1.   Tillverkare av aktiva substanser (nedan kallade tillverkare) ska inrätta, dokumentera och tillämpa ett effektivt system för att kontrollera dessa substansers kvalitet vid de olika tillverkningsmomenten (nedan kallade tillverkningsprocessen). Både ledning och tillverkningspersonal ska delta aktivt i systemet.

Systemet ska säkerställa att de aktiva substanserna överensstämmer med specifikationerna för kvalitet och renhet enligt artikel 12.1.

Systemet ska innefatta hantering av kvalitetsrisker.

2.   Tillverkaren ska utse en kvalitetsenhet som är oberoende av produktionsenheten och som ansvarar för kvalitetssäkring och kvalitetskontroll.

3.   Tillverkaren ska regelbundet göra interna revisioner och följa upp resultaten.

1.   Tillverkaren ska se till att det finns tillräckligt med personal som genom utbildning eller erfarenhet förvärvat erforderliga kvalifikationer för att tillverka aktiva substanser och övervaka tillverkningen.

2.   Personalen ska iaktta god hygien i tillverkningsområdet. Personalen ska inte ha tillträde till tillverkningsområdet om

1.   Byggnader och anläggningar som används vid tillverkning av aktiva substanser ska vara belägna, utformade och konstruerade så att de lämpar sig för den avsedda verksamheten och så att rengöring och underhåll underlättas för den typ av tillverkning och det steg i tillverkningen som byggnaderna och anläggningarna är avsedda för.

Anläggningarna och material- och personalflödet genom dem ska utformas så att det säkerställs att de olika substanserna och materialen hålls åtskilda och inte kontaminerar varandra.

2.   Byggnaderna ska på lämpligt sätt underhållas, repareras och hållas rena.

3.   Starkt sensibiliserande aktiva substanser ska tillverkas i separata produktionsområden.

Vid produktionsmomenten ska tillverkaren bedöma behovet av separata produktionsområden för andra aktiva substanser som kan vara skadliga för människors hälsa p.g.a. sin styrka eller för att de är infektiösa eller toxiska. Vid bedömningen ska man utvärdera den risk som dessa aktiva substanser utgör för människors hälsa, med hänsyn till den aktiva substansens styrka, toxicitet och infektionsförmåga och de förfaranden som införts för att minimera riskerna. Bedömningen ska dokumenteras skriftligen.

Om bedömningen visar att det finns risk för människors hälsa ska den aktiva substansen produceras i separata produktionsområden.

1.   Utrustning som används vid tillverkning av aktiva substanser ska vara utformad, dimensionerad och placerad på korrekt sätt för avsedd användning, rengöring, underhåll och, vid behov, sanering.

Utrustningen ska vara tillverkad och fungera på ett sådant sätt att ytorna som kommer i kontakt med råvaror, utgångsmaterial för aktiva substanser, intermediärer till aktiva substanser eller aktiva substanser inte ändrar kvaliteten på råvarorna, utgångsmaterialen för aktiva substanser, intermediärerna till aktiva substanser eller de aktiva substanserna så mycket att dessa inte längre överensstämmer med specifikationerna enligt artikel 12.1.

2.   Tillverkaren ska upprätta skriftliga instruktioner för rengöring av utrustningen och kontroll av att den lämpar sig för användning i tillverkningsprocessen.

3.   Den utrustning för kontroll, vägning, mätning, övervakning och analys som är nödvändig för att säkerställa den aktiva substansens kvalitet ska kalibreras i enlighet med skriftliga instruktioner och en fastställd tidsplan.

1.   Tillverkaren ska inrätta och upprätthålla ett dokumentationssystem och skriftliga instruktioner som omfattar tillverkningsprocessen.

All dokumentation om tillverkningsprocessen ska utarbetas, granskas, godkännas och distribueras i enlighet med skriftliga instruktioner.

Tillverkaren ska föra register över minst följande i samband med tillverkningsprocessen:

Utfärdande, revidering, utbyte och återkallande av dokument som rör tillverkningsprocessen ska kontrolleras, och det ska föras register över revidering, utbyte och återkallande.

2.   All kvalitetsrelaterad verksamhet under tillverkningsprocessen ska registreras när den utförs. Eventuella avvikelser från de skriftliga instruktioner som avses i artikel 7.1 ska dokumenteras och förklaras. Avvikelser som påverkar den aktiva substansens kvalitet eller medför att den aktiva substansen inte överensstämmer med specifikationerna enligt artikel 12.1 ska undersökas, och undersökningen och slutsatserna från den ska dokumenteras.

3.   Efter att ha utfört produktions- och kontrollmomenten ska tillverkaren spara alla register över produktion och kontroll i minst ett år efter tillverkningssatsens utgångsdatum. I fråga om en aktiv substans med datum för omanalys ska tillverkaren spara registren i minst tre år efter att hela tillverkningssatsen har släppts ut på marknaden.

1.   Tillverkaren ska ha infört skriftliga instruktioner för att säkerställa kvaliteten på inkommande material när det gäller följande:

2.   Tillverkarna ska ha infört ett system för utvärdering av leverantörer av kritiska material.

1.   Produktionsmomenten ska vara föremål för kontroller i syfte att övervaka och justera produktionsprocessen eller verifiera att den aktiva substansen överensstämmer med specifikationerna för kvalitet och renhet enligt artikel 12.1. De produktionsmoment som är avgörande för säkerställandet av att den aktiva substansen överensstämmer med kvalitetsspecifikationerna enligt artikel 12.1 ska utföras under överinseende av kvalificerad personal eller underställas en likvärdig kontroll.

2.   Vägningen och mätningen av råvaror och utgångsmaterial för aktiva substanser ska vara noggrann och utföras på ett sådant sätt att deras lämplighet för användning inte påverkas.

3.   Produktionsmomenten, inklusive alla moment efter rening av intermediärerna till aktiva substanser eller av den aktiva substansen, ska utföras på ett sådant sätt att råvarorna, utgångsmaterialen för aktiva substanser, intermediärerna till aktiva substanser och de aktiva substanserna inte kontamineras av andra material.

1.   Behållare ska ge tillräckligt skydd mot försämring eller kontaminering av den aktiva substansen från det att den aktiva substansen förpackas till dess att den används vid tillverkning av läkemedel.

2.   Det ska kontrolleras hur etiketterna till de aktiva substansernas förpackningar förvaras, är tryckta och används. Etiketterna ska innehålla den information som behövs för att säkerställa den aktiva substansens kvalitet.

1.   Tillverkarna ska fastställa specifikationer för kvalitet och renhet avseende de aktiva substanser de tillverkar och för de råvaror, utgångsmaterial för aktiva substanser och intermediärer till aktiva substanser som används i den processen.

2.   Laboratorieanalyser ska utföras för att kontrolla överensstämmelsen med de specifikationer som avses i punkt 1.

Tillverkaren ska utfärda analysintyg för varje tillverkningssats av aktiva substanser på begäran av

3.   Tillverkaren ska övervaka den aktiva substansens stabilitet genom stabilitetsstudier. Utgångsdatum eller datum för omanalys för aktiva substanser ska fastställas på grundval av en utvärdering av uppgifterna från stabilitetsstudierna. På lämpligt sätt identifierade prover av den aktiva substansen ska sparas i enlighet med en provningsplan som fastställts på grundval av den aktiva substansens lagringsbeständighet.

1.   Innan tillverkarna genomför sådana förändringar i tillverkningsprocessen som kan påverka produktionen och kontrollen av den aktiva substansen ska de utvärdera dessa förändringars eventuella inverkan på den aktiva substansens kvalitet.

2.   Förändringar i tillverkningsprocessen som inverkar negativt på den aktiva substansens kvalitet får inte genomföras.

3.   Tillverkare av aktiva substanser ska utan dröjsmål underrätta de läkemedelstillverkare som de levererar den aktiva substansen till om alla förändringar i tillverkningsprocessen som kan påverka den aktiva substansens kvalitet.

1.   Tillverkningssatser av aktiva substanser och intermediärer till aktiva substanser som inte överensstämmer med specifikationerna enligt artikel 12.1 ska underkännas, märkas som underkända och placeras i karantän.

2.   Tillverkare som återbearbetar eller omarbetar underkända tillverkningssatser av aktiva substanser som inte överensstämmer med specifikationerna eller som återvinner råvaror och lösningsmedel för återanvändning i tillverkningsprocessen ska följa förfarandena enligt artikel 7.1 och genomföra lämpliga kontroller för att säkerställa att

3.   Returnerade aktiva substanser ska identifieras som sådana och placeras i karantän.

1.   Tillverkaren ska registrera och undersöka alla reklamationer avseende kvaliteten.

2.   Tillverkaren ska fastställa förfaranden för återkallande av aktiva substanser från marknaden.

3.   Om en återkallad aktiv substans utgör ett allvarligt hot mot folkhälsan ska tillverkaren utan dröjsmål underrätta de behöriga myndigheterna.

1.   Ett tillverkningsmoment eller ett moment som hänger samman med detta och som ska utföras av en annan part (nedan kallad kontraktstillverkare) för tillverkaren av den aktiva substansen, ska omfattas av ett skriftligt kontrakt.

Kontraktstillverkarens ansvar i fråga om god tillverkningssed ska klart anges i kontraktet.

2.   Tillverkaren av den aktiva substansen ska kontrollera att de moment som utförs av kontraktstillverkaren överensstämmer med god tillverkningssed.

3.   Ett tillverkningsmoment eller ett moment som hänger samman med detta och som har tilldelats en kontraktstillverkare får inte läggas ut på en tredje part utan skriftligt medgivande från tillverkaren av den aktiva substansen.