1.   Il fabbricante di sostanze attive («il fabbricante») definisce, documenta e attua un sistema efficace per gestire la qualità di tali sostanze durante le operazioni di fabbricazione che il fabbricante medesimo effettua («il processo di fabbricazione»). Il sistema prevede la partecipazione attiva dei dirigenti e del personale addetto alla fabbricazione.

Il sistema garantisce la conformità delle sostanze attive alle rispettive specifiche di qualità e purezza stabilite conformemente all'articolo 12, paragrafo 1.

Il sistema comprende la gestione dei rischi per la qualità.

2.   Il fabbricante designa un'unità qualità, indipendente dall'unità di produzione: essa è responsabile dell'assicurazione della qualità e del controllo di qualità.

3.   Il fabbricante effettua periodicamente audit interni e dà seguito ai relativi risultati.

1.   Il fabbricante garantisce l'adeguatezza numerica dell'organico in possesso delle qualifiche necessarie, acquisite attraverso l'istruzione, la formazione o l'esperienza, per l'esecuzione e il controllo della fabbricazione delle sostanze attive.

2.   Il personale segue buone norme igienico-sanitarie nell'area di fabbricazione. Il personale non ha accesso all'area di fabbricazione se:

1.   L'ubicazione, la progettazione e la costruzione degli edifici e degli impianti utilizzati nella fabbricazione di sostanze attive è adeguata alle operazioni previste e facilita la pulizia e la manutenzione tenuto conto del tipo e della fase di fabbricazione per cui e durante cui gli edifici e gli impianti sono utilizzati.

Gli impianti e il flusso di personale e materiali all'interno degli impianti sono concepiti in modo da garantire che le diverse sostanze e i diversi materiali vengano tenuti separati e non si contaminino reciprocamente.

2.   Gli edifici sono sottoposti a una corretta manutenzione e riparazione e mantenuti in buono stato di pulizia.

3.   Le sostanze attive altamente sensibilizzanti sono prodotte in aree di produzione separate.

Nello svolgimento delle operazioni di produzione il fabbricante valuta la necessità di aree di produzione separate per altre sostanze attive potenzialmente nocive per la salute umana a causa della loro potenza o della loro natura infettiva o tossica. La valutazione riguarda il rischio che tali sostanze attive rappresentano per la salute umana tenendo conto della potenza, tossicità, infettività della sostanza attiva e delle procedure di riduzione del rischio in essere. La valutazione è documentata per iscritto.

Qualora la valutazione dimostri l'esistenza di un rischio di effetti nocivi per la salute umana, la sostanza attiva è prodotta in aree di produzione separate.

1.   La progettazione, le dimensioni e l'ubicazione delle attrezzature utilizzate nella fabbricazione di sostanze attive sono adeguate rispetto all'impiego previsto, alla pulizia, alla manutenzione e, se del caso, all'igienizzazione.

Per costruzione e funzionamento le attrezzature sono tali che le superfici che vengono a contatto con materie prime, con materiali di partenza per sostanze attive, con intermedi di sostanze attive o con sostanze attive non alterano la qualità delle materie prime, dei materiali di partenza per sostanze attive, degli intermedi di sostanze attive o delle sostanze attive tanto da renderli non più conformi alle specifiche stabilite a norma dell'articolo 12, paragrafo 1.

2.   Il fabbricante stabilisce per iscritto le procedure per la pulizia delle attrezzature e la successiva verifica della loro idoneità a essere utilizzate nel processo di fabbricazione.

3.   Le attrezzature di controllo, pesatura, misura, monitoraggio e prova fondamentali per garantire la qualità della sostanza attiva sono tarate secondo procedure scritte e un calendario stabilito.

1.   Il fabbricante istituisce e aggiorna un sistema di documentazione e procedure scritte relative al processo di fabbricazione.

Tutti i documenti riguardanti il processo di fabbricazione sono preparati, rivisti, approvati e distribuiti conformemente a procedure scritte.

Il fabbricante conserva le registrazioni riguardanti almeno i seguenti elementi del processo di fabbricazione:

La pubblicazione, la revisione, la sostituzione e la revoca dei documenti relativi al processo di fabbricazione sono soggette a controllo e viene tenuta traccia della loro revisione, sostituzione e revoca.

2.   Tutte le attività attinenti alla qualità, svolte nel corso del processo di produzione, sono registrate all'atto del loro espletamento. Eventuali scostamenti dalle procedure scritte di cui all'articolo 7, paragrafo 1, sono documentati e spiegati. Gli scostamenti che incidono sulla qualità della sostanza attiva o che impediscono alla sostanza attiva di soddisfare le specifiche di cui all'articolo 12, paragrafo 1, sono oggetto di indagine; l'indagine e le relative conclusioni sono documentate.

3.   Al termine delle operazioni di produzione e di controllo il fabbricante conserva tutte le registrazioni relative alla produzione e ai controlli per almeno un anno dalla data di scadenza del lotto. Nel caso di una sostanza attiva con date di re-test, il fabbricante conserva le registrazioni per almeno tre anni dall'avvenuta immissione in commercio dell'intero lotto.

1.   Il fabbricante dispone di procedure scritte atte a garantire la qualità dei materiali in entrata. Esse riguardano i seguenti elementi:

2.   Il fabbricante dispone di un sistema atto a valutare i fornitori di materiali critici.

1.   Le operazioni di produzione sono soggette a controlli per monitorare e adattare il processo di produzione o per verificare la conformità della sostanza attiva alle specifiche di qualità e purezza di cui all'articolo 12, paragrafo 1. Le operazioni di produzione fondamentali per garantire la conformità della sostanza attiva alle specifiche di qualità di cui all'articolo 12, paragrafo 1, sono eseguite sotto la sorveglianza visiva di personale qualificato o sono oggetto di un controllo equivalente.

2.   La pesatura e la misurazione delle materie prime e dei materiali di partenza per sostanze attive sono accurate e sono effettuate in modo da non incidere sulla loro idoneità all'uso.

3.   Le operazioni di produzione, compresa ogni operazione successiva alla purificazione degli intermedi di sostanze attive o della sostanza attiva, sono condotte in modo da prevenire la contaminazione, a opera di altri materiali, delle materie prime, dei materiali di partenza per sostanze attive, degli intermedi di sostanze attive e delle sostanze attive.

1.   I contenitori forniscono una protezione adeguata dal deterioramento o dalla contaminazione della sostanza attiva dal momento in cui la sostanza attiva è imballata fino al momento in cui viene utilizzata per la fabbricazione di medicinali.

2.   La conservazione, la stampa e l'utilizzo di etichette sull'imballaggio delle sostanze attive sono sottoposti a controllo. Le etichette contengono le informazioni necessarie a garantire la qualità della sostanza attiva.

1.   Il fabbricante stabilisce le specifiche di qualità e purezza per le sostanze attive che fabbrica e per le materie prime, i materiali di partenza per sostanze attive e gli intermedi di sostanze attive utilizzati in tale processo.

2.   Per la verifica della conformità alle specifiche di cui al paragrafo 1 sono effettuate prove di laboratorio.

Per ciascun lotto di sostanza attiva il fabbricante rilascia certificati di analisi su richiesta:

3.   Il fabbricante effettua il monitoraggio della stabilità della sostanza attiva attraverso studi di stabilità. Le date di scadenza o di re-test delle sostanze attive sono stabilite sulla base di una valutazione dei dati desunti dagli studi di stabilità. Campioni opportunamente identificati della sostanza attiva sono conservati secondo un piano di campionamento elaborato sulla base del periodo di stabilità della sostanza attiva.

1.   Prima di introdurre modifiche del processo di fabbricazione suscettibili di incidere sulla produzione e sul controllo della sostanza attiva il fabbricante ne valuta il potenziale impatto sulla qualità della sostanza attiva stessa.

2.   Non vengono introdotte modifiche del processo di fabbricazione che incidono negativamente sulla qualità della sostanza attiva.

3.   Il fabbricante di una sostanza attiva notifica senza indugio ogni modifica del processo di fabbricazione suscettibile di incidere sulla qualità della sostanza attiva ai fabbricanti di medicinali cui fornisce la sostanza attiva.

1.   I lotti delle sostanze attive e degli intermedi di sostanze attive non conformi alle specifiche stabilite a norma dell'articolo 12, paragrafo 1 sono respinti, etichettati come tali e posti in quarantena.

2.   Il fabbricante che ricondiziona o rilavora i lotti respinti di una sostanza attiva non conformi alle specifiche o che recupera le materie prime e i solventi per un reimpiego nel processo di fabbricazione segue le procedure stabilite a norma dell'articolo 7, paragrafo 1, ed effettua gli opportuni controlli per garantire che:

3.   Le sostanze attive rese sono identificate come tali e poste in quarantena.

1.   Il fabbricante registra ed esamina tutti i reclami attinenti alla qualità.

2.   Il fabbricante stabilisce procedure per il richiamo di sostanze attive dal mercato.

3.   Nel caso in cui la sostanza attiva richiamata costituisca una grave minaccia per la salute pubblica, il fabbricante informa senza indugio le autorità competenti.

1.   Un'operazione di fabbricazione o un'operazione ad essa collegata, destinata a essere eseguita da un altro soggetto («il produttore a contratto») per conto del fabbricante della sostanza attiva, è oggetto di un contratto scritto.

Il contratto definisce chiaramente le responsabilità del produttore a contratto per quanto concerne le buone prassi di fabbricazione.

2.   Il fabbricante della sostanza attiva controlla che le operazioni eseguite dal produttore a contratto siano conformi alle buone prassi di fabbricazione.

3.   Un'operazione di fabbricazione o un'operazione ad essa collegata, affidata a un produttore a contratto, non può essere subappaltata a terzi senza il consenso scritto del fabbricante della sostanza attiva.