1.   Door de fabrikant van werkzame stoffen („de fabrikant”) wordt een doeltreffend systeem opgezet, gedocumenteerd en gehanteerd voor het beheer van de kwaliteit van die stoffen tijdens de door hem uitgevoerde fabricageverrichtingen (het „fabricageproces”). Zowel de bedrijfsleiding als het productiepersoneel is actief bij dat systeem betrokken.

Het systeem zorgt ervoor dat de werkzame stoffen voldoen aan de specificaties inzake de kwaliteit en zuiverheid ervan die zijn vastgesteld overeenkomstig artikel 12, lid 1.

Het systeem omvat eveneens het beheer van kwaliteitsrisico's.

2.   De fabrikant wijst een kwaliteitseenheid aan die onafhankelijk is van de productie-eenheid en verantwoordelijk is voor kwaliteitsborging en kwaliteitscontrole.

3.   De fabrikant zorgt voor regelmatige interne controles en follow-up van de bevindingen.

1.   De fabrikant zorgt voor voldoende personeelsleden die via onderwijs, opleiding of ervaring de nodige kwalificaties hebben verworven voor de uitvoering van en het toezicht op de fabricage van werkzame stoffen.

2.   Het personeel zorgt voor een goede sanitaire toestand en hygiëne in de fabricageruimte. De personeelsleden betreden de fabricageruimte niet als zij:

1.   De bij de fabricage van werkzame stoffen gebruikte gebouwen en faciliteiten zijn gesitueerd, ontworpen en gebouwd op een manier die zich voor de geplande verrichtingen leent en schoonmaak- en onderhoudsactiviteiten vereenvoudigt, afhankelijk van het type en de fase van de fabricageactiviteiten waarvoor de gebouwen en faciliteiten worden gebruikt.

De faciliteiten en de materiaal- en personeelsstromen binnen de faciliteiten zijn zodanig ontworpen dat de verschillende stoffen en materialen gescheiden blijven en onderlinge verontreiniging wordt vermeden.

2.   De gebouwen worden naar behoren onderhouden, hersteld en schoongemaakt.

3.   Sterk sensibiliserende werkzame stoffen worden in afzonderlijke productieruimten geproduceerd.

De fabrikant gaat na of er bij productieverrichtingen afzonderlijke productieruimten nodig zijn voor andere werkzame stoffen die wegens hun kracht of hun besmettelijke of giftige aard schadelijk kunnen zijn voor de menselijke gezondheid. Hierbij beoordeelt hij het risico van die werkzame stoffen voor de menselijke gezondheid, rekening houdend met de kracht, giftigheid en besmettelijkheid van de werkzame stof en met de bestaande risicobeperkingsprocedures. De beoordeling wordt schriftelijk gedocumenteerd.

Als uit de beoordeling blijkt dat de menselijke gezondheid mogelijk kan worden geschaad, wordt de werkzame stof in aparte productieruimten geproduceerd.

1.   Het ontwerp, de afmetingen en de plaatsing van apparatuur die wordt gebruikt bij de fabricage van werkzame stoffen, zijn afgestemd op het beoogde gebruik, de reiniging, het onderhoud en eventueel de desinfectie ervan.

De apparatuur wordt zodanig gebouwd en gebruikt dat oppervlakken die in contact komen met grondstoffen, uitgangsstoffen, tussenproducten of werkzame stoffen, de kwaliteit van de grondstoffen, uitgangsstoffen, tussenproducten of werkzame stoffen niet op zulke wijze beïnvloeden dat deze niet langer voldoen aan de overeenkomstig artikel 12, lid 1, vastgestelde specificaties.

2.   De fabrikant stelt schriftelijke procedures op voor het schoonmaken van de apparatuur en de daaropvolgende controle van de geschiktheid van de apparatuur voor gebruik in het fabricageproces.

3.   Controle-, weeg-, meet-, monitoring- en testapparatuur die van essentieel belang is voor de waarborging van de kwaliteit van de werkzame stof, moet conform schriftelijke procedures en volgens een vast schema worden geijkt.

1.   Door de fabrikant worden een documentatiesysteem en schriftelijke procedures met betrekking tot het fabricageproces opgezet en onderhouden.

Alle documenten met betrekking tot het fabricageproces worden overeenkomstig schriftelijke procedures opgesteld, herzien, goedgekeurd en verdeeld.

De fabrikant houdt registers bij van ten minste de volgende elementen met betrekking tot het fabricageproces:

De afgifte, herziening, vervanging en intrekking van documenten met betrekking tot het fabricageproces worden gecontroleerd en herzieningen, vervangingen en intrekkingen van deze documenten worden geregistreerd.

2.   Alle kwaliteitgerelateerde activiteiten die tijdens het fabricageproces worden uitgevoerd, worden op het moment van uitvoering geregistreerd. Elke afwijking van de in artikel 7, lid 1, bedoelde schriftelijke procedures wordt gedocumenteerd en toegelicht. Afwijkingen die van invloed zijn op de kwaliteit van de werkzame stof of verhinderen dat de werkzame stof aan de in artikel 12, lid 1, bedoelde specificaties voldoet, worden onderzocht en het onderzoek alsook de bevindingen ervan worden gedocumenteerd.

3.   Na de productie- en controleverrichtingen bewaart de fabrikant alle registers betreffende de productie en controle tot ten minste één jaar na de vervaldatum van de partij. Voor een werkzame stof waarvoor data voor hernieuwde controle zijn vastgelegd, bewaart de fabrikant de registers tot ten minste drie jaar nadat de volledige partij in de handel is gebracht.

1.   De fabrikant beschikt over schriftelijke procedures om de kwaliteit van het binnenkomende materiaal te waarborgen. Die procedures hebben betrekking op de:

2.   De fabrikant beschikt over een systeem voor de beoordeling van leveranciers van kritieke materialen.

1.   Productieverrichtingen worden onderworpen aan controles met het oog op het toezicht op en de aanpassing van het productieproces of met als doel te verifiëren of de werkzame stof voldoet aan de in artikel 12, lid 1, bedoelde specificaties inzake kwaliteit en zuiverheid. Productieverrichtingen die van essentieel belang zijn om te garanderen dat de werkzame stof voldoet aan de in artikel 12, lid 1, bedoelde specificaties inzake kwaliteit, vinden plaats onder visueel toezicht van gekwalificeerd personeel of worden aan een gelijkwaardige controle onderworpen.

2.   Grondstoffen en uitgangsstoffen worden nauwkeurig en op zodanige wijze gewogen en gemeten dat de gebruiksgeschiktheid ervan niet wordt aangetast.

3.   Productieverrichtingen, inclusief verrichtingen na de zuivering van de tussenproducten of werkzame stof, gebeuren op zodanige wijze dat grondstoffen, uitgangsstoffen, tussenproducten en werkzame stoffen niet door andere materialen kunnen worden verontreinigd.

1.   Vanaf het ogenblik waarop de werkzame stof wordt verpakt tot het ogenblik waarop zij bij de fabricage van geneesmiddelen wordt gebruikt, moet de werkzame stof door middel van een geschikt recipiënt tegen beschadiging en verontreiniging worden beschermd.

2.   Er wordt controle uitgeoefend op de opslag, het drukken en het gebruik van etiketten op de verpakking van werkzame stoffen. Op de etiketten staat alle informatie vermeld die nodig is om de kwaliteit van de werkzame stof veilig te stellen.

1.   De fabrikant stelt specificaties vast voor de kwaliteit en zuiverheid van de werkzame stoffen die hij vervaardigt en voor de bij dit proces gebruikte grondstoffen, uitgangsstoffen en tussenproducten.

2.   Er worden laboratoriumtests uitgevoerd om na te gaan of aan de in lid 1 bedoelde specificaties wordt voldaan.

De fabrikant geeft voor elke partij van een werkzame stof analysecertificaten af op verzoek van:

3.   De fabrikant ziet aan de hand van stabiliteitsonderzoeken toe op de stabiliteit van de werkzame stof. De uit de stabiliteitsonderzoeken afgeleide gegevens worden beoordeeld en op basis van deze beoordeling worden er data vastgesteld voor het vervallen of de hernieuwde controle van werkzame stoffen. Overeenkomstig een bemonsteringsplan dat gebaseerd is op de houdbaarheidstermijn van de werkzame stof, worden er naar behoren geïdentificeerde monsters van de werkzame stof bewaard.

1.   Alvorens veranderingen in het fabricageproces te laten plaatsvinden die gevolgen kunnen hebben voor de productie van en het toezicht op de werkzame stof, evalueert de fabrikant de mogelijke impact van die veranderingen op de kwaliteit van de werkzame stof.

2.   Veranderingen in het fabricageproces met een negatieve impact op de kwaliteit van de werkzame stof worden niet uitgevoerd.

3.   De fabrikant van een werkzame stof stelt de fabrikanten van geneesmiddelen aan wie hij de werkzame stof levert, onverwijld in kennis van alle veranderingen in het fabricageproces die de kwaliteit van de werkzame stof kunnen beïnvloeden.

1.   Partijen van werkzame stoffen en tussenproducten die niet voldoen aan de overeenkomstig artikel 12, lid 1, vastgestelde specificaties, worden afgekeurd, als zodanig geëtiketteerd en in quarantaine geplaatst.

2.   Een fabrikant die afgekeurde partijen van een werkzame stof die niet aan de specificaties voldoen, herverwerkt of herbewerkt, of die grondstoffen en oplosmiddelen recupereert voor hergebruik in het fabricageproces, volgt de overeenkomstig artikel 7, lid 1, opgestelde procedures en voert passende controles uit om te garanderen dat:

3.   Teruggezonden werkzame stoffen worden als zodanig gemerkt en in quarantaine geplaatst.

1.   De fabrikant registreert en onderzoekt alle kwaliteitgerelateerde klachten.

2.   De fabrikant stelt procedures vast voor het terugroepen van werkzame stoffen.

3.   Indien de teruggeroepen werkzame stof een ernstige bedreiging vormt voor de volksgezondheid, stelt de fabrikant de bevoegde autoriteiten hiervan onverwijld in kennis.

1.   Fabricageverrichtingen en met de fabricage verband houdende verrichtingen die namens de fabrikant van de werkzame stof door een andere partij („de contractfabrikant”) worden uitgevoerd, vormen het voorwerp van een schriftelijk contract.

Het contract bevat een duidelijke beschrijving van de verantwoordelijkheden van de contractfabrikant wat de goede praktijken inzake fabricage betreft.

2.   De fabrikant van de werkzame stof ziet erop toe dat de door een contractfabrikant uitgevoerde verrichtingen in overeenstemming zijn met de goede fabricagepraktijken.

3.   Fabricageverrichtingen en met de fabricage verband houdende verrichtingen die zijn toevertrouwd aan een contractfabrikant, mogen uitsluitend met schriftelijke toestemming van de fabrikant van de werkzame stof aan een derde partij worden uitbesteed.