32003R1084

Komisjoni määrus (EÜ) nr 1084/2003,

3. juuni 2003,

mis käsitleb inimtervishoius ja veterinaarias kasutatavate ravimite jaoks liikmesriigi pädeva asutuse poolt antud müügilubade tingimuste muudatuste läbivaatamist

(EMPs kohaldatav tekst)

EUROOPA ÜHENDUSTE KOMISJON,

võttes arvesse Euroopa Ühenduse asutamislepingut,

võttes arvesse Euroopa Parlamendi ja nõukogu 6. novembri 2001. aasta direktiivi 2001/83/EÜ inimtervishoius kasutatavate ravimite ühenduse eeskirjade kohta, [1] eriti selle artikli 35 lõiget 1,

võttes arvesse Euroopa Parlamendi ja nõukogu 6. novembri 2001. aasta direktiivi 2001/82/EÜ veterinaarravimeid käsitlevate ühenduse eeskirjade kohta, [2] eriti selle artikli 39 lõiget 1,

ning arvestades järgmist:

(1) Pidades silmas praktilisi kogemusi, mis on saadud, rakendades komisjoni 10. märtsi 1995. aasta määrust (EÜ) nr 541/95, mis käsitleb liikmesriigi pädeva ametiasutuse antud müügiloa tingimuste muudatuste läbivaatamist, [3] muudetud määrusega (EÜ) nr 1146/98, [4] on asjakohane lihtsustada müügiloa tingimuste muutmise korda.

(2) Seetõttu tuleks muuta mõnesid määruses (EÜ) nr 541/95 sätestatud menetlusi, kaldumata kõrvale nende menetluste aluseks olevatest põhimõtetest.

(3) Pärast direktiivide 2001/82/EÜ ja 2001/83/EÜ vastuvõtmist, millega kodifitseeriti vastavalt veterinaarias ja inimtervishoius kasutatavaid ravimeid käsitlevad ühenduse õigusaktid, tuleks kõnealuste õigusaktide sätetele osutavad viited ajakohastada.

(4) Käesolevat määrust tuleks kohaldada ka nende müügilubade muutmise taotluste läbivaatamise suhtes, mis on antud vastavalt nõukogu määrusele 87/22/EMÜ, [5] kehtetuks tunnistatud direktiiviga 93/41/EMÜ [6].

(5) On asjakohane kehtestada lihtsustatud ja kiire teatamiskord, et oleks võimalik ilma referentliikmesriigi eelneva hindamiseta teha teatavaid vähemtähtsaid muudatusi, mis ei mõjuta toote kinnitatud kvaliteeti, ohutust või tõhusust. Vähemtähtsate muudatuste muude liikide korral tuleks esitatud tõendite hindamist referentliikmesriigi poolt siiski nõuda.

(6) Juhtudel, mil hindamismenetlus säilitatakse, peaks referentliikmesriik andmeid hindama kõikide asjassepuutuvate liikmesriikide nimel, et vältida kattuvat tööd.

(7) Vähemtähtsate muudatuste eri tüübid tuleks liigitada vastavalt tingimustele, mis peavad olema täidetud, et määrata kindlaks järgnev menetlus; eriti vajalik on täpselt määratleda vähemtähtsa muudatuse tüüp, mille korral ei ole vaja eelhindamist.

(8) On vaja täpsustada termini "müügiloa laiendamine" määratlust, kuigi peaks säilima võimalus esitada eraldi täielik taotlus müügiloa saamiseks ravimile, mille jaoks on luba juba antud teise nime all koos teistsuguse ravimiomaduste kokkuvõttega.

(9) On asjakohane lubada referentliikmesriikide ametiasutustel lühendada hindamisaega kiireloomulistel juhtudel ja pikendada seda olulise muudatuse korral, millega kaasnevad suured muutused.

(10) Tuleks täpsustada ajakava sellise menetluse jaoks, mida tuleb järgida, kui pädev asutus seab kiireloomulised ohutuspiirangud.

(11) Täpsustusi tuleks teha ka ravimi omaduste kokkuvõtte, markeeringu ja infolehtede läbivaatamise kohta; käesoleva määrusega kehtestatud menetlusi ei peaks siiski kohaldama selliste markeeringu või infolehe muudatuste suhtes, mis ei tulene ravimi omaduste kokkuvõtte muudatustest.

(12) Selguse huvides on asjakohane asendada määrus (EÜ) nr 541/95.

(13) Käesoleva määrusega ettenähtud meetmed on kooskõlas inimtervishoius kasutatavate ravimite alalise komitee ja veterinaarravimite alalise komitee arvamusega,

ON VASTU VÕTNUD KÄESOLEVA MÄÄRUSE:

Artikkel 1

Sisu

Käesolevas määruses kehtestatakse nende ravimite müügilubade tingimuste muutmise teadete ja taotluste läbivaatamise kord, mida peetakse direktiivi 87/22/EMÜ reguleerimisalasse kuuluvaks ning mille suhtes on kehtinud direktiivi 2001/83/EÜ artiklitega 17 ja 18 ja artikli 28 lõikega 4 või direktiivi 2001/82/EÜ artiklitega 21 ja 22 ja artikli 32 lõikega 4 ettenähtud vastastikuse tunnustamise kord ning mille puhul on viidatud direktiivi 2001/83/EÜ artiklitega 32, 33 ja 34 või direktiivi 2001/82/EÜ artiklitega 36, 37 ja 38 ettenähtud menetlusele.

Artikkel 2

Rakendusala

Käesolevat artiklit ei kohaldata:

a) müügilubade laiendamiste suhtes, mis täidavad käesoleva määruse II lisas sätestatud tingimusi;

b) müügiloa uuele omanikule üleandmise suhtes;

c) nõukogu määruse (EMÜ) nr 2377/90 [7] artikli 1 lõike 1 punktis b määratletud jääkide piirnormide muudatuste suhtes.

Esimese lõigu punktis a osutatud laiendamine vaadatakse läbi direktiivi 2001/83/EÜ artiklis 17 ja direktiivi 2001/82/EÜ artiklis 21 osutatud korras.

Artikkel 3

Mõisted

Käesoleva määruse kohaldamisel kasutatakse järgmisi mõisteid.

1. Müügiloa tingimuste muudatus:

a) inimtervishoius kasutatavate ravimite puhul: muudatus direktiivi 2001/83/EÜ artiklites 8–12 osutatud dokumentide sisus;

b) veterinaarravimite puhul: muudatus direktiivi 2001/82/EÜ artiklites 12–15 osutatud dokumentide sisus.

2. IA või IB tüübi vähemtähtis muudatus — I lisas osutatud muudatus, mis täidab samas sätestatud tingimusi.

3. II tüübi oluline muudatus — muudatus, mida ei saa lugeda vähemtähtsaks muudatuseks ega müügiloa laiendamiseks.

4. Referentliikmesriik — liikmesriik, kes on konkreetse ravimi kohta koostanud artiklis 1 sätestatud menetluse aluseks võetud hinnanguaruande, või käesoleva määruse kohaldamist silmas pidades müügiloa omaniku poolt selleks valitud liikmesriik.

5. Kiireloomuline ohutuspiirang — uute ravimi ohutut kasutamist mõjutavate andmete tõttu tehtav ajutine ravimikirjelduse muudatus, mis puudutab eelkõige ühte või mitut järgmistest ravimiomaduste kokkuvõtte punktidest: näidustused, annustamine, vastunäidustused, hoiatused, sihtliigid ja keeluajad.

Artikkel 4

IA tüübi vähemtähtsatest muudatustest teatamise kord

1. IA tüübi vähemtähtsate muudatuste kohta saadab müügiloa omanik (edaspidi "omanik") samaaegselt nende liikmesriikide pädevatele asutustele, kus ravim on lubatud, teate koos järgmiste lisadega:

a) kõik vajalikud dokumendid, sh muudatuse tulemusena muudetud dokumendid;

b) asjaomaste liikmesriikide loetelu ja märge vaatlusaluse ravimi referentliikmesriigi kohta;

c) asjaomaste liikmesriikide kehtivate siseriiklike eeskirjadega kehtestatud asjakohased lõivud.

2. Teade tohib käsitleda ainult ühte IA tüübi muudatust. Kui ühe müügiloa tingimustesse on vaja teha mitu IA tüübi muudatust, esitatakse iga kavandatud IA tüübi muudatuse kohta eraldi teade; iga selline teade peab sisaldama ka viidet teistele teadetele.

3. Erandina lõikest 2 võib müügiloa IA tüübi muudatuse korral, millest otseselt tulenevad teised IA tüübi muudatused, käsitleda kõiki kõnealuseid muudatusi üks teade. See üks teade peab sisaldama kõnealuste üksteisest tulenevate IA tüübi muudatuste seoste kirjeldust.

4. Kui muudatuse tõttu on vaja muuta ravimi omaduste kokkuvõtet, markeeringut ja infolehte, loetakse seda muudatuse osaks.

5. Kui teatamine vastab lõigetes 1–4 sätestatud nõuetele, peab referentliikmesriigi pädev asutus 14 päeva jooksul pärast teate saamist kinnitama teate nõuetekohasust ja teatama sellest muudele asjaomastele pädevatele asutustele ja omanikule.

Vajaduse korral ajakohastab iga asjaomane pädev asutus müügiloa, mis on antud vastavalt direktiivi 2001/83/EÜ artiklile 6 või direktiivi 2001/82/EÜ artiklile 5.

Artikkel 5

IB tüübi vähemtähtsatest muudatustest teatamise kord

1. IB tüübi vähemtähtsate muudatuste kohta esitab omanik samaaegselt nende liikmesriikide pädevatele asutustele, kus ravim on lubatud, teate koos järgmiste lisadega:

a) kõik vajalikud dokumendid, sh muudatuse tulemusena muudetud dokumendid;

b) asjaomaste liikmesriikide loetelu ja märge vaatlusaluse ravimi referentliikmesriigi kohta;

c) asjaomaste liikmesriikide kehtivate siseriiklike eeskirjadega kehtestatud asjakohased lõivud.

2. Teade tohib käsitleda ainult ühte IB tüübi muudatust. Kui ühe müügiloa tingimustesse on vaja teha mitu IB tüübi muudatust, esitatakse iga kavandatud IB tüübi muudatuse kohta eraldi teade; iga selline teade peab sisaldama ka viidet teistele teadetele.

3. Erandina lõikest 2 võib juhul, kui müügiloa IB tüübi muudatusest otseselt tulenevad teised IA või IB tüübi muudatused, kõiki kõnealuseid muudatusi käsitleda ühine IB tüübi teade. Ühine teade peab sisaldama kõnealuste üksteisest tulenevate I tüübi muudatuste seoste kirjeldust.

4. Kui muudatuse tõttu on vaja muuta ravimi omaduste kokkuvõtet, markeeringut ja infolehte, loetakse seda muudatuse osaks.

5. Kui teatamine vastab lõigetes 1–4 sätestatud nõuetele, kinnitab referentliikmesriigi pädev asutus nõuetekohase teate kättesaamist ja alustab lõigetes 6–11 sätestatud menetlust.

6. Kui referentliikmesriigi pädev asutus ei ole 30 päeva jooksul pärast nõuetekohase teate vastuvõtmise kinnitamist saatnud omanikule lõikes 8 sätestatud arvamust, loetakse teatatud muudatus kõikide asjaomaste liikmesriikide pädevate asutuste poolt vastuvõetuks.

Referentliikmesriigi pädev asutus teatab sellest teistele asjaomaste liikmesriikide pädevatele asutustele.

7. Vajaduse korral ajakohastab iga asjaomane pädev asutus müügiloa, mis on antud vastavalt direktiivi 2001/83/EÜ artiklile 6 või direktiivi 2001/82/EÜ artiklile 5.

8. Kui referentliikmesriigi pädev asutus on arvamusel, et teadet ei saa heaks kiita, peab ta lõikes 6 osutatud tähtaja jooksul teatama sellest teate esitanud omanikule, esitades oma arvamuse põhjendused.

9. Omanik võib 30 päeva jooksul pärast lõikes 8 osutatud arvamuse vastuvõtmist teadet muuta, et võtta arvesse arvamuses esitatud põhjendusi. Sel juhul kohaldatakse muudetud teate kohta lõigete 6 ja 7 sätteid.

10. Kui omanik teadet ei muuda, käsitatakse teadet tagasilükatuna. Referentliikmesriigi pädev asutus teatab sellest viivitamata omanikule ja teistele asjaomastele pädevatele asutustele.

11. 10 päeva jooksul pärast lõikes 10 osutatud teabe edastamist võivad asjaomaste liikmesriikide pädevad asutused või omanik suunata küsimuse ametile direktiivi 2001/83/EÜ artikli 35 lõike 2 või direktiivi 2001/82/EÜ artikli 39 lõike 2 rakendamiseks.

Artikkel 6

II tüübi oluliste muudatuste heakskiitmise kord

1. II tüübi oluliste muudatuste kohta esitab omanik samaaegselt nende liikmesriikide pädevatele asutustele, kus ravim on lubatud, taotluse koos järgmiste lisadega:

a) direktiivi 2001/83/EÜ artiklites 8–12 või direktiivi 2001/82/EÜ artiklites 12–15 osutatud asjakohased üksikasjad ja lisadokumendid;

b) taotletava muudatusega seotud täiendavad andmed;

c) kõik taotluse tulemusel muudetud dokumendid;

d) olemasolevate ekspertaruannete/ülevaadete/kokkuvõtete lisa või ajakohastus, milles on võetud arvesse taotletavat muudatust;

e) II tüübi olulise muudatuse taotlusega seotud liikmesriikide loetelu ja märge vaatlusaluse ravimi referentliikmesriigi kohta;

f) asjaomaste liikmesriikide kehtivate siseriiklike eeskirjadega kehtestatud asjakohased lõivud.

2. Taotlus tohib käsitleda ainult ühte II tüübi muudatust. Kui ühes müügiloas on vaja teha mitu II tüübi muudatust, esitatakse iga kavandatud muudatuse kohta eraldi taotlus; iga taotlus peab sisaldama viidet teistele taotlustele.

3. Erandina lõikest 2 võib II tüübi muudatuse korral, millest otseselt tulenevad teised muudatused, käsitleda kõiki kõnealuseid muudatusi ühine taotlus. Ühine taotlus peab sisaldama kõnealuste üksteisest tulenevate muudatuste seoste kirjeldust.

4. Kui muudatuse tõttu on vaja muuta ravimi omaduste kokkuvõtet, markeeringut ja infolehte, loetakse seda muudatuse osaks.

5. Kui taotlus vastab lõigetes 1–4 sätestatud nõuetele, peavad asjaomaste liikmesriikide pädevad asutused teatama viivitamata referentliikmesriigi pädevale asutusele nõuetekohase taotluse saamisest.

6. Referentliikmesriigi pädev asutus teatab teistele asjaomaste liikmesriikide pädevatele asutustele ja omanikule lõigetes 7–13 sätestatud menetluse alustamise kuupäeva.

7. Referentliikmesriigi pädev asutus koostab 60 päeva jooksul pärast menetluse alustamist hinnanguaruande ja otsuse projekti, mis adresseeritakse teistele asjaomastele pädevatele asutustele.

Tähtaega võib lühendada, võttes arvesse küsimuse edasilükkamatust, eelkõige seoses ohutuse tagamisega.

Tähtaega võib pikendada kuni 90 päevani, kui muudatused on seotud näidustuste muutmise või lisamisega.

Tähtaega pikendatakse kuni 90 päevani, kui muudatused on seotud toiduainete tootmiseks mittekasutatavate sihtliikide muutmise või lisamisega.

8. Referentliikmesriigi pädev asutus võib lõikes 7 sätestatud tähtaja jooksul taotleda omanikult täiendava teabe esitamist selle pädeva asutuse määratud tähtaja jooksul. Menetlus peatatakse nimetatud ajaks kuni täiendava teabe esitamiseni. Sellisel juhul võib lõikes 7 sätestatud tähtaegu pikendada referentliikmesriigi pädeva asutuse määratud järgmiseks tähtajaks.

Referentliikmesriigi pädev asutus teavitab teisi asjaomaseid pädevaid asutusi.

9. 30 päeva jooksul pärast otsuse projekti ja hinnanguaruande kättesaamist kiidavad teised asjaomaste liikmesriikide pädevad asutused otsuse projekti heaks ja teatavad sellest referentliikmesriigi pädevatele asutustele.

Referentliikmesriigi pädev asutus lõpetab menetluse ja teatab sellest omanikule ja teistele asjaomastele pädevatele asutustele.

10. Vajaduse korral muudab iga asjaomane pädev asutus asjassepuutuvat müügiluba, mis on antud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 6 või direktiivi 2001/82/EÜ artikli 5 alusel, vastavalt lõikes 9 osutatud otsuseprojektile.

11. Ohutuse tagamisega seotud muudatusi käsitlevaid otsuseid rakendatakse tähtaja jooksul, mille lepivad kokku referentliikmesriigi pädev asutus ja omanik, konsulteerides teiste asjaomaste liikmesriikide pädevate asutustega.

12. Kui lõikes 9 sätestatud aja jooksul ei ole referentliikmesriigi pädeva asutuse otsuseprojekti vastastikune tunnustamine ühel või mitmel pädeval asutusel võimalik, kohaldatakse direktiivi 2001/83/EÜ artikli 35 lõikes 2 või direktiivi 2001/82/EÜ artikli 39 lõikes 2 osutatud menetlust.

13. 10 päeva jooksul pärast lõikes 8 nimetatud menetluse lõppu ja juhul, kui taotlusega seotud liikmesriikide pädevad asutused arvavad, et muudatust ei saa heaks kiita, võib omanik suunata küsimuse ametile direktiivi 2001/83/EÜ artikli 35 lõike 2 või direktiivi 2001/82/EÜ artikli 39 lõike 2 rakendamiseks.

Artikkel 7

Inimese gripivaktsiinid

1. Inimese gripivaktsiinide müügilubade tingimuste muudatuste suhtes kohaldatakse lõigetes 2–5 sätestatud menetlust.

2. 30 päeva jooksul pärast menetluse alustamise kuupäeva koostab referentliikmesriigi pädev asutus hinnanguaruande direktiivi 2001/83/EÜ I lisa 3. moodulis osutatud kvaliteedidokumentide põhjal ning otsuse projekti, mis saadetakse teistele asjaomastele pädevatele asutustele.

3. Lõikes 2 sätestatud tähtaja jooksul võib referentliikmesriigi pädev asutus taotleda omanikult täiendava teabe esitamist. Nimetatud asutus teavitab asjaomaste liikmesriikide pädevaid asutusi.

4. 12 päeva jooksul pärast otsuse projekti ja hinnanguaruande kättesaamist kiidavad teised asjaomaste liikmesriikide pädevad asutused otsuse projekti heaks ja teatavad sellest referentliikmesriigi pädevale asutusele.

5. Omanik esitab kliinilised andmed ja vajaduse korral andmed ravimite stabiilsuse kohta referentliikmesriigi pädevale asutusele ja teiste asjaomaste liikmesriikide pädevatele asutustele hiljemalt 12 päeva pärast lõikes 4 ettenähtud tähtaega.

Referentliikmesriigi pädev asutus hindab nimetatud andmeid ja koostab 7 päeva jooksul pärast andmete saamist lõpliku otsuse projekti. Teised asjaomased pädevad asutused kiidavad lõpliku otsuse projekti heaks ja 7 päeva jooksul pärast lõpliku otsuse projekti saamist võtavad vastu otsuse vastavalt lõpliku otsuse projektile.

6. Kui lõigetes 2–5 sätestatud menetluse käigus tõstatab pädev asutus rahva tervisega seotud küsimuse, mis selle asutuse arvates takistab tehtava otsuse vastastikust heakskiitmist, kohaldatakse direktiivi 2001/83/EÜ artikli 35 lõikes 2 osutatud menetlust.

Artikkel 8

Inimese haiguste põhjustatud pandeemiad

Inimese gripi viiruse pandeemia korral, mida on nõuetekohaselt kinnitanud Maailma Tervishoiuorganisatsioon või ühendus Euroopa Parlamendi ja nõukogu otsuse nr 2119/98/EÜ [8] raames, võivad pädevad asutused erandina ja ajutiselt kaaluda inimese gripi viiruse vaktsiinide müügiloa tingimuste muutmise heakskiitmist pärast taotluse saamist ja enne artiklis 7 osutatud menetluse lõppu. Sellest olenemata võib nimetatud menetluse käigus esitada lõplikke andmeid kliinilise ohutuse ja tõhususe kohta.

Pandeemia korral, mis on seotud muude inimhaigustega kui inimese gripi viiruse põhjustatud haigused, võib esimest lõiku ja artiklit 7 kohaldada mutatis mutandis.

Artikkel 9

Kiireloomulised ohutuspiirangud

1. Kui müügiloa omanik kehtestab inimeste või loomade tervist ähvardava ohu korral kiired ohutuspiirangud, teatab ta sellest viivitamata pädevatele asutustele. Kui pädevad asutused ei ole 24 tunni jooksul pärast nimetatud teate saamist esitanud vastuväiteid, loetakse kiireloomulised ohutuspiirangud vastuvõetuks.

Kiireloomulisi ohutuspiiranguid rakendatakse pädevate asutustega kokku lepitud tähtaja jooksul.

Vastavasisuline muudatustaotlus, mis kajastab kiireloomulist ohutuspiirangut, esitatakse viivitamata ja hiljemalt 15 päeva pärast kiireloomulise ohutuspiirangu algatamist pädevatele asutustele artiklis 6 sätestatud menetluste kohaldamiseks.

2. Kui pädevad asutused seavad omanikule kiireloomulised ohutuspiirangud, on omanik kohustatud esitama müügiloa muudatuse taotluse, võttes arvesse pädevate asutuste seatud ohutuspiiranguid.

Kiireloomulisi ohutuspiiranguid rakendatakse pädevate asutustega kokku lepitud tähtaja jooksul.

Vastavasisuline muudatustaotlus, mis kajastab kiireloomulist ohutuspiirangut ja millele on lisatud asjakohased muudatuse põhjendused, esitatakse viivitamata ja hiljemalt 15 päeva pärast kiireloomulise ohutuspiirangu algatamist pädevatele asutustele artiklis 6 sätestatud menetluste kohaldamiseks.

Käesolev lõige ei piira direktiivi 2001/83/EÜ artikli 36 ja direktiivi 2001/82/EÜ artikli 40 sätete kohaldamist.

Artikkel 10

Kehtetuks tunnistamine

Määrus (EÜ) nr 541/95 tunnistatakse kehtetuks.

Viiteid kehtetuks tunnistatud määrusele käsitatakse viidetena käesolevale määrusele.

Artikkel 11

Käesolev määrus jõustub kahekümnendal päeval pärast selle avaldamist Euroopa Liidu Teatajas.

Käesolevat määrust kohaldatakse alates 1. oktoobrist 2003.

Käesolev määrus on tervikuna siduv ja vahetult kohaldatav kõikides liikmesriikides.

Brüssel, 3. juuni 2003

Komisjoni nimel

komisjoni liige

Erkki Liikanen

[1] EÜT L 311, 28.11.2001, lk 67.

[2] EÜT L 311, 28.11.2001, lk 1.

[3] EÜT L 55, 11.3.1995, lk 7.

[4] EÜT L 159, 3.6.1998, lk 31.

[5] EÜT L 15, 17.1.1987, lk 38.

[6] EÜT L 214, 24.8.1993, lk 40.

[7] EÜT L 224, 18.8.1990, lk 1.

[8] EÜT L 268, 3.10.1998, lk 1.

--------------------------------------------------

I LISA

ARTIKLITES 3-5 OSUTATUD MÜÜGILOA VÄHEMTÄHTSATE MUUDATUSTE (TÜÜP IA JA IB) LOETELU JA TINGIMUSED

Sissejuhatus

Muudatuste pealkirjad on nummerdatud ja alajaotusi tähistavad väiksemas kirjas tähed ja numbrid. Tingimused, millele muudatus peab vastama tüübi IA või IB menetluse järgimiseks, esitatakse iga alaliigi kohta ja loetletakse iga muudatuse järel.

Muude muudatuste korral on vaja esitada samaaegselt taotlused kõigi üksteisest tulenevate või paralleelsete muudatuste kohta, mis võivad taotletava muudatusega seotud olla, ning kirjeldada selgelt muudatuste vahelisi seoseid.

Kui teade sisaldab Euroopa farmakopöa sobivussertifikaati ja kui muudatus on seotud sertifikaadi saamiseks esitatud toimikuga, tuleb muudatuse tegemiseks vajalikud tõendid esitada Euroopa ravimikvaliteedi direktoraadile (EDQM). Kui sertifikaati pärast kõnealuse muudatuse hindamist muudetakse, tuleb ajakohastada ka kõik asjassepuutuvad müügiload. Paljudel juhtudel saab selleks kasutada IA tüübi teadet.

Biopreparaat on toode, mille toimeaine on bioloogiline aine. Bioloogiline aine on aine, mille tootmiseks või saamiseks kasutatakse bioloogilist allikat ja mille omaduste kirjeldamiseks ja kvaliteedi määramiseks on vaja kombineerida füüsikalisi, keemilisi ja bioloogilisi katseid ning tootmisprotsessi ja selle kontrolli.

Sellest tulenevalt loetakse biopreparaatideks: immunoloogilised ravimid ning inimese verest ja inimese vereplasmast saadud ravimid vastavalt direktiivi 2001/83/EÜ artikli 1 lõigete 4 ja 10 määratlustele; immunoloogilised veterinaarravimid vastavalt direktiivi 2001/82/EÜ artikli 1 lõike 7 määratlusele; ravimid, mis kuuluvad nõukogu määruse (EMÜ) nr 2309/93 [1] lisa A osa reguleerimisalasse; kõrgtehnoloogilised ravimid vastavalt direktiivi 2001/83/EÜ I lisa IV osa määratlusele.

Mittevalgulise osise tootmisprotsessi muutmisel biotehnoloogilise etapi lisamise teel järgitakse vastavalt vajadusele kas I tüübi muudatuse nr 15 või nr 21 sätteid. See konkreetne muudatus ei piira teiste käesolevas lisas loetletud muudatuste kohaldamist, mida võib kõnealusel juhul kohaldada. Nõukogu määruse (EMÜ) nr 2309/93 lisa A osas loetletud biotehnoloogilise protsessi abil toodetud valgulise osise lisamine ravimisse kuulub nimetatud määruse reguleerimisalasse. Järgida tuleb konkreetsete tooterühmade [2] suhtes kohaldatavaid ühenduse õigusakte.

Pädevatele asutustele ei ole vaja teatada Euroopa farmakopöa või liikmesriigi farmakopöa kaasajastatud monograafiast, kui vastavus kaasajastatud monograafiaga saavutatakse 6 kuu jooksul selle avaldamisest ja lubatud ravimi toimikus viidatakse "kehtivale väljaandele".

Käesolevas dokumendis kasutatakse sõna "katsemeetod" analüüsimeetodi tähenduses ja sõna "normid" heakskiidunõuete tähenduses.

Komisjon konsulteerib liikmesriikide, ameti ja huvitatud pooltega ning koostab ja avaldab nõutavaid tõendeid käsitleva üksikasjaliku juhendi.

Muudatuse pealkiri/täidetavad tingimused | Tüüp |

| |

1.Müügiloa omaniku nime ja/või aadressi muutus | IA |

Tingimused Müügiloa omanikuks jääb sama juriidiline isik. | |

2.Ravimi nimetuse muutus | IB |

Tingimused Uus nimetus ei lange kokku olemasolevate ravimite nimedega ega rahvusvaheliste mittekaubanduslike nimetustega (INN). | |

3.Toimeaine nimetuse muutus | IA |

Tingimused Toimeaine jääb samaks. | |

4.Toimeaine tootja nime ja/või aadressi muutus, kui ei ole Euroopa farmakopöa sobivuse sertifikaati | IA |

Tingimused Tootev ettevõte jääb samaks. | |

5.Valmistoote tootja nime ja/või aadressi muutus | IA |

Tingimused Tootev ettevõte jääb samaks. | |

6.ATC koodi muutus | |

a)inimtervishoius kasutatavad ravimid | IA |

Tingimused Muutus tuleneb ATC koodi andmisest või muutmisest Maailma Tervishoiuorganisatsiooni poolt. | |

b)veterinaarravimid | IA |

Tingimused Muutus tuleneb ATC Vet koodi andmisest või muutmisest. | |

7.Valmistoote tootmisprotsessi ühte osa või kogu tootmisprotsessi sooritava ettevõtte asendamine või lisamine | |

a)kõigi ravimivormide teisene pakendamine | Tingimused 1, 2 (vt allpool) | IA |

b)esmase pakendamise ettevõte | | |

1.Tahked ravimivormid, nt tabletid ja kapslid | Tingimused 1, 2, 3, 5 | IA |

2.Pooltahked või vedelad ravimivormid | Tingimused 1, 2, 3, 5 | IB |

3.Vedelad ravimivormid (suspensioonid, emulsioonid) | Tingimused 1, 2, 3, 4, 5 | IB |

c)muu tootmistegevus, v.a partiide vabastamine | Tingimused 1, 2, 4, 5 | IB |

Tingimused 1.Viimase kolme aasta jooksul sooritatud nõuetekohane kontroll, mille on teostanud Euroopa Majanduspiirkonna ühe liikmesriigi järelevalvetalitus või Euroopa Liiduga hea tootmistava vastastikuse tunnustamise lepingu sõlminud riigi järelevalvetalitus.2.Ettevõttel on nõuetekohased load (vaatlusaluse ravimivormi või toote valmistamiseks).3.Vaatlusalune toode ei ole steriilne toode.4.On olemas valideerimiskava või tootmine uues ettevõttes on valideeritud kehtiva protokolli alusel vähemalt kolme täismahus tootepartii põhjal.5.Vaatlusalune toode ei ole biopreparaat. | |

8.Partiide vabastamise korra ja valmistoote kvaliteedikontrolli muutus | |

a)sellise ettevõtte asendamine või lisamine, kus partiisid kontrollitakse või katsetatakse | Tingimused 2, 3, 4 (vt allpool) | IA |

b)partiide vabastamise eest vastutava tootja asendamine või lisamine | | |

1.Ei sisalda partiide kontrolli/katsetamist | Tingimused 1, 2 | IA |

2.Sisaldab partiide kontrolli/katsetamist | Tingimused 1, 2, 3, 4 | IA |

Tingimused 1.Partiide vabastamise eest vastutav tootja peab asuma Euroopa Majanduspiirkonnas.2.Ettevõttel on nõuetekohased load.3.Toode ei ole biopreparaat.4.Meetod on vanast uude ettevõttesse või kontrollilaborisse edukalt üle viidud. | |

9.Mis tahes ettevõtte (sh toimeaine, vahesaaduse või valmistoote valmistaja, pakendaja, partiide vabastamise eest vastutava ettevõtte, partiisid kontrolliva ettevõtte) kustutamine nimekirjast | IA |

Tingimused Puuduvad | |

10.Vähemtähtis muutus toimeaine tootmisprotsessis | IB |

Tingimused 1.Füüsikalis-keemilised omadused ega lisandite kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis ei ole muutunud.2.Toimeaine ei ole bioloogiline aine.3.Sünteesikäik jääb samaks, s.t vahesaadused jäävad samaks. Taimsete ravimite geograafiline päritolu, taimse aine tootmine ja valmistamiskäik jäävad samaks. | |

11.Toimeaine või vahesaaduste partii suuruse muutus | |

a)kuni 10kordne suurenemine võrreldes algse partiisuurusega, mis müügiloa andmisel heaks kiideti | Tingimused 1, 2, 3, 4 (vt allpool) | IA |

b)mahu vähenemine | Tingimused 1, 2, 3, 4, 5 | IA |

c)rohkem kui 10kordne suurendamine võrreldes algse partiisuurusega, mis müügiloa andmisel heaks kiideti | Tingimused 1, 2, 3, 4 | IB |

Tingimused 1.Valmistamismeetoditesse tehakse ainult mastaabi suurenemisest tingitud muutusi, näiteks teistsuguse suurusega seadmete kasutamine.2.Kavandatud partii suuruse kohta peavad olema kättesaadavad vähemalt kahe partii katsetulemused, mis on kooskõlas spetsifikaadiga.3.Toimeaine ei ole bioloogiline aine.4.Muutus ei mõjuta protsessi reprodutseeritavust.5.Muutus ei tohi tuleneda valmistamise käigus tekkinud kõrvalekalletest või ainete püsivuse probleemidest. | |

12.Toimeaine spetsifikatsiooni või toimeaine valmistamisel kasutatava lähteaine, vahesaaduse või reaktiivi spetsifikatsiooni muutus | |

a)spetsifikatsiooni normide kitsendamine | Tingimused 1, 2, 3 (vt allpool) | IA |

Tingimused 2, 3 | IB |

b)uue katseparameetri lisamine järgmiste ainerühmade spetsifikatsiooni: | | |

1.Toimeaine | Tingimused 2, 4, 5 | IB |

2.Toimeaine valmistamisel kasutatav lähteaine, vahesaadus või reaktiiv | Tingimused 2, 4 | IB |

Tingimused 1.Muutus ei tulene spetsifikatsiooni normide muutmise kohustusest, mis on võetud eelmiste hindamiste käigus (nt hindamised, mis on tehtud müügiloa taotluse menetluse või II tüübi muudatuse menetluse käigus).2.Muutus ei tohiks olla valmistamise käigus tekkinud kõrvalekallete tagajärg.3.Muutus peaks jääma parasjagu kehtivate normide piiresse.4.Uue katsemeetodi puhul ei ole tegemist uudse mittestandardse meetodi ega standardse meetodi uudse kasutamisviisiga.5.Toimeaine ei ole bioloogiline aine. | |

13.Toimeaine või selle valmistamisel kasutatava lähteaine, vaheühendi või reaktiivi katsemeetodi muutus | |

a)heakskiidetud katsemeetodi väike muutus | Tingimused 1, 2, 3, 5 (vt allpool) | IA |

b)muud katsemeetodi muutused, sh katsemeetodi asendamine või lisamine | Tingimused 2, 3, 4, 5 | IB |

Tingimused 1.Analüüsimeetod peaks jääma samaks (nt muutub kolonni pikkus või temperatuur, mitte aga kolonni või meetodi tüüp); uusi lisandeid ei määrata.2.Vajalikud (kordus)valideerimised on sooritatud asjakohase juhendi alusel.3.Meetodi valiidsuse kontrolli tulemused näitavad, et uus katsemeetod on endisega vähemalt samaväärne.4.Uue kontrollimeetodi puhul ei ole tegemist uudse mittestandardse meetodi ega standardse meetodi uudse kasutamisviisiga.5.Toimeaine, lähteaine, vaheühend ega reaktiiv ei ole bioloogiline aine. | |

14.Toimeaine või selle valmistamisel kasutatava lähteaine, reaktiivi või vahesaaduse tootja muutus, kui Euroopa farmakopöa sobivuse sertifikaat ei ole kättesaadav | |

a)ettevõtte muutus (asendamine või lisamine) juba heakskiidetud tootja puhul | Tingimused 1, 2, 4 (vt allpool) | IB |

b)uus tootja (asendamine või lisamine) | Tingimused 1, 2, 3, 4 | IB |

Tingimused 1.Spetsifikatsioonid (sh tootmisaegne kontroll, kõikide ainete analüüsimeetodid), valmistusmeetod (sh partii suurus) ja üksikasjalik sünteesikäik on identsed nendega, mis on juba heakskiidetud.2.Kui tootmisprotsessis kasutatakse inim- või loomset päritolu materjale, ei kasuta tootja ühtegi uut tarnijat, kelle puhul on vaja kontrollida viirusohutust või loomade spongioosse entsefalopaatia tekitajate ravimite kaudu kandumise ohu vähendamist käsitleva juhise kehtiva versiooni täitmist.3.Toimeaine senine või uus tootja ei kasuta toimeaine põhitoimikut (Drug Master File).4.Muutus ei ole seotud bioloogilist toimeainet sisaldava ravimiga. | |

15.Uue või ajakohastatud Euroopa farmakopöa sobivussertifikaadi esitamine toimeaine kohta või selle valmistamisel kasutatava lähteaine, reaktiivi või vahesaaduse kohta | |

a)heakskiidetud tootja puhul | Tingimused 1, 2, 4 (vt allpool) | IA |

b)uue tootja puhul (asendamine või lisamine) | | |

1.Steriilne aine | Tingimused 1, 2, 3, 4 | IB |

2.Muud ained | Tingimused 1, 2, 3, 4 | IA |

c)transmissiivsele spongioossele entsefalopaatiale (TSE) vastuvõtlike loomaliikide veterinaarravimi koostisse kuuluva aine puhul | Tingimused 1, 2, 3, 4 | IB |

Tingimused 1.Valmistoote vabastamise ja kõlblikkusaja lõpu nõuded jäävad samaks.2.Euroopa farmakopöad täiendavad lisandite ja toodete erinõuete (nt osakeste suurused, polümorfne vorm) spetsifikatsioonid ei muutu.3.Toimeainet katsetatakse vahetult enne kasutamist, kui Euroopa farmakopöa sobivussertifikaat ei sisalda korduskatsete ajavahemikku või kui ei esitata korduskatsete ajavahemiku määramiseks vajalikke andmeid.4.Toimeaine, lähteaine, reaktiivi, vahesaaduse valmistamisel ei kasutata inim- või loomset päritolu materjale, mille puhul on vaja hinnata viirusohutuse andmeid. | |

16.Toimeaine või selle valmistamisel kasutatava lähteaine, reaktiivi või vahesaaduse uue või ajakohastatud Euroopa farmakopöa TSE sobivussertifikaadi esitamine parajasti heakskiidetud tootja ja parajasti heakskiidetud valmistusprotsessi kohta | |

a)TSE-le vastuvõtliku loomaliigi jaoks ettenähtud veterinaarravimi koostisse kuuluv aine | Tingimused: puudub | IB |

b)muud ained | Tingimused: puudub | IA |

17.Muutus: | |

a)toimeaine korduskatsetamise ajavahemikus | Tingimused 1, 2, 3 (vt allpool) | IB |

b)toimeaine säilitamistingimustes | Tingimused 1, 2 | IB |

Tingimused 1.Püsivusuuringud on sooritatud parajasti kehtiva protokolli alusel. Uuringud peavad tõendama, et toimeaine vastab kinnitatud asjakohastele spetsifikatsioonidele.2.Muutus ei tohi tuleneda valmistamise käigus tekkinud kõrvalekalletest või aine püsivuse probleemidest.3.Toimeaine ei ole bioloogiline aine. | |

18.Abiaine asendamine samalaadse abiainega | IB |

Tingimused 1.Abiaine samad funktsionaalsed omadused.2.Vähemalt kahel proovipartiil määratud uue toote toimeaine vabanemise profiil in vitro on eelmisega võrreldav (võrreldavuses ei ole olulisi erinevusi, vt biosaadavust ja bioekvivalentsust käsitlevad juhised, II lisa; nende inimtervishoius kasutatavaid ravimeid käsitlevate juhiste põhimõtteid tuleks vajaduse korral arvestada ka veterinaarravimite puhul). Taimsetel ravimitel, mille puhul toimeaine vabanemise kontroll võib olla teostamatu, on võrreldav uue ja vana toote lagunemisaeg.3.Uutes abiainetes ei kasutata inim- või loomset päritolu materjale, mille puhul on vaja hinnata viirusohutuse andmeid. TSE-le vastuvõtlikele loomaliikidele ettenähtud ravimites kasutatavate abiainete puhul on pädev asutus teinud nende riskianalüüsi.4.Muutus ei ole seotud bioloogilist toimeainet sisaldava ravimiga.5.Asjakohase juhendi alusel on alustatud vähemalt kahe proovi- või täismahus tootepartii püsivusuuringuid ning taotleja käsutuses on vähemalt kolme kuu rahuldavad püsivusandmed ja kinnitus, et need uuringud viiakse lõpuni. Kui andmed ei vasta spetsifikatsioonidele või võivad spetsifikatsioonidele mitte vastata kinnitatud kõlblikkusaja lõpul, edastatakse need viivitamata pädevatele ametiasutustele (koos kavandatud meetmetega). | |

19.Abiaine spetsifikatsiooni muutus | |

a)spetsifikatsiooni normide kitsendamine | Tingimused 1, 2, 3 (vt allpool) | IA |

Tingimused 2, 3 | IB |

b)uue katseparameetri lisamine spetsifikatsiooni | Tingimused 2, 4, 5 | IB |

Tingimused 1.Muutus ei tulene kohustusest, mis on võetud eelmiste hindamiste käigus (nt hindamised, mis on tehtud müügiloa taotluse menetluse või II tüübi muudatuse menetluse käigus).2.Muutus ei tohiks olla valmistamise käigus tekkinud kõrvalekallete tagajärg.3.Muutus peaks jääma parasjagu kehtivate normide piiresse.4.Uue katsemeetodi puhul ei ole tegemist uudse mittestandardse meetodi ega standardse meetodi uudse kasutamisviisiga.5.Muutus ei ole seotud vaktsiinide abiaine ega bioloogilise abiainega. | |

20.Abiaine katsemeetodi muutus | |

a)heakskiidetud katsemeetodi väike muutus | Tingimused 1, 2, 3, 5 (vt allpool) | IA |

b)bioloogilise abiaine heakskiidetud katsemeetodi väike muutus | Tingimused 1, 2, 3 | IB |

c)muu katsemeetodi muutus, sh heakskiidetud katsemeetodi asendamine uuega | Tingimused 2, 3, 4, 5 | IB |

Tingimused 1.Analüüsimeetod peaks jääma samaks (nt muutub kolonni pikkus või temperatuur, mitte aga kolonni või meetodi tüüp); uusi lisandeid ei määrata.2.Vajalikud (kordus)valideerimised on sooritatud asjakohase juhendi alusel.3.Meetodi valiidsuse kontrolli tulemused näitavad, et uus katsemeetod on endisega vähemalt samaväärne.4.Uue katsemeetodi puhul ei ole tegemist uudse mittestandardse meetodi ega standardse meetodi uudse kasutamisviisiga.5.Toimeaine ei ole bioloogiline abiaine. | |

21.Uue või ajakohastatud Euroopa farmakopöa sobivussertifikaadi esitamine abiaine kohta | |

a)heakskiidetud tootja puhul | Tingimused 1, 2, 3 (vt allpool) | IA |

b)uue tootja puhul (asendamine või lisamine) | | |

1.Steriilne aine | Tingimused 1, 2, 3 | IB |

2.Muud ained | Tingimused 1, 2, 3 | IA |

c)TSE-le vastuvõtlike loomaliikide veterinaarravimi koostisse kuuluva aine puhul | Tingimused 1, 2, 3 | IB |

Tingimused 1.Valmistoote vabastamise ja kõlblikkusaja lõpu nõuded jäävad samaks.2.Euroopa farmakopöad täiendavad toodete erinõuete spetsifikatsioonid (nt osakeste suurused, polümorfne vorm) ei muutu.3.Abiaine valmistamisel ei kasutata inim- või loomset päritolu materjale, mille puhul on vaja hinnata viirusohutuse andmeid. | |

22.Uue või ajakohastatud Euroopa farmakopöa TSE sobivussertifikaadi esitamine abiaine kohta | |

a)heakskiidetud tootja puhul või uue tootja puhul (asendamine või lisamine) | Tingimused :puudub | IA |

b)TSE-le vastuvõtliku loomaliigi jaoks ettenähtud veterinaarravimis kasutatav abiaine | Tingimused :puudub | IB |

23.Abiaine või reaktiivi TSE riskiga lähteaine asendamine taimse või tehismaterjaliga | |

a)abiaine või reaktiiv, mida kasutatakse bioloogilise toimeaine või bioloogilist toimeainet sisaldava valmistoote valmistamisel | Tingimused (vt allpool) | IB |

b)muud juhud | Tingimused (vt allpool) | IA |

Tingimused Abiaine ja valmistoote vabastamise ja kõlblikkusaja lõpu nõuded jäävad samaks. | |

24.Farmakopöas puuduva abiaine sünteesi või saagise muutus (kui see on toimikus kirjeldatud) | IB |

Tingimused 1.Spetsifikatsioone ei mõjutata ebasoodsalt; füüsikalis-keemilised omadused ega lisandite kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis ei muutu.2.Abiaine ei ole bioloogiline aine. | |

25.Muutus Euroopa farmakopöa või liikmesriigi farmakopöa järgimiseks | |

a)Euroopa farmakopöast varem puudunud aine spetsifikatsioonide muutus Euroopa farmakopöa või liikmesriigi farmakopöa järgimiseks | | |

1.Toimeaine | Tingimused 1, 2 (vt allpool) | IB |

2.Abiaine | Tingimused 1, 2 | IB |

b)muutus Euroopa farmakopöa või liikmesriigi farmakopöa ajakohastatud monograafia järgimiseks | | |

1.Toimeaine | Tingimused 1, 2 | IA |

2.Abiaine | Tingimused 1, 2 | IA |

Tingimused 1.Muutus tehakse üksnes farmakopöa järgimiseks.2.Euroopa farmakopöad täiendavad toodete erinõuete spetsifikatsioonid (nt osakeste suurused, polümorfne vorm) ei muutu. | |

26.Valmistoote esmapakendi spetsifikatsioonide muutus | |

a)spetsifikatsiooni normide kitsendamine | Tingimused 1, 2, 3 (vt allpool) | IA |

Tingimused 2, 3 | IB |

b)uue katseparameetri lisamine | Tingimused 2, 4 | IB |

Tingimused 1.Muutus ei tulene spetsifikatsiooni normide muutmise kohustusest, mis on võetud eelmiste hindamiste käigus (nt hindamised, mis on tehtud müügiloa taotluse menetluse või II tüübi muudatuse menetluse käigus).2.Muutus ei tohiks olla valmistamise käigus tekkinud kõrvalekallete tagajärg.3.Muutus peaks jääma parasjagu kehtivate normide piiresse.4.Uue katsemeetodi puhul ei ole tegemist uudse mittestandardse meetodi ega standardse meetodi uudse kasutamisviisiga. | |

27.Valmistoote esmapakendi katsemeetodi muutus | |

a)heakskiidetud katsemeetodi väike muutus | Tingimused 1, 2, 3 (vt allpool) | IA |

b)muud katsemeetodi muutused, sh katsemeetodi asendamine või lisamine | Tingimused 2, 3, 4 | IB |

Tingimused 1.Analüüsimeetod peaks jääma samaks (nt muutub kolonni pikkus või temperatuur, mitte aga kolonni või meetodi tüüp).2.Vajalikud (kordus)valideerimised sooritati asjakohase juhendi alusel.3.Meetodi valiidsuse kontrolli tulemused näitavad, et uus katsemeetod on endisega vähemalt samaväärne.4.Uue katsemeetodi puhul ei ole tegemist uudse mittestandardse meetodi ega standardse meetodi uudse kasutamisviisiga. | |

28.Esmapakendi materjali sellise osa muutus, mis ei puutu kokku valmistoote endaga (nt eemaldatavate korkide värvus, ampullide värvikoodi rõngad, nõelakatte muutus (erineva plasti kasutamine)) | IA |

Tingimused Muudatus ei hõlma pakkematerjali olulist osa, mis mõjutab valmistoote tarnimist, kasutamist, ohutust või püsivust. | |

29.Esmapakendi materjali kvalitatiivse või kvantitatiivse koostise muutus | |

a)pooltahked ja vedelad ravimivormid | Tingimused 1, 2, 3, 4 (vt allpool) | IB |

b)kõik muud ravimivormid | Tingimused 1, 2, 3, 4 | IA |

Tingimused 1, 3, 4 | IB |

Tingimused 1.Vaatlusalune toode ei ole biopreparaat ega steriilne toode.2.Muutus hõlmab üksnes sama pakenditüüpi ja materjali (nt mullpakend mullpakendi asemele).3.Kavandatud pakkematerjal peab oluliste omaduste poolest olema vähemalt samaväärne heakskiidetud materjaliga.4.Asjakohase juhendi alusel on alustatud vähemalt kahe proovi- või täismahus tootepartii püsivusuuringuid ning taotleja käsutuses on vähemalt kolme kuu rahuldavad püsivusandmed. Kinnitatakse, et need uuringud viiakse lõpuni ja kui andmed ei vasta spetsifikatsioonidele või võivad spetsifikatsioonidele mitte vastata kinnitatud kõlblikkusaja lõpul, edastatakse need viivitamata pädevatele ametiasutustele (koos kavandatud meetmetega). | |

30.Toimikus nimetatud pakendi komponentide või seadmete (välja arvatud dosaatorinhalaatorite vaheosad) tarnija muutus (asendamine, lisamine või kustutamine) | |

a)tarnija kustutamine | Tingimused 1 (vt allpool) | IA |

b)tarnija asendamine või lisamine | Tingimused 1, 2, 3, 4 | IB |

Tingimused 1.Ei kaotata ühtegi pakendi osa ega seadet.2.Pakendi osade ja seadmete kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis jääb samaks.3.Spetsifikatsioonid ja kvaliteedikontrolli meetod on vähemalt samaväärsed.4.Steriliseerimise meetod ja tingimused jäävad samaks. | |

31.Toote valmistamisel kohaldatavate tootmisaegsete katsete või normide muutus | |

a)tootmisaegsete normide kitsendamine | Tingimused 1, 2, 3 (vt allpool) | IA |

Tingimused 2, 3 | IB |

b)uute katsete ja normide lisamine | Tingimused 2, 4 | IB |

Tingimused 1.Muutus ei tulene kohustusest, mis on võetud eelmiste hindamiste käigus (nt hindamised, mis on tehtud müügiloa taotluse menetluse või II tüübi muudatuse menetluse käigus).2.Muutus ei tohi tuleneda valmistamise käigus tekkinud kõrvalekalletest või aine püsivuse probleemidest.3.Muutus peaks jääma parasjagu kehtivate normide piiresse.4.Uue katsemeetodi puhul ei ole tegemist uudse mittestandardse meetodi ega standardse meetodi uudse kasutamisviisiga. | |

32.Valmistoote partiisuuruse muutus | |

a)kuni 10kordne suurenemine võrreldes algse partiisuurusega, mis müügiloa andmisel heaks kiideti | Tingimused 1, 2, 3, 4, 5 (vt allpool) | IA |

b)kuni 10kordne vähenemine | Tingimused 1, 2, 3, 4, 5, 6 | IA |

c)muud olukorrad | Tingimused 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 | IB |

Tingimused 1.Muutus ei mõjuta toote reprodutseeritavust ega konsistentsi.2.Muutus hõlmab üksnes standardseid kiirelt vabanevaid suukaudseid ravimivorme ja mittesteriilseid vedelaid ravimivorme.3.Valmistamismeetoditesse ja/või tootmisaegsesse kontrolli tehakse ainult partiisuuruse muutumisest tingitud muutusi, näiteks teistsuguse suurusega seadmete kasutamine.4.On olemas valideerimiskava või tootmine on nõuetekohaselt valideeritud kehtiva protokolli alusel vähemalt kolme uue suurusega partii põhjal vastavalt asjakohasele juhendile.5.Muutus ei ole seotud bioloogilist toimeainet sisaldava ravimiga.6.Muutus ei tohi tuleneda valmistamise käigus tekkinud kõrvalekalletest või aine püsivuse probleemidest.7.Asjakohase juhendi alusel on alustatud vähemalt ühe proovi- või täismahus tootepartii püsivusuuringuid ning taotleja käsutuses on vähemalt kolme kuu rahuldavad püsivusandmed. Kinnitatakse, et need uuringud viiakse lõpuni ja kui andmed ei vasta spetsifikatsioonidele või võivad spetsifikatsioonidele mitte vastata kinnitatud kõlblikkusaja lõpul, edastatakse need viivitamata pädevatele ametiasutustele (koos kavandatud meetmetega). | |

33.Valmistoote valmistamise vähemtähtis muutus | IB |

Tingimused 1.Üldine valmistuspõhimõte jääb samaks.2.Uue meetodi abil peab valmima kvaliteedi, ohutuse ja tõhususe seisukohalt samaväärne toode.3.Ravim ei sisalda bioloogilist toimeainet.4.Steriliseerimismeetodi muutus hõlmab üksnes kohandamist farmakopöa standardtsüklile.5.Asjakohase juhendi alusel on alustatud vähemalt ühe proovi- või täismahus tootepartii püsivusuuringuid ning taotleja käsutuses on vähemalt kolme kuu rahuldavad püsivusandmed. Kinnitatakse, et need uuringud viiakse lõpuni ja kui andmed ei vasta spetsifikatsioonidele või võivad spetsifikatsioonidele mitte vastata kinnitatud kõlblikkusaja lõpul, edastatakse need viivitamata pädevatele ametiasutustele (koos kavandatud meetmetega). | |

34.Valmistootes juba kasutatava värvaine või lõhna- ja maitseaine muutus | |

a)ühe või mitme osise vähendamine või kõrvaldamine: | | |

1.Värvaines | Tingimused 1, 2, 3, 4, 7 (vt allpool) | IA |

2.Lõhna- ja maitseaines | Tingimused 1, 2, 3, 4, 7 | IA |

b)ühe või mitme osise suurendamine, lisamine või asendamine: | | |

1.Värvaines | Tingimused 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 | IB |

2.Lõhna- ja maitseaines | Tingimused 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 | IB |

Tingimused 1.Ravimivormi funktsionaalsed omadused, nt lagunemisaeg, toimeaine vabanemise profiil in vitro, ei muutu.2.Kõik koostise väiksemad muutused kogumassi säilitamiseks tuleks teha abiaine abil, mis juba moodustab olulise osa valmistoote koostisest.3.Valmistoote kirjeldust on ajakohastatud üksnes välimuse/lõhna/maitse osas ja vajaduse korral kõrvaldatud või lisatud määramiskatse.4.Asjakohase juhendi alusel on alustatud vähemalt kahe proovi- või täismahus tootepartii püsivusuuringuid (nii pikaajalisi kui kiirendatuid) ning taotleja käsutuses on vähemalt kolme kuu rahuldavad püsivusandmed ja kinnitus, et need uuringud viiakse lõpuni. Kui andmed ei vasta spetsifikatsioonidele või võivad spetsifikatsioonidele mitte vastata kinnitatud kõlblikkusaja lõpul, edastatakse need viivitamata pädevatele ametiasutustele (koos kavandatud meetmetega). Lisaks tuleks vajaduse korral katsetada valguskindlust.5.Uued osised peavad vastama asjakohastele direktiividele (nt värvaineid käsitlev nõukogu direktiiv 78/25/EMÜ (EÜT L 229, 15.8.1978, lk 63), nagu see on muudetud, ja lõhna- ja maitseaineid käsitlev direktiiv 88/388/EMÜ).6.Uutes osistes ei kasutata inim- või loomset päritolu materjale, mille puhul on vaja hinnata viirusohutuse andmeid või loomade spongioosse entsefalopaatia tekitajate inim- või veterinaarravimite kaudu kandumise ohu vähendamist käsitleva juhise kehtiva versiooni täitmist.7.Muutus ei hõlma veterinaarias kasutatavaid suukaudseid biopreparaate, mille puhul värvus või lõhna- ja maitseühend on sihtliigile manustamise seisukohast olulised. | |

35.Tablettide katte või kapslikestade kaalumuutus | |

a)kiire vabanemisega suukaudsed ravimivormid | Tingimused 1, 3, 4 (vt allpool) | IA |

b)maos imendumatud, modifitseeritud või aeglustatud vabanemisega ravimivormid | Tingimused 1, 2, 3, 4 | IB |

Tingimused 1.Vähemalt kahel proovipartiil määratud uue toote toimeaine vabanemise profiil in vitro on samaväärne vana toote omaga. Taimsetel ravimitel, mille puhul toimeaine vabanemise kontroll võib olla teostamatu, on võrreldav uue ja vana toote lagunemisaeg.2.Kate ei ole vabanemismehhanismi suhtes oluline tegur.3.Valmistoote kirjeldust on vajaduse korral ajakohastatud üksnes kaalu ja mõõtude osas.4.Asjakohase juhendi alusel on alustatud vähemalt kahe proovi- või täismahus tootepartii püsivusuuringuid ning taotleja käsutuses on vähemalt kolme kuu rahuldavad püsivusandmed ja kinnitus, et need uuringud viiakse lõpuni. Kui andmed ei vasta spetsifikatsioonidele või võivad spetsifikatsioonidele mitte vastata kinnitatud kõlblikkusaja lõpul, edastatakse need viivitamata pädevatele ametiasutustele (koos kavandatud meetmetega). | |

36.Pakendi või korgi kuju või mõõtmete muutus | |

a)steriilsed ravimivormid ja biopreparaadid | Tingimused 1, 2, 3 (vt allpool) | IB |

b)muud ravimivormid | Tingimused 1, 2, 3 | IA |

Tingimused 1.Pakendi kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis ei muutu.2.Muudatus ei hõlma pakkematerjali olulist osa, mis mõjutab valmistoote tarnimist, kasutamist, ohutust või püsivust.3.Segamisruumi muutuse või pindala ja mahu suhte muutuse korral on alustatud asjakohase juhendi alusel vähemalt kahe (biopreparaatide puhul kolme) proovipartii või täismahus tootepartii püsivusuuringuid ning taotleja käsutuses on vähemalt kolme kuu (biopreparaatide puhul kuue kuu) rahuldavad püsivusandmed. Kinnitatakse, et need uuringud viiakse lõpuni ja kui andmed ei vasta spetsifikatsioonidele või võivad spetsifikatsioonidele mitte vastata kinnitatud kõlblikkusaja lõpul, edastatakse need viivitamata pädevatele ametiasutustele (koos kavandatud meetmetega). | |

37.Valmistoote kirjelduse muutus | |

a)spetsifikatsiooni normide kitsendamine | Tingimused 1, 2, 3 (vt allpool) | IA |

Tingimused 2, 3 | IB |

b)uue katseparameetri lisamine | Tingimused 2, 4, 5 | IB |

Tingimused 1.Muutus ei tulene spetsifikatsiooni normide muutmise kohustusest, mis on võetud eelmiste hindamiste käigus (nt hindamised, mis on tehtud müügiloa taotluse menetluse või II tüübi muudatuse menetluse käigus).2.Muutus ei tohiks olla valmistamise käigus tekkinud kõrvalekallete tagajärg.3.Muutus peaks jääma parasjagu kehtivate normide piiresse.4.Uue katsemeetodi puhul ei ole tegemist uudse mittestandardse meetodi ega standardse meetodi uudse kasutamisviisiga.5.Katsemeetodit ei kohaldata ravimi koostisse kuuluva bioloogilise toimeaine ega bioloogilise abiaine suhtes. | |

38.Valmistoote katsemeetodi muutus | |

a)heakskiidetud katsemeetodi väike muutus | Tingimused 1, 2, 3, 4, 5 (vt allpool) | IA |

b)bioloogilise toimeaine või bioloogilise abiaine heakskiidetud katsemeetodi väike muutus | Tingimused 1, 2, 3, 4 | IB |

c)muud katsemeetodi muutused, sh katsemeetodi asendamine või lisamine | Tingimused 2, 3, 4, 5 | IB |

Tingimused 1.Analüüsimeetod peaks jääma samaks (nt muutub kolonni pikkus või temperatuur, mitte aga kolonni või meetodi tüüp).2.Vajalikud (kordus)valideerimised on sooritatud asjakohase juhendi alusel.3.Meetodi valiidsuse kontrolli tulemused näitavad, et uus katsemenetlus on endisega vähemalt samaväärne.4.Uue katsemeetodi puhul ei ole tegemist uudse mittestandardse meetodi ega standardse meetodi uudse kasutamisviisiga.5.Katsemeetodit ei kohaldata ravimi koostisse kuuluva bioloogilise toimeaine ega bioloogilise abiaine suhtes. | |

39.Tablettide sissepressitud, pinnaletrükitud või muu märgistuse (välja arvatud poolitusjoonte) või kapslite märgistuse muutmine või lisamine, kaasa arvatud toote märgistamiseks kasutatavate trükivärvide asendamine või lisamine. | IA |

Tingimused 1.Valmistoote vabastamise ja kõlblikkusaja spetsifikatsioone ei ole muudetud (välja arvatud välimuse osas).2.Uus trükivärv peab vastama asjakohastele farmaatsiaalastele õigusnormidele. | |

40.Tablettide, kapslite, suposiitide või pessaaride mõõtude muutus, ilma et muutuks nende kvalitatiivne või kvantitatiivne koostis ja keskmine mass | |

a)maos imendumatud, modifitseeritud või aeglustatud vabanemisega ravimivormid ja poolitusjoonega tabletid | Tingimused 1, 2 (vt allpool) | IB |

b)muud tabletid, kapslid, suposiidid ja pessaarid | Tingimused 1, 2 | IA |

Tingimused 1.Uuendatud koostisega toote toimeaine vabanemise profiil in vitro on võrreldav eelmisega. Taimsetel ravimitel, mille puhul toimeaine vabanemise kontroll võib olla teostamatu, on võrreldav uue ja vana toote lagunemisaeg.2.Toote vabastamise ja kõlblikkusaja spetsifikatsioone ei ole muudetud (välja arvatud mõõtmete osas). | |

41.Valmistoote pakendi suuruse muutus | |

a)pakendis olevate ühikute (tablettide, ampullide jmt) arvu muutus | | |

1.Muutus heakskiidetud pakendisuuruste piires | Tingimused 1, 2 (vt allpool) | IA |

2.Muutus väljub heakskiidetud pakendisuuruste piirest | Tingimused 1, 2 | IB |

b)multidoosiliste muude kui parenteraalsete toodete täitekaalu või -mahu muutus | Tingimused 1, 2 | IB |

Tingimused 1.Uus pakendisuurus peaks olema kooskõlas ravimi omaduste kokkuvõttes heakskiidetud ravi kestuse ja annustega.2.Esmapakendi materjal jääb samaks. | |

42.Muutus: | |

a)valmistoote kõlblikkusajas | | |

1.Müügipakendis | Tingimused 1, 2, 3 (vt allpool) | IB |

2.Avamise järel | Tingimused 1, 2 | IB |

3.Lahjendamise või kasutamiskõlblikuks muutmise järel | Tingimused 1, 2 | IB |

b)valmistoote või lahjendatud/kasutamiskõlblikuks muudetud toote säilitustingimustes | Tingimused 1, 2, 4 | IB |

Tingimused 1.Püsivusuuringud on sooritatud parajasti kehtiva protokolli alusel. Uuringud peavad tõendama, et toimeaine vastab kinnitatud asjakohastele spetsifikatsioonidele.2.Muutus ei tohi tuleneda valmistamise käigus tekkinud kõrvalekalletest või aine püsivuse probleemidest.3.Kõlblikkusaeg ei ületa viit aastat.4.Toode ei ole biopreparaat. | |

43.Sellise mõõte- või manustamisvahendi lisamine, asendamine või kõrvaldamine, mis ei ole esmapakendi lahutamatu osa (välja arvatud dosaatorinhalaatorite vaheosad) | |

a)inimtervishoius kasutatavad ravimid | | |

1.Lisamine või asendamine | Tingimused 1, 2 (vt allpool) | IA |

2.Kõrvaldamine | Tingimused 3 | IB |

b)veterinaarravimid | Tingimused 1, 2 | IB |

Tingimused 1.Kavandatud mõõtevahend peab täpselt manustama vaatlusaluse toote vajaliku koguse vastavalt heakskiidetud annustele ning saadaval peaksid olema asjakohaste uuringute tulemused.2.Uus vahend sobib ravimi jaoks.3.Ravimit saab endiselt täpselt manustada. | |

44.Veterinaarravimi mõõte- või manustamisvahendi spetsifikatsiooni muutus | |

a)spetsifikatsiooni normide kitsendamine | Tingimused 1, 2, 3 (vt allpool) | IA |

Tingimused 2, 3 | IB |

b)uue katseparameetri lisamine | Tingimused 2, 4 | IB |

Tingimused 1.Muutus ei tulene spetsifikatsiooni normide muutmise kohustusest, mis on võetud eelmiste hindamiste käigus (nt hindamised, mis on tehtud müügiloa taotluse menetluse või II tüübi muudatuse menetluse käigus).2.Muutus ei tohiks olla valmistamise käigus tekkinud kõrvalekallete tagajärg.3.Muutus peaks jääma parasjagu kehtivate normide piiresse.4.Uue katsemeetodi puhul ei ole tegemist uudse mittestandardse meetodi ega standardse meetodi uudse kasutamisviisiga. | |

45.Veterinaarravimi mõõte- või manustamisvahendi katsemeetodi muutus | |

a)heakskiidetud katsemeetodi väike muutus | Tingimused 1, 2, 3 (vt allpool) | IA |

c)muu katsemeetodi muutus, sh heakskiidetud katsemeetodi asendamine uuega | Tingimused 2, 3, 4 | IB |

Tingimused 1.Tõendatakse, et uus või ajakohastatud katsemeetod on vähemalt samaväärne endise katsemeetodiga2.Vajalikud (kordus)valideerimised on sooritatud asjakohase juhendi alusel.3.Meetodi valiidsuse kontrolli tulemused näitavad, et uus katsemenetlus on endisega vähemalt samaväärne.4.Uue katsemeetodi puhul ei ole tegemist uudse mittestandardse meetodi ega standardse meetodi uudse kasutamisviisiga. | |

46.Põhiomaduste poolest samalaadse toote ravimiomaduste kokkuvõtte muutus, mis tehakse pärast seda, kui komisjon on teinud originaalravimit käsitleva otsuse vastavalt direktiivi 2001/83/EÜ artiklile 30 või direktiivi 2001/83/EÜ artiklile 34. | IB |

Tingimused 1.Kavandatava ravimiomaduste kokkuvõtte asjassepuutuvad osad kattuvad täielikult originaalravimit käsitlevale komisjoni otsusele lisatud ravimiomaduste kokkuvõttega.2.Taotlus esitatakse 90 päeva jooksul komisjoni otsuse avaldamisest. | |

[1] EÜT L 214, 24.8.1993, lk 1.

[2] Toidust ja toidu koostisosadest, mis vastavad Euroopa Parlamendi ja nõukogu määrusele (EÜ) nr 258/97 (EÜT L 43, 14.2.1997, lk 1), toiduainetes kasutatavatest värvainetest, mida reguleerib nõukogu direktiiv 94/36/EÜ (EÜT L 237, 10.9.1994, lk 13), lisaainetest, mida reguleerib nõukogu direktiiv 88/388/EMÜ (EÜT L 184, 15.7.1988, lk 61), ekstrahentidest nõukogu direktiivis 88/344/EMÜ (EÜT L 157, 24.6.1988, lk 28), viimati muudetud direktiiviga 92/115/EMÜ (EÜT L 409, 31.12.1992, lk 31), esitatud tähenduses ja valmistamisse/tootmisse lisatud biotehnoloogilisel etapil saadud toidust ja toidu koostisosadest et pea teatama nagu müügiloa tingimuste muudatusest.

--------------------------------------------------

II LISA

MÜÜGILOA MUUTUSED, MILLE PUHUL ON VAJALIK ARTIKLIS 2 OSUTATUD LAIENDAMISE TAOTLUS

Järgnevalt loetletud muutusi käsitatakse artiklis 2 osutatud laiendamise taotlusena.

Olemasoleva müügiloa laiendamise või muutmise loa annab pädev asutus.

Ravimi nimetus laiendatud müügiloas on sama kui olemasolevas ravimi müügiloas.

Komisjon konsulteerib liikmesriikide, ameti ja huvitatud pooltega ning koostab ja avaldab nõutavaid tõendeid käsitleva üksikasjaliku juhendi.

Muutused, mille korral on vajalik laiendamise taotlus

1. Toimeaine(te) muutused:

i) toimeaine(te) asendamine erineva soola, estri ühendi või derivaadiga (mille terapeutiliselt aktiivne osa on sama), kui tõhususe/ohutuse omadustes ei ole olulisi erinevusi;

ii) asendamine erineva isomeeri, erineva isomeeride segu või isoleeritud isomeeride seguga (nt ühe enantiomeeri ratseemiline segu), kui tõhususe/ohutuse omadustes ei ole olulisi erinevusi;

iii) bioloogilise aine või biotehnoloogiatoote asendamine pisut erineva molekulaarehitusega aine või tootega. Antigeen-/lähtematerjali tootmiseks kasutatud vektori muutmine, kaasa arvatud erinevast allikast pärit uus tüvirakupank, kui tõhususe/ohutuse omadustes ei ole olulisi erinevusi;

iv) radioaktiivse ravimi uus ligand või seondumismehhanism;

v) ekstrahendi või taimse droogi ja taimse preparaadi suhte muutus, kui tõhususe/ohutuse omadustes ei ole olulisi erinevusi.

2. Ravimi kanguse, ravimivormi või manustamisviisi muutused:

i) biosaadavuse muutus;

ii) farmakokineetika muutus, nt vabanemiskiiruse muutus;

iii) kanguse/tõhususe muutmine või lisamine;

iv) ravimivormi muutmine või lisamine;

v) manustamisviisi muutmine või lisamine. [1]

3. Muud muutused veterinaarravimites, mis on mõeldud manustamiseks toiduks kasvatatavatele loomadele:

sihtliigi lisamine või muutmine.

[1] Parenteraalse manustamise korral on vaja eristada intraarteriaalset, intravenoosset, intramuskulaarset, subkutaanset manustamisviisi ja muid manustamisviise. Kodulindude puhul loetakse respiratoorne, suukaudne ja okulaarne (sarvkestale) manustamine võrdseteks manustamisviisideks.

--------------------------------------------------