32001L0083

Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2001/83/EY,

annettu 6 päivänä marraskuuta 2001,

ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä

EUROOPAN PARLAMENTTI JA EUROOPAN UNIONIN NEUVOSTO, jotka

ottavat huomioon Euroopan yhteisön perustamissopimuksen ja erityisesti sen 95 artiklan,

ottavat huomioon komission ehdotuksen,

ottavat huomioon talous- ja sosiaalikomitean lausunnon(1),

noudattavat perustamissopimuksen 251 artiklassa tarkoitettua menettelyä(2),

sekä katsovat seuraavaa:

(1) Lääkevalmisteita koskevien lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä 26 päivänä tammikuuta 1965 annettua neuvoston direktiiviä 65/65/ETY(3), lääkevalmisteiden tutkimiseen liittyviä analyyttisiä, farmakologis-toksikologisia ja kliinisiä standardeja ja tutkimussuunnitelmia koskevan jäsenvaltioiden lainsäädännön lähentämisestä 20 päivänä toukokuuta 1975 annettua neuvoston direktiiviä 75/318/ETY(4), lääkevalmisteita koskevien lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä 20 päivänä toukokuuta 1975 annettua toista neuvoston direktiiviä 75/319/ETY(5), direktiivien 65/65/ETY ja 75/319/ETY soveltamisalan laajentamisesta ja rokotteita, toksiineja tai seerumeja ja allergeeneja sisältäviä immunologisia lääkkeitä koskevista lisäsäännöksistä 3 päivänä toukokuuta 1989 annettua neuvoston direktiiviä 89/342/ETY(6), direktiivien 65/65/ETY ja 75/319/ETY soveltamisalan laajentamisesta ja radiofarmaseuttisia valmisteita koskevista lisäsäännöksistä 3 päivänä toukokuuta 1989 annettua neuvoston direktiiviä 89/343/ETY(7), lääkevalmisteita koskevien lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä annettujen direktiivien 65/65/ETY ja 75/319/ETY soveltamisalan laajentamisesta ja ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevia lääkkeitä koskevista erityissäännöksistä 14 päivänä kesäkuuta 1989 annettua neuvoston direktiiviä 89/381/ETY(8), ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden tukkukaupasta 31 päivänä maaliskuuta 1992 annettua neuvoston direktiiviä 92/25/ETY(9), ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden luovutusluokittelusta 31 päivänä maaliskuuta 1992 annettua neuvoston direktiiviä 92/26/ETY(10), ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden merkinnöistä ja pakkausselosteista 31 päivänä maaliskuuta 1992 annettua neuvoston direktiiviä 92/27/ETY(11), ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden mainonnasta 31 päivänä maaliskuuta 1992 annettua neuvoston direktiiviä 92/28/ETY(12) ja lääkkeitä koskevien lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä annettujen direktiivien 65/65/ETY ja 75/319/ETY soveltamisalan laajentamisesta ja homeopaattisia lääkkeitä koskevista lisäsäännöksistä 22 päivänä syyskuuta 1992 annettua neuvoston direktiiviä 92/73/ETY(13) on muutettu useita kertoja ja huomattavilta osin. Tämän takia olisi selkeyden ja järkeistämisen vuoksi kodifioitava mainitut direktiivit saattamalla ne yhtenäiseksi tekstiksi.

(2) Lääkkeiden tuotantoa, jakelua ja käyttöä koskevien säännösten ensisijaisena tarkoituksena on oltava kansanterveyden turvaaminen.

(3) Tämä päämäärä on kuitenkin saavutettava keinoilla, jotka eivät estä lääketeollisuuden tai lääkekaupan kehittymistä yhteisössä.

(4) Lääkkeitä koskevien kansallisten säännösten väliset erot, lukuun ottamatta elintarvikkeisiin, eläinten rehuihin tai hygieniatuotteisiin kuuluvia aineita tai aineiden seoksia koskevia säännöksiä, muodostavat esteen yhteisön sisäiselle lääkekaupalle. Tällaiset erot vaikuttavat suoraan sisämarkkinoiden toimintaan.

(5) On tärkeää poistaa tämän vuoksi nämä esteet; ja siksi asiaan liittyvien säännösten lähentäminen on tarpeen.

(6) Jäljellä olevien erojen vähentämiseksi tulisi lääkkeiden valvontaa koskevat säännökset määrittää ja määritellä jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten vastuulla olevat tehtävät, jotta varmistetaan lainsäädäntöön perustuvien vaatimusten noudattaminen.

(7) Käsitteet haitallisuus ja terapeuttinen teho voidaan arvioida vain suhteessa toisiinsa ja niillä voi olla vain suhteellinen merkitys riippuen tieteellisen tietämyksen kehityksestä ja lääkkeen aiotusta käyttötarkoituksesta. Ilmoitusten ja asiakirjojen, jotka on liitettävä markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen, on osoitettava, että tehokkuudesta seuraava hyöty on merkittävämpi kuin mahdolliset riskit.

(8) Lääkkeillä suoritettavia kokeita ja tutkimuksia varten tarkoitetut standardit ja tutkimussuunnitelmat ovat tehokas keino niiden valvonnassa ja siten kansanterveyden turvaamisessa ja voivat helpottaa näiden valmisteiden liikkumista vahvistamalla yhdenmukaiset kokeisiin ja tutkimuksiin, valmisteasiakirjojen laatimiseen ja hakemusten arviointiin soveltuvat säännöt.

(9) Kokemus on osoittanut, että on järkevää säätää tarkemmin niistä tapauksista, joissa toksikologisten, farmakologisten tai kliinisten tutkimusten tuloksia ei tarvitse esittää luvan saamiseksi sellaisen lääkkeen saattamiseksi markkinoille, joka on olennaisilta osiltaan samanlainen kuin jo luvan saanut lääke, kun samalla varmistetaan, että innovatiivisia yrityksiä ei saateta epäedulliseen asemaan.

(10) Yleisen edun vuoksi ei kuitenkaan ole perusteltua tehdä uusintatutkimuksia ilman painavia syitä ihmisillä tai eläimillä.

(11) Samojen standardien ja tutkimussuunnitelmien omaksuminen jäsenvaltioissa mahdollistaa sen, että toimivaltaiset viranomaiset päätyvät ratkaisuihinsa yhdenmukaisten tutkimusten pohjalta ja yhdenmukaisin arviointiperustein, ja auttaa sen vuoksi välttämään arviointieroja.

(12) Lukuun ottamatta lääkkeitä, joihin sovelletaan ihmisille ja eläimille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön luvananto- ja valvontamenettelystä sekä Euroopan lääkearviointiviraston perustamisesta 22 päivänä heinäkuuta 1993 annetulla neuvoston asetuksella (ETY) N:o 2309/93(14) säädettyä yhteisön keskitettyä luvanantomenettelyä, muiden jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten olisi tunnustettava toisen toimivaltaisen viranomaisen myöntämä lupa saattaa lääke markkinoille jäsenvaltiossa, ellei niillä ole painavia syitä olettaa, että kyseisen lääkkeen salliminen voi aiheuttaa kansanterveydellisen vaaran. Jäsenvaltioiden ollessa eri mieltä lääkkeen laadusta, turvallisuudesta ja tehosta Euroopan lääkearviointiviraston yhteydessä toimivan lääkevalmistekomitean olisi arvioitava kysymys tieteellisesti yhteisön tasolla tehdäkseen yhteisen, asianomaisia jäsenvaltioita velvoittavan päätöksen kaikista riidanalaisista kohdista. Tämä päätös olisi toteutettava nopeaa menettelyä noudattaen, johon sisältyy komission ja jäsenvaltioiden läheinen yhteistyö.

(13) Tätä tarkoitusta varten tulisi perustaa lääkevalmistekomitea, joka kuuluisi asetuksella (ETY) N:o 2309/93 perustetun Euroopan lääkearviointiviraston toimivaltaan.

(14) Tämä direktiivi on tärkeä askel kohti lääkkeiden vapaata liikkuvuutta koskevan tavoitteen saavuttamista. Uudet toimenpiteet voivat kuitenkin osoittautua lääkkeiden vapaata liikkumista koskevien jäljellä olevien esteiden poistamisen kannalta välttämättömiksi, ottaen huomioon erityisesti edellä mainitussa lääkevalmistekomiteassa saatu kokemus.

(15) Kansanterveyden paremman suojelun vuoksi ja jotta vältettäisiin ponnistelujen tarpeeton toistaminen lääkkeiden markkinoille saattamista koskevia lupahakemuksia tutkittaessa, jäsenvaltioiden olisi valmisteltava järjestelmällisesti jokaista sallimaansa lääkettä koskevat arviointikertomukset ja vaihdettava niitä pyynnöstä. Jäsenvaltion olisi lisäksi voitava lykätä lääkkeiden markkinoille saattamista koskevan lupahakemuksen tutkimista, silloin kun lääkettä jo tutkitaan aktiivisesti toisessa jäsenvaltiossa, tarkoituksena tunnustaa jälkimmäisen jäsenvaltion tekemä päätös.

(16) Sisämarkkinoiden toteuttamisen seurauksena kolmansista maista maahantuotujen lääkkeiden laadun takaamiseksi tehtävistä erityistarkastuksista ei myönnetä vapautusta, ellei aiheellisista järjestelyistä, joilla taataan tarpeellisten tarkastusten suorittaminen viejämaassa, ole sovittu yhteisön kanssa.

(17) On tarpeen hyväksyä immunologisia, homeopaattisia, radioaktiivisiin isotooppeihin perustuvia kuten myös ihmisvereen tai -veriplasmaan perustuvia lääkkeitä koskevat erityiset säännökset.

(18) Kaikissa radiofarmaseuttisia valmisteita koskevissa säännöksissä on otettava huomioon lääketieteellistä tutkimusta tai hoitoa läpikäyvien henkilöiden säteilynsuojauksen perustoimenpiteistä 3 päivänä syyskuuta 1984 annetun neuvoston direktiivin 84/466/Euratom(15) säännökset. Yleisön ja työntekijöiden terveyden turvaamisen perusturvallisuusstandardeista ionisoivan säteilyn vaaroja vastaan annettujen direktiivien muuttamisesta 15 päivänä heinäkuuta 1980 annettu neuvoston direktiivi 80/836/Euratom(16) tulisi myös ottaa huomioon, sillä sen tavoitteena on ehkäistä työntekijöiden ja potilaiden altistumista liiallisille tai tarpeettoman suurille määrille ionisoivaa säteilyä, ja erityisesti sen 5 artiklan c alakohta, jossa edellytetään radioaktiivisten aineiden lääkkeisiin lisäämistä varten sekä tällaisten lääkkeiden maahantuontia varten ennalta annettua lupaa.

(19) Yhteisö tukee täydellisesti Euroopan neuvoston pyrkimyksiä vapaaehtoisen, maksuttoman verenluovutuksen edistämiseksi, omavaraisuuden saavuttamiseksi verivalmistehuollossa kaikkialla yhteisössä ja eettisten periaatteiden kunnioittamisen varmistamiseksi ihmisestä peräisin olevien terapeuttisten aineiden kaupassa.

(20) Ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden laadun, turvallisuuden ja tehon takaamiseksi tarkoitettuja säännöksiä on sovellettava samalla tavoin sekä julkisissa että yksityisissä laitoksissa ja kolmansista maista tuotuun vereen ja plasmaan.

(21) Ottaen huomioon homeopaattisten lääkkeiden erityisluonteen, kuten niiden sisältämien vaikuttavien ainesosien erittäin alhaiset pitoisuudet ja vaikeudet soveltaa niihin kliinisiin tutkimuksiin liittyviä tavanomaisia tilastollisia menetelmiä, on toivottavaa säätää erityisestä yksinkertaistetusta rekisteröintimenettelystä niille homeopaattisille lääkkeille, jotka saatetaan markkinoille ilman lääkemuodossa esitettyjä terapeuttisia käyttötarkoituksia ja annostuksella, joka ei aiheuta vaaraa potilaalle.

(22) Virallisessa farmakopeassa kuvattuja ja homeopaattisella menetelmällä valmistettuja antroposofisia lääkkeitä on käsiteltävä rekisteröinnin ja myyntiluvan osalta samalla tavoin kuin homeopaattisia lääkkeitä.

(23) Ensisijaisesti on toivottavaa antaa homeopaattisten lääkkeiden käyttäjille hyvin selkeät tiedot niiden homeopaattisesta luonteesta sekä riittävät takeet niiden laadusta ja vaarattomuudesta.

(24) Homeopaattisten lääkkeiden valmistusta, valvontaa ja tarkastusta koskevat säännökset on yhdenmukaistettava, jotta tehtäisiin mahdolliseksi turvallisten ja hyvänlaatuisten lääkkeiden liikkuminen kaikkialla yhteisössä.

(25) Lääkkeiden myyntilupaa säänteleviä tavallisia säännöksiä on sovellettava homeopaattisiin lääkkeisiin, joita pidetään kaupan terapeuttisin käyttötarkoituksin varustettuna tai muodossa, josta voi aiheutua vaaraa, jota täytyy punnita suhteessa haluttuun terapeuttiseen vaikutukseen. Erityisesti niiden jäsenvaltioiden, joissa on homeopaattinen perinne, tulisi voida soveltaa erityisiä säännöksiä näiden lääkkeiden turvallisuuden ja tehon osoittamiseen tarkoitettujen testien ja tutkimusten tulosten arviointiin, edellyttäen, että ne ilmoittavat niistä komissiolle.

(26) Lääkkeiden liikkuvuuden helpottamiseksi ja sen välttämiseksi, että jo yhdessä jäsenmaassa suoritetut tarkastukset toistetaan toisessa jäsenvaltiossa, tulisi laatia vähimmäisvaatimukset valmistukselle, kolmansista maista tapahtuvalle tuonnille ja näihin liittyvien lupien myöntämiselle.

(27) Jäsenvaltioissa tulisi varmistaa, että lääkkeiden valmistuksen valvonnasta ja valmisteiden tarkastuksesta huolehtii henkilö, joka täyttää vähimmäiskelpoisuusvaatimukset.

(28) Ennen kuin voidaan myöntää lupa saattaa immunologinen tai ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin oleva lääke markkinoille, on valmistajan osoitettava, että hän kykenee jatkuvasti varmistamaan valmistuserien yhdenmukaisuuden. Ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden ollessa kyseessä hänen on lisäksi osoitettava, sikäli kun se tekniikan kehityksen kannalta on mahdollista, se, ettei ominaisia viruskontaminaatioita esiinny.

(29) Lääkkeiden julkista luovutusta koskevat edellytykset olisi yhdenmukaistettava.

(30) Yhteisössä liikkuvilla henkilöillä on oikeus kuljettaa mukanaan kohtuullinen määrä henkilökohtaiseen käyttöön laillisesti hankkimiaan lääkkeitä. Yhdessä jäsenvaltiossa asuvalla henkilöllä on oltava myös mahdollisuus vastaanottaa toisesta jäsenvaltiosta kohtuullinen määrä henkilökohtaiseen käyttöön tarkoitettuja lääkkeitä.

(31) Lisäksi asetuksen (ETY) N:o 2309/93 mukaan tietyiltä lääkkeiltä edellytetään yhteisön markkinoille saattamista koskeva lupa. Tässä yhteydessä on yhteisön markkinoille saattamista koskevan luvan kattamille lääkkeille vahvistettava luovutusluokittelu. Sen vuoksi on tärkeää vahvistaa perusteet, joiden perusteella yhteisön päätökset tehdään.

(32) Ensiksi on tarpeen yhdenmukaistaa lääkkeiden luovutusluokitteluun yhteisössä tai asianomaisessa jäsenmaassa sovellettavat perusperiaatteet ottamalla lähtökohdaksi Euroopan neuvoston jo hyväksymät periaatteet sekä Yhdistyneissä kansakunnissa tehdyn huumausaineita ja psykotrooppisia aineita koskevan yhdenmukaistamistyön.

(33) Lääkkeiden luovutusluokittelua koskevat säännökset eivät vaikuta kansallisiin sosiaaliturvajärjestelmiin, jotka koskevat lääkemääräyksellä saatavien lääkkeiden korvaamista tai maksamista.

(34) Monet ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden tukkukauppaan liittyvät toiminnot voivat samanaikaisesti koskea useita jäsenvaltioita.

(35) On tarpeen valvoa lääkkeiden koko jakeluketjua, lääkkeiden valmistuksesta tai yhteisöön tuonnista aina yleiseen jakeluun asti, jotta niiden varastoiminen, kuljettaminen ja käsitteleminen asianmukaisissa olosuhteissa varmistettaisiin. Tätä tarkoitusta varten hyväksyttävät vaatimukset tulevat huomattavasti helpottamaan virheellisten valmisteiden poistamista markkinoilta ja mahdollistamaan tehokkaamman toiminnan väärennettyjä valmisteita vastaan.

(36) Kaikilla lääkkeiden tukkukauppaan osallistuvilla henkilöillä olisi oltava erityinen lupa, jonka hankkimisesta olisi kuitenkin vapautettava proviisorit ja henkilöt, joilla on oikeus lääkkeiden yleiseen jakeluun ja jotka pitäytyvät tähän toimintaan. Koko lääkkeiden jakeluketjun valvomiseksi on kuitenkin välttämätöntä, että proviisorit ja henkilöt, joilla on lupa lääkkeiden yleiseen jakeluun, pitävät vastaanotetut toimitukset osoittavaa kirjanpitoa.

(37) Luvan myöntämiselle on asetettava tiettyjä olennaisia edellytyksiä ja asianomaisen jäsenvaltion tehtävä on varmistaa niiden täyttyminen. Jokaisen jäsenvaltion on tunnustettava toisten jäsenvaltioiden myöntämät luvat.

(38) Tietyt jäsenvaltiot asettavat tiettyjä yhteiskunnallisia velvollisuuksia tukkukauppiaille, jotka toimittavat lääkkeitä proviisoreille ja henkilöille, joilla on oikeus lääkkeiden yleiseen jakeluun. Näiden jäsenvaltioiden on edelleen voitava asettaa näitä velvollisuuksia alueelleen sijoittautuneille tukkukauppiaille ja myös muiden jäsenvaltioiden tukkukauppiaille, jos ne eivät aseta ankarampia velvollisuuksia kuin mitä ne asettavat omille tukkukauppiailleen ja jos velvollisuuksia voidaan pitää perusteltuina kansanterveyden turvaamisen perusteella ja jos ne ovat suhteutettuja turvaamisen tavoitteisiin.

(39) On täsmennettävä ne yksityiskohtaiset säännöt, joiden mukaisesti merkinnät ja pakkausseloste on laadittava.

(40) Potilaille annettavaa tietoa koskevien säännösten olisi varmistettava kuluttajansuojan korkea taso, jotta lääkkeitä käytettäisiin oikein täydellisen ja ymmärrettävän tiedon perusteella.

(41) Lääkkeiden, joiden merkinnät ja pakkausselosteet ovat tämän direktiivin mukaisia, markkinoille saattamista ei saa kieltää tai estää merkintöihin tai pakkausselosteihin liittyvistä syistä.

(42) Tämä direktiivi ei saa estää harhaanjohtavaa mainontaa koskevien jäsenvaltioiden lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä 10 päivänä syyskuuta 1984 annetun neuvoston direktiivin 84/450/ETY(17) mukaisten toimenpiteiden soveltamista.

(43) Kaikki jäsenvaltiot ovat myös hyväksyneet erityisiä lääkkeiden mainontaa koskevia lisätoimenpiteitä. Näiden toimenpiteiden välillä on eroja, joilla on vaikutusta sisämarkkinoiden toimintaan, sillä yhdessä jäsenvaltiossa levitetyllä mainonnalla on todennäköisesti vaikutuksia muissa jäsenvaltioissa.

(44) Televisiotoimintaa koskevien jäsenvaltioiden lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten yhteensovittamisesta 3 päivänä lokakuuta 1989 annetussa neuvoston direktiivissä 89/552/ETY kielletään sellaisten lääkkeiden televisiomainonta(18) jotka ovat saatavissa ainoastaan lääkärin määräyksestä siinä jäsenvaltiossa, jonka lainkäyttövaltaan televisiotoiminnan harjoittaja kuuluu. Tätä periaatetta olisi sovellettava yleisesti ulottamalla se muihin tiedotusvälineisiin.

(45) Ilman lääkemääräystä saatavien lääkkeiden liiallinen ja harkitsematon yleinen mainonta voisi vaikuttaa kansanterveyteen. Tämän mainonnan, silloin kun se on sallittua, olisi sen vuoksi täytettävä tietyt olennaiset edellytykset, jotka olisi määriteltävä.

(46) Lisäksi ilmaisnäytteiden yleinen jakelu myynnin edistämiseksi on kiellettävä.

(47) Lääkkeiden mainostaminen henkilöille, joilla on oikeus määrätä tai luovuttaa niitä, vaikuttaa osaltaan tällaisten henkilöiden saatavilla oleviin tietoihin. Tämän mainonnan olisi kuitenkin oltava tarkkojen edellytysten ja tehokkaan valvonnan alaista, miltä osin voidaan viitata erityisesti Euroopan neuvostossa tehtyyn työhön.

(48) Lääkemainonnan olisi oltava riittävän ja tehokkaan valvonnan alaista. Tässä suhteessa voidaan viitata neuvoston direktiivissä 84/450/ETY käyttöön otettuihin valvontajärjestelmiin.

(49) Lääke-esittelijöillä on tärkeä tehtävä lääkkeiden myynnin edistämisessä. Sen vuoksi heille olisi asetettava tiettyjä velvollisuuksia, erityisesti velvollisuus antaa yhteenveto valmisteen ominaisuuksista henkilölle, jonka luona he käyvät.

(50) Lääkkeiden määräämiseen oikeutettujen henkilöiden on voitava suorittaa nämä tehtävät puolueettomasti, ilman että heihin vaikutetaan suorin tai välillisin taloudellisin kannustimin.

(51) Tietyin rajoitetuin edellytyksin olisi voitava toimittaa lääkkeiden ilmaisnäytteitä henkilöille, joilla on oikeus määrätä tai luovuttaa lääkkeitä, niin että he voisivat tutustua uusiin lääkkeisiin ja hankkia kokemusta niiden käytöstä.

(52) Lääkkeiden määräämiseen tai luovuttamiseen oikeutetuilla henkilöillä on oltava käytettävissään puolueettomia, asiallisia tietolähteitä markkinoilla olevista lääkkeistä; jäsenvaltioiden on kuitenkin toteutettava tämän varmistamiseksi kaikki tarpeelliset toimenpiteet oman erityisen tilanteensa mukaisesti.

(53) Jokaisen lääkkeitä valmistavan tai maahantuovan yrityksen olisi perustettava järjestelmä sen varmistamiseksi, että kaikki lääkkeestä annetut tiedot ovat hyväksyttyjen käyttöehtojen mukaisia.

(54) Jotta voitaisiin taata käytössä olevien lääkkeiden jatkuva turvallisuus, on varmistettava, että yhteisössä käytössä olevia lääkevalvontajärjestelmiä mukautetaan jatkuvasti tieteen ja tekniikan kehitykseen.

(55) On otettava huomioon muutokset, joita aiheutuu määritelmien, terminologian ja teknologian kehittämisen kansainvälisestä yhdenmukaistamisesta lääkevalvonnan alalla.

(56) Yhteisössä markkinoille saatettavien lääkkeiden epätoivottuja vaikutuksia koskeva tiedonvaihto tapahtuu yhä enemmän sähköisten verkkojen avulla, minkä pitäisi mahdollistaa se, että toimivaltaiset viranomaiset saavat tiedot käyttöönsä samanaikaisesti.

(57) On yhteisön edun mukaista varmistaa, että keskitetyn menettelyn mukaisesti luvan saaneiden lääkkeiden ja muiden menettelyjen mukaisesti luvan saaneiden lääkkeiden lääkevalvontajärjestelmät ovat yhdenmukaiset.

(58) Markkinoille saattamista koskevien lupien haltijoiden olisi vastattava aktiivisesti markkinoille saattamiensa lääkkeiden jatkuvasta lääkevalvonnasta.

(59) Tämän direktiivin täytäntöönpanemiseksi tarvittavista toimenpiteistä olisi päätettävä menettelystä komissiolle siirrettyä täytäntöönpanovaltaa käytettäessä 28 päivänä kesäkuuta 1999 tehdyn neuvoston päätöksen 1999/468/EY(19) mukaisesti.

(60) Komission olisi saatava toimivalta mukauttaa tarvittaessa liite I tieteen ja tekniikan kehitykseen.

(61) Tämä direktiivi ei vaikuta jäsenvaltioiden velvoitteisiin, jotka koskevat liitteessä II olevassa B osassa mainittuja määräaikoja direktiivien saattamiseksi osaksi kansallista lainsäädäntöä,

OVAT ANTANEET TÄMÄN DIREKTIIVIN:

I OSASTO

MÄÄRITELMÄT

1 artikla

Tässä direktiivissä tarkoitetaan:

1. "Lääkevalmisteella": kaikkia valmiiksi valmistettuja lääkkeitä, jotka saatetaan markkinoille erityisellä nimellä erityispakkauksessa.

2. "Lääkkeellä": kaikkia aineita tai aineitten yhdistelmiä, jotka on tarkoitettu ihmisen sairauden hoitoon tai ehkäisyyn.

Kaikki aineet tai aineiden yhdistelmät, joita voidaan antaa ihmiselle sairauden syyn selvittämiseksi taikka elintoimintojen palauttamiseksi, korjaamiseksi tai muuttamiseksi ihmisessä, katsotaan myös lääkkeeksi.

3. "Aineella": kaikkia aineita, riippumatta alkuperästä, joka voi olla:

- ihminen, esimerkiksi

ihmisveri ja verivalmisteet;

- eläinkunta, esimerkiksi

mikro-organismi, kokonainen eläin, elinten osa, eläimen erite, toksiini, uute, verituote;

- kasvikunta, esimerkiksi

mikro-organismi, kasvi, kasvinosa, kasvin erite, uute ja niin edelleen;

- kemiallinen, esimerkiksi

alkuaine, luonnossa esiintyvä kemiallinen aine sekä kemiallisella muuntamisella ja synteesillä saatu kemiallinen yhdiste.

4. "Immunologisella lääkkeellä": kaikkia lääkkeitä, jotka sisältävät rokotteita, toksiineja, seerumeja tai allergeenivalmisteita:

a) rokotteet, toksiinit ja seerumit kattavat erityisesti

i) aktiivisen immuniteetin aikaansaamiseksi käytettävät aineet, kuten kolerarokote, BCG, poliorokote, isorokkorokote;

ii) immuniteettitilan tutkimiseen käytettävät aineet, mukaan lukien erityisesti tuberkuliinin ja tuberkuliini PPD:n, toksiinit Schickin ja Dickin kokeisiin, bruselliinin;

iii) passiivisen immuniteetin aikaansaamiseksi käytettävät aineet, kuten difteria-antitoksiini, isorokkovasta-aiheglobuliini, antilymfosyyttinen globuliini.

b) allergeenivalmisteita ovat kaikki lääkkeet, jotka on tarkoitettu allergisoivaa ainetta vastaan esiintyvän spesifisen hankitun immuunivasteen muutoksen toteamiseksi tai aikaansaamiseksi.

5. "Homeopaattisella lääkkeellä": kaikkia lääkkeitä, jotka on valmistettu valmisteista, aineista tai rakenteista, joita kutsutaan homeopaattisiksi kannoiksi, Euroopan farmakopeassa kuvatun, tai jos tätä kuvausta ei ole, jäsenvaltioissa tuolla hetkellä virallisesti käytetyissä farmakopeoissa kuvatun homeopaattisen valmistusmenetelmän mukaisesti.

Homeopaattinen lääke voi sisältää myös useita ainesosia.

6. "Radiofarmaseuttisella lääkkeellä": kaikkia lääkkeitä, jotka käyttövalmiina sisältävät yhtä tai useampaa radionuklidia (radioisotooppia) lääkkeelliseen tarkoitukseen käytettäväksi.

7. "Radionuklidien generaattorilla": kaikkia järjestelmiä, jotka sisältävät kiinteän emoradionuklidin, josta tuotetaan tytärradionuklidi, joka saadaan eluoimalla tai muulla menetelmällä ja käytetään radiofarmaseuttisessa valmisteessa.

8. "Radionuklidien valmistussarjalla": kaikkia valmisteita, jotka tulee muodostaa tai yhdistää radionuklidien kanssa lopullisessa radiofarmaseuttisessa lääkkeessä, yleensä juuri ennen sen antamista.

9. "Radionuklidien esiasteella": kaikkia muita toisten aineiden radioleimausta, juuri ennen niiden antamista, varten tuotettuja radionuklideja.

10. "Ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevilla lääkkeillä": veren osiin perustuviin lääkkeisiin, jotka on valmistettu teollisesti julkisessa tai yksityisessä laitoksessa; näihin valmisteisiin kuuluvat erityisesti ihmisestä peräisin olevat albumiini, hyytymistekijät ja immunoglobuliinit.

11. "Epätoivotulla vaikutuksella": sellaista lääkkeen aiheuttamaa haitallista ja muuta kuin aiottua vaikutusta, joka esiintyy ihmisillä sairauden ennaltaehkäisyyn, diagnosointiin tai hoitoon tai fysiologisen toiminnan palauttamiseen, korjaamiseen tai muuntamiseen tavanomaisesti käytettyjen annosten yhteydessä.

12. "Vakavalla epätoivotulla vaikutuksella": kuolemaan johtavaa, henkeä uhkaavaa, sairaalahoidon aloittamista tai jatkamista vaativaa, jatkuvaan tai merkittävään toimintaesteisyyteen tai kyvyttömyyteen johtavaa vaikutusta taikka synnynnäistä anomaalia/epämuodostumaa.

13. "Odottamattomalla epätoivotulla vaikutuksella": epätoivottua vaikutusta, jonka luonne, vakavuus tai seuraus ei ole yhdenmukainen tuotteen ominaisuuksia koskevan yhteenvedon kanssa.

14. "Säännöllisillä turvallisuuskatsauksilla": säännöllisiä katsauksia, jotka sisältävät 104 artiklassa tarkoitetut tiedot.

15. "Luvan saamisen jälkeisellä turvallisuustutkimuksella": markkinoille saattamista koskevan luvan edellytysten mukaisesti suoritettavaa farmakologis-epidemiologista tai kliinistä tutkimusta, jonka tarkoituksena on tunnistaa tai ilmaista määrällisesti luvan saaneeseen lääkkeeseen liittyvä turvallisuusvaara.

16. Lääkkeen "väärinkäytöllä": Säännöllistä tai satunnaista lääkkeiden tarkoituksellista liikakäyttöä, jolla on haitallisia fyysisiä tai psykologisia vaikutuksia.

17. "Lääkkeiden tukkukaupalla": kaikkia toimintoja, jotka muodostuvat lääkkeiden hankkimisesta, hallussapidosta, toimittamisesta tai maastaviennistä, lukuun ottamatta lääkkeiden yleistä jakelua; nämä toiminnot suoritetaan valmistajien tai niiden varastonpitäjien, maahantuojien, muiden tukkukauppiaiden tai proviisoreiden ja muiden henkilöiden kanssa, joilla on lupa tai oikeus lääkkeiden yleiseen jakeluun kyseisessä jäsenvaltiossa.

18. "Yhteiskunnallisella velvollisuudella": tukkukauppiaalle asetettua velvollisuutta taata pysyvästi riittävä lääkevalikoima erityisen maantieteellisesti määritellyn alueen tarpeiden täyttämiseksi ja toimittaa pyydetyt tavarat hyvin lyhyessä ajassa koko kyseiselle alueelle.

19. "Lääkemääräyksellä": mitä tahansa lääkemääräystä, jonka yhteisössä lääkkeitä määräämään oikeutettu ammattihenkilö on antanut.

20. "Lääkkeen nimellä": lääkkeelle annettua nimeä, joka voi olla kuvitteellinen, yleinen tai tieteellinen nimi yhdessä tavaramerkin tai valmistajan nimen kanssa; kuvitteellinen nimi ei saa johtaa sekaannukseen yleisnimen kanssa.

21. "Yleisnimellä": Maailman terveysjärjestön suosittelemaa kansainvälistä nimeä, tai jos tällaista ei ole, tavanomaista yleisnimeä.

22. "Lääkkeen vahvuudella": vaikuttavan aineen pitoisuutta, joka on pakkauksen mukaan ilmaistu määrällisesti annosyksikköä, tilavuusyksikköä tai painoa kohden.

23. "Pakkauksella": päällystä tai muuta pakkausmuotoa, joka on suorassa kosketuksessa lääkkeeseen.

24. "Ulommalla päällyksellä": päällystä, johon pakkaus on sijoitettu.

25. "Merkinnöillä": pakkauksessa tai ulommassa päällyksessä olevia merkintöjä.

26. "Pakkausselosteella": lääkkeen mukana olevaa selostetta, joka sisältää tietoja käyttäjälle.

27. "Virastolla": asetuksen (ETY) N:o 2309/93 mukaisesti perustettua Euroopan lääkearviointivirastoa.

28. "Kansanterveydellisellä vaaralla": kaikkia lääkkeen laatuun, turvallisuuteen ja tehoon liittyviä riskejä.

II OSASTO

SOVELTAMISALA

2 artikla

Tämän direktiivin säännöksiä sovelletaan teollisesti tuotettuihin, ihmisille tarkoitettuihin lääkkeisiin, jotka on tarkoitettu saatettavaksi markkinoille jäsenvaltioissa.

3 artikla

Tätä direktiiviä ei sovelleta:

1. yksittäiselle potilaalle kirjoitetun lääkemääräyksen mukaisesti apteekissa valmistettuihin lääkkeisiin (lääkemääräyksen mukaiset apteekkivalmisteet);

2. farmakopean ohjeiden mukaan apteekissa valmistettuihin ja kyseessä olevan apteekin palvelemille potilaille suoraan toimitettavaksi tarkoitettuun lääkkeeseen (apteekkivalmisteet);

3. tutkimukseen ja kehittelykokeisiin tarkoitettuihin lääkkeisiin;

4. välituotteisiin, joita toimiluvan saanut valmistaja edelleen tuotannollisesti käsittelee;

5. suljetuissa lähteissä oleviin radionuklideihin;

6. ihmisestä peräisin olevaan kokovereen, veriplasmaan eikä verisoluihin.

4 artikla

1. Tällä direktiivillä ei miltään osin poiketa yhteisön säännöksistä lääketieteellisiä tutkimuksia tai hoitoa saavien henkilöiden säteilysuojauksesta eikä yhteisön säännöksistä, joilla on annettu perusturvallisuusstandardit yleisön ja työntekijöiden terveyden suojaamisesta ionisoivan säteilyn vaaroja vastaan.

2. Tällä direktiivillä ei vaikuteta ihmisestä peräisin olevien terapeuttisten aineiden kauppaa koskevan Euroopan sopimuksen hyväksymisestä neuvoston puolesta 25 päivänä kesäkuuta 1986 tehtyyn neuvoston päätökseen 86/346/ETY(20).

3. Tämän direktiivin säännökset eivät vaikuta jäsenvaltioiden viranomaisten toimivaltaan lääkkeiden hinnoittelun alalla tai niiden toimivaltaan, kun kyseessä on lääkkeiden kuuluminen kansallisten sairausvakuutusjärjestelmien soveltamisalaan terveydellisin, taloudellisin ja sosiaalisin perustein.

4. Tämä direktiivi ei vaikuta hedelmöitymisen estävien tai abortoivien lääkkeiden myynnin, toimittamisen tai käytön kieltävien tai niitä rajoittavan kansallisen lainsäädännön soveltamiseen. Jäsenvaltioiden on ilmoitettava komissiolle asiaa koskevasta kansallisesta lainsäädännöstä.

5 artikla

Jäsenvaltio voi voimassa olevan lainsäädännön mukaisesti ja täyttääkseen erityiset tarpeet olla soveltamatta tämän direktiivin säännöksiä lääkkeeseen, joka on valmistettu laillistetun terveydenhuollon ammattihenkilön antamien laatuvaatimusten mukaisesti ja tarkoitettu hänen välittömällä henkilökohtaisella vastuullaan hänen yksittäisille potilailleen, ja joka toimitetaan vilpittömässä mielessä vapaaehtoisesti tehtyä tilausta vastaan.

III OSASTO

MARKKINOILLE SAATTAMINEN

1 LUKU

Markkinoille saattamista koskeva lupa

6 artikla

1. Lääkettä ei saa jäsenvaltiossa saattaa markkinoille ilman jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen antamaa tämän direktiivin tai asetuksen (ETY) N:o 2309/93 mukaista lupaa.

2. Edellä 1 kohdassa tarkoitettu lupa vaaditaan myös radionuklidien generaattoreita, radionuklidien valmistesarjoja, radionuklidien esiastetyyppisiä radiofarmaseuttisia valmisteita ja teollisesti valmistettuja radiofarmaseuttisia valmisteita varten.

7 artikla

Markkinoille saattamista koskevaa lupaa ei kuitenkaan vaadita käyttöhetkellä valmistettavaa radiofarmaseuttista lääkettä varten, jonka valmistaa henkilö tai laitos, jolla kansallisen lainsäädännön mukaan on oikeus käyttää tällaisia valmisteita valmistajan ohjeiden mukaisesti hyväksytyssä terveydenhuollon laitoksessa ja käyttäen ainoastaan luvallisia radionuklidien generaattoreja tai valmistesarjoja taikka radionuklidien esiasteita.

8 artikla

1. Lupaa sellaisen lääkkeen markkinoille saattamiseen, joka ei kuulu asetuksen (ETY) N:o 2309/93 soveltamisalaan, haetaan kyseisen jäsenvaltion toimivaltaiselta viranomaiselta.

2. Lupa lääkkeen markkinoille saattamiseksi voidaan myöntää vain hakijalle, joka on sijoittautunut yhteisöön.

3. Hakemukseen on liitettävä seuraavat liitteen I mukaisesti laaditut ilmoitukset ja asiakirjat:

a) Hakijan, sekä tarvittaessa valmistajan, nimi tai toiminimi sekä koti- tai päätoimipaikka;

b) Lääkkeen nimi;

c) Kaikkien lääkkeen aineiden koostumus laadun ja määrän osalta, lukuun ottamatta kemiallisia kaavoja, tavanomaista nimistöä käyttäen, viitaten Maailman terveysjärjestön suosittelemiin kansainvälisiin yleisiin nimiin, sikäli kuin sellainen nimi on olemassa;

d) Kuvaus valmistusmenetelmästä;

e) Terapeuttiset vaikutukset, vasta-aiheet ja epätoivotut vaikutukset;

f) Annostus, lääkemuoto, antotapa ja -reitti sekä arvioitu kelpoisuusaika;

g) Tarvittaessa, selostus toteutettavista varo- ja turvallisuustoimista lääkkeen varastoinnin aikana, annosteltaessa sitä potilaalle ja hävitettäessä jätteitä sekä tiedot lääkkeen mahdollisesti aiheuttamista ympäristövaaroista;

h) Kuvaus valmistajan käyttämistä tarkastusmenetelmistä (valmistusaineiden ja lopputuotteen laatua ja määriä koskevat analyysit, erityiskokeet kuten steriiliystutkimukset, kokeet pyrogeenisten aineiden osoittamiseksi, kokeet raskasmetallien osoittamiseksi, säilyvyystutkimukset, biologiset ja toksisuustutkimukset, valmistusprosessin välivaiheessa suoritetut tutkimukset);

i) Tulokset:

- fysikaalis-kemiallisista, biologisista tai mikrobiologisista tutkimuksista,

- toksikologisista ja farmakologisista tutkimuksista,

- kliinisistä tutkimuksista;

j) Jäljempänä 11 artiklan mukaisesti laadittu yhteenveto valmisteen ominaisuuksista, yksi tai useampi näyte tai vedos lääkkeen ulommasta päällyksestä ja pakkauksesta sekä pakkausseloste;

k) Asiakirja, joka osoittaa, että valmistajalla on kotimaassaan lupa valmistaa lääkkeitä;

l) Jäljennös toisessa jäsenvaltiossa tai kolmannessa maassa saadusta luvasta asianomaisen lääkkeen saattamiseksi markkinoille sekä luettelo jäsenvaltioista, joissa tämän direktiivin vaatimusten mukainen lupahakemus on tutkittavana; hakijan 11 artiklan nojalla esittämän tai jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen 21 artiklan nojalla hyväksymän tuotteen ominaisuuksia koskevan yhteenvedon jäljennös; 59 artiklan nojalla esitetyn tai jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen 61 artiklan nojalla hyväksymän pakkausselosteen jäljennös; yksityiskohdat kaikista luvan hylkäyspäätöksistä sekä yhteisössä että kolmansissa maissa, ja näiden päätösten perustelut.

Nämä tiedot on saatettava ajan tasalle säännöllisesti.

9 artikla

Edellä 8 artiklassa sekä 10 artiklan 1 kohdassa esitettyjen vaatimusten lisäksi tulee radionuklidien generaattorin markkinoille saattamista koskevassa lupahakemuksessa olla seuraavat ilmoitukset ja asiakirjat:

- yleiskuvaus järjestelmästä sekä yksityiskohtainen kuvaus järjestelmän niistä osista, jotka voivat vaikuttaa tytärnuklidivalmisteen koostumukseen tai laatuun,

- eluaatin tai sublimaatin laatua ja määrää koskevat tiedot.

10 artikla

1. Poiketen siitä, mitä 8 artiklan 3 kohdan i alakohdassa ja rajoittamatta teollisten ja kaupallisten oikeuksien suojaamista koskevan lainsäädännön soveltamista:

a) hakijan ei tarvitse toimittaa toksikologisten, farmakologisten ja kliinisten tutkimusten tuloksia, jos hän voi osoittaa:

i) että lääke on olennaisilta osiltaan samanlainen kuin asianomaisessa jäsenvaltiossa markkinoille saattamista koskevan luvan saanut lääke ja että alkuperäisen lääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan haltija on antanut suostumuksensa alkuperäisen lääkkeen asiakirjojen sisältämien farmakologisten, toksikologisten ja/tai kliinisten julkaisuviitteiden käyttämiseen kyseessä olevan hakemuksen arviointiin, tai

ii) viittaamalla yksityiskohtaiseen tieteelliseen julkaisuluetteloon, että lääkevalmisteen sisältämällä aineella tai aineilla on vakiintunut asema lääkkeellisessä käytössä sekä tunnustettu teho ja hyväksyttävä turvallisuustaso, taikka

iii) että lääke on olennaisilta osiltaan samanlainen kuin lääke, jolla on ollut yhteisössä voimassa olevien yhteisön säännösten mukaisesti myönnetty markkinoille saattamista koskeva lupa vähintään kuuden vuoden ajan ja pidetään kaupan siinä jäsenvaltiossa, jolle hakemus on tehty; tämä aika pidennetään 10 vuodeksi, jos kyseessä on korkean teknologian lääke, jolle on myönnetty markkinoille saattamista koskeva lupa neuvoston direktiivin 87/22/ETY(21) 2 artiklan 5 kohdan nojalla; lisäksi jäsenvaltio voi myös pidentää tämän ajan 10 vuodeksi yksittäisellä päätöksellä, joka kattaa kaikki sen alueella markkinoille saatetut lääkkeet, jos se katsotaan tarpeelliseksi kansanterveyden kannalta. Jäsenvaltiot saavat olla soveltamatta kuuden vuoden aikaa alkuperäistä lääkettä suojaavan patentin raukeamispäivän jälkeen.

Jos lääke on kuitenkin tarkoitettu erilaiseen terapeuttiseen käyttöön kuin muut kaupan olevat lääkkeet tai on tarkoitettu annosteltavaksi eri reittiä tai eri annoksina, tarpeellisten toksikologisten, farmakologisten ja/tai kliinisten tutkimusten tulokset on toimitettava.

b) Jos uusi lääke sisältää tunnettuja aineita, joita toistaiseksi ei ole käytetty yhdistelmänä terapeuttisiin tarkoituksiin, on yhdistelmää koskevien toksikologisten, farmakologisten ja kliinisten tutkimusten tulokset esitettävä, mutta jokaisesta yksittäisestä aineesta ei tarvitse esittää julkaisuviitteitä.

2. Liitettä I sovelletaan vastaavasti tapauksissa, joissa esitetään viittaukset julkaistuihin tietoihin 1 kohdan a alakohdan ii mukaisesti.

11 artikla

Tuotteen ominaisuuksien yhteenvedossa tulee olla seuraavat tiedot:

1. lääkkeen nimi;

2. vaikuttavien aineiden ja apuaineiden ainesosien koostumus laadun ja määrän suhteen siinä laajuudessa kuin nämä tiedot ovat tarpeen lääkkeen annostelemiseksi oikein; yleisnimeä on käytettävä, mikäli tällainen on olemassa, tai kun tämä ei ole mahdollista, tavallista yleisnimeä tai kemiallista nimeä;

3. lääkemuoto;

4. farmakologiset ominaisuudet, ja sikäli kuin tämä tieto on hyödyllistä terapeuttisessa käytössä, farmakokineettiset erityistiedot;

5. kliiniset tiedot:

5.1. terapeuttiset käyttötarkoitukset,

5.2. vasta-aiheet,

5.3. epätoivotut vaikutukset (esiintymistiheys ja vakavuus),

5.4. käyttöön liittyvät erityiset varotoimenpiteet, ja immunologisten lääkkeiden osalta ne erityiset varotoimenpiteet, joihin immunologista lääkettä käsittelevien henkilöiden ja sitä potilaille antavien henkilöiden tulee ryhtyä, sekä mahdolliset varotoimenpiteet, joihin potilaan tulee ryhtyä,

5.5. käyttö raskauden ja imetyksen aikana,

5.6. yhteisvaikutukset muun lääkityksen kanssa ja muun tyyppiset yhteisvaikutukset,

5.7. aikuisille ja, milloin tarpeen, lapsille tarkoitettu annostus ja antotapa

5.8. yliannostus (oireet, hätätoimenpiteet, vasta-aiheet),

5.9. erityisvaroitukset,

5.10. vaikutukset ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita; sekä

6. farmaseuttiset tiedot:

6.1. pääasialliset yhteensopimattomuudet,

6.2. kestävyysaika, tarvittaessa lääkkeen käyttökuntoon saattamisen jälkeen tai kun pakkaus avataan ensimmäisen kerran,

6.3. erityiset säilytystä koskevat varotoimenpiteet,

6.4. pakkaustyyppi ja koostumus,

6.5. tarvittaessa erityiset varotoimet käyttämättömien lääkkeiden tai tällaisista lääkkeistä peräisin olevien jätteiden hävittämisessä;

7. markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan nimi tai toiminimi sekä koti- tai päätoimipaikka;

8. radiofarmaseuttisten lääkkeiden osalta täydelliset yksityiskohdat sisäisen säteilyn annosmittauksesta;

9. radiofarmaseuttisten lääkkeiden osalta yksityiskohtaiset lisäohjeet tällaisten valmisteiden ex tempore valmistusta ja laaduntarkastusta varten ja tarvittaessa enimmäissäilytysaika, jonka kuluessa mikä tahansa välituote, kuten eluaatti, tai käyttövalmis radiofarmaseuttinen lääke täyttää laatuvaatimukset.

12 artikla

1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että 8 artiklan 3 kohdan h ja i alakohdassa sekä 10 artiklan 1 kohdan a alakohdan ii alakohdassa luetellut asiakirjat ja tiedot ovat, ennen kuin ne esitetään toimivaltaisille viranomaisille, sellaisten asiantuntijoiden laatimia, joilla on tarvittava tekninen ja ammatillinen pätevyys. Näiden asiakirjojen ja tietojen on oltava asiantuntijoiden allekirjoittamia.

2. Asiantuntijoiden tehtävänä on erityisalansa mukaan:

a) suorittaa tehtävät, jotka kuuluvat heidän tieteenalojensa (analytiikka, farmakologia ja vastaavat kokeelliset tieteet, kliiniset tutkimukset) alaan ja kuvata saavutetut tulokset objektiivisesti (laadullisesti ja määrällisesti);

b) esittää havaintonsa liitteen I mukaisesti sekä antaa lausuntonsa, erityisesti:

- analyysin suorittajan siitä, onko lääke yhdenmukainen ilmoitetun koostumuksen kanssa, esittämällä perustelut valmistajan käyttämille kaikille tarkastusmenetelmille,

- farmakologin tai vastaavan kokeellisen pätevyyden omaavan asiantuntijan, lääkkeen toksisuudesta ja havaituista farmakologisista ominaisuuksista,

- kliinisen asiantuntijan siitä, onko hän voinut todeta lääkkeen vaikuttavan sillä hoidettuihin ihmisiin tavalla, joka vastaa hakijan antamia 8 ja 10 artiklan mukaisia tietoja, ja siitä, sietävätkö potilaat lääkettä hyvin, sekä mitä annostusta hän suosittelee sekä mitkä ovat mahdolliset vasta-aiheet lääkkeen käytölle ja epätoivotut vaikutukset,

c) perustella, miksi mahdollisesti viitataan 10 artiklan 1 kohdan a alakohdan ii alakohdassa tarkoitettuun julkaisuluetteloon.

3. Asiantuntijoiden yksityiskohtaiset lausunnot ovat osa toimivaltaisille viranomaisille jätettäviin myyntilupahakemuksiin liitettävistä hakijan toimittamista asiakirjoista.

2 LUKU

Homeopaattisia lääkkeitä koskevat erityissäännökset

13 artikla

1. Jäsenvaltioiden on varmistettava, että yhteisössä valmistetut ja markkinoille saatettavat homeopaattiset lääkkeet on rekisteröity tai niille on myönnetty lupa 14, 15 ja 16 artiklan mukaisesti paitsi jos nämä lääkkeet on rekisteröity tai niille on myönnetty lupa 31 päivään joulukuuta 1993 asti kansallisen lainsäädännön mukaisesti (ja riippumatta tämän rekisteröinnin tai luvan voimassaolon jatkamisesta kyseisen päivän jälkeen). Jokaisen jäsenvaltion on otettava asianmukaisesti huomioon toisen jäsenvaltion aikaisemmat rekisteröinnit ja myönnetyt luvat.

2. Jäsenvaltio voi pidättäytyä erityisen, yksinkertaistetun rekisteröintimenettelyn perustamisesta 14 artiklassa tarkoitettuja homeopaattisia lääkkeitä varten. Jäsenvaltion on ilmoitettava tästä komissiolle. Asianomaisen jäsenvaltion on sallittava alueellaan sellaisten lääkkeiden käyttö, jotka muut jäsenvaltiot ovat rekisteröineet 14 ja 15 artiklan mukaisesti.

14 artikla

1. Ainoastaan sellaisiin homeopaattisiin lääkkeisiin, jotka täyttävät kaikki seuraavat edellytykset, voidaan soveltaa erityistä, yksinkertaistettua rekisteröintimenettelyä:

- ne annostellaan suun kautta tai ulkoisesti;

- lääkkeen merkinnöistä tai mistään niihin liittyvistä tiedoista ei ilmene erityistä terapeuttista käyttötarkoitusta;

- niissä on riittävä laimennusaste lääkkeen vaarattomuuden takaamiseksi; erityisesti lääke ei saa sisältää joko enempää kuin yhden 10000 osan kantatinktuurasta tai enempää kuin yhden sadasosan pienimmästä tavanomaisessa lääkehoidossa (allopatia) käytetystä annoksesta niiden vaikuttavien ainesosien osalta, joiden mukanaolo allopaattisessa lääkkeessä edellyttää lääkemääräystä.

Rekisteröinnin yhteydessä jäsenvaltioiden on määriteltävä lääkkeen luovutusluokittelu.

2. Niitä perusteita ja menettelytapasäännöksiä, joista säädetään 4 artiklan 4 kohdassa, 17 artiklan 1 kohdassa sekä 22-26, 112, 116 ja 125 artiklassa, sovelletaan vastaavasti homeopaattisten lääkkeiden erityiseen, yksinkertaistettuun rekisteröintimenettelyyn, lukuun ottamatta terapeuttisen vaikutuksen osoittamista.

3. Terapeuttisen tehon osoittamista ei kuitenkaan vaadita tämän artiklan 1 kohdan mukaisesti rekisteröidyiltä tai, soveltuvissa tapauksissa, 13 artiklan 2 kohdan mukaisesti sallituilta homeopaattisilta lääkkeiltä.

15 artikla

Erityistä yksinkertaistettua rekisteröintiä koskeva hakemus voi käsittää samasta homeopaattisesta kannasta tai samoista homeopaattisista kannoista johdetun lääkesarjan. Seuraavien asiakirjojen on oltava hakemuksessa, erityisesti asianomaisten valmisteiden farmaseuttisen laadun ja tuote-erien yhdenmukaisuuden osoittamiseksi:

- homeopaattisen kannan tai homeopaattisten kantojen tieteellinen nimi tai muu farmakopeassa sille annettu nimi, sekä ilmoitus eri annostelureiteistä, lääkemuodoista ja laimennusasteista, jotka on tarkoitus rekisteröidä;

- hakemusasiakirjat, jotka kuvaavat kuinka homeopaattinen kanta tai homeopaattiset kannat saadaan ja tarkastetaan ja jotka perustelevat sen/niiden homeopaattisen luonteen riittävän kirjallisuuden pohjalta;

- valmistus- ja tarkastusasiakirjat jokaiselle lääkemuodolle sekä kuvaus laimennus- ja potensointimenetelmästä;

- valmistuslupa asianomaisille lääkkeille;

- jäljennökset mahdollisista rekisteröinneistä ja luvista, jotka on saatu samoille lääkkeille muissa jäsenvaltioissa;

- yksi tai useampi näyte tai vedos rekisteröitävien lääkkeiden ulommista päällyksistä ja pakkauksista;

- lääkkeen säilyvyyttä koskevat tiedot.

16 artikla

1. Muut kuin 14 artiklan 1 kohdassa tarkoitetut homeopaattiset lääkkeet ovat sallittuja ja ne on varustettava merkinnöin 8 artiklan, 10 artiklan sekä 11 artiklan mukaisesti.

2. Jäsenvaltio voi ottaa käyttöön tai pitää voimassa alueellaan erityisiä, muita kuin 14 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuja säännöksiä homeopaattisten lääkkeiden toksikologisia, farmakologisia ja kliinisiä testejä varten, siinä jäsenvaltiossa harjoitettavan homeopatian periaatteiden ja luonteen mukaisesti.

Tässä tapauksessa asianomaisen jäsenvaltion on ilmoitettava komissiolle voimassa olevista erityissäännöksistä.

3. Mitä IX osastossa säädetään, sovelletaan homeopaattisiin lääkkeisiin lukuun ottamatta 14 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuja.

3 LUKU

Markkinoille saattamista koskevaan lupaan liittyvät menettelyt

17 artikla

1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että lääkkeiden markkinoille saattamista koskeva lupa käsitellään 210 päivän kuluessa asianmukaisen hakemuksen jättämisestä.

2. Jos jäsenvaltio havaitsee, että lupahakemusta tutkitaan jo aktiivisesti toisessa jäsenvaltiossa kyseisen lääkkeen osalta, asianomainen jäsenvaltio voi päättää lykätä hakemuksen yksityiskohtaista tutkimista odottaakseen toisen jäsenvaltion 21 artiklan 4 kohdan mukaisesti laatimaa arviointikertomusta.

Asianomaisen jäsenvaltion on ilmoitettava toiselle jäsenvaltiolle ja hakijalle päätöksestään lykätä kyseisen hakemuksen yksityiskohtaista tutkimista. Toisen jäsenvaltion saatua päätökseen hakemuksen tutkimisen ja tehtyä päätöksen, sen on lähetettävä jäljennös arviointikertomuksestaan asianomaiselle jäsenvaltiolle.

18 artikla

Jos jäsenvaltiolle ilmoitetaan 8 artiklan 3 kohdan l alakohdan mukaisesti, että toinen jäsenvaltio on antanut luvan lääkkeelle, josta on jätetty lupahakemus asianomaisessa jäsenvaltiossa, sen on viipymättä pyydettävä luvan antanutta jäsenvaltiota lähettämään 21 artiklan 4 kohdassa tarkoitettu arviointikertomus.

Arviointikertomuksen saatuaan asianomaisen jäsenvaltion on 90 päivän kuluessa tunnustettava toisen jäsenvaltion päätös ja tämän hyväksymä tuotteen ominaisuuksia koskeva yhteenveto, tai jos se katsoo, että on syytä olettaa asianomaisen lääkkeen sallimisen aiheuttavan kansanterveydellisen vaaran, sen on sovellettava 29-34 artiklassa säädettyjä menettelyjä.

19 artikla

Käsitellessään 8 artiklan ja 10 artiklan 1 kohdan mukaisesti jätettyä hakemusta jäsenvaltion:

1. toimivaltaisen viranomaisen on varmistettava täyttävätkö hakemuksen perusteeksi esitetyt asiakirjat 8 artiklan ja 10 artiklan 1 kohdan vaatimukset ja arvioitava, täyttyvätkö lääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan myöntämiselle asetetut edellytykset;

2. toimivaltainen viranomainen voi toimittaa lääkkeen, sen lähtöaineet ja tarvittaessa sen välituotteen tai muun ainesosan tutkittavaksi valtion laboratorioon tai tähän tarkoitukseen osoitettuun laboratorioon varmistuakseen siitä, että valmistajan käyttämät ja hakemuksen liitteenä olevissa erityistiedoissa 8 artiklan 3 kohdan h alakohdan mukaisesti kuvatut tarkastusmenetelmät ovat tyydyttäviä;

3. toimivaltainen viranomainen voi tarvittaessa vaatia hakijaa täydentämään hakemukseen liitettyjä asiakirjoja 8 artiklan 3 kohdassa ja 10 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen seikkojen osalta. Jos toimivaltainen viranomainen käyttää tätä mahdollisuutta, 17 artiklassa säädettyjen määräaikojen kuluminen keskeytyy siihen asti, kunnes vaaditut täydentävät selvitykset on toimitettu. Samoin keskeytyy näiden määräaikojen kuluminen siksi ajaksi, joka hakijalle on tarvittaessa annettu suullisen tai kirjallisen selvityksen antamista varten.

20 artikla

Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että:

a) toimivaltaiset viranomaiset tarkastavat, että lääkkeiden valmistajat ja niitä kolmansista maista maahantuovat pystyvät suorittamaan valmistuksen 8 artiklan 3 kohdan d alakohdan mukaisesti toimitettujen tietojen mukaisesti tai suorittamaan valmisteiden tarkastukset 8 artiklan 3 kohdan h alakohdan mukaisesti hakemukseen liitetyissä ilmoituksissa selostetuilla menetelmillä;

b) toimivaltaiset viranomaiset voivat poikkeuksellisissa ja perustelluissa tapauksissa sallia valmistajien ja kolmansista maista lääkkeitä maahantuovien suorituttaa a alakohdassa tarkoitettuja valmistuksen tiettyjä vaiheita tai valmisteen tiettyjä tarkastuksia ulkopuolisilla; tällaisissa tapauksissa toimivaltaisten viranomaisten suorittamat tarkastukset on tehtävä myös nimetyssä laitoksessa.

21 artikla

1. Kun markkinoille saattamista koskeva lupa on annettu, asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen on ilmoitettava lääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalle hyväksyvänsä tuotteen ominaisuuksia koskevan yhteenvedon.

2. Toimivaltaisen viranomaisen on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet sen varmistamiseksi, että yhteenvedossa esitetyt tiedot ovat markkinoille saattamista koskevan luvan antamisen yhteydessä tai myöhemmin hyväksyttyjen tietojen mukaisia.

3. Toimivaltaisen viranomaisen on lähetettävä virastolle jäljennös luvasta ja liitettävä siihen tuotteen ominaisuuksia koskeva yhteenveto.

4. Toimivaltaisen viranomaisen on laadittava arviointikertomus ja selitykset asiakirjoista asianomaista lääkettä koskevien analyyttisten, farmakologis-toksikologisten ja kliinisten kokeiden tulosten osalta. Arviointikertomus on saatettava ajan tasalle, kun lääkkeen laadun, turvallisuuden ja tehon arvioimisen kannalta tärkeiksi osoittautuvia uusia tietoja tulee saataville.

22 artikla

Poikkeuksellisissa olosuhteissa, ja kun hakijaa on kuultu, luvan antaminen edellyttää tiettyjä erityisvelvoitteita, joilla tarkoitetaan:

- lisätutkimuksien suorittamista luvan saannin jälkeen;

- ilmoittamista lääkkeen epätoivotuista vaikutuksista.

Nämä erityispäätökset voidaan tehdä ainoastaan puolueettomista ja todennettavista syistä ja niiden on perustuttava johonkin liitteessä I olevan 4 osan G jaksossa tarkoitettuihin perusteisiin.

23 artikla

Sen jälkeen kun lupa on annettu, markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on 8 artiklan 3 kohdan d ja h alakohdassa tarkoitettujen valmistus- ja tarkastusmenetelmien osalta otettava huomioon tieteen ja tekniikan kehitys ja esitettävä mahdollisesti tarvittavat muutokset, jotta lääkkeen valmistus ja tarkastus tapahtuisi yleisesti hyväksytyin tieteellisin menetelmin.

Asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen on hyväksyttävä nämä muutokset.

24 artikla

Lupa on voimassa viisi vuotta ja se on uudistettavissa viideksi vuodeksi kerrallaan luvan haltijan viimeistään kolme kuukautta ennen luvan päättymistä tekemästä hakemuksesta, sen jälkeen kun toimivaltainen viranomainen on tutkinut erityisesti lääkevalvontaa koskevia tietoja ja muita lääkkeen valvontaan liittyviä tietoja sisältävät asiakirjat.

25 artikla

Lupa ei vaikuta valmistajan, ja tarvittaessa lääkevalmisteen markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan, vahingonkorvaus- ja rikosoikeudelliseen vastuuseen.

26 artikla

Markkinoille saattamista koskeva lupa on evättävä, jos 8 artiklassa ja 10 artiklan 1 kohdassa lueteltujen tietojen ja asiakirjojen tarkastamisen jälkeen osoittautuu, että

a) lääke on tavanomaisesti käytettynä haitallinen tai,

b) sillä ei ole terapeuttista tehoa tai että hakija ei ole kyennyt sitä riittävästi osoittamaan taikka,

c) sillä ei ole ilmoitettua koostumusta laadun ja määrän osalta.

Markkinoille saattamista koskeva lupa on evättävä myös, jos hakemuksen perusteeksi annetut tiedot ja asiakirjat eivät täytä 8 artiklan ja 10 artiklan 1 kohdan vaatimuksia.

4 LUKU

Lupien keskinäinen tunnustaminen

27 artikla

1. Ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden sallimista tieteellisen laadun, turvallisuuden ja tehokkuuden perustein koskevan jäsenvaltioiden yhteisen kannan omaksumisen helpottamiseksi ja siten lääkkeiden vapaan liikkuvuuden mahdollistamiseksi yhteisössä perustetaan lääkevalmistekomitea, jäljempänä "komitea". Komitea kuuluu viraston toimivaltaan.

2. Yhteisön oikeuden nojalla komitealle kuuluvien muiden velvollisuuksien lisäksi sen tehtävänä on tutkia kaikki markkinoille saattamista koskevien lupien antamiseen, muuttamiseen, lykkäämiseen tai peruuttamiseen liittyvät kysymykset, jotka tulevat sen käsiteltäväksi tämän direktiivin mukaisesti.

3. Komitea vahvistaa työjärjestyksensä.

28 artikla

1. Ennen kuin luvan haltija esittää markkinoille saattamista koskevan luvan tunnustamiseksi tehdyn hakemuksen, luvan haltijan on ilmoitettava hakemuksen perusteena olevan luvan antaneelle jäsenvaltiolle, jäljempänä "vertailujäsenvaltio", että hakemus jätetään tämän direktiivin mukaisesti, ja ilmoitettava sille kaikki alkuperäisiin asiakirjoihin tehdyt lisäykset; tämä jäsenvaltio voi vaatia hakijalta kaikki tarvittavat asiakirjat ja tiedot voidakseen tarkastaa toimitettujen asiakirjojen yhdenmukaisuuden.

Lisäksi luvan haltija pyytää vertailujäsenvaltiota laatimaan arviointikertomuksen asianomaisesta lääkkeestä tai tarvittaessa päivittämään arviointikertomuksen, jos sellainen on olemassa. Tämän jäsenvaltion on laadittava arviointikertomus tai päivitettävä se 90 päivän kuluessa pyynnön vastaanottamisesta.

Kun pyyntö esitetään 2 kohdan mukaisesti, vertailujäsenvaltion on toimitettava arviointikertomus asianomaiselle (asianomaisille) jäsenvaltio(i)lle.

2. Jotta yksi tai useampi jäsenvaltio tunnustaisi tässä luvussa säädettyjä menettelyjä noudattaen jäsenvaltion myöntämän markkinoille saattamista koskevan luvan, luvan haltijan on esitettävä hakemus asianomais(t)en jäsenvaltion (jäsenvaltioiden) toimivaltaiselle viranomaiselle yhdessä 8 artiklassa, 10 artiklan 1 kohdassa ja 11 artiklassa tarkoitettujen tietojen ja asiakirjojen kanssa. Luvan haltijan on todistettava näiden asiakirjojen yhdenmukaisuus vertailujäsenvaltion hyväksymien asiakirjojen kanssa tai yksilöitävä sen sisältämät lisäykset ja muutokset. Jälkimmäisessä tapauksessa luvan haltija todentaa, että 11 artiklan mukaisesti esitetty tuotteen ominaisuuksia koskeva yhteenveto on yhdenmukainen vertailujäsenvaltion 21 artiklan mukaisesti hyväksymän yhteenvedon kanssa. Lisäksi luvan haltija todentaa, että kaikki osana tätä menettelyä esitetyt asiakirjat ovat yhdenmukaisia.

3. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on ilmoitettava virastolle hakemuksesta, jäsenvaltioista, joita hakemus koskee, ja hakemusten jättöpäivistä ja lähettää sille jäljennöksen vertailujäsenvaltion antamasta luvasta. Luvan haltijan on lähetettävä virastolle myös jäljennökset kaikista muiden jäsenvaltioiden kyseiselle lääkkeelle antamista markkinoille saattamista koskevista luvista ja ilmoittaa, tutkitaanko lupahakemusta jo jossain jäsenvaltiossa.

4. Lukuun ottamatta 29 artiklan 1 kohdassa esitettyä poikkeustapausta, jokaisen jäsenvaltion on tunnustettava vertailujäsenvaltion antama markkinoille saattamista koskeva lupa 90 päivän kuluessa hakemuksen ja arviointikertomuksen vastaanottamisesta. Niiden on ilmoitettava siitä vertailujäsenvaltiolle, jäsenvaltioille, joita hakemus koskee, virastolle ja lääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalle.

29 artikla

1. Jos jäsenvaltio katsoo olevan syytä olettaa asianomaista lääkettä koskevan luvan aiheuttavan kansanterveydellistä vaaraa, sen on ilmoitettava tästä viipymättä hakijalle, vertailujäsenvaltiolle, jäsenvaltioille, joita hakemus koskee, ja virastolle. Jäsenvaltion on perusteltava kantansa yksityiskohtaisesti ja ilmoitettava, millä toimenpiteillä hakemuksen puutteet voitaisiin korjata.

2. Kaikkien asianomaisten jäsenvaltioiden on ponnisteltava päästäkseen sopimukseen hakemusta koskevista toimenpiteistä. Niiden on tarjottava hakijalle mahdollisuus tuoda julki mielipiteensä suullisesti tai kirjallisesti. Jos jäsenvaltiot eivät kuitenkaan pääse sopimukseen 28 artiklan 4 kohdassa tarkoitetussa määräajassa, niiden on ilmoitettava siitä virastolle viipymättä asian saattamiseksi komitean käsiteltäväksi 32 artiklassa säädetyn menettelyn mukaisesti.

3. Asianomaisten jäsenvaltioiden on 28 artiklan 4 kohdassa tarkoitetussa määräajassa toimitettava komitealle yksityiskohtainen kuvaus kysymyksistä, joiden osalta ei päästy sopimukseen ja erimielisyyden syyt. Jäljennös tästä asiakirjasta on toimitettava hakijalle.

4. Kun hakija on saanut ilmoituksen siitä, että kysymys on pantu komiteassa vireille, tämän on toimitettava komitealle viipymättä jäljennös 28 artiklan 2 kohdassa tarkoitetuista tiedoista ja asiakirjoista.

30 artikla

Jos samasta lääkkeestä on 8 artiklan, 10 artiklan 1 kohdan ja 11 artiklan mukaisesti jätetty useita markkinoille saattamista koskevia lupahakemuksia ja jos jäsenvaltiot ovat hyväksyneet luvan antamista, sen tilapäistä peruuttamista tai peruuttamista kokonaan koskevia eriäviä päätöksiä, jäsenvaltio tai komissio tai markkinoille saattamista koskevan luvan haltija voi siirtää asian komitealle 32 artiklassa säädetyn menettelyn soveltamiseksi.

Asianomaisen jäsenvaltion tai markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan tai komission on selvästi yksilöitävä komiteassa lausuntoa varten vireille pantava kysymys ja tarvittaessa ilmoitettava siitä luvan haltijalle.

Jäsenvaltioiden ja markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on toimitettava komitealle kaikki esille otettua kysymystä koskevat saatavilla olevat tiedot.

31 artikla

Yhteisön etua koskevissa erityistapauksissa jäsenvaltiot tai komissio tai markkinoille saattamista koskevan luvan hakija tai haltija voivat panna asian vireille komiteassa 32 artiklassa säädetyn menettelyn soveltamiseksi ennen kuin hakemusta, markkinoille saattamista koskevan luvan tilapäistä peruuttamista tai peruuttamista kokonaan tai markkinoille saattamista koskevan luvan ehtojen tarpeellisiksi katsottavia muita muutoksia koskeva päätös tehdään, erityisesti IX osaston mukaisesti kerättyjen tietojen ottamiseksi huomioon.

Asianomainen jäsenvaltio tai komissio yksilöivät selvästi komiteassa lausuntoa varten vireille pantavan kysymyksen ja ilmoittavat siitä markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalle.

Jäsenvaltioiden ja luvan haltijan on toimitettava komitealle kaikki esille otettua kysymystä koskevat saatavilla olevat tiedot.

32 artikla

1. Sovellettaessa tässä artiklassa säädettyä menettelyä komitea tekee päätöksen ja antaa perustellun lausunnon esille otetusta kysymyksestä 90 päivän kuluessa kysymyksen saattamisesta sen käsiteltäväksi.

Kuitenkin 30 ja 31 artiklan mukaisesti käsiteltäväksi saatetuissa tapauksissa tätä määräaikaa voidaan pidentää 90 päivällä.

Kiireellisessä tapauksessa komitea voi puheenjohtajansa ehdotuksesta päättää lyhyemmästä määräajasta.

2. Kysymyksen tutkimiseksi komitea voi nimetä yhden jäsenistään esittelijäksi. Komitea voi myös nimetä riippumattomia asiantuntijoita neuvomaan erityisasioissa. Nimetessään näitä asiantuntijoita komitea määrittelee heidän tehtävänsä ja vahvistaa määräpäivän tehtävien suorittamiselle.

3. Edellä 29 ja 30 artiklassa tarkoitetuissa tapauksissa, ennen lausunnon antamista, komitea antaa markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalle mahdollisuuden antaa selvitys kirjallisesti tai suullisesti.

Edellä 31 artiklassa tarkoitetussa tapauksessa markkinoille saattamista koskevan luvan haltija voidaan kutsua antamaan selvitys suullisesti tai kirjallisesti.

Komitea voi tarvittaessa kutsua muita henkilöitä antamaan tietoja asiasta.

Komitea voi lykätä 1 kohdassa tarkoitettua määräaikaa, jotta lääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan haltija voi valmistella selvitystään.

4. Viraston on ilmoitettava viipymättä markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalle, jos komitean mielestä:

- hakemus ei täytä luvanantoperusteita

tai

- hakijan 11 artiklan mukaisesti esittämää tuotteen ominaisuuksia koskevaa yhteenvetoa on muutettava

tai

- luvan antaminen edellyttää tiettyjen edellytysten täyttämistä, ottaen huomioon lääkkeen turvallisen ja tehokkaan käytön osalta olennaisina pidetyt edellytykset, mukaan lukien lääkevalvonta

tai

- markkinoille saattamista koskeva lupa on peruutettava tilapäisesti, sitä on muutettava tai se on peruutettava kokonaan.

Viidentoista päivän kuluessa lausunnon vastaanottamisesta edellä tarkoitetun henkilön on ilmoitettava kirjallisesti virastolle aikomuksestaan laatia valitus. Tällöin sen on toimitettava valitusta koskevat yksityiskohtaiset perustelut virastolle 60 päivän kuluessa lausunnon vastaanottamisesta. Vastaanotettuaan valitusta koskevat perustelut komitean on 60 päivän kuluessa tutkittava, onko sen muutettava lausuntoaan, ja valituksesta tehdyt päätelmät on liitettävä 5 kohdassa tarkoitettuun arviointikertomukseen.

5. Komitean annettua lopullisen lausuntonsa viraston on toimitettava se 30 päivän kuluessa jäsenvaltioille, komissiolle ja markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalle samanaikaisesti lääkkeen arviointia ja komitean päätelmien perusteena olevia syitä kuvailevan kertomuksen kanssa.

Jos asianomaisen lääkkeen markkinoille saattamista koskevaa lupaa tai luvan voimassa pysymistä koskeva lausunto on myönteinen, lausuntoon on liitettävä seuraavat asiakirjat:

a) luonnos tuotteen ominaisuuksia koskevasta yhteenvedosta, sellaisena kuin 11 artiklassa tarkoitetaan;

b) tarvittaessa edellytykset, jotka luvan antamiseksi on täytettävä 4 kohdan mukaisesti.

33 artikla

Komissio valmistelee hakemusta koskevan päätösluonnoksen lausunnon vastaanottamista seuraavien 30 päivän aikana, ottaen huomioon yhteisön oikeuden säännökset.

Jos päätösluonnoksessa ennakoidaan markkinoille saattamista koskevan luvan antamista, siihen on liitettävä 32 artiklan 5 kohdan a ja b alakohdassa mainitut asiakirjat.

Poikkeustapauksessa, jolloin päätösluonnos ei ole viraston lausunnon mukainen, komissio liittää mukaan yksityiskohtaisen selvityksen eroavuuksien syistä.

Päätösluonnos toimitetaan jäsenvaltioille ja hakijalle.

34 artikla

1. Lopullinen päätös hakemuksesta tehdään 121 artiklan 2 kohdassa säädettyä menettelyä noudattaen.

2. Tässä luvussa komitealle annettujen tehtävien huomioon ottamiseksi 121 artiklan 1 kohdan mukaisesti perustetun pysyvän komitean työjärjestystä mukautetaan.

Näillä mukautuksilla säädetään, että:

- pysyvä komitea antaa lausuntonsa kirjallisena, lukuun ottamatta 33 artiklan kolmannessa alakohdassa tarkoitettuja tapauksia;

- jäsenvaltioilla on vähintään 28 päivän määräaika ilmoittaakseen komissiolle päätösluonnosta koskevat kirjalliset huomionsa;

- jäsenvaltioilla on mahdollisuus pyytää kirjallisesti, että pysyvä komitea tutkii päätösluonnoksen, pyynnön on oltava perusteltu.

Jos komissio arvioi, että jäsenvaltion esittämät kirjalliset huomiot tuovat esiin tiedettä ja tekniikkaa koskevia uusia, tärkeitä kysymyksiä, joita ei ole käsitelty viraston antamassa lausunnossa, puheenjohtaja lykkää menettelyä ja lähettää hakemuksen uudelleen virastolle lisätutkimuksia varten.

Komissio antaa tämän kohdan täytäntöön panemiseksi tarvittavat säännökset 121 artiklan 2 kohdassa säädettyä menettelyä noudattaen.

3. Edellä 1 kohdassa tarkoitettu päätös osoitetaan asianomaisille jäsenvaltioille ja ilmoitetaan markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalle. Jäsenvaltiot antavat tai peruuttavat markkinoille saattamista koskevan luvan tai tekevät lupaa koskevat tarvittavat ehtojen muutokset sen saattamiseksi päätöksen mukaiseksi 30 päivän kuluessa vastaanotetusta ilmoituksesta. Jäsenvaltioiden on ilmoitettava siitä komissiolle ja virastolle.

35 artikla

1. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan hakemus tämän luvun säännösten mukaisesti annetun markkinoille saattamista koskevan luvan muuttamiseksi on saatettava kaikkien niiden jäsenvaltioiden käsiteltäväksi, jotka ovat jo antaneet luvan asianomaiselle lääkkeelle.

Kuultuaan virastoa komissio toteuttaa aiheelliset järjestelyt markkinoille saattamista koskevan luvan ehtoihin tehtävien muutosten tutkimiseksi.

Näihin järjestelyihin kuuluu ilmoitusjärjestelmä tai pieniä muutoksia koskevat hallinnolliset menettelyt ja niissä määritellään tarkasti käsite "pieni muutos".

Komissio antaa järjestelyt täytäntöönpanoasetuksella 121 artiklan 2 kohdassa säädettyä menettelyä noudattaen.

2. Komission ratkaistavaksi jätettyjen tuotteiden osalta 32, 33 ja 34 artiklassa säädettyä menettelyä sovelletaan soveltuvin osin markkinoille saattamista koskevaan lupaan tehtyihin muutoksiin.

36 artikla

1. Kun jäsenvaltio arvioi, että markkinoille saattamista koskevaan, tämän luvun säännösten mukaan annettuun lupaan tehtävä muutos tai luvan tilapäinen peruuttaminen tai peruuttaminen kokonaan on tarpeen kansanterveyden suojelemiseksi, sen on ilmoitettava siitä virastolle viipymättä 32, 33 ja 34 artiklassa säädettyjen menettelyjen soveltamiseksi.

2. Poikkeustapauksissa, jos kiireelliset toimenpiteet ovat välttämättömiä kansanterveyden suojelemiseksi ja kunnes lopullinen päätös on tehty, jäsenvaltio voi lykätä asianomaisen lääkkeen markkinoille saattamista ja käyttöä alueellaan, sanotun kuitenkaan rajoittamatta 31 artiklan soveltamista. Jäsenvaltion on ilmoitettava komissiolle ja muille jäsenvaltioille viipymättä, viimeistään seuraavana työpäivänä, tällaisen toimenpiteen perusteet.

37 artikla

Mitä 35 ja 36 artiklassa säädetään, sovelletaan soveltuvin osin niihin lääkkeisiin, jotka jäsenvaltiot ovat sallineet ennen 1 päivää tammikuuta 1995, direktiivin 87/22/ETY 4 artiklan mukaisesti annetun komitean lausunnon johdosta.

38 artikla

1. Virasto julkaisee vuosittain tässä luvussa säädettyjen menettelyjen soveltamista koskevan kertomuksen ja toimittaa sen tiedoksi Euroopan parlamentille ja neuvostolle.

2. Ennen 1 päivää tammikuuta 2001 komissio julkaisee tässä luvussa säädettyjen menettelyjen soveltamista koskevan yksityiskohtaisen kertomuksen ja ehdottaa tarvittavia muutoksia näiden menettelyjen parantamiseksi.

Neuvosto ratkaisee asian, perustamissopimuksessa määrättyjen edellytysten mukaisesti, komission ehdotuksesta vuoden kuluessa sen tiedoksi saamisesta.

39 artikla

Mitä 27-34 artiklassa säädetään, ei sovelleta 16 artiklan 2 kohdassa tarkoitettuihin homeopaattisiin lääkkeisiin.

IV OSASTO

VALMISTUS JA TUONTI

40 artikla

1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet sen varmistamiseksi, että lääkkeiden valmistamiseksi niiden alueilla tarvitaan lupa. Tämä valmistuslupa on vaadittava siitä huolimatta, että valmistetut lääkkeet on tarkoitettu vientiin.

2. Edellä 1 kohdassa tarkoitettu lupa vaaditaan sekä täydellistä että osittaista valmistusta varten sekä osiinjakamista, pakkaamista ja merkitsemistä varten.

Tällaista lupaa ei kuitenkaan vaadita valmistusta, osiinjakamista taikka pakkauksen tai merkitsemisen muuttamista varten, jos nämä suorittaa ainoastaan vähittäisjakelua varten proviisori apteekissa tai muu henkilö, jolla on jäsenvaltion lainsäädännön mukaan lupa tällaisiin toimiin.

3. Edellä 1 kohdassa tarkoitettu lupa edellytetään myös kolmansista maista jäsenvaltioon tapahtuvaa tuontia varten; tätä osastoa ja 118 artiklaa sovelletaan tällaiseen tuontiin samalla tavoin kuin valmistukseen.

41 artikla

Saadakseen valmistusluvan on hakijan täytettävä vähintään seuraavat vaatimukset:

a) on yksilöitävä lääkkeet ja lääkemuodot, joita on tarkoitus valmistaa tai maahantuoda, sekä paikka, jossa niitä aiotaan valmistaa tai tarkastaa;

b) käytettävissä on oltava valmistusta tai edellä mainittua tuontia varten sopivat ja riittävät tilat, tekniset laitteet ja tarkastusmahdollisuudet, jotka täyttävät asianomaisen jäsenvaltion 20 artiklan mukaisesti säätämät edellytykset sekä valmistuksen että tarkastuksen ja lääkkeiden varastoinnin osalta;

c) käytettävissä on oltava vähintään yksi 48 artiklassa tarkoitettu pätevyysedellytykset täyttävä henkilö.

Hakijan on esitettävä hakemuksessaan tiedot, joilla osoitetaan edellä mainittuja vaatimuksia noudatettavan.

42 artikla

1. Jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten tulee myöntää valmistuslupa vasta kun viranomaisten edustajien suorittamalla tutkimuksella on varmistuttu 41 artiklan mukaisesti esitettyjen tietojen todenmukaisuudesta.

2. Sen varmistamiseksi, että 41 artiklassa mainittuja vaatimuksia noudatetaan, voidaan lupaan liittää ehtoja, joissa edellytetään tiettyjen velvoitteiden suorittamista, joko luvan myöntämisen yhteydessä tai myöhempänä ajankohtana.

3. Lupa koskee ainoastaan hakemuksessa ilmoitettuja sekä samassa hakemuksessa ilmoitettuja lääkkeitä ja lääkemuotoja.

43 artikla

Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että valmistusluvan myöntämismenettelyyn käytettävä aika ei ole enempää kuin 90 päivää siitä päivästä, jolloin toimivaltainen viranomainen on vastaanottanut hakemuksen.

44 artikla

Jos valmistusluvan haltija hakee muutosta johonkin 41 artiklan ensimmäisen kohdan a ja b alakohdassa tarkoitettuun seikkaan, tämän pyynnön käsittelyyn käytettävä aika saa olla enintään 30 päivää. Poikkeuksellisessa tapauksessa tätä määräaikaa voidaan pidentää 90 päiväksi.

45 artikla

Jäsenvaltion toimivaltainen viranomainen voi vaatia hakijaa täydentämään 41 artiklan mukaisesti annettuja tietoja ja 48 artiklassa tarkoitetusta pätevyysvaatimukset täyttävästä henkilöstä annettuja tietoja; jos toimivaltainen viranomainen käyttää tätä mahdollisuutta, keskeytetään 43 ja 44 artiklassa tarkoitettujen määräaikojen kuluminen siihen asti, kunnes vaaditut lisätiedot on toimitettu.

46 artikla

Valmistusluvan haltijan on ainakin:

a) pidettävä palveluksessaan henkilökuntaa, joka täyttää jäsenvaltion lainsäädännön edellyttämät vaatimukset sekä valmistuksen että tarkastuksen osalta;

b) oltava pitämättä kaupan myyntiluvan saaneita lääkkeitä muutoin kuin asianomaisten jäsenvaltioiden lainsäädännön mukaisesti;

c) ilmoitettava etukäteen toimivaltaiselle viranomaiselle kaikista muutoksista, jotka halutaan tehdä mihin tahansa 41 artiklan mukaisesti annettuun tietoon; toimivaltaiselle viranomaiselle tulee jokaisessa tapauksessa ilmoittaa viipymättä, jos 48 artiklassa tarkoitettu pätevyysvaatimukset täyttävä henkilö korvataan odottamattomasti;

d) sallittava asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen edustajien pääsy tiloihinsa milloin tahansa;

e) autettava 48 artiklassa tarkoitetut pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön tehtävien suorittamisessa, esimerkiksi antamalla hänelle käyttöön kaikki tarpeelliset välineet;

f) noudatettava hyvien tuotantotapojen periaatteita ja yleisohjeita lääkkeiden valmistamisessa siten kuin yhteisön oikeudessa säädetään.

47 artikla

Edellä 46 artiklan f alakohdassa tarkoitetut hyvien tuotantotapojen periaatteet ja yleisohjeet lääkkeiden valmistuksessa annetaan direktiivillä 121 artiklan 2 kohdassa säädettyä menettelyä noudattaen.

Komissio julkaisee näiden periaatteiden mukaiset yksityiskohtaiset ohjeet ja tarvittaessa muuttaa niitä ottaakseen huomioon tieteen ja tekniikan kehityksen.

48 artikla

1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että valmistusluvan haltijalla on pysyvästi ja jatkuvasti käytettävissään vähintään yksi sellainen pätevyysvaatimukset täyttävä henkilö, joka täyttää 49 artiklassa säädetyt edellytykset, ja joka vastaa erityisesti 51 artiklassa määriteltyjen tehtävien suorittamisesta.

2 Luvanhaltija voi itse ottaa 1 kohdassa tarkoitetun vastuun, jos hän henkilökohtaisesti täyttää 49 artiklassa säädetyt edellytykset.

49 artikla

1. Jäsenvaltioiden on varmistettava, että 48 artiklassa tarkoitettu pätevyysvaatimukset täyttävä henkilö täyttää ainakin 2 ja 3 kohdassa säädetyt vaatimukset.

2. Pätevyysvaatimukset täyttävällä henkilöllä on oltava tutkintotodistus, todistus tai muu muodollista kelpoisuutta osoittava asiakirja, joka on myönnetty vähintään neljän vuoden teoreettisista ja käytännön opinnoista koostuvan yliopistollisen opinto-ohjelman suorittamisesta tai asianomaisen jäsenvaltion samanarvoiseksi tunnustamasta opinto-ohjelmasta, jossakin seuraavista tieteenaloista: farmasia, lääketiede, eläinlääketiede, kemia, farmaseuttinen kemia ja teknologia, biologia.

Kuitenkin yliopistollisen opinto-ohjelman vähimmäiskesto voi olla kolme ja puoli vuotta, jos opinto-ohjelmaa seuraa vähintään yhden vuoden teoreettinen ja käytännön harjoittelu, joka käsittää vähintään kuuden kuukauden harjoittelun yleisöä palvelevassa apteekissa, täydennettynä yliopistotasoisella kuulustelulla, jos jäsenvaltiossa on yhtäaikaa kaksi yliopistollista opinto-ohjelmaa tai kaksi valtion samanarvoisiksi tunnustamaa opinto-ohjelmaa ja jos yksi näistä kestää neljä vuotta ja toinen kolme vuotta, katsotaan kolmivuotisen kurssin, josta annetaan yliopistollisen opinto-ohjelman tai sen kanssa samanarvoiseksi tunnustetun kurssin suorittamisen perusteella myönnettävä tutkintotodistus, todistus tai muu muodollista kelpoisuutta osoittava asiakirja, täyttävän ensimmäisessä alakohdassa tarkoitetut ajallista kestoa koskevat edellytykset, jos asianomainen valtio tunnustaa kummankin opinto-ohjelman suorittamisesta myönnettävät tutkintotodistukset, todistukset tai muut muodollista kelpoisuutta osoittavat asiakirjat samanarvoisiksi.

Opinto-ohjelman tulee sisältää teoreettisia ja käytännön opintoja vähintään seuraavissa perusoppiaineissa:

- sovellettu fysiikka,

- yleinen ja epäorgaaninen kemia,

- orgaaninen kemia,

- analyyttinen kemia,

- farmaseuttinen kemia, mukaan lukien lääkeanalytiikka,

- yleinen ja sovellettu biokemia (lääketieteellinen),

- fysiologia,

- mikrobiologia,

- farmakologia,

- farmasian teknologia,

- toksikologia,

- farmakognosia (oppi eläin- ja kasvikunnasta peräisin olevien luonnonaineiden vaikuttavien aineosien koostumuksesta ja vaikutuksista).

Näiden aineiden opintojen tulisi olla siten tasapainotettuja, että ne antavat asianomaiselle kyvyn täyttää 51 artiklassa määritellyt velvollisuudet.

Jos tietyt ensimmäisessä alakohdassa mainitut tutkintotodistukset, todistukset tai muut muodollista kelpoisuutta osoittavat asiakirjat eivät täytä tässä kohdassa vahvistettuja vaatimuksia, jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen tulee varmistua siitä, että asianomainen hankkii todisteet riittävistä tiedoista asiaan liittyvissä oppiaineissa.

3. Pätevyysvaatimukset täyttävällä henkilöllä on oltava yhdessä tai useammassa yrityksessä, joilla on lupa valmistaa lääkkeitä, vähintään kahden vuoden kokemus lääkkeiden laadun analysointiin, vaikuttavien aineiden määrän analysointiin ja lääkkeiden laadun varmistamisen kannalta tarpeellisten kokeiden ja tarkastusten suorittamiseen liittyvistä tehtävistä.

Käytännön kokemuksen kesto voi olla vuotta lyhyempi, jos yliopistollinen opinto-ohjelma kestää vähintään viisi vuotta, ja puolitoista vuotta lyhyempi, jos opinto-ohjelma kestää vähintään kuusi vuotta.

50 artikla

1. Henkilö, joka hoiti 48 artiklassa tarkoitettuja tehtäviä jäsenvaltiossa direktiivin 75/319/ETY tullessa voimaan tuossa valtiossa, mutta ei täytä 49 artiklassa säädettyjä edellytyksiä, on pätevä jatkamaan mainittujen tehtävien hoitamista asianomaisessa valtiossa.

2. Sitä, jolla on tutkintotodistus, todistus tai muu muodollista kelpoisuutta osoittava asiakirja, joka myönnetään yliopistollisen opinto-ohjelman suorittamisesta - tai kyseessä olevan jäsenvaltion samanarvoiseksi tunnustamasta opinto-ohjelmasta - tieteenalalla, joka antaa hänelle pätevyyden hoitaa 48 artiklassa tarkoitetun henkilön tehtäviä tuon jäsenvaltion lainsäädännön mukaisesti, voidaan - jos hän aloitti opinto-ohjelmansa ennen 21 päivää toukokuuta 1975 - pitää pätevänä suorittamaan 48 artiklassa tarkoitetun henkilön tehtäviä tuossa valtiossa edellyttäen, että hän on aiemmin hoitanut yhdessä tai useammassa yrityksessä, jolla on valmistuslupa, seuraavia tehtäviä vähintään kahden vuoden ajan ennen 21 päivää toukokuuta 1985: tuotannon valvonta tai vaikuttavien aineiden laadun ja määrän analysointi, ja lääkkeiden laadun varmistamiseksi välttämätön testaus ja tarkastaminen 48 artiklassa tarkoitetun henkilön välittömässä alaisuudessa.

Jos asianomainen on hankkinut ensimmäisessä alakohdassa tarkoitetun käytännön kokemuksen ennen 21 päivää toukokuuta 1965, häneltä vaaditaan yksi vuosi lisää ensimmäisessä alakohdassa tarkoitettujen vaatimuksien mukaista käytännön kokemusta, joka on hankittu välittömästi ennen tällaisiin tehtäviin ryhtymistä.

51 artikla

1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että 48 artiklassa tarkoitettu pätevyysvaatimukset täyttävä henkilö, tämän kuitenkaan rajoittamatta hänen ja valmistusluvan haltijan suhdetta, on 52 artiklassa tarkoitettujen menettelytapojen mukaisesti velvollinen varmistamaan:

a) asianomaisessa jäsenvaltiossa valmistettujen lääkkeiden osalta, että jokainen lääke-erä on valmistettu ja tarkastettu tuossa jäsenvaltiossa voimassaolevaa lainsäädäntöä noudattaen ja markkinoille saattamista koskevan luvan vaatimusten mukaisesti; ja

b) kolmansista maista tulevien lääkkeiden osalta, että jokainen tuotantoerä on maahantuovassa jäsenmaassa läpikäynyt täydellisen laatuanalyysin, ainakin kaikkien vaikuttavien aineiden määrää koskevan analyysin sekä kaikki ne muut kokeet ja tarkastukset, jotka ovat välttämättömiä lääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan vaatimusten mukaisen laadun varmistamiseksi.

Lääke-erät, jotka on näin tarkastettu jäsenvaltiossa, ovat vapautettuja edellä mainituista tarkastustoimenpiteistä, jos ne saatetaan toisen jäsenvaltion markkinoille siten, että niihin on liitetty pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön allekirjoittamat tarkastuskertomukset.

2. Jos kyse on kolmannesta maasta tuodusta lääkkeestä ja jos yhteisön ja viejämaan välillä on sovittu aiheellisista järjestelyistä, joilla taataan lääkkeen valmistajan soveltavan vähintään yhteisön sääntöjä vastaavia hyvän tuotantotavan sääntöjä, ja jos 1 kohdan ensimmäisen alakohdan b alakohdassa säädetyt tarkastukset on suoritettu viejämaassa, pätevyysvaatimukset täyttävä henkilö voidaan vapauttaa tarkastusvelvollisuudesta.

3. Kaikissa tapauksissa ja erityisesti kun lääkkeet päästetään myyntiin, tulee pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön antaa todistus luettelossa tai vastaavassa tähän tarkoitukseen tarkoitetussa asiakirjassa, että jokainen tuotantoerä on tämän artiklan säännösten mukainen; mainittu luettelo tai vastaava asiakirja on pidettävä ajan tasalla toimintojen suorittamisen osalta ja sen täytyy olla toimivaltaisen viranomaisen edustajien saatavilla asianomaisen jäsenvaltion säädöksissä määrätyn ajan, kuitenkin vähintään viisi vuotta.

52 artikla

Jäsenvaltioiden on varmistuttava 48 artiklassa tarkoitetun henkilön tehtävien suorittamisesta, joko tarpeellisin hallinnollisin toimenpitein tai saattamalla tällaiset henkilöt ammatillisten menettelytapasääntöjen alaisiksi.

Jäsenvaltiot voivat määrätä tällaisen henkilön toiminnan keskeytettäväksi tilapäisesti, jos häntä vastaan on aloitettu hallinnollinen tai kurinpidollinen menettely velvollisuuksien täyttämättä jättämisestä.

53 artikla

Tämän osaston säännöksiä sovelletaan lisäksi homeopaattisiin lääkkeisiin.

V OSASTO

LÄÄKKEIDEN MERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE

54 artikla

Lääkkeen ulommassa päällyksessä tai sen puuttuessa pakkauksessa on oltava seuraavat merkinnät:

a) lääkkeen nimi, jota seuraa yleisnimi, jos valmiste sisältää ainoastaan yhtä vaikuttavaa ainetta ja jos sillä on keksitty nimi; jos lääke on saatavana useina lääkemuotoina ja/tai vahvuuksina, on lääkemuoto ja/tai vahvuus (tarvittaessa vauvoille, lapsille ja aikuisille) sisällytettävä lääkkeen nimeen;

b) vaikuttavien aineiden koostumus laadullisesti ja määrällisesti annosyksikköä kohden ilmaistuna tai annostelumuodon mukaisesti tiettyä tilavuutta tai painoa kohden niiden yleisnimiä käyttäen;

c) lääkemuoto ja sisältö painona, tilavuutena tai annosyksikköinä;

d) luettelo niistä apuaineista, joilla tiedetään olevan tunnettu vaikutus ja jotka sisältyvät 65 artiklan mukaisesti julkaistuihin ohjeisiin. Jos kuitenkin on kyseessä ruiskeena tai paikallisesti käytettävä valmiste tai silmävalmiste, on kaikki apuaineet ilmoitettava;

e) annostelutapa ja tarvittaessa annostelureitti;

f) erityisvaroitus, jos lääke on säilytettävä lasten ulottumattomissa;

g) erityisvaroitus, jos se on tarpeen asianomaiselle lääkkeelle;

h) viimeinen käyttöpäivä selvin merkinnöin (kuukausi/vuosi);

i) tarvittaessa erityiset säilytystä koskevat varotoimenpiteet;

j) tarvittaessa käyttämättömien lääkkeiden tai tällaisista lääkkeistä peräisin olevien jätteiden hävittämistä koskevat erityiset varotoimenpiteet;

k) lääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan nimi ja osoite;

l) lääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan numero;

m) valmistajan eränumero;

n) itselääkitykseen tarkoitetuista lääkkeistä käyttöohjeet.

55 artikla

1. Muissa kuin 2 ja 3 kohdassa tarkoitetuissa pakkauksissa on oltava 54 ja 62 artiklan mukaiset merkinnät.

2. Pakkauksissa, jotka ovat läpipainopakkaustyyppisiä ja jotka on sijoitettu 54 ja 62 artiklassa vahvistetut vaatimukset täyttävään ulompaan päällykseen, on oltava ainakin seuraavat merkinnät:

- lääkkeen nimi 54 artiklan a alakohdassa tarkoitetulla tavalla,

- markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan nimi,

- viimeinen käyttöpäivä,

- eränumero.

3. Pienissä pakkauksissa, joihin 54 ja 62 artiklassa tarkoitettuja tietoja ei voida sijoittaa näkyville, on oltava ainakin seuraavat merkinnät:

- lääkkeen nimi ja tarvittaessa vahvuus ja annostelureitti,

- annostelutapa,

- viimeinen käyttöpäivä,

- eränumero,

- sisältö painona, tilavuutena tai yksikköinä.

56 artikla

Edellä 54, 55 ja 62 artiklassa tarkoitettujen merkintöjen on oltava helposti luettavia, selvästi ymmärrettäviä ja pysyviä.

57 artikla

Poiketen siitä, mitä 60 artiklassa säädetään, jäsenvaltiot voivat vaatia tiettyjen lääkkeen merkintämuotojen käyttöä, joilla voidaan osoittaa:

- lääkkeen hinta,

- sosiaaliturvajärjestelmien korvausehdot,

- potilaalle luovutuksen oikeudellinen muoto VI osaston mukaisesti,

- tunnistaminen ja alkuperäisyys.

58 artikla

Pakkausselosteen liittäminen kaikkien lääkkeiden pakkaukseen on pakollista, elleivät kaikki 59 ja 62 artiklassa edellytetyt tiedot ilmene ulommasta päällyksestä tai pakkauksesta.

59 artikla

1. Pakkausseloste on laadittava valmisteen ominaisuuksia koskevan yhteenvedon mukaisesti, ja siihen on sisällyttävä seuraavassa järjestyksessä:

a) lääkkeen tunnistamiseksi:

- lääkkeen nimi, jota seuraa yleisnimi, jos valmiste sisältää ainoastaan yhtä vaikuttavaa ainetta ja jos sillä on keksitty nimi; jos lääke on saatavana useina lääkemuotoina ja/tai vahvuuksina, on lääkemuoto ja/tai vahvuus (tarvittaessa vauvojen, lasten ja aikuisten) sisällytettävä lääkkeen nimeen,

- vaikuttavien aineiden ja apuaineiden täydellinen koostumus laadullisesti ilmaistuna sekä ilmoitus vaikuttavista aineista määrällisesti ilmaistuna käyttäen niiden yleisnimi lääkkeen jokaisen pakkaustavan osalta,

- lääkemuoto ja sisältö painona, tilavuutena tai annosyksiköinä lääkkeen jokaisen pakkaustavan osalta,

- farmako-terapeuttinen luokka tai vaikutuksen luonne potilaalle helposti ymmärrettävin käsittein,

- markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan sekä valmistajan nimi ja osoite;

b) terapeuttiset käyttötarkoitukset;

c) luettelo tiedoista, jotka ovat tarpeellisia ennen lääkkeen nauttimista:

- vasta-aiheet,

- tarpeelliset käyttöä koskevat varotoimenpiteet,

- yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa ja muuntyyppiset yhteisvaikutukset (esimerkiksi alkoholi, tupakka, elintarvikkeet), jotka voivat vaikuttaa lääkkeen vaikutukseen,

- erityisvaroitukset.

Tässä luettelossa on:

- otettava huomioon tiettyjen käyttäjäryhmien (esim. lapset, raskaana olevat tai imettävät naiset, vanhukset ja henkilöt, joilla on erityinen patologinen tila) erityistilanteet,

- mainittava tarvittaessa mahdolliset vaikutukset kykyyn kuljettaa ajoneuvoja tai käyttää tiettyjä koneita,

- esitettävä luettelo apuaineista, joiden tunteminen on tärkeää lääkkeen tehokkaan ja turvallisen käytön kannalta ja jotka sisältyvät 65 artiklan mukaisesti julkaistuihin ohjeisiin;

d) oikean käytön kannalta tarpeelliset ja tavanomaiset ohjeet, erityisesti:

- annostelu,

- annostelutapa ja tarvittaessa annostelureitti,

- annostelutiheys, ja tarvittaessa määritellään sopiva aika, jolloin lääke voidaan antaa tai on annettava,

ja tarvittaessa valmisteen luonteen mukaan:

- hoidon kesto silloin, kun sen on oltava rajoitettu,

- toteutettavat toimenpiteet yliannostelutapauksessa (esimerkiksi oireet, menettelyt hätätilanteessa),

- toimenpiteet, kun yksi tai useampi annos on jätetty ottamatta,

- tarvittaessa osoitus vierotusoireiden vaarasta;

e) kuvaus epätoivotuista vaikutuksista, joita voi esiintyä lääkkeen tavanomaisissa käyttöolosuhteissa, ja tarvittaessa suoritettavat toimenpiteet; potilasta kehotetaan nimenomaan ilmoittamaan lääkärille tai proviisorille kaikki epätoivotut vaikutukset, joita ei ole mainittu pakkausselosteessa;

f) viittaus pakkauksessa osoitettuun viimeiseen käyttöpäivään, sekä:

- varoitus lääkkeen käyttämisestä kyseisen päivän jälkeen,

- tarvittaessa erityiset säilytystä koskevat varotoimenpiteet,

- tarvittaessa varoitus näkyvistä pilaantumisen merkeistä;

g) päivä, jolloin pakkausseloste tarkistettiin viimeksi.

2. Poiketen siitä, mitä 1 kohdan b alakohdassa säädetään, toimivaltainen viranomainen voi päättää, että tiettyjä terapeuttisia käyttötarkoituksia ei mainita pakkausselosteessa silloin, kun tämän tiedon jakaminen saattaisi aiheuttaa vakavia haittoja potilaalle.

60 artikla

Jäsenvaltiot eivät saa kieltää tai estää lääkkeen markkinoille saattamista alueellaan merkintöihin tai pakkausselosteeseen liittyvistä syistä, jos nämä ovat tämän osaston säännösten mukaisia.

61 artikla

1. Markkinoille saattamista koskevia lupia myöntäville toimivaltaisille viranomaisille on toimitettava yksi tai useampi näyte tai vedos lääkkeen ulommasta päällyksestä ja pakkauksesta yhdessä pakkausselosteluonnoksen kanssa markkinoille saattamista koskevaa lupaa haettaessa.

2. Toimivaltainen viranomainen ei voi kieltää lääkkeen markkinoille saattamista, jos merkinnät tai pakkausseloste ovat tämän osaston säännösten mukaisia ja jos ne ovat tuotteen ominaisuuksia koskevassa yhteenvedossa lueteltujen tietojen mukaisia.

3. Kaikki tämän osaston kattamien merkintöjen tai pakkausselosteen osiin esitetyt muutokset, jotka eivät liity tuotteen ominaisuuksia koskevaan yhteenvetoon, on toimitettava markkinoille saattamista koskevia lupia myöntäville toimivaltaisille viranomaisille. Jos toimivaltaiset viranomaiset eivät ole vastustaneet muutosesitystä 90 päivän kuluessa pyynnön esittämisestä, voi hakija toteuttaa muutoksen.

4. Se, että toimivaltaiset viranomaiset eivät kiellä saattamasta lääkettä markkinoille 2 kohdan mukaisesti tai merkintöjen tai pakkausselosteen muutosta 3 kohdan mukaisesti, ei muuta valmistajan ja tarvittaessa markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan yleistä oikeudellista vastuuta.

62 artikla

Ulommaiseen päällykseen ja pakkausselosteeseen voi sisältyä merkkejä tai kuvamerkkejä, joiden tehtävänä on selventää tiettyjä 54 artiklassa ja 59 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuja tietoja ja muita valmisteen ominaisuuksista laaditun yhteenvedon kanssa yhteensopivia tietoja, jotka ovat hyödyllisiä terveyskasvatuksessa, lukuun ottamatta luonteeltaan myynninedistämiseen tähtääviä osia.

63 artikla

1. Edellä 54, 59 ja 62 artiklassa tarkoitetut merkinnät on laadittava markkinoille saattavan jäsenvaltion virallisella kielellä tai virallisilla kielillä.

Ensimmäisen alakohdan säännöksellä ei estetä merkintöjen laatimista useilla kielillä, jos samat merkinnät ilmenevät kaikilla käytetyillä kielillä.

2. Pakkausseloste on laadittava käyttäjälle selvin ja ymmärrettävin ilmaisuin, sen on oltava helposti luettava, ja se on laadittava markkinoille saattavan jäsenvaltion virallisella kielellä tai virallisilla kielillä.

Ensimmäisen alakohdan säännöksellä ei estetä näiden merkintöjen laatimista useilla kielillä, jos samat merkinnät ilmenevät kaikilla käytetyillä kielillä.

3. Toimivaltaiset viranomaiset voivat alueellaan myöntää poikkeuksia tiettyjen lääkkeiden merkinnöissä ja pakkausselosteissa annettavista tiedoista ja pakkausselosteen laatimisesta markkinoille saattaneen jäsenvaltion virallisella kielellä tai virallisilla kielillä, jos lääkettä ei ole tarkoitettu toimitettavaksi potilaalle itselääkitystä varten.

64 artikla

Jos tämän osaston säännöksiä ei noudateta ja asianomaiselle osoitettu huomautus on jäänyt tehottomaksi, jäsenvaltioiden toimivaltaiset viranomaiset voivat peruuttaa lääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan tilapäisesti siihen asti, kunnes kyseisen lääkkeen merkinnät ja pakkausseloste saatetaan tämän osaston säännösten mukaisiksi.

65 artikla

Komission on tarvittaessa julkaistava ohjeet, jotka koskevat:

- tiettyjen erityisvaroitusten muotoilemista tiettyjä lääkeryhmiä varten,

- itselääkitykseen tarvittavia erityisiä tietoja,

- merkintöjen ja pakkausselosteen merkintöjen luettavuutta,

- lääkkeiden tunnistamismenetelmiä ja alkuperäisyyden toteamismenetelmiä,

- luetteloa apuaineista, joiden on esiinnyttävä lääkkeiden merkinnöissä, ja niiden ilmoittamistapaa.

Nämä ohjeet on annettava direktiivillä 121 artiklan 2 kohdassa säädetyn menettelyn mukaisesti.

66 artikla

1. Radionuklideja sisältävän lääkkeen uloin päällys ja pakkaus tulee merkitä Kansainvälisen atomienergiajärjestön vahvistamien radioaktiivisten aineiden turvallista kuljettamista koskevien määräysten mukaisesti. Lisäksi pakkausmerkintöjen tulee olla 2 ja 3 kohdan säännösten mukaisia.

2. Suojaavassa päällyksessä olevassa merkinnässä tulee olla 54 artiklassa mainitut tiedot. Lisäksi suojaavassa päällyksessä olevassa pakkausmerkinnöissä on selitettävä tyhjentävästi lääkepullon päällä käytetyt koodit ja tarvittaessa osoitettava radioaktiivisuuden määrä annosta tai lääkepulloa kohden aikana ja päivämääränä määriteltynä, ja pakkauksessa olevien kapseleiden lukumäärä tai liuosten kohdalla millilitramäärä.

3. Lääkepullon kyljessä olevassa merkinnässä on oltava seuraavat tiedot:

- lääkkeen nimi tai koodi, mukaan lukien radionuklidin nimi tai kemiallinen tunnus,

- erätunniste ja viimeinen kelpoisuuspäivämäärä,

- kansainvälinen radioaktiivisuuden tunnus,

- valmistajan nimi,

- radioaktiivisuuden määrä siten kuin 2 kohdassa kuvataan.

67 artikla

Toimivaltaisen viranomaisen on varmistettava, että yksityiskohtainen ohjeet sisältävä seloste sisällytetään radiofarmaseuttisten lääkkeiden, radionuklidien generaattoreiden, radionuklidien valmistussarjojen ja radionuklidien esiasteiden pakkauksiin. Tämän selosteen teksti on laadittava 59 artiklan säännösten mukaisesti. Selosteen on lisäksi sisällettävä kaikki varotoimenpiteet, joihin käyttäjän ja potilaan tulee ryhtyä lääkkeen valmistuksen ja annon aikana ja erityisvarotoimenpiteet pakkauksen ja sen käyttämättömän sisällyksen hävittämistä varten.

68 artikla

Homeopaattiset lääkkeet on varustettava tämän osaston mukaisesti homeopaattisen luonteen mainitsevin, selkein ja helposti luettavin merkinnöin, ja niiden on oltava tunnistettavissa tästä merkinnästä.

69 artikla

1. Selkeästi mainittujen sanojen "homeopaattinen lääke" lisäksi 14 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen lääkkeiden merkinnöissä ja tarvittaessa pakkausselosteessa on oltava seuraavat ja ainoastaan seuraavat tiedot:

- kannan tai kantojen tieteellinen nimi, jota seuraa laimennusaste, 1 artiklan 5 alakohdan mukaisesti käytetyn farmakopean tunnuksia käyttäen,

- rekisteröinnin haltijan sekä tarvittaessa valmistajan nimi ja osoite,

- annostelutapa ja, mikäli tarpeen, annostelureitti,

- viimeinen käyttöpäivämäärä selkeästi ilmaistuna (kuukausi, vuosi),

- lääkemuoto,

- myyntipakkauksen sisältö,

- erityiset säilytystä koskevat varotoimenpiteet, jos sellaisia on,

- erityisvaroitukset, jos tarpeellisia lääkkeen kohdalla,

- valmistajan eränumero,

- rekisteröintinumero,

- homeopaattinen lääke "ilman hyväksyttyjä terapeuttisia käyttötarkoituksia",

- varoitus, joka neuvoo käyttäjää kääntymään lääkärin puoleen, jos oireet pysyvät lääkkeen käytön aikana.

2. Poiketen siitä, mitä 1 kohdassa säädetään, voivat jäsenvaltiot vaatia tietynlaisten merkintöjen käyttämistä osoittamaan:

- lääkkeen hinnan,

- sosiaalivakuutuslaitosten korvausehdot.

VI OSASTO

LÄÄKKEIDEN LUOKITTELU

70 artikla

1. Toimivaltaisten viranomaisten on myöntäessään lääkkeelle markkinoille saattamista koskevaa lupaa määriteltävä lääkkeen luokittelu:

- lääkemääräystä edellyttävään lääkkeeseen,

- lääkkeeseen, josta ei edellytetä lääkemääräystä.

Tässä tarkoituksessa toimivaltaiset viranomaiset soveltavat 71 artiklan 1 kohdassa vahvistettuja perusteita.

2. Toimivaltaiset viranomaiset voivat vahvistaa alaluokkia lääkkeille, joita ei saa luovuttaa kuin lääkemääräyksellä. Tällöin niiden on viitattava seuraavaan luokitteluun:

a) uusittavalla tai muulla kuin uusittavalla lääkemääräyksellä saatavat lääkkeet;

b) erityislääkemääräystä edellyttävät lääkkeet;

c) rajoitetulla lääkemääräyksellä saatavat lääkkeet, jotka on varattu käytettäviksi tietyillä erikoisaloilla.

71 artikla

1. Lääkkeiltä edellytetään lääkemääräys, jos

- ne oikein käytettyinäkin todennäköisesti aiheuttavat vaaraa joko suoraan tai välillisesti, jos niitä käytetään ilman lääketieteellistä valvontaa, tai

- niitä käytetään usein ja hyvin laajalti väärin, ja sen vuoksi ne todennäköisesti aiheuttavat suoraa tai välillistä vaaraa ihmisen terveydelle, tai

- ne sisältävät aineita tai niistä tehtyjä valmisteita, joiden vaikutus ja/tai epätoivotut vaikutukset edellyttävät lisätutkimuksia, tai

- lääkäri tavallisesti määrää niitä parenteraalisesti annettaviksi.

2. Jos jäsenvaltiot vahvistavat alaluokan erityislääkemääräystä edellyttäville lääkkeille, on niiden otettava huomioon seuraavat tekijät:

- lääke sisältää vapauttamattomina määrinä ainetta, joka on luokiteltu huumaus- tai psykotrooppiseksi aineeksi kansainvälisissä yleissopimuksissa, kuten Yhdistyneiden kansakuntien vuosien 1961 ja 1971 yleissopimuksissa tarkoitetulla tavalla, tai

- lääke todennäköisesti aiheuttaa väärin käytettynä merkittävän väärinkäytön vaaran, johtaa riippuvuuteen, tai sitä käytetään laittomiin tarkoituksiin, tai

- lääke sisältää aineen, jota sen uutuuden tai ominaisuuksien vuoksi voitaisiin varotoimenpiteenä pitää toisessa luetelmakohdassa tarkoitettuun luokkaan kuuluvana.

3. Jos jäsenvaltiot vahvistavat alaluokan rajoitettua lääkemääräystä edellyttäville lääkkeille, on niiden otettava huomioon seuraavat tekijät:

- lääke on farmaseuttisen luonteensa tai uutuutensa tai kansanterveyden edun vuoksi varattu hoitoihin, jotka voidaan suorittaa ainoastaan sairaalaolosuhteissa,

- lääkettä käytetään sellaisten sairaustilojen hoidossa, jotka on todettava riittävillä diagnostisilla välineillä varustetuissa sairaalaolosuhteissa tai laitoksissa, vaikka annostelu ja seuranta voidaan suorittaa muualla, tai

- lääke on tarkoitettu avohoitopotilaille, mutta sen käyttö voi aiheuttaa hyvin vakavia epätoivottuja vaikutuksia, jotka edellyttävät tarvittaessa erikoislääkärin laatimaa hoitomääräystä ja erityisvalvontaa koko hoidon ajan.

4. Toimivaltainen viranomainen voi luopua 1, 2 ja 3 kohdan soveltamisesta ottaen huomioon:

a) enimmäiskerta-annoksen, enimmäispäiväannoksen, vahvuuden, lääkemuodon, tietyt pakkaustyypit; ja/tai

b) muut määrittelemänsä käyttöolosuhteet.

5. Jos toimivaltainen viranomainen ei määrää lääkkeitä 70 artiklan 2 kohdassa tarkoitettuihin alaluokkiin, on sen silti otettava huomioon tämän artiklan 2 ja 3 kohdassa tarkoitetut perusteet määritellessään, onko jokin lääke luokiteltava yksinomaan lääkemääräyksellä luovutettavaksi lääkkeeksi.

72 artikla

Ilman lääkemääräystä saatavia lääkkeitä ovat ne lääkkeet, jotka eivät täytä 71 artiklassa lueteltuja perusteita.

73 artikla

Toimivaltaisten viranomaisten on laadittava luettelo lääkkeistä, jotka niiden alueella edellyttävät lääkemääräystä, ja määriteltävä tarvittaessa niiden luokat. Niiden on saatettava tämä luettelo ajan tasalle vuosittain.

74 artikla

Uudistaessaan viiden vuoden välein markkinoille saattamista koskevaa lupaa tai silloin, kun uusia seikkoja toimitetaan toimivaltaisten viranomaisten tietoon, on toimivaltaisten viranomaisten tarkastettava ja tarvittaessa muutettava lääkkeen luokittelua soveltaen 71 artiklassa lueteltuja perusteita.

75 artikla

Jäsenvaltioiden on vuosittain toimitettava komissiolle ja muille jäsenvaltioille 73 artiklassa tarkoitettuun luetteloon tehdyt muutokset.

VII OSASTO

LÄÄKKEIDEN TUKKUKAUPPA

76 artikla

Jäsenvaltioiden on toteutettava tarvittavat toimenpiteet sen varmistamiseksi, että niiden alueella jakelussa on ainoastaan sellaisia lääkkeitä, joille on myönnetty markkinoille saattamista koskeva lupa yhteisön oikeuden mukaisesti, sanotun kuitenkaan rajoittamatta 6 artiklan soveltamista.

77 artikla

1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että lääkkeiden tukkukaupalta vaaditaan lääkkeiden tukkukauppatoiminnan harjoittamista koskeva lupa, jossa mainitaan voimassaolopaikka.

2. Jos henkilöt, joilla on lupa tai oikeus lääkkeiden yleiseen jakeluun, voivat kansallisen lainsäädännön mukaan harjoittaa myös tukkukauppatoimintaa, on näiltä henkilöiltä vaadittava 1 kohdassa tarkoitettu lupa.

3. Valmistusluvan hallintaan on sisällyttävä lupa tuon luvan kattamien lääkkeiden tukkukauppaan. Lääkkeiden tukkukauppatoiminnan harjoittamista koskevan luvan hallinta ei vapauta valmistusluvan hankkimisvelvollisuudesta tai velvollisuudesta noudattaa tässä suhteessa säädettyjä edellytyksiä silloinkaan, kun valmistus- tai maahantuontitoiminta on toissijaista.

4. Komission tai minkä tahansa jäsenvaltion pyynnöstä jäsenvaltioiden on toimitettava kaikki tarpeelliset tiedot niistä yksittäisistä luvista, jotka ne ovat myöntäneet 1 kohdan mukaisesti.

5. Henkilöiden ja yritysten, joille on myönnetty lääkkeiden tukkukauppatoiminnan harjoittamista koskeva lupa, valvonta sekä niiden tilojen tarkastus on suoritettava luvan myöntäneen jäsenvaltion vastuulla.

6. Edellä 1 kohdassa tarkoitetun luvan myöntäneen jäsenvaltion on peruutettava tämä lupa tilapäisesti tai kokonaan, jos luvan myöntämisen edellytykset eivät enää täyty. Sen on viipymättä ilmoitettava tästä muille jäsenvaltioille ja komissiolle.

7. Jos jäsenvaltio katsoo, että toisen jäsenvaltion 1 kohdan mukaisesti myöntämän luvan haltija ei täytä tai ei enää täytä luvan myöntämisen edellytyksiä, on sen viipymättä ilmoitettava tästä komissiolle ja toiselle asianomaiselle jäsenvaltiolle. Tämän jäsenvaltion on toteutettava tarpeelliset toimenpiteet ja ilmoitettava tehdyt päätökset perusteluineen komissiolle ja ensimmäiselle jäsenvaltiolle.

78 artikla

Jäsenvaltioiden on varmistettava, että tukkukaupan harjoittamista koskevan lupahakemuksen käsittelymenettelyyn käytettävä aika ei ylitä 90 päivää laskettuna siitä päivästä, jolloin asianomaisen jäsenvaltion toimivaltainen viranomainen vastaanottaa lupahakemuksen.

Toimivaltainen viranomainen voi tarvittaessa vaatia hakijaa toimittamaan kaikki tarpeelliset luvan edellytyksiä koskevat tiedot. Jos toimivaltainen viranomainen käyttää tätä oikeutta, keskeytetään ensimmäisessä alakohdassa säädetyn ajanjakson kuluminen siihen asti, kunnes vaaditut lisätiedot on toimitettu.

79 artikla

Saadakseen tukkukaupan harjoittamista koskevan luvan hakijan on täytettävä ainakin seuraavat vaatimukset:

a) hänellä on oltava sopivat ja riittävät tilat, laitteet ja välineet lääkkeiden kunnollisen säilyttämisen ja jakelun varmistamiseksi;

b) hänellä on oltava henkilökunta ja erityisesti vastuulliseksi määrätty henkilö, joka täyttää kyseisen jäsenvaltion lainsäädännössä säädetyt edellytykset;

c) hänen on sitouduttava täyttämään 80 artiklan mukaisesti hänelle asetetut velvollisuudet.

80 artikla

Tukkukaupan harjoittamista koskevan luvan haltijan on täytettävä ainakin seuraavat vaatimukset:

a) päästettävä kaikkina aikoina 79 artiklan a alakohdassa tarkoitettuihin tiloihin, laitteisiin ja välineisiin niiden tarkastuksesta vastaavat henkilöt;

b) hankittava lääkevarastonsa yksinomaan henkilöiltä, joilla itsellään on tukkukaupan harjoittamista koskeva lupa tai jotka on 77 artiklan 3 kohdan mukaisesti vapautettu luvan hankkimisesta;

c) toimitettava lääkkeitä yksinomaan henkilöille, joilla itsellään on tukkukaupan harjoittamista koskeva lupa taikka joilla on oikeus lääkkeiden yleiseen jakeluun kyseisessä jäsenvaltiossa;

d) oltava valmiussuunnitelma, joka takaa valmisteen tehokkaan markkinoilta poistamisen, jonka toimivaltainen viranomainen määrää tai suorittaa yhteistyössä kyseisen lääkkeen valmistajan tai markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan kanssa;

e) pidettävä kirjaa joko osto- ja myyntilaskujen muodossa tai tietokoneella tai jossakin muussa muodossa, joka antaa jokaisesta lääkkeiden vastaanottamista tai toimittamista koskevasta tapahtumasta ainakin seuraavat tiedot:

- päivämäärä,

- lääkkeen nimi,

- vastaanotettu tai toimitettu määrä,

- toimittajan tai vastaanottajan nimi ja osoite, tapauskohtaisesti;

f) pidettävä e alakohdassa tarkoitettu kirjanpito toimivaltaisten viranomaisten saatavilla tarkastusta varten viiden vuoden ajan;

g) noudatettava 84 artiklassa tarkoitettuja lääkkeiden hyvien jakelutapojen periaatteita ja ohjeita.

81 artikla

Kun on kyse lääkkeiden toimittamisesta proviisoreille ja henkilöille, joilla on lupa tai oikeus lääkkeiden yleiseen jakeluun, jäsenvaltiot eivät saa asettaa ankarampia, varsinkaan yhteiskunnallisia velvollisuuksia toisen jäsenvaltion myöntämän tukkukaupan harjoittamista koskevan luvan haltijalle, kuin mitä ne asettavat henkilöille, joille ne itse ovat myöntäneet luvan vastaavan toiminnan harjoittamiseen.

Näiden velvollisuuksien olisi myös perustamissopimuksen mukaisesti oltava perusteltavissa kansanterveyden turvaamisen perusteella ja oltava suhteutettuja tämän turvaamisen tavoitteisiin.

82 artikla

Luvan saaneen tukkukauppiaan on liitettävä kaikkiin lääketoimituksiin, jotka menevät henkilölle, jolla on lupa tai oikeus lääkkeen yleiseen jakeluun kyseisessä jäsenvaltiossa, asiakirja, josta käy ilmi:

- päivämäärä,

- lääkkeen nimi ja lääkemuoto,

- toimitettu määrä,

- toimittajan sekä vastaanottajan nimi ja osoite.

Jäsenvaltioiden on toteutettava tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että henkilöt, joilla on lupa tai oikeus lääkkeen yleiseen jakeluun, pystyvät toimittamaan tiedot, jotka mahdollistavat jokaisen lääkkeen jakelutien jäljittämisen.

83 artikla

Tämän osaston säännökset eivät estä jäsenvaltioita soveltamasta tukkukaupassa asettamiaan ankarampia vaatimuksia:

- huumaus- ja psykotrooppisiin aineisiin alueellaan,

- verestä peräisin oleviin lääkkeisiin,

- immunologisiin lääkkeisiin,

- radiofarmaseuttisiin valmisteisiin.

84 artikla

Komissio julkaisee hyviä jakelutapoja koskevat ohjeet. Tässä tarkoituksessa se neuvottelee lääkevalmistekomitean ja neuvoston päätöksellä 75/320/ETY(22) perustetun farmasian komitean kanssa.

85 artikla

Tämän osaston säännöksiä sovelletaan homeopaattisiin lääkkeisiin lukuun ottamatta 14 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuja.

VIII OSASTO

LÄÄKEMAINONTA

86 artikla

1. Tässä osastossa "lääkemainonnalla" tarkoitetaan kaikenlaista ovelta ovelle tiedottamista, asiakkaitten hankintaa tai kannustimia, joiden tarkoituksena on edistää lääkkeiden määräämistä, luovutusta, myyntiä tai kulutusta; siihen sisältyvät erityisesti:

- yleinen lääkemainonta,

- lääkkeiden määräämiseen tai luovuttamiseen oikeutetuille henkilöille suunnattu lääkemainonta,

- lääke-esittelijöiden käynnit lääkkeiden määräämiseen oikeutettujen henkilöiden luona,

- näytteiden toimittaminen,

- kannustimet lääkkeiden määräämiseksi tai luovuttamiseksi lahjan tai edun tarjoamisen tai lupaamisen muodossa, olivatpa ne rahana tai luontoissuorituksena, paitsi silloin, kun niiden todellinen arvo on vähäinen,

- sellaisten myynninedistämiseen tähtäävien kokousten tukeminen, joihin osallistuu lääkkeiden määräämiseen tai luovuttamiseen oikeutettuja henkilöitä,

- sellaisten tieteellisten kongressien tukeminen, joihin osallistuu lääkkeiden määräämiseen tai luovuttamiseen oikeutettuja henkilöitä, sekä erityisesti heidän matka- ja majoituskulujensa maksaminen tuossa yhteydessä.

2. Tämä osasto ei koske:

- merkintöjä ja pakkausselosteita, jotka ovat V osaston säännösten alaisia;

- kirjeenvaihtoa, johon mahdollisesti liittyy muuta kuin myynninedistämiseen tähtäävää aineistoa, jota tarvitaan tiettyyn lääkettä koskevaan erityiskysymykseen vastaamiseksi;

- todellisia tietoja ja viiteasiakirjoja, jotka koskevat esimerkiksi pakkausmuutoksia, varoituksia haittavaikutuksista lääkeseurannan perusteella, myyntiluetteloita ja hintalistoja, jos ne eivät sisällä lääkettä koskevia tietoja;

- ihmisten terveyteen tai sairauksiin liittyviä tietoja, jos niillä ei ole edes epäsuoraa yhteyttä lääkkeeseen.

87 artikla

1. Jäsenvaltioiden on kiellettävä mainonta sellaiselta lääkkeeltä, jolle ei ole myönnetty markkinoille saattamista koskevaa lupaa yhteisön oikeuden mukaisesti.

2. Lääkemainonnan on kaikilta osiltaan oltava tuotteen ominaisuuksista laaditun yhteenvedon tietojen mukaista.

3. Lääkemainonnan:

- on kannustettava lääkkeen järkevään käyttöön esittelemällä se asiallisesti ja liioittelematta sen ominaisuuksia,

- harhaanjohtavuus on kielletty.

88 artikla

1. Jäsenvaltioiden on kiellettävä sellaisten lääkkeiden yleinen mainonta:

- jotka VI osaston mukaisesti ovat saatavissa ainoastaan lääkemääräyksellä,

- jotka sisältävät psykotrooppisia tai huumausaineita kansainvälisissä sopimuksissa, kuten Yhdistyneiden kansakuntien vuosien 1961 ja 1971 yleissopimuksissa, tarkoitetulla tavalla,

- joita 2 kohdan toisen alakohdan mukaisesti ei saa yleisesti mainostaa.

2. Yleisesti saadaan mainostaa sellaisia lääkkeitä, jotka koostumuksensa ja tarkoituksensa perusteella on tarkoitettu ja suunniteltu käytettäviksi tarvittaessa proviisorin antamilla ohjeilla ilman lääkärin suorittamaa diagnoosia, lääkemääräystä tai hoidon seurantaa.

Jäsenvaltioiden on kiellettävä yleisessä mainonnassa mainitsemasta terapeuttisia vaikutuksia seuraaviin sairauksiin:

- tuberkuloosi,

- sukupuolitaudit,

- muut vakavat tartuntataudit,

- syöpä ja muut kasvainsairaudet,

- krooninen unettomuus,

- diabetes ja muut aineenvaihduntasairaudet.

3. Jäsenvaltioiden on voitava kieltää alueellaan korvattavien lääkkeiden yleinen mainonta.

4. Edellä 1 kohdassa tarkoitettua kieltoa ei sovelleta teollisuuden suorittamiin ja jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten hyväksymiin rokotuskampanjoihin.

5. Edellä 1 kohdassa tarkoitettu kielto ei estä direktiivin 89/552/ETY 14 artiklan soveltamista.

6. Jäsenvaltioiden on kiellettävä teollisuuden suora, myynninedistämistarkoituksessa tapahtuva lääkkeiden yleinen jakelu; poikkeustapauksissa jäsenvaltiot voivat kuitenkin antaa luvan tällaiseen jakeluun muita tarkoituksia varten.

89 artikla

1. Sen estämättä, mitä 88 artiklassa säädetään, kaiken yleisen lääkemainonnan on:

a) oltava laadittu siten, että viestin mainonnallinen tarkoitus käy selvästi ilmi ja että valmiste tunnistetaan selvästi lääkkeeksi;

b) sisällettävä ainakin:

- lääkkeen nimi, sekä yleisnimi, jos lääke sisältää ainoastaan yhden vaikuttavan aineen,

- lääkkeen oikean käytön kannalta välttämättömät tiedot,

- nimenomainen, helposti luettava kehotus lukea huolellisesti pakkausselosteen tai ulkoisen pakkauksen ohjeet tapauksen mukaan.

2. Jäsenvaltiot voivat päättää, että yleinen lääkemainonta voi 1 kohdasta poiketen sisältää ainoastaan lääkkeen nimen, jos se on ainoastaan tarkoitettu muistuttamaan lääkkeestä.

90 artikla

Yleinen lääkemainonta ei saa sisältää mitään aineistoa, joka:

a) antaa vaikutelman, että lääkärissäkäynti tai leikkaus on tarpeeton, erityisesti tarjoamalla diagnoosia tai ehdottamalla hoitoa postin välityksellä;

b) esittää, että lääkkeen ottamisen vaikutukset ovat taatut, että siihen ei liity epätoivottuja vaikutuksia tai että vaikutukset ovat paremmat tai samanlaiset kuin toisen hoidon tai lääkkeen vaikutukset;

c) esittää, että henkilön tavanomaista terveyttä voidaan kohentaa lääkettä nauttimalla;

d) esittää, että lääkkeen nauttimatta jättäminen voisi vaikuttaa henkilön tavanomaiseen terveyteen; tätä kieltoa ei sovelleta 88 artiklan 4 kohdassa tarkoitettuihin rokotuskampanjoihin;

e) kohdistetaan ainoastaan tai pääasiassa lapsiin;

f) viittaa tutkijoiden, terveydenhuollon ammattihenkilöstön tai henkilöiden, jotka eivät kuulu kumpaankaan edellä mainittuun ryhmään, antamiin suosituksiin ja jotka kuuluisuutensa vuoksi voisivat kannustaa käyttämään lääkkeitä;

g) samastaa lääkkeen elintarvikkeeseen, kosmeettiseen tuotteeseen tai muuhun kulutustavaraan;

h) esittää, että lääkkeen turvallisuus tai teho johtuu siitä, että kyseessä on luonnontuote;

i) voisi kuvaamalla tai esittämällä yksityiskohtaisen sairauskertomuksen johtaa virheelliseen itse tehtyyn diagnoosiin;

j) viittaa väitteisiin parantumisesta sopimattomin, pelästyttävin tai harhaanjohtavin ilmaisuin;

k) käyttää sopimattomin, pelästyttävin tai harhaanjohtavin ilmaisuin kuvallisia esityksiä sairauden tai vamman ihmisruumiissa aiheuttamista muutoksista tai lääkkeen vaikutuksesta ihmisruumiiseen tai sen osiin;

l) mainitsee, että lääkkeelle on myönnetty markkinoille saattamista koskeva lupa.

91 artikla

1. Kaiken lääkkeiden määräämiseen tai luovuttamiseen oikeutettuihin henkilöihin kohdistuvan lääkemainonnan on sisällettävä:

- olennaiset tiedot, jotka ovat yhdenmukaisia valmisteen ominaisuuksia koskevan yhteenvedon kanssa,

- lääkkeen luovutusluokittelu.

Jäsenvaltiot voivat myös edellyttää, että tällainen mainonta sisältää eri pakkausten myynti- tai ohjehinnat sekä sosiaaliturvajärjestelmien korvausehdot.

2. Jäsenvaltiot voivat päättää, että tällainen lääkkeiden määräämiseen ja luovuttamiseen oikeutettuihin henkilöihin kohdistuva lääkemainonta voi 1 kohdasta poiketen sisältää ainoastaan lääkkeen nimen, jos se on tarkoitettu ainoastaan muistuttamaan lääkkeestä.

92 artikla

1. Kaiken lääkettä koskevan asiakirja-aineiston, joka toimitetaan osana tuon valmisteen myynninedistämistä sen määräämiseen tai luovuttamiseen oikeutetuille henkilöille, on sisällettävä vähintään 91 artiklan 1 kohdassa luetellut tiedot, ja siinä on ilmoitettava päivämäärä, jolloin se laadittiin tai tarkistettiin viimeksi.

2. Kaikkien tietojen, jotka sisältyvät 1 kohdassa tarkoitettuun asiakirja-aineistoon, on oltava täsmällisiä, ajan tasalla, todennettavia ja riittävän täydellisiä, jotta vastaanottaja voi muodostaa oman käsityksensä asianomaisen lääkkeen terapeuttisesta arvosta.

3. Lääketieteellisistä julkaisuista tai muista tieteellisistä töistä otettujen lainausten, taulukoiden ja muun havainnollistavan aineiston, joita käytetään 1 kohdassa tarkoitetussa aineistossa, on oltava tarkasti toistettuja, ja niiden lähde on osoitettava täsmällisesti.

93 artikla

1. Yrityksen, jonka palveluksessa lääke-esittelijät ovat, on annettava heille riittävä koulutus, ja heillä tulee olla riittävät tieteelliset tiedot, jotta he pystyvät antamaan esittelemistään lääkkeistä täsmälliset ja mahdollisimman täydelliset tiedot.

2. Jokaisen käynnin aikana lääke-esittelijöiden on annettava tapaamilleen henkilöille tai pidettävä heidän saatavillaan yhteenveto valmisteen ominaisuuksista jokaisesta esittämästään lääkkeestä sekä, jos jäsenvaltion lainsäädäntö sen sallii, edellä 91 artiklan 1 kohdassa tarkoitetut tiedot hinnasta ja korvausehdoista.

3. Lääke-esittelijöiden on toimitettava 98 artiklan 1 kohdassa tarkoitetulle tutkimuslaitokselle kaikki tiedot mainostamansa lääkkeen käytöstä, erityisesti mahdollisista epätoivotuista vaikutuksista, jotka heidän tapaamansa henkilöt ilmoittavat heille.

94 artikla

1. Mainostettaessa lääkkeitä henkilöille, joilla on oikeus määrätä tai luovuttaa niitä, ei tällaisille henkilöille saa antaa, tarjota tai luvata lahjoja, rahallista hyötyä tai luontoisetua, elleivät ne ole arvoltaan vähäisiä ja liity jollain tavoin lääkärin ammatin harjoittamiseen tai apteekkitoimintaan.

2. Vieraanvaraisuuden on myynninedistämistapahtumissa aina oltava kohtuullisella tasolla ja toissijaista kokouksen pääasialliseen tarkoitukseen nähden, eikä sitä saa ulottaa muihin kuin terveydenhuollon ammattihenkilöstöön.

3. Henkilöt, joilla on oikeus määrätä tai luovuttaa lääkkeitä, eivät saa pyytää tai hyväksyä mitään 1 kohdassa kiellettyä tai 2 kohdan vastaista kannustinta.

4. Mitä 1, 2 ja 3 kohdassa säädetään, ei vaikuta jäsenvaltioissa olemassa oleviin toimenpiteisiin tai kauppatapoihin, jotka koskevat hintoja, voittomarginaaleja ja alennuksia.

95 artikla

Mitä 94 artiklan 1 kohdassa säädetään, ei estä vieraanvaraisuuden tarjoamista, suoraan tai välillisesti, puhtaasti ammatillisissa tai tieteellisissä tarkoituksissa järjestetyissä tapahtumissa; tällaisen vieraanvaraisuuden on aina oltava kohtuullisella tasolla ja pysyttävä toissijaisena kokouksen tieteelliseen päätarkoitukseen nähden, eikä sitä saa ulottaa muihin kuin terveydenhuollon ammattihenkilöstöön.

96 artikla

1. Ilmaisnäytteitä voidaan jakaa poikkeuksellisesti ainoastaan lääkkeiden määräämiseen oikeutetuille henkilöille seuraavin edellytyksin:

a) näytteiden määrä vuotta ja lääkkeen määräämiseen oikeutettua henkilöä kohden on rajoitettu;

b) kaiken näytteiden jakamisen on tapahduttava lääkkeen määräämiseen oikeutetun henkilön kirjallisesta pyynnöstä, joka on päivätty ja allekirjoitettu;

c) näytteiden toimittajien on ylläpidettävä riittävää valvonta- ja vastuujärjestelmää;

d) jokaisen näytteen on vastattava pienintä markkinoilla olevaa pakkauskokoa;

e) jokainen näyte on merkittävä tekstillä "ilmainen lääkenäyte - ei myytäväksi" tai muulla vastaavan sisältöisellä selityksellä;

f) jokaiseen näytteeseen on liitettävä jäljennös valmisteen ominaisuuksia koskevasta yhteenvedosta;

g) sellaisista lääkkeistä, jotka sisältävät kansainvälisten sopimusten, kuten Yhdistyneiden kansakuntien vuosien 1961 ja 1971 yleissopimusten, tarkoittamia psykotrooppisia tai huumausaineita, ei saa jakaa näytteitä.

2. Jäsenvaltiot voivat asettaa lisärajoituksia tiettyjen lääkenäytteiden jakelulle.

97 artikla

1. Jäsenvaltioiden on varmistettava, että lääkemainonnan valvomiseksi on olemassa riittävät ja tehokkaat menetelmät. Tällaisten menetelmien, jotka voivat perustua ennakkotarkastusjärjestelmään, on joka tapauksessa sisällettävä säännökset, joiden mukaisesti henkilöt tai järjestöt, joiden edun katsotaan kansallisen lainsäädännön mukaan edellyttävän minkä tahansa tämän osaston kanssa yhteensopimattoman mainoksen kieltämisestä, voivat nostaa kanteen sellaista mainontaa vastaan tai saattaa kyseisen mainoksen sellaisen hallintoviranomaisen käsiteltäväksi, joka on toimivaltainen joko ratkaisemaan valitukset tai ryhtymään tarpeellisiin oikeudellisiin toimenpiteisiin.

2. Jäsenvaltioiden on annettava 1 kohdassa tarkoitettujen säännösten mukaisesti tuomioistuimille tai hallintoviranomaisille sellaiset valtuudet, joilla ne voivat, katsoessaan sellaiset toimenpiteet tarpeellisiksi ottaen huomioon kaikki asiaan liittyvät etunäkökohdat ja erityisesti yleisen edun:

- määrätä harhaanjohtavan mainonnan keskeytettäväksi tai toteuttaa tarpeellisia toimenpiteitä keskeyttämisen määräämiseksi, tai

- jos harhaanjohtavaa mainontaa ei ole vielä julkaistu, mutta julkaiseminen on lähellä, kieltää sellaisen mainonnan tai toteuttaa tarpeellisia toimenpiteitä kiellon määräämiseksi sen julkaisemiselle,

vaikka varsinaisesta tappiosta tai vahingosta taikka mainostajan tarkoituksellisuudesta tai laiminlyönnistä ei olisi näyttöä.

3. Jäsenvaltioiden on huolehdittava 2 kohdassa tarkoitetuista toimenpiteistä, jotta ne voidaan toteuttaa nopealla menettelyllä tilapäisesti tai pysyvästi.

Jokainen jäsenvaltio päättää kumman ensimmäisessä alakohdassa säädetyistä vaihtoehdosta se valitsee.

4. Jäsenvaltiot voivat antaa tuomioistuimille tai hallintoviranomaisille harhaanjohtavan, lopullisella päätöksellä keskeytettäväksi määrätyn mainonnan jatkuvien vaikutusten poistamiseksi valtuudet:

- vaatia tuon päätöksen julkaisemista kokonaan tai osittain ja sellaisessa muodossa kuin ne pitävät riittävänä,

- vaatia lisäksi oikaisun julkaisemista.

5. Mitä 1-4 kohdassa säädetään, ei sulje pois itsesääntelyn toimielinten suorittamaa lääkemainonnan vapaaehtoista valvontaa ja näihin toimielimiin turvautumista, jos asioiden käsittely tällaisissa toimielimissä on mahdollista asian 1 kohdassa tarkoitettujen oikeudellisten tai hallinnollisten menettelyjen lisäksi.

98 artikla

1. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on perustettava yritykseensä tutkimuslaitos, joka on vastuussa hänen markkinoille saattamiaan lääkkeitä koskevista tiedoista.

2. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on:

- pidettävä lääkemainonnan valvonnasta vastaavien viranomaisten tai toimielinten saatavilla tai toimittaa niille näyte kaikista hänen yrityksestään alkunsa saavista mainoksista sekä selvitys, joka osoittaa mainoksen kohderyhmän, levittämistavan ja ensimmäisen levittämispäivämäärän;

- varmistettava, että hänen yrityksensä lääkemainonta on tämän osaston vaatimusten mukaista;

- osoitettava, että hänen yrityksensä palkkaamat lääke-esittelijät ovat riittävän koulutettuja ja täyttävät heille 93 artiklan 2 ja 3 kohdassa asetetut velvollisuudet;

- toimitettava lääkemainonnan valvonnasta vastaaville viranomaisille tai toimielimille tehtävien suorittamiseksi tarvittavat tiedot ja apu;

- varmistettava, että lääkemainonnan valvonnasta vastaavien viranomaisten tai toimielinten tekemiä päätöksiä noudatetaan heti ja täydellisesti.

99 artikla

Jäsenvaltioiden on toteutettava tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että tämän osaston säännöksiä sovelletaan, ja päätettävä erityisesti rangaistuksista, joita määrätään, jos tämän osaston säännöksiä täytäntöönpantaessa annettuja säännöksiä rikotaan.

100 artikla

Edellä 13 artiklan 2 kohdassa ja 14 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen homeopaattisten lääkkeiden mainonnan on oltava tämän osaston säännösten mukaista, lukuun ottamatta 87 artiklan 1 kohtaa.

Kuitenkin ainoastaan 69 artiklan 1 kohdassa määriteltyjä tietoja saadaan käyttää tällaisten lääkkeiden mainonnassa.

Lisäksi jokainen jäsenvaltio voi kieltää alueellaan minkä tahansa 13 artiklan 2 kohdassa ja 14 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen homeopaattisten lääkkeiden mainonnan.

IX OSASTO

LÄÄKEVALVONTA

101 artikla

Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet rohkaistakseen lääkäreitä ja muita terveyden alan ammattilaisia ilmoittamaan oletetuista epätoivotuista vaikutuksista toimivaltaisille viranomaisille.

Jäsenvaltiot voivat asettaa lääkäreille ja muille terveyden alan ammattilaisille oletettujen vakavien tai odottamattomien epätoivottujen vaikutusten ilmoittamista koskevia erityisiä vaatimuksia, erityisesti silloin, kun ilmoitus on markkinoille saattamista koskevan luvan antamisen edellytys.

102 artikla

Varmistaakseen yhteisössä sallittuja lääkkeitä koskevien aiheellisten lainsäädännöllisten päätösten tekemisen tavanomaisissa käyttöolosuhteissa ilmenevistä lääkkeen epätoivotuista vaikutuksista kerättyjen tietojen osalta jäsenvaltioiden on perustettava lääkevalvontajärjestelmä. Tällä järjestelmällä kerätään lääkkeiden valvontaan tarvittavia tietoja, erityisesti niiden epätoivotuista vaikutuksista ihmiseen, ja arvioidaan nämä tiedot tieteellisesti.

Näitä tietoja on verrattava lääkkeiden kulutusta koskeviin tietoihin.

Tässä järjestelmässä on myös otettava huomioon kaikki saatavilla olevat tiedot lääkkeiden virheellisestä käytöstä ja väärinkäytöstä, jolla voi olla vaikutusta niiden etujen ja vaarojen arviointiin.

103 artikla

Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalla on oltava pysyvästi ja jatkuvasti käytössään lääkevalvonnasta vastaava asianmukaisesti pätevä henkilö.

Tämän pätevän henkilön tehtävänä on:

a) sellaisen järjestelmän luominen ja hallinnoiminen, jolla taataan, että kaikki yrityksen henkilökunnalle ja vieraileville lääkäreille ilmoitettuja oletettavia epätoivottuja vaikutuksia koskevat tiedot kerätään ja käsitellään siten, että ne ovat saatavissa vähintään yhdessä paikassa;

b) valmistella toimivaltaisille viranomaisille 104 artiklassa tarkoitettuja kertomuksia näiden viranomaisten vaatimassa muodossa 106 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen ohjeiden mukaisesti;

c) taata, että toimivaltaisten viranomaisten tekemiin pyyntöihin lääkkeen vaarojen ja etujen arvioimiseksi tarvittavien lisätietojen saamiseksi vastataan täydellisesti ja nopeasti, myös kyseisen lääkkeen myynnin tai määräysten määrän osalta;

d) toimittaa toimivaltaisille viranomaisille kaikki muut lääkkeen etujen ja vaarojen arvioinnin kannalta merkitykselliset tiedot, mukaan lukien tarvittavat tiedot luvan saamisen jälkeisistä turvallisuustutkimuksista.

104 artikla

1. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on säilytettävä yksityiskohtaiset tiedot kaikista epäillyistä epätoivotuista vaikutuksista, jotka ilmenevät joko yhteisössä tai jossakin kolmannessa maassa.

2. Markkinoille saattamista koskevan haltijan on kirjattava kaikki terveyden alan ammattilaisten hänen tietoonsa tuomat epäillyt vakavat epätoivotut vaikutukset ja ilmoitettava niistä viipymättä ja viimeistään 15 vuorokauden kuluttua tietojen saamisesta sen jäsenvaltion toimivaltaiselle viranomaiselle, jossa vaikutukset ilmenivät.

3. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on kirjattava kaikki muut epäillyt vakavat epätoivotut vaikutukset, jotka täyttävät 106 artiklan 1 kohdassa mainittujen ohjeiden mukaiset raportointiperusteet ja joista hänen kohtuudella voidaan odottaa tietävän, ja ilmoitettava niistä viipymättä ja viimeistään 15 vuorokauden kuluttua tietojen saamisesta sen jäsenvaltion toimivaltaiselle viranomaiselle, jossa vaikutukset ilmenivät.

4. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on varmistettava, että kaikista kolmannen maan alueella ilmenneistä, terveyden alan ammattilaisten hänen tietoonsa tuomista epäillyistä vakavista odottamattomista epätoivotuista vaikutuksista ilmoitetaan viipymättä ja viimeistään 15 vuorokauden kuluttua tietojen saamisesta 106 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen ohjeiden mukaisesti siten, että ne ovat viraston ja sen jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten käytettävissä, jossa lääke on saanut luvan.

5. Niiden lääkkeiden osalta, joiden katsotaan kuuluvan direktiivin 87/22/ETY soveltamisalaan tai joihin on voitu soveltaa tämän direktiivin 17 ja 18 artiklassa ja tämän direktiivin 28 artiklan 4 kohdassa säädettyjä vastavuoroisen tunnustamisen menettelyjä, sekä niiden lääkkeiden osalta, joihin on sovellettu tämän direktiivin 32, 33 ja 34 artiklassa säädettyjä menettelyjä, markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on varmistettava myös että kaikista yhteisössä ilmenneistä epäillyistä vakavista epätoivotuista vaikutuksista ilmoitetaan viitejäsenvaltion tai viitejäsenvaltion puolesta toimivan toimivaltaisen viranomaisen kanssa sovittavassa muodossa ja aikataulussa siten, että tiedot ovat viitejäsenvaltion käytettävissä.

6. Jos muita vaatimuksia ei ole asetettu markkinoille saattamista koskevan luvan antamisen edellytykseksi tai 106 artiklan 1 kohdassa tarkoitetuissa ohjeissa luvan antamisen jälkeen, kaikki epätoivottuja vaikutuksia koskevat tiedot on toimitettava toimivaltaisille viranomaisille säännöllisten turvallisuuskatsauksien muodossa joko viipymättä pyynnöstä tai seuraavin määräajoin; joka kuudes kuukausi ensimmäisen kahden vuoden ajan luvan antamisesta, vuosittain seuraavien kahden vuoden ajan ja luvan ensimmäisen uusimisen yhteydessä. Tämän jälkeen säännölliset turvallisuuskatsaukset on toimitettava viiden vuoden välein yhdessä luvan uusimista koskevan hakemuksen kanssa. Säännöllisten turvallisuuskatsauksien on sisällettävä tieteellinen arviointi lääkkeen eduista ja vaaroista.

7. Markkinoille saattamista koskevan luvan antamisen jälkeen markkinoille saattamista koskevan luvan haltija voi hakea muutosta tässä artiklassa tarkoitettuihin määräaikoihin komission asetuksessa (EY) N:o 541/95(23) säädettyä menettelyä noudattaen.

105 artikla

1. Virasto perustaa yhteisössä markkinoille saatettavia lääkkeitä koskevien lääkevalvontatietojen vaihtamisen helpottamiseksi yhteistyössä jäsenvaltioiden ja komission kanssa tietojenkäsittelyverkon, jonka tarkoituksena on antaa toimivaltaisille viranomaisille mahdollisuus saada tiedot käyttöönsä samanaikaisesti.

2. Jäsenvaltioiden on 1 kohdassa tarkoitetun verkon avulla varmistettava, että niiden alueella ilmenneistä epäillyistä vakavista odottamattomista epätoivotuista vaikutuksista tehdyt ilmoitukset saatetaan viraston ja muiden jäsenvaltioiden saataville viipymättä ja viimeistään 15 vuorokauden kuluttua ilmoituksen tekemisestä.

3. Jäsenvaltioiden on varmistettava, että niiden alueella ilmenneistä epäillyistä vakavista odottamattomista epätoivotuista vaikutuksista tehdyt ilmoitukset saatetaan markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan saataville viipymättä ja viimeistään 15 vuorokauden kuluttua ilmoituksen tekemisestä.

106 artikla

1. Lääketurvatoimintaa koskevien tietojen vaihdon helpottamiseksi yhteisössä komissio laatii ohjeet epätoivottuja vaikutuksia koskevien kertomusten keräämiseksi, tarkistamiseksi ja esittämiseksi kuultuaan virastoa, jäsenvaltioita ja muita, joita asia koskee; näihin ohjeisiin sisältyvät muun muassa tekniset vaatimukset lääkevalvontatietojen sähköiselle vaihdolle kansainvälisesti sovitussa muodossa; komissio julkaisee viittauksen kansainvälisesti sovittuun lääketieteen terminologiaan.

Nämä ohjeet julkaistaan Lääkkeisiin sovellettavat säännöt Euroopan yhteisössä -julkaisun niteessä 9, ja niistä otetaan huomioon kansainvälinen yhdenmukaistamistyö lääkevalvonnan alalla.

2. Edellä 1 artiklan 11-16 kohdassa esitettyjen määritelmien ja tässä luvussa esitettyjen periaatteiden tulkinnan osalta markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan ja toimivaltaisten viranomaisten on tukeuduttava 1 kohdassa tarkoitettuihin suuntaviivoihin.

107 artikla

1. Kun jäsenvaltio katsoo lääkevalvontatietojen arvioinnin perusteella, että markkinoille saattamista koskeva lupa on peruutettava väliaikaisesti tai kokonaan taikka sitä on muutettava 106 artiklan 1 kohdassa mainittujen ohjeiden mukaisesti, sen on ilmoitettava siitä virastolle, muille jäsenvaltioille ja lääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalle.

2. Kiireellisessä tapauksessa asianomainen jäsenvaltio voi peruuttaa väliaikaisesti lääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan, jos virastolle, komissiolle ja muille jäsenvaltioille ilmoitetaan siitä viimeistään seuraavana arkipäivänä.

108 artikla

Kaikki 101-107 artiklan säännösten ajan tasalle saattamiseksi mahdollisesti tarvittavat muutokset tieteen ja tekniikan kehityksen huomioon ottamiseksi on tehtävä 121 artiklan 2 kohdassa säädettyä menettelyä noudattaen.

X OSASTO

IHMISVERESTÄ JA -VERIPLASMASTA PERÄISIN OLEVIA LÄÄKKEITÄ KOSKEVAT ERITYISSÄÄNNÖKSET

109 artikla

1. Ihmisverta tai -veriplasmaa lääkkeen valmistuksen lähtöaineena käytettäessä jäsenvaltioiden on toteutettava tarpeelliset toimenpiteet infektiotautien leviämisen ehkäisemiseksi. Sikäli kuin 121 artiklan 1 kohdassa tarkoitetut muutokset kattavat Euroopan farmakopean verta ja veriplasmaa koskevien monografioiden ohella tämän, tulee näihin toimenpiteisiin sisältyä Euroopan Neuvoston ja Maailman terveysjärjestön suosittelemat toimenpiteet, erityisesti koskien veren ja plasman luovuttajien valintaa ja tutkimista.

2. Jäsenvaltioiden on toteutettava tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että ihmisveren ja -veriplasman luovuttajat ja luovutuskeskukset ovat aina selvästi tunnistettavissa.

3. Myös kolmansista maista ihmisverta tai -veriplasmaa tuovien on annettava kaikki 1 ja 2 kohdassa tarkoitetut turvallisuustakeet.

110 artikla

Jäsenvaltioiden on toteutettava tarpeelliset toimenpiteet yhteisön omavaraisuuden edistämiseksi ihmisveren tai -plasman suhteen. Tätä tarkoitusta varten niiden tulee edistää vapaaehtoista, maksutonta veren ja veriplasman luovutusta ja toteuttaa tarpeelliset toimenpiteet vapaaehtoisista maksuttomista luovutuksista tulevaan ihmisvereen ja -veriplasmaan perustuvien valmisteiden tuotannon ja käytön kehittämiseksi. Niiden tulee antaa tällaiset toimenpiteet komissiolle tiedoksi.

XI OSASTO

VALVONTA JA RANGAISTUKSET

111 artikla

1. Kyseisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen tulee toistuvin tarkastuksin varmistaa, että lääkkeitä säänteleviä lainsäädännön vaatimuksia noudatetaan.

Toimivaltaista viranomaista edustavien virkamiesten on suoritettava nämä tarkastukset ja heillä on oltava toimivalta:

a) tarkastaa tuotanto- tai kaupalliset laitokset ja kaikki laboratoriot, joille valmistusluvan haltija on 20 artiklan mukaisesti antanut tarkastukset tehtäväksi;

b) ottaa näytteitä;

c) tutkia mikä tahansa tarkastuksen tarkoitukseen liittyvä asiakirja, jollei muuta johdu jäsenvaltioissa 21 päivänä toukokuuta 1975 voimassa olevista säännöksistä, jotka rajoittavat tätä mahdollisuutta valmistusmenetelmien kuvauksen osalta.

2. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että immunologisten valmisteiden valmistuksessa käytetyt valmistusprosessit ovat oikein validoidut ja niiden avulla on mahdollista varmistua jatkuvasti valmistuserien yhdenmukaisuudesta.

3. Jokaisen 1 kohdassa tarkoitetun tarkastuksen jälkeen toimivaltaista viranomaista edustavien virkamiesten tulee antaa kertomus siitä, noudattaako valmistaja 47 artiklassa tarkoitettuja hyvien tuotantotapojen periaatteita ja yleisohjeita lääkkeiden valmistuksessa. Näiden kertomusten sisältö tulee toimittaa sille valmistajalle, johon tarkastus kohdistuu.

112 artikla

Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että markkinoille saattamista koskevan luvan haltija ja tarvittaessa valmistusluvan haltija, toimittavat todisteet 8 artiklan 3 kohdan h alakohdassa tarkoitetulla myyntilupamenettelyllä vahvistettujen menetelmien mukaisesti suoritetuista lääkkeen tai valmistusaineiden tutkimuksista ja valmistusprosessin välivaiheessa suoritetuista tutkimuksista.

113 artikla

Sen soveltamiseksi mitä 112 artiklassa säädetään, jäsenvaltiot voivat vaatia, että immunologisten valmisteiden tai ihmisvereen tai -plasmaan perustuvien lääkkeiden valmistajat luovuttavat toimivaltaisille viranomaisille jäljennökset kaikista pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön 51 artiklan mukaisesti allekirjoittamista tarkastuskertomuksista.

114 artikla

1. Jos jäsenvaltio pitää sitä kansanterveyden kannalta tarpeellisena, se voi vaatia, että:

- elävien rokotteiden,

- pikkulasten ja muiden riskiryhmien primaariseen rokotukseen käytettävien immunologisten lääkkeiden,

- kansanterveydellisissä rokotusohjelmissa käytettävien immunologisten lääkkeiden,

- uusien immunologisten lääkkeiden taikka uutta tai muunneltua tai kyseiselle valmistajalle uutta teknologiaa käyttämällä valmistettujen immunologisten lääkkeiden, yleensä markkinoille saattamista koskevassa luvassa mainittuna siirtymäaikana,

markkinoille saattamista koskevan luvan haltija luovuttaa näytteet jokaisesta pakkaamattomasta valmisteesta tai lääke-erästä valtion laboratorion tai tähän tarkoitukseen osoitetun laboratorion tutkittavaksi ennen liikkeelle laskemista, paitsi, jos kyse on toisessa jäsenvaltiossa valmistetusta erästä ja jos tämän jäsenvaltion toimivaltainen viranomainen on aikaisemmin tutkinut kyseessä olevan erän ja ilmoittanut sen olevan laatuvaatimusten mukaisen. Jäsenvaltioiden tulee varmistaa, että kaikki tällaiset tutkimukset saatetaan loppuun 60 päivän kuluessa näytteiden vastaanottamisesta.

2. Jos jäsenvaltion lainsäädännössä säädetään kansanterveyden turvaamiseksi, että toimivaltaiset viranomaiset voivat vaatia, että ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden markkinoille saattamista koskevan luvan haltija luovuttaa näytteet jokaisesta pakkaamattomasta tai lopullisesta valmiste-erästä valtion laboratorion tai tähän tarkoitukseen osoitetun laboratorion tutkittavaksi ennen kuin ne lasketaan liikkeelle, jos toisen jäsenvaltion toimivaltaiset viranomaiset eivät ole aiemmin tutkineet kyseessä olevaa erää ja ilmoittaneet sen täyttävän hyväksytyt laatuvaatimukset. Jäsenvaltioiden on huolehdittava, että jokainen tällainen tutkimus suoritetaan 60 päivän kuluessa näytteiden vastaanottamisesta.

115 artikla

Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden valmistuksessa käytetyt valmistus- ja puhdistusprosessit ovat oikein validoidut, niiden avulla on mahdollista varmistua jatkuvasti valmistuserien yhdenmukaisuudesta ja niillä taataan, sikäli kuin se tekniikan kehityksen kannalta on mahdollista, ettei ominaisia viruskontaminaatioita esiinny. Tätä varten valmistajien on ilmoitettava toimivaltaisille viranomaisille patogeenisten virusten, jotka voivat levitä ihmisvereen tai -plasmaan perustuvien lääkkeiden välityksellä, vähentämiseen tai tuhoamiseen käyttämänsä menetelmä. Toimivaltainen viranomainen voi luovuttaa näytteet pakkaamattomasta valmisteesta tai lääkkeestä valtion laboratorion tai tähän tarkoitukseen osoitetun laboratorion tutkittavaksi, joko 19 artiklan mukaisesti tapahtuvan hakemuksen arvioinnin yhteydessä tai sen jälkeen kun markkinoille saattamista koskeva lupa on myönnetty.

116 artikla

Jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten on peruutettava lääkkeen markkinoille saattamista koskeva lupa tilapäisesti tai kokonaan, jos lääke osoittautuu tavanomaisesti käytettynä haitalliseksi tai sillä ei ole terapeuttista tehoa tai sillä ei ole laadun ja määrän osalta ilmoitettua koostumusta. Lääkkeellä ei katsota olevan terapeuttista tehoa, kun on osoitettu, että sillä ei voida saavuttaa hoidollisia tuloksia.

Markkinoille saattamista koskeva lupa on peruutettava tilapäisesti tai kokonaan, jos ilmenee, että 8 artiklan sekä 10 artiklan 1 ja 11 kohdan mukaisesti toimitetuissa asiakirjoissa esitetyt tiedot ovat virheellisiä tai niitä ei ole muutettu 23 artiklan mukaisesti tai 112 artiklassa tarkoitettuja tutkimuksia ei ole suoritettu.

117 artikla

1. Jäsenvaltioiden on toteutettava, tämän kuitenkaan rajoittamatta 116 artiklassa säädettyjen toimenpiteiden soveltamista, kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että lääkkeen jakelu kielletään ja lääke vedetään pois markkinoilta, jos:

a) lääke osoittautuu haitalliseksi tavanomaisissa käyttöolosuhteissa;

b) siltä puuttuu terapeuttinen teho;

c) sen koostumusta laadun ja määrien suhteen ei ole ilmoitettu; tai

d) lääkkeen ja/tai valmistusaineiden tutkimista ja tutkimuksia valmistusprosessin välivaiheessa ei ole suoritettu tai jos jotakin muuta valmistusluvan myöntämiseen liittyvää vaatimusta tai velvollisuutta ei ole täytetty.

2. Toimivaltainen viranomainen voi rajoittaa valmisteen jakelukiellon tai markkinoilta poisvetämisen koskemaan kiistanalaisia eriä.

118 artikla

1. Toimivaltaisen viranomaisen tulee tilapäisesti tai kokonaan peruuttaa valmistuslupa valmisteryhmän tai kaikkien valmisteiden osalta, jos jokin 41 artiklassa säädetty edellytys ei enää täyty.

2. Edellä 117 artiklassa määriteltyjen toimenpiteiden lisäksi toimivaltainen viranomainen voi tilapäisesti määrätä lääkkeiden valmistuksen tai kolmansista maista tapahtuvan tuonnin keskeytettäväksi taikka tilapäisesti tai kokonaan peruuttaa valmistusluvan valmisteryhmän tai kaikkien valmisteiden osalta, jos 42, 46, 51 ja 112 artiklaa ei noudateta.

119 artikla

Tämän osaston säännöksiä sovelletaan homeopaattisiin lääkkeisiin, ottaen kuitenkin huomioon 14 artiklan 3 kohdan säännökset.

XII OSASTO

PYSYVÄ KOMITEA

120 artikla

Muutokset, jotka ovat tarpeen liitteen I mukauttamiseksi tieteen ja tekniikan kehitykseen, annetaan 121 artiklan 2 kohdassa tarkoitettua menettelyä noudattaen.

121 artikla

1. Komissiota avustaa lääkintäalan kaupan teknisten esteiden poistamiseksi annettujen direktiivien mukauttamiseksi tekniikan kehitykseen käsittelevä ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden pysyvä komitea, jäljempänä "pysyvä komitea".

2. Jos tähän kohtaan viitataan, sovelletaan päätöksen 1999/468/EY 5 ja 7 artiklassa säädettyä menettelyä ottaen huomioon mainitun päätöksen 8 artikla.

Päätöksen 1999/468/EY 5 artiklan 6 kohdassa säädetty määräaika on kolme kuukautta.

3. Pysyvä komitea vahvistaa työjärjestyksensä.

XIII OSASTO

YLEISET SÄÄNNÖKSET

122 artikla

Jäsenvaltion on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että toimivaltaiset viranomaiset toimittavat toisilleen sellaiset tiedot, jotka ovat tarpeellisia valmistuslupien tai markkinoille saattamista koskevien lupien edellytysten täyttymisen takaamiseksi.

Jäsenvaltioiden on perustellusta pyynnöstä viipymättä toimitettava 111 artiklan 3 kohdassa tarkoitetut kertomukset toisen jäsenvaltion toimivaltaisille viranomaisille. Jos kertomukset vastaanottava jäsenvaltio niitä tarkasteltuaan katsoo, ettei se voi hyväksyä kertomukset vahvistaneen jäsenvaltion toimivaltaisten viranomaisten tekemiä johtopäätöksiä, sen tulee esittää kyseessä oleville toimivaltaisille viranomaisille perustelunsa ja pyytää lisätietoja. Kyseessä olevien jäsenvaltioiden tulee pyrkiä yhteisymmärrykseen. Niissä tapauksissa, joissa on vakavia käsityseroja, yhden kyseessä olevista jäsenvaltioista tulee tarvittaessa ilmoittaa asiasta komissiolle.

123 artikla

1. Jokaisen jäsenvaltion on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että markkinoille saattamista koskevan luvan myöntämistä, markkinoille saattamista koskevan lupahakemuksen hylkäämistä tai markkinoille saattamista koskevan luvan peruuttamista koskevat päätökset sekä markkinoille saattamista koskevan lupahakemuksen hylkäämistä tai markkinoille saattamista koskevan luvan peruuttamista koskevan päätöksen kumoaminen tai valmisteen kaupasta poisvetämistä koskeva päätös yhdessä päätösten perustelujen kanssa saatetaan viipymättä viraston tietoon.

2. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltija on velvollinen saattamaan viipymättä kyseessä olevien jäsenmaiden tietoon kaikki ne toimenpiteensä, jotka hän on toteuttanut keskeyttääkseen lääkkeen saattamisen markkinoille tai poistaakseen sen markkinoilta ilmoittaen samalla perusteet toimenpiteille, jos ne koskevat lääkkeen tehoa tai kansanterveyden turvaamista. Jäsenvaltioiden tulee huolehtia, että tämä tieto saatetaan viraston tietoon.

3. Jäsenvaltioiden on varmistuttava, että aiheelliset tiedot 1 ja 2 kohdan mukaisesti suoritetuista toimenpiteistä, jotka voivat vaikuttaa kansanterveyden turvaamiseen kolmansissa maissa, saatetaan viipymättä yhdessä virastolle osoitetun jäljennöksen kanssa Maailman terveysjärjestön tietoon.

4. Komissio julkaisee vuosittain luettelon yhteisössä kielletyistä lääkkeistä.

124 artikla

Jäsenvaltioiden on toimitettava toisilleen kaikki tiedot, jotka ovat tarpeen yhteisössä valmistettujen ja markkinoille saatettujen homeopaattisten lääkkeiden laadun ja vaarattomuuden takaamiseksi, ja erityisesti 122 ja 123 artiklassa tarkoitetut tiedot.

125 artikla

Tässä direktiivissä tarkoitetut jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten päätökset on perusteltava yksityiskohtaisesti.

Päätöksestä on annettava tieto asianomaiselle, jolle tulee samalla selvittää voimassa olevan lainsäädännön mukaiset muutoksenhakumahdollisuudet sekä määräajat muutoksenhaulle.

Jokaisen jäsenvaltion on julkaistava lääkevalmisteiden markkinoille saattamista koskevien lupien myöntämisestä ja lupien peruuttamisesta tehdyt päätökset virallisessa julkaisussaan.

126 artikla

Lääkevalmisteen markkinoille saattamista koskevaa lupaa ei saa evätä eikä lupaa peruuttaa tilapäisesti eikä peruuttaa kokonaan muilla kuin tässä direktiivissä säädetyillä perusteilla.

Päätöstä lääkkeen valmistuksen tai kolmansista maista tapahtuvan tuonnin tilapäisestä keskeyttämisestä, lääkkeen jakelun kieltämisestä tai markkinoilta pois vetämistä ei saa tehdä muilla kuin 117 ja 118 artiklassa säädetyillä perusteilla.

127 artikla

1. Valmistajan, viejän tai kolmannen tuovan maan viranomaisten pyynnöstä jäsenvaltion on todistettava, että lääkkeen valmistajalla on valmistuslupa. Antaessaan tällaisia todistuksia jäsenvaltioiden tulee noudattaa seuraavia vaatimuksia:

a) niiden on otettava huomioon voimassa olevat Maailman terveysjärjestön hallinnolliset järjestelyt,

b) niiden on toimitettava vientiin tarkoitetuista, alueellaan luvan saaneista lääkkeistä valmisteen ominaisuuksia koskeva yhteenveto, sellaisena kuin se on hyväksytty 21 artiklan mukaisesti.

2. Jos valmistajalla ei ole lupaa saattaa tuote markkinoille, valmistajan on toimitettava 1 kohdassa tarkoitetun todistuksen vahvistamisesta vastaaville viranomaisille ilmoitus, jossa selostetaan miksi myyntilupaa ei ole.

XIV OSASTO

LOPPUSÄÄNNÖKSET

128 artikla

Kumotaan direktiivit 65/65/ETY, 75/318/ETY, 75/319/ETY, 89/342/ETY, 89/343/ETY, 89/381/ETY, 92/25/ETY, 92/26/ETY, 92/27/ETY, 92/28/ETY ja 92/73/ETY sellaisina kuin ne ovat muutettuina liitteessä II olevassa A osassa luetelluilla direktiiveillä, sanotun kuitenkaan rajoittamatta jäsenvaltioiden velvoitteita, jotka koskevat liitteessä II olevassa B osassa mainittuja määräaikoja direktiivien saattamiseksi osaksi kansallista lainsäädäntöä.

Viittauksia kumottuihin direktiiveihin pidetään viittauksina tähän direktiiviin liitteessä III olevan vastaavuustaulukon mukaisesti.

129 artikla

Tämä direktiivi tulee voimaan kahdentenakymmenentenä päivänä sen jälkeen, kun se on julkaistu Euroopan yhteisöjen virallisessa lehdessä.

130 artikla

Tämä direktiivi on osoitettu kaikille jäsenvaltioille.

Tehty Brysselissä 6 päivänä marraskuuta 2001.

Euroopan parlamentin puolesta

Puhemies

N. Fontaine

Neuvoston puolesta

Puheenjohtaja

D. Reynders

(1) EYVL C 368, 20.12.1999, s. 3.

(2) Europan parlamentin lausunto, annettu 3. heinäkuuta 2001 (ei vielä julkaistu virallisessa lehdessä) ja neuvoston päätös, tehty 27. syskuuta 2001.

(3) EYVL 22, 9.2.1965, s. 369/65. Direktiivi sellaisena kuin se on viimeksi muutettuna direktiivillä 93/39/ETY (EYVL L 214, 24.8.1993, s. 22).

(4) EYVL L 147, 9.6.1975, s. 1. Direktiivi sellaisena kuin se on viimeksi muutettuna komission direktiivillä 1999/83/EY (EYVL L 243, 15.9.1999, s. 9).

(5) EYVL L 147, 9.6.1975, s. 13. Direktiivi sellaisena kuin se on viimeksi muutettuna komission direktiivillä 2000/38/EY (EYVL L 139, 10.6.2000, s. 28).

(6) EYVL L 142, 25.5.1989, s. 14.

(7) EYVL L 142, 25.5.1989, s. 16.

(8) EYVL L 181, 28.6.1989, s. 44.

(9) EYVL L 113, 30.4.1992, s. 1.

(10) EYVL L 113, 30.4.1992, s. 5.

(11) EYVL L 113, 30.4.1992, s. 8.

(12) EYVL L 113, 30.4.1992, s. 13.

(13) EYVL L 297, 13.10.1992, s. 8.

(14) EYVL L 214, 24.8.1993, s. 1. Asetus sellaisena kuin se on muutettuna komission asetuksella (EY) N:o 649/98 (EYVL L 88, 24.3.1998, s. 7).

(15) EYVL L 265, 5.10.1984, s. 1. Direktiivi kumotaan 13 päivästä toukokuuta 2000 alkaen direktiivillä 97/43/Euratom (EYVL L 180, 9.7.1997, s. 22).

(16) EYVL L 246, 17.9.1980, s. 1. Direktiivi sellaisena kuin se on muutettuna direktiivillä 84/467/Euratom (EYVL L 265, 5.10.1984, s. 4). Direktiivi kumotaan 13 päivästä toukokuuta 2000 alkaen direktiivillä 96/29/Euratom (EYVL L 314, 4.12.1996, s. 20).

(17) EYVL L 250, 19.9.1984, s. 17. Direktiivi sellaisena kuin se on muutettuna komission direktiivillä 97/55/EY (EYVL L 290, 23.10.1997, s. 18).

(18) EYVL L 298, 17.10.1989, s. 23. Direktiivi sellaisena kuin se on muutettuna komission direktiivillä 97/36/EY (EYVL L 202, 30.7.1997, s. 60).

(19) EYVL L 184, 17.7.1999, s. 23.

(20) EYVL L 207, 30.7.1986, s. 1.

(21) EYVL L 15, 17.1.1987, s. 38. Direktiivi on kumottu direktiivillä 93/41/ETY (EYVL L 214, 24.8.1993, s. 40).

(22) EYVL L 187, 9.6.1975, s. 23.

(23) EYVL L 55, 11.3.1995, s. 7. Asetus sellaisena kuin se on muutettuna asetuksella (EY) N:o 1146/98 (EYVL L 159, 3.6.1998, s. 31).

LIITE I

LÄÄKKEIDEN TUTKIMISEEN LIITTYVÄT ANALYYTTISET, TOKSIKOLOGIS-FARMAKOLOGISET JA KLIINISET STANDARDIT JA TUTKIMUSSUUNNITELMAT

JOHDANTO

Markkinoille saattamista koskevaan hakemukseen 8 artiklan ja 10 artiklan 1 kohdan mukaisesti liitettävät ilmoitukset ja asiakirjat on esitettävä neljässä osassa, tämän liitteen vaatimusten mukaisesti ja ottaen huomioon komission ohjeet, jotka ovat julkaisun Lääkkeitä Euroopan yhteisössä säätelevät säädökset niteessä 2: Tiedonanto ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden markkinoille saattamista koskevaa lupaa Euroopan yhteisön jäsenvaltioissa hakeville.

Kootessaan markkinoille saattamista koskevan lupahakemuksen asiakirja-aineistoa on hakijoiden otettava huomioon komission yhteisön lääkkeiden laatua, turvallisuutta ja tehoa koskevat selittävät huomautukset, jotka ovat julkaisun Lääkkeitä Euroopan yhteisössä säätelevät säädökset niteessä 3 ja sen liitteissä: Ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden laatua, turvallisuutta ja tehoa koskevat ohjeet.

Kaikki tiedot, joilla on merkitystä asianomaisen lääkkeen arvioinnissa, on liitettävä hakemukseen, olivatpa ne tuotteen kannalta suotuisia tai kielteisiä. Kaikki merkitykselliset yksityiskohdat on annettava erityisesti niistä lääkkeiden farmakologis-toksikologisista tai kliinisistä kokeista, jotka ovat keskeneräisiä tai on keskeytetty. Lisäksi etujen ja haittojen jatkuvaa arviointia varten markkinoille saattamista koskevan luvan myöntämisen jälkeen on kaikki asiakirjoja muuttavat ja uudet tiedot, joita ei ole alkuperäisessä asiakirja-aineistossa, sekä lääkeseurantakertomukset toimitettava toimivaltaisille viranomaisille.

Tämän liitteen yleisissä jaksoissa määritellään vaatimukset kaikille lääkeluokille, ja niitä täydentävät jaksot, jotka sisältävät erityisiä lisävaatimuksia radiofarmaseuttisille lääkkeille ja biologisille lääkkeille, kuten immunologisille lääkkeille ja ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin oleville lääkkeille. Biologisia lääkkeitä koskevat erityisvaatimukset soveltuvat myös asetuksen (ETY) N:o 2309/93 liitteessä olevassa A osassa ja B osan ensimmäisessä luetelmakohdassa tarkoitetuilla prosesseilla tuotettuihin lääkkeisiin.

Jäsenvaltioiden on myös varmistettava, että kaikki eläinkokeet suoritetaan kokeisiin ja muihin tieteellisiin tarkoituksiin käytettävien eläinten suojelua koskevien jäsenvaltioiden lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä 24 päivänä marraskuuta 1986 annetun neuvoston direktiivin 86/609/ETY(1) mukaisesti.

1 OSA

YHTEENVETO ASIAKIRJOISTA

A. Hallinnolliset tiedot

Lääkkeestä, jota hakemus koskee, on annettava nimi, vaikuttavan aineen / vaikuttavien aineiden nimi/nimet, sekä lääkemuoto, annostelutapa, vahvuus ja pakkausmuoto, mukaan lukien pakkaus.

Hakijan on ilmoitettava nimensä ja osoitteensa sekä valmistajan tai valmistajien ja tuotannon eri vaiheisiin liittyvien paikkojen nimet ja osoitteet (mukaan lukien lopputuotteen valmistaja ja vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden valmistaja tai valmistajat) sekä tarvittaessa maahantuojan nimi ja osoite.

Hakijan on ilmoitettava hakemuksensa tueksi toimittamiensa asiakirjaniteiden määrä ja tarvittaessa toimitetut näytteet.

Hakijan on liitettävä hallinnollisiin tietoihin jäljennökset valmistusluvasta sellaisena kuin se on määritelty 40 artiklassa, luettelo niistä maista, joissa lupa on myönnetty, jäljennökset 11 artiklan mukaisista tuotteen ominaisuuksia koskevista yhteenvedoista, sellaisina kuin jäsenvaltiot ovat ne hyväksyneet, sekä luettelo maista, joissa lupahakemus on jätetty.

B. Yhteenveto tuotteen ominaisuuksista

Hakijan on esitettävä 11 artiklan mukainen yhteenveto tuotteen ominaisuuksista.

Hakijan on lisäksi toimitettava kyseistä lääkettä varten näytteet tai vedokset pakkauksista, etiketeistä ja pakkausselosteista.

C. Asiantuntijalausunnot

Asiantuntijalausunnot on 12 artiklan 2 kohdan mukaisesti toimitettava kemiallisesta, farmaseuttisesta, biologisesta, farmakologis-toksikologisesta ja kliinisestä asiakirja-aineistosta.

Asiantuntijalausunnon on sisällettävä kriittinen arviointi lääkkeen laadusta sekä eläimillä ja ihmisillä suoritetuista kokeista ja tuotava esiin kaikki arvioinnin kannalta merkitykselliset tiedot. Lausunto on laadittava siten, että lukija ymmärtää selvästi lääkkeen ominaisuudet, laadun, tarkastusmenetelmät, esitetyt eritelmät, turvallisuuden, tehon sekä sen edut ja haitat.

Kaikista tärkeistä tiedoista on esitettävä yhteenveto asiantuntijalausunnon liitteessä, jos mahdollista, taulukkomuotoisine tai graafisine liitteineen. Asiantuntijalausuntojen ja yhteenvetojen on sisällettävä tarkat viittaukset pääasiakirja-aineiston sisältämiin tietoihin.

Jokaisen asiantuntijalausunnon on oltava pätevän ja kokeneen henkilön tekemä. Asiantuntijan on allekirjoitettava ja päivättävä se, ja lausuntoon on liitettävä lyhyt kuvaus asiantuntijan pätevyydestä, koulutuksesta ja ammatillisesta toiminnasta. Asiantuntijan ammatillinen suhde hakijaan on ilmoitettava.

2 OSA

LÄÄKKEIDEN KEMIALLISET, FARMASEUTTISET JA BIOLOGISET KOKEET

Kaikkien analysointimenettelyjen on oltava sen hetken tieteen kehityksen tason mukaisia ja validoituja; validointitutkimusten tulokset on ilmoitettava.

Analysointimenettely tai -menettelyt on esitettävä riittävän tarkoin yksityiskohdin siten, että ne ovat toistettavissa toimivaltaisen viranomaisen pyynnöstä suoritettavissa tarkastuksissa; kaikki erityislaitteet ja -välineet, joita saatetaan käyttää, on esitettävä riittävän tarkasti, ja mukaan voidaan liittää luonnos niistä. Laboratorioreagenssien kaavoja on täydennettävä tarvittaessa valmistusmenetelmällä. Euroopan farmakopeaan tai jäsenvaltion farmakopeaan sisältyvien analysointimenettelyjen osalta kuvaus voidaan korvata tarkalla viittauksella kyseiseen farmakopeaan.

A. Aineosien laadullinen ja määrällinen koostumus

Ilmoitukset ja asiakirjat, jotka 8 artiklan 3 kohdan c alakohdan mukaisesti on liitettävä lupahakemukseen, on toimitettava seuraavien vaatimusten mukaisesti.

1. Laadullinen koostumus

1.1. Lääkkeiden kaikkien ainesosien "laadullisella koostumuksella" tarkoitetaan:

- vaikuttavan aineen tai aineiden,

- apuaineen ainesosien, niiden luonteesta tai käytetystä määrästä riippumatta, mukaan lukien väriaineet, säilytysaineet, lisäaineet, stabilisaattorit, sakeutusaineet, emulgaattorit, mauste- ja aromiaineet, sekä

- nieltäväksi tai muulla tavoin potilaalle annettavaksi tarkoitettujen farmaseuttisten aineiden ulompien kuorien aineiden, kuten kapseleiden, gelatiinikapseleiden, rektaalikapseleiden

nimeä tai kuvausta.

Näihin tietoihin on liitettävä kaikki tarvittavat tiedot pakkauksesta, mahdollisesti sen sulkemistavasta ja lääkkeen mukana toimitettavista välineistä, joilla lääkettä käytetään tai annostellaan.

1.2. Radiofarmaseuttisessa valmistesarjassa, joka radioleimataan sen jälkeen, kun valmistaja on toimittanut sen, katsotaan vaikuttavan aineen olevan se osa formulaatiota, joka on tarkoitettu kantamaan tai sitomaan radionuklidi. Tiedot radionuklidin alkuperästä on ilmoitettava. Lisäksi kaikki radioleimauksen kannalta olennaiset ainesosat on esitettävä.

Generaattorissa sekä emo että tytärradionuklidit katsotaan vaikuttaviksi aineiksi.

2. Lääkkeiden sisältämien ainesosien kuvauksessa käytettävillä "tavanomaisilla käsitteillä" tarkoitetaan, tämän rajoittamatta 8 artiklan 3 kohdan c alakohdan säännösten soveltamista:

- Euroopan farmakopeassa tai sen puuttuessa jonkin jäsenvaltion kansallisessa farmakopeassa olevien tuotteiden kyseisen monografian alussa olevaa päänimeä, viittaamalla samalla asianomaiseen farmakopeaan,

- muiden tuotteiden osalta Maailman terveysjärjestön suosittelemaa yleistä kansainvälistä nimeä, johon voi liittyä toinen yleinen nimi tai sen puuttuessa tarkka tieteellinen nimi; tuotteista, joilla ei ole yleistä nimeä tai tarkkaa tieteellistä nimeä, on esitettävä selvitys niiden alkuperästä ja valmistustavasta täydennettynä tarvittaessa muilla asiaan kuuluvilla yksityiskohdilla,

- väriaineiden osalta lääkkeissä sallittuja väriaineita koskevan jäsenvaltioiden lainsäädännön lähentämisestä 12 päivänä joulukuuta 1977 annetussa neuvoston direktiivissä 78/25/ETY(2) niille osoitettua E-tunnusta.

3. Määrällinen koostumus

3.1. Lääkkeiden sisältämien vaikuttavien aineiden "määrällisen koostumuksen" antamiseksi on välttämätöntä, asianomaisen lääkemuodon mukaisesti, määritellä jokaisen vaikuttavan aineen paino tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrä joko annos-, paino- tai tilavuusyksikköä kohden.

Biologisen aktiivisuuden yksiköitä on käytettävä tuotteille, joita ei voida määritellä kemiallisesti. Jos Maailman terveysjärjestö on määritellyt kansainvälisen biologisen aktiivisuuden yksikön, on sitä käytettävä. Jos kansainvälistä yksikköä ei ole määritelty, on biologisen aktiivisuuden yksiköt ilmaistava siten, että ne antavat yksiselitteiset tiedot aineiden aktiivisuudesta.

Aina kun mahdollista, on biologinen aktiivisuus ilmoitettava painoyksikköä kohden.

Tietoja on täydennettävä:

- ruiskeena käytettävien valmisteiden osalta jokaisen vaikuttavan aineen painolla tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrällä yksittäisessä lääkeastiassa, ottaen huomioon valmisteen käytettävissä olevan tilavuuden, tarvittaessa myös käyttövalmiina,

- tippoina annosteltavien lääkkeiden osalta jokaisen vaikuttavan aineen painolla tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrällä valmisteen yhtä millilitraa tai yhtä grammaa vastaavassa määrässä,

- siirappien, emulsioiden, raemuotoisten valmisteiden ja muiden mitattuina määrinä annosteltavien lääkemuotojen osalta jokaisen vaikuttavan aineen painolla tai biologisten aktiivisuuden yksiköiden määrällä määrämittaa kohden.

3.2. Vaikuttavat aineet, jotka esiintyvät yhdisteinä tai johdannaisina, on esitettävä määrällisesti niiden kokonaispainon mukaan ja, jos on tarpeen tai merkityksellistä, molekyylin vaikuttavan osan tai vaikuttavien osien painon mukaan.

3.3. Lääkkeistä, jonka sisältämälle vaikuttavalle aineelle haetaan markkinoille saattamista koskevaa lupaa ensimmäistä kertaa missä tahansa Euroopan yhteisön jäsenvaltiossa, on järjestelmällisesti ilmoitettava sellaisen vaikuttavan aineen, joka on suola tai hydraatti, määrä molekyylin vaikuttavan osan tai vaikuttavien osien painona. Kaikkien muiden jäsenvaltioissa myöhemmin markkinoille saattamista koskevan luvan saavien lääkkeiden määrällinen koostumus on ilmoitettava saman vaikuttavan aineen osalta samalla tavoin.

3.4. Allergeeneista on määrällinen koostumus ilmoitettava biologisen aktiivisuuden yksikköinä, lukuun ottamatta selvästi määriteltyjä allergeeneja, joiden väkevyys voidaan ilmoittaa painona tilavuusyksikköä kohden.

3.5. Velvollisuus vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden sisällön ilmoittamisesta vaikuttavien osien painona 3.3 kohdan mukaisesti, voi olla soveltumatta radiofarmaseuttisille lääkkeille. Radionuklidien radioaktiivisuus on ilmoitettava becquerelleinä tiettynä päivänä ja tarvittaessa tiettynä aikana yhdessä aikavyöhykeviitteen kanssa. Säteilyn luonne on ilmoitettava.

4. Farmaseuttinen tuotekehitys

4.1. Koostumuksen, ainesosien ja pakkauksen valinta ja apuaineille lopputuotteessa tarkoitettu tehtävä on selostettava ja perusteltava farmaseuttiseen tuotekehitykseen liittyvillä tieteellisillä tiedoilla. Tuotteen yliannostus valmistuksessa on ilmoitettava perusteluineen.

4.2. Radiofarmaseuttisista lääkkeistä on ilmoitettava kemiallinen ja/tai radiokemiallinen puhtaus sekä niiden suhde biologiseen jakaantumiseen.

B. Kuvaus valmistustavasta

1. Markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen 8 artiklan 3 kohdan d alakohdan mukaisesti liitettävä kuvaus valmistustavasta on laadittava siten, että se antaa riittävän kuvan käytettyjen toimintojen luonteesta.

Tätä varten sen on sisällettävä ainakin:

- maininnat valmistuksen eri vaiheista niin, että voidaan arvioida, ovatko lääkemuodon tuottamisessa käytetyt prosessit mahdollisesti aiheuttaneet haitallisia muutoksia ainesosissa,

- keskeytymättömän valmistuksen osalta kaikki tiedot toimenpiteistä lopputuotteen tasa-asteisuuden varmistamiseksi,

- todellinen valmistusohje, yhdessä kaikkien käytettyjen aineiden määrällisten tietojen kanssa, kuitenkin siten, että apuaineiden määrät voidaan antaa likimääräisinä arvoina, jos se on lääkemuodon vuoksi välttämätöntä; kaikki tuotteet, jotka häviävät valmistuksen aikana, on mainittava; yliannostus on osoitettava ja perusteltava,

- kuvaus valmistusvaiheista, joissa otetaan näytteitä valmistuksen aikaisia kokeita varten, jos muut esitetyt asiakirjat osoittavat tällaiset kokeet lopputuotteen laadun tarkastamisen kannalta tarpeellisiksi,

- kokeelliset valmistusprosessin validointitutkimukset, kun käytetään muuta kuin tavanomaista valmistusmenetelmää tai kun se on ratkaiseva tuotteen kannalta,

- steriilien lääkkeiden osalta tiedot käytetyistä aseptisista menettelyistä ja/tai sterilointiprosesseista.

2. Radiofarmaseuttisten valmistussarjojen osalta on valmistustavan kuvauksen sisällettävä myös täydelliset tiedot valmistussarjan valmistuksesta ja tiedot toteutettavista toimenpiteistä radioaktiivisen lääkkeen tuottamiseksi.

Radionuklideista on ilmoitettava asiaan liittyvät ydinreaktiot.

C. Lähtöaineiden tarkastus

1. Tässä jaksossa "lähtöaineilla" tarkoitetaan kaikkia lääkkeen ja tarvittaessa sen pakkauksen sisältämiä ainesosia, joita edellä olevan A jakson 1 kohdassa tarkoitetaan.

Jos on kysymys:

- vaikuttavasta aineesta, jota ei ole Euroopan farmakopeassa tai jäsenvaltion farmakopeassa, tai

- vaikuttavasta aineesta, joka on Euroopan farmakopeassa tai jäsenvaltion farmakopeassa ja tuotettu menetelmällä, josta jää mahdollisesti epäpuhtauksia, joita ei ole mainittu farmakopean monografiassa, ja jonka laadunvalvontaan monografia on siten riittämätön,

jonka valmistaa muu kuin hakija, voi viimeksi mainittu toteuttaa toimenpiteet, jotta vaikuttavan aineen valmistaja toimittaa yksityiskohtaisen kuvauksen valmistusprosesseista, valmistuksen aikaisesta laadunvalvonnasta ja prosessien validoinnista suoraan toimivaltaisille viranomaisille. Tällöin valmistajan on kuitenkin toimitettava hakijalle kaikki tiedot, joita hakija voi tarvita ottaakseen lääkkeestä vastuun. Valmistajan on vahvistettava hakijalle kirjallisesti, että hän varmistaa valmiste-erien yhdenmukaisuuden ja ettei hän muuta valmistusprosessia tai vaatimuksia ilmoittamatta siitä hakijalle. Tällaista muutoshakemusta tukevat asiakirjat ja ilmoitukset on toimitettava toimivaltaisille viranomaisille.

Markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen 8 artiklan 3 kohdan h ja i alakohdan sekä 10 artiklan 1 kohdan mukaisesti liitettyjen ilmoitusten ja asiakirjojen on sisällettävä erityisesti kokeiden tulokset, mukaan luettuna erien analysointi, varsinkin käytettyjen vaikuttavien aineiden ainesosien laadunvalvontaa koskevat analyysit. Ilmoitukset ja asiakirjat on toimitettava seuraavien määräysten mukaisesti.

1.1. Farmakopeoissa mainitut lähtöaineet

Euroopan farmakopean monografioita sovelletaan kaikkiin siinä esitettyihin tuotteisiin.

Muiden tuotteiden suhteen jokainen jäsenvaltio voi vaatia omalla alueellaan valmistetuilta tuotteilta sen oman kansallisen farmakopean noudattamista.

Ainesosien, jotka täyttävät Euroopan farmakopean tai yhden jäsenvaltion farmakopean vaatimukset, katsotaan täyttävän riittävästi 8 artiklan 3 kohdan h alakohdan vaatimukset. Tässä tapauksessa analysointimenettelyjen kuvaus voidaan korvata yksityiskohtaisella viittauksella kyseiseen farmakopeaan.

Jos Euroopan farmakopeassa tai jäsenvaltion farmakopeassa oleva lähtöaine on kuitenkin valmistettu menetelmällä, josta jää mahdollisesti epäpuhtauksia, joita ei ole mainittu farmakopean monografiassa, on nämä epäpuhtaudet ja niiden sallitut enimmäisrajat ilmoitettava ja ehdotettava sopiva analysointimenettely.

Väriaineiden on kaikissa tapauksissa täytettävä direktiivin 78/25/ETY vaatimukset.

Jokaiselle lähtöaine-erälle suoritettavat tavanomaiset kokeet on ilmoitettava markkinoille saattamista koskevassa lupahakemuksessa. Jos muita kuin farmakopeassa mainittuja kokeita käytetään, on toimitettava todisteet siitä, että lähtöaineet täyttävät tuon farmakopean laatuvaatimukset.

Tapauksissa, joissa Euroopan farmakopean tai jäsenvaltion kansallisen farmakopean monografian sisältämät vaatimukset saattaisivat olla riittämättömät tuotteen laadun varmistamiseksi, toimivaltaiset viranomaiset voivat vaatia tuotteen markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalta soveltuvampia vaatimuksia.

Toimivaltaisten viranomaisten on ilmoitettava tästä kyseisestä farmakopeasta vastaaville viranomaisille. Lääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on toimitettava tuon farmakopean viranomaisille tiedot kyseisen monografian väitetyistä puutteista sekä sovelletut lisävaatimukset.

Jos lähtöainetta ei ole Euroopan farmakopeassa eikä jäsenvaltion farmakopeassa, viittaus kolmansien maiden farmakopeaan voidaan sallia; tässä tapauksessa hakijan on toimitettava jäljennös monografiasta ja tarvittaessa myös monografian sisältämien analysointimenettelyjen validointitiedoista tarvittaessa käännöksineen.

1.2. Lähtöaineet, joita ei ole farmakopeassa

Ainesosat, joita ei ole missään farmakopeassa, on esitettävä monografian muodossa käyttäen seuraavia otsikoita:

a) aineen nimitys, joka täyttää A jakson 2 kohdan vaatimukset, on täydennettävä mahdollisilla kaupallisilla tai tieteellisillä synonyymeillä;

b) aineen kuvaukseen, samanlaisessa muodossa kuin Euroopan farmakopeassa, on tarvittaessa liitettävä kaikki tarvittavat perustelut, erityisesti molekyylirakenteesta; siinä on oltava asianmukainen kuvaus synteettisestä valmistusmenetelmästä. Niiden aineiden, jotka voidaan määrittää ainoastaan valmistustavan mukaan, kuvauksen olisi oltava riittävän yksityiskohtainen kuvaamaan ainetta, joka on pysyvä sekä koostumukseltaan että vaikutuksiltaan;

c) tunnistamismenetelmät voidaan esittää tuotteen tuotannossa käytettyjen täydellisten tekniikkojen ja tavanomaisesti suoritettavien kokeiden muodossa;

d) puhtauskokeet on esitettävä suhteessa ennustettavissa olevien epäpuhtauksien kokonaismäärään, erityisesti sellaisten, joilla voi olla haitallinen vaikutus, ja tarvittaessa sellaisten, jotka ottaen huomioon hakemuksen mukaisen lääkeyhdistelmän saattaisivat vaikuttaa epäedullisesti lääkkeen säilyvyyteen tai vääristää analyysin tuloksia;

e) kun on kysymys monimutkaisista kasvi-, eläin- tai ihmisperäisistä tuotteista, on erotettava sellainen tapaus, jossa useat farmakologiset vaikutukset tekevät pääasiallisten ainesosien kemiallisen, fysikaalisen tai biologisen tarkastuksen välttämättömäksi, ja sellainen tapaus, jossa tuotteet sisältävät yhden tai useampia samanlaisen vaikutuksen aikaansaavia yhdisteryhmiä, joille voidaan hyväksyä yleinen vahvuuden määritysmenetelmä;

f) käytettäessä eläin- tai ihmisperäisiä aineita on esitettävä toimenpiteet, joilla varmistetaan mahdollisten patogeenisten tekijöiden esiintymättömyys;

g) radionuklideista on ilmoitettava radionuklidin luonne, isotoopin tunniste, todennäköiset epäpuhtaudet, kantaja, käyttö sekä spesifinen aktiivisuus;

h) mahdolliset lähtöaineen säilytystä koskevat varotoimenpiteet ja tarvittaessa säilytyksen pisin sallittu kestoaika ennen kuin uusi koe on suoritettava.

1.3. Biologiseen hyväksikäytettävyyteen mahdollisesti vaikuttavat fysikaalis-kemialliset ominaisuudet

Seuraavat vaikuttavia aineita koskevat tiedot, riippumatta siitä, sisältyvätkö ne farmakopeaan, on toimitettava osana vaikuttavia aineita koskevaa yleistä kuvausta, jos lääkkeen biologinen hyväksikäytettävyys riippuu niistä:

- kidemuoto ja liukoisuuskertoimet,

- hiukkaskoko, soveltuvissa tapauksissa jauhamisen jälkeen,

- hydrataatiotila,

- öljy/vesi jakaantumiskerroin(3).

Kolmea ensimmäistä luetelmakohtaa ei sovelleta yksinomaan liuoksina käytettäviin aineisiin.

2. Biologisiin lääkkeisiin, kuten immunologisiin lääkkeisiin ja ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin oleviin lääkkeisiin sovelletaan tämän kohdan vaatimuksia.

Tässä kohdassa "lähtöaineilla" tarkoitetaan kaikkia aineita, joita käytetään lääkkeen valmistuksessa; tähän sisältyvät lääkkeen ja tarvittaessa sen pakkauksen ainesosat siten, kuin edellä A jakson 1 kohdassa on tarkoitettu, sekä lähdeaineet, kuten mikro-organismit, joko kasvi- tai eläinperäiset kudokset, solut tai ihmis- tai eläinperäiset biologiset nesteet (veri mukaan luettuna), ja bioteknologiset solurakenteet. Lähtöaineiden alkuperä ja tausta on esitettävä ja osoitettava asiakirjalla.

Lähtöaineiden kuvaukseen kuuluvat tuotantosuunnitelma, puhdistus/inaktivaatiprosessit validointeineen ja kaikki valmistuksen aikaiset tarkastusmenettelyt, joiden tehtävänä on varmistaa lopputuote-erien laatu, turvallisuus ja yhdenmukaisuus.

2.1. Solupankkeja käytettäessä on osoitettava, että solujen ominaisuudet pysyvät muuttumattomina tuotantoon käytetyllä siirrostustasolla ja sen jälkeen.

2.2. Viljelmäainekset, solupankit, seerumi- tai plasmaseokset ja, jos mahdollista, lähdeaineet, josta ne ovat peräisin, on tutkittava vieraiden tekijöiden varalta.

Jos mahdollisesti patogeenisten vieraiden tekijöiden esiintyminen on väistämätöntä, on kyseistä ainetta käytettävä ainoastaan silloin, kun jatkokäsittely varmistaa niiden tuhoutumisen ja/tai inaktivaation, ja tämä on validoitava.

2.3. Aina kun se on mahdollista, on rokotetuotannon perustuttava viljelyeräjärjestelmään ja perustettuihin solupankkeihin; seerumeja varten on käytettävä määriteltyjä lähtöaineseoksia.

Bakteeri- ja virusrokotteiden infektoivan tekijän ominaisuudet viljelmässä on osoitettava. Lisäksi elävien rokotteiden osalta heikennettyjen ominaisuuksien pysyvyys on osoitettava viljelmässä; jos tämä näyttö ei ole riittävä, on ominaisuuksien heikentyminen osoitettava myös tuotantovaiheessa.

2.4. Allergeenien lähdeaineiden vaatimukset ja tarkastusmenetelmät on esitettävä mahdollisimman yksityiskohtaisesti. Kuvaukseen on sisällyttävä keräystä, esikäsittelyä ja säilytystä koskevat tiedot.

2.5. Ihmisverestä ja -veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden lähdeaineen alkuperä ja kriteerit sekä keräys-, kuljetus- ja varastointimenettelyt on kuvailtava ja osoitettava asiakirjalla.

Määriteltyjä lähdeaineseoksia on käytettävä.

3. Radiofarmaseuttisten lääkkeiden lähtöaineisiin kuuluvat säteilytyksen kohdemateriaalit.

D. Erityistoimenpiteet eläinten spongiformisten enkefalopatioiden siirtymisen estämiseksi

Hakijan on osoitettava, että kyseistä lääkettä valmistetaan komission julkaisun Lääkkeisiin sovellettavat säännöt Euroopan yhteisössä 3 osassa julkaiseman lääkkeiden välityksellä tapahtuvan eläinten spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien siirtymisriskin minimoimista koskevien, tarvittaessa ajantasaistettavien ohjeiden mukaisesti.

E. Valmistuksen välituotteille suoritettavat tarkastukset

1. Markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen 8 artiklan 3 kohdan h ja i alakohdan sekä 10 artiklan 1 kohdan mukaisesti liitettävien ilmoitusten ja asiakirjojen on sisällettävä erityisesti tiedot, jotka koskevat välituotteille suoritettavia tarkastuksia, joiden tarkoituksena on teknisten tunnusmerkkien ja valmistuksen yhdenmukaisuuden varmistaminen.

Nämä kokeet ovat välttämättömiä tarkastettaessa, onko lääke valmistusohjeen mukainen silloin, kun hakija poikkeuksellisesti esittää sellaisen analysointimenettelyn käyttämistä lopputuotteen tutkimisessa, johon ei sisälly kaikkien vaikuttavien aineiden vahvuusmääritykset (tai apuaineiden ainesosien, jos niihin sovelletaan samoja vaatimuksia kuin vaikuttaviin aineisiin).

Samaa sovelletaan silloin, kun lopputuotteen laadunvalvonta riippuu valmistuksen aikaisista tarkastuksista, erityisesti niissä tapauksissa, joissa lääke on olennaisesti määritelty sen valmistusprosessin perusteella.

2. Biologisten lääkkeiden, immunologisten lääkkeiden ja ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden osalta toimivat ohjeina Maailman terveysjärjestön suosituksina julkaistut menettelyt ja hyväksyttävyysperusteet (Biologisten tuotteiden normit) kaikille valmistuksen aikaisille tarkastuksille, joita ei määritellä Euroopan farmakopeassa tai sen puuttuessa jäsenvaltion kansallisessa farmakopeassa.

Inaktivoitujen tai detoksifioitujen rokotteiden osalta on tehokas inaktivaatio tai detoksifikaatio varmennettava jokaisen tuotantojakson aikana, jollei tämä tarkastus riipu kokeesta, johon herkkien eläinten saatavuus on rajallista. Tässä tapauksessa koetta jatketaan siihen asti, kunnes tuotannon yhdenmukaisuus ja korrelaatio sopivien valmistuksen aikaisten tarkastusmenettelyiden kanssa on osoitettu, minkä jälkeen koe voidaan korvata sopivilla valmistuksen aikaisilla tarkastusmenettelyillä.

3. Muunneltujen tai absorboitujen allergeenien osalta on allergeenituotteet luonnehdittava määrällisesti ja laadullisesti välivaiheessa, niin myöhäisessä vaiheessa valmistusprosessia kuin mahdollista.

F. Lopputuotteen tarkastukset

1. Lopputuotteen tarkastusta varten lääkkeen erä muodostuu samaan lääkemuotoon kuuluvista yksiköistä, jotka on tehty samasta alkuperäisestä määrästä ja jotka ovat läpikäyneet saman valmistus- ja/tai sterilointitoimintojakson, tai keskeytymättömässä tuotantoprosessissa kaikista tietyssä ajassa valmistetuista yksiköistä.

Markkinoille saattamista koskevassa lupahakemuksessa on lueteltava ne kokeet, jotka suoritetaan tavanomaisesti jokaiselle lopputuote-erälle. Sellaisten kokeiden, joita ei suoriteta tavanomaisesti, tiheys on ilmoitettava. Vapauttamisrajat on osoitettava.

Markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen 8 artiklan 3 kohdan h ja i alakohdan sekä 10 artiklan 1 kohdan mukaisesti liitettävien ilmoitusten ja asiakirjojen on sisällettävä lopputuotteen vapauttamisen aikana suoritettuihin tarkastuksiin liittyvät tiedot. Ne on esitettävä seuraavien vaatimusten mukaisesti.

Euroopan farmakopean monografioiden tai sen puuttuessa jäsenvaltion farmakopean monografioiden vaatimuksia lääkemuodoille, immunoseerumeille, rokotteille ja radiofarmaseuttisille valmisteille sovelletaan siinä määriteltyihin tuotteisiin. Kaikkien biologisten lääkkeiden, kuten immunologisten lääkkeiden ja ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden, joita ei ole määritelty Euroopan farmakopeassa tai sen puuttuessa jäsenvaltion farmakopeassa, tarkastuksille toimivat ohjeina Maailman terveysjärjestön suosituksina julkaistut menettelyt ja hyväksyttävyysperusteet (Vaatimukset biologisille tuotteille).

Jos muita kuin Euroopan farmakopean monografioiden tai näiden puuttuessa jäsenvaltion kansallisen farmakopean monografioiden analysointimenettelyjä ja rajoja käytetään, on toimitettava todisteet siitä, että lopputuote täyttäisi tuon farmakopean laatuvaatimukset kyseiselle lääkemuodolle, jos tutkiminen olisi suoritettu noiden monografioiden mukaan.

1.1. Lopputuotteen yleiset tunnusmerkit

Tuotteen yleisiä tunnusmerkkejä koskevien tiettyjen tarkastusten on aina sisällyttävä lopputuotteesta suoritettaviin kokeisiin. Näiden tarkastusten on soveltuvissa tapauksissa koskettava keskipainoja ja enimmäishajontoja, farmakoteknisiä, fysikaalisia, mikrobiologisia, organoleptisiä ja fysikaalisia tunnusmerkkejä, kuten tiheys, pH ja taittumiskerroin. Hakijan on määriteltävä jokaisessa erityisessä tapauksessa jokaiselle näistä tunnusmerkeistä standardit ja raja-arvot.

Koeolosuhteet ja tarvittaessa käytetyt laitteet ja materiaali sekä standardit on selostettava tarkasti, jos ne eivät ole Euroopan farmakopeassa tai jäsenvaltioiden kansallisissa farmakopeoissa. Tämä koskee myös tapauksia, joissa tällaisten farmakopeoiden mukaisia menetelmiä ei voida soveltaa.

Lisäksi suun kautta annosteltavista kiinteistä lääkemuodoista on suoritettava in vitro tutkimukset vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden vapautumisesta ja liukenevuusnopeudesta; nämä tutkimukset on suoritettava myös silloin, kun annostelureitti on toinen, jos kyseisen jäsenvaltion toimivaltaiset viranomaiset katsovat sen tarpeelliseksi.

1.2. Vaikuttavan aineen (vaikuttavien aineiden) tunnistaminen ja vahvuuden määritys

Vaikuttavan aineen (vaikuttavien aineiden) tunnistaminen ja vahvuuden määritys on suoritettava joko tuotantoerää keskimääräisesti edustavasta näytteestä tai useasta yksittäisesti tutkitusta annosyksiköstä.

Ilman aiheellisia perusteita ei suurin hyväksyttävä poikkeama lopputuotteen vaikuttavan aineen pitoisuudessa saa ylittää +/- 5 %:a valmistushetkellä.

Säilyvyyskokeiden perusteella valmistajan on esitettävä ja perusteltava lopputuotteen vaikuttavan aineen pitoisuuden enimmäispoikkeamat, jotka ovat voimassa esitetyn voimassaoloajan loppuun saakka.

Tietyissä poikkeuksellisissa tapauksissa, kun on kysymys erityisen monimutkaisista seoksista, joissa vaikuttavia aineita on suuri määrä tai hyvin vähäinen osuus, ja niiden määrittäminen edellyttäisi mutkikasta tutkimista, joka on vaikea suorittaa jokaisesta tuotantoerästä, voidaan yhden tai useamman vaikuttavan aineen vahvuuden määritys lopputuotteesta jättää suorittamatta, sillä nimenomaisella edellytyksellä, että se tehdään valmistuksen välituotteille; tätä poikkeusta ei saa laajentaa kyseisten aineiden luonnehtimiseen. Tätä yksinkertaistettua tekniikkaa on täydennettävä määrällisen arvioinnin menetelmällä, joka antaa toimivaltaiselle viranomaiselle mahdollisuuden varmistaa, että lääke on valmistusohjeen mukainen sen jälkeen, kun se on saatettu markkinoille.

Biologisen aktiivisuuden koe in vivo tai in vitro on pakollista silloin, kun fysikaalis-kemialliset menetelmät eivät pysty antamaan riittävää tietoa tuotteen laadusta. Tällaisen kokeen on aina, kun mahdollista, sisällettävä vertailumateriaali ja tilastollinen analyysi, joka mahdollistaa luotettavuusrajojen laskemisen. Jos näitä kokeita ei voida suorittaa lopputuotteesta, voidaan ne suorittaa valmistusprosessin välivaiheessa niin myöhäisessä vaiheessa kuin mahdollista.

Jos B jaksossa annetut tiedot osoittavat, että lääkkeen valmistuksessa käytetään merkittävä ylimäärä vaikuttavaa ainetta, on lopputuotteen tarkastusmenetelmien kuvauksen sisällettävä tälle aineelle tapahtuneita muutoksia koskevat tarvittaessa kemialliset, ja tarvittaessa myös farmakologis-toksikologiset kokeet, sekä mahdollisesti hajoamistuotteiden tunnistaminen ja/tai vahvuuden määritys.

1.3. Apuaineen ainesosien tunnistaminen ja vahvuuden määritys

Tarvittaessa apuaineiden ainesosille on suoritettava vähintään tunnistamiskokeet.

Väriaineiden tunnistamiseen esitetyn tekniikan on mahdollistettava sen varmistaminen, että aineet sisältyvät direktiivin 78/25/ETY liitteenä olevaan luetteloon.

Ylä- ja alarajakoe on pakollinen säilytysaineille ja ylärajakoe kaikille muille apuaineen ainesosille, jotka saattavat vaikuttaa haitallisesti fysiologisiin toimintoihin; ylä- ja alarajakoe on pakollinen apuaineelle, jos se voi vaikuttaa vaikuttavan aineen biologiseen hyväksikäytettävyyteen, jollei biologista hyväksikäytettävyyttä voida taata muunlaisin sopivin kokein.

1.4. Turvallisuuskokeet

1. Markkinoille saattamista koskevan lupahakemuksen mukana toimitettujen farmakologis-toksikologisten kokeiden lisäksi on turvallisuuskokeista, kuten steriiliyttä, bakteeriendoksiineja, pyrogeenisuutta ja paikallista siedettävyyttä eläimillä koskevista kokeista saadut tiedot esitettävä analyyttisissä asiakirjoissa aina, kun tällaiset kokeet on suoritettava tavanomaisesti tuotteen laadun varmistamiseksi.

2. Biologisten lääkkeiden, kuten immunologisten lääkkeiden ja ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden, joita ei ole määritelty Euroopan farmakopeassa tai sen puuttuessa jäsenvaltion kansallisessa farmakopeassa, tarkastuksille toimivat ohjeina Maailman terveysjärjestön suosituksina julkaistut menettelyt ja hyväksyttävyysperusteet (Biologisten tuotteiden standardit).

3. Radiofarmaseuttisten lääkkeiden radionuklidinen ja radiokemiallinen puhtaus ja spesifinen aktiviteetti on esitettävä. Radioaktiivisuuden poikkeama ei saa ylittää ± 10 %:a etiketissä ilmoitetusta.

Generaattoreista edellytetään tiedot emo- ja tytärradionuklideja koskevista kokeista. Generaattorieluaattien osalta on toimitettava emoradionuklideista ja muista generaattorijärjestelmän osista tehtyjen kokeiden tulokset.

Valmistussarjojen osalta lopputuotteen vaatimuksiin sisältyy tuotteiden toimintaa radioleimauksen jälkeen koskevat kokeet. Sopivat tarkastukset radioleimatun yhdisteen radiokemiallisesta ja radionuklidisesta puhtaudesta on oltava mukana. Kaikki radioleimaukselle olennaiset materiaalit on tunnistettava ja testattava.

G. Säilyvyyskokeet

1. Markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen 8 artiklan 3 kohdan g ja h alakohdan mukaisesti liitettävät ilmoitukset ja asiakirjat on toimitettava seuraavien vaatimusten mukaisesti.

Hakijan on esitettävä kuvaus tutkimuksista, joiden avulla esitetty kestoaika, suositellut säilytysolosuhteet ja vaatimukset kestoajan lopussa on määritetty.

Jos lopputuote voi tuottaa hajoamistuotteita, on hakijan ilmoitettava ne ja osoitettava tunnistamis- ja analysointimenetelmät.

Päätelmiin on sisällyttävä analyysitulokset, jotka antavat perustelut esitetylle kestoajalle suositelluissa säilytysolosuhteissa ja lopputuotteen vaatimukset kestoajan lopussa suositelluissa olosuhteissa säilytettynä.

Korkein hyväksyttävä hajoamistuotteiden taso kestoajan lopussa on osoitettava.

Tutkimus tuotteen ja pakkauksen välisestä vuorovaikutuksesta on esitettävä aina, kun tällaisen vuorovaikutuksen vaara katsotaan mahdolliseksi, erityisesti silloin, kun kyseessä ovat ruiskeena käytettävät valmisteet ja sisäisesti käytettävät aerosolit.

2. Jos biologisten lääkkeiden, kuten immunologisten lääkkeiden ja ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden lopputuotteille ei voida suorittaa säilyvyyskokeita, kokeet voidaan suorittaa tuotannon välivaiheessa niin myöhäisessä vaiheessa valmistusprosessia kuin mahdollista. Lisäksi lopputuotteen säilyvyys on arvioitava muiden kokeiden avulla.

3. Radiofarmaseuttisista lääkkeistä on annettava tiedot radionuklidien generaattoreiden, radionuklidien valmistussarjojen ja radioleimattujen tuotteiden säilyvyydestä. Monikäyttöruiskepulloissa olevien radiofarmaseuttisten lääkkeiden säilyvyys käytön aikana on osoitettava asiakirjalla.

3 OSA

TOKSIKOLOGISET JA FARMAKOLOGISET KOKEET

I. Johdanto

1. Markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen 8 artiklan 3 kohdan i alakohdan sekä 10 artiklan 1 kohdan mukaisesti liitettävät ilmoitukset ja asiakirjat on esitettävä jäljempänä olevien vaatimusten mukaisesti.

Jäsenvaltioiden on varmistettava, että turvallisuuskokeet suoritetaan noudattaen neuvoston direktiivillä 87/18/ETY(4) ja 88/320/ETY(5) vahvistettuja hyviä laboratoriokäytännön periaatteita koskevia säännöksiä.

Toksikologisten ja farmakologisten kokeiden on osoitettava:

a) tuotteen toksisuusrajat ja kaikki mahdolliset vaaralliset vaikutukset tai haittavaikutukset, jotka voivat esiintyä esitetyissä käyttöolosuhteissa ihmisissä; nämä on arvioitava suhteessa patologiseen tilaan;

b) tuotteen farmakologiset ominaisuudet suhteessa esitettyyn käyttöön ihmisillä, sekä annostelun että farmakologisen aktiivisuuden kannalta. Kaikkien tulosten on oltava luotettavia ja yleistettäviä. Aina kun se on tarkoituksenmukaista, on matemaattisia ja tilastollisia menetelmiä käytettävä kokeellisten menetelmien suunnittelussa ja tulosten arvioinnissa.

Lääkäreille on lisäksi tarpeen antaa tietoja tuotteen mahdollisesta terapeuttisesta käytöstä.

2. Jos lääke on tarkoitettu ulkoiseen käyttöön, on systeeminen imeytyminen tutkittava ottaen asianmukaisesti huomioon tuotteen mahdollisen käytön rikkoutuneella iholla ja muiden pintojen läpi tapahtuvan imeytymisen. Ainoastaan silloin, jos on todistettu, että systeeminen imeytyminen näissä olosuhteissa on merkityksetöntä, voidaan toistetun annostelun toksisuuskokeet, sikiötoksisuuskokeet ja lisääntymistoimintoja koskevat kokeet jättää suorittamatta.

Jos kuitenkin systeeminen imeytyminen osoitetaan kliinisten kokeiden aikana, on toksisuuskokeet suoritettava eläimillä, mukaan luettuna tarvittaessa sikiötoksisuuskokeet.

Kaikissa tapauksissa on paikallisen siedettävyyden kokeet suoritettava toistetun annostelun jälkeen erityisen huolellisesti, ja niiden on sisällettävä histologiset tarkastukset; herkistymismahdollisuus on tutkittava ja mahdollinen karsinogeeninen vaikutus tämän osan II luvun E jaksossa tarkoitetuissa tapauksissa.

3. Biologisten lääkkeiden, kuten immunologisten lääkkeiden ja ihmisverestä ja -veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden osalta saatetaan tämän osan vaatimuksia joutua sovittamaan yksittäisiin tuotteisiin; tämän vuoksi hakijan on perusteltava toteutettu tutkimusohjelma.

Tutkimusohjelmaa laadittaessa on seuraavat seikat otettava huomioon:

- kaikki kokeet, jotka edellyttävät tuotteen toistettua annostelua, on suunniteltava siten, että mahdollinen vasta-aiheiden induktio ja vuorovaikutus otetaan huomioon,

- lisääntymistoimintojen, alkio/sikiö- ja perinataalitoksisuuden, mutageenisen potentiaalin ja karsinogeenisen potentiaalin tutkimista on harkittava. Jos muita ainesosia kuin vaikuttavaa ainetta (vaikuttavia aineita) epäillään aiheuttajiksi, voi niiden poistamisen validointi korvata tutkimukset.

4. Radiofarmaseuttisten lääkkeiden osalta myönnetään, että toksisuus voi liittyä säteilyannokseen. Diagnostiikassa tämä on seurausta radiofarmaseuttisten lääkkeiden käytöstä; terapiassa se on tavoiteltu ominaisuus. Radiofarmaseuttisten lääkkeiden turvallisuuden ja tehon arvioinnin on sen vuoksi osoitettava lääkkeiden vaatimukset ja säteilyannokseen liittyvät seikat. Elinten/kudosten altistus säteilylle on osoitettava asiakirjalla. Arviot absorboiduista säteilyannoksista on laskettava määritellyn, kansainvälisesti tunnustetun järjestelmän mukaisesti annostelureiteittäin.

5. Lääkealalla ensimmäisen kerran käytetyn apuaineen toksikologiset ja farmakokineettiset ominaisuudet on tutkittava.

6. Jos lääkkeen varastoinnin aikana voi tapahtua merkittävää hajoamista, on tuotteen hajoamistuotteiden toksikologiaa tarkasteltava.

II. KOKEIDEN SUORITTAMINEN

A. Toksisuus

1. Kerta-annoksen toksisuus

Akuutilla kokeella tarkoitetaan sellaisten toksisten ilmiöiden, jotka voivat johtua lääkkeen sisältämän vaikuttavan aineen tai aineiden kerta-annostelusta samassa suhteessa ja fysikaalis-kemiallisessa muodossa, jossa ne ovat kyseisessä lääkkeessä, laadullista ja määrällistä tutkimista.

Akuutti toksisuuskoe on suoritettava kahdella tai useammalla tunnettua kantaa edustavalla nisäkäslajilla, paitsi jos yhden lajin käyttämistä voidaan pitää perusteltuna. Tavallisesti on käytettävä vähintään kahta eri annostelureittiä, joista yhden on oltava sama tai samanlainen kuin ihmisille käytettäväksi esitetty toisen varmistaessa aineen systeemisen imeytymisen.

Tämän tutkimuksen on katettava havaitut oireet, mukaan lukien paikallisreaktiot. Tutkijan on vahvistettava koe-eläinten havainnointiaika riittäväksi kudos- ja elinvaurioiden ja palautumisen osoittamista varten, siten, että sen pituuden on oltava yleensä 14 päivää, ei kuitenkaan vähempää kuin seitsemää päivää, mutta ilman, että eläinten kärsimyksiä pidennetään. Ruumiinavaus olisi tehtävä eläimille, jotka kuolevat havainnointijakson aikana, kuten myös kaikille eläimille, jotka säilyvät hengissä havainnointiajan loppuun asti. Histopatologisten tutkimusten suorittamista olisi harkittava kaikista elimistä, joissa ruumiinavauksessa esiintyy makroskooppisia muutoksia. Tutkimuksessa käytetyistä eläimistä on saatava suurin mahdollinen määrä tietoa.

Kerta-annoksen toksisuuskokeet on suoritettava siten, että akuutin toksisuuden merkit tulevat esiin ja kuolintapa arvioidaan niin pitkälle kuin kohtuullisesti on mahdollista. Sopivilla lajeilla on hankittava määrällinen arvio likimääräisestä kuolettavasta annoksesta ja tietoja annosvaikutussuhteesta, mutta suurta tarkkuustasoa ei edellytetä.

Nämä tutkimukset voivat antaa viitteitä akuutin yliannostuksen todennäköisistä vaikutuksista ihmisessä ja voivat olla hyödyllisiä suunniteltaessa toksisuuskokeita, jotka edellyttävät toistettua annostelua sopivilla eläinlajeilla.

Kun on kyse vaikuttavien aineiden yhdistelmästä, on tutkimus suoritettava siten, että siinä tarkastetaan, esiintyykö toksisuuden lisääntymistä tai uudenlaisia toksisia vaikutuksia.

2. Toistetun annostelun toksisuus ("subakuutti" tai "krooninen" toksisuus)

Toistetun annostelun toksisuuskokeen tarkoitus on osoittaa mahdolliset fysiologiset ja/tai anatomis-patologiset muutokset, jotka vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden yhdistelmän toistettu annostelu aiheuttaa, ja määrittää, miten nämä muutokset liittyvät annosteluun.

Yleisesti on suositeltavaa suorittaa kaksi koetta: yksi lyhytkestoinen, joka kestää kahdesta neljään viikkoon, ja toinen pitkäkestoinen, jonka kesto riippuu kliinisistä käyttöolosuhteista. Viimeksi mainitun tarkoituksena on varmistaa kokeellisesti tutkitun tuotteen toksisuusrajat, ja tavallisesti se kestää kolmesta kuuteen kuukauteen.

Sellaisille lääkkeille, joita on tarkoitus antaa ihmisille ainoastaan kerran, on suoritettava yksi kahdesta neljään viikkoon kestävä koe.

Jos tutkija kuitenkin katsoo, ottaen huomioon esitetyn käyttöajan ihmisille, sopivaksi suorittaa kokeet edellä esitettyä pidempi- tai lyhyempikestoisina, on hänen esitettävä tälle riittävät perustelut.

Tutkijan on myös perusteltava valitut annokset.

Toistetun annostelun toksisuuskoe on suoritettava kahdella nisäkäslajilla, joista toisen on oltava muu kuin jyrsijä, ja käytettävän annostelureitin tai käytettävien annostelureittien valinta riippuu aiotusta terapeuttisesta käytöstä ja systeemisen imeytymisen mahdollisuudesta. Annostelutapa ja -tiheys on ilmoitettava selkeästi.

Enimmäisannos olisi valittava siten, että haittavaikutukset tulevat esiin, jolloin pienemmät annokset mahdollistavat eläimen sietorajan määrittämisen tuotteelle.

Tutkimusolosuhteet ja suoritetut tarkastukset on sovitettava ratkaistavan ongelman mittakaavaan ja niiden on mahdollistettava luotettavuusrajojen määrittäminen, jos se on mahdollista ja aina, kun kyseessä on pienillä jyrsijöillä suoritettavat kokeet.

Toksisten vaikutusten arvioinnin on perustuttava havaintoihin käyttäytymisestä, kasvusta, hematologisista ja fysikaalisista kokeista, erityisesti erityselimiin liittyvistä kokeista, ja myös ruumiinavauskertomuksiin ja niihin liittyviin histologisiin tutkimuksiin. Jokaisen koesarjan tyypin ja laajuuden valinta riippuu käytetyistä eläinlajeista ja sen hetkisestä tieteellisen tietämyksen tilasta.

Kun on kyse tunnettujen tämän direktiivin säännösten mukaisesti tutkittujen aineiden yhdistelmistä, voi tutkija sopivasti yksinkertaistaa pitkäaikaiskokeita esittämällä perustelunsa tällaisille muunnoksille, paitsi jos akuutit ja subakuutit toksisuuskokeet ovat osoittaneet toksisten vaikutusten voimistumista tai uusia toksisia vaikutuksia.

B. Lisääntymistoimintojen tutkiminen

Jos muiden kokeiden tuloksissa ilmenee sellaista, mikä ennakoi haitallisia vaikutuksia jälkeläisiin taikka mies- tai naispuolisten lisääntymistoimintojen huonontumista, on tämä tutkittava riittävällä tavalla.

C. Alkio-/sikiö- ja perinataalitoksisuus

Tämä tutkimus käsittää sikiössä havaittujen toksisten ja erityisesti teratogeenisten vaikutusten osoittamisen, kun tutkittavaa lääkettä on annettu tiineenä olevalle naaraalle.

Vaikka näillä kokeilla on ollut tähän asti ainoastaan rajallinen ennustearvo, niiden katsotaan antavan tärkeitä tietoja, jos tulokset osoittavat sellaisia vaikutuksia, kuten systeemistä imeytymistä ja anomalioita, jos on kysymys tulosten soveltamisesta ihmisiin.

Näiden kokeiden suorittamatta jättäminen niille lääkkeille, joita ei tavallisesti käytetä lisääntymisikäisillä naisilla, tai muissa tapauksissa on perusteltava riittävästi.

Alkio-/sikiötoksisuuskokeet on yleensä suoritettava vähintään kahdella eläinlajilla, joista toisen on oltava muu kuin jyrsijä. Peri- ja postnataalitutkimukset on suoritettava vähintään yhdellä lajilla. Jos lääkkeen metabolian tiedetään jollakin eläinlajilla olevan samanlaisen kuin ihmisellä, on toivottavaa, että tämä laji otetaan mukaan. On myös toivottavaa, että yksi lajeista on sama kuin toistetun annostelun toksisuuskokeissa.

Kokeen suorittamisen yksityiskohdat (eläinten lukumäärä, annetut määrät, antoajankohdat ja tulosten arviointiperusteet) riippuvat tieteellisen tiedon tilasta asiakirja-aineiston jättämisajankohtana ja siitä tilastollisen merkitsevyyden tasosta, joka tulosten on saavutettava.

D. Mutageeninen potentiaali

Mutageenisen potentiaalin tutkimisen tarkoituksena on osoittaa ne muutokset, jotka aine voi aiheuttaa yksilöiden tai solujen perintöainekseen ja jotka tekevät jälkeläiset pysyvästi tai perinnöllisesti erilaisiksi kuin edeltäjänsä. Tämä tutkimus on pakollinen kaikille uusille aineille.

Tulosten lukumäärä ja tyyppi sekä niiden arviointiperusteet riippuvat tieteellisen tietämyksen tilasta asiakirja-aineiston jättämishetkellä.

E. Karsinogeeninen potentiaali

Kokeet karsinogeenisten vaikutusten osoittamiseksi vaaditaan tavallisesti:

a) tuotteista, jotka ovat hyvin samanlaisia kemiallisesti tunnettujen karsinogeenisten tai karsinogeenisia vaikutuksia edistävien yhdisteiden kanssa;

b) tuotteista, jotka ovat aiheuttaneet epäiltyjen muutosten lisääntymistä toksikologisissa pitkäaikaiskokeissa;

c) tuotteista, jotka ovat aiheuttaneet epäiltyjen muutosten lisääntymistä mutageenisuuskokeissa tai muissa lyhytaikaisissa karsinogeenisuuskokeissa.

Tällaiset kokeet voidaan vaatia myös aineista, jotka sisältyvät lääkkeeseen, jota todennäköisesti annetaan säännöllisesti huomattavan pitkänä kautena potilaan elämästä.

Kokeiden yksityiskohtaisia sääntöjä määriteltäessä on otettava huomioon tieteellisen tietämyksen tila asiakirja-aineiston jättämishetkellä.

F. Farmakodynamiikka

Farmakodynamiikalla tarkoitetaan lääkkeen aiheuttamien vaihtelujen tutkimista elinten toiminnoissa, olivatpa nämä toiminnot tavanomaisia tai kokeellisesti muunneltuja.

Tämä tutkimus voidaan toteuttaa kahden eri periaatteen mukaisesti.

Yhtäältä tällä tutkimuksella on esitettävä riittävästi vaikutukset, joihin suositeltu soveltaminen käytännön terapiassa perustuu; tulokset on esitettävä määrällisinä suhteina käyttäen esimerkiksi annosvaikutuskuvaajia, aikavaikutuskuvaajia, ja jos mahdollista, vaikutukseltaan tunnettuun tuotteeseen vertaamalla. Jos aineella väitetään olevan suurempi terapeuttinen kerroin, on ero osoitettava, ja sen tueksi on esitettävä luotettavuusrajat.

Toisaalta, kokeen suorittajan on toimitettava tuotteen yleinen luonnehdinta osoittamalla erityisesti epätoivottujen vaikutusten mahdollisuus. Yleisesti ottaen olisi pääasialliset toiminnot tutkittava, ja näiden tutkimusten syvyyttä on lisättävä, kun mahdollisesti epätoivottuja vaikutuksia aiheuttavat annokset lähestyvät pääasiallisen vaikutuksen, johon tuotetta ollaan ehdottamassa, aikaansaavia annoksia.

Koetekniikat, jolleivät ne ole tavanomaisia, on esitettävä niin yksityiskohtaisesti, että niiden toistaminen on mahdollista, ja tutkijan on osoitettava niiden heuristinen arvo. Koetulokset on ilmaistava selkeästi, ja tiettyjen koetyyppien osalta niiden tilastollinen merkitsevyys on mainittava.

Jollei poikkeamiselle ole hyviä perusteita, on kaikki vaikutusten määrälliset muutokset, jotka johtuvat aineen toistetusta annosta, tutkittava.

Vaikuttavien aineiden yhdistelmien tutkiminen voi perustua joko farmakologisiin perusteisiin tai kliinisiin vaikutuksiin.

Ensimmäisessä tapauksessa farmakodynaamisella tutkimuksella on osoitettava ne yhteisvaikutukset, jotka saattaisivat tehdä yhdistelmän kliinisessä käytössä suositeltavaksi.

Toisessa tapauksessa kokeen on määritettävä, jos tieteellistä perustelua yhdistelmälle etsitään kliinisten kokeiden kautta, voidaanko yhdistelmän odotetut vaikutukset osoittaa eläimissä, ja ainakin mahdollisten epätoivottujen vaikutusten merkitys on arvioitava.

Jos yhdistelmään sisältyy uusi vaikuttava aine, on sen oltava aiemmin perusteellisesti tutkittu.

G. Farmakokinetiikka

Farmakokinetiikalla tarkoitetaan tutkimusta tuotteen vaiheista organismissa. Farmakokinetiikka kattaa tuotteen imeytymisen, jakaantumisen, biotransformaation ja erittymisen tutkimisen.

Näiden eri vaiheiden tutkiminen voidaan suorittaa sekä fysikaalisin, kemiallisin että biologisin menetelmin ja havainnoimalla itse tuotteen farmakodynaamista vaikutusta.

Tiedot jakaantumisesta, biotransformaatiosta ja erittymisestä ovat välttämättömiä kemoterapeuttisista tuotteista (esim. antibiootit) sekä tuotteista, joiden käyttö riippuu muista kuin farmakodynaamisista vaikutuksista (esim. lukuisat diagnosointikeinot), sekä kaikissa tapauksissa, joissa saadut tiedot ovat välttämättömiä ihmisellä käyttämistä varten.

Farmakologisesti vaikuttavien tuotteiden farmakokineettinen tutkiminen on tarpeen.

Kun on kyse uusista tunnettujen, tämän direktiivin säännösten mukaisesti tutkittujen aineiden yhdistelmistä, ei farmakokineettisiä tutkimuksia vaadita, jos toksisuuskokeet ja kliiniset kokeet puoltavat niiden suorittamatta jättämistä.

H. Paikallinen siedettävyys

Paikallista siedettävyyttä selvittävien kokeiden tarkoituksena on varmistaa, että lääkkeitä (sekä vaikuttavia aineita että apuaineita) siedetään ruumiinkohdissa ihmisillä, jotka voivat tulla kosketuksiin lääkkeiden kanssa niiden kliinisessä käytössä tapahtuvan annostelun vuoksi. Koemenetelmän on oltava sellainen, että annostelun mekaaniset vaikutukset tai tuotteen puhtaasti fysikaalis-kemialliset vaikutukset voidaan erottaa toksikologisista tai farmakodynaamisista vaikutuksista.

I. Lääkkeen vakiintunut käyttö

Lääkkeen ainesosien 10 artiklan 1 kohdan a alakohdan ii alakohdan mukaisen vakiintuneen käytön ja hyväksyttävän turvallisuustason osoittamisessa on noudatettava seuraavia erityismääräyksiä:

a) Tekijöitä, jotka on otettava huomioon ratkaistaessa, onko lääkkeen ainesosien käyttö vakiintunutta, ovat aineen käytössäoloaika, käytetyt määrät, ainetta kohtaan osoitettu tieteellinen kiinnostus (mikä heijastuu tieteellisten julkaisujen määrässä) ja tieteellisten arvioiden yhdenmukaisuus. Tämän vuoksi eri aineet voivat tarvita eri pituisen ajan niiden"vakiintuneen käytön" määrittämiseksi. Lääkeaineen ainesosan "vakiintuneen käytön" määrittämiseksi tarvittava aika ei saa kuitenkaan olla lyhyempi kuin kymmenen vuotta alkaen aineen ensimmäisestä järjestelmällisestä ja dokumentoidusta käytöstä lääkevalmisteena yhteisössä.

b) Hakijan toimittaman aineiston on katettava kaikki turvallisuusarvion näkökohdat, ja siinä on oltava katsaus asiaa koskevasta kirjallisuudesta tai siinä on viitattava tällaiseen katsaukseen. Katsauksessa on otettava huomioon markkinoille saattamista edeltävät ja sitä seuraavat tutkimukset ja epidemiologisista tutkimuksista, erityisesti vertailevista epidemiologisista tutkimuksista tehdyt tieteelliset julkaisut. Sekä hakemusta tukeva että sen vastainen aineisto on toimitettava.

c) Puuttuviin tietoihin on kiinnitettävä erityistä huomiota ja on perusteltava, miksi turvallisuustasoa voidaan pitää hyväksyttävänä, vaikka tutkimukset ovat puutteelliset.

d) Asiantuntijakertomuksessa on selitettävä, miksi tietoja, jotka koskevat eri valmistetta kuin markkinoille saatettavaa valmistetta, voidaan pitää asianmukaisina. On arvioitava, voidaanko tutkittavaa valmistetta pitää samanlaisena kuin valmistetta, jolle annetaan markkinoille saattamista koskeva lupa valmisteiden eroista huolimatta.

e) Markkinoille saattamista seuraavat kokemukset, jotka on saatu muilla samoja ainesosia sisältävillä tuotteilla, ovat erityisen tärkeitä, ja hakijoiden on erityisesti korostettava tätä seikkaa.

4 OSA

KLIINISET ASIAKIRJAT

Markkinoille saattamista koskeviin hakemuksiin 8 artiklan 3 kohdan i alakohdan sekä 10 artiklan 1 kohdan mukaisesti liitettävät ilmoitukset ja asiakirjat on toimitettava jäljempänä olevien vaatimusten mukaisesti.

Kliinisellä kokeella tarkoitetaan vapaaehtoisilla, sairailla tai terveillä ihmisillä suoritettavaa järjestelmällistä lääkekoetta, jonka tarkoituksena on tuotteen vaikutusten havaitseminen tai varmistaminen ja/tai mahdollisten haittavaikutusten tunnistaminen, ja/tai niiden imeytymisen, jakaantumisen, metabolian ja erittymisen tutkiminen tuotteen tehon ja käyttöturvallisuuden toteamiseksi.

Markkinoille saattamista koskevan hakemuksen arvioinnin on perustuttava kliinisiin kokeisiin, joihin kuuluvat kliinis-farmakologiset kokeet, joiden tehtävä on määrittää kyseisen tuotteen teho ja turvallisuus tavanomaisissa käyttöolosuhteissa ottaen huomioon terapeuttiset vaikutukset ihmisillä. Terapeuttisten etujen on oltava mahdollisia vaaroja suurempia.

A. Yleiset vaatimukset

On oltava mahdollista muodostaa 8 artiklan 3 kohdan i alakohdan sekä 10 artiklan 1 kohdan mukaisesti esitettävien kliinisten ilmoitusten perusteella riittävän perusteltu ja tieteellisesti järkevä käsitys siitä, täyttääkö lääke markkinoille saattamista koskevan luvan myöntämisen edellytykset. Sen mukaisesti vaaditaan ensi sijassa kaikkien kliinisten kokeiden tulosten, sekä suotuisten että epäsuotuisten, toimittamista.

Kliinisiä kokeita on aina edellettävä riittävät farmakologiset ja toksikologiset kokeet, jotka on suoritettu eläimillä tämän liitteen 3 osan vaatimusten mukaisesti. Tutkijan on tutustuttava farmakologisista ja toksikologisista tutkimuksista tehtyihin päätelmiin. Sen vuoksi hakijan on toimitettava hänelle ainakin tutkijan esite, joka koostuu kaikista ennen kliinisen kokeen alkua tunnetuista merkityksellisistä tiedoista, mukaan lukien kemialliset, farmaseuttiset ja biologiset tiedot, toksikologiset, farmakokineettiset ja farmakodynaamiset tiedot eläimillä ja aiempien ihmisillä suoritettujen kokeiden tulokset, sekä riittävät tiedot esitetyn kokeen luonteen, laajuuden ja keston perusteeksi; täydelliset farmakologiset ja toksikologiset selostukset on toimitettava niitä pyydettäessä. Ihmis- ja eläinperäisten aineiden osalta on kaikki käytettävissä olevat keinot käytettävä sen varmistamiseksi, että infektoivien tekijöiden tartunnalta vältytään ennen kokeen aloittamista.

B. Kokeiden suorittaminenn

1. Hyvät kliiniset tavat

1.1. Kaikki kliinisten kokeiden vaiheet, joihin kuuluvat biologista hyväksikäytettävyyttä ja biologista samanarvoisuutta koskevat tutkimukset, on suunniteltava, toteutettava ja selostettava hyvien kliinisten tapojen mukaisesti.

1.2. Kaikki kliiniset kokeet on suoritettava Helsingin julistuksen voimassa olevan version eettisten periaatteiden mukaisesti. Periaatteessa jokaisen kliiniseen kokeeseen osallistuvan henkilön on vapaasti annettava tietoinen suostumus, joka on osoitettava asiakirjalla.

Tutkimuksen teettäjän ja/tai tutkijan on jätettävä tutkimussuunnitelma (myös tilastollinen suunnittelu), käytettävät tekniikat ja asiakirjat asiaankuuluvalle eettiselle komitealle lausuntoa varten. Kokeita ei saa aloittaa ennen kuin tämän komitean lausunto on saatu kirjallisena.

1.3. Kliinisten kokeiden järjestämisestä, suorittamisesta, tietojen keruusta, asiakirjoista ja varmennusmenettelyistä on tarpeen määrätä etukäteen kirjallisena.

1.4. Radiofarmaseuttisista lääkkeistä on kliiniset kokeet suoritettava sellaisen lääkärin vastuulla, joka on oikeutettu käyttämään radionuklideja lääketieteellisiin tarkoituksiin.

2. Arkistointi

Lääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on toteutettava tarvittavat toimenpiteet asiakirjojen arkistoimiseksi.

a) Tutkijan on säilytettävä lista potilaiden tunnistuskoodeista vähintään 15 vuotta kokeen päättymisen tai keskeytymisen jälkeen;

b) Potilastiedostot ja muut perustiedot on säilytettävä sairaalan, laitoksen tai yksityisvastaanoton salliman enimmäisajan;

c) Tutkimuksen teettäjän tai muun tietojen omistajan on säilytettävä kaikki muut kokeeseen liittyvät asiakirjat niin kauan kuin lääkkeen lupa on voimassa. Niihin kuuluvat:

- tutkimussuunnitelma, mukaan lukien kokeen perustelut, päämäärät, tilastolliset menetelmät ja koemenetelmät, sekä olosuhteet, joissa se suoritetaan ja johdetaan, ja tiedot tutkitusta lääkkeestä, vertailulääkkeestä ja/tai plasebosta,

- tavanomaiset toimintamenettelyt,

- kaikki kirjalliset lausunnot tutkimussuunnitelmasta ja käytetyistä tekniikoista,

- tutkijan esite,

- jokaisen koehenkilön tapausselostelomake,

- loppukertomus,

- tarkastustodistus (-todistukset), jos se on saatavilla.

d) Tutkimuksen teettäjän tai seuraavan omistajan on säilytettävä loppukertomus viisi vuotta sen jälkeen, kun lääkkeen lupa ei ole enää voimassa.

Kaikki muutokset tietojen omistuksessa on osoitettava asiakirjalla.

Kaikki tiedot ja asiakirjat on oltava saatavilla, jos asiaan liittyvä viranomainen niitä pyytää.

C. Tulosten esittäminen

1. Jokaista kliinistä koetta koskevien ilmoitusten on sisällettävä riittävät yksityiskohdat, jotta puolueettomat päätelmät voitaisiin tehdä:

- tutkimussuunnitelma, joka sisältää kokeen perustelut, päämäärät ja tilastolliset menetelmät ja koemenetelmät, sekä olosuhteet, joissa se suoritetaan ja johdetaan, ja tiedot tutkittavasta lääkkeestä,

- tarkastustodistus (-todistukset), jos se on saatavilla,

- tutkijaluettelo; jokaisen tutkijan on ilmoitettava nimensä, osoitteensa, toimensa, pätevyytensä ja tehtävänsä sairaalassa, koepaikan, ja jokaisesta yksittäisestä potilaasta on esitettävä tiedot, esimerkiksi koehenkilöä koskevat tapausselostelomakkeet,

- tutkijan, ja monikeskuskokeiden osalta kaikkien tutkijoiden tai yhteensovittavan (pääasiallisen) tutkijan, allekirjoittama loppukertomus.

2. Edellä tarkoitetut kliinisten kokeiden tiedot on toimitettava toimivaltaisille viranomaisille. Hakija voi kuitenkin toimivaltaisten viranomaisten luvalla jättää osan näistä tiedoista toimittamatta. Täydelliset asiakirjat on toimitettava pyynnöstä viipymättä.

3. Kliinisistä havainnoista on jokaisesta kokeesta laadittava yhteenveto, jossa ilmoitetaan:

a) hoidettujen potilaiden määrä ja sukupuoli;

b) tutkimusten ja komparatiivisten kokeiden kohteena olevien potilasryhmien ja vertailuryhmien valinta ja ikäjakauma;

c) kokeen kesken jättäneiden potilaiden lukumäärä ja syyt keskeyttämisille;

d) jos vertailevat kokeet suoritettiin edellä mainituissa olosuhteissa, saiko vertailuryhmä:

- lainkaan hoitoa,

- plaseboa,

- muuta lääkettä, jolla on tunnettu vaikutus,

- muuta kuin lääkehoitoa;

e) havaittujen epätoivottujen vaikutusten esiintymistiheys;

f) yksityiskohtaiset tiedot erityisen alttiista potilaista, esim. vanhukset, lapset, naiset raskauden tai kuukautisten aikana, tai potilaat, joiden fysiologinen tai patologinen tila edellyttää erityistä huomiota;

g) tehon parametrit tai arviointiperusteet ja näiden parametrien mukaiset tulokset;

h) tulosten tilastollinen arviointi silloin, kun koejärjestely ja asiaankuuluvat muuttujat sitä edellyttävät.

4. Tutkijan on kokeiden päätelmissä esitettävä mielipiteensä tuotteen turvallisuudesta tavanomaisissa käyttöolosuhteissa, sen yhteensopivuudesta, tehosta ja annettava muut kaikki hyödylliset tiedot, jotka koskevat vaikutuksia, vastavaikutuksia, annostelua ja hoidon keskimääräistä kestoa sekä tarvittaessa mahdollisista erityisistä varotoimenpiteistä ja yliannostuksen kliinisistä oireista. Monikeskuskoetta koskevassa kertomuksessa päätutkijan on ilmaistava mielipiteensä tutkitun lääkkeen turvallisuudesta ja tehosta kaikkien muiden osallistuneiden keskusten puolesta.

5. Lisäksi tutkijan on aina ilmoitettava havaintonsa:

a) mahdollisista lääketottumuksen, lääkeriippuvuuden tai potilaan lääkkeestä vierottamisen vaikeuden merkeistä;

b) yhteisvaikutuksista, jotka on todettu annettaessa samanaikaisesti muita lääkkeitä;

c) arviointiperusteista, joilla määritetään tiettyjen potilaiden poistaminen kokeista;

d) kokeen tai seurantajakson aikana sattuneista kuolemantapauksista.

6. Lääkkeiden uusia yhdistelmiä koskevien ilmoitusten on oltava samansisältöisiä uusilta lääkkeiltä edellytettävien ilmoitusten kanssa, ja niissä on perusteltava yhdistelmän turvallisuus ja teho.

7. Tietojen poisjättäminen kokonaan tai osittain on perusteltava. Jos kliinisten kokeiden aikana ilmaantuu odottamattomia tuloksia, on valmistavia toksilogisia tuloksia ja farmakologisia kokeita suoritettava lisää, ja ne on analysoitava.

Jos lääke on tarkoitettu pitkäaikaiseen käyttöön, on mahdollisista toistettua annostelua seuraavista farmakologisten vaikutusten muuntumisista ja annostelun määrittämisestä pitkäaikaiseen käyttöön annettava erityistiedot.

D. Kliininen farmakologia

1. Farmakodynamiikka

Farmakodynaaminen vaikutus suhteessa tehoon on osoitettava, mukaan lukien:

- annos/vaikutus-suhde ja sen suhde aikaan,

- perustelut annostelulle ja annosteluolosuhteille,

- vaikutustapa, jos mahdollista.

Farmakodynaaminen vaikutus, joka ei liity tehoon, on esitettävä.

Farmakodynaamisen vaikutuksen osoittaminen ihmisissä ei sellaisenaan oikeuta tekemään päätelmiä mistään mahdollisesta terapeuttisesta vaikutuksesta.

2. Farmakokinetiikka

Seuraavat farmakokineettiset ominaisuudet on esitettävä:

- imeytyminen (nopeus ja määrä),

- jakaantuminen,

- metabolia,

- erittyminen.

Kliinisesti merkittävät ominaisuudet, kuten kineettisten tietojen soveltaminen annosteluun erityisesti riskipotilailla, ja erot ihmisen ja prekliinisissä tutkimuksissa käytettyjen eläinlajien välillä on esitettävä.

3. Yhteisvaikutukset

Jos lääke on tavallisesti tarkoitettu annettavaksi samanaikaisesti muiden lääkkeiden kanssa, on tiedot annettava yhteisannostelua koskevista kokeista, jotka on suoritettu farmakologisen vaikutuksen mahdollisen muuntumisen osoittamiseksi.

Jos aineen ja muiden lääkkeiden tai todennäköisesti samanaikaisesti käytettävien aineiden, kuten alkoholin, kofeiinin, tupakan tai nikotiinin, välillä esiintyy farmakodynaamisia ja/tai farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia, tai tällaiset yhteisvaikutukset ovat todennäköisiä, on ne esitettävä ja arvioitava pitäen silmällä erityisesti kliinistä merkitystä ja suhdetta selostukseen, joka koskee lääkkeiden yhteisvaikutuksia 11 artiklan 5.6 kohdan mukaisesti esitetyssä yhteenvedossa tuotteen ominaisuuksista.

E. Biologinen hyväksikäytettävyys / biologinen samanarvoisuus

Biologisen hyväksikäytettävyyden arviointi on suoritettava kaikissa tarvittavissa tapauksissa esim. silloin, kun terapeuttinen annos on lähellä toksista annosta tai kun aikaisemmat kokeet ovat paljastaneet anomalioita, jotka voivat liittyä farmakodynaamisiin ominaisuuksiin, kuten vaihtelevaan imeytymiseen.

Lisäksi biologisen hyväksikäytettävyyden arviointi on suoritettava, jos se on tarpeen biologisen samanarvoisuuden osoittamiseksi 10 artiklan 1 kohdan a alakohdassa tarkoitetuista lääkkeistä.

F. Kliininen teho ja turvallisuus

1. Yleensä kliiniset kokeet on suoritettava vertailevina kliinisinä kokeina, ja jos mahdollista, satunnaisina; kaikki muut koejärjestelyt on perusteltava. Vertailuryhmälle annettu hoito voi vaihdella tapauksesta toiseen, ja se voi riippua myös eettisistä näkökohdista; siten joissakin tapauksissa voi olla kiinnostavampaa verrata uuden lääkkeen tehoa tunnettuun lääkkeeseen, jonka terapeuttinen arvo on osoitettu, kuin plasebon vaikutukseen.

Jos on mahdollista, mutta joka tapauksessa aina, jos on kysymys kokeesta, jossa tuotteen vaikutusta ei voida mitata puolueettomasti, olisi puolueellisuuden välttämiseksi käytettävä kaksoissokko-menetelmää.

2. Tutkimussuunnitelman on sisällettävä yksityiskohtainen kuvaus käytettävistä tilastollisista menetelmistä, kokeeseen osallistuneiden potilaiden lukumäärästä ja mukaanottoperusteista (myös kokeen tilastollista arvoa koskevat laskelmat), käytetystä merkitsevyystasosta ja tilastollisesta laskentayksiköstä. Toimenpiteet, joihin on ryhdytty puolueellisuuden välttämiseksi, erityisesti satunnaistamismenetelmät, on osoitettava asiakirjalla. Suuren potilasmäärän ottamista kokeeseen ei missään tapauksessa saa katsoa korvaavan valvottua ja hyvin suoritettua koetta.

3. Lääkkeen tehoa ja turvallisuutta tavanomaisissa olosuhteissa koskevat kliiniset lausunnot, joita ei ole tieteellisesti perusteltu, eivät kelpaa näytöksi.

4. Lääkkeen tehoa ja turvallisuutta tavanomaisissa olosuhteissa koskevien tietojen arvo kasvaa merkittävästi, jos tällaiset tiedot tulevat useilta päteviltä ja itsenäisiltä tutkijoilta.

5. Rokotteiden ja seerumien osalta ovat tutkittavan väestön immunologinen tila ja ikä sekä paikallinen epidemiologia äärimmäisen tärkeitä; niitä on seurattava kokeen aikana, ja ne on esitettävä yksityiskohtaisesti.

Elävien heikennettyjen rokotteiden osalta on kliinisten kokeiden oltava siten suunniteltuja, että ne paljastavat immunisoivan tekijän mahdollisen siirtymisen rokotetuista henkilöistä rokottamattomiin. Jos siirtyminen on mahdollista, on immunisoivan tekijän genotyyppinen ja fenotyyppinen pysyvyys tutkittava.

Rokotteiden ja allergeenien seurantaan on liityttävä sopivat immunologiset kokeet ja tarvittaessa vasta-aihemääritykset.

6. Eri kokeiden asianmukaisuutta turvallisuuden arvioinnissa ja arviointimenetelmien validiteettiä on tarkasteltava asiantuntijalausunnossa.

7. Kaikki haittavaikutukset, mukaan lukien epätavalliset kliiniset laboratorioarvot, on esitettävä yksittäin ja niitä on tarkasteltava:

- yleisesti, ja

- vaikutusten luonteen, vakavuuden ja syysuhteen suhteen.

8. Suhteellisen turvallisuuden kriittinen arviointi, haittavaikutukset huomioon ottaen, on suoritettava suhteessa:

- hoidettavaan sairauteen,

- muihin terapeuttisiin lähestymistapoihin,

- potilasalaryhmien erityispiirteisiin,

- prekliinisiin tietoihin toksikologiasta ja farmakologiasta.

9. Suositukset käyttöolosuhteita varten on laadittava haittavaikutusten esiintymisen vähentämiseksi.

G. Lupahakemusasiakirjat poikkeuksellisissa olosuhteissa

Jos hakija voi tietyistä terapeuttisista vaikutuksista esittää, että hänen ei ole mahdollista toimittaa täydellisiä tietoja tehosta ja turvallisuudesta tavanomaisissa käyttöolosuhteissa, koska:

- vaikutukset, joita kyseisillä tuotteilla on esitetty olevan, ilmenevät niin harvoin, että hakijan ei voida kohtuudella odottaa hankkivan täydellistä näyttöä, tai

- tieteen kehityksen tason vuoksi ei täydellisiä tietoja ole mahdollista esittää, taikka

- olisi vastoin yleisesti hyväksyttyjä lääketieteen etiikan periaatteita kerätä tällaisia tietoja,

voidaan markkinoille saattamista koskeva lupa myöntää seuraavin edellytyksin:

a) hakija suorittaa toimivaltaisen viranomaisen vahvistamassa määräajassa määritellyn tutkimusohjelman, joka toimii etu/haitta-suhteen uudelleenarvioinnin perustana;

b) kyseistä lääkettä saadaan luovuttaa ainoastaan lääkemääräyksellä ja saadaan tietyissä tapauksissa antaa ainoastaan tarkan lääketieteellisen valvonnan alaisena, mahdollisesti sairaalassa ja radiofarmaseuttisten lääkkeiden osalta valtuutetun henkilön toimesta;

c) pakkausselosteen ja kaiken lääketieteellisen tiedon on kiinnitettävä lääkärin huomiota siihen tosiasiaan, ettei näiltä osin ole toistaiseksi käytettävissä kyseistä lääkettä koskevia tietoja.

H. Kokemukset markkinoille saattamisen jälkeen

1. Jos lääkkeelle on jo myönnetty lupa muissa maissa, on asianomaista lääkettä ja samaa vaikuttavaa ainetta (vaikuttavia aineita) sisältävää lääkettä koskevat haittavaikutukset ilmoitettava lääkkeen käytön laajuutta näissä maissa koskevien lukujen kanssa. Maailmanlaajuisten tutkimusten tiedot, joilla on merkitystä lääkkeen turvallisuudelle, on myös toimitettava.

Tässä yhteydessä lääkkeen haittavaikutus on reaktio, joka on tunnettu ja epätoivottu ja joka esiintyy tavanomaisesti ihmisillä sairauden ennaltaehkäisyyn, diagnostiikkaan tai hoitoon tai fysiologisen toiminnan muuntamiseen käytettyjen annosten yhteydessä.

2. Rokotteista, joille on jo myönnetty lupa muissa maissa, on toimitettava tiedot rokotettujen henkilöiden seurannasta, jotta sairauden esiintymistä voidaan verrata rokottamattoman ryhmän henkilöihin, jos tiedot ovat saatavilla.

3. Allergeenien aiheuttamat reaktiot lisääntyneen antigeenialtistuksen aikana on esitettävä.

I. Lääkkeen vakiintunut käyttö

Lääkkeen ainesosien 10 artiklan 1 kohdan a alakohdan ii alakohdan mukaisen vakiintuneen käytön ja tunnetun tehon osoittamisessa on noudatettava seuraavia erityismääräyksiä:

a) Tekijöitä, jotka on otettava huomioon ratkaistaessa, onko lääkkeen ainesosien käyttö vakiintunutta, ovat aineen käytössäoloaika, käytetyt määrät, ainetta kohtaan osoitettu tieteellinen kiinnostus (mikä heijastuu tieteellisten julkaisujen määrässä) ja tieteellisten arvioiden yhdenmukaisuus. Tämän vuoksi eri aineet voivat tarvita eri pituisen ajan niiden "vakiintuneen käytön" määrittämiseksi. Lääkeaineen ainesosan "vakiintuneen käytön" määrittämiseksi tarvittava aika ei saa kuitenkaan olla lyhyempi kuin kymmenen vuotta alkaen aineen ensimmäisestä järjestelmällisestä ja dokumentoidusta käytöstä lääkevalmisteena yhteisössä.

b) Hakijan toimittaman aineiston on katettava kaikki tehoarvion näkökohdat, ja sinä on oltava katsaus asiaa koskevasta kirjallisuudesta tai siinä on viitattava tällaiseen katsaukseen. Katsauksessa on otettava huomioon markkinoille saattamista edeltävät ja sitä seuraavat tutkimukset ja epidemiologisista tutkimuksista, erityisesti vertailevista epidemiologisista tutkimuksista tehdyt tieteelliset julkaisut. Sekä hakemusta tukeva että sen vastainen aineisto on toimitettava.

c) Puuttuviin tietoihin on kiinnitettävä erityistä huomiota ja on perusteltava, miksi tehon osoitusta voidaan pitää hyväksyttävänä, vaikka tutkimukset ovat puutteelliset.

d) Asiantuntijakertomuksessa on selitettävä, miksi tietoja, jotka koskevat eri valmistetta kuin markkinoille saatettavaa valmistetta, voidaan pitää asianmukaisina. On arvioitava, voidaanko tutkittavaa valmistetta pitää samanlaisena kuin valmistetta, jolle annetaan markkinoille saattamista koskeva lupa valmisteiden eroista huolimatta.

e) Markkinoille saattamista seuraavat kokemukset, jotka on saatu muilla samoja ainesosia sisältävillä tuotteilla, ovat erityisen tärkeitä, ja hakijoiden on erityisesti korostettava tätä seikkaa.

(1) EYVL L 358, 18.12.1986, s. 1.

(2) EYVL L 11, 14.1.1978, s. 18. Direktiivi sellaisena kuin se on muutettuna vuoden 1985 liitymisiakirjalla.

(3) Toimivaltaiset viranomaiset voivat myös pK- ja pH-arvot, jos he pitävät näitä tietoja olennaisina.

(4) EYVL L 15, 17.1.1987, s. 29.

(5) EYVL L 145, 11.6.1988, s. 35. Direktiivi sellaisena kuin se on muutettuna komission direktiivillä 90/18/ETY (EYVL L 11, 13.1.1990, s. 37).

LIITE II

A OSA

Kumotut direktiivit ja niiden muutokset (128 artiklassa tarkoitetut)

Neuvoston direktiivi 65/65/ETY (EYVL 22, 9.2.1965, s. 369/65)

Neuvoston direktiivi 66/454/ETY (EYVL 144, 5.8.1966, s. 2658/66)

Neuvoston direktiivi 75/319/ETY (EYVL L 147, 9.6.1975, s. 13)

Neuvoston direktiivi 83/570/ETY (EYVL L 332, 28.11.1983, s. 1)

Neuvoston direktiivi 87/21/ETY (EYVL L 15, 17.1.1987, s. 36)

Neuvoston direktiivi 89/341/ETY (EYVL L 142, 25.5.1989, s. 11)

Neuvoston direktiivi 92/27/ETY (EYVL L 113, 30.4.1992, s. 8)

Neuvoston direktiivi 93/39/ETY (EYVL L 214, 24.8.1993, s. 22)

Neuvoston direktiivi 75/318/ETY (EYVL L 147, 9.6.1975, s. 1)

Neuvoston direktiivi 83/570/ETY

Neuvoston direktiivi 87/19/ETY (EYVL L 15, 17.1.1987, s. 31)

Neuvoston direktiivi 89/341/ETY

Komission direktiivi 91/507/ETY (EYVL L 270, 26.9.1991, s. 32)

Neuvoston direktiivi 93/39/ETY

Komission direktiivi 1999/82/EY (EYVL L 243, 15.9.1999, s. 7)

Komission direktiivi 1999/83/EY (EYVL L 243, 15.9.1999, s. 9)

Neuvoston direktiivi 75/319/ETY

Neuvoston direktiivi 78/420/ETY (EYVL L 123, 11.5.1978, s. 26)

Neuvoston direktiivi 83/570/ETY

Neuvoston direktiivi 89/341/ETY

Neuvoston direktiivi 92/27/ETY

Neuvoston direktiivi 93/39/ETY

Komission direktiivi 2000/38/EY (EYVL L 139, 10.6.2000, s. 28)

Neuvoston direktiivi 89/342/ETY (EYVL L 142, 25.5.1989, s. 14)

Neuvoston direktiivi 89/343/ETY (EYVL L 142, 25.5.1989, s. 16)

Neuvoston direktiivi 89/381/ETY (EYVL L 181, 28.6.1989, s. 44)

Neuvoston direktiivi 92/25/ETY (EYVL L 113, 30.4.1992, s. 1)

Neuvoston direktiivi 92/26/ETY (EYVL L 113, 30.4.1992, s. 5)

Neuvoston direktiivi 92/27/ETY

Neuvoston direktiivi 92/28/ETY (EYVL L 113, 30.4.1992, s. 13)

Neuvoston direktiivi 92/73/ETY (EYVL L 297, 13.10.1992, s. 8)

B OSA

Kansallisen lainsäädännön osaksi saattamisen määräajat (128 artiklassa tarkoitetut)

>TAULUKON PAIKKA>

LIITE III

VASTAAVUUSTAULUKKO

>TAULUKON PAIKKA>