02008R0429 — SV — 27.03.2021 — 001.001

---

Den här texten är endast avsedd som ett dokumentationshjälpmedel och har ingen rättslig verkan. EU-institutionerna tar inget ansvar för innehållet. De autentiska versionerna av motsvarande rättsakter, inklusive ingresserna, publiceras i Europeiska unionens officiella tidning och finns i EUR-Lex. De officiella texterna är direkt tillgängliga via länkarna i det här dokumentet

►B

KOMMISSIONENS FÖRORDNING (EG) nr 429/2008 av den 25 april 2008 om tillämpningsföreskrifter för Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1831/2003 avseende utformning och presentation av ansökningar samt bedömning och godkännande av fodertillsatser (Text av betydelse för EES) (EGT L 133 22.5.2008, s. 1)

Ändrad genom:

		Officiella tidningen
		nr	sida	datum
►M1	KOMMISSIONENS GENOMFÖRANDEFÖRORDNING (EU) 2020/1773 av den 26 november 2020	L 398	19	27.11.2020

---

▼B

KOMMISSIONENS FÖRORDNING (EG) nr 429/2008

av den 25 april 2008

om tillämpningsföreskrifter för Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1831/2003 avseende utformning och presentation av ansökningar samt bedömning och godkännande av fodertillsatser

(Text av betydelse för EES)

Artikel 1

Definitioner

I denna förordning gäller följande definitioner:

Artikel 2

Ansökan

▼M1

▼B

Artikel 3

Dokumentation

Artikel 4

Övergångsbestämmelser

Artikel 5

Ikraftträdande

Denna förordning träder i kraft den tjugonde dagen efter det att den har offentliggjorts i Europeiska unionens officiella tidning.

Denna förordning är till alla delar bindande och direkt tillämplig i alla medlemsstater.

---

BILAGA I

ANSÖKNINGSBLANKETT SOM AVSES I ARTIKEL 2.1 OCH ADMINISTRATIVA UPPGIFTER

1.   ANSÖKNINGSBLANKETT

EUROPEISKA KOMMISSIONEN

GENERALDIREKTORATET FÖR HÄLSA OCH

KONSUMENTSKYDD

(Adress)

Datum: …

Angående

:

Ansökan om godkännande av en fodertillsats i enlighet med förordning (EG) nr 1831/2003.

(Ange tydligt genom att sätta ett kryss i en av rutorna)

Sökanden och/eller dennes företrädare i gemenskapen (artikel 4.3 i förordning (EG) nr 1831/2003) lämnar in denna ansökan enligt villkoren i artikel 7.3 a i förordning (EG) nr 1831/2003 (namn, adress)

…

…

för att få följande produkt godkänd som fodertillsats:

1.1   Identifiering och karakterisering av tillsatsen

Tillsatsens namn (karakterisering av de verksamma ämnen eller medel som anges i punkterna 2.2.1.1 och 2.2.1.2 i bilaga II):

…

…

Handelsbeteckning (i tillämpliga fall för godkännanden som utfärdats till en bestämd innehavare):

…

…

Kategorier och funktionella grupper som tillsatserna tillhör ( 2 ) (förteckning):

…

…

Djurart som tillsatsen är avsedd för (målart):

…

…

…

Namnet på innehavaren av godkännandet (artikel 9.6 i förordning (EG) nr 1831/2003):

…

…

Denna tillsats är redan godkänd i foderlagstiftningen genom direktiv …/…/(E)EG eller förordning (EG) nr …/… enligt nummer … i följande tillsatskategori:

…

Denna tillsats är redan godkänd i livsmedelslagstiftningen genom direktiv …/…/(E)EG eller förordning (EG) nr …/… enligt nummer … som:

…

Tillsatsens användningsområde:

…

Ange följande information om produkten består av, innehåller eller är framställd av en genetiskt modifierad organism:

1.2   Användningsvillkor

1.2.1   Användning i helfoder

Djurart eller djurkategori:

…

…

Högsta ålder eller vikt:

…

…

Lägsta dos (i tillämpliga fall) i mg, aktivitetsenheter ( 5 ), kolonibildande enheter (CFU) eller ml/kg helfoder med en vattenhalt på 12 procent:

…

…

Högsta dos (i tillämpliga fall) i mg, aktivitetsenheter, kolonibildande enheter (CFU) eller ml/kg helfoder med en vattenhalt på 12 procent:

…

…

För flytande foder får lägsta och högsta doser anges per liter.

1.2.2   Användning i vatten

Lägsta dos (i tillämpliga fall) i mg, aktivitetsenheter, kolonibildande enheter (CFU) eller ml/l vatten:

…

…

Högsta dos (i tillämpliga fall) i mg, aktivitetsenheter, kolonibildande enheter (CFU) eller ml/l vatten:

…

…

1.2.3   Särskilda användningsvillkor (i tillämpliga fall)

Djurart eller djurkategori:

…

…

Högsta ålder:

…

…

Lägsta dos (i tillämpliga fall) i mg, aktivitetsenheter eller kolonibildande enheter (CFU)/kg kompletteringsfoder med en vattenhalt på 12 procent:

…

…

Högsta dos (i tillämpliga fall) i mg, aktivitetsenheter eller kolonibildande enheter (CFU)/kg kompletteringsfoder med en vattenhalt på 12 procent:

…

…

För flytande foder får lägsta och högsta doser anges per liter.

Eventuella villkor eller restriktioner för användning:

…

…

…

Eventuella särskilda bruksanvisningar:

…

…

…

…

Eventuella gränsvärden för resthalter (MRL):

Djurart eller djurkategori:

…

…

Restmarkör:

…

…

Vävnad eller produkter från den djurart som tillsatsen är avsedd för:

…

…

…

Gränsvärden i vävnad eller produkter (μg/kg):

…

…

…

Karenstid:

…

1.3   Referensprover

Eventuellt provnummer från gemenskapens referenslaboratorium:

…

Partinummer/partikod:

…

Tillverkningsdatum:

…

Utgångsdatum:

…

Koncentration:

…

Vikt:

…

Fysisk beskrivning:

…

Beskrivning av behållare:

…

Lagringskrav:

…

1.4   Begärd ändring (i tillämpliga fall)

…

…

…

…

En kopia av denna ansökan har skickats direkt till myndigheten tillsammans med dokumentationen och till gemenskapens referenslaboratorium tillsammans med referensproven.

Underskrift …

▼M1

1.5   Bilagor

▼B

Fyll i tillämpliga delar av blanketten och radera övriga delar. Ansökningsblanketten ska skickas i original (tillsammans med övriga begärda bilagor) direkt till Europeiska kommissionen.

2.   SÖKANDENS ADMINISTRATIVA UPPGIFTER

Kontaktuppgifter för inlämning av en ansökan om godkännande av en fodertillsats enligt förordning (EG) nr 1831/2003

---

BILAGA II

ALLMÄNNA KRAV PÅ DOKUMENTATIONEN ENLIGT ARTIKEL 3

ALLMÄNT

I denna bilaga anges kraven för upprättande av den förteckning över och den beskrivning av de studier samt den information om ämnen, mikroorganismer och preparat som ska lämnas in tillsammans med dokumentationen enligt artikel 7 i förordning (EG) nr 1831/2003 när det gäller följande:

Dokumentationen ska kunna ligga till grund för en bedömning av tillsatserna mot bakgrund av befintliga rön och en kontroll av att dessa tillsatser är förenliga med de grundläggande principerna för godkännande som anges i artikel 5 i förordning (EG) nr 1831/2003.

Vilka studier som ska lämnas in och omfattningen av dessa beror på tillsatsens beskaffenhet, kategori och funktionell grupp, typen av godkännande (utfärdat respektive inte utfärdat till en bestämd innehavare), ämnet i fråga, de djur som tillsatsen är avsedd för och användningsvillkoren. Sökanden ska utgå från denna bilaga och bilaga III för att bedöma vilka studier och vilken information som ska lämnas in tillsammans med ansökan.

Om någon av uppgifterna i dokumentationen saknas eller inte uppfyller kraven i denna bilaga, bilaga III eller bilaga IV ska sökanden tydligt ange skälen för detta.

Dokumentationen ska innehålla utförliga rapporter om alla studier som genomförts och utformas enligt det identifieringssystem som föreslås i denna bilaga. Dokumentationen ska innehålla referenser till och kopior av samtliga publicerade vetenskapliga data som omnämns och kopior av alla andra relevanta utlåtanden som har avgetts av erkända vetenskapliga organ. Om dessa studier redan har utvärderats av ett europeiskt vetenskapligt organ i enlighet med gällande gemenskapslagstiftning är det tillräckligt att hänvisa till resultatet av utvärderingen. Uppgifter från tidigare genomförda och publicerade studier eller från en sakkunnigbedömning ska tydligt avse den tillsats som ansökan om godkännande gäller.

Studierna, inbegripet dem som redan har genomförts och publicerats eller kommer från en sakkunnigbedömning, ska genomföras och dokumenteras enligt lämpliga kvalitetsstandarder (t.ex. god laboratoriesed) i enlighet med Europaparlamentets och rådets direktiv 2004/10/EG av den 11 februari 2004 om harmonisering av lagar och andra författningar om tillämpningen av principerna för god laboratoriesed och kontrollen av tillämpningen vid prov med kemiska ämnen ( 7 ) eller Internationella standardiseringsorganisationen (ISO).

Om in vivo- eller in vitro-studier genomförs utanför gemenskapen ska sökanden påvisa att inrättningarna i fråga uppfyller Organisationen för ekonomiskt samarbete och utvecklings (OECD) principer om god laboratoriesed eller ISO-standarder.

Bestämningen av de fysikalisk-kemiska, toxikologiska och ekotoxikologiska egenskaperna ska göras enligt de metoder som fastlagts i rådets direktiv 67/548/EEG av den 27 juni 1967 om tillnärmning av lagar och andra författningar om klassificering, förpackning och märkning av farliga ämnen ( 8 ), senast ändrat genom kommissionens direktiv 2004/73/EG ( 9 ), eller enligt aktualiserade metoder som erkänts av internationella vetenskapliga organ. Användningen av andra metoder måste motiveras.

Användningen av in vitro-metoder eller metoder som förbättrar eller ersätter vanliga tester med försöksdjur eller minskar antalet djur som används i dessa försök ska uppmuntras. Sådana metoder ska hålla samma kvalitet och vara lika säkra som den metod de är avsedda att ersätta.

Beskrivningen av analysmetoderna för foder och vatten ska göras enligt god laboratoriesed enligt direktiv 2004/10/EG och/eller EN ISO/IEC 17025. Dessa metoder ska uppfylla kraven i artikel 11 i Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 882/2004 av den 29 april 2004 om offentlig kontroll för att säkerställa kontrollen av efterlevnaden av foder- och livsmedelslagstiftningen samt bestämmelserna om djurhälsa och djurskydd ( 10 ).

▼M1

All dokumentation ska innehålla en sammanfattning och en vetenskaplig sammanfattning för att göra det möjligt att identifiera och karakterisera tillsatsen i fråga.

▼B

All dokumentation ska innehålla ett förslag till plan för övervakning efter försäljning i de fall som anges i artikel 7.3 g i förordning (EG) nr 1831/2003 och ett förslag till märkning enligt artikel 7.3 e i förordning (EG) nr 1831/2003.

Säkerhetsbedömning

Den utförs mot bakgrund av studier som är avsedda att påvisa att användningen av tillsatsen är säker för

Om en tillsats har flera beståndsdelar får dessa bedömas var och en för sig med avseende på konsumentsäkerhet och hänsyn sedan tas till den kumulativa effekten (om det går att visa att beståndsdelarna inte påverkar varandra). I annat fall ska tillsatsen bedömas i sin helhet.

Effektivitetsbedömning

Den utförs mot bakgrund av studier som är avsedda att visa att en tillsats är effektiv för de användningsområden som tillsatsen är avsedd för enligt artikel 6.1 i och bilaga I till förordning (EG) nr 1831/2003.

1.   AVSNITT I: SAMMANFATTNING AV DOKUMENTATIONEN

▼M1

1.1   Sammanfattning enligt artikel 7.3 h i förordning (EG) nr 1831/2003.

▼B

Sökanden ska lämna in en sammanfattning över den aktuella tillsatsens viktigaste egenskaper. Sammanfattningen ska inte innehålla någon sekretessbelagd information och ska utformas på följande sätt:

1.1.1   Innehåll

▼M1

▼B

1.1.2.   Beskrivning

1.2   Vetenskaplig sammanfattning av dokumentationen

Sökanden ska lämna in en vetenskaplig sammanfattning som innehåller uppgifter om varje del av de handlingar som lämnats in som underlag för ansökan i enlighet med denna bilaga och bilaga III. Sammanfattningen ska omfatta sökandens slutsatser.

Sammanfattningen ska följa uppställningen i denna bilaga och omfatta alla olika delar med hänvisning till relevanta sidor i dokumentationen.

1.3   Förteckning över handlingar och andra uppgifter

Den sökande ska ange hur många bilagor med dokumentation som inlämnas till stöd för ansökan och titlarna på dessa. En utförlig innehållsförteckning med hänvisningar till bilagor och sidor ska bifogas.

1.4   En förteckning över de delar av dokumentationen som sökanden i förekommande fall önskar sekretessbelägga

Förteckningen ska innehålla hänvisningar till relevanta bilagor och sidor i dokumentationen.

2.   AVSNITT II: TILLSATSENS IDENTITET, KARAKTERISERING, OCH ANVÄNDNINGSVILLKOR – ANALYSMETODER

Det är nödvändigt att göra en fullständig identifiering och karakterisering av tillsatsen.

2.1   Tillsatsens identitet

2.1.1   Tillsatsens namn

I tillämpliga fall ska det läggas fram ett förslag till handelsbeteckning för tillsatser där godkännandet utfärdats till en bestämd innehavare.

2.1.2   Förslag till klassificering

Sökanden ska lämna förslag till klassificering av en tillsats i en eller flera kategorier och funktionella grupper i enlighet med tillsatsens huvudsakliga funktion enligt artikel 6 i och bilaga I till förordning (EG) nr 1831/2003.

Uppgifter från andra kända användningsområden för samma verksamma ämnen eller medel (t.ex. i livsmedel, humanmedicin eller veterinärmedicin, jordbruk och industri) ska lämnas in. Alla andra godkännanden av det verksamma ämnet för användning som till exempel foder- eller livsmedelstillsats eller veterinärmedicinskt läkemedel ska anges.

2.1.3   Kvalitativ och kvantitativ sammansättning (verksamt ämne/medel, övriga beståndsdelar, orenheter, variation mellan tillverkningspartier)

En förteckning ska upprättas över hur stor viktandel av slutprodukten som tillsatsens verksamma ämnen/medel och övriga beståndsdelar utgör. Den kvalitativa och kvantitativa variationen av de verksamma ämnena/medlen mellan tillverkningspartier ska fastställas.

För mikroorganismer ska antalet livskraftiga celler eller sporer fastställas, uttryckt i kolonibildande enheter (CFU) per gram.

För enzymer ska varje redovisad (huvudsaklig) aktivitet och antalet enheter för varje aktivitet i slutprodukten anges. Relevant sidoaktivitet ska också anges. Aktivitetsenheterna ska anges, företrädesvis uttryckt i μmol av de produkter som frigörs från substratet per minut, samt pH-värde och temperatur.

Om tillsatsens verksamma beståndsdel är en blandning av verksamma ämnen eller medel som klart och tydligt kan definieras (kvalitets- och kvantitetsmässigt) var och en för sig ska dessa verksamma ämnen/medel anges var för sig med hänvisning till hur stor andel de utgör av blandningen.

Andra blandningar vars beståndsdelar inte kan beskrivas med en enda kemisk formel och/eller där alla beståndsdelar inte kan identifieras ska karakteriseras genom de beståndsdelar som bidrar till deras aktivitet och/eller typiska större beståndsdelar.

Utan att det påverkar en eventuell begäran från myndigheten om ytterligare information enligt artikel 8.2 i förordning (EG) nr 1831/2003 får sökanden utelämna beskrivningen av andra beståndsdelar som inte utgör någon säkerhetsrisk, såvida det inte rör sig om verksamma ämnen eller medel för tillsatser som faller utanför kategorierna zootekniska tillsatser, koccidiostatika och histomonostatika eller utanför tillämpningsområdet för förordning (EG) nr 1829/2003. Alla studier som ingår i dokumentationen måste i alla händelser baseras på den faktiska tillsats som ansökan gäller och får omfatta information om andra preparat som skulle kunna framställas. Interna identitetsbeteckningar i handlingar från tredje part kan tillåtas och en förteckning över dessa och en bekräftelse på att de avser de formuleringar som ansökan gäller måste lämnas.

2.1.4   Föroreningsgrad

Sökanden ska identifiera och kvantifiera sådana kemiska och mikrobiologiska föroreningar och ämnen med toxiska eller andra icke önskvärda egenskaper som inte avsiktligt tillförts eller bidrar till tillsatsens aktivitet. För fermenteringsprodukter ska sökanden även bekräfta att tillsatsen inte innehåller några produktionsorganismer. Det protokoll som används vid rutinkontroller av huruvida tillverkningspartierna innehåller främmande ämnen och föroreningar ska beskrivas.

Alla uppgifter som lämnas in ska stödja förslaget till specifikation av tillsatsen.

Nedan anges de särskilda krav som ställs vid olika produktionsprocesser, i enlighet med gällande gemenskapslagstiftning.

2.1.4.1   Tillsatser där godkännandet utfärdats till en bestämd innehavare

För tillsatser där godkännandet utfärdats till en bestämd innehavare ska sökanden lämna relevant information om producentens produktionsprocess, baserad på gällande standarder som gäller för andra relaterade ändamål. Specifikationer från FAO/WHO:s gemensamma expertkommitté för livsmedeltillsatser (JECFA) eller Europeiska gemenskapens godkännanden av fodertillsatser får användas.

2.1.4.2   Tillsatser där godkännandet inte utfärdats till någon bestämd innehavare

För tillsatser där godkännandet inte utfärdats till någon bestämd innehavare är det tillåtet att tillämpa gällande standarder som gäller för andra relaterade ändamål eller som omfattar specifikationer för livsmedelstillsatser som godkänts i Europeiska gemenskapen eller utfärdats av JECFA. Om sådana standarder saknas, eller om det är relevant för produktionsprocessen, ska åtminstone följande uppgifter anges och deras koncentrationer fastställas:

Urvalet av de mykotoxiner som ska analyseras sker i tillämpliga fall utifrån deras olika ursprung.

2.1.5   Fysikaliskt tillstånd för varje produktform

För preparat i fast form ska uppgifter om partikelstorleksdistribution, partikelform, densitet, bulkdensitet, dammrisk och användningen av metoder som påverkar de fysiska egenskaperna anges. För flytande preparat ska uppgifter om viskositet och ytspänning anges. Om tillsatsen är avsedd att användas i vatten ska lösligheten eller dispersionsgraden påvisas.

2.2   Karakterisering av verksamma ämnen/medel

2.2.1   Beskrivning

En kvalitativ beskrivning av det verksamma ämnet eller medlet ska anges. Beskrivningen ska omfatta ämnets eller medlets föroreningsgrad, ursprung och ev. andra relevanta egenskaper.

2.2.1.1   Kemiska ämnen

Kemiskt väldefinierade ämnen ska betecknas med generiskt namn, kemiskt namn enligt IUPAC-nomenklaturen (International Union of Pure and Applied Chemistry), andra internationella generiska namn och förkortningar och/eller CAS-nummer (Chemical Abstracts Service). Strukturformeln, molekylformeln och molekylvikten ska anges.

För kemiskt definierade föreningar som används som aromämnen ska det nummer som betecknar den kemiska gruppen i databasen Flavis anges. För växtextrakt ska de fytokemiska markörerna anges.

Andra blandningar vars beståndsdelar inte kan beskrivas med en enda kemisk formel och/eller där alla beståndsdelar inte kan identifieras ska karakteriseras genom de beståndsdelar som bidrar till deras aktivitet och/eller typiska större beståndsdelar. Ett markörämne ska fastställas för att göra det möjligt att bedöma stabiliteten och öka spårbarheten.

För varje redovisad aktivitet för enzymer och enzympreparat ska det nummer och systematiska namn som Internationella biokemiförbundet (IUB) föreslagit i den senaste versionen av enzymnomenklaturen anges. För aktivitet som ännu inte ingår i enzymnomenklaturen ska ett systematiskt namn som är förenligt med IUB:s nomenklaturregler användas. Trivialnamn tillåts under förutsättning att de är otvetydiga, används genomgående i hela dokumentationen och att de första gången de nämns utan tvekan kan härledas till det systematiska namnet och IUB-numret. Varje enzymaktivitets biologiska ursprung ska anges.

För de kemiska ämnen som framställs genom fermentering ska även det mikrobiella ursprunget anges (se 2.2.1.2 Mikroorganismer).

2.2.1.2   Mikroorganismer

Ursprunget ska alltid anges för alla mikroorganismer, oavsett om de används som produkt eller som stammar.

För mikroorganismer som används som produkt eller som stammar ska tidigare ändringar anges. För varje mikroorganism ska namn och taxonomisk klassificering anges enligt den senaste offentliggjorda informationen i internationella nomenklaturkoder. Mikrobiella stammar ska deponeras i en internationellt erkänd kultursamling (helst i Europeiska unionen) under tillsatsens godkända livstid. Ett intyg på att stammen deponeras i samlingen, och som anger stammens deponeringsnummer, ska tillhandahållas. Dessutom ska alla morfologiska, fysiologiska och molekylära egenskaper som behövs för att fastställa stammens unika identifiering och metoderna för att fastställa stammens genetiska stabilitet anges. För genetiskt modifierade organismer ska den genetiska modifieringen beskrivas. Beskrivningen ska omfatta den unika identitetsbeteckning för varje genetiskt modifierad organism som avses i kommissionens förordning (EG) nr 65/2004 av den 14 januari 2004 om inrättande av ett system för skapande och tilldelning av unika identitetsbeteckningar för genetiskt modifierade organismer.

2.2.2   Relevanta egenskaper

2.2.2.1   Kemiska ämnen

De fysikaliska och kemiska egenskaperna ska anges. Dissociationskonstant, pKa-värde, elektrostatiska egenskaper, smältpunkt, kokpunkt, densitet, ångtryck, löslighet i vatten och organiska lösningsmedel, Kow- och Kd/Koc-värden, masspektrometri och absorptionsgrad, NMR-data, eventuella isomerer och andra relevanta fysiska egenskaper ska anges i tillämpliga fall.

Ämnen som framställts genom fermentering får inte innehålla någon antimikrobiell aktivitet som kan påverka antibiotikaanvändningen hos människor eller djur.

2.2.2.2   Mikroorganismer

2.3   Produktionsprocess inklusive särskilda processmetoder

Produktionsprocessen ska beskrivas för att ange de kritiska punkter i processen som kan komma att påverka föroreningsgraden hos de verksamma ämnena/medlen eller hos tillsatsen. Ett säkerhetsdatablad med de kemikalier som används i produktionsprocessen ska lämnas in.

2.3.1   Verksamma ämnen/medel

En beskrivning av den produktionsprocess (t.ex. kemisk syntes, fermentering, odling, extraktion ur organiskt material eller destillation) som används under beredningen av tillsatsens verksamma ämnen/medel ska lämnas in, i tillämpliga fall i form av ett flödesschema. Sammansättningen av jäsnings-/odlingsmedium ska anges. Reningsmetoder ska beskrivas utförligt.

För genetiskt modifierade mikroorganismer som används till tillsatser och tas fram under slutna förhållanden ska rådets direktiv 90/219/EG ( 11 ) tillämpas. Dessutom ska fermenteringsprocessen (odlingsmedium, fermenteringsbetingelser och vidarebehandling av fermenteringsprodukter) beskrivas.

2.3.2    Tillsats

En utförlig beskrivning av tillsatsens produktionsprocess ska lämnas in. Den bör omfatta de viktigaste faserna i beredningen av tillsatsen, inbegripet vid vilka skeden de verksamma ämnena/medlen och andra beståndsdelar tillförs, och ytterligare bearbetningsled som påverkar beredningen av tillsatsen, i tillämpliga fall i form av ett flödesschema.

2.4   Tillsatsens fysikalisk-kemiska och tekniska egenskaper

2.4.1   Stabilitet

Stabiliteten mäts i regel vid en uppföljningsanalys av de verksamma ämnena/medlen eller deras aktivitet/viabilitet. För enzymer kan stabiliteten uttryckas i form av minskad katalytisk aktivitet, för mikroorganismer i form av minskad viabilitet och för aromämnen i form av minskad arom. För andra kemiska blandningar/extrakt får stabiliteten mätas genom att kontrollera koncentrationen av ett eller flera lämpliga markörämnen.

Tillsatsens stabilitet

Stabiliteten för varje formulering av tillsatsen ska studeras vid exponering för olika miljöfaktorer (ljus, temperatur, pH-värde, fukt, syre och förpackningsmaterial). Tillsatsens förväntade hållbarhet såsom den marknadsförs bör beräknas mot bakgrund av minst två exempel på sannolika användningsvillkor (t.ex. 25 oC, 60 procents relativ luftfuktighet och 40 oC, 75 procents relativ luftfuktighet).

Stabiliteten hos tillsatser som används i förblandningar och foder

För tillsatser som används i förblandningar och foder, med undantag av aromämnen, ska stabiliteten för varje formulering av tillsatsen studeras vid vanliga produktions- och lagringsförhållanden för förblandningar och foder. Stabilitetsstudier av förblandningar ska pågå under minst ett halvår. Stabiliteten kontrolleras företrädesvis i förblandningar som innehåller spårelement och i annat fall ska tillsatsen förses med informationen ”får inte blandas med spårelement”.

Stabilitetsstudier av foder ska i regel pågå under minst tre månader. I regel ska stabilitetskontroller genomföras av blötfoder och pelleterat foder (inbegripet effekterna av pelletering eller andra typer av behandlingar) till de största djurarter som ansökan gäller.

För tillsatser som är avsedda att användas i vatten ska stabiliteten för varje formulering av tillsatsen studeras i vatten under förhållanden som motsvarar den faktiska användningen.

Vid minskad stabilitet och i tillämpliga fall ska eventuella nedbrytningsprodukter karakteriseras.

Uppgifter ska lämnas om analyser som omfattar minst en iakttagelse i början och en i slutet av lagringsperioden.

I tillämpliga fall ska studierna innehålla detaljerade uppgifter om den kvantitativa och kvalitativa sammansättningen av de förblandningar eller foder som används i försöken.

2.4.2   Homogenitet

Det måste påvisas att fodertillsatsen (förutom aromämnen) kan fördelas jämnt i förblandningar, foder eller vatten.

2.4.3   Andra egenskaper

Andra egenskaper, såsom dammrisk, elektrostatiska egenskaper eller dispersionsgrad i vätskor, ska anges.

2.4.4   Fysikalisk-kemisk inkompatibilitet eller interaktion

Förväntad fysikalisk-kemisk inkompatibilitet eller interaktion med foder, bärare, andra godkända tillsatser eller läkemedel ska påvisas.

2.5   Tillsatsens användningsvillkor

2.5.1   Föreslaget användningssätt i foder

Djurarter eller djurkategorier och åldersgrupp eller produktionsled ska anges i enlighet med de kategorier som anges i bilaga IV till denna förordning. Eventuella kontraindikationer ska anges. Det ska lämnas förslag till användning i foder eller vatten.

Uppgifter om föreslagen administreringsmetod och halt ska lämnas för förblandningar, foder och dricksvatten. I tillämpliga fall ska dessutom den förslagna doseringen i helfoder, administreringstiden och karenstiden anges. Det är nödvändigt att motivera förslag till en viss användning av en tillsats i kompletteringsfoder.

2.5.2   Information om säkerheten för användare/arbetstagare

2.5.2.1   Kemiska ämnen

Ett säkerhetsdatablad ska lämnas in som utformats i enlighet med kraven i kommissionens direktiv 91/155/EEG av den 5 mars 1991 om införandet och den närmare utformningen av ett särskilt informationssystem avseende farliga preparat (beredningar) i enlighet med artikel 10 i direktiv 88/379/EEG ( 12 ). Vid behov ska förslag till åtgärder för att förebygga arbetsmiljörisker och skyddsåtgärder under framställning, hantering, användning och bortskaffande lämnas in.

2.5.2.2   Mikroorganismer

En klassificering i enlighet med Europaparlamentets och rådets direktiv 2000/54/EG av den 18 september 2000 om skydd för arbetstagare mot risker vid exponering för biologiska agens i arbetet (sjunde särdirektivet enligt artikel 16.1 i direktiv 89/391/EEG) ( 13 ) ska lämnas in. Kunderna ska få information om mikroorganismer som inte klassificeras i grupp 1 i detta direktiv för att kunna vidta lämpliga skyddsåtgärder för sina arbetstagare enligt artikel 3.2 i nämnda direktiv.

2.5.2.3   Märkningskrav

Utan att det påverkar märknings- och förpackningskraven i artikel 16 i förordning (EG) nr 1831/2003 ska sökanden ange alla specifika märkningskrav och, i förekommande fall, särskilda bruksanvisningar (som ska omfatta känd inkompatibilitet och kända kontraindikationer), samt anvisningar för säker användning.

2.6   Analysmetoder och referensprover

Sökanden ska lämna in analysmetoder som har utarbetats enligt den standardlayout som rekommenderas av ISO (dvs. ISO 78-2).

I enlighet med förordning (EG) nr 1831/2003 och förordning (EG) nr 378/2005 ska gemenskapens referenslaboratorium utvärdera de analysmetoder som omfattas av detta avsnitt. Gemenskapens referenslaboratorium ska till myndigheten överlämna en utvärderingsrapport om huruvida det är lämpligt att använda dessa metoder vid offentliga kontroller av den fodertillsats som ansökan gäller. Gemenskapens referenslaboratorium ska särskilt utvärdera de metoder som anges i punkterna 2.6.1 och 2.6.2.

Om det i rådets förordning (EEG) nr 2377/90 av den 26 juni 1990 om inrättandet av ett gemenskapsförfarande för att fastställa gränsvärden för högsta tillåtna restmängder av veterinärmedicinska läkemedel i livsmedel med animaliskt ursprung ( 14 ) har fastställts ett gränsvärde för det ämne som ansökan gäller ska gemenskapens referenslaboratorium inte genomföra någon utvärdering enligt punkt 2.6.2. Sökanden ska sammanställa uppgifterna enligt punkt 2.6.2 genom att ange samma metod, information och uppgifter (inbegripet relevanta uppdateringar) och lämna dem till Europeiska läkemedelsmyndigheten (Emea) i enlighet med bilaga 5 till förordning (EEG) nr 2377/90 och ”Notice to Applicants and Guidelines”, volym 8 i ”Rules governing medicinal products in the European Union”.

Om gemenskapens referenslaboratorium, myndigheten eller kommissionen anser att det är nödvändigt får utvärderingen även omfatta de analysmetoder som beskrivs i 2.6.3.

I enlighet med förordning (EG) nr 378/2005 ska sökanden lämna referensprover direkt till gemenskapens referenslaboratorium före utvärderingen av den tekniska dokumentationen och nya prover före förfallodatumet.

Sökandena ska följa de detaljerade riktlinjer som gemenskapens referenslaboratorium utfärdat i enlighet med artikel 12 i förordning (EG) nr 378/2005.

2.6.1   Analysmetoder för det verksamma ämnet

Sökanden ska lämna in en utförlig karakterisering av de kvalitativa och, i tillämpliga fall, kvantitativa analysmetoder som tillämpas för att kontrollera att den föreslagna högsta eller lägsta koncentrationen av verksamma ämnen/medel i tillsatsen, förblandningarna, fodret och, i tillämpliga fall, vattnet inte överskrids.

2.6.2   Analysmetoder för att fastställa resthalter av tillsatsen eller dess metaboliter i livsmedel

Sökanden ska lämna in en detaljerad karakterisering av de kvalitativa och kvantitativa analysmetoder som används för att fastställa tillsatsens restmarkörer och/eller metaboliter i vävnad eller produkter från den djurart som tillsatsen är avsedd för.

Kvantifieringsgränsen (LOQ) för respektive metod får inte uppgå till mer än hälften av motsvarande gränsvärde och ska valideras inom ett intervall på minst en halv till två gånger gränsvärdet.

2.6.3   Analysmetoder för identifiering och karakterisering av tillsatsen

Sökanden ska lämna in en beskrivning av de metoder som använts för att fastställa de egenskaper som anges i punkterna 2.1.3, 2.1.4, 2.1.5, 2.2.2, 2.4.1, 2.4.2, 2.4.3 och 2.4.4.

I enlighet med bilaga II till förordning (EG) nr 1831/2003, ändrad genom förordning (EG) nr 378/2005, kan de metoder som lämnats in enligt detta avsnitt utvärderas av myndigheten eller kommissionen om det anses relevant vid bedömningen av ansökan.

De metoder som anges i detta avsnitt bör vara internationellt erkända. De metoder som inte är internationellt erkända måste beskrivas utförligt. I sådana fall ska officiellt godkända och oberoende laboratorier genomföra studier som ska dokumenteras enligt lämpliga kvalitetsstandarder (t.ex. god laboratoriesed i enlighet med direktiv 2004/10/EG eller ISO-standarder).

Metoder för identifiering och karakterisering av tillsatsen ska uppfylla de krav som gäller för de analysmetoder som används vid offentliga kontroller enligt artikel 11 i förordning (EG) nr 882/2004, särskilt om det har fastställts rättsliga krav (t.ex. föroreningar och främmande ämnen).

3.   AVSNITT III: STUDIER AV TILLSATSENS SÄKERHET

De studier som anges i detta avsnitt och i de särskilda bilagorna är avsedda att möjliggöra en bedömning av följande faktorer:

3.1   Studier av tillsatsens säkerhet för de djur som den är avsedd för

Syftet med studierna i detta avsnitt är att bedöma följande faktorer:

3.1.1   Toleransstudier på den djurart som tillsatsen är avsedd för

Syftet med toleranstestet är att möjliggöra en begränsad utvärdering av tillsatsens kortsiktiga toxicitet för de djur som den är avsedd för. Det används också för att fastställa en säkerhetsmarginal om tillsatsen konsumeras i högre doser än rekommenderat. Sådana toleranstester ska genomföras för att påvisa att det är säkert att använda den tillsats som ansökan gäller för var och en av de djurarter eller djurkategorier som tillsatsen är avsedd för. I vissa fall är det tillåtet att använda sig av vissa delar av toleranstestet i en av effektivitetsstudierna, förutsatt att nedan angivna krav för dessa studier är uppfyllda. Den tillsats som anges i avsnitt II ska ligga till grund för rapporteringen av studier enligt detta avsnitt.

3.1.1.1   Toleranstestet ska minst omfatta följande tre grupper:

Försöksgruppen ska i regel ges en dos som är tio gånger högre än den högsta rekommenderade dosen. Försöksdjuren ska undersökas regelbundet i fråga om synliga tecken på kliniska effekter, resultatkriterier, och, i tillämpliga fall, produktkvalitet, hematologi och rutinkontroll av blodkemin, samt andra faktorer som sannolikt kan härledas till tillsatsens biologiska egenskaper. Viktiga endpoints som är kända från toxikologiska studier på försöksdjur ska beaktas. Negativa effekter som upptäcks under effektivitetsstudier ska också rapporteras under detta avsnitt. Oförklarliga dödsfall under toleranstestet ska undersökas genom obduktion och, i tillämpliga fall, histologi.

Om det kan påvisas att djuren tål en dos som är hundra gånger högre än den högsta rekommenderade dosen krävs det ingen hematologisk undersökning eller rutinkontroll av blodkemin. Om djuren endast tål en dos som är mindre än tio gånger högre än den högsta rekommenderade dosen ska man utforma studien så att det går att fastställa en säkerhetsmarginal för tillsatsen och lämna in ytterligare endpoints (genom obduktion och, i tillämpliga fall, histologi, samt andra lämpliga kriterier).

Det kan hända att det inte är nödvändigt att genomföra toleranstester av en del tillsatser beroende på deras toxikologi och metabolism eller användning.

Försöken ska utformas med hänsyn till lämplig statistisk giltighet.

3.1.1.2   Toleransförsökens längd

Om ansökan omfattar diande och avvanda smågrisar anses en kombinerad studie (14 dagar för diande smågrisar och 28 dagar för avvanda grisar) vara tillräcklig. Om toleransen för avvanda smågrisar har påvisats krävs ingen särskild studie för slaktsvin.

Uppgifter om toleransen hos slaktkycklingar eller slaktkalkoner får användas för att påvisa toleransen hos kycklingar eller kalkoner som föds upp till värphöns respektive avelskalkoner.

Om ansökan omfattar kalvar för uppfödning och slaktdjur anses en kombinerad studie (28 dagar för varje period) vara tillräcklig.

Som ett alternativ till en 90-dagarsstudie kan det genomgöras en studie där fiskarna minst fördubblar sin kroppsvikt i jämförelse med vikten vid studiens början.

Om tillsatsen endast är avsedd att användas hos lekmogen fisk ska toleranstesten genomföras så nära lekperioden som möjligt. Toleranstesten ska pågå under minst 90 dagar och äggens kvalitet och överlevnad ska kontrolleras.

Om ansökan omfattar diande och avvanda kaniner anses en period om 49 dagar (som börjar en vecka efter födseln) vara tillräcklig och ska omfatta kaninhonorna till och med avvänjningen.

Om en tillsats används för en bestämd och kortare period än som anges för djurkategorin ska tillsatsen administreras i enlighet med de föreslagna användningsvillkoren. Kontrollperioden får dock inte understiga 28 dagar och ska omfatta en relevant endpoint (för t.ex. avelssuggor antalet smågrisar som föds levande med hänsyn till dräktighetstiden eller antalet och vikten på avvanda smågrisar med hänsyn till laktationsperioden).

3.1.1.3   Försöksbetingelser

Studierna ska rapporteras separat med närmare uppgifter om alla försöksgrupper. Försöksprotokollet ska utarbetas omsorgsfullt mot bakgrund av allmänna beskrivande uppgifter. Dessa ska särskilt omfatta följande:

3.1.2   Mikrobiella studier

Studier ska lämnas in för att fastställa tillsatsens förmåga att framkalla korsresistens mot antibiotika som används i human- eller veterinärmedicin, under fältförhållanden selektera resistenta bakteriestammar i den djurart som tillsatsen är avsedd för, påverka opportunistiska patogena organismer som finns i tarmkanalen och orsaka utsöndring eller utsöndra zoonotiska mikroorganismer.

Om det verksamma ämnet har antimikrobiell aktivitet på foderkoncentrationsnivå ska minsta hämmande koncentration (MIC) fastställas hos relevanta bakteriearter i enlighet med standardiserade förfaranden. Om det har påvisats att ämnet har relevant antimikrobiell aktivitet ska tillsatsens förmåga att selektera resistenta bakteriestammar in vitro och i den djurart som tillsatsen är avsedd för samt framkalla korsresistens mot relevanta antibiotika fastställas ( 17 ).

Sökanden ska lämna in tester gjorda med den rekommenderade halten av mikrobiella tillsatser och andra tillsatser som kan förväntas påverka tarmens mikroflora. Dessa studier ska påvisa att användningen av tillsatsen inte bidrar till en alltför snabb tillväxt och spridning av potentiellt patogena mikroorganismer.

Vilka mikroorganismer som ska kontrolleras beror på den djurart som tillsatsen är avsedd för men de ska dock omfatta relevanta zoonotiska arter, oavsett om de orsakar symptom hos den djurart som tillsatsen är avsedd för eller inte.

3.2   Studier av tillsatsens säkerhet för konsumenter

Syftet är att utvärdera huruvida tillsatsen är säker för konsumenten och fastställa eventuella resthalter av tillsatsen eller dess metaboliter i livsmedel som härrör från djur som fått foder eller vatten som innehåller eller behandlats med tillsatsen.

3.2.1   Studier av metabolism och resthalter

Fastställandet av tillsatsens metabolism i den djurart som den är avsedd för är ett avgörande skede i identifieringen och kvantifieringen av resthalterna i ätlig vävnad eller ätliga produkter som härrör från djur som fått foder eller vatten som innehåller tillsatsen. Studier av absorption, distribution, metabolism och utsöndring av ämnet (och dess metaboliter) ska lämnas in.

Studier ska genomföras i enlighet med internationellt validerade testmetoder, gällande europeisk lagstiftning eller OECD Guidelines for methodological details samt principerna för god laboratoriesed. Vid studier ska hänsyn tas till de bestämmelser om djurs välbefinnande som fastställts i gemenskapslagstiftningen och de ska endast upprepas om det är nödvändigt.

Vid studier av metabolism och resthalter i de djur som tillsatsen är avsedd för ska det verksamma ämnet ingå i fodret (och inte tillföras genom tvångsmatning såvida det inte skäligen kan motiveras).

Det ska göras en strukturell identifiering av metaboliter som utgör mer än 10 procent av de sammanlagda resthalterna i den ätliga vävnaden och de ätliga produkterna och mer än 20 procent av de sammanlagda resthalterna i exkretet. Om det verksamma ämnets metaboliseringsväg utgör en toxikologisk risk ska metaboliter som understiger ovannämnda halter identifieras.

Kinetiska resthaltstudier ska ligga till grund för beräkningen av konsumentexponeringen, fastställandet av en karenstid och i, tillämpliga fall, gränsvärden för resthalter. Ett förslag till restmarkör ska lämnas.

För vissa tillsatser kan det hända att det, beroende på tillsatsens beskaffenhet och användningsområde, inte alltid behöver göras några metabolism- och resthaltstudier.

3.2.1.1   Metabolismstudier

Syftet med metabolismstudier är att utvärdera tillsatsens absorption, distribution, biotransformation och utsöndring i de djurarter som tillsatsen är avsedd för.

Följande studier krävs:

3.2.1.2   Resthaltstudier

Hänsyn ska tas till mängden och typen av resthalter som inte kan utsöndras i ätlig vävnad eller ätliga produkter.

Resthaltstudier krävs för alla ämnen som ska omfattas av metabolismstudier.

Om ämnet är en naturlig beståndsdel i kroppsvätskor eller vävnader eller en naturlig och väsentlig ingrediens i livsmedel eller foder behöver resthaltstudierna endast omfatta en jämförelse av halterna i vävnader eller produkter i en obehandlad grupp med den grupp som har fått den högsta föreslagna dosen.

Vid studier av större djur ska de sammanlagda resthalterna av toxikologisk betydelse utvärderas och restmarkören för det verksamma ämnet i ätliga vävnader (lever, njure, muskelvävnad, skinn, skinn + fettvävnad) och ätliga produkter (mjölk, ägg och honung) fastställas. Restmarkören är den resthalt som valts ut för analys och vars koncentration har ett känt samband med den sammanlagda resthalt i vävnaden som utgör en toxikologisk risk. Studierna ska dessutom visa resthalternas beständighet i vävnaden eller produkterna för att fastställa en lämplig karenstid.

För att bestämma en karenstid föreslås att det vid varje tidpunkt tas prov på följande lägsta antal djur och/eller produkter:

Det ska göras en lämplig könsfördelning.

Resthalterna ska mätas när det inte finns någon karenstid (stabilt tillstånd) och vid minst tre andra provtagningstillfällen.

Ett förslag till restmarkör ska lämnas.

Studier av absorption, distribution och utsöndring, inbegripet identifiering av huvudsakliga metaboliter, ska göras på den försöksdjurart där man fastställt det lägsta NOAEL-värde (No Observed Adverse Effect Level), eller i annat fall på råttor (båda könen). Det kan bli nödvändigt med ytterligare studier av vissa metaboliter om de produceras av den djurart som tillsatsen är avsedd för och inte bildas i försöksdjurarten i någon större omfattning.

3.2.1.3   Studier av metabolism och disposition

En metabolismstudie som omfattar den metaboliska balansen, den metaboliska profilen och identifiering av de huvudsakliga metaboliterna i urin och avföring ska genomföras. Om någon annan försöksdjurart visar sig vara uppenbart känsligare än råttan krävs det ytterligare information.

3.2.1.4   Resthalters biotillgänglighet

Vid bedömningen av de risker som konsumenterna utsätts för vad gäller bundna resthalter i animalieprodukter kan hänsyn även tas till en säkerhetsfaktor som baserar sig på bestämningen av deras biotillgänglighet med hjälp av lämpliga försöksdjur och erkända metoder.

3.2.2   Toxikologiska studier

Tillsatsens säkerhet bedöms mot bakgrund av toxikologiska in vitro- och in vivo-studier på försöksdjur. De omfattar i regel följande mätningar:

Ytterligare studier ska genomföras för att få ytterligare upplysningar som är nödvändiga för säkerhetsbedömningen av det verksamma ämnet och dess resthalter om det finns anledning till oro.

Ett toxikologiskt NOAEL-värde ska fastställas mot bakgrund av resultaten från dessa studier.

Det kan bli nödvändigt med ytterligare studier av vissa metaboliter om de produceras av den djurart som tillsatsen är avsedd för och inte bildas i försöksdjurarten i någon större omfattning. Om det har gjorts metabolismstudier på människor ska dessa uppgifter ligga till grund för beslut om eventuella ytterligare studier.

Toxikologiska studier ska genomföras med det verksamma ämnet. Om det verksamma ämnet ingår i en fermenteringsprodukt ska denna testas. Den fermenteringsprodukt som testas ska vara identisk med den som ska användas i handelsvaran.

Studierna ska genomföras i enlighet med internationellt validerade testmetoder, gällande europeisk lagstiftning eller OECD Guidelines for methodological details samt principerna för god laboratoriesed. Vid studier på försöksdjur ska hänsyn tas till de bestämmelser om djurs välbefinnande som fastställts i gemenskapslagstiftningen och de ska endast upprepas om det är nödvändigt.

3.2.2.1   Akut toxicitet

Studier av akut toxicitet är nödvändiga för att klassificera och göra en begränsad karakterisering av föreningens toxicitet.

Studier av akut toxicitet ska genomföras på minst två däggdjursarter. En försöksdjurart kan i tillämpliga fall ersättas med en djurart som tillsatsen är avsedd för.

Det är inte nödvändigt att fastställa ett exakt LD50-värde, ett ungefärligt värde för lägsta dödliga dos anses tillräckligt. Den maximala dosen ska inte överskrida 2 000  mg/kg kroppsvikt.

För att minska antalet djur som används och deras lidande utvecklas ständigt nya protokoll för att testa akut toxicitet. Studier som genomförs med dessa nya metoder godkänns när de validerats i vederbörlig ordning.

OECD Guideline 402 (Acute Dermal Toxicity), 420 (Fixed Dose Method), 423 (Acute Toxic Class Method) och 425 (Up-and-Down Procedure) ska följas.

3.2.2.2   Studier av genotoxicitet, inklusive mutagenicitet

För att kunna identifiera verksamma ämnen och, i tillämpliga fall, deras metaboliter och nedbrytningsprodukter som har mutagena och genotoxiska egenskaper, ska en utvald kombination av olika genotoxicitetstester utföras. Testerna ska i tillämpliga fall genomföras med och utan metabolisk aktivering av mammalieceller och hänsyn ska tas till huruvida testmaterialet är förenligt med testsystemet.

De huvudsakliga studierna omfattar följande tester:

Ytterligare tester kan vara påkallade beroende på resultaten av ovannämnda tester och med hänsyn till ämnets generella toxicitetsprofil och avsedda användning.

Protokollen bör överensstämma med OECD Guideline 471 (Salmonella typhimurium Reverse Mutation Test), 472 (Escherichia coli Reverse Mutation Test), 473 (in vitro Mammalian Chromosomal Aberration Test), 474 (Mammalian Erythrocyte Micronucleus Test), 475 (Mammalian Bone Marrow Chromosomal Aberration Test), 476 (in vitro Mammalian Cell Gene Mutation Test) eller 482 (Unscheduled DNA Synthesis in Mammalian Cells in vitro) och andra relevanta riktlinjer från OECD för in vitro- och in vivo-prov.

3.2.2.3   Studier av subkronisk oral toxicitet vid upprepad dos

För att undersöka huruvida det verksamma ämnet kan framkalla subkronisk toxicitet ska minst en studie på en gnagarart som pågått under minst 90 dagar lämnas in. Om det anses nödvändigt ska en andra studie utföras på en annan djurart än gnagare. Det ämne som ska testas ska dessutom tillföras oralt i minst tre olika doser i en kontrollgrupp för att ett dosresponssamband ska erhållas. Den högsta dos som används bör normalt sett påvisa skadliga effekter. Den lägsta dosen bör inte framkalla någon påvisbar toxicitet.

Protokollen för dessa studier ska vara förenliga med OECD Guideline 408 (rodents) eller 409 (non-rodents).

3.2.2.4   Studier av kronisk oral toxicitet (inklusive carcinogenicitetsstudier)

För att undersöka huruvida ämnet kan framkalla kronisk toxicitet och är cancerogent ska en studie av kronisk oral toxicitet genomföras på minst en djurart under minst tolv månader. De lämpligaste djurarterna ska väljas ut mot bakgrund av alla tillgängliga vetenskapliga data, inbegripet resultaten från de 90 dagar långa studierna. Studien ska i första hand utföras på råttor. Om det är nödvändigt att utföra en andra studie ska en däggdjursart, antingen gnagare eller icke-gnagare, användas. Det ämne som ska testas ska dessutom tillföras oralt i minst tre olika doser i en kontrollgrupp för att ett dosresponssamband ska erhållas.

Om studien av kronisk toxicitet kombineras med en carcinogenicitetsstudie ska den förlängas till 18 månader för möss och hamstrar och till 24 månader för råttor.

Carcinogenicitetsstudier behöver inte genomföras om det verksamma ämnet och dess metaboliter

Protokollen bör vara förenliga med OECD Guideline 452 (Chronic Toxicity Study) eller 453 (Combined Chronic Toxicity/Carcinogenicity Study).

3.2.2.5   Studier av reproduktionstoxicitet (inklusive utveckling av toxicitet före födseln)

För att utreda möjliga störningar av reproduktionsförmågan hos båda könen eller skadliga effekter på avkomman som uppkommer genom tillförsel av det verksamma ämnet måste följande studier av reproduktionsförmågan utföras:

Vid nya försök är det tillåtet att använda validerade alternativa metoder som minskar användningen av djur.

3.2.2.5.1   Tvågenerationsstudier av reproduktionstoxicitet

Studier av reproduktionsförmågan ska genomföras och sträcka sig över minst två filialgenerationer (F1, F2) av minst en djurart, vanligtvis en gnagare, och kan kombineras med en teratogenicitetsstudie. Det ämne som undersöks ska tillföras oralt till han- och hondjur vid en lämplig tidpunkt före parning. Tillförseln ska fortsätta till och med avvänjningen av F2-generationen.

Alla relevanta iakttagelser i fråga om fertilitet, dräktighet, förlossning, moderns beteende, laktation, F1-avkommans tillväxt och utveckling från befruktning till sexuell mognad och F2-avkommans utveckling fram till avvänjning ska observeras noggrant och rapporteras. Protokollen för att studera reproduktionstoxiciteten ska överensstämma med OECD Guideline 416.

3.2.2.5.2   Studie av utvecklingstoxicitet före födseln (teratogenicitetsstudie)

Syftet är att upptäcka eventuella skadliga effekter på det dräktiga hondjuret och utvecklingen av embryot och fostret till följd av exponering från och med implantation och under hela dräktighetstiden. Sådana effekter omfattar ökad toxicitet i dräktiga hondjur, embryo- och fosterdöd, ändrad fostertillväxt samt strukturella fostermissbildningar och fosteravvikelser.

I regel görs den första studien på råttor. Vid ett negativt eller tvetydigt resultat från en teratogenicitetsstudie ska ytterligare en studie av utvecklingstoxicitet genomföras på en andra djurart, företrädesvis kaniner. Om råttstudien visar prov på teratogenicitet är det inte nödvändigt att genomföra en studie på en andra djurart såvida en granskning av de huvudsakliga studierna inte visar att det acceptabla dagliga intaget (ADI) skulle baseras på teratogeniciteten i råttan. I så fall krävs det en studie på en andra djurart för att fastställa vilken djurart som är känsligast med avseende på denna endpoint. Protokollen bör vara förenliga med OECD Guideline 414.

3.2.2.6   Övriga specifika toxikologiska och farmakologiska studier

Ytterligare studier för att få ytterligare upplysningar som är nödvändiga för säkerhetsbedömningen av det verksamma ämnet och dess resthalter ska genomföras om det finns anledning till oro. Sådana studier kan omfatta undersökning av farmakologiska effekter, effekter på ungdjur (före könsmognad), immunotoxicitet eller neurotoxicitet.

3.2.2.7   Bestämning av nivåer där ingen skadlig effekt observeras (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level)

NOAEL baseras i regel på toxikologiska effekter men ibland kan de farmakologiska effekterna vara lämpligare.

Lägsta NOAEL ska väljas ut. Alla resultat från ovanstående avsnitt tillsammans med alla andra relevanta uppgifter (inklusive eventuella relevanta uppgifter om det verksamma ämnets effekt på människor) och, i tillämpliga fall, information som publicerats om nära besläktade kemiska strukturer ska beaktas vid fastställandet av lägsta NOAEL uttryckt i mg/kg kroppsvikt per dag.

3.2.3   Bedömning av konsumentsäkerheten

Konsumentsäkerheten bedöms genom en jämförelse av det fastställda ADI-värdet (acceptabelt dagligt intag) och det beräknade teoretiska intaget av tillsatsen eller dess metaboliter genom livsmedel. Vad beträffar vitaminer och spårelement kan en övre gräns för intag (UL) tillämpas istället för ADI.

3.2.3.1   Förslag till acceptabelt dagligt intag (ADI) av verksamma ämnen

ADI (uttryckt i mg av tillsatsen eller det tillsatsliknande ämnet per person och dag) beräknas genom att dividera lägsta NOAEL-värde (mg per kg kroppsvikt) med en lämplig säkerhetsfaktor och multiplicera med en genomsnittlig kroppsvikt för människor på 60 kg.

Förslag till ADI ska lämnas i tillämpliga fall. Vid låg toxicitet vid djurförsöken behöver det ibland inte specificeras något ADI-värde. Förslag till ADI ska inte lämnas om ämnet uppvisar genotoxiska eller carcinogena egenskaper av betydelse för människor.

För att fastställa ADI måste det i regel finnas likheter mellan det verksamma ämnets metabolism i de djur som tillsatsen är avsedd för och i försöksdjuren (se 3.2.1.4 Resthalters biotillgänglighet), vilket garanterar att konsumenterna exponeras för samma resthalter som de försöksdjur som användes i de toxikologiska studierna. Om detta inte är fallet kan det likväl vara möjligt att fastställa ADI genom ytterligare studier på en annan försöksdjurart eller av de metaboliter som är utmärkande för den djurart som tillsatsen är avsedd för.

Vid valet av den säkerhetsfaktor som används för att fastställa ADI för en viss tillsats ska hänsyn tas till vilken typ av biologiska effekter och kvaliteten på de uppgifter som används för att fastställa NOAEL, effekternas reversibilitet och relevans för människor samt eventuell kunskap om resthalternas direkta effekter på människor.

En säkerhetsfaktor på minst 100 ska användas vid beräkningen av ADI (om ett fullständigt paket av toxikologiska studier har lämnats in). Om det finns uppgifter om det verksamma ämnets effekt på människor kan en lägre säkerhetsfaktor godtas. Högre säkerhetsfaktorer kan tillämpas om det finns ytterligare osäkra uppgifter eller om NOAEL har fastställts mot bakgrund av en viss avgörande endpoint såsom teratogenicitet.

3.2.3.2   Övre gräns för intag (UL)

För en del tillsatser kan det vara lämpligare att basera säkerhetsbedömningen på den övre gränsen för intag (UL), som är det högsta, totala, långvariga, dagliga intag av näringsämnen (från samtliga källor) som (enligt nationella och internationella vetenskapliga organ) bedöms som osannolikt att utgöra en risk för negativa hälsoeffekter hos konsumenter eller särskilda konsumentgrupper.

Dokumentationen ska innehålla uppgifter som påvisar att användningen av tillsatsen inte leder till en situation där det högsta intaget (UL) skulle kunna överskridas med hänsyn till näringsämnets alla källor.

Om resthalterna av näringstillsatsen eller dess metaboliter i produkter av animaliskt ursprung är högre än vad som anses normalt eller väntat för dessa produkter ska detta tydligt anges.

3.2.3.3   Konsumentexponering

Konsumentens totala intag av tillsatsen och/eller dess metaboliter från alla källor ska understiga ADI eller UL.

Det teoretiska intaget genom livsmedel av animaliskt ursprung ska beräknas med hänsyn till den koncentration (sammanlagda resthalter som aritmetiskt medelvärde och det högsta enskilda värdet) som uppmättes i vävnader och produkter när tillsatsen slutade användas. Dessutom ska intaget genom människors dagliga konsumtion av livsmedel vid behov beräknas utifrån det värsta tänkbara scenariot vid olika karenstider.

För tillsatser som är avsedda för flera djurarter ska det göras enskilda beräkningar av exponeringen från vävnader för däggdjur, fåglar respektive fisk och det högsta värdet tas. I tillämpliga fall ska exponering genom mjölk och ägg läggas till detta värde. Om en tillsats används för mjölkproducerande däggdjur och äggläggande fåglar läggs till exempel det högsta värdet för deras respektive ätliga vävnad ihop med värdet för mjölk- och äggkonsumtion. Om en tillsats används för fisk, äggläggande fåglar och mjölkproducerande däggdjur läggs till exempel det högsta värdet för deras respektive ätliga vävnad ihop med värdet för ägg- och mjölkkonsumtion. Andra kombinationer ska anges på samma sätt.

I vissa fall (t.ex. vissa näringstillsatser och organoleptiska tillsatser eller tillsatser som är avsedda för mindre djurarter) kan det vara lämpligt att senare göra en noggrannare bedömning av den mänskliga exponeringen med mer realistiska konsumtionssiffror, dock utifrån samma försiktighetsprincip. Denna ska i tillämpliga fall baseras på gemenskapsuppgifter.

3.2.3.4   Förslag till gränsvärden för resthalter (MRL, Maximum Residue Limit)

Med gränsvärde för resthalter avses den högsta koncentration av resthalter (som anges i μg restmarkör per kg ätlig våt vävnad eller produkt) som enligt gemenskapslagstiftningen kan tillåtas eller accepteras i livsmedel. Den fastställs mot bakgrund av den typ och mängd av resthalt som, uttryckt i ett acceptabelt dagligt intag (ADI), inte anses utgöra någon toxikologisk risk för människors hälsa. Ett gränsvärde kan inte fastställas om det inte finns något ADI-värde.

Vid fastställandet av gränsvärden för fodertillsatser beaktas även resthalter från andra källor (t.ex. livsmedel av vegetabiliskt ursprung). Gränsvärdet kan dessutom minskas för att överensstämma med användningsvillkoren för fodertillsatser och i den utsträckning det finns praktiska analysmetoder.

I tillämpliga fall ska enskilda gränsvärden (uttryckta i mg restmarkör/kg ätlig naturlig vävnad eller produkt) fastställas för olika slags vävnad eller produkter från den djurart som tillsatsen är avsedd för. Enskilda gränsvärden i olika vävnad eller produkter ska återspegla nedbrytningens kinetik för resthalterna och hur dessa varierar inom denna vävnad eller dessa produkter i den djurart som tillsatsen är avsedd för. Variationen ska i regel återspeglas genom att tillämpa ett konfidensintervall på 95 procent av medelvärdet. Om konfidensintervallet inte kan beräknas på grund av ett lågt antal prover uttrycks variationen istället genom det högsta enskilda värdet.

Studier av gränsvärden för koccidiostatika och histomonostatika ska genomföras enligt lämpliga gällande regler för veterinärmedicinska läkemedel (volym 8 The rules governing medicinal products in European Union – Notice to applicants and guidelines. Veterinary medicinal products. Establishment of maximum residue limits (MRLs) for residues of veterinary medicinal products in foodstuffs of animal origin, oktober 2005).

Ev. studier för att fastställa gränsvärden för andra tillsatskategorier än koccidiostatika och histomonostatika ska lämnas in i enlighet med denna bilaga.

För att fastställa konsumenternas exponering för de sammanlagda resthalterna (enligt beräkningen i 3.2.3.3) ska föreslagna gränsvärden för olika vävnader eller produkter ta hänsyn till andelen restmarkörer i förhållande till den sammanlagda resthalten (tabell 2).

De uppmätta TRC- och MRC-värdena ska föras in på respektive plats i mallen i tabell 3 och de andra värdena beräknas. Om inte alla uppgifter är tillgängliga på grund av att en del värden ligger under detektionsgränsen (LOD) kan det vara tillåtet att extrapolera RMTR-värdet.

Det är endast möjligt att fastställa ett gränsvärde om summan av de enskilda DITR-värdena understiger ADI. Om de överstiger ADI går det även att använda uppgifter från en längre karenstid eller lägre dosering. Ett första förslag till gränsvärde kan räknas fram genom att använda MRC-värdet som riktlinje och ta hänsyn till analysmetodens kvantifieringsgräns (LOQ). Summan av det DITRMRL-värde som räknas fram utifrån de föreslagna gränsvärdena ska ligga under ADI och nära summan av de enskilda DITR-värdena. Om ADI överstigs ska ett lägre gränsvärde föreslås och jämförelsen upprepas.

För vissa tillsatser kan det i mjölk, ägg eller kött finnas resthalter som trots att de ligger under gränsvärdena kan påverka livsmedelskvaliteten vid vissa livsmedelsförädlingsmetoder. För sådana tillsatser kan det vara lämpligt att förutom att fastställa gränsvärden även införa en högsta resthalt som är förenlig med förädlingen (av livsmedelsprodukter).

3.2.3.5   Förslag till karenstid

Karenstiden omfattar den tid som krävs för att resthalterna ska sjunka under gränsvärdena när tillsatsen slutat administreras.

3.3   Studier av tillsatsens säkerhet för användare/arbetstagare

Arbetstagare kan exponeras främst genom inandning eller lokal exponering under tillverkning, hantering eller användning av tillsatsen. Detta gäller till exempel jordbruksarbetare vid hantering och blandning av tillsatsen. Ytterligare uppgifter måste lämnas om hur ämnena ska hanteras.

En bedömning av risken för arbetstagare ska också lämnas. Erfarenheter från produktionsanläggningen är ofta en viktig informationskälla då man bedömer arbetstagarnas risk för att exponeras för en tillsats genom inandning och lokal exponering. Särskilt problematiska är tillsatser eller foder som behandlats med tillsatser och/eller exkret från djur och som förekommer i torr pulverform eller som kan ge upphov till torrt pulver samt fodertillsatser som kan vara allergiframkallande.

3.3.1   Toxikologisk riskbedömning av säkerheten för användare/arbetstagare

Riskerna för arbetstagare ska bedömas i en rad studier där tillsatsen används i den form som ansökan gäller. Studier av akut inhalationstoxicitet ska genomföras om produkten kan bilda damm eller gaser som kan inandas. Hudirritationsstudier ska genomföras och om resultaten är negativa ska det göras en bedömning av risken för slemhinneirritation (t.ex. ögon). Det ska även bedömas huruvida tillsatsen är allergiframkallande eller kan orsaka en sensibilisering av huden. De uppgifter om toxicitet som tagits fram för att uppfylla kraven på konsumentsäkerhet (se 3.2.2) ska användas för att bedöma tillsatsens eventuella systemiska toxicitet. Alla dessa uppgifter ska vid behov bedömas genom direkt mätning och särskilda studier.

3.3.1.1   Påverkan på andningsorganen

Man måste kunna påvisa att halterna av luftburet damm eller gaser från tillsatsen inte utgör en hälsorisk för användare/arbetstagare. Detta ska vid behov styrkas på följande sätt:

Studier av akut inhalationstoxicitet ska genomföras om partiklar eller små droppar med en diameter på mindre än 50 μm utgör mer än 1 viktprocent av produkten.

Protokollen för studier av akut inhalationstoxicitet ska vara förenliga med OECD Guideline 403. Om det anses nödvändigt att genomföra studier av subkronisk toxicitet ska de göras enligt OECD Guideline 412 (Repeated Dose Inhalation Toxicity: 28-day or 14-day study) eller 413 (Sub-chronic Inhalation Toxicity: 90-day study).

3.3.1.2   Påverkan på ögon och hud

Om möjligt ska man direkt kunna påvisa att irritation och/eller sensibilisering hos människor inte förekommer i kända situationer. Detta ska kompletteras med resultaten från validerade djurförsök där man undersökt om den aktuella tillsatsen ger upphov till hud- och ögonirritation samt sensibilisering. Det ska även bedömas huruvida tillsatsen är allergiframkallande eller kan orsaka en sensibilisering av huden. Protokollen för dessa studier ska vara förenliga med OECD Guideline 404 (Dermal Irritation/Corrosion), 405 (Eye Irritation/Corrosion), 406 (Skin Sensitisation) och 429 (Skin Sensitisation – local lymph-node assay).

Om det, antingen genom publicerade data eller särskilda in vitro-tester, är känt att tillsatsen har korrosionsegenskaper ska inga ytterligare in vivo-tester genomföras.

Hudtoxicitet måste beaktas om tillsatsen är toxisk vid inandning. Studierna ska utföras i enlighet med OECD Guideline 402 (Acute Dermal Toxicity).

3.3.1.3   Systemisk toxicitet

Uppgifter om toxicitet som insamlas för att uppfylla kraven på konsumentsäkerhet och andra krav (inbegripet toxicitet vid upprepad dos, mutagenicitet, carcinogenicitet, reproduktionstestning och metabolism) ska användas för att bedöma den systemiska toxiciteten.

3.3.1.4   Exponeringsbedömning

Uppgifter ska lämnas om hur användningen av tillsatsen sannolikt kan leda till exponering via alla exponeringsvägar (inandning, genom huden eller förtäring). Uppgifterna ska, i förekommande fall, inbegripa en kvantitativ bedömning, såsom typisk luftburen koncentration, hudkontamination eller förtäring. Om kvantitativa uppgifter inte finns att tillgå ska tillräckligt mycket information ges för att det ska vara möjligt att göra en adekvat bedömning av exponeringen.

3.3.2   Åtgärder för att begränsa exponeringen

Med hjälp av uppgifterna från den toxikologiska bedömningen och exponeringsbedömningen ska slutsatser dras om hälsoriskerna för användarna/arbetstagarna (inandning, irritation, sensibilisering och systemisk toxicitet). Förebyggande åtgärder får föreslås för att minska exponeringen eller få den att upphöra helt. Användningen av personlig skyddsutrustning ska dock endast ses som en sista utväg för att skydda sig mot eventuella kvarstående risker efter det att kontrollåtgärder har vidtagits. Det är till exempel bättre att överväga en omformulering av produkten.

3.4   Studier av tillsatsens säkerhet för miljön

Det är viktigt att ta hänsyn till tillsatsernas miljöpåverkan eftersom tillsatserna vanligen administreras under lång tid, ofta ges till ett stort antal djur och de verksamma ämnena i stor utsträckning kan utsöndras i form av antingen modersubstans eller dess metaboliter.

För att fastställa tillsatsers miljöpåverkan bör man gå stegvis tillväga. Alla tillsatser ska bedömas under fas I för att fastställa vilka tillsatser som inte behöver testas ytterligare. För övriga tillsatser behövs det en andra bedömningsfas (fas II) för att få fram ytterligare information och utifrån denna avgörs om det behövs ytterligare studier som ska genomföras i enlighet med direktiv 67/548/EEG.

3.4.1   Fas I-bedömning

Syftet med fas I-bedömningen är att fastställa om det är sannolikt att en tillsats eller dess metaboliter avsevärt kommer att påverka miljön och huruvida det krävs en fas II-bedömning (se beslutsträdet).

Om det inte finns några vetenskapligt grundade skäl till oro kan undantag från fas II-bedömningen göras om ett av följande två kriterier är uppfyllt:

Om sökanden inte kan påvisa att tillsatsen omfattas av något av dessa undantag ska en fas II-bedömning göras.

3.4.1.1   Tillsatser avsedda för landlevande djur

Om exkret från husdjur sprids i jorden kan användningen av fodertillsatser leda till föroreningar av jord, grundvatten och ytvatten (genom dränering och avrinning).

Det sämsta tänkbara PEC-värdet i jorden (PECjord) uppstår om alla utsöndrade föreningar sprids på marken. Om PECjord (ett standarddjup på 5 cm) är mindre än 10 μg/kg behövs ingen ytterligare bedömning.

Om PEC-värdet för grundvattenföroreningar (PECgrundvatten) är mindre än 0,1 μg/l är det inte nödvändigt att göra någon fas II-bedömning av tillsatsens miljöpåverkan på grundvattnet.

3.4.1.2   Tillsatser som är avsedda för vattenlevande djur

Fodertillsatser som används inom vattenbruket kan leda till föroreningar av sediment och vatten. Vid miljöriskbedömningen för fiskodling i bur anses sedimentet vara det främsta riskområdet. För landbaserade fiskodlingssystem anses de utsläpp som stiger till ytvattnet utgöra den största miljörisken.

Det sämsta tänkbara PEC-värdet i sediment (PECsediment) uppstår om alla utsöndrade föreningar lagras i sedimentet. Om PECsediment (ett standarddjup på 20 cm) är mindre än 10 μg/kg våtvikt behövs ingen ytterligare bedömning.

Om PEC-värdet i ytvatten (PECytvatten) är lägre än 0,1 μg/l behövs ingen ytterligare bedömning.

Fas I – Beslutsträd