(1)   Producătorii de substanțe active (denumiți în continuare „producătorii”) instituie, documentează și pun în aplicare un sistem eficace de management al calității substanțelor respective pe durata operațiunilor de fabricație pe care le efectuează (denumite în continuare „procesul de fabricație”). Sistemul prevede participarea activă a conducerii și a personalului ocupat în procesul de fabricație.

Sistemul asigură respectarea de către substanțele active a specificațiilor referitoare la calitate și la puritate, conform articolului 12 alineatul (1).

Sistemul cuprinde și managementul riscurilor de calitate.

(2)   Producătorul numește o unitate de control al calității care să fie diferită de unitatea de producție și care să răspundă de asigurarea calității și de controlul calității.

(3)   Producătorul efectuează audituri interne periodice și adoptă măsurile necesare în urma constatărilor.

(1)   Producătorul se asigură că există numărul adecvat de membri ai personalului cu calificările necesare, obținute prin educație, formare sau experiență, care să desfășoare și să supravegheze operațiunile de fabricare a substanțelor active.

(2)   Personalul respectă bunele practici sanitare și de igienă în zona de producție. Membrii personalului nu au acces în zona de producție dacă:

(1)   Clădirile și instalațiile utilizate la fabricarea substanțelor active sunt amplasate, proiectate și construite astfel încât să fie adecvate pentru operațiunile cărora le sunt destinate și să faciliteze curățarea și întreținerea, ținând seama de tipul și de etapa de fabricație pentru care sunt utilizate clădirile și instalațiile respective.

Instalațiile și fluxul materialelor și al personalului în interiorul instalațiilor sunt proiectate astfel încât să asigure păstrarea separată și absența contaminării între diferitele substanțe și materiale.

(2)   Clădirile sunt întreținute și reparate corespunzător și sunt păstrate în stare de curățenie adecvată.

(3)   Substanțele active puternic sensibilizante sunt fabricate în zone de producție separate.

La desfășurarea operațiunilor de producție, producătorul evaluează necesitatea utilizării unor zone de producție separate pentru alte substanțe active potențial nocive pentru sănătatea umană din cauza potenței sau a naturii lor infecțioase sau nocive. Evaluarea stabilește riscul pentru sănătatea umană reprezentat de substanțele active respective ținând seama de potența, de toxicitatea și de infecțiozitatea substanței active, precum și de procedurile existente de minimizare a riscurilor. Evaluarea se documentează în scris.

În cazul în care evaluarea indică un risc pentru sănătatea umană, substanța activă respectivă trebuie fabricată în zone de producție separate.

(1)   Echipamentele utilizate la fabricarea substanțelor active sunt proiectate, dimensionate și amplasate corespunzător având în vedere utilizarea preconizată, curățarea, întreținerea și, dacă este cazul, igienizarea lor.

Echipamentele sunt construite și exploatate astfel încât suprafețele care vin în contact cu materiile prime, cu materialele de bază pentru substanțele active, cu produsele intermediare pentru substanțele active sau cu substanțele active să nu altereze calitatea materiilor prime, a materialelor de bază pentru substanțele active, a produselor intermediare pentru substanțele active sau a substanțelor active în așa măsură încât acestea să nu mai respecte specificațiile stabilite conform articolului 12 alineatul (1).

(2)   Producătorul instituie proceduri scrise pentru curățarea echipamentelor și pentru verificarea ulterioară a adecvării sale pentru utilizarea în procesul de fabricație.

(3)   Echipamentele de control, cântărire, măsurare, monitorizare și testare care sunt esențiale pentru asigurarea calității substanței active se calibrează în conformitate cu procedurile scrise și cu calendarul stabilit.

(1)   Producătorul instituie și păstrează un sistem de documentare și proceduri scrise pentru întregul proces de fabricație.

Toate documentele referitoare la procesul de fabricație sunt elaborate, revizuite, aprobate și distribuite conform procedurilor scrise.

Producătorul păstrează înregistrări în legătură cel puțin cu următoarele elemente ale procesului de fabricație:

Emiterea, revizuirea, înlocuirea și retragerea documentelor referitoare la procesul de fabricație se controlează și se păstrează înregistrări privind revizuirea, înlocuirea și retragerea lor.

(2)   Toate activitățile legate de calitate desfășurate în timpul procesului de fabricație se înregistrează în momentul în care au loc. Orice abatere de la procedurile scrise menționate la articolul 7 alineatul (1) se documentează și se explică. Abaterile care afectează calitatea substanței active sau care împiedică substanța activă să respecte specificațiile menționate la articolul 12 alineatul (1) se investighează, iar investigație și concluziile acesteia se documentează.

(3)   După efectuarea operațiunilor de producție și control, producătorul păstrează toate înregistrările privind producția și controalele timp de cel puțin un an după data de expirare a lotului. Pentru orice substanță activă cu date de retestare, producătorul păstrează înregistrările timp de cel puțin trei ani după introducerea pe piață a lotului complet.

(1)   Producătorul instituie proceduri scrise în vederea asigurării calității materialelor intrate, proceduri care se referă la următoarele elemente:

(2)   Producătorul instituie un sistem de evaluare a furnizorilor de materiale critice.

(1)   Operațiunile de producție fac obiectul controalelor în vederea monitorizării și ajustării procesului de producție sau a verificării conformității substanței active cu specificațiile privind calitatea și puritatea de la articolul 12 alineatul (1). Operațiunile de producție critice pentru asigurarea respectării de către substanța activă a specificațiilor de calitate de la articolul 12 alineatul (1) se desfășoară sub supravegherea vizuală a personalului calificat sau se supune unor măsuri de control echivalente.

(2)   Cântărirea și măsurarea materiilor prime și a materialelor de bază pentru substanțele active se efectuează cu precizie și în așa fel încât să nu le afecteze adecvarea pentru utilizare.

(3)   Operațiunile de producție, inclusiv orice operațiuni efectuate după purificarea produselor intermediare pentru substanța activă sau a substanței active, se efectuează astfel încât să se prevină contaminarea materiilor prime, a materialelor de bază pentru substanțele active, a produselor intermediare pentru substanțele active și a substanțelor active cu alte materiale.

(1)   Recipientele oferă protecție adecvată împotriva deteriorării sau contaminării substanței active din momentul în care substanța activă este ambalată până în momentul utilizării sale la fabricarea medicamentelor.

(2)   Depozitarea, tipărirea și utilizarea etichetelor substanțelor active sunt operațiuni care se controlează. Etichetele cuprind informațiile necesare pentru asigurarea calității substanței active.

(1)   Producătorul stabilește specificații privind calitatea și puritatea pentru substanțele active pe care le fabrică, precum și pentru materiile prime, materialele de bază pentru substanțele active și produsele intermediare pentru substanțele active utilizare în cadrul procesului de producție.

(2)   Se efectuează teste de laborator pentru verificarea respectării specificațiilor menționate la alineatul (1).

Producătorul emite certificate de analiză pentru fiecare lot de substanțe active la cererea:

(3)   Producătorul monitorizează stabilitatea substanței active prin studii privind stabilitatea. Datele de expirare sau de retestare a substanțelor active se stabilesc pe baza unei evaluări a datelor derivate din studiile privind stabilitatea. Se păstrează eșantioane identificate în mod corespunzător din substanța activă, conform unui plan de eșantionare stabilit pe baza perioadei de valabilitate a substanței active.

(1)   Înainte de introducerea oricărei schimbări a procesului de fabricație, producătorul evaluează impactul potențial asupra calității substanței active a schimbării respective care ar putea afecta producția și controlul substanței active.

(2)   Schimbările aduse procesului de fabricație care ar putea avea un efect negativ asupra calității substanței active nu se pun în aplicare.

(3)   Producătorul unei substanțe active notifică fără întârziere producătorilor de medicamente cărora le furnizează substanța activă respectivă orice schimbare adusă procesului de fabricație care ar putea avea un efect asupra calității substanței active.

(1)   Loturile de substanțe active și de produse intermediare pentru substanțele active care nu respectă specificațiile stabilite conform articolului 12 alineatul (1) se resping, se etichetează ca atare și se plasează în carantină.

(2)   Producătorul care reprelucrează sau reprocesează loturi respinse dintr-o substanță activă care nu respectă specificațiile sau care recuperează materii prime și solvenți în vederea reutilizării în procesul de fabricație urmează procedurile stabilite conform articolului 7 alineatul (1) și efectuează controalele corespunzătoare pentru a se asigura că:

(3)   Substanțele active returnate se identifică ca atare și se plasează în carantină.

(1)   Producătorul înregistrează și investighează toate plângerile referitoare la calitate.

(2)   Producătorul instituie proceduri de retragere de pe piață a substanțelor active.

(3)   În eventualitatea retragerii unei substanțe active care reprezintă un risc grav pentru sănătatea publică, producătorul informează în acest sens fără întârziere autoritățile competente.

(1)   O operațiune de fabricare sau o operațiune legată de aceasta care urmează să fie desfășurată de o terță parte (denumită în continuare „producător contractant”) în numele producătorului unei substanțe active face obiectul unui contract scris.

Contractul definește cu claritate responsabilitățile producătorului contractant în ceea ce privește bunele practici de fabricație.

(2)   Producătorul substanței active verifică faptul că operațiunile desfășurate de producătorul contractant respectă bunele practici de fabricație.

(3)   O operațiune de fabricare sau o operațiune legată de aceasta care a fost încredințată unui producător contractant nu poate fi subcontractată unei alte părți terțe fără consimțământul scris al producătorului substanței active.