30.3.2010   

MT

Il-Ġurnal Uffiċjali tal-Unjoni Ewropea

C 82/1

1.

Din il-gwida ddettaljata hija bbażata fuq l-Artikolu 9(8) tad-Direttiva 2001/20/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tal-4 ta' April 2001 dwar l-approssimazzjoni tal-liġijiet, regolamenti u dispożizzjonijiet amministrattivi tal-Istati Membri li jirrelataw għall-implimentazzjoni ta' prattika korretta ta' klinika fit-twettiq ta' provi kliniċi fuq prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem (1) (minn hawn ’il quddiem id-Direttiva 2001/20/KE), li tistabbilixxi li:

“Il-Kummissjoni, b'konsultazzjoni mal-Istati Membri u partijiet interessati, għandha tħejji u tippubblika gwida dettaljata dwar:

2.

Din il-gwida tindirizza l-aspetti relatati mal-Kumitati tal-Etika sakemm id-dispożizzjonijiet fid-Direttiva 2001/20/KE huma identiċi fir-rigward ta’ kemm l-awtorità kompetenti nazzjonali kif ukoll il-Kumitat tal-Etika. Dan ifisser li t-taqsimiet li ġejjin f’din il-gwida japplikaw ukoll għall-Kumitati tal-Etika:

Fir-rigward tal-aspetti l-oħra, għandha ssir referenza għall-gwida tal-Kummissjoni separata bbażata fuq l-Artikolu 8 tad-Direttiva 2001/20/KE.

3.

Skont l-Artikolu 3(1) tad-Direttiva 2001/20/KE, ir-rekwiżiti nazzjonali kollha fir-rigward tal-provi kliniċi għandhom ikunu konsistenti mal-proċeduri u l-iskedi ta’ żmien stabbiliti fid-Direttiva 2001/20/KE, bħall-proċeduri u l-iskedi ta’ żmien għall-awtorizzazzjoni ta’ prova klinika, in-notifika ta’ emenda sostanzjali, u d-dikjarazzjoni tat-tmiem tal-prova klinika. Dan id-dokument jipprovdi gwida dwar dawn l-aspetti.

4.

Stati Membri tal-UE, Stati Kontraenti taż-Żona Ekonomika Ewropea (“ŻEE”) (2) u persuni li jitolbu awtorizzazzjoni ta’ prova klinika (“applikanti”), jinnotifikaw emendi sostanzjali u jiddikjaraw it-tmiem ta' prova klinika fl-UE għandhom iqisu din il-gwida meta japplikaw id-Direttiva 2001/20/KE.

5.

Din il-gwida tindirizza t-talbiet għal awtorizzazzjonijiet, l-emendi u d-dikjarazzjonijiet tat-tmiem tal-provi kliniċi fi ħdan l-ambitu tad-Direttiva 2001/20/KE. Id-Direttiva 2001/20/KE tapplika għal provi kliniċi kif iddefinit fl-Artikolu 2(a) ta’ din id-Direttiva. Fir-rigward tat-terminu “prodotti mediċinali”, dan jirreferi għal prodotti mediċinali għall-użu tal-bniedem kif iddefinit fl-Artikolu 1(2) tad-Direttiva 2001/83/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tas-6 ta' Novembru 2001 dwar il-kodiċi tal-Komunità li għandu x’jaqsam ma’ prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem (3) (minn hawn ’il quddiem “id-Direttiva 2001/83/KE”). Dan jinkludi prodotti mediċinali fejn l-azzjoni farmakoloġika, immunoloġika jew metabolika tal-prodott għadha mhux ċerta u għadha qed tiġi esplorata.

6.

Dan jinkludi wkoll prodotti mediċinali li huma indirizzati speċifikament fil-liġi tal-UE dwar il-farmaċewtiċi, bħall-prodotti mediċinali (4) ta’ terapija avvanzata jew prodotti mediċinali ġejjin minn demm uman jew plażma umana kif ddefinit fl-Artikolu 1(10) tad-Direttiva 2001/83/KE.

7.

Id-Direttiva 2001/20/KE tapplika wkoll għal provi kliniċi interventistiċi bi prodotti mediċinali għall-poplu pedjatriku u għal provi kliniċi interventistiċi bi prodotti mediċinali mmanifatturati jew rekostitwiti ġewwa farmaċija (ta’ sptar) u maħsuba biex jiġu forniti direttament lill-parteċipanti tal-provi kliniċi.

8.

L-esklużjonijiet fl-Artikolu 3 tad-Direttiva 2001/83/KE mhumiex rilevanti fir-rigward tal-ambitu tad-Direttiva 2001/20/KE u ta’ din il-gwida.

9.

Id-Direttiva 2001/20/KE ma għandhiex tapplika għal:

10.

Biex jiġu stabbiliti “il-konfini” bejn dawn il-leġiżlazzjonijiet settorjali (eż. ikel/prodotti mediċinali, prodotti mediċinali/prodotti kosmetiċi, prodotti mediċinali/apparat mediku), għandhom japplikaw il-kriterji stabbiliti kif stipulati fil-liġi ġuridika tal-Qorti Ewropea tal-Ġustizzja u għandha ssir referenza għal-linji gwida rilevanti (10).

11.

Id-definizzjonijiet fid-Direttiva 2001/20/KE, l-atti ta’ implimentazzjoni u d-dokumenti ta’ gwida rilevanti tagħha fil-verżjoni attwali japplikaw ukoll għal din il-gwida. Fir-rigward tal-linji gwida ta’ implimentazzjoni, id-dokumenti ta’ gwida li ġejjin b’mod partikolari jipprovdu definizzjonijiet addizzjonali ta’ valur:

12.

Għall-għanijiet ta’ din il-gwida, “l-Istat Membru kkonċernat” tirreferi għall-Istat Membru fejn għandha titwettaq il-prova klinika. Għal prova klinika speċifika, jista’ jkun hemm diversi Stati Membri kkonċernati (provi kliniċi multinazzjonali). “Pajjiż KIA” tfisser pajjiż terz li jagħmel parti mill-Konferenza Internazzjonali dwar l-Armonizzazzjoni tar-Rekwiżiti Tekniċi għar-Reġistrazzjoni ta’ Farmaċewtiċi għall-Użu tal-Bniedem, jiġifieri, l-Istati Uniti u l-Ġappun.

13.

L-Artikolu 9(1), it-tieni subparagafu, u (2) tad-Direttiva 2001/20/KE jinqara kif ġej:

“L-isponser ma jistax jibda prova klinika qabel ma l-Kumitat tal-Etika jkun ħareġ opinjoni favorevoli u basta li l-awtorità kompetenti tal-Istat Membru konċernat ma tkunx avżat lill-isponser b'xi raġunijiet dwar in-nuqqas ta' aċċettazzjoni. …

Qabel ma tinbeda xi prova klinika, l-isponser għandu jkun meħtieġ li jibgħat talba valida għall-awtorizzazzjoni lill-awtorità kompetenti tal-Istat Membru li fih l-isponser jippjana li jmexxi l-prova klinika (15).

14.

L-applikant iressaq talba għall-awtorizzazzjoni ta’ prova klinika għall-awtorità kompetenti nazzjonali tal-Istat Membru kkonċernat.

15.

Skont l-Artikolu 9(4) tad-Direttiva 2001/20/KE, il-konsiderazzjoni ta’ talba valida għall-awtorizzazzjoni mill-awtorità nazzjonali kompetenti, għandha ssir kemm jista' jkun malajr u l-proċess ma għandux jaqbeż is-60 jum kalendarju.

16.

Il-validazzjoni tat-talba għall-awtorizzazzjoni hija inkluża fil-perjodu ta’ 60 jum kalendarju. Il-jum 0 ifisser id-data tal-wasla tat-talba. Jekk it-talba hija valida, u sas-60 jum ma jkun hemm l-ebda raġuni għal nuqqas ta’ aċċettazzjoni, l-awtorità nazzjonali kompetenti tal-Istat Membru kkonċernat għandha tapprova l-prova klinika (“awtorizzazzjoni taċita” (16).

17.

Madankollu, l-Artikolu 9(4), (5) u (6) tad-Direttiva 2001/20/KE jistipula eċċezzjonijiet importanti għar-regoli dwar l-iskedi taż-żmien u l-awtorizzazzjoni taċita fir-rigward ta’ ċerti prodotti mediċinali, inklużi l-prodotti mediċinali li l-ingredjent attiv tagħhom huwa prodott bijoloġiku ta’ oriġini mill-bniedem jew mill-annimali, jew li fih komponenti bijoloġiċi ta’ oriġini mill-bniedem jew mill-annimali, jew li l-manifattura tagħhom tirrikjedi komponenti bħal dawn. Eċċezzjonijiet japplikaw ukoll għal prodotti mediċinali għat-terapija tal-ġeni, għat-terapija ta' ċelluli somatiċi inkluża t-terapija ta' ċelluli xenoġeniċi u għall-prodotti mediċinali kollha li jkun fihom organiżmi ġenetikament modifikati.

18.

L-awtorizzazzjoni ta’ prova klinika mill-awtorità nazzjonali kompetenti hija valida għal prova klinika li ssir f’dak l-Istat Membru. Din l-awtorizzazzjoni ma għandhiex titqies bħala parir xjentifiku dwar il-programm tal-iżvilupp tal-prodott mediċinali investigattiv (“PMI”) ittestjat.

19.

Jekk applikazzjoni ma tkunx valida, l-awtorità nazzjonali kompetenti għandha tinforma lill-applikant b’dan fi żmien għaxart ijiem kalendarji mill-perjodu msemmi fit-Taqsima 2.1.2. Għandhom jingħataw ir-raġunijiet.

20.

B’segwitu għat-tressiq ta’ talba għall-awtorizzazzjoni, id-dokumentazzjoni ppreżentata tista’ tinbidel. Dan jista’ jiġri jew:

21.

Avvenimenti jew informazzjoni addizzjonali mhux mistennija għandhom mnejn jeħtieġu li l-applikant jirtira talba għall-awtorizzazzjoni qabel ma l-awtorità nazzjonali kompetenti tkun għamlet id-deċiżjoni tagħha dwar l-awtorizzazzjoni. L-applikant għandu jinforma lill-awtorità nazzjonali kompetenti dwar l-Istat Membru kkonċernat kif dan ikun jaf li beħsiebu jirtira l-applikazzjoni. Il-kuntatt inizjali għandu jsir bil-faks jew bl-email u jinkludi n-numru EudraCT u identifikazzjoni ulterjuri tal-prova. Fejn il-kuntatt inizjali jsir bit-telefown, dan għandu jiġi segwit, għal raġunijiet ta’ traċċabilità, bil-faks jew bl-email. Il-kuntatt inizjali għandu jiġi segwit kemm jista’ jkun malajr b’ittra formali ta’ irtirar li tipprovdi deskrizzjoni qasira tar-raġunijiet.

22.

Jekk l-applikant jixtieq iressaq l-applikazzjoni mill-ġdid, għandu jidentifika l-applikazzjoni bħala waħda ta’ sottomissjoni mill-ġdid fl-ittra ta’ akkumpanjament (“l-ittra għas-sottomissjoni mill-ġdid”) fil-qasam ddedikat tal-formola tal-applikazzjoni tal-prova klinika. In-numru inizjali tal-EudraCT jintuża b’ittra wara s-sekwenza tan-numri. A għall-ewwel sottomissjoni, B għat-tieni sottomissjoni, eċċ.

23.

L-applikant huwa obbligat li jippreżenta applikazzjonijiet biex jissodisfa rekwiżiti oħra fir-rigward tal-provi kliniċi mal-PMI fejn dan jagħti l-każ. Pereżempju, jekk il-PMI huwa organiżmu mmodifikat ġenetifikament (“OMĠ”) jista’ jkun meħtieġ li jinkiseb permess mill-awtorità kompetenti fl-Istat Membru kkonċernat għall-użu ristrett jew għar-rilaxx deliberat tiegħu skont id-Direttiva tal-Kunsill 90/219/KEE tat-23 ta’ April 1990 dwar l-użu fil-magħluq ta’ mikro-organiżmi modifikati ġenetikament (17) jew id-Direttiva 2001/18/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tat-12 ta' Marzu 2001 dwar ir-rilaxx intenzjonat fl-ambjent ta' organiżmi modifikati ġenetikament u li tħassar id-Direttiva tal-Kunsill 90/220/KEE (18).

24.

Id-dokument ta’ applikazzjoni għandu jiġi ppreżentat bħala verżjoni elettronika biss, jiġifieri permezz ta’ sistema telematika (jekk disponibbli lokalment), email, jew CD ROM bil-posta. Jekk id-dokumentazzjoni tintbagħat bil-miktub, għandha tintbagħat biss l-ittra ta’ akkumpanjament iffirmata.

25.

Il-Kummissjoni tħeġġeġ lill-awtoritajiet nazzjonali kompetenti sabiex jaċċettaw il-lingwa Ingliża fil-komunikazzjoni tagħhom mal-applikanti u għad-dokumentazzjoni li mhijiex maħsuba għall-pubbliku jew għall-parteċipant fil-prova klinika, pereżempju d-dokumentazzjoni xjentifika.

26.

Qabel ma jibgħat l-applikazzjoni lill-awtorità kompetenti nazzjonali, l-applikant għandu jikseb numru EudraCT uniku mill-EudraCT Community Clinical Trial System (19) permezz tal-proċedura deskritta fil-verżjoni attwali ta' Detailed guidance on the European clinical trials database  (20). Dan in-numru jidentifika l-protokoll għall-prova, kemm jekk issir fuq sit wieħed jew f'diversi siti fi Stat Membru wieħed jew aktar. Sabiex jikseb in-numru EudraCT mid-database b’mod awtomatiku l-applikant ikollu jipprovdi xi elementi ta' informazzjoni (21).

27.

Mal-applikazzjoni, l-applikant għandu jibgħat ittra ta' akkumpanjament iffirmata. Fil-linja tas-suġġett għandha ssir referenza għan-numru EudraCT u għan-numru tal-protokoll invarjabbli tal-isponser (jekk disponibbli) mat-titolu tal-prova.

28.

Fl-ittra tal-akkumpanjament l-applikant għandu jiġbed l-attenzjoni għall-partikularitajiet tal-prova.

29.

Madankollu, fl-ittra tal-akkumpanjament mhuwiex neċessarju li tiġi riprodotta informazzjoni li diġà tinsab fil-formola tal-applikazzjoni tal-prova klinika, għajr għal dawn l-eċċezzjonijiet:

30.

Fl-ittra ta’ akkumpanjament, l-applikant għandu jenfasizza jekk il-PMI jew il-PMNI huwa narkotiku jew psikotropiku.

31.

L-applikant għandu jindika jekk l-informazzjoni rilevanti hijiex fid-dokument ta’ applikazzjoni.

32.

L-applikant għandu jistabbilixxi b’mod preċiż fl-ittra ta’ akkumpanjament fejn fid-dokument ta’ applikazzjoni, tinżamm l-informazzjoni ta' referenza dwar is-sikurezza sabiex ikun jista’ jiġi stabbilit jekk reazzjoni negattiva hija reazzjoni serja negattiva mhux mistennija (“SUSAR”).

33.

Fil-każ ta’ ittra ta’ sottomissjoni mill-ġdid (ara t-Taqsima 2.1.4.3), l-applikant għandu jenfasizza l-bidliet mis-sottomissjoni ta' qabel.

34.

Għall-provi kliniċi li jaqgħu fi ħdan l-ambitu tad-Direttiva 2001/20/KE hemm formola ta’ applikazzjoni għall-provi kliniċi unika għall-UE kollha prevista u ppubblikata fil-Volum 10 ta’ EudraLex — The Rules Governing Medicinal Products in the European Union  (23).

35.

Xi informazzjoni fil-formola, bħall-informazzjoni li għandha x'taqsam mal-applikant u l-isem tal-investigaturi, huma rilevanti għal Stat Membru wieħed biss.

36.

Il-firma tal-applikant tikkonferma li l-isponser huwa ssodisfat li:

37.

Jekk il-formola tiġi ppreżentata bil-miktub (ref. it-Taqsima 2.1.6) l-applikant għandu jżomm id-dejta kollha bil-formola tal-applikazzjoni tal-prova klinika ġewwa fajl XML billi juża l-funzjoni utilitarja u jibgħat kopja elettronika ta’ dan il-fajl XML fuq is-CD-ROM.

38.

Iktar informazzjoni dwar il-formola tal-applikazzjoni tal-prova klinika, u kif għandha timtela, hija disponibbli fil-verżjoni attwali ta’ dawn id-dokumenti:

39.

Barra minn hekk, l-Aġenzija topera uffiċju li joffri assistenza għall-applikanti li għandhom mistoqsijiet relatati mal-EudraCT (27).

40.

Ċerta informazzjoni fil-formola tal-applikazzjoni tal-prova klinika se tiġi ppubblikata, wara li tiddaħħal fl-EudraCT mill-awtorità nazzjonali kompetenti tal-Istat Membru kkonċernat. Dan isir billi jiġu ppubblikati ċerti oqsma tad-dejta li jinsabu fl-EudraCT skont il-linji gwida applikabbli ppubblikati mill-Kummissjoni (28).

41.

Skont l-Artikolu 2(h), l-ewwel sentenza, tad-Direttiva 2001/20/KE, il-protokoll huwa “dokument li jfisser l-għan/ijiet, disinn, metodoloġija, konsiderazzjonijiet statistiċi u organizzazzjoni ta' prova.”

42.

Il-protokoll għandu jiġi identifikat bit-titolu, in-numru tal-kodiċi tal-protokoll tal-isponser għall-verżjonijiet kollha tiegħu (jekk disponibbli), data u numru tal-verżjoni li trid tiġi aġġornata meta tiġi emendata, u titolu qasir jew isem assenjat lilu.

43.

Għall-kontenut u l-format tal-protokoll, issir referenza għat-Taqsima 6 ta’ Community guideline on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95) (29). Partikolarment, ir-rapport għandu jinkludi:

44.

Il-protokoll għandu jindirizza b’mod ċar is-sottostudji li jsiru fis-siti kollha tal-provi jew f’siti speċifiċi biss.

45.

Il-protokoll għandu jkun fih ukoll l-informazzjoni rilevanti għall-evalwazzjoni tal-prova klinika mill-Kumitat tal-Etika. Għall-fini ta’ dan, il-protokoll għandu jinkludi din l-informazzjoni:

46.

Iktar dettalji jistgħu jinsabu fil-gwida tal-Kummissjoni separata bbażata fuq l-Artikolu 8 tad-Direttiva 2001/20/KE.

47.

Sponser jista’ jkun jixtieq imexxi prova klinika b’sustanza attiva li hija disponibbli fl-Unjoni Ewropea b’ismijiet tad-ditta differenti għal għadd ta’ mediċini b’awtorizzazzjonijiet għat-tqegħid fis-suq fl-Istat Membru kkonċernat. Dan jista’ jkun l-każ, pereżempju, sabiex tiġi indirizzata l-prassi klinika lokali f’kull sit ta’ prova klinika fl-Istat Membru kkonċernat. F’dan il-każ, il-protokoll jista’ jiddefinixxi t-trattament fit-termini ta’ sustanza attiva jew il-kodiċi tal-Kimika Anatomika Terapewtika (“KAT”) (il-livell 3-5) biss u ma jispeċifikax l-isem tad-ditta ta’ kull prodott.

48.

Fir-rigward tan-notifika ta’ avvenimenti negattivi, il-protokoll

49.

F’ċerti każijiet, jista’ jkun neċessarju li jiġu trattati kwistjonijiet marbuta mal-iżvelar tal-isem tal-PMI fil-protokoll. Għal iktar dettalji, għandha ssir referenza fil-linji gwida fir-rapport dwar ir-reazzjoni negattiva ppubblikata fil-Volum 10 ta’ EudraLex — The Rules Governing Medicinal Products in the European Union  (30)

50.

Għal iktar informazzjoni fir-rigward tal-ewwel provi kliniċi li jsiru fuq il-bniedem, wieħed jista’ jirreferi għal Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products  (31).

51.

Il-protokoll għandu jiġi akkumpanjat b’sommarju tal-protokoll.

52.

Il-protokoll għandu jiġi ffirmat mill-isponser u:

53.

Skont l-Artikolu 2(g) tad-Direttiva 2001/20/KE il-fuljett tal-investigatur (“FI”) huwa “kumpilazzjoni tat-tagħrif kliniku u mhux kliniku dwar prodott jew prodotti mediċinali ta' investigazzjoni li huma relevanti għall-istudju tal-prodott jew prodotti f'suġġetti umani.”

54.

Talba għall-awtorizzazzjoni ta’ prova trid tiġi akkumpanjata minn FI jew dokument li jintuża minflok l-FI (ara hawn taħt). L-għan tiegħu huwa li jipprovdi l-investigaturi u oħrajn involuti fil-prova bl-informazzjoni biex jiffaċilitaw l-għarfien tagħhom tar-raġunijiet għal, u għall-konformità tagħhom ma’, l-fatturi ewlenin tal-protokoll, bħad-doża, il-frekwenza tad-doża/l-intervall bejn doża u oħra, il-metodi ta' amministrazzjoni, u proċeduri ta’ sorveljanza ta' sikurezza.

55.

Il-kontenut, il-format u l-proċeduri għall-aġġornament tal-FI għandhom jikkonformaw mal-Artikolu 8(1) tad-Direttiva tal-Kummissjoni 2005/28/KE li tistabbilixxi l-prinċipji u l-linji gwida dettaljati għall-prattika klinika tajba dwar prodotti mediċinali ta’ stħarriġ li jintużaw mill-bniedem, kif ukoll il-kriterji għall-awtorizzazzjoni għall-manifattura jew l-importazzjoni ta’ dawn il-prodotti (32) (minn hawn 'il quddiem imsejħa “id-Direttiva 2005/28/KE”) u mal-Community guideline on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95). Għandha titħejja mill-informazzjoni u l-evidenza kollha disponibbli li jappoġġjaw ir-raġunijiet għall-prova klinika proposta u għall-użu sikur tal-PMI fil-prova u tkun ippreżentata fil-forma ta' sommarji.

56.

Is-sommarju approvat tal-karatteristiċi tal-prodotti (“SmKP”) jista’ jintuża minflok l-FI jekk il-PMI jiġi awtorizzat fi kwalunkwe Stat Membru jew pajjiż KIA u jintuża skont it-termini tal-awtorizzazzjoni tat-tqegħid fis-suq. Għall-pajjiżi KIA, għandu jintuża d-dokument ekwivalenti għall-SmKP. Jekk il-kundizzjonijiet tal-użu fil-prova klinika huma differenti minn dawk awtorizzati, l-SmKP għandu jiġi ssupplimentat b’sommarju tad-dejta rilevanti klinika u mhux klinika li tappoġġja l-użu tal-PMI fil-prova klinika. Meta l-PMI jiġi identifikat fil-protokoll bis-sustanza attiva tiegħu biss, l-isponser għandu jaħtar SmKP wieħed bħala ekwivalenti għall-FI għall-prodotti mediċinali kollha li jkun fihom dik is-sustanza u jintużaw fi kwalunkwe sit ta’ prova klinika.

57.

Għal prova multinazzjonali fejn il-prodott mediċinali li jrid jintuża f’kull Stat Membru huwa dak awtorizzat fil-livell nazzjonali u l-SmKP ivarja fost l-Istati Membri, l-isponser għandu jagħżel SmKP wieħed biex jissostitwixxi l-FI għall-prova klinika kollha. Dan l-SmKP għandu jkun l-iktar wieħed adattat għas-sikurezza tal-pazjent.

58.

L-FI kif emendat u approvat l-aħħar mill-awtorità nazzjonali kompetenti jew id-dokument ekwivalenti (eż l-SmKP għall-prodotti mqiegħda fis-suq) iservi ta’ informazzjoni ta' referenza tas-sikurezza għall-valutazzjoni ta' dak li huwa mistenni minn reazzjoni negattiva li tista' tinħoloq waqt prova klinika.

59.

L-Artikolu 2(d) tad-Direttiva 2001/20/KE jiddefinixxi l-PMI kif ġej:

“Forma farmaċewtika ta' sustanza attiva jew plaċebo li jkun qed jiġi ttestjat jew użat bħala referenza fil-prova klinika, inklużi prodotti li ġa jkollhom l-awtorizzazzjoni tat-tqegħid fis-suq iżda wżati jew miġbura (formulati jew imballati) b'mod differenti mill-forma awtorizzata, jew meta wżati għal indikazzjoni mhux awtorizzata, jew meta wżati biex jinkiseb aktar tagħrif dwar il-forma awtorizzata.”

60.

Id-dokument PMI (“DPMI”) jagħti informazzjoni dwar il-kwalità ta’ kwalunkwe PMI (jiġifieri li jinkludi prodott ta’ referenza u plaċebo), il-manifattura u l-kontroll tal-PMI, u d-dejta minn studji mhux kliniċi u mill-użu kliniku tiegħu. Madankollu, f’ħafna każijiet fejn il-PMI għandu awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq, l-DPMI mhuwiex meħtieġ. Għandha ssir referenza għat-Taqsima 2.7.1 (fir-rigward tal-konformità mal-Prassi Tajba tal-Manifattura, “PTM” u t-Taqsima 2.7.3 (fir-rigward tad-dejta).

61.

Fir-rigward ta’ konformità mal-PTM, l-ebda dokumentazzjoni mhi meħtieġa għall-każijiet li ġejjin:

62.

Jekk il-PMI ma għandux awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq fl-UE jew f’pajjiż KIA u mhuwiex immanifatturat fl-UE, għandha tiġi ppreżentata din id-dokumentazzjoni:

63.

Fil-każijiet l-oħra kollha, sabiex tiġi ddokumentata l-konformità tad-dokument mal-PTM kif stabbilit fid-Direttiva 2003/94/KE u l-linja gwida ta’ implimentazzjoni ddettaljata għall-PMI, (34) l-applikant għandu jippreżenta kopja tal-awtorizzazzjoni tal-manifattura/importazzjoni kif imsemmi fl-Artikolu 13(1) tad-Direttiva 2001/20/KE u jiddikjara l-firxa tal-awtorizzazzjoni tal-manifattura/importazzjoni.

64.

Fir-rigward tad-dejta, il-DPMI jista’ jiġi sostitwit b’dokumentazzjoni oħra li tista’ tiġi ppreżentata waħedha jew b’DPMI ssimplifikat. Id-dettalji għal dan id-“DPMI ssimplifikat” huma stipulati fit-Taqsima 2.7.3.

65.

Id-daħla tad-DPMI għandha tinkludi werrej iddettaljat u glossarju tat-termini.

66.

L-informazzjoni tad-DPMI għandha tkun konċiża. Id-DPMI ma għandux ikun voluminuż għalxejn. Huwa preferibbli li d-dejta tiġi ppreżentata f’forma tabulari akkumpanjata b’narrattiva qasira li tenfasizza l-punti importanti ewlenin.

67.

L-Aġenzija tipprovdi gwida fir-rigward ta’ diversi tipi speċifiċi ta’ PMI fil-Volum 3 ta’ EudraLex — The Rules Governing Medicinal Products in the European Union  (35).

68.

Huwa tajjeb li d-dejta dwar il-kwalità tiġi ppreżentata fi struttura loġika, pereżempju permezz tal-intestaturi tal-verżjoni attwali ta’ Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials  (36). Dan id-dokument fih ukoll gwida għall-kwalità tal-plaċebos.

69.

Fir-rigward tal-PMI bioteknoloġiċi, għandha ssir referenza għal Guideline on virus safety evaluation of biotechnological investigational medicinal products, kif emendat (37).

70.

F’każijiet eċċezzjonali, fejn l-impuritajiet mhumiex ġġustifikati bl-ispeċifikazzjoni jew meta impuritajiet mhux mistennija (mhux koperti bl-ispeċifikazzjoni) jiġu lokalizzati, għandu jinhemeż iċ-ċertifikat tal-analiżi għall-prodotti tat-test. L-applikanti għandhom jivvalutaw il-bżonn li jippreżentaw Ċertifikat tal-EST.

71.

L-applikant għandu jipprovdi wkoll sommarji tad-dejta mhux klinika farmakoloġika u tossikoloġika għal kwalunkwe PMI li jintuża fil-prova klinika. Hu għandu jipprovdi lista ta’ referenza ta’ studji li saru u referenzi ta' letteratura xierqa. Dejta kompluta mill-istudji u kopji tar-referenzi għandhom ikunu disponibbli meta dawn jintalbu. Meta jkun xieraq huwa preferibbli li d-dejta tiġi ppreżentata f’forma tabulari akkumpanjata b’narrattiva qasira li tenfasizza l-punti importanti ewlenin. Is-sommarji tal-istudji mwettqa għandhom jippermettu valutazzjoni tal-adegwatezza tal-istudju u jekk l-istudju jkunx sar skont il-protokoll aċċettabbli.

72.

Id-dejta mhux klinika farmakoloġika u tossikoloġika għandha tkun ippreżentata fi struttura loġika, pereżempju permezz ta’ intestaturi tal-verżjoni attwali tal-Modulu 4 tal-Common Technical Document, (38) jew tal-format eCTD.

73.

Għandha ssir referenza għal-linji gwida Komunitarji li jinsabu fil-Volum 3 tal-EudraLex (39), u speċjalment għan-Note for guidance on non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorisation for pharmaceuticals, kif emendat (CPMP/ICH/286/95).

74.

Din it-taqsima għandha tipprovdi analiżi kritika tad-dejta, inkluża ġustifikazzjoni għaliex tħalliet barra xi dejta, u valutazzjoni tas-sikurezza ta’ prodott fil-kuntest tal-prova klinika proposta iktar milli sommarju fattwali biss tal-istudji mwettqa.

75.

Il-protokolli għandhom jilħqu r-rekwiżiti tal-linji gwida tal-Prassi Tajba tal-Laboratorju (“PTL”) fejn xieraq. L-applikant għandu jipprovdi dikjarazzjoni tal-istatus tal-PTL fejn jixraq.

76.

Il-materjali tat-test li jintużaw fl-istudji tat-tossiċità għandhom ikunu rappreżentattivi ta’ dak propost għall-użu tal-provi kliniċi mil-lat ta’ profili ta’ impurità kwalitattiva u kwantitattiva. It-tħejjija tal-materjali tat-test għandhom jkunu suġġetti għall-kontrolli meħtieġa biex jiżguraw dan u b’hekk jappoġġjaw il-validità tal-istudju.

77.

Id-dejta klinika u dejta dwar l-esperjenza umana għandhom ikunu ppreżentata fi struttura loġika, pereżempju bl-intestaturi tal-verżjoni attwali tal-Modulu 5 tal-Common Technical Document, (40) jew tal-format eCTD.

78.

Din it-taqsima għandha tipprovdi sommarji tad-dejta kollha disponibbli mill-provi kliniċi preċedenti u l-esperjenza umana mal-PMI proposti.

79.

L-istudji kollha għandhom jitmexxew skont il-prinċipji tal-Prassi Klinika Tajba (“PKT”). Għall-fini ta’ dan, l-applikant għandu jissottometti dan li ġej:

80.

Ma hemmx rekwiżiti speċifiċi għal dejta minn studji kliniċi li għandha tiġi pprovduta qabel ma tkun tista’ tingħata awtorizzazzjoni għall-prova klinika. Minflok, din għandha tkun evalwata każ każ. F’dan ir-rigward, iktar informazzjoni tista’ tinsab fil-linja gwida General considerations for clinical trials (CPMP/ICH/291/95) (41).

81.

Din it-taqsima għandha tipprovdi sommarju qasir u integrat li janalizza b’mod kritiku d-dejta klinika u mhux klinika fir-rigward ta' riskji u benefiċċji potenzjali tal-prova proposta sakemm din l-informazzjoni mhux diġà provduta fil-protokoll. Fil-każ tal-aħħar, l-applikant għandu jirreferi għat-taqsima rilevanti fil-protokoll. It-test għandu jidentifika kwalunkwe studji li twaqqfu qabel iż-żmien u jiddiskuti r-raġunijiet. Kwalunkwe evalwazzjoni tar-riskji previsti u benefiċċji antiċipati għal studji fuq minuri jew adulti inkapaċitati għandha tqis id-dispożizzjonijiet stabbiliti fl-Artikoli minn 3 sa 5 tad-Direttiva 2001/20/KE.

82.

Meta jkun xieraq, l-isponser għandu jiddiskuti l-marġini ta’ sikurezza mil-lat ta’ esponiment sistematiku relattiv għall-PMI, preferibbilment ibbażati fuq qasam taħt id-dejta tal-kurvatura, jew dejta ta’ konċentrazzjoni massima (Cmax), li hija kkunsidrata iktar rilevanti, iktar milli f’termini ta’ doża applikata. L-isponser għandu jiddiskuti r-relevanza klinika ta’ kwalunkwe sejbiet fl-istudji mhux kliniċi u kliniċi flimkien ma' kwalunkwe rakkomandazzjonijet għal iktar monitoraġġ tal-effetti u s-sikurezza tal-provi kliniċi.

83.

L-applikant għandu l-possibilità li jirreferi għal dokumentazzjoni oħra li tista’ tiġi ppreżentata waħedha jew fil-forma ta’ DPMI ssimplifikat bil-għan li jforni l-informazzjoni kif stipulata fit-Tabella 1.

84.

L-applikant jista’ jew jipprovdi DPMI waħdu jew jirreferi għall-FI għall-partijiet pre-kliniċi u kliniċi tad-DPMI. Fil-każ tal-aħħar, is-sommarji tal-informazzjoni pre-klinika u l-informazzjoni klinika għandha tinkludi dejta, preferibbilment f’tabelli, li tipprovdi biżżejjed dettall biex tippermetti lil dawk li jagħmlu l-valutazzjoni jagħmlu deċiżjoni dwar it-tossiċità potenzjali tal-PMI u s-sikurezza tal-użu tagħha fil-prova proposta. Jekk hemm xi xorta ta’ aspett soċjali ta’ dejta pre-klinika jew klinika li teħtieġ spjegazzjoni ddettaljata mill-esperti jew diskussjoni lil hinn minn dik li normalment tkun inkluża fl-FI, l-applikant għandu jissottometti l-informazzjoni pre-klinika jew klinika bħala parti mid-DPMI.

85.

L-applikant jista’ jippreżenta l-verżjoni attwali tas-SmKP (jew, fir-rigward tal-pajjiżi KIA, id-dokumentazzjoni ekwivalenti tas-SmKP) bħala d-DPMI jekk il-PMI jkollu awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq fi kwalunkwe Stat Membru jew pajjiż KIA. Ir-rekwiżiti eżatti huma ddettaljati fit-Tabella 1.

86.

Barra minn hekk, id-DPMI seta’ ġie ppreżentat minn qabel mill-istess applikant jew minn applikant ieħor u nżamm mill-awtorità nazzjonali kompetenti tal-Istat Membru kkonċernat. F’dawn il-każijiet l-applikanti jitħallew jirreferu għas-sottomissjoni ta’ qabel. Jekk is-sottomissjoni tkun saret minn applikant ieħor, għandha tintbagħat ittra minn dak l-applikant li tawtorizza l-awtorità nazzjonali kompetenti li tagħmel referenza għal dik id-dejta. Ir-rekwiżiti eżatti huma ddettaljati fit-Tabella 1.

87.

Tabella 1

Kontenut tad-DPMI ssimplifikat

88.

Jekk l-applikant huwa d-detentur tal-MA u ssottometta applikazzjoni biex ivarja s-SmKP, li kien għadu ma ġiex awtorizzat, u li huwa rilevanti għall-valutazzjoni tad-DPMI mil-lat ta’ sikurezza tal-pazjent, in-natura tal-varjazzjoni u r-raġuni għal-liema jrid ikun spjegat.

89.

Jekk il-PMI jiġi ddefinit fil-protokoll f’termini ta’ sustanza attiva jew kodiċi ATC (ara iktar ’il fuq, it-Taqsima 2.5), l-applikant jista’ jissostitwixxi d-DPMI b’SmPK rappreżentattiv għal kull sustanza attiva/sustanza attiva li tagħmel parti mill-grupp ATC. Alternattivament, jista’ jipprovdi dokument li jiġbor fih informazzjoni ekwivalenti għal dik fis-SmPK rappreżentattivi għal kull sustanza attiva li tista’ tintuża bħala PMI fil-prova klinika.

90.

Jekk il-PMI huwa plaċebo, ir-rekwiżiti ta' informazzjoni jistgħu jonqsu f'konformità mar-rekwiżiti stabbiliti fit-Tabella 2.

91.

Tabella 2

DPMI fil-każijiet ta’ plaċebo

92.

Prodotti mediċinali użati fil-kuntest tal-prova klinika u li ma jaqgħux fl-ambitu tat-tifsira ta’ IMP huma prodotti mediċinali non-investigattivi (“PMNI”). Il-“konfini” bejn l-IMP u l-PMNI huwa deskritt fil-Guidance on Investigational Medicinal Products (IMPs) and other medicinal products used in Clinical Trials  (45).

93.

Huwa rrakkomandat li jintużaw il-PMNI li għandhom awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq fl-Istat Membru kkonċernat. Meta dan ma jkunx possibbli, l-għażla li jmiss għandha tkun il-PMNI b’awtorizzazzjoni ta’ tqegħid fis-suq fi Stat Membru ieħor. Meta dan ma jkunx possibbli, l-għażla li jmiss għandha tkun l-PMNI b’awtorizzazzjoni ta’ tqegħid fis-suq f’pajjiż KIA jew pajjiż terz li kellu ftehim ta’ għarfien reċiproku mal-UE (“pajjiż MRA”) (46). Meta dan ma jkunx possibbli, l-għażla li jmiss għandha tkun il-PMNI b’awtorizzazzjoni ta’ tqegħid fis-suq f’pajjiż terz. Inkella, jista’ jintuża PMNI bl-ebda awtorizzazzjoni ta’ tqegħid fis-suq.

94.

Għall-fini tar-rekwiżiti tad-dokument PMNI, għandha ssir referenza għal-linji gwida applikabbli ppubblikati fir-rapport dwar ir-reazzjoni negattiva fil-Volum 10 ta’ EudraLex — The Rules Governing Medicinal Products in the European Union  (47)

95.

Id-dokumenti addizzjonali li ġejjin għandhom jinżammu fid-dokument ta’ applikazzjoni ppreżentat lill-awtorità nazzjonali kompetenti tal-Istat Membru kkonċernat:

96.

It-Tabella 3 tikkostitwixxi ħarsa ġenerali finali tad-dokumentazzjoni li trid tiġi ppreżentata.

Tabella 3

Lista ta’ dokumentazzjoni li trid tiġi pprovduta lill-awtorità nazzjonali kompetenti tal-Istat Membru kkonċernat skont din il-gwida ddettaljata

97.

Ir-rekwiżiti nazzjonali għall-kontenut tad-dokument tal-applikazzjoni għall-provi kliniċi jistgħu jkunu iktar komprensivi mil-lista ta' dokumentazzjoni stabbilita fit-Taqsima 2.9 fil-każijiet li ġejjin:

98.

Dokumenti marbuta ma’ informazzjoni li hija, skont l-Artikolu 6(2) tad-Direttiva 2002/20/KE, ivvalutata biss mill-Kumitat tal-Etika ma għandhomx jintbagħtu lill-awtorità nazzjonali kompetenti tal-Istat Membru kkonċernat.

99.

Madankollu, jekk Stat Membru jkun iddeċieda, skont l-Artikolu 6(4) tad-Direttiva 2001/20/KE, li l-awtorità nazzjonali kompetenti hija responsabbli biex tikkunsidra

id-dokumentazzjoni rilevanti għandha tintbagħat lill-awtorità kompetenti nazzjonali ta' dan l-Istat Membru.

100.

Stati Membri li jiddeċiedu li jestendu l-firxa tal-valutazzjoni tal-awtorità nazzjonali kompetenti huma obbligati li jinnotifikaw lill-Kummissjoni, l-Istati Membri l-oħra, u l-Aġenzija b'dan. Dawk l-Istati Membri huma elenkati fil-“websajt tal-provi kliniċi” tal-Kummissjoni Ewropea (48).

101.

Xi Stati Membri jista’ jkollhom fis-seħħ dispożizzjonjiet nazzjonali dwar il-protezzjoni tal-parteċipanti ta’ provi kliniċi li huma iktar komprensivi mid-dispożizzjonjiet tad-Direttiva 2001/20/KE (ara l-Artikolu 3(1) tad-Direttiva 2001/20/KE).

102.

L-Istati Membri għandhom mnejn jeħtieġu iktar informazzjoni fid-dokument tal-applikazzjoni tal-provi kliniċi sabiex l-awtoritajiet nazzjonali kompetenti jkunu jistgħu jivvalutaw il-konformità ma dawn id-dispożizzjonijiet nazzjonali (minn hawn ’il quddiem imsejħa “dispożizzjonijiet nazzjonali sottostanti”).

103.

Madankollu, l-Istati Membri jistgħu jitolbu din l-informazzjoni biss jekk id-dispożizzjoni nazzjonali sottostanti tkun konformi mad-Direttiva 2001/20/KE. Dan jeħtieġ b’mod partikolari, li d-dispożizzjoni nazzjonali sottostanti

104.

Il-Kummissjoni se tiżgura l-konformità tad-dispożizzjonijiet nazzjonali sottostanti ma' dawn ir-rekwiżiti.

105.

L-Artikolu 10(a) tad-Direttiva 2001/20/KE jinqara kif ġej:

“Wara li tinbeda l-prova klinika, l-isponser jista' jagħmel emendi fil-protokoll. Jekk dawn l-emendi jkunu sostanzjali u x'aktarx li jista' jkollhom impatt fuq is-sigurtà tas-suġġetti taħt prova jew li jbiddlu l-interpretazzjoni tad-dokumenti xjentifiċi li jsostnu t-tmexxija tal-prova, jew jekk ikunu sinifikanti b'xi mod ieħor, l-isponser għandu jinnotifika lill-awtoritajiet kompetenti tal-Istat Membru jew Stati Membri kkonċernati bir-raġunijiet ta', u l-kontenut ta', dawn l-emendi u għandu jinforma lill-kumitat jew kumitati tal-etika kkonċernati skont l-Artikoli 6 (“Kumitat tal-Etika”) u 9 (“Il-bidu tal-prova klinika”).”

106.

Bil-għan tal-konsegwenzi legali identiċi ta’ emendi li huma “sostanzjali u x'aktarx li jista” jkollhom impatt fuq is-sigurtà tas-suġġetti taħt prova jew li jbiddlu l-interpretazzjoni tad-dokumenti xjentifiċi li jsostnu t-tmexxija tal-prova’, emenda li hija “sinifikanti b'xi mod ieħor”, it-terminu “emenda sostanzjali” użat f’din il-gwida jirreferi għaż-żewġ tipi ta’ emendi.

107.

In-notifika/is-sottomissjoni ta’ informazzjoni (49) hija obbligatorja biss jekk l-emenda tkun emenda sostanzjali. Id-Direttiva 2001/20/KE ma teħtieġx notifika, jew sottomissjoni ta’ informazzjoni ta’ emendi mhux sostanzjali. La l-awtoritajiet kompetenti tal-Istat Membru kkonċernat, u lanqas l-Kumitat tal-Etika tiegħu ma jistgħu jobbligaw l-isponser jissottometti emendi mhux sostanzjali. F’dan ir-rigward, japplikaw ir-regoli għal emendi mhux sostanzjali (ara t-Taqsima 3.6).

108.

Il-bidliet li ġejjin ma jgħoddux bħala “emenda”, kif imsemmija fl-Artikolu 10(a) tad-Direttiva 2001/20/KE;

109.

L-Artikolu 10(a) tad-Direttiva 2001/20/KE jirreferi biss għal emendi tal-protokoll approvat. Dan għandu jinftiehem li jiġbor id-dokumentazzjoni kollha ppreżentata fil-kuntest tal-protokoll approvat.

110.

Ir-rapport annwali tas-sikurezza (“RAS”) skont l-Artikolu 17(2) tad-Direttiva 2001/20/KE mhuwiex emenda per se u ma għandux għalfejn jiġi nnotikat bħala emenda sostanzjali lill-awtorità nazzjonali kompetenti tal-Istat Membru kkonċernat. Madankollu, l-isponser għandu jivverifika jekk id-dejta ppreżentata fir-RAS teħtieġx bidla fid-dokumentazzjoni ppreżentata mat-talba għall-awtorizzazzjoni tal-prova klinika. Jekk din l-emenda tkun sostanzjali, ir-regoli għan-notifika ta’ emendi sostanzjali japplikaw għal dawn il-bidliet.

111.

Bidla tal-persuna ta’ kuntatt jew fid-dettalji tal-kuntatt tal-persuna tal-kuntatt (eż. bidla fl-email jew l-indirizz postali) ma titqisx bħala emenda, jekk l-isponser u r-rappreżentant legali jibqgħu identiċi. Madankollu, l-isponser għandu jiżgura li l-awtorità nazzjonali kompetenti tal-Istat Membru kkonċernat ssir konxja ta' din il-bidla kemm jista' jkun possibbli, sabiex tippermetti lill-awtorità nazzjonali kompetenti teżerċizza l-funzjoni superviżorja tagħha.

112.

Emendi għall-provi jitqiesu “sostanzjali” meta x'aktarx li jkollhom impatt sostanzjali fuq:

113.

F’kull każ, emenda titqies “sostanzjali” meta jintlaħaq wieħed jew iż-żewġ kriterji ta’ hawn fuq.

114.

Huwa f’idejn l-sponser biex jevalwa jekk emenda għandhiex titqies “sostanzjali”. Din il-valutazzjoni għandha ssir fuq bażi ta’ każ każ fid-dawl tal-kriterji ta’ hawn fuq. Filwaqt li r-responsabbilità ta’ din il-valutazzjoni taqa' fuq l-isponser, fil-każijiet fejn l-isponser jikkonsulta mal-awtorità nazzjonali kompetenti, il-parir għandu jingħata mingħajr dewmien u bla ħlas.

115.

Fl-applikazzjoni ta’ dawn il-kriterji, madankollu, wieħed għandu joqgħod attent biex jevita r-rappurtar żejjed. B’mod partikolari, mhux kull bidla għall-formola tal-applikazzjoni tal-provi kliniċi għandha allura titqies emenda “sostanzjali”.

116.

L-aġġornament annwali tal-FI skont l-Artikolu 8 tad-Direttiva 2005/28/KE mhijiex per se emenda sostanzjali. Madankollu, l-isponser għandu jivverifika jekk l-aġġornament jirrelatax għal bidliet li jitqiesu sostanzjali. F’dak il-każ, ir-regoli għan-notifika ta’ emendi sostanzjali japplikaw għal dawn il-bidliet.

117.

L-isponser għandu jivvaluta jekk il-kumbinazzjoni tal-emendi sostanzjali twassalx għal bidliet fil-prova klinika sat-tali punt li jkollha titqies bħala prova kompletament ġdida, li f’dan il-każ tkun suġġetta għal proċedura ta’ awtorizzazzjoni ġdida.

118.

Fid-dawl ta’ dawn il-kriterji l-eżempji li ġejjin għandhom iservu bħala gwida għad-deċiżjoni każ każ min-naħa tal-isponser. Dawn l-eżempji għandhom x’jaqsmu biss mal-aspetti vvalutati mill-awtorità nazzjonali kompetenti tal-Istat Membru kkonċernat. Fir-rigward tal-aspetti l-oħra meqjusa mill-Kumitat tal-Etika, għandha ssir referenza għall-gwida tal-Kummissjoni separata bbażata fuq l-Artikolu 8 tad-Direttiva 2001/20/KE.

119.

Fir-rigward tal-protokoll, din li ġejja hija lista mhux eżawrjenti ta’ emendi li huma tipikament “sostanzjali”:

120.

Fir-rigward tal-protokoll, din li ġejja hija lista mhux eżawrjenti ta’ emendi li mhumiex tipikament “sostanzjali”:

121.

Il-kapitolu 8 tad-dokument tal-Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials fih indikazzjoni dwar il-bidliet tad-DPMI (50).

122.

Fir-rigward tal-FI, din li ġejja hija lista mhux eżawrjenti ta’ emendi li huma tipikament “sostanzjali”:

123.

Fir-rigward ta’ dokumenti inizjali oħra, din li ġejja hija lista mhux eżawrjenti ta’ emendi li huma tipikament “sostanzjali”:

124.

Fir-rigward ta’ dokumenti inizjali oħra, din li ġejja hija lista ta’ emendi li mhumiex tipikament “sostanzjali”:

125.

Xi emendi sostanzjali jistgħu jirrelataw għal informazzjoni rilevanti għal valutazzjoni mill-awtorità nazzjonali kompetenti, għall-Kumitat tal-Etika, jew għat-tnejn.

126.

Għal emendi sostanzjali għal informazzjoni li hija vvalutata biss mill-awtorità kompetenti tal-Istat Membru kkonċernat, l-isponser għandu biss jinnotifika l-emenda lill-awtorità nazzjonali kompetenti.

127.

Għal emendi sostanzjali fl-informazzjoni li tiġi vvalutata, skont id-Direttiva 2001/20/KE, mill-Kumitat tal-Etika tal-Istat Membru kkonċernat biss, l-isponser għandu jinnotifika l-emenda lill-Kumitat tal-Etika biss. Dan b’mod partikolari huwa ta’ rilevanza għall-informazzjoni li tirrelata għal

128.

Dawn l-aspetti huma indirizzati fil-gwida tal-Kummissjoni separata bbażata fuq l-Artikolu 8 tad-Direttiva 2001/20/KE.

129.

Fil-każ ta’ emendi sostanzjali li jaffettwaw l-informazzjoni vvalutata kemm mill-awtorità nazzjonali kompetenti kif ukoll mill-Kumitat tal-Etika tal-Istat Membru kkonċernat, l-isponser għandu jissottometti n-notifiki fl-istess żmien.

130.

Ma hemmx bżonn li l-emendi sostanzjali jiġu nnotifikati “għall-informazzjoni biss” lil entità waħda (l-awtorità nazzjonali kompetenti jew il-Kumitat tal-Etika) jekk din l-informazzjoni tkun ġiet ivvalutata mill-entità l-oħra.

131.

Fil-prattika, huwa neċessarju li l-awtorità nazzjonali kompetenti u l-Kumitat tal-Etika fl-Istat Membru kkonċernati jikkomunikaw ma’ xulxin sabiex jiżguraw l-iskambju tal-għarfien espert jew tal-informazzjoni. Dan jista’ jkun rilevanti b’mod partikolari, pereżempju għal

132.

L-isponser ma għandux għalfejn jinnotifika emendi mhux sostanzjali lill-awtorità nazzjonali kompetenti jew lill-Kumitat tal-Etika. Madankollu, emendi mhux sostanzjali għandhom jiġu rreġistrati u miżmuma fid-dokumentazzjoni meta tiġi sottomessa sussegwentement, pereżempju fin-notifika sussegwenti ta' emenda sostanzjali. Dan huwa rilevanti b’mod partikolari għall-Formola ta’ Applikazzjoni għal Prova Klinika. Din il-formola għandha tiġi aġġornata kollha kemm hi fil-każ ta’ emenda sostanzjali. Id-dokumentazzjoni ta’ emendi li mhumiex sostanzjali għandhom ikunu disponibbli fuq talba għall-ispezzjoni fis-sit tal-prova jew fis-sit tal-isponser kif jixraq.

133.

In-notifika ta’ emenda sostanzjali għandha tinkludi dan li ġej:

134.

Meta emenda sostanzjali taffettwa iktar minn prova klinika waħda tal-istess sponser u l-istess PMI, l-isponser jista’ jagħmel notifika waħda lill-awtorità nazzjonali kompetenti jew lill-Kumitat tal-Etika tal-Istat Membru kkonċernat. L-ittra ta’ akkumpanjament u n-notifika għandu jkun fihom lista tal-provi kliniċi kollha kkonċernati bin-numri tal-EudraCT u n-numri tal-kodiċi tal-emendi rispettivi tagħhom. Jekk l-emendi sostanzjali jinvolvu bidliet f’diversi formoli ta’ applikazzjoni għal provi kliniċi, għandhom jiġu aġġornati l-formoli kollha (ara t-Taqsima 3.7).

135.

L-Artikolu 10(a), it-tieni u t-tielet subparagrafu tad-Direttiva 2001/20/KE jinqara kif ġej:

“Fuq il-bażi tad-dettalji msemmijin fl-Artikolu 6(3) u skont l-Artikolu 7, il-Kumitat tal-Etika għandu jagħti opinjoni fi żmien massimu ta' 35 jum mid-data li fiha jirċievi l-emenda proposta fil-forma tajba u debita. Jekk din l-opinjoni ma tkunx favorevoli, l-isponsor ma għandux jimplimenta l-emenda għall-protokoll.

Jekk l-opinjoni tal-Kumitat tal-Etika tkun favorevoli u l-awtoritajiet kompetenti tal-Istati Membri ma jkunu qajmu ebda raġuni għan-nuqqas ta' aċċettazzjoni tal-emendi sostanzjali msemmija hawn fuq, l-isponsor għandu jipproċedi biex imexxi l-prova klinika li ssegwi l-protokoll kif emendat. Jekk dan ma jkunx il-każ, l-isponsor għandu jew jagħti konsiderazzjoni għar-raġunijiet għan-nuqqas ta' aċċettazzjoni u hekk jadatta l-emenda proposta għall-protokoll jew jirtira l-emenda proposta.”

136.

Konsegwentement, fi żmien 35 jum kalendarju l-Kumitat tal-Etika għandu jagħti opinjoni dwar jekk is-sottomissjoni ta' proposta għal emenda sostanzjali tkunx valida. F'każ li l-Kumitat tal-Etika jikkunsidra s-sottomissjoni bħala valida, dan il-Kumitat għandu jgħarraf lill-applikant b'dan fi żmien l-ewwel għaxart ijiem kalendarji tal-perjodu ta' 35 jum. Għandhom jingħataw ir-raġunijiet.

137.

Id-Direttiva 2001/20/KE ma tistabbilixxi ebda skadenza għall-awtorità nazzjonali kompetenti, u fid-dawl taż-żmien tal-approvazzjoni għat-talbiet għall-awtorizzazzjoni, l-awtorità nazzjonali kompetenti hija mitluba tirrispondi fi żmien 35 jum kalendarju minn meta tirċievi n-notifika valida tal-emenda. Il-validazzjoni tas-sottomissjoni hija inkluża f'dan il-perjodu. F'każ li s-sottomissjoni ma tkunx valida (pereżempju, il-fajl ma jkunx fih id-dokumentazzjoni meħtieġa skont din il-gwida), l-awtoritajiet nazzjonali kompetenti huma mitluba jgħarrfu lill-applikant b'dan fi żmien l-ewwel għaxart ijiem kalendarji tal-perjodu ta' 35 jum. Għandhom jingħataw ir-raġunijiet. Dan iż-żmien għal risposta jista' jiġi estiż meta tali estensjoni tkun iġġustifikata minħabba n-natura tal-emenda sostanzjali, pereżempju, jekk l-awtorità kompetenti nazzjonali jkollha tikkonsulta xi grupp jew kumitat ta' esperti F'każijiet bħal dawn, l-awtorità nazzjonali kompetenti għandha tinnotifika lill-isponser bit-tul tal-estensjoni u r-raġunijiet għaliha. F'każ li l-awtorità nazzjonali kompetenti tiddikjara li ma hemm ebda bażi għal oġġezzjoni, l-isponser jista' jimplimenta l-modifiki, anki jekk ikunu għadhom ma għaddewx il-35 jum kollha minn meta tkun ġiet innotifikata l-emenda sostanzjali.

138.

Meta emenda tkun ġiet sottomessa jew lill-Kumitat tal-Etika jew lill-awtorità nazzjonali kompetenti biss, l-isponser jista jimplimenta l-emenda jekk l-opinjoni tal-Kumitat tal-Etika tkun favorevoli jew jekk l-awtorità nazzjonali kompetenti tkun sabet li ma hemm ebda bażi għal oġġezzjoni.

139.

Sa dak il-mument, il-prova tista' tkompli ssir abbażi tad-dokumentazzjoni oriġinali, sakemm ma jkunux applikabbli r-regoli dwar miżuri urġenti ta' sikurezza.

140.

L-applikanti għandhom ikunu jafu li l-għan ta' dawn il-proċeduri hu li jiżguraw l-ipproċessar rapidu u effikaċi tal-emendi sostanzjali. F'dan l-isfond, x'aktarx li meta d-dokumentazzjoni sottomessa ma tkunx sodisfaċenti, dan iwassal biex l-emenda sostanzjali ma tiġix aċċettata. In-nuqqas ta' aċċettazzjoni ma jippreġudikax id-dritt tal-applikant li jerġa' jissottometti l-emenda.

141.

Meta tingħata l-approvazzjoni, l-isponser għandu r-responsabbiltà li jiżgura li l-investigaturi jiġu mgħarrfa b'dan.

142.

L-Artikolu 10 tad-Direttiva 2001/20/KE jinqara kif ġej:

“Bla ħsara għall-punt (a), fid-dawl taċ-ċirkostanzi, partikolarment l-okkorrenza ta' xi ġrajja ġdida li għandha x'taqsam mat-tmexxija tal-prova jew mal-iżvilupp tal-prodott mediċinali investigattiv meta dik is-sitwazzjoni l-ġdida x'aktarx li jkollha effett fuq is-sigurtà tas-suġġetti, l-isponser u l-investigatur għandhom jieħdu l-miżuri urġenti xierqa ta' sigurtà biex iħarsu lis-suġġetti minn xi perikolu immedjat. L-isponsor għandu minnufih jinforma lill-awtoritajiet kompetenti b'dawk il-ġrajjiet ġodda u l-miżuri meħuda u għandu jiżgura li l-Kumitat tal-Etika jiġi notifikat fl-istess waqt.”

143.

Eżempji ta’ miżuri urġenti ta’ sikurezza huma s-supensjoni temporanja (ara t-Taqsima 3.10) ta’ prova minħabba raġunijiet ta’ sikurezza għall-parteċipanti fit-tali prova klinika jew li jiġu adottati miżuri ulterjuri ta' monitoraġġ.

144.

Jistgħu jittieħdu miżuri urġenti ta’ sikurezza mingħajr notifika minn qabel lill-awtorita’ nazzjonali kompetenti. Madankollu, l-isponser għandu jinforma ex post lill-awtorità nazzjonali kompetenti u lill-Kumitat tal-Etika tal-Istat Membru kkonċernat bl-avvenimenti l-ġodda, il-miżuri meħuda u l-pjan għal aktar azzjoni kemm jista' jkun malajr. Fejn il-kuntatt inizjali jsir bit-telefown, dan għandu jiġi segwit, għal raġunijiet ta’ traċċabilità, bil-faks jew bl-email. Għandu jiġi segwit b’rapport bil-miktub.

145.

In-notifika ex post tal-miżuri urġenti tas-sikurezza hija indipendenti mill-obbligu biex:

146.

Waqfa temporanja ta’ prova hija waqfa ta’ prova li mhijiex prevista fil-protokoll approvat u fejn hemm l-intenzjoni li terġa' titkompla.

147.

Waqfa temporanja tista’ tkun:

148.

Ir-raġunijiet u l-firxa, eż. li jitwaqqaf ir-reklutaġġ jew l-interruzzjoni tat-trattament tas-suġġetti diġà inklużi, għandhom jiġu spjegati b’mod ċar fin-notifika (fil-każ ta’ emenda sostanzjali, ara t-Taqsima 3.7) jew fl-informazzjoni ex post (fil-każ ta’ miżuri urġenti ta’ sikurezza, ara t-Taqsima 3.9).

149.

Il-bidu mill-ġdid ta’ prova għandha tiġi trattata bħala emenda sostanzjali li tipprovdi evidenza li huwa sikur li l-prova terġa’ tinbeda.

150.

Jekk l-isponser jiddeċiedi li ma jerġax jibda prova li tkun twaqqfet temporanjament għandu jinnotifika l-awtorità nazzjonali kompetenti tal-Istati Membri kkonċernati fi żmien 15-il jum mid-deċiżjoni tiegħu skont l-Artikolu 10(c), it-tieni sentenza, tad-Direttiva 2001/20/KE (ara t-Taqsima 4.2).

151.

L-Artikolu 12(1) tad-Direttiva 2001/20/KE jinqara kif ġej:

“Meta Stat Membru jkollu raġunijiet oġġettivi biex jikkonsidra li l-kondizzjonijiet fit-talba għall-awtorizzazzjoni msemmija fl-Artikolu 9(2) ma għadhomx aktar sodisfatti jew ikollu xi tagħrif li jqajjem dubji dwar is-sigurtà jew validità xjentifika tal-prova klinika, jista' jissospendi jew jipprojbixxi l-prova klinika u għandu jinnotifika b'dan lill-isponsor.

Qabel ma Stat Membru jasal għad-deċiżjoni tiegħu għandu, ħlief meta jkun hemm riskju imminenti, jitlob lill-isponsor u/jew lill-investigatur għall-opinjoni tagħhom, li għandha tingħata fi żmien ġimgħa.

F'dan il-każ, l-awtorità kompetenti kkonċernata għandha minnufih tinforma lill-awtoritajiet kompetenti l-oħra, lill-Kumitat tal-Etika kkonċernat, lill-Aġenzija u lill-Kummissjoni bid-deċiżjoni tagħha li tissospendi jew li tipprojbixxi l-prova u bir-raġunijiet għal din id-deċiżjoni.”

152.

Jekk il-prova tintemm wara sospensjoni, japplikaw ir-regoli dwar it-tmiem ta’ notifika ta' prova (ara hawn taħt, it-Taqsima 4.2).

153.

L-Artikolu 12(2) tad-Direttiva 2001/20/KE jinqara kif ġej:

“Meta awtorità kompetenti jkollha raġunijiet oġġettivi biex tikkonsidra li l-isponser jew l-investigatur jew xi persuna oħra involuta fit-tmexxija tal-prova ma tkunx aktar tissodisfa l-obbligi stipulati, hija għandha tinfurmah minnufih b'dan, u tindika l-kors ta' azzjoni li għandu jieħu biex jirrimedja din is-sitwazzjoni. L-awtorità kompetenti kkonċernata għandha minnufih tinforma lill-Kumitat tal-Etika, lill-awtoritajiet kompetenti l-oħra u lill-Kummissjoni b'din l-azzjoni. ”

154.

Il-“pjan ta’ azzjoni” tal-awtorità nazzjonali kompetenti għandu jinkludi skeda ta’ żmien għall-implimentazzjoni tiegħu u data ta' meta l-isponser għandu jirraporta lura lill-awtorità nazzjonali kompetenti dwar il-progress u t-tkomplija tal-implimentazzjoni tiegħu.

155.

L-isponser għandu jiżgura li l-pjan ta’ azzjoni stabbilit mill-awtorità nazzjonali kompetenti jiġi implimentat immedjatament u jirraporta lill-awtorità nazzjonali kompetenti tal-Istat Membru kkonċernat dwar il-progress jew it-tkomplija tal-implimentazzjoni tiegħu skont l-iskeda ta' żmien stabbilita.

156.

L-awtorità nazzjonali kompetenti għandha tinforma lill-awtoritajiet nazzjonali kompetenti l-oħra. lill-Kumitat tal-Etika tal-Istat Membru kkonċernat, u lill-Kummissjoni b’dan “il-pjan ta’ azzjoni”.

157.

L-Artikolu 10 tad-Direttiva 2001/20/KEE jinqara kif ġej:

“Fi żmien 90 jum mit-tmiem ta' prova klinika l-isponser għandu jinnotifika lill-awtoritajiet kompetenti tal-Istat Membru jew lill-Istati Membri kkonċernati u lill-Kumitat tal-Etika li l-prova klinika tkun intemmet. Jekk il-prova jkollha tiġi mitmuma kmieni, dan il-perjodu għandu jitnaqqas għal 15-il jum u r-raġunijiet imfissra b'mod ċar.”

158.

“It-tmiem tal-prova” mhuwiex fid-Direttiva 2001/20/KE. Id-definizzjoni tat-tmiem tal-prova għandha tiġi prevista fil-protokoll (għal iktar informazzjoni ara t-Taqsima 2.5). Għal tibdil tad-definizzjoni ara taħt it-Taqsima 3.4.1.

159.

L-isponser għandu jagħmel dikjarazzjoni ta’ tmiem il-prova meta tintemm il-prova kompluta fl-Istati Membri/pajjiżi terzi kollha kkonċernati. It-tmiem tal-prova klinika hija ddefinita fil-protokoll (ara taqsima 4.1).

160.

Din id-dikjarazzjoni li l-prova ġiet fi tmiemha għandha ssir lill-awtorità nazzjonali kompetenti u lill-Kumitat tal-Etika tal-Istati Membri kollha kkonċernati fi żmien 90 jum minn tmiem il-prova klinika. Għal dan il-għan, għandha tintuża l-formola ppubblikata fil-Volum 10 tal-EudraLex — The Rules Governing Medicinal Products in the European Union  (54).

161.

L-Istati Membri nnotifikati huma resposabbli biex idaħħlu din l-informazzjoni fid-database tal-EudraCT.

162.

Terminazzjoni antiċipata tal-prova klinika li mhijiex ibbażata fuq raġunijiet ta’ sikurezza iżda fuq raġunijiet oħra, bħal reklutaġġ iktar mgħaġġel milli mistenni, ma titqisx bħala “terminazzjoni bikrija”.

163.

Fil-każ ta’ terminazzjoni bikrija, l-isponser għandu jinnotifika tmiem il-prova lill-awtorità nazzjonali kompetenti u lill-Kumitat tal-Etika tal-Istati Membru kkonċernat b’mod immedjat u sa mhux aktar tard minn 15-il jum minn meta titwaqqaf il-prova klinika, jispjega r-raġunijiet b’mod ċar, u jiddiskrivi l-miżuri ta’ segwitu, li jkunu ttieħdu għal raġunijiet ta’ sikurezza.

164.

Ir-rapport sommarju tal-prova klinika hija parti mit-tmiem tan-notifika tal-prova, għalkemm normalment dan jiġi sottomess biss wara n-notifika ta’ tmiem il-prova. Għall-provi kliniċi mhux pedjatriċi l-isponser għandu jipprovdi dan ir-rapport sommarju fi żmien sena mit-tmiem tal-prova kompluta. Għall-provi kliniċi pedjatriċi, l-iskedi ta’ żmien huma stabbiliti fil-Komunikazzjoni tal-Kummissjoni 2009/C 28/01. Fir-rigward tal-arranġamenti għall-preżentazzjoni tar-rapport sommarju għall-prova klinika, il-format, il-kontenut, u l-aċċessibilità tiegħu lill-pubbliku, għandha ssir referenza għall-Komunikazzjonijiet tal-Kummissjoni 2009/C 28/01 u 2008/C 168/02 u d-dokumenti ta’ implimentazzjoni b’xejra teknika tagħhom (55).