32001L0083

Οδηγία 2001/83/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου

της 6ης Νοεμβρίου 2001

περί κοινοτικού κώδικος για τα φάρμακα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση

ΤΟ ΕΥΡΩΠΑΪΚΟ ΚΟΙΝΟΒΟΥΛΙΟ ΚΑΙ ΤΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΑΪΚΗΣ ΕΝΩΣΗΣ,

Έχοντας υπόψη:

τη συνθήκη για την ίδρυση της Ευρωπαϊκής Κοινότητας, και ιδίως το άρθρο 95,

την πρόταση της Επιτροπής,

τη γνώμη της Οικονομικής και Κοινωνικής Επιτροπής(1),

Αποφασίζοντας σύμφωνα με τη διαδικασία του άρθρου 251 της συνθήκης(2),

Εκτιμώντας τα ακόλουθα:

(1) Η οδηγία 65/65/ΕΟΚ του Συμβουλίου, της 26ης Ιανουαρίου 1965, περί της προσεγγίσεως των νομοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων σχετικά με τα φάρμακα(3)· η οδηγία 75/318/ΕΟΚ του Συμβουλίου, της 20ής Μαΐου 1975, περί της προσεγγίσεως των νομοθεσιών των Κρατών Μελών που αφορούν τις αναλυτικές, τοξικοφαρμακολογικές και κλινικές προδιαγραφές και πρωτόκολλα στον τομέα των δοκιμών των φαρμάκων(4). Η δεύτερη οδηγία 75/319/ΕΟΚ του Συμβουλίου, της 20ής Μαΐου 1975, περί προσεγγίσεως των νομοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων που αφορούν τα φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα(5). Η οδηγία 89/342/ΕΟΚ του Συμβουλίου, της 3ης Μαΐου 1989, για τη διεύρυνση του πεδίου εφαρμογής των οδηγιών 65/65/ΕΟΚ και 75/319/ΕΟΚ και για τη θέσπιση πρόσθετων διατάξεων για τα ανοσολογικά φαρμακευτικά προϊόντα που συνίστανται σε εμβόλια, τοξίνες, ορούς ή αλλεργιογόνα(6). Η οδηγία 89/343/ΕΟΚ του Συμβουλίου, της 3ης Μαΐου 1989, για την επέκταση του πεδίου εφαρμογής των οδηγιών 65/65/ΕΟΚ και 75/319/ΕΟΚ και για τη θέσπιση πρόσθετων διατάξεων για τα ραδιοφαρμακευτικά προϊόντα(7). Η οδηγία 89/381/ΕΟΚ του Συμβουλίου, της 14ης Ιουνίου 1989, που επεκτείνει το πεδίο εφαρμογής των οδηγιών 65/65/ΕΟΚ και 75/319/ΕΟΚ για την προσέγγιση των νομοθετικών, κανονιστικών ή διοικητικών διατάξεων σχετικά με τα φαρμακευτικά ιδιοκατασκευάσματα και θεσπίζει ειδικές διατάξεις για τα φάρμακα με βάση το ανθρώπινο αίμα ή το πλάσμα ανθρώπινου αίματος(8). Η οδηγία 92/25/ΕΟΚ του Συμβουλίου, της 31ης Μαρτίου 1992, σχετικά με τη χονδρική πώληση φαρμάκων που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση(9). Η οδηγία 92/26/ΕΟΚ του Συμβουλίου, της 31ης Μαρτίου 1992, σχετικά με την κατάταξη για τη χορήγηση των φαρμάκων που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση(10). Η οδηγία 92/27/ΕΟΚ του Συμβουλίου, της 31ης Μαρτίου 1992, σχετικά με την επισήμανση και το φύλλο οδηγιών των φαρμάκων που προορίζονται για ανθρώπους(11). Η οδηγία 92/28/ΕΟΚ του Συμβουλίου, της 31ης Μαρτίου 1992, για τη διαφήμιση των φαρμάκων που προορίζονται για ανθρώπους(12). Η οδηγία 92/73/ΕΟΚ του Συμβουλίου, της 22ας Σεπτεμβρίου 1992, για τη διεύρυνση του πεδίου εφαρμογής των οδηγιών 65/65/ΕΟΚ και 75/319/ΕΟΚ περί προσεγγίσεως των νομοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων για τα φάρμακα και τη θέσπιση συμπληρωματικών διατάξεων για τα ομοιοπαθητικά φάρμακα(13), έχουν τροποποιηθεί επανειλημμένα και κατά τρόπο ουσιαστικό· είναι, ως εκ τούτου, σκόπιμη, για λόγους σαφήνειας και εξορθολογισμού, η κωδικοποίηση των εν λόγω οδηγιών σε ένα ενιαίο κείμενο.

(2) Κάθε κανόνας που διέπει την παραγωγή, διανομή ή χρησιμοποίηση φαρμάκων πρέπει να έχει ως βασικό στόχο την προστασία της δημόσιας υγείας.

(3) Πάντως, ο σκοπός αυτός πρέπει να επιτευχθεί με μέσα που δεν θα εμποδίζουν την ανάπτυξη της φαρμακευτικής βιομηχανίας και την εμπορία των φαρμάκων εντός της Κοινότητος.

(4) Οι διαφορές μεταξύ ορισμένων εθνικών διατάξεων και ιδίως μεταξύ των διατάξεων των σχετικών με τα φάρμακα, πλην των ουσιών ή συνθέσεων ουσιών που είναι είδη διατροφής, ζωοτροφές ή είδη προσωπικής υγιεινής, έχουν ως αποτέλεσμα την παρεμπόδιση των συναλλαγών επί των φαρμάκων στο εσωτερικό της Κοινότητος και έχουν, εκ του γεγονότος τούτου, άμεση επίπτωση στη λειτουργία της εσωτερικής αγοράς.

(5) Πρέπει, συνεπώς, να εξαλειφθούν τα εμπόδια αυτά και για να επιτευχθεί ο σκοπός αυτός είναι αναγκαία η προσέγγιση των διατάξεων αυτών.

(6) Για να μειωθούν οι ανισότητες που υπάρχουν, πρέπει αφενός μεν να καθορισθούν οι κανόνες που αφορούν τον έλεγχο των φαρμάκων, αφετέρου δε να ορισθούν οι υποχρεώσεις που πρέπει να εκπληρώνουν οι αρμόδιες αρχές των κρατών μελών, για να εξασφαλισθεί η τήρηση των νομικών διατάξεων.

(7) Οι έννοιες του επιβλαβούς και της θεραπευτικής ενέργειας, δύνανται να εξετάζονται μόνον ως προς την αμοιβαία μεταξύ τους σχέση και έχουν μόνο σχετική σημασία, η οποία εκτιμάται σε συνάρτηση με την πρόοδο της επιστήμης, λαμβάνοντας υπόψη τον προορισμό του φαρμάκου. Τα έγγραφα και τα πληροφοριακά στοιχεία που πρέπει να συνάπτονται στην αίτηση αδείας κυκλοφορίας πρέπει να αποδεικνύουν ότι το όφελος που συνδέεται με την αποτελεσματικότητα υπερισχύει των πιθανών κινδύνων.

(8) Οι προδιαγραφές και τα πρωτόκολλα για την εκτέλεση των δοκιμών επί των φαρμάκων, που είναι ένα αποτελεσματικό μέσο για τον έλεγχο των φαρμάκων και επομένως για τη διαφύλαξη της δημόσιας υγείας, δύνανται να διευκολύνουν την κυκλοφορία των φαρμάκων με τη θέσπιση κοινών κανόνων για τη διεξαγωγή των δοκιμών, τη συγκρότηση των φακέλων και την εξέταση των αιτήσεων.

(9) Η πείρα που έχει αποκτηθεί έδειξε ότι είναι σκόπιμο να καθοριστούν σαφέστερα οι περιπτώσεις κατά τις οποίες δεν είναι αναγκαίο να προσκομίζονται τα αποτελέσματα των τοξικολογικών, φαρμακολογικών ή κλινικών δοκιμών προκειμένου να χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας για φάρμακο που είναι ουσιαστικά παρεμφερές με άλλο φάρμακο που έχει εγκριθεί, χωρίς ωστόσο να θίγονται τα συμφέροντα των καινοτομουσών εταιρειών.

(10) Ωστόσο, για λόγους δημόσιας τάξης αντενδείκνυται η επανάληψη δοκιμών στον άνθρωπο ή σε ζώα, χωρίς να υπάρχει επιτακτική ανάγκη.

(11) Η υιοθέτηση των ιδίων προδιαγραφών και πρωτοκόλλων από όλα τα κράτη μέλη θα επιτρέψει στις αρμόδιες αρχές να αποφασίζουν βάσει ομοιομόρφων δοκιμών και ενιαίων κριτηρίων, και θα συμβάλει επομένως, στο να προλαμβάνονται οι διαφορές εκτιμήσεως.

(12) Με εξαίρεση τα φάρμακα που υπάγονται στην κεντρική κοινοτική διαδικασία εγκρίσεως που καθιερώνεται με τον κανονισμό (ΕΟΚ) αριθ. 2309/93 του Συμβουλίου της 22ας Ιουλίου 1993 για τη θέσπιση κοινοτικών διαδικασιών έγκρισης και εποπτείας των φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση και για τη σύσταση ευρωπαϊκού οργανισμού για την αξιολόγηση των φαρμακευτικών προϊόντων(14), η άδεια για την κυκλοφορία φαρμάκου που εκδίδεται από την αρμόδια αρχή ενός κράτους μέλους πρέπει να αναγνωρίζεται από τις αρμόδιες αρχές των άλλων κρατών μελών, εκτός αν υπάρχουν σοβαροί λόγοι που στηρίζουν την άποψη ότι η έγκριση του συγκεκριμένου φαρμάκου μπορεί να δημιουργήσει κινδύνους για τη δημόσια υγεία· σε περίπτωση διαφωνίας μεταξύ κρατών μελών ως προς την ποιότητα, την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα φαρμάκου, πρέπει να γίνεται επιστημονική αξιολόγηση του θέματος σε κοινοτικό επίπεδο, για την έκδοση μιας ενιαίας απόφασης όσον αφορά τα σημεία της διαφωνίας, η οποία είναι δεσμευτική για τα οικεία κράτη μέλη. Η απόφαση αυτή πρέπει να λαμβάνεται με ταχεία διαδικασία που διασφαλίζει τη στενή συνεργασία μεταξύ της Επιτροπής και των κρατών μελών.

(13) Για το σκοπό αυτό πρέπει να συσταθεί επιτροπή φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων, υπαγόμενη στον ευρωπαϊκό οργανισμό για την αξιολόγηση των φαρμακευτικών προϊόντων, που συνεστήθη από τον κανονισμό (ΕΟΚ) αριθ. 2309/93 του Συμβουλίου.

(14) Η παρούσα οδηγία αποτελεί ένα σημαντικό στάδιο για την πραγματοποίηση της ελεύθερης κυκλοφορίας των φαρμάκων και για τον σκοπό αυτόν, αλλά, αφού ληφθεί υπόψη η αποκτηθείσα πείρα, ιδίως μέσα στο πλαίσιο της εν λόγω επιτροπής φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων, μπορεί να αποδειχθεί αναγκαία η λήψη νέων μέτρων για την εξάλειψη των εμποδίων που υπάρχουν ακόμα στην ελεύθερη κυκλοφορία.

(15) Για την καλύτερη προστασία της δημόσιας υγείας και προς αποφυγή της άσκοπης επανάληψης εργασιών κατά την εξέταση αιτήσεως για την άδεια κυκλοφορίας φαρμάκου, τα κράτη μέλη πρέπει να καταρτίζουν συστηματικά εκθέσεις αξιολόγησης σχετικά με κάθε φάρμακο που εγκρίνουν, και να τις ανταλλάσσουν εφόσον αυτό ζητείται. Περαιτέρω, ένα κράτος μέλος πρέπει να μπορεί να αναστέλλει την εξέταση αιτήσεως για άδεια κυκλοφορίας φαρμάκου που βρίσκεται ήδη υπό εξέταση σε άλλο κράτος μέλος με προοπτική να αναγνωρίσει την απόφαση στην οποία πρόκειται να καταλήξει το τελευταίο αυτό κράτος μέλος.

(16) Μετά την εγκαθίδρυση της εσωτερικής αγοράς, οι ειδικοί έλεγχοι για τη διασφάλιση της ποιότητας των φαρμάκων που εισάγονται από τρίτες χώρες είναι δυνατόν να καταργηθούν μόνον εφόσον η Κοινότητα προβεί στις κατάλληλες ρυθμίσεις προκειμένου να διασφαλίζεται ότι οι αναγκαίοι έλεγχοι διενεργούνται στη χώρα εξαγωγής.

(17) Είναι απαραίτητο να υιοθετηθούν ειδικές διατάξεις για τα ανοσολογικά και ομοιοπαθητικά φάρμακα και τα ραδιοφάρμακα καθώς και τα φάρμακα με βάση το ανθρώπινο αίμα, ή τον ορό ανθρωπίνου αίματος.

(18) Όλοι οι κανόνες που διέπουν τα ραδιοφάρμακα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τις διατάξεις της οδηγίας 84/466/Ευρατόμ του Συμβουλίου της 3ης Σεπτεμβρίου 1984 για τον καθορισμό των θεμελιωδών μέτρων σχετικά με την προστασία από τις ακτινοβολίες όσων υποβάλλονται σε ιατρικές εξετάσεις και θεραπευτική αγωγή(15) πρέπει επίσης να λαμβάνουν υπόψη τις διατάξεις της οδηγίας 80/836/Ευρατόμ του Συμβουλίου της 15ης Ιουλίου 1980 περί τροποποίησης των οδηγιών για τον καθορισμό των βασικών κανόνων προστασίας της υγείας του πληθυσμού και των εργαζομένων από τους κινδύνους που προκύπτουν από ιοντίζουσες ακτινοβολίες(16), της οποίας στόχος είναι η διασφάλιση της προστασίας των εργαζομένων ή των ασθενών από επίπεδα ιοντιζουσών ακτινοβολιών, υπερβολικά ή ασκόπως αυξημένα, και ιδίως τις διατάξεις του άρθρου 5 στοιχείο γ) σύμφωνα με το οποίο απαιτείται προηγούμενη άδεια για την προσθήκη ραδιενεργών ουσιών σε φάρμακα καθώς και για την εισαγωγή τέτοιων φαρμάκων.

(19) Η Κοινότητα υποστηρίζει πλήρως τις προσπάθειες του Συμβουλίου της Ευρώπης για την προαγωγή της εθελοντικής και μη αμειβόμενης αιμοδοσίας, ώστε να επιτευχθεί η αυτάρκεια της Κοινότητας στον εφοδιασμό με προϊόντα αίματος και η τήρηση των ηθικών αρχών στο εμπόριο θεραπευτικών ουσιών ανθρώπινης προέλευσης.

(20) Οι κανόνες που αποβλέπουν στην εξασφάλιση της ποιότητας, ασφάλειας και αποτελεσματικότητας των φαρμάκων με βάση το ανθρώπινο αίμα ή το πλάσμα ανθρώπινου αίματος πρέπει να τυγχάνουν ενιαίας εφαρμογής τόσο στους δημόσιους όσο και στους ιδιωτικούς φορείς, καθώς και σε ό,τι αφορά το αίμα και το πλάσμα που εισάγονται από τρίτες χώρες.

(21) Λόγω των ιδιαίτερων χαρακτηριστικών των ομοιοπαθητικών φαρμάκων, όπως η πολύ χαμηλή περιεκτικότητά τους σε δραστικές ουσίες και η δυσκολία εφαρμογής σ' αυτά της συμβατικής στατιστικής μεθοδολογίας σχετικά με τις κλινικές δοκιμές, φαίνεται προτιμότερο να προβλεφθεί μια διαδικασία ειδικής απλοποιημένης καταχώρησης για τα παραδοσιακά ομοιοπαθητικά φάρμακα, που κυκλοφορούν στην αγορά χωρίς θεραπευτική ένδειξη, με φαρμακευτική μορφή και σε ποσολογία που δεν παρουσιάζει κίνδυνο για τον ασθενή.

(22) Τα ανθρωποσοφικά φάρμακα, τα οποία περιγράφονται σε μία επίσημη φαρμακοποιία και τα οποία παρασκευάζονται με ομοιοπαθητική μέθοδο, μπορούν να εξομοιωθούν, όσον αφορά την καταχώρηση και την άδεια κυκλοφορίας με ομοιοπαθητικά φάρμακα.

(23) Πρέπει κατά προτεραιότητα να παρέχεται στους χρήστες των ομοιοπαθητικών φαρμάκων μια ένδειξη που να τονίζει σαφώς τον ομοιοπαθητικό τους χαρακτήρα και να τους δίδονται επαρκείς εγγυήσεις ως προς το αβλαβές και την ποιότητά τους.

(24) Πρέπει να εναρμονιστούν οι κανόνες σχετικά με την παρασκευή, τον έλεγχο και τις επιθεωρήσεις των ομοιοπαθητικών φαρμάκων ώστε να είναι δυνατή η κυκλοφορία σε όλη την Κοινότητα ασφαλών και καλής ποιότητας φαρμάκων.

(25) Για τα ομοιοπαθητικά φάρμακα που κυκλοφορούν στην αγορά με θεραπευτικές ενδείξεις ή υπό μορφή που ενδέχεται να παρουσιάζει κινδύνους σε σχέση με το αναμενόμενο θεραπευτικό αποτέλεσμα, πρέπει να εφαρμόζονται οι συνήθεις κανόνες άδειας κυκλοφορίας των φαρμάκων· ιδίως, τα κράτη μέλη που έχουν παράδοση στην ομοιοπαθητική, πρέπει να μπορούν να εφαρμόζουν ιδιαίτερους κανόνες για την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων των δοκιμών που αποβλέπουν στην εξακρίβωση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας των φαρμάκων αυτών, υπό την προϋπόθεση ότι θα τους κοινοποιούν στην Επιτροπή.

(26) Για την διευκόλυνση της κυκλοφορίας των φαρμάκων και για την αποφυγή επαναλήψεως του ελέγχου σε άλλο Κράτος μέλος, ο οποίος έχει ήδη γίνει σε κράτος μέλος, πρέπει να καθορισθούν οι ελάχιστες προϋποθέσεις παραγωγής και εισαγωγής προελεύσεως τρίτων χωρών και η χορήγηση των σχετικών αδειών παραγωγής και εισαγωγής.

(27) Στα Κράτη μέλη πρέπει η επίβλεψη και ο έλεγχος της παραγωγής των φαρμάκων να διενεργούνται από πρόσωπα που ανταποκρίνονται στους ελάχιστους όρους της ειδικεύσεως.

(28) Προτού χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας για ένα ανοσολογικό φάρμακο ή ένα φάρμακο με βάση το ανθρώπινο αίμα ή το πλάσμα ανθρώπινου αίματος, ο παρασκευαστής οφείλει να αποδείξει ότι είναι ικανός να διασφαλίσει κατά τρόπο συνεχή την ομοιομορφία των παρτίδων. Σε ό,τι αφορά στα φάρμακα με βάση το ανθρώπινο αίμα, ή το πλάσμα ανθρωπίνου αίματος πρέπει επίσης να αποδείξει, στο βαθμό που το επιτρέπει η τεχνική πρόοδος ότι δεν υπάρχουν μολύνσεις από ιούς.

(29) Θα πρέπει να εναρμονισθούν οι όροι χορήγησης των φαρμάκων στο κοινό.

(30) Κάθε πρόσωπο που μετακινείται στην Κοινότητα έχει το δικαίωμα να φέρει μαζί του εύλογη ποσότητα φαρμάκων που έχει λάβει νομίμως για προσωπική του χρήση. Πρέπει, επίσης, ένα πρόσωπο εγκατεστημένο σε κράτος μέλος να είναι δυνατόν να παραλάβει εύλογη ποσότητα φαρμάκων που προορίζονται για προσωπική του χρήση και τα οποία αποστέλλονται από άλλο κράτος μέλος. Πρέπει, συνεπώς, στο πλαίσιο αυτό, να επιτευχθεί προσέγγιση των όρων χορήγησης φαρμάκων στο κοινό.

(31) Δυνάμει του κανονισμού (ΕΟΚ) αριθ. 2309/93, ορισμένα φάρμακα πρέπει να λάβουν κοινοτική άδεια για να διατεθούν στην αγορά· θα πρέπει, στο πλαίσιο αυτό, να καθορισθεί η κατάταξη για τη χορήγηση των φαρμάκων που καλύπτονται από κοινοτική άδεια κυκλοφορίας. Πρέπει, συνεπώς, να καθορισθούν τα κριτήρια με βάση τα οποία θα λαμβάνονται οι κοινοτικές αποφάσεις.

(32) Είναι, κατά συνέπεια, σκόπιμο, σε μια πρώτη φάση, να εναρμονισθούν οι βασικές αρχές που εφαρμόζονται στην κατάταξη για τη χορήγηση των φαρμάκων στην Κοινότητα ή στο συγκεκριμένο κράτος μέλος, σύμφωνα με τις αρχές που έχουν ήδη καθιερωθεί για το θέμα αυτό από το Συμβούλιο της Ευρώπης καθώς και από τις εργασίες εναρμόνισης που έχουν πραγματοποιηθεί στα πλαίσια των Ηνωμένων Εθνών όσον αφορά τα ναρκωτικά και τα ψυχότροπα φάρμακα.

(33) Οι διατάξεις που αναφέρονται στην κατάταξη για τη χορήγηση των φαρμάκων δεν θίγουν τις διατάξεις των εθνικών συστημάτων κοινωνικών ασφαλίσεων οι οποίες αφορούν την επιστροφή των χρημάτων ή την πληρωμή των φαρμάκων που χορηγούνται με ιατρική συνταγή.

(34) Πολλές πράξεις χονδρικής πώλησης φαρμάκων που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση είναι πιθανόν να καλύπτουν ταυτόχρονα πολλά κράτη μέλη.

(35) Θα πρέπει να ελέγχεται ολόκληρη η αλυσίδα διανομής φαρμάκων, από την παρασκευή ή την εισαγωγής τους στην Κοινότητα μέχρι τη χορήγησή τους στο κοινό, κατά τρόπο που να διασφαλίζεται ότι η διατήρησή τους, η μεταφορά τους και ο εν γένει χειρισμός τους γίνεται υπό τις κατάλληλες συνθήκες οι διατάξεις που θα πρέπει να θεσπιστούν για το σκοπό αυτό θα διευκολύνουν σημαντικά την απόσυρση από την αγορά ελαττωματικών προϊόντων και θα επιτρέψουν την αποτελεσματικότερη καταπολέμηση των παραποιήσεων.

(36) Κάθε πρόσωπο που συμμετέχει στη χονδρική πώληση των φαρμάκων πρέπει να έχει ειδική άδεια ωστόσο, από την υποχρέωση κατοχής της άδειας αυτής θα πρέπει να εξαιρούνται οι φαρμακοποιοί και τα πρόσωπα που είναι εξουσιοδοτημένα να χορηγούν φάρμακα στο κοινό και που περιορίζονται στη δραστηριότητα αυτή ωστόσο, για να διασφαλισθεί ο έλεγχος του συνόλου της αλυσίδας διανομής των φαρμάκων, οι φαρμακοποιοί και τα πρόσωπα που είναι εξουσιοδοτημένα να χορηγούν φάρμακα στο κοινό πρέπει να τηρούν βιβλία στα οποία θα καταγράφουν τις εισερχόμενες συναλλαγές.

(37) Η άδεια πρέπει να υπόκειται σε ορισμένες βασικές απαιτήσεις, των οποίων την τήρηση ελέγχει το ενδιαφερόμενο κράτος μέλος κάθε κράτος μέλος πρέπει να αναγνωρίζει τις άδειες που χορηγούνται από τα άλλα κράτη μέλη.

(38) Ορισμένα κράτη μέλη επιβάλλουν στους χονδρεμπόρους που προμηθεύουν φάρμακα, στους φαρμακοποιούς και στα πρόσωπα που έχουν άδεια χορήγησης φαρμάκων στο κοινό ορισμένες υποχρεώσεις δημόσιας υπηρεσίας. Τα κράτη μέλη πρέπει να μπορούν να επιβάλλουν τις υποχρεώσεις αυτές στους χονδρεμπόρους που είναι εγκατεστημένοι στο έδαφος τους. Πρέπει επίσης να μπορούν να τις επιβάλλουν στους χονδρεμπόρους άλλων κρατών μελών, υπό τον όρο δεν επιβάλλουν καμία υποχρέωση αυστηρότερη από εκείνες που επιβάλλουν στους χονδρεμπόρους της χώρας τους και εφόσον οι υποχρεώσεις αυτές μπορούν να θεωρηθούν αιτιολογημένες για λόγους προστασίας της δημόσιας υγείας και είναι ανάλογες προς το στόχο στον οποίο αποβλέπει η προστασία αυτή.

(39) Πρέπει να προσδιορισθούν οι λεπτομερείς κανόνες σύμφωνα με τους οποίους πρέπει να διενεργείται η επισήμανση και να συντάσσεται το φύλλο οδηγιών.

(40) Οι διατάξεις σχετικά με την ενημέρωση των ασθενών πρέπει να διασφαλίζουν υψηλό επίπεδο προστασίας των καταναλωτών ούτως ώστε να είναι δυνατή η σωστή χρήση των φαρμάκων, με βάση πλήρη και κατανοητή ενημέρωση.

(41) Η κυκλοφορία στην αγορά των φαρμάκων, των οποίων η επισήμανση και το φύλλο οδηγιών έγιναν σύμφωνα με την παρούσα οδηγία, δεν πρέπει να απαγορεύεται ή να εμποδίζεται για λόγους που σχετίζονται με την επισήμανση ή με το φύλλο οδηγιών.

(42) Η παρούσα οδηγία δεν πρέπει να θίγει την εφαρμογή των μέτρων που λαμβάνονται δυνάμει της οδηγίας 84/450/ΕΟΚ του Συμβουλίου της 10ης Σεπτεμβρίου 1984 για την προσέγγιση των νομοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων των κρατών μελών σχετικά με την παραπλανητική διαφήμιση(17).

(43) Επί πλέον τα κράτη μέλη έχουν θεσπίσει ειδικά μέτρα για τη διαφήμιση των φαρμάκων· υπάρχουν αποκλίσεις μεταξύ των εν λόγω μέτρων· οι αποκλίσεις αυτές έχουν επιπτώσεις στη λειτουργία της εσωτερικής αγοράς, δεδομένου ότι η διαφήμιση που ενεργείται σε κράτος μέλος ενδέχεται να έχει επιπτώσεις στα άλλα κράτη μέλη.

(44) Η οδηγία 89/552/ΕΟΚ του Συμβουλίου της 3ης Οκτωβρίου 1989 για το συντονισμό ορισμένων νομοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων των κρατών μελών σχετικά με την άσκηση τηλεοπτικών δραστηριοτήτων(18) απαγορεύει την τηλεοπτική διαφήμιση για τα φάρμακα που διατίθενται μόνο με ιατρική συνταγή στο κράτος μέλος στη δικαιοδοσία του οποίου υπάγεται ο ραδιοτηλεοπτικός οργανισμός. Είναι σκόπιμο να γενικευθεί η αρχή αυτή, επεκτείνοντάς την και στα υπόλοιπα μέσα ενημέρωσης.

(45) Η απευθυνόμενη στο ευρύ κοινό διαφήμιση φαρμάκων που μπορούν να χορηγηθούν χωρίς ιατρική συνταγή ενδέχεται να έχει επιπτώσεις στη δημόσια υγεία, σε περίπτωση που θα ήταν υπερβολική ή απερίσκεπτή. Η διαφήμιση αυτή, όταν επιτρέπεται, πρέπει συνεπώς να ικανοποιεί ορισμένα βασικά κριτήρια που είναι σκόπιμο να καθοριστούν.

(46) Εξάλλου, πρέπει να απαγορευθεί η διανομή δωρεάν δειγμάτων στο κοινό για λόγους διαφήμισης.

(47) Η διαφήμιση φαρμάκων που απευθύνεται σε πρόσωπα εξουσιοδοτημένα να χορηγούν τις σχετικές συνταγές ή να τα χορηγούν συμβάλλει στην ενημέρωση των εν λόγω προσώπων. Είναι, ωστόσο, σκόπιμο να υπόκειται σε αυστηρές προϋποθέσεις και σε αποτελεσματικό έλεγχο, με βάση ιδίως τις εργασίες που πραγματοποιούνται στα πλαίσια του Συμβουλίου της Ευρώπης.

(48) Η διαφήμιση των φαρμάκων πρέπει να υπόκειται σε κατάλληλο και αποτελεσματικό έλεγχο· είναι σκόπιμο, για το σκοπό αυτό, να ληφθούν ως παραδείγματα οι μηχανισμοί ελέγχου που θεσπίζει η οδηγία 84/450/ΕΟΚ.

(49) Οι ιατρικοί επισκέπτες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην προώθηση των πωλήσεων των φαρμάκων. Θα πρέπει, επομένως, να τους επιβληθούν ορισμένες υποχρεώσεις, και ειδικότερα η υποχρέωση χορήγησης στο πρόσωπο το οποίο επισκέπτονται μιας περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος.

(50) Τα άτομα τα εξουσιοδοτημένα να χορηγούν συνταγές φαρμάκων πρέπει να είναι σε θέση να ασκούν τα καθήκοντά τους αυτά με πλήρη αντικειμενικότητα, χωρίς να επηρεάζονται από άμεσα ή έμμεσα οικονομικά κίνητρα.

(51) Θα πρέπει να επιτρέπεται η χορήγηση δωρεάν δειγμάτων φαρμάκων, τηρουμένων ορισμένων περιοριστικών όρων, στα άτομα που είναι εξουσιοδοτημένα να χορηγούν συνταγές φαρμάκων ή να προμηθεύουν φάρμακα, προκειμένου αυτά να εξοικειώνονται με τα νέα φάρμακα και να αποκτούν κάποια εμπειρία σχετικά με τη χρήση τους.

(52) Μολονότι είναι σημαντικό τα πρόσωπα που είναι εξουσιοδοτημένα να χορηγούν συνταγές ή φάρμακα, να διαθέτουν αμερόληπτες και αντικειμενικές πηγές πληροφοριών για τα διαθέσιμα στην αγορά φάρμακα, εναπόκειται ωστόσο στα κράτη μέλη να λάβουν τα κατάλληλα μέτρα για το σκοπό αυτό, ανάλογα με τις ιδιαίτερες ανάγκες τους.

(53) Πρέπει, κάθε επιχείρηση που παρασκευάζει ή εισάγει φάρμακα να λαμβάνει τα απαιτούμενα μέτρα ώστε κάθε πληροφορία που κοινοποιείται σχετικά με ένα φάρμακο να είναι σύμφωνη με τους όρους χρήσεως που έχουν εγκριθεί.

(54) Προκειμένου να εξασφαλισθεί ότι μετά τη θέση τους σε κυκλοφορία τα φάρμακα είναι ασφαλή, απαιτείται συνεχής προσαρμογή των κοινοτικών συστημάτων φαρμακοεπαγρύπνησης στην επιστημονική και τεχνική πρόοδο.

(55) Είναι απαραίτητο να λαμβάνονται υπόψη οι αλλαγές που συνεπάγεται η διεθνής εναρμόνιση των ορισμών, της ορολογίας και των τεχνολογικών επιτευγμάτων στον τομέα της φαρμακοεπαγρύπνησης.

(56) Η εντεινόμενη χρήση ηλεκτρονικών δικτύων επικοινωνίας για τη διαβίβαση πληροφοριών σχετικά με τις παρενέργειες φαρμάκων που κυκλοφορούν στην αγορά της Κοινότητας αποβλέπει στο να επιτρέψει στις αρμόδιες αρχές να εξασφαλίζουν ότι υπάρχει ταυτόχρονη κοινολόγηση αυτών των πληροφοριών.

(57) Είναι προς το συμφέρον της Κοινότητας να εξασφαλίσει την εναρμόνιση των συστημάτων φαρμακοεπαγρύπνησης που εφαρμόζονται αφενός στα φάρμακα που εγκρίθηκαν με κεντρική διαδικασία και, αφετέρου, σε εκείνα που έγιναν αντικείμενο άλλης διαδικασίας.

(58) Οι κάτοχοι αδειών κυκλοφορίας πρέπει να είναι υπεύθυνοι σε προληπτική βάση για τις διεξαγόμενες δραστηριότητες φαρμακοεπαγρύπνησης που αφορούν τα φάρμακα τα οποία έθεσαν σε κυκλοφορία.

(59) Τα απαιτούμενα μέτρα για την εφαρμογή της παρούσας πράξης θεσπίζονται σύμφωνα με την απόφαση 1999/468/ΕΚ του Συμβουλίου της 28ης Ιουνίου 1999 για τον καθορισμό των όρων άσκησης των εκτελεστικών αρμοδιοτήτων που ανατίθενται στην Επιτροπή(19).

(60) Η Επιτροπή πρέπει να εξουσιοδοτηθεί να θεσπίζει κάθε αναγκαία μεταβολή στο παράρτημα I για να το προσαρμόζει στην επιστημονική και την τεχνική πρόοδο.

(61) Η παρούσα οδηγία δεν επηρεάζει τις υποχρεώσεις των κρατών μελών σχετικά με τις προθεσμίες μεταφοράς στο εθνικό δίκαιο των οδηγιών που αναφέρονται στο παράρτημα II, μέρος Β,

ΕΞΕΔΩΣΑΝ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΑ ΟΔΗΓΙΑ:

ΤΙΤΛΟΣ I

ΟΡΙΣΜΟΙ

Άρθρο 1

Για τους σκοπούς της παρούσας οδηγίας νοείται ως:

1. Φαρμακευτικό ιδιοσκεύασμα: κάθε φάρμακο παρασκευασμένο εκ των προτέρων, που τίθεται στην κυκλοφορία υπό ειδική ονομασία και σε ιδιαίτερη συσκευασία.

2. Φάρμακο: κάθε ουσία ή σύνθεση ουσιών που χαρακτηρίζεται ως έχουσα θεραπευτικές ή προληπτικές ιδιότητες έναντι ασθενειών ανθρώπων.

Θεωρείται, ομοίως, ως φάρμακο, κάθε ουσία ή σύνθεση ουσιών που δύναται να χορηγηθεί σε άνθρωπο, προς το σκοπό να γίνει ιατρική διάγνωση ή να αποκατασταθούν, να βελτιωθούν ή να τροποποιηθούν φυσιολογικές λειτουργίες στον άνθρωπο.

3. Ουσία: κάθε ουσία ανεξαρτήτως προελεύσεως, που μπορεί να είναι:

- ανθρώπινη, όπως:

το ανθρώπινο αίμα και τα παράγωγα του ανθρωπίνου αίματος,

- ζωική, όπως:

οι μικροοργανισμοί, ολόκληρα ζώα, τμήματα οργάνων, ζωικές εκκρίσεις, τοξίνες, ουσίες λαμβανόμενες δι' εκχυλίσματος, παράγωγα του αίματος,

- φυτική, όπως:

μικροοργανισμοί, φυτά, τμήματα φυτών, φυτικές εκκρίσεις, ουσίες λαμβανόμενες δι' εκχυλίσεως,

- χημική, όπως:

χημικά στοιχεία, φυσικά, χημικές ύλες και χημικά προϊόντα λαμβανόμενα εκ μετατροπής και συνθέσεως.

4. Ανοσολογικό φάρμακο: κάθε φάρμακο που συνίσταται σε εμβόλια, τοξίνες, ορούς ή αλλεργιογόνα προϊόντα:

α) τα εμβόλια, οι τοξίνες ή οι οροί που περιλαμβάνουν ιδίως:

i) τους παράγοντες που χρησιμοποιούνται για την πρόκληση ενεργητικής ανοσοποιήσεως, (όπως το αντιχολερικό εμβόλιο, το BCG, το αντιπολιομυελιτικό εμβόλιο, το εμβόλιο της ευλογιάς),

ii) τους παράγοντες που χρησιμοποιούνται για την διάγνωση του βαθμού ανοσοποιήσεως, συμπεριλαμβανομένων ιδίως της φυματίνης, της φυματίνης PPD, των τοξινών που χρησιμοποιούνται για τις δοκιμασίες του Schick και Dick και της βρουκιλλίνης,

iii) τους παράγοντες που χρησιμοποιούνται για την πρόκληση παθητικής ανοσοποιήσεως, (όπως η διφθεριτική αντιτοξίνη ή άνοσος δαμαλιτική σφαιρίνη ή αντιλεμφοκυτταρική σφαιρίνη)·

β) τα αλλεργιογόνα προϊόντα, δηλαδή κάθε φάρμακο το οποίο προορίζεται για την επισήμανση ή την πρόκληση μιας ειδικής επίκτητης διαταραχής της νοσολογικής ανταπόκρισης σε κάποιον αλλεργιογόνο παράγοντα.

5. Ομοιοπαθητικό φάρμακο: κάθε φάρμακο που λαμβάνεται από προϊόντα, ουσίες ή συνθέσεις που καλούνται ομοιοπαθητικές πηγές, με μέθοδο ομοιοπαθητικής παρασκευής που περιγράφεται στην ευρωπαϊκή φαρμακοποιία ή, ελλείψει αυτής, στις φαρμακοποιίες που χρησιμοποιούνται σήμερα επισήμως στα κράτη μέλη.

Ένα ομοιοπαθητικό φάρμακο μπορεί επίσης να περιέχει περισσότερα από ένα δραστικά συστατικά.

6. Ραδιοφάρμακο: κάθε φάρμακο το οποίο, όταν είναι έτοιμο προς χρήση για ιατρικούς σκοπούς, είναι επισημασμένο με ένα ή περισσότερο ραδιονουκλεΐδια (ραδιενεργά ισότοπα).

7. Γεννήτρια ραδιονουκλεϊδίων: κάθε σύστημα που περιλαμβάνει προσδεδεμένο ένα μητρικό ραδιονουκλεΐδιο από το οποίο παράγεται ένα θυγατρικό ραδιονουκλεΐδιο το οποίο λαμβάνεται με έκλυση ή με οποιαδήποτε άλλη μέθοδο και χρησιμοποιείται σε ένα ραδιοφαρμακευτικό προϊόν.

8. Κιτ ραδιονουκλεϊδίων: κάθε έτοιμο παρασκεύασμα το οποίο επανασυνιστάται ή συνδυάζεται με ραδιονουκλεΐδια στο τελικό ραδιοφάρμακο, συνήθως πριν τη χορήγησή του.

9. Πρόδρομος ραδιονουκλεϊδίων: κάθε άλλο ραδιονουκλεΐδιο που παρασκευάζεται για τη ραδιενεργό σήμανση μιας άλλης ουσίας πριν από τη χορήγηση.

10. Φάρμακα με βάση το ανθρώπινο αίμα ή το πλάσμα ανθρωπίνου αίματος: φάρμακα με βάση συστατικά του αίματος, τα οποία παρασκευάζονται βιομηχανικά από δημόσιες ή ιδιωτικές επιχειρήσεις· τα φάρμακα αυτά περιλαμβάνουν ιδίως την αλβουμίνη, τους παράγοντες πήξης και τις ανοσοσφαιρίνες ανθρώπινης προέλευσης.

11. Παρενέργεια: μία επιβλαβής και ανεπιθύμητη απόκριση που εμφανίζεται σε δόσεις χρησιμοποιούμενες κανονικά στον άνθρωπο για λόγους προφύλαξης, διάγνωσης ή θεραπείας ασθένειας ή για την αποκατάσταση, διόρθωση ή τροποποίηση φυσιολογικής λειτουργίας.

12. Σοβαρή παρενέργεια: η παρενέργεια που επιφέρει θάνατο, θέτει σε κίνδυνο τη ζωή του ασθενούς, απαιτεί νοσοκομειακή νοσηλεία ή παράταση νοσοκομειακής νοσηλείας, οδηγεί σε διαρκή ή σημαντική αναπηρία ή ανικανότητα, ή εκφράζεται με συγγενή ανωμαλία /διαμαρτία διαπλάσεως.

13. Απροσδόκητη παρενέργεια: η παρενέργεια της οποίας η φύση, η σοβαρότητα ή το αποτέλεσμα δεν ανταποκρίνεται στη συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος.

14. Περιοδικές ενημερωμένες εκθέσεις για την ασφάλεια: οι περιοδικές εκθέσεις που περιέχουν τα στοιχεία των αρχείων που αναφέρονται στο άρθρο 104.

15. Μελέτη της ασφάλειας μετά την έγκριση του φαρμάκου: η φαρμακοεπιδημιολογική μελέτη ή κλινική δοκιμή που διεξάγεται σύμφωνα με τους όρους της άδειας κυκλοφορίας, με σκοπό να εντοπισθεί ή να προσδιοριστεί ποσοτικά ο κίνδυνος για την ασφάλεια εγκριθέντος φαρμάκου.

16. Κατάχρηση φαρμάκου: η συνεχής ή σποραδική, εσκεμμένη υπερβολική χρήση φαρμάκου η οποία συνοδεύεται από επιβλαβείς σωματικές και ψυχολογικές επενέργειες.

17. Χονδρική πώληση φαρμάκων: κάθε δραστηριότητα που συνίσταται στην προμήθεια, κατοχή, εφοδιασμό ή εξαγωγή φαρμάκων εκτός από τη διάθεση φαρμάκων στο κοινό· οι δραστηριότητες αυτές ασκούνται με τους παρασκευαστές ή τους αντιπροσώπους τους, τους εισαγωγείς, άλλους χονδρεμπόρους ή με τους φαρμακοποιούς και τα πρόσωπα που έχουν άδεια ή είναι εξουσιοδοτημένα να χορηγούν φάρμακα στο κοινό σ' ένα κράτος μέλος.

18. Υποχρέωση δημόσιας υπηρεσίας: η υποχρέωση που επιβάλλεται στους ενδιαφερόμενους χονδρεμπόρους να διαθέτουν μονίμως ένα διαφοροποιημένο σύνολο φαρμάκων καταλλήλων για την κάλυψη των απαιτήσεων ενός γεωγραφικά καθορισμένου εδάφους και για την εξασφάλιση της παράδοσης των απαιτουμένων προμηθειών σε πολύ σύντομα χρονικά διαστήματα σ' όλη την έκταση του εν λόγω εδάφους.

19. Ιατρική συνταγή: κάθε συνταγή φαρμάκων που προέρχεται από επαγγελματία εξουσιοδοτημένο προς αυτό.

20. Ονομασία του φαρμάκου: η ονομασία που μπορεί να είναι είτε φανταστική ονομασία, είτε κοινή ή επιστημονική ονομασία συνοδευόμενη από ένα σήμα ή την επωνυμία του παρασκευαστή· η φανταστική ονομασία δεν μπορεί να συγχέεται με την κοινή ονομασία.

21. Κοινή ονομασία: η διεθνής κοινή ονομασία που προτείνεται από την Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας ή, στην περίπτωση που δεν υπάρχει, η συνήθης κοινή ονομασία.

22. Δοσολογία του φαρμάκου: η περιεκτικότητα σε δραστικές ουσίες, εκφρασμένη σε ποσότητα ανά μονάδα λήψης, ανά μονάδα όγκου ή βάρους ανάλογα με την παρουσίαση.

23. Στοιχειώδης συσκευασία: ο περιέκτης ή κάθε άλλη μορφή συσκευασίας που βρίσκεται σε άμεση επαφή με το φάρμακο.

24. Εξωτερική συσκευασία: η συσκευασία μέσα στην οποία τοποθετείται η στοιχειώδης συσκευασία.

25. Επισήμανση: οι ενδείξεις επί της εξωτερικής ή επί της στοιχειώδους συσκευασίας.

26. Φύλλο οδηγιών: το ενημερωτικό έντυπο για το χρήστη, το οποίο συνοδεύει το φάρμακο.

27. Οργανισμός: ο ευρωπαϊκός οργανισμός για την αξιολόγηση των φαρμακευτικών προϊόντων, που συνεστάθη από τον κανονισμό (ΕΟΚ) αριθ. 2309/93.

28. Κίνδυνος για τη δημόσια υγεία: κάθε κίνδυνος που αφορά την ποιότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου.

ΤΙΤΛΟΣ II

ΠΕΔΙΟ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ

Άρθρο 2

Οι διατάξεις της παρούσας οδηγίας εφαρμόζονται μόνο στα φάρμακα για ανθρώπινη χρήση τα οποία παράγονται βιομηχανικώς και προορίζονται να κυκλοφορήσουν στην αγορά των κρατών μελών.

Άρθρο 3

Η παρούσα οδηγία δεν εφαρμόζεται:

1. στα φάρμακα που παρασκευάζονται στο φαρμακείο σύμφωνα με συνταγή προορισμένη για συγκεκριμένο ασθενή (κοινώς αποκαλούμενο: γαληνικό σκεύασμα εκτός φαρμακοποιίας)·

2. στα φάρμακα που παρασκευάζονται στο φαρμακείο σύμφωνα με τις ενδείξεις φαρμακοποιίας και προορίζονται να χορηγηθούν απευθείας στους ασθενείς που προμηθεύονται φάρμακα από το φαρμακείο αυτό (κοινώς αποκαλούμενο: γαληνικό σκεύασμα της (ισχύουσας) φαρμακοποιίας)·

3. στα φάρμακα που προορίζονται για πειράματα που σχετίζονται με την έρευνα και την ανάπτυξη·

4. στα ενδιάμεσα προϊόντα που προορίζονται για μεταγενέστερη βιομηχανική επεξεργασία από τον εγκεκριμένο παρασκευαστή·

5. στα ραδιονουκλεΐδια που χρησιμοποιούνται υπό μορφή κλειστής πηγής·

6. στο πλήρες αίμα, το πλάσμα ή τα αιμοσφαίρια ανθρώπινης προέλευσης.

Άρθρο 4

1. Καμία διάταξη της παρούσας οδηγίας δεν συνιστά παρέκκλιση από τους κοινοτικούς κανόνες που διέπουν την προστασία από τις ακτινοβολίες των ατόμων που υποβάλλονται σε ιατρικές εξετάσεις ή θεραπεία, ή από τους κοινοτικούς κανόνες που ορίζουν τους βασικούς κανόνες προστασίας της υγείας του πληθυσμού και των εργαζομένων από τους κινδύνους που προκύπτουν από ιοντίζουσες ακτινοβολίες.

2. Η παρούσα οδηγία δεν θίγει την απόφαση 86/346/ΕΟΚ του Συμβουλίου της 25ης Ιουνίου 1986 για την αποδοχή, εξ ονόματος της Κοινότητας, της ευρωπαϊκής συμφωνίας περί ανταλλαγής θεραπευτικών ουσιών ανθρώπινης προελεύσεως(20).

3. Οι διατάξεις της παρούσας οδηγίας δεν θίγουν τις αρμοδιότητες των αρχών των κρατών μελών ούτε όσον αφορά τον καθορισμό των τιμών των φαρμάκων ούτε όσον αφορά την υπαγωγή τους στο πεδίο εφαρμογής των εθνικών συστημάτων ασφάλισης-υγείας, βάσει υγειονομικών, οικονομικών και κοινωνικών προϋποθέσεων.

4. Η παρούσα οδηγία δεν θίγει την εφαρμογή των εθνικών νομοθεσιών που απαγορεύουν ή περιορίζουν την πώληση, προμήθεια ή χρήση φαρμάκων που πρόκειται να χρησιμοποιηθούν ως αντισυλληπτικά ή για τη διακοπή της κυήσεως. Τα κράτη μέλη γνωστοποιούν τη σχετική εθνική νομοθεσία στην Επιτροπή.

Άρθρο 5

Ένα κράτος μέλος μπορεί, σύμφωνα με την ισχύουσα νομοθεσία και προκειμένου να ανταποκριθεί σε ειδικές ανάγκες, να εξαιρέσει από την εφαρμογή των διατάξεων της παρούσας οδηγίας τα φάρμακα που χορηγήθηκαν κατόπιν καλόπιστης και αζήτητης παραγγελίας, τα οποία παρασκευάσθηκαν σύμφωνα με τις προδιαγραφές ενός εγκεκριμένου ιατρού και προορίζονται να χορηγηθούν στους ασθενείς του, υπό την άμεση προσωπική του ευθύνη.

ΤΙΤΛΟΣ III

ΘΕΣΗ ΣΕ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ ΣΤΗΝ ΑΓΟΡΑ

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1

Άδεια κυκλοφορίας στην αγορά

Άρθρο 6

1. Κανένα φάρμακο δεν μπορεί να διατεθεί στην αγορά σε κράτος μέλος αν δεν έχει εκδοθεί άδεια κυκλοφορίας από την αρμόδια αρχή του κράτους μέλους αυτού σύμφωνα με την παρούσα οδηγία ή εάν δεν έχει χορηγηθεί άδεια σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΟΚ) αριθ. 2309/93.

2. Η άδεια που αναφέρεται στην παράγραφο 1 απαιτείται επίσης για τις γεννήτριες ραδιονουκλεϊδίων, κιτ ραδιονουκλεϊδίων και ραδιοφαρμακευτικά προϊόντα πρόδρομους ραδιονουκλεϊδίων, καθώς επίσης και για βιομηχανικώς παρασκευαζόμενα ραδιοφάρμακα.

Άρθρο 7

Δεν απαιτείται άδεια για ραδιοφάρμακα που παρασκευάζονται τη στιγμή της χρήσεως από άτομα ή κέντρα που, σύμφωνα με την εθνική νομοθεσία, είναι εξουσιοδοτημένα να χρησιμοποιούν τέτοια φάρμακα σε εγκεκριμένο υγειονομικό κέντρο, αποκλειστικά από εγκεκριμένες γεννήτριες ραδιονουκλεϊδίων, κιτ ραδιονουκλεϊδίων ή πρόδρομους ραδιονουκλεϊδίων, σύμφωνα με τις οδηγίες του παρασκευαστή.

Άρθρο 8

1. Για να χορηγηθεί μια άδεια κυκλοφορίας φαρμάκου που δεν εκδίδεται βάσει της διαδικασίας που θεσπίζεται με τον κανονισμό (ΕΟΚ) αριθ. 2309/93, υποβάλλεται αίτηση στην αρμόδια αρχή του οικείου κράτους μέλους.

2. Άδεια κυκλοφορίας στην αγορά χορηγείται μόνο σε αιτούντα που είναι εγκατεστημένος στην Κοινότητα.

3. Στην αίτηση επισυνάπτονται τα ακόλουθα πληροφοριακά στοιχεία και έγγραφα που παρουσιάζονται σύμφωνα με τις ενδείξεις του παραρτήματος Ι:

α) Όνομα ή εταιρική επωνυμία και κατοικία ή έδρα της εταιρείας του αιτούντος και, κατά περίπτωση, του παρασκευαστή.

β) Ονομασία του φαρμάκου.

γ) Σύνθεση, ποιοτική και ποσοτική, όλων των συστατικών του φαρμάκου με όρους της συνήθους ορολογίας, χωρίς εμπειρικούς χημικούς τύπους και με την κοινή διεθνή ονομασία που συνιστά η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας, εφόσον τέτοια ονομασία υφίσταται.

δ) Περιγραφή του τρόπου παρασκευής.

ε) Θεραπευτικές ενδείξεις, αντενδείξεις και παρενέργειες.

στ) Δοσολογία, φαρμακευτική μορφή, τρόπος και οδός χορήγησης και αναμενόμενη διάρκεια ζωής του φαρμάκου.

ζ) Εφόσον απαιτείται, επεξηγήσεις για κάθε μέτρο προφύλαξης και ασφάλειας που πρέπει να λαμβάνεται κατά την αποθήκευση του φαρμάκου, τη χορήγησή του στον ασθενή καθώς και για τη διάθεση των υπολειμμάτων, μαζί με υπόδειξη των πιθανών κινδύνων που παρουσιάζει το φάρμακο για το περιβάλλον.

η) Περιγραφή των μεθόδων ελέγχου που χρησιμοποιούνται από τον παραγωγό (ποιοτική και ποσοτική ανάλυση των συστατικών και του τελικού προϊόντος, ειδικές δοκιμές, παραδείγματος χάρη δοκιμές αποστειρώσεως, δοκιμές για την έρευνα πυρετογόνων ουσιών, έρευνα που αφορά τα βαρέα μέταλλα, δοκιμές σταθερότητας, δοκιμές βιολογικές και τοξικής δράσεως, έλεγχοι στα ενδιάμεσα προϊόντα παραγωγής).

θ) Αποτελέσματα των:

- φυσικοχημικών, βιολογικών ή μικροβιολογικών δοκιμών,

- τοξικολογικών και φαρμακολογικών δοκιμών,

- κλινικών δοκιμών.

ι) Συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος, σύμφωνα με το άρθρο 11, ένα ή περισσότερα δείγματα ή ομοιώματα της εξωτερικής ή στοιχειώδους συσκευασίας του φαρμάκου καθώς και το πληροφοριακό έντυπο.

ια) Πιστοποιητικό από το οποίο να προκύπτει ότι ο παρασκευαστής έχει λάβει στην χώρα του άδεια να παράγει φάρμακα.

ιβ) Αντίγραφο κάθε άδειας κυκλοφορίας του φαρμάκου που έχει χορηγηθεί σε άλλο κράτος μέλος ή σε τρίτη χώρα, μαζί με κατάλογο των κρατών μελών στα οποία βρίσκεται υπό εξέταση αίτηση για άδεια υποβληθείσα σύμφωνα με την παρούσα οδηγία. Αντίγραφο της περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος που προτείνεται από τον αιτούντα σύμφωνα με το άρθρο 11 ή που εγκρίθηκε από τις αρμόδιες αρχές του κράτους μέλους σύμφωνα με το άρθρο 21, καθώς και αντίγραφο του φύλλου οδηγιών που προτείνεται σύμφωνα με το άρθρο 59 ή που εγκρίνεται από τις αρμόδιες αρχές του κράτους μέλους σύμφωνα με το άρθρο 61. Λεπτομέρειες για κάθε αρνητική απόφαση όσον αφορά την έγκριση του προϊόντος είτε από την Κοινότητα είτε από τρίτη χώρα, και τους λόγους που οδήγησαν στην απόφαση αυτή.

Οι πληροφορίες αυτές πρέπει να ενημερώνονται τακτικά.

Άρθρο 9

Επιπλέον των απαιτήσεων που καθορίζονται στα άρθρα 8 και 10 παράγραφος 1, η αίτηση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας για μια γεννήτρια ραδιονουκλεϊδίων πρέπει να περιέχει επίσης τις ακόλουθες πληροφορίες και χαρακτηριστικά:

- γενική περιγραφή του συστήματος καθώς και λεπτομερή περιγραφή των στοιχείων του συστήματος που μπορούν να επηρεάσουν τη σύνθεση ή την ποιότητα της παρασκευής του θυγατρικού νουκλεϊδίου,

- το ποιοτικά και ποσοτικά χαρακτηριστικά του εκλούσματος ή της εξάχνωσης.

Άρθρο 10

1. Κατά παρέκκλιση από το άρθρο 8 παράγραφος 3 στοιχείο θ) και με την επιφύλαξη του δικαίου που διέπει την προστασία της βιομηχανικής και εμπορικής ιδιοκτησίας:

α) ο αιτών δεν υποχρεούται να προσκομίζει τα αποτελέσματα των τοξικολογικών και φαρμακολογικών δοκιμών ή τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών, εφόσον αποδεικνύει:

i) είτε ότι το φάρμακο είναι ουσιαστικά παρεμφερές με φάρμακο που έχει εγκριθεί στο κράτος μέλος που αφορά η αίτηση και ότι ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας του αρχικού φαρμάκου συναινεί ώστε να γίνει προσφυγή, στο πλαίσιο της εξέτασης της παρούσας αιτήσεως, στη τοξικολογική, φαρμακολογική ή/και κλινική τεκμηρίωση που περιλαμβάνεται στο φάκελο του αρχικού φαρμάκου,

ii) είτε, με βάση επιστημονική λεπτομερή βιβλιογραφία, ότι το ή τα συστατικά του φαρμάκου είναι καθιερωμένης ιατρικής χρήσεως και παρουσιάζουν αναγνωρισμένη αποτελεσματικότητα και αποδεκτά επίπεδα ασφαλείας,

iii) είτε ότι το φάρμακο είναι ουσιαστικά παρεμφερές με φάρμακο το οποίο έχει εγκριθεί, σύμφωνα με τις ισχύουσες κοινοτικές διατάξεις, από έξι τουλάχιστον χρόνια στην Κοινότητα και κυκλοφορεί στο κράτος μέλος που αφορά η αίτηση. Η περίοδος αυτή επεκτείνεται σε δέκα χρόνια όταν πρόκειται για φάρμακο υψηλής τεχνολογίας το οποίο εγκρίθηκε βάσει της διαδικασίας που θεσπίζεται από το άρθρο 2 παράγραφος 5 της οδηγίας 87/22/ΕΟΚ του Συμβουλίου(21). Επιπλέον ένα κράτος μέλος μπορεί να επεκτείνει την περίοδο αυτή σε δέκα χρόνια με μία μόνη απόφαση που θα καλύπτει όλα τα φάρμακα που κυκλοφορούν στο έδαφός του, αν κρίνει ότι το απαιτούν οι ανάγκες της δημόσιας υγείας. Τα κράτη μέλη μπορούν να μην εφαρμόσουν την εξαετή περίοδο πέρα από την ημερομηνία λήξης της ισχύος διπλώματος που προστατεύει το αρχικό φάρμακο.

Ωστόσο, στις περιπτώσεις που το φάρμακο προορίζεται για διαφορετική θεραπευτική χρήση, ή πρέπει να λαμβάνεται από τον ασθενή με διαφορετικό τρόπο ή με διαφορετική δοσολογία, σε σχέση με τα άλλα φάρμακα που κυκλοφορούν, πρέπει να προσκομίζονται τα αποτελέσματα των κατάλληλων τοξικολογικών, φαρμακολογικών ή/και κλινικών δοκιμών·

β) όσον αφορά ένα νέο φάρμακο που περιέχει γνωστά συστατικά, τα οποία όμως δεν έχουν μέχρι στιγμής συνδυαστεί για θεραπευτικούς σκοπούς, πρέπει να προσκομίζονται τα αποτελέσματα των τοξικολογικών, φαρμακολογικών και κλινικών δοκιμών του συνδυασμού, χωρίς να απαιτείται να προσκομίζεται η σχετική τεκμηρίωση για κάθε συστατικό.

2. Το παράρτημα Ι εφαρμόζεται κατ' αναλογία κατά την υποβολή, δυνάμει της παραγράφου 1 στοιχείο α) περίπτωση ii), λεπτομερούς επιστημονικής βιβλιογραφίας.

Άρθρο 11

Η συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος περιλαμβάνει τις εξής πληροφορίες:

1. Ονομασία του φαρμάκου.

2. Ποιοτική και ποσοτική σύνθεση σε δραστικές ουσίες και σε συστατικά του εκδόχου, των οποίων η γνώση είναι απαραίτητη για τη σωστή χορήγηση του φαρμάκου· χρησιμοποιούνται οι κοινές ονομασίες ή οι χημικές ονομασίες.

3. Φαρμακευτική μορφή.

4. Φαρμακολογικές ιδιότητες και, στο μέτρο που οι πληροφορίες αυτές είναι χρήσιμες για τη θεραπευτική αγωγή, στοιχεία φαρμακοκινητικής.

5. Κλινικές πληροφορίες:

5.1. θεραπευτικές ενδείξεις,

5.2. αντενδείξεις,

5.3. παρενέργειες (συχνότητα και βαρύτητα),

5.4. ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση, και για τα ανοσολογικά φάρμακα, ιδιαίτερες προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνουν τα άτομα που χειρίζονται το ανοσολογικό φάρμακο και το χορηγούν σε ασθενείς και προφυλάξεις που πρέπει ενδεχομένως να ληφθούν από τον ασθενή,

5.5. χορήγηση σε περιπτώσεις εγκυμοσύνης και θηλασμού,

5.6. αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και ουσίες,

5.7. δοσολογία και τρόπος χορήγησης για τους ενήλικες, καθώς επίσης, στο μέτρο του αναγκαίου για τα παιδιά,

5.8. υπέρβαση της δοσολογίας (συμπτώματα, επείγουσες ενέργειες, αντίδοτα),

5.9. ειδικές προειδοποιήσεις,

5.10. επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χρήσης μηχανών.

6. Φαρμακευτικές πληροφορίες:

6.1. ασυμβατότητες σοβαρές,

6.2. διάρκεια σταθερότητας, εάν είναι απαραίτητο μετά την ανασύσταση του φαρμάκου ή αφού έχει πρωτοανοιχτεί η στοιχειώδης συσκευασία,

6.3. ιδιαίτερες προφυλάξεις διατήρησης,

6.4. φύση και περιεχόμενο της στοιχειώδους συσκευασίας,

6.5. ειδικές προφυλάξεις για την εξάλειψη των μη χρησιμοποιημένων φαρμάκων ή των αποβλήτων των φαρμάκων αυτών, εφόσον συντρέχει λόγος.

7. Όνομα ή εταιρική επωνυμία και κατοικία ή εταιρική έδρα του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας και/ή του κατασκευαστή.

8. Για τα ραδιοφάρμακα, λεπτομερή και πλήρη στοιχεία της εσωτερικής δοσιμετρίας των ακτινοβολιών.

9. Για τα ραδιοφαρμακευτικά προϊόντα, συμπληρωματικές λεπτομερείς οδηγίες για το παρασκεύασμα επί τόπου για χρήση ως έχει, και τον έλεγχο ποιότητας του παρασκευάσματος αυτού και, ανάλογα με την περίπτωση, για τη μέγιστη περίοδο αποθήκευσης κατά τη διάρκεια της οποίας κάθε ενδιάμεσο παρασκεύασμα, όπως ένα έκλουσμα, ή το έτοιμο προς χρήση ραδιοφαρμακευτικό προϊόν, ανταποκρίνεται στις προβλεπόμενες προδιαγραφές.

Άρθρο 12

1. Τα κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα, ώστε τα έγγραφα και πληροφοριακές εκθέσεις που απαριθμούνται στο άρθρο 8 παράγραφος 3 στοιχεία η) και θ), και στο άρθρο 10 παράγραφος 1 να συντάσσονται από εμπειρογνώμονες που έχουν τα απαραίτητα τεχνικά ή επαγγελματικά προσόντα πριν υποβληθούν στις αρμόδιες αρχές. Τα ανωτέρω έγγραφα και οι πληροφοριακές εκθέσεις υπογράφονται από τους εν λόγω εμπειρογνώμονες.

2. Ανάλογα με τα προσόντα τους, ο ρόλος των εμπειρογνωμόνων είναι:

α) να προβαίνουν στις εργασίες τις σχετικές με την ειδικότητά τους (ανάλυση, φαρμακολογία και ανάλογες πειραματικές επιστήμες, κλινική) και να περιγράφουν αντικειμενικά τα προκύπτοντα αποτελέσματα (ποιοτικά και ποσοτικά)·

β) να περιγράφουν τις διαπιστώσεις που έχουν κάνει σύμφωνα με το παράρτημα Ι, και ιδίως ν' αναφέρουν:

- ο αναλυτής: αν το φάρμακο ανταποκρίνεται στην σύνθεση, η οποία δηλώθηκε, υποβάλλοντας κάθε δικαιολογητικό περί των μεθόδων ελέγχου που χρησιμοποιήθηκαν από τον παραγωγό,

- ο φαρμακολόγος ή ο ειδικός που έχει ανάλογη πειραματική αρμοδιότητα: ποια είναι η τοξική δράση του φαρμάκου και ποιες φαρμακολογικές ιδιότητες έχουν διαπιστωθεί,

- ο κλινικός: αν είχε την δυνατότητα να διαπιστώσει στα άτομα, τα οποία υπεβλήθησαν σε θεραπεία με το φάρμακο, τα αποτελέσματα που ανταποκρίνονται στα πληροφοριακά στοιχεία που υπέβαλε ο αιτών κατ' εφαρμογή των άρθρων 8 και 10, αν το φάρμακο είναι καλώς ανεκτό, ποια δοσολογία συνιστά και ποιες είναι οι ενδεχόμενες αντενδείξεις και παρενέργειες·

γ) να αιτιολογούν, την ενδεχόμενη προσφυγή στην βιβλιογραφία που αναφέρεται στο άρθρο 10 παράγραφος 1 στοιχείο α) περίπτωση ii).

3. Οι λεπτομερείς εκθέσεις των εμπειρογνωμόνων αποτελούν τμήμα του φακέλου που ο αιτών υποβάλλει στις αρμόδιες αρχές.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2

Ειδικές διατάξεις για τα ομοιοπαθητικά φάρμακα

Άρθρο 13

1. Τα κράτη μέλη μεριμνούν ώστε τα ομοιοπαθητικά φάρμακα που παρασκευάζονται και κυκλοφορούν στην αγορά στην Κοινότητα να καταχωρούνται ή να εγκρίνονται σύμφωνα με τα άρθρα 14, 15 και 16. Εκτός αν τα φάρμακα αυτά καλύπτονται από καταχώρηση ή έγκριση χορηγηθείσα κατά την εθνική νομοθεσία μέχρι την 31η Δεκεμβρίου 1993 (και ασχέτως επέκτασης της καταχώρησης ή έγκρισης μετά την ημερομηνία αυτή), κάθε κράτος μέλος λαμβάνει δεόντως υπόψη τις καταχωρήσεις ή άδειες που έχουν ήδη δοθεί από ένα άλλο κράτος μέλος.

2. Ένα κράτος μέλος μπορεί να μην εφαρμόζει μια διαδικασία απλοποιημένης καταχώρησης των ομοιοπαθητικών φαρμάκων που αναφέρονται στο άρθρο 14. Το κράτος μέλος πληροφορεί γι' αυτό την Επιτροπή. Στην περίπτωση αυτή, αυτό, το κράτος μέλος πρέπει, να επιτρέπει τη χρησιμοποίηση, στο έδαφός του, των φαρμάκων που καταχωρούνται από άλλα κράτη μέλη σύμφωνα με τα άρθρα 14 και 15.

Άρθρο 14

1. Στην ειδική απλοποιημένη διαδικασία καταχώρησης μπορούν να υπάγονται μόνον τα ομοιοπαθητικά φάρμακα που ανταποκρίνονται στους ακόλουθους όρους:

- χορήγηση από το στόμα ή εξωτερική χρήση,

- απουσία ειδικής θεραπευτικής ένδειξης στην ετικέτα ή σε οποιαδήποτε πληροφόρηση σχετικά με το φάρμακο,

- βαθμός αραίωσης που εγγυάται το αβλαβές του φαρμάκου· ειδικότερα, το παρασκεύασμα πρέπει να περιέχει λιγότερο από ένα μέρος ανά 10000 του μητρικού βάμματος και λιγότερο από το 1/100 της μικρότερης δόσης που χρησιμοποιείται, ενδεχομένως, στην αλλοπαθητική των ενεργών ουσιών των οποίων η παρουσία σε ένα αλλοπαθητικό φάρμακο συνεπάγεται την υποχρέωση προσκόμισης ιατρικής συνταγής.

Κατά την καταχώρηση, τα κράτη μέλη καθορίζουν την ταξινόμηση του φαρμάκου όσον αφορά τον τρόπο χορήγησής του.

2. Τα κριτήρια και οι κανόνες της διαδικασίας που προβλέπονται από το άρθρο 4 παράγραφος 4, το άρθρο 17 παράγραφος 1 και τα άρθρα 22 έως 26, 112, 116 και 125 εφαρμόζονται κατ' αναλογία και στη διαδικασία απλοποιημένης καταχώρησης των ομοιοπαθητικών φαρμάκων, εκτός από την απόδειξη του θεραπευτικού αποτελέσματος.

3. Για τα ομοιοπαθητικά φάρμακα που καταχωρούνται σύμφωνα με την παράγραφο 1 του παρόντος άρθρου ή ενδεχομένως γίνονται δεκτά σύμφωνα με το άρθρο 13 παράγραφος 2, δεν απαιτείται η απόδειξη του θεραπευτικού αποτελέσματος.

Άρθρο 15

Η ειδική απλοποιημένη αίτηση καταχώρησης μπορεί να καλύπτει μια σειρά φαρμάκων που λαμβάνονται από την ή τις ίδιες ομοιοπαθητικές πηγές. Στην αίτηση αυτή, επισυνάπτονται τα ακόλουθα στοιχεία, με σκοπό να αποδεικνύεται, ιδιαίτερα, η φαρμακευτική ποιότητα και η ομοιογένεια των παρτίδων παρασκευής των φαρμάκων αυτών:

- επιστημονική ονομασία ή οποιαδήποτε άλλη ονομασία περιέχεται σε μια φαρμακοποιία της ή των ομοιοπαθητικών πηγών, με ένδειξη των διαφόρων οδών χορήγησης, των φαρμακευτικών μορφών και βαθμών αραίωσης προς καταχώρηση,

- φάκελος που περιγράφει τη λήψη και τον έλεγχο της ή των πηγών και αιτιολογεί τον ομοιοπαθητικό τους χαρακτήρα με βάση τη δέουσα βιβλιογραφία,

- φάκελος παρασκευής και ελέγχου για κάθε φαρμακευτική μορφή και περιγραφή των μεθόδων αραίωσης και ενδυνάμωσης,

- άδεια παρασκευής των συγκεκριμένων φαρμάκων,

- αντίγραφο των καταχωρήσεων ή αδειών που έχουν ενδεχομένως ληφθεί για τα ίδια φάρμακα σε άλλα κράτη μέλη,

- ένα ή περισσότερα δείγματα ή μακέτες της εξωτερικής ή στοιχειώδους συσκευασίας των προς καταχώρηση φαρμάκων,

- στοιχεία σταθερότητας του φαρμάκου.

Άρθρο 16

1. Η έγκριση και η επισήμανση των ομοιοπαθητικών φαρμάκων εκτός εκείνων που αναφέρονται στο άρθρο 14 παράγραφος 1 της παρούσας οδηγίας πραγματοποιείται σύμφωνα με τα άρθρα 8, 10 και 11.

2. Ένα κράτος μέλος μπορεί να εισάγει ή να διατηρεί στο έδαφός του ειδικούς κανόνες για τις τοξικολογικές, φαρμακολογικές και κλινικές δοκιμές των ομοιοπαθητικών φαρμάκων, εκτός από εκείνα που αναφέρονται στο άρθρο 14 παράγραφος 1, σύμφωνα με τις αρχές και τις ιδιαιτερότητες της ομοιοπαθητικής ιατρικής που ασκείται σ' αυτό το κράτος μέλος.

Στην περίπτωση αυτή, το κράτος μέλος κοινοποιεί στην Επιτροπή τους ισχύοντες ειδικούς κανόνες.

3. Οι διατάξεις του τίτλου ΙΧ εφαρμόζονται και στα ομοιοπαθητικά φάρμακα, πλην αυτών του άρθρου 14 παράγραφος 1.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3

Διαδικασία για τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας στην αγορά

Άρθρο 17

1. Τα κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα ώστε η διαδικασία για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας φαρμάκου να ολοκληρώνεται εντός διακοσίων δέκα ημερών από την υποβολή εγκύρου αιτήσεως.

2. Όταν ένα κράτος μέλος διαπιστώνει ότι μια αίτηση για χορήγηση άδειας βρίσκεται ήδη υπό ενεργό εξέταση σε άλλο κράτος μέλος, όσον αφορά αυτό το φάρμακο, το εν λόγω κράτος μέλος μπορεί να αποφασίσει να αναστείλει τη λεπτομερή εξέταση της αιτήσεως και να αναμείνει την έκθεση αξιολόγησης του άλλου κράτους μέλους σύμφωνα με το άρθρο 21 παράγραφος 4.

Το ενδιαφερόμενο κράτος μέλος ενημερώνει το άλλο κράτος μέλος και τον αιτούντα ως προς την απόφασή του να αναστείλει τη λεπτομερή εξέταση της εν λόγω αιτήσεως. Μόλις ολοκληρωθεί η εξέταση της αιτήσεως και ληφθεί απόφαση, το άλλο κράτος μέλος αποστέλλει αντίγραφο της έκθεσης αξιολόγησής του στο ενδιαφερόμενο κράτος μέλος.

Άρθρο 18

Όταν ένα κράτος μέλος πληροφορείται, σύμφωνα με το άρθρο 8 παράγραφος 3 στοιχείο ιβ), ότι ένα άλλο κράτος μέλος έχει εγκρίνει φαρμακευτικό προϊόν για το οποίο έχει επίσης υποβληθεί αίτηση για άδεια στο ενδιαφερόμενο κράτος μέλος, το κράτος μέλος αυτό ζητά αμέσως από τις αρχές του κράτους μέλους που χορήγησε την άδεια να του διαβιβάσει την έκθεση αξιολόγησης που αναφέρεται στο άρθρο 21 παράγραφος 4.

Εντός ενενήντα ημερών από την παραλαβή της έκθεσης αξιολόγησης, το ενδιαφερόμενο κράτος μέλος είτε αναγνωρίζει την απόφαση του πρώτου κράτους μέλους και την περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος όπως έχει εγκριθεί είτε, αν κρίνει ότι υπάρχουν λόγοι που στηρίζουν την άποψη ότι η έγκριση του συγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος μπορεί να εγκλείει κινδύνους για τη δημόσια υγεία, εφαρμόζει τις διαδικασίες που θεσπίζονται στα άρθρα 29 έως 34.

Άρθρο 19

Για να εξετάσει την αίτηση που υποβάλλεται δυνάμει των άρθρων 8 και 10 παράγραφος 1, οι αρμόδια αρχή των κρατών μελών:

1. οφείλει να ελέγξει, αν ο φάκελος που υπεβλήθη είναι σύμφωνος με τα άρθρα 8 και 10 παράγραφος 1, και να εξετάσει, αν εκπληρώνονται οι προϋποθέσεις για την χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας·

2. μπορεί να υποβάλει το φάρμακο, τις πρώτες ύλες του ή, αν χρειαστεί, τα ενδιάμεσα προϊόντα του ή άλλα συστατικά του, σε έλεγχο που διεξάγεται από κρατικό εργαστήριο ή από εργαστήριο που ορίζεται για το σκοπό αυτό, και βεβαιώνεται ότι οι μέθοδοι ελέγχου τις οποίες χρησιμοποίησε ο παρασκευαστής και οι οποίες περιγράφονται στο φάκελο σύμφωνα με το άρθρο 8 παράγραφος 3 στοιχείο ζ), είναι ικανοποιητικές·

3. δύναται ενδεχομένως να απαιτήσει από τον αιτούντα να συμπληρώσει τον φάκελο όσον αφορά τα στοιχεία που αναφέρονται στο άρθρο 8, παράγραφος 3 και στο άρθρο 10, παράγραφος 1. Όταν η αρμόδια αρχή κάνει χρήση της ευχέρειας αυτής, οι προθεσμίες που προβλέπονται στο άρθρο 17 αναστέλλονται μέχρι να προσκομισθούν τα απαιτούμενα συμπληρωματικά στοιχεία. Οι προθεσμίες αυτές αναστέλλονται επίσης για τον χρόνο που δίδεται, ενδεχομένως, στον αιτούντα, για να παράσχει προφορικές ή γραπτές εξηγήσεις.

Άρθρο 20

Τα κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα, ώστε:

α) οι αρμόδιες αρχές να ελέγχουν αν οι παρασκευαστές και οι εισαγωγείς φαρμάκων προελεύσεως τρίτων χωρών είναι σε θέση να πραγματοποιήσουν την παραγωγή τηρώντας τις ενδείξεις που παρέχονται κατ' εφαρμογή του άρθρου 8 παράγραφος 3 στοιχείο δ) ή και να διενεργήσουν τους ελέγχους κατά τις μεθόδους που περιγράφονται στο φάκελο σύμφωνα με το άρθρο 8 παράγραφος 3 στοιχείο ζ)·

β) οι αρμόδιες αρχές να δύνανται να επιτρέπουν στους παρασκευαστές και στους εισαγωγείς φαρμάκων προελεύσεως τρίτων χωρών, να αναθέτουν, σε εξαιρετικές και δικαιολογημένες περιπτώσεις, την πραγματοποίηση ορισμένων φάσεων της παραγωγής ή και ορισμένων ελέγχων που προβλέπονται στο στοιχείο α) σε τρίτους· στην περίπτωση αυτή η επαλήθευση που γίνεται από τις αρμόδιες αρχές πραγματοποιείται επίσης στην επιχείρηση που έχει ορισθεί.

Άρθρο 21

1. Κατά την έκδοση της άδειας κυκλοφορίας στην αγορά, η αρμόδια αρχή του ενδιαφερόμενου κράτους μέλους γνωστοποιεί στον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας ότι εγκρίνει τη συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος.

2. Η αρμόδια αρχή λαμβάνει όλα τα αναγκαία μέτρα προκειμένου οι πληροφορίες που περιλαμβάνονται στη συνοπτική περιγραφή να είναι σύμφωνες με εκείνες που εγκρίνονται κατά την έκδοση της άδειας κυκλοφορίας ή μεταγενέστερα.

3. Η αρμόδια αρχή διαβιβάζει αντίγραφο της άδειας στον ευρωπαϊκό οργανισμό για την αξιολόγηση των φαρμάκων συνοδευόμενη από τη συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος.

4. Η αρμόδια αρχή συντάσσει έκθεση αξιολόγησης και διατυπώνει σχόλια ως προς το φάκελο, όσον αφορά τα αποτελέσματα των αναλυτικών, φαρμακοτοξικολογικών και κλινικών δοκιμών του εν λόγω φαρμάκου. Η έκθεση αξιολόγησης ενημερώνεται μόλις καταστούν διαθέσιμες νέες πληροφορίες που έχουν σημασία για την αξιολόγηση της ποιότητας, της ασφάλειας ή της αποτελεσματικότητας του εν λόγω φαρμάκου.

Άρθρο 22

Σε εξαιρετικές περιπτώσεις και κατόπιν συνεννοήσεως με τον αιτούντα, η χορήγηση άδειας μπορεί να εξαρτάται από την εκπλήρωση ορισμένων ειδικών υποχρεώσεων, που αποβλέπουν:

- στη διεξαγωγή συμπληρωματικών μελετών μετά τη χορήγηση της άδειας,

- στην κοινοποίηση των παρενεργειών του φαρμάκου.

Οι έκτακτες αυτές αποφάσεις μπορούν να λαμβάνονται μόνο για αντικειμενικούς και επαληθεύσιμους λόγους και πρέπει να θεμελιώνονται σ' έναν από τους λόγους που προβλέπονται στο μέρος 4 τμήμα Ζ του παραρτήματος Ι.

Άρθρο 23

Μετά την έκδοση της άδειας, ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας πρέπει, όσον αφορά τις μεθόδους παρασκευής και ελέγχου που προβλέπονται στο άρθρο 8 παράγραφος 3 στοιχεία δ) και ζ), να λαμβάνει υπόψη την τεχνική και επιστημονική πρόοδο και να εισάγει κάθε απαραίτητη τροποποίηση ώστε το φάρμακο να παρασκευάζεται και να ελέγχεται σύμφωνα με τις γενικά αποδεκτές επιστημονικές μεθόδους.

Οι τροποποιήσεις αυτές εξαρτώνται από την έγκριση των αρμοδίων αρχών του ενδιαφερόμενου κράτους μέλους.

Άρθρο 24

Η άδεια ισχύει για πέντε χρόνια και ανανεώνεται ανά πενταετία, κατόπιν αιτήσεως του κατόχου που υποβάλλεται τρεις τουλάχιστον μήνες πριν από την ημερομηνία λήξης της άδειας και αφού προηγηθεί εξέταση από την αρμόδια αρχή φακέλου που περιλαμβάνει ιδίως τα στοιχεία της φαρμακοεπαγρύπνησης και τις άλλες συναφείς πληροφορίες για την εποπτεία του φαρμάκου.

Άρθρο 25

Η χορήγηση άδειας κυκλοφορίας δεν θίγει την κατά το κοινό δίκαιο ευθύνη του παρασκευαστή και, ενδεχομένως, κατόχου της άδειας κυκλοφορίας.

Άρθρο 26

Η άδεια κυκλοφορίας στην αγορά δεν χορηγείται εφόσον, μετά από επαλήθευση των πληροφοριακών εκθέσεων και των εγγράφων που απαριθμούνται στα άρθρα 8 και 10 παράγραφος 1, συναχθεί ότι

α) το φάρμακο, υπό κανονικές συνθήκες χρήσεως, είναι επιβλαβές·

ή

β) ότι η θεραπευτική ενέργεια του φαρμάκου είναι ανύπαρκτη ή δεν αιτιολογείται επαρκώς από τον αιτούντα·

ή

γ) ότι το φάρμακο δεν έχει την δηλωθείσα ποιοτική και ποσοτική σύνθεση.

Ομοίως, η άδεια κυκλοφορίας δεν θα χορηγείται, εφόσον η τεκμηρίωση και οι πληροφοριακές εκθέσεις, που προσκομίζονται προς υποστήριξη της αιτήσεως, δεν ανταποκρίνονται προς τις διατάξεις των άρθρων 8 και 10 παράγραφος 1.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4

Αμοιβαία αναγνώριση των αδειών

Άρθρο 27

1. Προκειμένου να διευκολυνθεί η λήψη κοινών αποφάσεων από τα κράτη μέλη σχετικά με την έγκριση των φαρμάκων με βάση τα επιστημονικά κριτήρια ποιότητας, ασφάλειας και αποτελεσματικότητας, και να επιτευχθεί έτσι η ελεύθερη κυκλοφορία των φαρμάκων στην Κοινότητα, συστήνεται επιτροπή φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων, η οποία καλείται στο εξής "επιτροπή". Η επιτροπή υπάγεται στον οργανισμό.

2. Εκτός από τα άλλα καθήκοντα που της ανατίθενται από το κοινοτικό δίκαιο, η επιτροπή εξετάζει κάθε ζήτημα σχετικό με τη χορήγηση, τροποποίηση, αναστολή ή αφαίρεση άδειας κυκλοφορίας το οποίο υποβάλλεται σ' αυτήν σύμφωνα με την παρούσα οδηγία.

3. Η επιτροπή εγκρίνει τον εσωτερικό της κανονισμό.

Άρθρο 28

1. Πριν από την υποβολή μίας αίτησης αναγνώρισης άδειας κυκλοφορίας στην αγορά, ο κάτοχος της άδειας ενημερώνει το κράτος μέλος που χορήγησε την άδεια στην οποία βασίζεται η αίτηση (εφεξής: κράτος μέλος αναφοράς) ότι πρόκειται να υποβληθεί αίτηση σύμφωνα με την παρούσα οδηγία και του κοινοποιεί τις τυχόν προσθήκες στον αρχικό φάκελο· το εν λόγω κράτος μέλος μπορεί να απαιτήσει από τον αιτούντα να του παράσχει όλα τα έγγραφα και στοιχεία που απαιτούνται προκειμένου να ελέγξει ότι οι υποβληθέντες φάκελοι είναι ταυτόσημοι.

Επιπλέον, ο κάτοχος της άδειας ζητά από το κράτος μέλος αναφοράς να καταρτίσει έκθεση αξιολόγησης για το σχετικό φάρμακο ή, εφόσον χρειάζεται, να ενημερώσει την υπάρχουσα έκθεση αξιολόγησης. Το εν λόγω κράτος μέλος καταρτίζει την έκθεση αξιολόγησης ή την ενημερώνει εντός ενενήντα ημερών από την παραλαβή της αίτησης.

Ταυτόχρονα με την υποβολή της αίτησης σύμφωνα με την παράγραφο 2, το κράτος μέλος αναφοράς διαβιβάζει την έκθεση αξιολόγησης στο κράτος μέλος ή στα κράτη μέλη τα οποία ενδιαφέρει η αίτηση.

2. Προκειμένου να επιτύχει την αναγνώριση σύμφωνα με τις διαδικασίες που ορίζονται στο παρόν κεφάλαιο, σε ένα ή περισσότερα κράτη μέλη, άδειας κυκλοφορίας στην αγορά που έχει εκδοθεί από κράτος μέλος, ο κάτοχος της άδειας υποβάλλει αίτηση στις αρμόδιες αρχές του ή των σχετικών κρατών μελών, μαζί με τις πληροφορίες και τα στοιχεία που αναφέρονται στα άρθρα 8, 10 παράγραφος 1 και 11. Βεβαιώνει ότι ο σχετικός φάκελος ταυτίζεται με τον φάκελο που έγινε αποδεκτός από το κράτος μέλος αναφοράς ή προσδιορίζει κάθε τροποποίηση ή προσθήκη που μπορεί να περιέχει. Στην τελευταία περίπτωση, πιστοποιεί ότι η συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος που προτείνεται από αυτόν σύμφωνα με το άρθρο 11 είναι ταυτόσημη με τη συνοπτική περιγραφή που έγινε αποδεκτή από το κράτος μέλος αναφοράς σύμφωνα με το άρθρο 21. Περαιτέρω, πιστοποιεί ότι όλοι οι φάκελοι που υποβάλλονται στα πλαίσια της διαδικασίας αυτής είναι ταυτόσημοι.

3. Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας γνωστοποιεί την αίτηση στον οργανισμό, τον ενημερώνει σχετικά με τα ενδιαφερόμενα κράτη μέλη και τις ημερομηνίες υποβολής της αίτησης και του αποστέλλει αντίγραφο της άδειας που χορηγήθηκε από το κράτος μέλος αναφοράς. Αποστέλλει επίσης στον οργανισμό αντίγραφα όλων των αδειών κυκλοφορίας που ενδέχεται να έχουν χορηγηθεί από τα άλλα κράτη μέλη για το σχετικό φάρμακο και αναφέρει αν βρίσκεται ήδη υπό εξέταση σε κράτος μέλος αίτηση για άδεια.

4. Εκτός από την εξαιρετική περίπτωση που προβλέπεται στο άρθρο 29 παράγραφος 1, κάθε ενδιαφερόμενο κράτος μέλος αναγνωρίζει την άδεια κυκλοφορίας που χορηγήθηκε από το κράτος μέλος αναφοράς εντός ενενήντα ημερών από την παραλαβή της αίτησης και της έκθεσης αξιολόγησης. Ενημερώνει το κράτος μέλος αναφοράς, τα υπόλοιπα κράτη μέλη τα οποία ενδιαφέρει η αίτηση, τον οργανισμό και τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας.

Άρθρο 29

1. Αν ένα κράτος μέλος θεωρεί ότι υπάρχουν λόγοι που στηρίζουν την άποψη ότι η έγκριση του συγκεκριμένου φαρμάκου μπορεί να εγκλείει κινδύνους για τη δημόσια υγεία, ενημερώνει αμέσως τον αιτούντα, το κράτος μέλος αναφοράς, κάθε άλλο κράτος μέλος το οποίο ενδιαφέρει η αίτηση και τον οργανισμό. Το κράτος μέλος δηλώνει λεπτομερώς τους λόγους και υποδεικνύει τα μέτρα που ενδεχομένως απαιτούνται για τη διόρθωση των ατελειών της αιτήσεως.

2. Όλα τα ενδιαφερόμενα κράτη μέλη καταβάλλουν κάθε προσπάθεια προκειμένου να επιτευχθεί συμφωνία ως προς τα μέτρα που πρέπει να ληφθούν σχετικά με την αίτηση. Παρέχουν τη δυνατότητα στον αιτούντα να γνωστοποιήσει την άποψή του γραπτώς ή προφορικώς. Εντούτοις, αν τα κράτη μέλη δεν κατορθώσουν να συμφωνήσουν εντός της προθεσμίας που αναφέρεται στο άρθρο 28 παράγραφος 4, παραπέμπουν αμέσως το θέμα στον οργανισμό προκειμένου να το φέρει ενώπιον της επιτροπής, για να εφαρμοσθεί η διαδικασία του άρθρου 32.

3. Εντός της προθεσμίας που αναφέρεται στο άρθρο 28 παράγραφος 4, τα ενδιαφερόμενα κράτη μέλη παρέχουν στην επιτροπή λεπτομερή έκθεση σχετικά με τα θέματα ως προς τα οποία δεν έχει καταστεί δυνατόν να καταλήξουν σε συμφωνία και τους λόγους της διαφωνίας τους. Αντίγραφο του εγγράφου αυτού χορηγείται στον αιτούντα.

4. Μόλις πληροφορηθεί ότι το θέμα έχει παραπεμφθεί στην επιτροπή, ο αιτών της αποστέλλει αμέσως αντίγραφο των πληροφοριών και στοιχείων που αναφέρονται στο άρθρο 28 παράγραφος 2.

Άρθρο 30

Αν για συγκεκριμένο φάρμακο έχουν υποβληθεί, σύμφωνα με το άρθρο 8, το άρθρο 10 παράγραφος 1 και το άρθρο 11, δύο ή περισσότερες αιτήσεις για άδεια κυκλοφορίας και τα κράτη μέλη λάβουν διαφορετικές αποφάσεις ως προς την άδεια, την αναστολή ή την αφαίρεση, κάθε κράτος μέλος ή η Επιτροπή ή ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας στην αγορά μπορούν να παραπέμψουν το θέμα στην επιτροπή προκειμένου να εφαρμοσθεί η διαδικασία του άρθρου 32.

Το ενδιαφερόμενο κράτος μέλος, ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας του φαρμάκου ή η Επιτροπή προσδιορίζουν με σαφήνεια το θέμα που παραπέμπεται στην επιτροπή για εξέταση και, αν χρειάζεται, ενημερώνουν τον κάτοχο της άδειας.

Τα κράτη μέλη και ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας παρέχουν στην επιτροπή κάθε διαθέσιμη πληροφορία σχετικά με το υπό εξέταση θέμα.

Άρθρο 31

Σε ειδικές περιπτώσεις που παρουσιάζουν κοινοτικό ενδιαφέρον, τα κράτη μέλη ή η Επιτροπή ή ο αιτών ή ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας μπορούν να παραπέμψουν το θέμα στην επιτροπή για την εφαρμογή της διαδικασίας που θεσπίζεται στο άρθρο 32, προτού ληφθεί απόφαση σχετικά με αίτηση χορήγησης άδειας κυκλοφορίας ή αναστολή ή αφαίρεση άδειας ή για οποιαδήποτε άλλη τροποποίηση των όρων άδειας κυκλοφορίας που φαίνεται αναγκαία, προκειμένου ιδίως να ληφθούν υπόψη τυχόν πληροφορίες που έχουν συλλεχθεί σύμφωνα με τον τίτλο ΙX.

Το ενδιαφερόμενο κράτος μέλος ή η Επιτροπή προσδιορίζουν με σαφήνεια το θέμα που παραπέμπεται στην επιτροπή για εξέταση και ενημερώνουν τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας.

Τα κράτη μέλη και ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας διαβιβάζουν στην επιτροπή κάθε διαθέσιμη πληροφορία σχετική με το υπό εξέταση θέμα.

Άρθρο 32

1. Όταν γίνεται προσφυγή στη διαδικασία που περιγράφεται στο παρόν άρθρο, η επιτροπή εξετάζει το σχετικό θέμα και διατυπώνει αιτιολογημένη γνώμη εντός ενενήντα ημερών από την ημερομηνία παραπομπής του θέματος σ' αυτήν.

Πάντως, στις περιπτώσεις που φέρονται ενώπιον της επιτροπής σύμφωνα με τα άρθρα 30 και 31, η προθεσμία αυτή μπορεί να παραταθεί για άλλες ενενήντα ημέρες.

Σε επείγουσες περιπτώσεις, κατόπιν προτάσεως του προέδρου της, η επιτροπή μπορεί να αποφασίσει σύντμηση της προθεσμίας.

2. Για την εξέταση του θέματος, η επιτροπή μπορεί να ορίσει ένα από τα μέλη της ως εισηγητή. Η επιτροπή μπορεί επίσης να ορίσει ανεξάρτητους εμπειρογνώμονες για να εκφέρουν τη γνώμη τους σε συγκεκριμένα ζητήματα. Όταν ορίζει εμπειρογνώμονες, η επιτροπή καθορίζει τα καθήκοντά τους και προσδιορίζει προθεσμία για την εκπλήρωση των καθηκόντων αυτών.

3. Στις περιπτώσεις που αναφέρονται στα άρθρα 29 και 30, προτού διατυπώσει τη γνώμη της, η επιτροπή παρέχει στον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας τη δυνατότητα να δίνει γραπτές ή προφορικές εξηγήσεις.

Στην περίπτωση που αναφέρεται στο άρθρο 31, ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας μπορεί να κληθεί να δώσει γραπτές ή προφορικές εξηγήσεις.

Εφόσον το θεωρεί αναγκαίο, η επιτροπή μπορεί να καλέσει κάθε άλλο πρόσωπο να δώσει πληροφορίες σχετικά με το θέμα.

Η επιτροπή μπορεί να αναστείλει την προθεσμία που αναφέρεται στην παράγραφο 1 προκειμένου να μπορέσει ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας να προετοιμάσει τις εξηγήσεις του.

4. Ο οργανισμός ενημερώνει αμέσως τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας όταν κατά τη γνώμη της επιτροπής:

- η αίτηση δεν πληροί τα κριτήρια για άδεια ή

- η συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος που προτείνεται από τον αιτούντα σύμφωνα με το άρθρο 11 πρέπει να τροποποιηθεί ή

- η άδεια πρέπει να χορηγηθεί υπό όρους σχετικούς με τις προϋποθέσεις που θεωρούνται ουσιώδους σημασίας για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση του φαρμάκου, συμπεριλαμβανομένης της φαρμακοεπαγρύπνησης ή

- η άδεια κυκλοφορίας πρέπει να ανασταλεί, να τροποποιηθεί ή να αφαιρεθεί.

Εντός δεκαπέντε ημερών από την παραλαβή της γνώμης, ο κάτοχος της άδειας μπορεί να ειδοποιήσει γραπτώς τον οργανισμό ότι επιθυμεί να ασκήσει προσφυγή. Στην περίπτωση αυτή, γνωστοποιεί λεπτομερώς τους λόγους της προσφυγής του εντός προθεσμίας εξήντα ημερών από την παραλαβή της γνώμης. Εντός εξήντα ημερών από την παραλαβή των λόγων της προσφυγής, η επιτροπή εξετάζει αν η γνώμη της πρέπει να αναθεωρηθεί και τα πορίσματα στα οποία καταλήγει σχετικά με την προσφυγή επισυνάπτονται στην έκθεση αξιολόγησης που αναφέρεται στην παράγραφο 5.

5. Εντός τριάντα ημερών από την έκδοσή της, ο οργανισμός διαβιβάζει την τελική γνώμη της επιτροπής στα κράτη μέλη, στην Επιτροπή και στον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας του φαρμάκου, μαζί με έκθεση στην οποία περιγράφεται η αξιολόγηση του φαρμάκου και οι λόγοι που αιτιολογούν τα πορίσματά της.

Στην περίπτωση γνώμης υπέρ της χορήγησης ή της διατήρησης άδειας κυκλοφορίας του συγκεκριμένου φαρμάκου, στη γνώμη επισυνάπτονται τα ακόλουθα έγγραφα:

α) σχέδιο της συνοπτική περιγραφής των χαρακτηριστικών του προϊόντος, όπως αναφέρεται στο άρθρο 11·

β) ενδεχομένως, οι όροι στους οποίους υπόκειται η άδεια κατά την έννοια της παραγράφου 4.

Άρθρο 33

Εντός τριάντα ημερών από την παραλαβή της γνώμης, η Επιτροπή καταρτίζει σχέδιο απόφασης σχετικά με την αίτηση, λαμβάνοντας υπόψη το κοινοτικό δίκαιο.

Στην περίπτωση που το σχέδιο απόφασης προβλέπει τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, επισυνάπτονται τα έγγραφα που αναφέρονται στο άρθρο 32 παράγραφος 5 στοιχεία α) και β).

Όταν, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, το σχέδιο απόφασης δεν είναι σύμφωνο με τη γνώμη του οργανισμού, η Επιτροπή επισυνάπτει επίσης λεπτομερή επεξήγηση των λόγων της διαφοράς.

Το σχέδιο απόφασης διαβιβάζεται στα κράτη μέλη και τον αιτούντα.

Άρθρο 34

1. Η τελική απόφαση για την αίτηση λαμβάνεται σύμφωνα με τη διαδικασία που ορίζει το άρθρο 121 παράγραφος 2.

2. Ο εσωτερικός κανονισμός της μόνιμης επιτροπής που συνιστάται βάσει του άρθρου 121 παράγραφος 1, προσαρμόζεται προκειμένου να λάβει υπόψη τα καθήκοντα που της ανατίθενται σύμφωνα με το παρόν κεφάλαιο.

Οι προσαρμογές αυτές περιλαμβάνουν τα εξής:

- η γνώμη της μόνιμης επιτροπής λαμβάνεται γραπτώς, εκτός από τις περιπτώσεις που αναφέρονται στο άρθρο 33 τρίτο εδάφιο,

- κάθε κράτος μέλος διαθέτει προθεσμία τουλάχιστον εικοσιοκτώ ημερών για να υποβάλει στην Επιτροπή γραπτές παρατηρήσεις σχετικά με το σχέδιο απόφασης,

- κάθε κράτος μέλος μπορεί να ζητήσει γραπτώς τη συζήτηση του σχεδίου απόφασης από τη μόνιμη επιτροπή, αιτιολογώντας λεπτομερώς το αίτημά του αυτό.

Εφόσον, κατά τη γνώμη της Επιτροπής, από τις γραπτές παρατηρήσεις κράτους μέλους ανακύπτουν σημαντικά νέα θέματα επιστημονικής ή τεχνικής φύσεως που δεν εξετάζονται στη γνώμη του οργανισμού, ο πρόεδρος αναστέλλει τη διαδικασία και αναπαραπέμπει την αίτηση στον οργανισμό προς περαιτέρω εξέταση.

Η Επιτροπή θεσπίζει τις αναγκαίες διατάξεις εφαρμογής της παραγράφου αυτής με τη διαδικασία που καθορίζεται στο άρθρο 121 παράγραφος 2.

3. Η απόφαση που αναφέρεται στην παράγραφο 1 απευθύνεται στα ενδιαφερόμενα κράτη μέλη και κοινοποιείται στον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας του φαρμάκου. Τα κράτη μέλη χορηγούν ή αφαιρούν την άδεια κυκλοφορίας ή επιφέρουν τις αναγκαίες τροποποιήσεις ως προς τους όρους της, προκειμένου να συμμορφωθούν με την απόφαση, εντός προθεσμίας τριάντα ημερών από την κοινοποίησή της. Ενημερώνουν αμέσως την Επιτροπή και τον οργανισμό σχετικά.

Άρθρο 35

1. Κάθε αίτηση του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας σχετικά με την τροποποίηση άδειας κυκλοφορίας που έχει χορηγηθεί σύμφωνα με τις διατάξεις του παρόντος κεφαλαίου υποβάλλεται σε όλα τα κράτη μέλη που έχουν ήδη εγκρίνει το σχετικό φάρμακο.

Η Επιτροπή, σε συνεννόηση με τον οργανισμό, θεσπίζει τις κατάλληλες ρυθμίσεις για την εξέταση των τροποποιήσεων των όρων μιας άδειας κυκλοφορίας.

Οι ρυθμίσεις αυτές περιλαμβάνουν σύστημα κοινοποίησης ή διοικητικές διαδικασίες σχετικά με τις ήσσονος σημασίας μεταβολές και ορίζουν με ακρίβεια την έννοια της "ήσσονος σημασίας μεταβολής".

Οι ρυθμίσεις αυτές θεσπίζονται από την Επιτροπή με τη μορφή εκτελεστικού κανονισμού σύμφωνα με τη διαδικασία που προβλέπεται στο άρθρο 121 παράγραφος 2.

2. Σε περίπτωση διαιτησίας υποβληθείσας στην Επιτροπή, η διαδικασία που θεσπίζεται στα άρθρα 32, 33 και 34 εφαρμόζεται κατ' αναλογία και στις τροποποιήσεις των αδειών κυκλοφορίας.

Άρθρο 36

1. Εάν ένα κράτος μέλος κρίνει ότι είναι αναγκαία για την προστασία της δημόσιας υγείας η τροποποίηση της άδειας κυκλοφορίας που έχει χορηγηθεί σύμφωνα με το παρόν κεφάλαιο ή η αναστολή ή η αφαίρεσή της, το ενδιαφερόμενο κράτος μέλος παραπέμπει το θέμα αυτό στον οργανισμό προκειμένου να εφαρμοσθούν οι διαδικασίες που θεσπίζονται στα άρθρα 32, 33 και 34.

2. Με την επιφύλαξη του άρθρου 31, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, όταν είναι αναγκαία η ανάληψη επείγουσας δράσης για την προστασία της δημόσιας υγείας, και μέχρις ότου ληφθεί οριστική απόφαση, τα κράτη μέλη μπορούν να αναστείλουν την κυκλοφορία και τη χρήση του σχετικού φαρμάκου στο έδαφός τους. Ενημερώνουν την Επιτροπή και τα άλλα κράτη μέλη, το αργότερο την επόμενη εργάσιμη ημέρα, ως προς τους λόγους που επέβαλαν τη δράση αυτή.

Άρθρο 37

Τα άρθρα 35 και 36 εφαρμόζονται κατ' αναλογία σε φάρμακα τα οποία έχουν εγκρίνει τα κράτη μέλη κατόπιν γνωμοδότησης της επιτροπής η οποία δόθηκε σύμφωνα με το άρθρο 4 της οδηγίας 87/22/ΕΟΚ πριν από την 1η Ιανουαρίου 1995.

Άρθρο 38

1. Ο οργανισμός δημοσιεύει ετήσια έκθεση για την εφαρμογή των διαδικασιών που θεσπίζονται στο παρόν κεφάλαιο και τη διαβιβάζει, προς ενημέρωση, στο Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο και το Συμβούλιο.

2. Πριν από την 1η Ιανουαρίου 2001, η Επιτροπή δημοσιεύει λεπτομερή έκθεση για την εφαρμογή των διαδικασιών που θεσπίζονται στον παρόντα τίτλο και προτείνει τροποποιήσεις που μπορεί να είναι αναγκαίες για τη βελτίωση των διαδικασιών αυτών.

Το Συμβούλιο, υπό τους όρους που προβλέπονται στη συνθήκη, αποφασίζει σχετικά με την πρόταση της Επιτροπής εντός ενός έτους από την υποβολή της.

Άρθρο 39

Οι διατάξεις των άρθρων 27 έως 34 δεν εφαρμόζονται στα ομοιοπαθητικά φάρμακα που προβλέπονται στο άρθρο 16 παράγραφος 2.

ΤΙΤΛΟΣ IV

ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΚΑΙ ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Άρθρο 40

1. Τα κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα ώστε η παρασκευή των φαρμάκων στο έδαφός τους να υπόκειται στην κατοχή αδείας. Η εν λόγω άδεια παρασκευής απαιτείται ακόμη και εάν τα παρασκευαζόμενα φάρμακα προορίζονται για εξαγωγή.

2. Η άδεια που αναφέρεται στην παράγραφο 1 απαιτείται τόσο για την ολική ή μερική παρασκευή όσο και για τις εργασίες κατατμήσεως, συσκευασίας ή εμφανίσεως.

Η άδεια αυτή δεν απαιτείται πάντως για την παραγωγή, την κατάτμηση, την αλλαγή της συσκευασίας ή της εμφανίσεως, εφόσον οι εργασίες αυτές εκτελούνται αποκλειστικά για την λιανική πώληση από τους φαρμακοποιούς εντός φαρμακείου ή από άλλα πρόσωπα νομίμως εξουσιοδοτημένα στα κράτη μέλη για την πραγματοποίηση των προαναφερθεισών εργασιών.

3. Η άδεια που αναφέρεται στην παράγραφο 1 απαιτείται επίσης για τις εισαγωγές προελεύσεως τρίτων χωρών σε κράτος μέλος· για τον σκοπό αυτό ο παρόν τίτλος και το άρθρο 118 εφαρμόζονται στις εισαγωγές αυτές κατά τον ίδιο τρόπο που εφαρμόζονται στην παρασκευή.

Άρθρο 41

Για την απόκτηση της άδειας παρασκευής, ο αιτών οφείλει να ικανοποιεί τουλάχιστον τις ακόλουθες απαιτήσεις:

α) να καθορίζει τα φάρμακα και τις φαρμακευτικές μορφές που πρόκειται να παραχθούν ή να εισαχθούν, καθώς και τον τόπο της παρασκευής τους ή και του ελέγχου τους·

β) να διαθέτει για την παρασκευή ή την εισαγωγή τους χώρους, τεχνικό εξοπλισμό και δυνατότητες ελέγχου που να είναι κατάλληλοι και επαρκείς και να ανταποκρίνονται στις νόμιμες απαιτήσεις που προβλέπει το ενδιαφερόμενο κράτος μέλος τόσο από την άποψη της παρασκευής και του ελέγχου όσο και από την άποψη της συντηρήσεως των φαρμάκων τηρουμένων των διατάξεων του άρθρου 20·

γ) να διαθέτει τουλάχιστον ένα ειδικευμένο πρόσωπο κατά την έννοια του άρθρου 48.

Ο αιτών οφείλει να παρέχει στην αίτησή του τις πληροφορίες που αποδεικνύουν ότι πληροί τις ανωτέρω απαιτήσεις.

Άρθρο 42

1. Η αρμόδια αρχή του κράτους μέλους χορηγεί την άδεια παρασκευής μόνο, αφού εξακριβώσει με διενεργούμενη από τους υπαλλήλους της έρευνα, ότι οι πληροφορίες που παρασχέθηκαν κατ' εφαρμογή του άρθρου 41 είναι ακριβείς.

2. Για να εξασφαλισθεί η τήρηση των προϋποθέσεων που προβλέπονται στο άρθρο 41, η άδεια δύναται να συνοδεύεται από ορισμένες υποχρεώσεις, οι οποίες επιβάλλονται είτε κατά την χορήγησή της είτε μεταγενέστερα.

3. Η άδεια ισχύει μόνο για τους χώρους που αναφέρονται στην αίτηση, καθώς και για τα φάρμακα και τις φαρμακευτικές μορφές που αναφέρονται στην ίδια αίτηση.

Άρθρο 43

Τα κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα, ώστε η διάρκεια της διαδικασίας χορηγήσεως της αδείας παρασκευής να μην υπερβαίνει προθεσμία ενενήντα ημερών που υπολογίζεται από την ημερομηνία παραλαβής της αιτήσεως υπό της αρμοδίας αρχής.

Άρθρο 44

Σε περίπτωση που ο κάτοχος της άδειας παρασκευής υποβάλλει αίτηση για την τροποποίηση ενός από τα στοιχεία που αναφέρονται στο άρθρο 41 πρώτο εδάφιο στοιχεία α) και β), η διάρκεια της διαδικασίας της σχετικής με την εν λόγω αίτηση δεν υπερβαίνει τις τριάντα ημέρες. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, η προθεσμία αυτή δύναται να παραταθεί μέχρι ενενήντα ημέρες.

Άρθρο 45

Η αρμόδια αρχή του κράτους μέλους δύναται να απαιτήσει από τον αιτούντα συμπληρωματικά στοιχεία, όσον αφορά τις πληροφορίες που παρεσχέθησαν κατ' εφαρμογή του άρθρου 41, καθώς και όσον αφορά το ειδικευμένο πρόσωπο που αναφέρεται στο άρθρο 48· όταν η αρμόδια αρχή κάνει χρήση της ευχέρειας αυτής, οι προβλεπόμενες στα άρθρα 43 και 44 προθεσμίες αναστέλλονται μέχρι να υποβληθούν τα απαιτούμενα συμπληρωματικά στοιχεία.

Άρθρο 46

Ο κάτοχος της άδειας παρασκευής υποχρεούται τουλάχιστον:

α) να διαθέτει προσωπικό που ανταποκρίνεται στις νόμιμες απαιτήσεις, οι οποίες προβλέπονται από το ενδιαφερόμενο κράτος μέλος τόσο από την άποψη της παρασκευής όσο και των ελέγχων·

β) να χορηγεί τα φάρμακα, για τα οποία έχει δοθεί άδεια, μόνο υπό τους προβλεπόμενους στην νομοθεσία των ενδιαφερομένων κρατών μελών όρους·

γ) να πληροφορεί προηγουμένως την αρμόδια αρχή για κάθε τροποποίηση που θα επιθυμούσε να επιφέρει σε μία από τις πληροφορίες που παρεσχέθησαν κατ' εφαρμογή του άρθρου 41· η αρμόδια αρχή ειδοποιείται πάντως αμελλητί σε περίπτωση απρόβλεπτου αντικαταστάσεως του ειδικευμένου προσώπου, το οποίο αναφέρεται στο άρθρο 48·

δ) να παρέχει, ανά πάσα στιγμή, στους υπαλλήλους της αρμοδίας αρχής του ενδιαφερομένου κράτους μέλους την δυνατότητα προσβάσεως στους χώρους του·

ε) να παρέχει στο ειδικευμένο πρόσωπο που αναφέρεται στο άρθρο 48 την δυνατότητα να εκπληρώνει την αποστολή του, θέτοντας ιδίως στην διάθεσή του όλα τα αναγκαία μέσα·

στ) να τηρεί τις αρχές και τις κατευθυντήριες γραμμές ορθής παρασκευαστικής πρακτικής των φαρμάκων που προβλέπονται από την κοινοτική νομοθεσία.

Άρθρο 47

Οι κανόνες και οι κατευθυντήριες γραμμές ορθής παρασκευαστικής πρακτικής των φαρμάκων που αναφέρονται στο άρθρο 46 στοιχείο στ) θεσπίζονται, υπό μορφή οδηγίας, σύμφωνα με τη διαδικασία που ορίζει το άρθρο 121 παράγραφος 2.

Η Επιτροπή δημοσιεύει λεπτομερείς κατευθυντήριες γραμμές, σύμφωνα με τις εν λόγω αρχές. Οι κατευθυντήριες αυτές γραμμές αναθεωρούνται, εφόσον είναι αναγκαίο, ώστε να λαμβάνεται υπόψη η τεχνική και επιστημονική πρόοδος.

Άρθρο 48

1. Τα κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα, ώστε ο κάτοχος της άδειας παρασκευής να διαθέτει κατά τρόπο μόνιμο και συνεχή τουλάχιστον ένα ειδικευμένο πρόσωπο που να ανταποκρίνεται στις προϋποθέσεις, οι οποίες προβλέπονται στο άρθρο 49, και να είναι υπεύθυνο ιδίως για τις δραστηριότητες που καθορίζονται στο άρθρο 51.

2. Αν ο κάτοχος της άδειας ανταποκρίνεται προσωπικά στις προϋποθέσεις που προβλέπονται στο άρθρο 49, δύναται να αναλάβει ο ίδιος την ευθύνη που αναφέρεται στην παράγραφο 1.

Άρθρο 49

1. Αν ο κάτοχος της άδειας ανταποκρίνεται προσωπικά στις προϋποθέσεις που προβλέπονται στο άρθρο 49, δύναται να αναλάβει ο ίδιος την ευθύνη που αναφέρεται στην παράγραφο 1.

2. Το ειδικευμένο πρόσωπο πρέπει να κατέχει δίπλωμα, πιστοποιητικό ή άλλο τίτλο που να πιστοποιεί πανεπιστημιακό κύκλο εκπαιδεύσεως ή κύκλο εκπαιδεύσεως, ο οποίος αναγνωρίζεται ως ισότιμος από το ενδιαφερόμενο κράτος μέλος, τετραετούς τουλάχιστον θεωρητικής και πρακτικής διδασκαλίας σε ένα από τους ακόλουθους επιστημονικούς κλάδους: φαρμακευτική, ιατρική, κτηνιατρική, χημεία, φαρμακευτική χημεία και φαρμακευτική τεχνολογία, βιολογία.

Παρά ταύτα η ελάχιστη διάρκεια του πανεπιστημιακού κύκλου εκπαιδεύσεως δύναται να είναι τριάμισι έτη, όταν ο κύκλος εκπαιδεύσεως ακολουθείται από περίοδο θεωρητικής και πρακτικής εκπαιδεύσεως, ελάχιστης διαρκείας ενός έτους, η οποία περιλαμβάνει πρακτική άσκηση τουλάχιστον έξι μηνών σε φαρμακείο ανοικτό στο κοινό και επικυρώνεται από εξετάσεις πανεπιστημιακού επιπέδου.

Όταν σε κράτος μέλος συνυπάρχουν δύο πανεπιστημιακοί ή δύο αναγνωρισμένοι ως ισότιμοι από το κράτος αυτό κύκλοι εκπαιδεύσεως, από τους οποίους ο ένας καλύπτει τέσσερα έτη και ο άλλος τρία έτη, θεωρείται ότι το δίπλωμα, πιστοποιητικό ή άλλος τίτλος που πιστοποιεί τον πανεπιστημιακό ή τον αναγνωρισμένο ως ισότιμο κύκλο εκπαιδεύσεως διαρκείας τριών ετών, εκπληρώνει την προϋπόθεση διαρκείας που αναφέρεται στο δεύτερο εδάφιο υπό τον όρο ότι τα διπλώματα, πιστοποιητικά, ή άλλοι τίτλοι που πιστοποιούν τους δύο κύκλους εκπαιδεύσεως, αναγνωρίζονται ως ισότιμοι από το κράτος αυτό.

Ο κύκλος εκπαιδεύσεως περιλαμβάνει θεωρητική και πρακτική διδασκαλία τουλάχιστον στα κατωτέρω βασικά μαθήματα:

- φυσική πειραματική,

- γενική και ανόργανος χημεία,

- οργανική χημεία,

- αναλυτική χημεία,

- φαρμακευτική χημεία, συμπεριλαμβανομένης και της αναλύσεως των φαρμάκων,

- γενική και εφηρμοσμένη (ιατρική) βιοχημεία,

- φυσιολογία,

- μικροβιολογία,

- φαρμακολογία,

- φαρμακευτική τεχνολογία,

- τοξικολογία,

- φαρμακογνωσία (μελέτη της συνθέσεως και των αποτελεσμάτων των δραστικών φυσικών ουσιών φυτικής ή ζωικής προελεύσεως).

Η διδασκαλία των μαθημάτων αυτών πρέπει να παρέχεται κατά τέτοιο τρόπο, ώστε να επιτρέπει στον ενδιαφερόμενο να αναλαμβάνει τις υποχρεώσεις που καθορίζονται στο άρθρο 51.

Εφόσον ορισμένα διπλώματα, πιστοποιητικά ή άλλοι τίτλοι που απαριθμούνται στην παρούσα παράγραφο δεν τηρούν τα ανωτέρω καθορισμένα κριτήρια, η αρμόδια αρχή του κράτους μέλους βεβαιώνει ότι ο ενδιαφερόμενος αποδεικνύει ότι κατέχει επαρκείς γνώσεις όσον αφορά τα εν λόγω μαθήματα.

3. Το ειδικευμένο πρόσωπο πρέπει να έχει ασκήσει διετή τουλάχιστον δραστηριότητα σε μία ή περισσότερες επιχειρήσεις, στις οποίες έχει χορηγηθεί άδεια παρασκευής, δραστηριότητες στο τομέα της ποιοτικής αναλύσεως των φαρμάκων, της ποσοτικής αναλύσεως των δραστικών ουσιών, καθώς και των δοκιμών και επαληθεύσεων που είναι αναγκαίες για την εξασφάλιση της ποιότητος των φαρμάκων.

Η διάρκεια της πρακτικής πείρας δύναται να μειωθεί κατά ένα έτος, όταν ο πανεπιστημιακός κύκλος εκπαιδεύσεως περιλαμβάνει τουλάχιστον πέντε έτη, και κατά ενάμισι έτος, όταν ο εν λόγω κύκλος εκπαιδεύσεως περιλαμβάνει τουλάχιστον έξι έτη.

Άρθρο 50

1. Πρόσωπο που ασκεί σε κράτος μέλος, κατά τη στιγμή της θέσεως σε ισχύ της οδηγίας 75/319/ΕΟΚ, τις δραστηριότητες του προσώπου που αναφέρεται στο άρθρο 48, χωρίς να ανταποκρίνεται στις διατάξεις του άρθρου 49, θεωρείται ότι έχει τα προσόντα να συνεχίσει να ασκεί στο κράτος αυτό τις εν λόγω δραστηριότητες.

2. Ο κάτοχος διπλώματος, πιστοποιητικού ή άλλου τίτλου που πιστοποιεί πανεπιστημιακό κύκλο εκπαιδεύσεως ή κύκλο εκπαιδεύσεως, ο οποίος αναγνωρίζεται ως ισότιμος από το ενδιαφερόμενο κράτος μέλος, σε επιστημονικό κλάδο που του παρέχει το δικαίωμα να ασκεί τις δραστηριότητες του προσώπου που αναφέρεται στο άρθρο 48, σύμφωνα με την νομοθεσία του κράτους αυτού, δύναται, αν άρχισε την εκπαίδευσή του πριν από την 21η Μαΐου 1975, να θεωρηθεί ότι έχει τα προσόντα για να αναλάβει στο κράτος αυτό τα καθήκοντα του προσώπου που αναφέρεται στο άρθρο 48, υπό την προϋπόθεση ότι έχει ήδη ασκήσει πριν από την 21η Μαΐου 1985, τουλάχιστον επί δύο έτη σε μία ή περισσότερες επιχειρήσεις, στις οποίες έχει χορηγηθεί άδεια παρασκευής, δραστηριότητες επιβλέψεως της παραγωγής ή και δραστηριότητες ποιοτικής αναλύσεως, ποσοτικής αναλύσεως των δραστικών ουσιών, καθώς και δοκιμών και επαληθεύσεων, αναγκαίων για την εξασφάλιση της ποιότητος των φαρμάκων, υπό την άμεση επίβλεψη του προσώπου που αναφέρεται στο άρθρο 48.

Όταν ο ενδιαφερόμενος έχει αποκτήσει την πρακτική πείρα που αναφέρεται στο πρώτο εδάφιο πριν από την 21η Μαΐου 1965, απαιτείται ένα συμπληρωματικό έτος πρακτικής πείρας που ανταποκρίνεται στις προϋποθέσεις που αναφέρονται στο πρώτο εδάφιο και που πραγματοποιείται αμέσως πριν από την άσκηση των εν λόγω δραστηριοτήτων.

Άρθρο 51

1. Τα κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα, ώστε το ειδικευμένο πρόσωπο που αναφέρεται στο άρθρο 48, με την επιφύλαξη των σχέσεών του με τον κάτοχο της αδείας παρασκευής να αναλαμβάνει την ευθύνη, στο πλαίσιο των διαδικασιών που αναφέρονται στο άρθρο 52, να μεριμνά, ώστε:

α) στην περίπτωση των φαρμάκων που παρασκευάζονται στο ενδιαφερόμενο κράτος μέλος, κάθε ομάδα φαρμάκων να έχει παρασκευασθεί και ελεγχθεί σύμφωνα με την ισχύουσα νομοθεσία αυτού του κράτους μέλους και τις απαιτήσεις, οι οποίες λαμβάνονται υπόψη για την χορήγηση άδειας κυκλοφορίας·

β) στην περίπτωση φαρμάκων προελεύσεως τρίτων χωρών, κάθε παρτίδα φαρμάκων που εισήχθη έχει υποστεί στο κράτος μέλος εισαγωγής πλήρη ποιοτική ανάλυση, ποσοτική ανάλυση, τουλάχιστον όλων των δραστικών ουσιών, και όλες τις άλλες δοκιμές ή τις αναγκαίες επαληθεύσεις, για να εξασφαλισθεί η ποιότης των φαρμάκων σύμφωνα με τις απαιτήσεις που λαμβάνονται υπόψη για την χορήγηση αδείας κυκλοφορίας.

Οι παρτίδες των φαρμάκων που ελέγχονται κατ' αυτόν τον τρόπο σε κράτος μέλος, απαλλάσσονται από τους προαναφερθέντες ελέγχους, όταν τίθενται σε κυκλοφορία σε άλλο κράτος μέλος συνοδευόμενες από εκθέσεις ελέγχου που υπογράφονται από το ειδικευμένο πρόσωπο.

2. Στην περίπτωση φαρμάκων που εισάγονται από τρίτη χώρα, εφόσον μεταξύ της Κοινότητας και της χώρας εξαγωγής έχουν συναφθεί κατάλληλες συμφωνίες που διασφαλίζουν ότι ο παρασκευαστής του φαρμάκου εφαρμόζει πρότυπα ορθής παρασκευαστικής πρακτικής τουλάχιστον ισοδύναμα με τα πρότυπα της Κοινότητας και ότι οι έλεγχοι που αναφέρονται στην παράγραφο 1 πρώτο εδάφιο στοιχείο β) έχουν διενεργηθεί στη χώρα εξαγωγής, το ειδικευμένο πρόσωπο μπορεί να απαλλαγεί από την ευθύνη για τη διεξαγωγή των ελέγχων αυτών.

3. Σε όλες τις περιπτώσεις, και ιδίως όταν τα φάρμακα τίθενται σε κυκλοφορία, το ειδικευμένο πρόσωπο οφείλει να βεβαιώνει σε ένα μητρώο ή σε ένα ισοδύναμο έγγραφο που προβλέπεται για τον σκοπό αυτόν, ότι κάθε παρτίδα παρασκευής ανταποκρίνεται στις διατάξεις του παρόντος άρθρου. Το εν λόγω μητρώο ή ισοδύναμο έγγραφο πρέπει να ενημερώνεται ανάλογα με τις πραγματοποιούμενες εργασίες και να τίθεται στην διάθεση των υπαλλήλων της αρμοδίας αρχής κατά την διάρκεια περιόδου, η οποία προβλέπεται από τις διατάξεις του ενδιαφερομένου κράτους μέλους και τουλάχιστον για περίοδο πέντε ετών.

Άρθρο 52

Τα κράτη μέλη εξασφαλίζουν την τήρηση των υποχρεώσεων του ειδικευμένου προσώπου που αναφέρεται στο άρθρο 48 με κατάλληλα διοικητικά μέτρα ή με την υπαγωγή του σε κανόνες επαγγελματικής δεοντολογίας.

Τα κράτη μέλη δύνανται να προβλέψουν την προσωρινή αναστολή ασκήσεως των δραστηριοτήτων του προσώπου αυτού σε περίπτωση που κινηθεί εναντίον του διοικητική ή πειθαρχική διαδικασία λόγω παραβάσεως καθηκόντων.

Άρθρο 53

Οι διατάξεις του παρόντος τίτλου εφαρμόζονται επίσης στα ομοιοπαθητικά φάρμακα.

ΤΙΤΛΟΣ V

ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ

Άρθρο 54

Η εξωτερική συσκευασία ή, εφόσον δεν υπάρχει εξωτερική συσκευασία, η στοιχειώδης συσκευασία κάθε φαρμάκου, πρέπει να φέρει τις ακόλουθες ενδείξεις:

α) την ονομασία του φαρμάκου, η οποία ακολουθείται από την κοινή ονομασία όταν το φάρμακο αποτελείται από μία μόνο δραστική ουσία και η ονομασία του είναι φανταστική εφόσον ένα φάρμακο κυκλοφορεί υπό πολλές φαρμακευτικές μορφές ή και διαφορετικές δοσολογίες, η φαρμακευτική μορφή ή και η δοσολογία (ενδεχομένως για βρέφη, παιδιά, ενήλικες) πρέπει να αναγράφονται στην ονομασία του φαρμάκου·

β) την ποιοτική και ποσοτική σύνθεση σε δραστικές ουσίες κατά μονάδες λήψης ή, ανάλογα με τη μορφή χορήγησης, για καθορισμένο όγκο ή βάρος, με χρήση των κοινών ονομασιών·

γ) τη φαρμακευτική μορφή και το περιεχόμενο σε βάρος, σε όγκο ή σε μονάδες λήψης·

δ) κατάλογο των εκδόχων των οποίων η δράση ή το αποτέλεσμα είναι πασίγνωστα, και τα οποία προβλέπονται από τις κατευθυντήριες γραμμές που δημοσιεύονται δυνάμει του άρθρου 65. Εάν όμως το προϊόν είναι ενέσιμο, τοπικής χρήσεως ή κολλύριο, πρέπει να αναγράφονται όλα τα έκδοχα·

ε) τον τρόπο χορήγησης και, αν είναι αναγκαίο, την οδό χορήγησης·

στ) ειδική προειδοποίηση σύμφωνα με την οποία το φάρμακο πρέπει να φυλάγεται μακριά από παιδιά·

ζ) ειδική προειδοποίηση, αν είναι απαραίτητη, για το φάρμακο·

η) την ημερομηνία λήξης με τρόπο σαφή (μήνας/έτος)·

θ) τις ειδικές προφυλάξεις για τη διατήρηση του φαρμάκου, εφόσον απαιτείται·

ι) τις ιδιαίτερες προφυλάξεις για την εξάλειψη των μη χρησιμοποιούμενων φαρμάκων ή των υπολειμμάτων που προέρχονται από τα φάρμακα, εφόσον απαιτείται·

ια) το όνομα και τη διεύθυνση του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας·

ιβ) τον αριθμό της άδειας κυκλοφορίας·

ιγ) τον αριθμό της παρτίδας παρασκευής·

ιδ) όταν πρόκειται για φάρμακα αυτοθεραπείας, πρέπει να αναγράφονται και οι ενδείξεις χρήσεως.

Άρθρο 55

1. Οι στοιχειώδεις συσκευασίες, εκτός από εκείνες που αναφέρονται στις παραγράφους 2 και 3, πρέπει να φέρουν τις ενδείξεις που προβλέπονται στα άρθρα 54 και 62.

2. Όταν περιέχονται σε εξωτερική συσκευασία σύμφωνη προς τις απαιτήσεις των άρθρων 54 και 62, οι στοιχειώδεις συσκευασίες υπό μορφή blister πρέπει να φέρουν τουλάχιστον τις ακόλουθες ενδείξεις:

- την ονομασία του φαρμάκου κατά τα οριζόμενα στο άρθρο 54 στοιχείο α),

- το όνομα του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας του φαρμάκου,

- την ημερομηνία λήξης,

- τον αριθμό της παρτίδας παρασκευής.

3. Οι μικρές στοιχειώδεις συσκευασίες στις οποίες είναι αδύνατη η αναγραφή των πληροφοριών που προβλέπονται στα άρθρα 54 και 62 πρέπει να φέρουν τουλάχιστον τις ακόλουθες ενδείξεις:

- την ονομασία του φαρμάκου και, αν απαιτείται, τη δοσολογία και την οδό χορήγησης,

- τον τρόπο χορήγησης,

- την ημερομηνία λήξης,

- τον αριθμό της παρτίδας παρασκευής,

- το περιεχόμενο σε βάρος, όγκο ή μονάδες.

Άρθρο 56

Οι ενδείξεις που προβλέπονται στα άρθρα 54, 55 και 62 πρέπει να αναγράφονται έτσι ώστε να είναι ευανάγνωστες, ευκολονόητες και ανεξίτηλες.

Άρθρο 57

Κατά παρέκκλιση από το άρθρο 60, τα κράτη μέλη μπορούν να απαιτούν ορισμένες λεπτομέρειες επισήμανσης του φαρμάκου που να επιτρέπουν:

- την αναγραφή της τιμής του φαρμάκου,

- την αναγραφή των όρων απόδοσης της δαπάνης αγοράς του φαρμάκου από τους οργανισμούς κοινωνικής ασφάλισης,

- την αναγραφή του νομικού καθεστώτος χορήγησης στον ασθενή, σύμφωνα με τον τίτλο VI,

- την ταυτοποίηση και γνησιότητα.

Άρθρο 58

Η ύπαρξη φύλλου οδηγιών για το χρήστη μέσα στη συσκευασία κάθε φαρμάκου είναι υποχρεωτική, εκτός αν κάθε πληροφορία που απαιτείται στα άρθρα 59 και 62 αναγράφεται απευθείας στην εξωτερική συσκευασία ή στη στοιχειώδη συσκευασία.

Άρθρο 59

1. Το φύλλο οδηγιών καταρτίζεται με βάση συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος πρέπει να περιλαμβάνει, κατά σειρά:

α) για τον προσδιορισμό του φαρμάκου:

- την ονομασία του φαρμάκου, ακολουθούμενη από την κοινή του ονομασία εφόσον το φάρμακο περιέχει μία μόνο δραστική ουσία και η ονομασία του είναι φανταστική εφόσον ένα φάρμακο κυκλοφορεί υπό πολλές φαρμακευτικές μορφές ή/και διαφορετικές δοσολογίες, η φαρμακευτική μορφή ή/και δοσολογία (ενδεχομένως για βρέφη, παιδιά, ενήλικες) πρέπει να αναγράφονται στην ονομασία του φαρμάκου,

- την πλήρη ποιοτική σύνθεση (σε δραστικές ουσίες και έκδοχα) καθώς και την ποσοτική σύνθεση σε δραστικές ουσίες, με χρήση των κοινών ονομασιών, για κάθε παρουσίαση του φαρμάκου,

- τη φαρμακευτική μορφή και το περιεχόμενο σε βάρος, όγκο ή μονάδα λήψης, για κάθε παρουσίαση του φαρμάκου,

- τη φαρμακοθεραπευτική κατηγορία ή τον τύπο δραστηριότητας, σε διατύπωση εύκολα κατανοητή για τον ασθενή,

- όνομα και διεύθυνση του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας και του παρασκευαστή·

β) τις θεραπευτικές ενδείξεις·

γ) απαρίθμηση των πληροφοριών που είναι απαραίτητες πριν από τη λήψη του φαρμάκου:

- αντενδείξεις,

- κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση,

- φαρμακευτικές και άλλες αλληλεπιδράσεις

(π.χ. οινόπνευμα, καπνός, τρόφιμα) που μπορεί να επηρεάσουν τη δράση του φαρμάκου,

- ειδικές προειδοποιήσεις.

Στην απαρίθμηση αυτή πρέπει:

- να λαμβάνεται υπόψη η ιδιαίτερη κατάσταση ορισμένων κατηγοριών χρηστών (παιδιά, εγκυμονούσες ή θηλάζουσες γυναίκες, ηλικιωμένα πρόσωπα, πρόσωπα που εμφανίζουν κάποια ειδική παθολογία),

- να γίνεται μνεία, εφόσον απαιτείται, των πιθανών συνεπειών της θεραπείας ως προς την ικανότητα του ατόμου να οδηγεί αυτοκίνητο ή να χειρίζεται ορισμένες μηχανές,

- να γίνεται μνεία των εκδόχων των οποίων η γνώση είναι αναγκαία για την αποτελεσματική και ακίνδυνη χρήση του φαρμάκου, η οποία προβλέπεται από τις κατευθυντήριες γραμμές τις δημοσιευόμενες βάσει του άρθρου 65·

δ) τις αναγκαίες και συνήθεις οδηγίες για τη σωστή χρήση, ιδίως:

- την ποσολογία,

- τον τρόπο και, αν απαιτείται, την οδό χορήγησης,

- τη συχνότητα χορήγησης, καθορίζοντας, αν είναι αναγκαίο, και τη χρονική στιγμή στην οποία μπορεί ή πρέπει να χορηγείται το φάρμακο,

και, κατά περίπτωση, ανάλογα με τη φύση του προϊόντος:

- τη διάρκεια της θεραπείας, όταν πρέπει να είναι περιορισμένη,

- τις ενέργειες που πρέπει να γίνονται σε περίπτωση υπέρβασης της δοσολογίας (επί παραδείγματι συμπτώματα, αγωγή επείγουσας ανάγκης),

- τη στάση που πρέπει να τηρηθεί σε περίπτωση που παραληφθεί η χορήγηση μιας ή περισσότερων δόσεων,

- ένδειξη, εφόσον είναι αναγκαίο, του κινδύνου να προκληθεί σύνδρομο αποστέρησης·

ε) περιγραφή των παρενεργειών που μπορεί να παρατηρηθούν κατά τη κανονική χρήση του φαρμάκου και, κατά περίπτωση, των ενεργειών που πρέπει να γίνουν· ο ασθενής να καλείται ρητά να γνωστοποιεί στο γιατρό ή στο φαρμακοποιό του κάθε παρενέργεια που δεν αναφέρεται στο φύλλο οδηγιών·

στ) παραπομπή στην ημερομηνία λήξης που αναγράφεται στη συσκευασία, με:

- προειδοποίηση για την περίπτωση υπέρβασης της ημερομηνίας αυτής,

- εφόσον απαιτείται, τις ιδιαίτερες προφυλάξεις για τη διατήρηση του φαρμάκου,

- κατά περίπτωση, προειδοποίηση για ορισμένα ορατά σημεία φθοράς·

ζ) την ημερομηνία της τελευταίας αναθεώρησης του φύλλου οδηγιών.

2. Κατά παρέκκλιση της παραγράφου 1 στοιχείο β), η αρμόδια αρχή μπορεί να αποφασίσει να μην αναφέρονται στο φύλλο οδηγιών ορισμένες θεραπευτικές ενδείξεις, όταν η διάδοση των πληροφοριών αυτών μπορεί να προκαλέσει σοβαρές δυσχέρειες για τον ασθενή.

Άρθρο 60

Τα κράτη μέλη δεν μπορούν να απαγορεύουν ή να εμποδίζουν, στην επικράτειά τους, τη διάθεση φαρμάκων στην αγορά, επικαλούμενα λόγους που σχετίζονται με την επισήμανση ή με το φύλλο οδηγιών, εφόσον αυτή είναι σύμφωνη με τις απαιτήσεις που παρόντος τίτλου.

Άρθρο 61

1. Ένα ή περισσότερα δείγματα ή μακέτες της εξωτερικής συσκευασίας και της στοιχειώδους συσκευασίας καθώς και σχέδιο του φύλλου οδηγιών υποβάλλονται στις αρμόδιες για την άδεια κυκλοφορίας αρχές μαζί με την αίτηση για την εν λόγω άδεια.

2. Η αρμόδια αρχή δεν αντιτίθεται στη διάθεση στην αγορά του φαρμάκου, αν η επισήμανση ή το φύλλο οδηγιών είναι σύμφωνα με τις απαιτήσεις του παρόντος τίτλου ή με τις πληροφορίες που αναφέρονται στη συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος.

3. Κάθε σχέδιο τροποποίησης ενός στοιχείου σχετικού με την επισήμανση ή το φύλλο οδηγιών που καλύπτεται από τον παρόντα τίτλο το οποίο δεν συνδέεται με τη συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος υποβάλλεται στις αρμόδιες για την άδεια κυκλοφορίας αρχές. Αν οι αρμόδιες αρχές δεν αποφανθούν κατά του σχεδίου αυτού σε ενενήντα ημέρες από την υποβολή τη αίτησης, ο αιτών μπορεί να προχωρήσει στις εν λόγω τροποποιήσεις.

4. Το γεγονός ότι οι αρμόδιες αρχές δεν αντιτάχθηκαν στη διάθεση του φαρμάκου στην αγορά κατ' εφαρμογήν της παραγράφου 2 ή σε τροποποίηση της επισήμανσης ή του φύλλου οδηγιών κατ' εφαρμογή της παραγράφου 3 δεν θίγει την, βάσει του κοινού δικαίου, ευθύνη του παρασκευαστή και, κατά περίπτωση, του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας.

Άρθρο 62

Η εξωτερική συσκευασία και το φύλλο οδηγιών μπορούν να περιλαμβάνουν σημεία ή πικτογράμματα με σκοπό την επεξήγηση ορισμένων από τις πληροφορίες που αναφέρονται στα άρθρα 54 και 59 παράγραφος 1 καθώς και άλλες πληροφορίες που να συμβιβάζονται με τη συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος, χρήσιμες για τη διαφώτιση σε θέματα υγείας, κανένα όμως στοιχείο δεν μπορεί να έχει διαφημιστικό χαρακτήρα.

Άρθρο 63

1. Οι ενδείξεις που προβλέπονται στα άρθρα 54, 59 και 62 για την επισήμανση πρέπει να συντάσσονται στην επίσημη γλώσσα ή στις επίσημες γλώσσες του κράτους μέλους στην αγορά του οποίου κυκλοφορεί το φάρμακο.

Η διάταξη του πρώτου εδαφίου δεν εμποδίζει τη σύνταξη των ενδείξεων αυτών σε περισσότερες γλώσσες, εφόσον σε όλες τις χρησιμοποιούμενες γλώσσες αναγράφονται οι ίδιες ενδείξεις.

2. Το φύλλο οδηγιών πρέπει να συντάσσεται με σαφείς και κατανοητούς για τους χρήστες όρους, στην επίσημη ή στις επίσημες γλώσσες του κράτους μέλους στην αγορά του οποίου κυκλοφορεί το φάρμακο, και να είναι ευανάγνωστες.

Η διάταξη του πρώτου εδαφίου δεν εμποδίζει τη σύνταξη των οδηγιών σε περισσότερες γλώσσες, υπό την προϋπόθεση ότι σε όλες τις χρησιμοποιούμενες γλώσσες αναφέρονται οι ίδιες πληροφορίες.

3. Οι αρμόδιες αρχές μπορούν να απαλλάσσουν από την υποχρέωση της αναγραφής ορισμένων ενδείξεων στην επισήμανση ή στο φύλλο οδηγιών ειδικών φαρμάκων και από την υποχρέωση της σύνταξης του φύλλου οδηγιών στην ή στις επίσημες γλώσσες του κράτους μέλους κυκλοφορίας στην αγορά, όταν το φάρμακο δεν πρόκειται να διατεθεί στον ασθενή με σκοπό την αυτοθεραπεία.

Άρθρο 64

Σε περίπτωση μη τήρησης των διατάξεων του παρόντος τίτλου, οι αρμόδιες αρχές των κρατών μελών μπορούν, κατόπιν οχλήσεως του ενδιαφερομένου η οποία δεν φέρει αποτέλεσμα, να αναστείλουν την άδεια κυκλοφορίας μέχρις ότου η επισήμανση και το φύλλο οδηγιών του σχετικού φαρμάκου προσαρμοστούν προς τις απαιτήσεις του παρόντος τίτλου.

Άρθρο 65

Σε περίπτωση ανάγκης, η Επιτροπή δημοσιεύει κατευθυντήριες γραμμές που αφορούν ιδίως:

- τη διατύπωση ορισμένων ειδικών προειδοποιήσεων για ορισμένες κατηγορίες φαρμάκων,

- τις ιδιαίτερες ανάγκες πληροφόρησης σχετικά με την αυτοθεραπεία,

- το ευανάγνωστο των ενδείξεων της επισήμανσης και του φύλλου οδηγιών,

- τις μεθόδους ταυτοποίησης και πιστοποίησης της γνησιότητας των φαρμάκων,

- τον κατάλογο των εκδόχων τα οποία πρέπει να αναγράφονται στην επιφάνεια επισήμανσης των φαρμάκων, καθώς και τον τρόπο αναγραφής τους.

Αυτές οι κατευθυντήριες γραμμές εκδίδονται με τη μορφή οδηγίας σύμφωνα με τη διαδικασία που προβλέπεται στο άρθρο 121 παράγραφος 2.

Άρθρο 66

1. Η εξωτερική συσκευασία και ο περιέκτης φαρμάκων που περιέχουν ραδιονουκλεΐδια επισημαίνεται σύμφωνα με τους κανονισμούς του Διεθνούς Οργανισμού Ατομικής Ενέργειας για την ασφαλή μεταφορά ραδιενεργών υλικών. Επιπλέον, η επισήμανση πρέπει να ανταποκρίνεται στις διατάξεις των παραγράφων 2 και 3.

2. Η επισήμανση της προστατευτικής συσκευασίας πρέπει να περιλαμβάνει τα στοιχεία που αναφέρονται στο άρθρο 54. Επιπλέον, η επισήμανση στην προστατευτική συσκευασία πρέπει να εξηγεί πλήρως τους κωδικούς που χρησιμοποιούνται στο φιαλίδιο και πρέπει να αναφέρει, εφόσον είναι αναγκαίο, για καθορισμένη ημερομηνία και ώρα, τα επίπεδα ραδιενέργειας ανά δόση ή ανά φιαλίδια και τον αριθμό των καψουλών ή, προκειμένου για υγρά, τον αριθμό των χιλιοστόλιτρων που περιέχονται στο δοχείο.

3. Η φιάλη πρέπει να επισημαίνεται με τα ακόλουθα στοιχεία:

- την ονομασία ή τον κωδικό του φαρμάκου, συμπεριλαμβανομένης της ονομασίας ή του χημικού συμβόλου του ραδιονουκλεϊδίου,

- τον προσδιορισμό της παρτίδας και την ημερομηνία λήξεως,

- το διεθνές σύμβολο της ραδιενέργειας,

- το όνομα του παρασκευαστή,

- τα επίπεδα ραδιενέργειας όπως καθορίζονται στην παράγραφο 2.

Άρθρο 67

Η αρμόδια για την έκδοση αδειών κυκλοφορίας αρχή εξασφαλίζει ότι στη συσκευασία των ραδιοφαρμάκων, των γεννητριών ραδιονουκλεϊδίων, των κιτ ραδιονουκλεϊδίων ή των προδρόμων ραδιονουκλεϊδίων εσωκλείεται λεπτομερές φύλλο οδηγιών χρήσεως. Το κείμενο του εν λόγω φύλλου οδηγιών καθορίζεται σύμφωνα με τις διατάξεις του άρθρου 59. Επιπλέον, το έντυπο πρέπει να περιλαμβάνει τις τυχόν προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν από τον χρήστη και τον ασθενή κατά τη διάρκεια της παρασκευής και χορήγησης του φαρμάκου καθώς και τις ειδικές προφυλάξεις για την απομάκρυνση της συσκευασίας και του αχρησιμοποίητου περιεχομένου της.

Άρθρο 68

Με την επιφύλαξη του άρθρου 69, τα ομοιοπαθητικά φάρμακα πρέπει να επισημαίνονται βάσει του παρόντος τίτλου και να αναγνωρίζονται με τη μνεία του ομοιοπαθητικού χαρακτήρα τους, με ευδιάκριτους και ευανάγνωστους χαρακτήρες.

Άρθρο 69

1. Η ετικέτα και, ενδεχομένως, το εσώκλειστο σημείωμα των φαρμάκων που αναφέρονται στο άρθρο 14 παράγραφος 1 περιλαμβάνουν υποχρεωτικά και αποκλειστικά, εκτός από την εμφανέστατη ένδειξη "ομοιοπαθητικό φάρμακο" και τις ακόλουθες ενδείξεις:

- την επιστημονική ονομασία της ή των πηγών, συνοδευόμενη από το βαθμό αραίωσης, με τα σύμβολα της χρησιμοποιούμενης φαρμακοποιίας σύμφωνα με το άρθρο 1 σημείο 5,

- το ονοματεπώνυμο και τη διεύθυνση του δικαιούχου της καταχώρησης και, ενδεχομένως, του παρασκευαστή,

- τον τρόπο χορήγησης και, εφόσον απαιτείται, την οδό χορήγησης,

- την ημερομηνία λήξεως, με τρόπο σαφή (μήνας, έτος),

- τη φαρμακευτική μορφή,

- την περιεκτικότητα του υποδείγματος πώλησης,

- τις ειδικές προφυλάξεις για τη διατήρηση, εφόσον απαιτείται,

- ειδική προειδοποίηση, αν είναι απαραίτητη, για το φάρμακο αυτό,

- τον αριθμό της παρτίδας παρασκευής,

- τον αριθμό καταχώρησης,

- τη φάση, "φάρμακο χωρίς εγκεκριμένες θεραπευτικές ενδείξεις",

- προειδοποίηση για το χρήστη να συμβουλευθεί γιατρό εάν τα συμπτώματα επιμείνουν κατά τη διάρκεια χρήσεως του φαρμάκου.

2. Κατά παρέκκλιση από την παράγραφο 1, τα κράτη μέλη μπορούν να απαιτούν τη χρήση ορισμένων τρόπων επισήμανσης που να επιτρέπουν την ένδειξη:

- της τιμής του φαρμάκου,

- των όρων απόδοσης των δαπανών εκ μέρους των φορέων κοινωνικής ασφάλισης.

ΤΙΤΛΟΣ VI

ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Άρθρο 70

1. Όταν οι αρμόδιες αρχές επιτρέπουν την κυκλοφορία ενός φαρμάκου στην αγορά, το κατατάσσουν ρητά στα:

- φάρμακα για τα οποία απαιτείται ιατρική συνταγή,

- φάρμακα για τα οποία δεν απαιτείται ιατρική συνταγή.

Για το σκοπό αυτό, οι αρμόδιες αρχές εφαρμόζουν τα κριτήρια που απαριθμούνται στο άρθρο 71 παράγραφος 1.

2. Οι αρμόδιες αρχές μπορούν να καθορίζουν υποκατηγορίες για τα φάρμακα που μπορούν να χορηγούνται μόνον με ιατρική συνταγή. Στην περίπτωση αυτή, αναφέρονται στην ακόλουθη κατάταξη:

α) φάρμακα που χορηγούνται με ιατρική συνταγή, ανανεώσιμη ή όχι·

β) φάρμακα που χορηγούνται με ειδική ιατρική συνταγή·

γ) φάρμακα που χορηγούνται με περιορισμένη ιατρική συνταγή και που προορίζονται να χρησιμοποιηθούν σε ειδικευμένο περιβάλλον.

Άρθρο 71

1. Τα φάρμακα χορηγούνται μόνον βάσει ιατρικής συνταγής εφόσον:

- ενδέχεται να θέσουν, αμέσως ή εμμέσως, την υγεία σε κίνδυνο ακόμη και όταν γίνεται κανονική χρήση αυτών, εάν χρησιμοποιούνται χωρίς ιατρική παρακολούθηση,

ή

- γίνεται συχνά και σε πολύ μεγάλο βαθμό κανονική χρήση αυτών με αποτέλεσμα να τίθεται η υγεία αμέσως ή εμμέσως σε κίνδυνο,

ή

- περιέχουν ουσίες ή παρασκευάσματα με βάση τις ουσίες αυτές, των οποίων η δράση ή/και οι παρενέργειες είναι αναγκαίο να μελετηθούν εκτενώς,

ή

- εκτός εξαιρέσεων, σύμφωνα με την ιατρική συνταγή χορηγούνται δια της παρεντερικής οδού.

2. Όταν τα κράτη μέλη προβλέπουν την υποκατηγορία των φαρμάκων που χορηγούνται μόνον βάσει ειδικής ιατρικής συνταγής, λαμβάνουν υπόψη τα ακόλουθα στοιχεία:

- το φάρμακο περιέχει, πέραν μιας επιτρεπτής δόσης, μια ουσία που έχει χαρακτηριστεί ως ναρκωτικό ή ψυχοτρόπο κατά την έννοια των διεθνών συμβάσεων (όπως η σύμβαση των Ηνωμένων Εθνών του 1961 και του 1971),

ή

- το φάρμακο ενδέχεται, σε περίπτωση μη κανονικής χρήσης, να αποτελεί σημαντικό κίνδυνο φαρμακευτικών καταχρήσεων, να προκαλεί εξάρτηση ή να παρεκτραπεί η χρήση του για παράνομους σκοπούς,

ή

- το φάρμακο περιέχει ουσία η οποία, επειδή είναι νέα ή έχει ορισμένες ιδιότητες, θα μπορούσε, για λόγους προφύλαξης, να θεωρηθεί ότι ανήκει στην ομάδα που αναφέρεται στη δεύτερη περίπτωση.

3. Όταν τα κράτη μέλη προβλέπουν την υποκατηγορία των φαρμάκων που χορηγούνται μόνον βάσει περιορισμένης ιατρικής συνταγής, λαμβάνουν υπόψη τα ακόλουθα στοιχεία:

- το φάρμακο, λόγω φαρμακευτικών του χαρακτηριστικών ή λόγω του ότι είναι νέο φάρμακο ή για λόγους προστασίας της δημόσιας υγείας, χρησιμοποιείται αποκλειστικά για αγωγή που μπορεί να γίνει μόνον σε νοσοκομείο,

- το φάρμακο χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενειών των οποίων η διάγνωση πρέπει να γίνεται σε νοσοκομείο ή σε ιδρύματα με κατάλληλα διαγνωστικά μέσα, αλλά η χορήγησή του και η παρακολούθηση των ασθενών μπορεί να γίνεται εκτός νοσοκομείου, ή

- το φάρμακο προορίζεται για περιπατητικούς ασθενείς αλλά η χρήση του μπορεί να έχει πολύ σοβαρές παρενέργειες και συνεπώς απαιτείται συνταγή χορηγούμενη εν ανάγκη από ειδικό, καθώς και ειδική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της αγωγής.

4. Η αρμόδια αρχή μπορεί να επιτρέπει παρεκκλίσεις από την εφαρμογή των παραγράφων 1, 2 και 3 όσον αφορά:

α) τη μέγιστη μοναδική ή ημερήσια δόση, τη δοσολογία, τη μορφή του φαρμάκου, ορισμένες μορφές συσκευασίας ή/και

β) άλλους όρους χρησιμοποίησης που έχει καθορίσει.

5. Μια αρμόδια αρχή, ακόμη και αν δεν κατατάξει ένα φάρμακο σε μια από τις υποκατηγορίες που αναφέρονται στο άρθρο 70 παράγραφος 2, πρέπει να λαμβάνει υπόψη τα κριτήρια που αναφέρονται στις παραγράφους 2 και 3 του παρόντος άρθρου για να καθορίζει εάν ένα φάρμακο πρέπει να κατατάσσεται στην κατηγορία των φαρμάκων που χορηγούνται μόνο με ιατρική συνταγή.

Άρθρο 72

Τα φάρμακα που χορηγούνται χωρίς ιατρική συνταγή είναι εκείνα που δεν έχουν τα χαρακτηριστικά που αναφέρονται στο άρθρο 71.

Άρθρο 73

Οι αρμόδιες αρχές καταρτίζουν τον κατάλογο των φαρμάκων των οποίων η χορήγηση, στο έδαφός τους, γίνεται υποχρεωτικά με ιατρική συνταγή προσδιορίζοντας, εάν αυτό είναι αναγκαίο, την κατηγορία στην οποία κατατάσσονται. Ο κατάλογος αυτός ενημερώνεται κάθε χρόνο.

Άρθρο 74

Κατά την, ανά πενταετία, ανανέωση της αδείας κυκλοφορίας, ή όταν νέα στοιχεία περιέλθουν εις γνώση των αρμοδίων αρχών, οι αρχές αυτές επανεξετάζουν και, κατά περίπτωση, τροποποιούν την κατάταξη ενός φαρμάκου, εφαρμόζοντας τα κριτήρια που αναφέρονται στο άρθρο 71.

Άρθρο 75

Τα κράτη μέλη κοινοποιούν κάθε χρόνο στην Επιτροπή και στα άλλα κράτη μέλη τις τροποποιήσεις που επιφέρουν στον κατάλογο που αναφέρεται στο άρθρο 73.

ΤΙΤΛΟΣ VII

ΧΟΝΔΡΙΚΗ ΠΩΛΗΣΗ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Άρθρο 76

Με την επιφύλαξη του άρθρου 6, τα κράτη μέλη λαμβάνουν κάθε πρόσφορο μέτρο ώστε να διανέμονται στο έδαφός τους μόνο τα φάρμακα για τα οποία έχει χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας, σύμφωνα με το κοινοτικό δίκαιο.

Άρθρο 77

1. Τα κράτη μέλη λαμβάνουν κάθε πρόσφορο μέτρο ώστε η χονδρική πώληση φαρμάκων να εξαρτάται από την κατοχή αδείας για την άσκηση της δραστηριότητας του χονδρεμπόρου φαρμάκων. Στην άδεια ορίζεται ο τόπος για τον οποίο ισχύει.

2. Όταν τα πρόσωπα που έχουν άδεια ή είναι εξουσιοδοτημένα να διαθέτουν φάρμακα στο κοινό μπορούν επίσης, δυνάμει της εθνικής νομοθεσίας, να ασκούν και δραστηριότητα χονδρεμπόρου, τότε οφείλουν να έχουν την άδεια που αναφέρεται στην παράγραφο 1.

3. Η κατοχή της άδειας παρασκευής συνεπάγεται το δικαίωμα της χονδρικής πώλησης των φαρμάκων που αφορά η συγκεκριμένη άδεια. Η κατοχή αδείας για την άσκηση της δραστηριότητας του χονδρεμπόρου φαρμάκων δεν απαλλάσσει από την υποχρέωση κατοχής αδείας παρασκευής ούτε από την υποχρέωση τήρησης των όρων που καθορίζονται για το σκοπό αυτό, ακόμη και όταν η δραστηριότητα της παρασκευής ή εισαγωγής ασκείται ως δευτερεύουσα.

4. Κατόπιν σχετικής αιτήσεως της Επιτροπής ή οποιουδήποτε κράτους μέλους, τα κράτη μέλη παρέχουν κάθε χρήσιμη πληροφορία σχετικά με τις ατομικές άδειες που έχουν χορηγήσει δυνάμει της παραγράφου 1.

5. Ο έλεγχος των προσώπων που επιτρέπεται να ασκούν τη δραστηριότητα του χονδρεμπόρου φαρμάκων και η επιθεώρηση των χώρων που διαθέτουν, πραγματοποιούνται υπό την ευθύνη του κράτους μέλους που έχει χορηγήσει την άδεια.

6. Το κράτος μέλος που έχει χορηγήσει την άδεια η οποία αναφέρεται στην παράγραφο 1 αναστέλλει ή ανακαλεί την άδεια αυτή, εάν παύσουν να πληρούνται οι όροι της άδειας. Ενημερώνει αμέσως τα άλλα κράτη μέλη και την Επιτροπή.

7. Αν ένα κράτος μέλος κρίνει ότι, όσον αφορά τον κάτοχο αδείας που έχει χορηγηθεί από άλλο κράτος μέλος, δυνάμει της παραγράφου 1, οι όροι της άδειας δεν πληρούνται ή δεν πληρούνται πλέον, ενημερώνει αμέσως την Επιτροπή και το άλλο ενδιαφερόμενο κράτος μέλος. Το εν λόγω κράτος μέλος λαμβάνει κάθε αναγκαίο μέτρο και κοινοποιεί στην Επιτροπή και στο πρώτο κράτος μέλος τις αποφάσεις που έλαβε και την αιτιολογία τους.

Άρθρο 78

Τα κράτη μέλη φροντίζουν ώστε η διάρκεια της διαδικασίας εξέτασης της αίτησης για τη χορήγηση της άδειας χονδρικής πώλησης να μην υπερβαίνει τις ενενήντα ημέρες από την ημερομηνία παραλαβής της αίτησης από τη αρμόδια αρχή του ενδιαφερόμενου κράτους μέλους.

Εάν χρειαστεί, η αρμόδια αρχή μπορεί να ζητά από τον αιτούντα κάθε αναγκαία πληροφορία σχετικά με τους όρους της αδείας. Όταν η αρμόδια αρχή κάνει χρήση της εν λόγω δυνατότητας, η προβλεπόμενη στο πρώτο εδάφιο προθεσμία αναστέλλεται μέχρις ότου παρασχεθούν τα απαιτούμενα συμπληρωματικά στοιχεία.

Άρθρο 79

Για να λάβει την άδεια χονδρικής πώλησης, ο αιτών πρέπει να πληροί τουλάχιστον τις ακόλουθες απαιτήσεις:

α) να διαθέτει κατάλληλους και επαρκείς χώρους, εγκαταστάσεις και εξοπλισμό, ώστε να διασφαλίζεται η καλή συντήρηση και η καλή διανομή των φαρμάκων·

β) να διαθέτει προσωπικό και μάλιστα ένα διορισμένο υπεύθυνο, με την ειδίκευση που προβλέπεται από τη νομοθεσία του ενδιαφερομένου κράτους μέλους·

γ) να αναλαμβάνει τη δέσμευση να τηρεί τις υποχρεώσεις που έχει δυνάμει του άρθρου 80.

Άρθρο 80

Ο κάτοχος της άδειας χονδρικής πώλησης πρέπει να πληροί τουλάχιστον τις ακόλουθες απαιτήσεις:

α) να θέτει, ανά πάσα στιγμή, τους χώρους, τις εγκαταστάσεις και τον εξοπλισμό που αναφέρονται στο άρθρο 79 στοιχείο α) στη διάθεση των υπαλλήλων που είναι επιφορτισμένοι με την επιθεώρησή τους·

β) να προμηθεύεται φάρμακα μόνον από πρόσωπα που, είτε κατέχουν αυτά τα ίδια άδεια χονδρικής πώλησης, είτε απαλλάσσονται από την υποχρέωση κατοχής της άδειας αυτής δυνάμει του άρθρου 77 παράγραφος 3·

γ) να εφοδιάζει με φάρμακα μόνον πρόσωπα που, είτε έχουν αυτά τα ίδια άδεια χονδρικής πώλησης, είτε έχουν άδεια ή είναι εξουσιοδοτημένα να διαθέτουν φάρμακα στο κοινό, στο συγκεκριμένο κράτος μέλος·

δ) να διαθέτει σχέδιο επείγουσας ανάγκης που να διασφαλίζει την αποτελεσματική εφαρμογή κάθε μέτρου απόσυρσης φαρμάκων από την αγορά, το οποίο διατάσσουν οι αρμόδιες αρχές ή αποφασίζεται σε συνεργασία με τον παρασκευαστή του φαρμάκου ή τον κάτοχο άδειας κυκλοφορίας του εν λόγω φαρμάκου·

ε) να διατηρεί στοιχεία τεκμηρίωσης, είτε υπό μορφή τιμολογίων αγοράς/πώλησης είτε υπό μορφή μηχανογραφημένων στοιχείων είτε υπό οποιαδήποτε άλλη μορφή, που να περιλαμβάνουν, για κάθε συναλλαγή εισερχομένων και εξερχομένων, τα ακόλουθα τουλάχιστον στοιχεία:

- ημερομηνία,

- ονομασία του φαρμάκου,

- παραληφθείσα ή παραδοθείσα ποσότητα,

- όνομα και διεύθυνση του προμηθευτή ή του παραλήπτη, κατά περίπτωση·

στ) τα στοιχεία τεκμηρίωσης που αναφέρονται στο στοιχείο ε) να είναι, επί πενταετία, στη διάθεση των αρμόδιων αρχών για λόγους επιθεώρησης·

ζ) να συμμορφώνεται προς τις αρχές και τις κατευθυντήριες γραμμές της ορθής πρακτικής διανομής φαρμάκων που προβλέπονται στο άρθρο 84.

Άρθρο 81

Όσον αφορά την προμήθεια φαρμάκων σε φαρμακοποιούς και πρόσωπα που έχουν άδεια ή είναι εξουσιοδοτημένα να διαθέτουν φάρμακα στο κοινό, τα κράτη μέλη δεν επιτρέπεται να επιβάλλουν στον κάτοχο της άδειας χονδρικής πώλησης, η οποία έχει χορηγηθεί από άλλο κράτος μέλος, καμία υποχρέωση αυστηρότερη από εκείνες που επιβάλλουν στα πρόσωπα στα οποία τα κράτη αυτά έχουν χορηγήσει άδεια άσκησης ισοδύναμης δραστηριότητας.

Θα πρέπει επίσης οι υποχρεώσεις αυτές να αιτιολογούνται, σύμφωνα με τη συνθήκη, για λόγους προστασίας της δημοσίας υγείας και να είναι ανάλογες προς το στόχο στον οποίο αποβλέπει η προστασία αυτή.

Άρθρο 82

Για κάθε παράδοση φαρμάκων σε πρόσωπο που έχει άδεια ή είναι εξουσιοδοτημένο να διαθέτει φάρμακα στο κοινό, στο αντίστοιχο κράτος μέλος, ο χονδρέμπορος κάτοχος άδειας πρέπει να επισυνάπτει κάθε έγγραφο που καθιστά γνωστά:

- την ημερομηνία,

- την ονομασία και τη φαρμακευτική μορφή του φαρμάκου,

- την παραδοθείσα ποσότητα,

- το όνομα και τη διεύθυνση του προμηθευτή και του παραλήπτη.

Τα κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα για να εξασφαλίσουν ότι τα πρόσωπα που έχουν άδεια ή εξουσιοδότηση διάθεσης φαρμάκων στο κοινό είναι σε θέση να χορηγήσουν τις πληροφορίες που θα επιτρέπουν να ακολουθείται η πορεία της διανομής κάθε φαρμάκου.

Άρθρο 83

Οι διατάξεις του παρόντος τίτλου δεν θίγουν τις αυστηρότερες απαιτήσεις τις οποίες επιβάλλουν τα κράτη μέλη για τη χονδρική πώληση:

- ναρκωτικών ή ψυχοτρόπων ουσιών στο έδαφός τους,

- φαρμάκων που είναι παράγωγα αίματος,

- ανοσολογικών φαρμάκων,

- ραδιοφαρμακευτικών προϊόντων.

Άρθρο 84

Η Επιτροπή δημοσιεύει κατευθυντήριες γραμμές σχετικά με τις ορθές πρακτικές διανομής. Προς το σκοπό αυτό, η Επιτροπή συμβουλεύεται την επιτροπή φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων και τη φαρμακευτική επιτροπή που συστήθηκε από την απόφαση 75/320/ΕΟΚ του Συμβουλίου(22).

Άρθρο 85

Οι διατάξεις του παρόντος τίτλου εφαρμόζονται στα ομοιοπαθητικά φάρμακα πλην αυτών του άρθρου 14 παράγραφος 1.

ΤΙΤΛΟΣ VIII

ΔΙΑΦΗΜΙΣΗ

Άρθρο 86

1. Για τους σκοπούς του παρόντος τίτλου, ως "διαφήμιση των φαρμάκων" νοείται οποιαδήποτε μορφή παροχής πληροφοριών για προσέλκυση πελατείας, πρόβλεψης ή προτροπής που αποσκοπεί στην προώθηση της χορήγησης συνταγών, της προμήθειας, της πώλησης ή της κατανάλωσης φαρμάκων περιλαμβάνει ιδίως:

- τη διαφήμιση των φαρμάκων που απευθύνεται στο κοινό,

- τη διαφήμιση των φαρμάκων που απευθύνεται στα άτομα που είναι εξουσιοδοτημένα να χορηγούν τις σχετικές συνταγές ή να προμηθεύουν τα φάρμακα,

- την επίσκεψη ιατρικών επισκεπτών σε άτομα που είναι εξουσιοδοτημένα να χορηγούν ιατρικές συνταγές ή να προμηθεύουν φάρμακα,

- την προμήθεια δειγμάτων,

- την προτροπή για την διάθεση φαρμάκων ή τη χορήγηση των σχετικών ιατρικών συνταγών μέσω της παροχής, της προσφοράς ή της υπόσχεσης πλεονεκτημάτων, χρηματικών ή εις είδος, εκτός αν η πραγματική αξία τους είναι ελάχιστη,

- τη χορηγία συναντήσεων εμπορικής προώθησης στις οποίες παρίστανται άτομα εξουσιοδοτημένα να διαθέτουν φάρμακα ή να χορηγούν τις σχετικές συνταγές,

- τη χορηγία επιστημονικών συνεδρίων στα οποία συμμετέχουν πρόσωπα τα οποία είναι εξουσιοδοτημένα να χορηγούν συνταγές ή να προμηθεύουν φάρμακα, ιδίως δε η κάλυψη των εξόδων ταξιδιού και διαμονής των μετεχόντων.

2. Δεν καλύπτονται από τον παρόντα τίτλο:

- η επισήμανση και τα φύλλα οδηγιών που υπόκεινται στις διατάξεις του τίτλου V,

- η αλληλογραφία, συνοδευόμενη, ενδεχομένως, από κάθε άλλο μη διαφημιστικό έγγραφο, που απαιτείται για να απαντηθούν συγκεκριμένες ερωτήσεις σχετικά με κάποιο συγκεκριμένο φάρμακο,

- οι συγκεκριμένες πληροφορίες και τα σχετικά έγγραφα που αφορούν, για παράδειγμα, τις αλλαγές συσκευασίας, τις προειδοποιήσεις σχετικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες στο πλαίσιο της φαρμακοεπαγρύπνησης, καθώς και τους καταλόγους πώλησης και τους καταλόγους τιμών, εφόσον δεν περιέχουν καμία πληροφορία σχετικά με το φάρμακο,

- οι πληροφορίες σχετικά με την ανθρώπινη υγεία ή τις ανθρώπινες ασθένειες, εφόσον δεν γίνεται ούτε καν έμμεση αναφορά σε κάποιο φάρμακο.

Άρθρο 87

1. Τα κράτη μέλη απαγορεύουν κάθε διαφήμιση φαρμάκου για το οποίο δεν έχει χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας σύμφωνα με το κοινοτικό δίκαιο.

2. Όλα τα στοιχεία της διαφήμισης ενός φαρμάκου πρέπει να ανταποκρίνονται στις πληροφορίες που περιλαμβάνονται στη συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος.

3. Η διαφήμιση ενός φαρμάκου:

- πρέπει να προάγει την ορθολογική χρήση του φαρμάκου, παρουσιάζοντάς το με τρόπο αντικειμενικό και χωρίς να υπερβάλλονται οι ιδιότητές του,

- δεν μπορεί να είναι παραπλανητική.

Άρθρο 88

1. Τα κράτη μέλη απαγορεύουν την απευθυνόμενη στο κοινό διαφήμιση:

- φαρμάκων που μπορούν να χορηγηθούν μόνο με ιατρική συνταγή σύμφωνα με τον τίτλο VI,

- φαρμάκων που περιέχουν ψυχοτρόπες ή ναρκωτικές ουσίες, κατά την έννοια των διεθνών συμβάσεων, όπως η σύμβαση των Ηνωμένων Εθνών του 1961 και του 1971,

- φαρμάκων που δεν μπορούν να αποτελέσουν αντικείμενο διαφήμισης προς το κοινό σύμφωνα με την παράγραφο 2 δεύτερο εδάφιο.

2. Μπορούν να αποτελέσουν αντικείμενο διαφήμισης που απευθύνεται στο κοινό τα φάρμακα που, λόγω της σύνθεσης και του σκοπού τους, έχουν προβλεφθεί και σχεδιαστεί για να χρησιμοποιηθούν χωρίς την παρέμβαση ιατρού για τη διάγνωση, την αναγραφή σε συνταγή ή την επίβλεψη της θεραπείας, στην ανάγκη με τη βοήθεια του φαρμακοποιού.

Τα κράτη μέλη απαγορεύουν την αναφορά, στη διαφήμιση που απευθύνεται στο κοινό, θεραπευτικών ενδείξεων όπως για:

- τη φυματίωση,

- τις σεξουαλικά μεταδιδόμενες νόσους,

- τις άλλες σοβαρές λοιμώδεις νόσους,

- τον καρκίνο και άλλες ογκοματώδεις νόσους,

- τη χρόνια αϋπνία,

- το διαβήτη και άλλες νόσους του μεταβολισμού.

3. Τα κράτη μέλη μπορούν να απαγορεύουν στο έδαφός τους την απευθυνόμενη στο κοινό διαφήμιση φαρμάκων που καλύπτονται από τα ασφαλιστικά ταμεία.

4. Η απαγόρευση που αναφέρεται στην παράγραφο 1 δεν εφαρμόζεται στις εκστρατείες εμβολιασμού που είναι εγκεκριμένες από τις αρμόδιες αρχές των κρατών μελών.

5. Η απαγόρευση που αναφέρεται στην παράγραφο 1 εφαρμόζεται υπό την επιφύλαξη του άρθρου 14 της οδηγίας 89/552/ΕΟΚ.

6. Τα κράτη μέλη απαγορεύουν την άμεση διάθεση φαρμάκων στο κοινό για λόγους προώθησής τους από τις βιομηχανίες. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις τα κράτη μέλη μπορούν να επιτρέψουν την άμεση διάθεση φαρμάκων στο κοινό για λόγους άλλους από την προώθησή τους από τις βιομηχανίες.

Άρθρο 89

1. Υπό την επιφύλαξη του άρθρου 88, κάθε διαφήμιση φαρμάκου η οποία απευθύνεται στο κοινό πρέπει:

α) να είναι σχεδιασμένη κατά τρόπον ώστε να είναι προφανής ο διαφημιστικός χαρακτήρας του μηνύματος και το προϊόν να αναγνωρίζεται σαφώς ως φάρμακο·

β) να περιλαμβάνει τουλάχιστον:

- την ονομασία του φαρμάκου και την κοινή ονομασία όταν το φάρμακο δεν περιλαμβάνει παρά μία μόνο δραστική ουσία,

- τις πληροφορίες τις απαραίτητες για την καλή χρήση του φαρμάκου,

- ρητή και ευανάγνωστη προτροπή να διαβαστούν προσεκτικά οι οδηγίες που αναγράφονται στο εσώκλειστο φυλλάδιο ή στην εξωτερική συσκευασία, ανάλογα με την περίπτωση.

2. Τα κράτη μέλη μπορούν να προβλέπουν ότι η διαφήμιση ενός φαρμάκου προς το κοινό μπορεί, κατά παρέκκλιση της παραγράφου 1, να περιλαμβάνει μόνον την ονομασία του φαρμάκου, όταν αποκλειστικός σκοπός της διαφήμισης είναι η υπενθύμιση της ονομασίας αυτής.

Άρθρο 90

Η διαφήμιση φαρμάκου η οποία απευθύνεται στο κοινό δεν μπορεί να περιλαμβάνει οποιοδήποτε στοιχείο το οποίο:

α) εμφανίζει ως περιττή την επίσκεψη σε ιατρό ή τη χειρουργική επέμβαση, ιδίως παρέχοντας διάγνωση ή συνιστώντας θεραπεία δι' αλληλογραφίας·

β) υπαινίσσεται ότι η επίδραση του φαρμάκου είναι εξασφαλισμένα ισοδύναμη προς ή ανώτερη από άλλη θεραπευτική αγωγή ή φάρμακο, χωρίς παρενέργειες·

γ) υπαινίσσεται ότι η υγεία του ατόμου μπορεί να βελτιωθεί με τη χρήση του φαρμάκου·

δ) υπαινίσσεται ότι η υγεία του ατόμου μπορεί να υποστεί βλάβη αν δεν χρησιμοποιήσει το φάρμακο· η απαγόρευση αυτή δεν αφορά τις εκστρατείες εμβολιασμού που αναφέρονται στο άρθρο 88 παράγραφος 4·

ε) απευθύνεται κατ' αποκλειστικότητα ή κατά κύριο λόγο στα παιδιά·

στ) αναφέρεται σε σύσταση επιστημόνων, ατόμων ασχολούμενων επαγγελματικά με την υγεία ή άλλων διασήμων ατόμων που, αν και δεν είναι ούτε επιστήμονες ούτε επαγγελματικά ασχολούμενοι με την υγεία, μπορούν, λόγω φήμης, να προωθήσουν την κατανάλωση φαρμάκων·

ζ) εξομοιώνει το φάρμακο με είδος διατροφής, με καλλυντικό ή άλλο καταναλωτικό προϊόν·

η) υπαινίσσεται ότι η ασφάλεια ή η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου οφείλεται στο γεγονός, ότι πρόκειται για ουσία φυσική·

θ) θα μπορούσε, περιγράφοντας ή αναπαριστώντας λεπτομερώς τα συμπτώματα μιας ασθενείας, να προκαλέσει λανθασμένη αυτοδιάγνωση·

ι) αναφέρεται, με υπερβολικά ανησυχητικό ή παραπλανητικό τρόπο, σε διαβεβαιώσεις σχετικές με την επίτευξη ίασης·

ια) χρησιμοποιεί, με υπερβολικά ανησυχητικό ή παραπλανητικό τρόπο, οπτικές αναπαραστάσεις των αλλοιώσεων του ανθρώπινου σώματος που οφείλονται σε ασθένειες ή τρώσεις, ή τη δράση του φαρμάκου στο ανθρώπινο σώμα ή σε μέρη του·

ιβ) αναφέρει ότι το φάρμακο έλαβε άδεια κυκλοφορίας.

Άρθρο 91

1. Κάθε διαφήμιση φαρμάκου η οποία απευθύνεται σε πρόσωπα εξουσιοδοτημένα να χορηγούν τις σχετικές συνταγές ή να προμηθεύουν το φάρμακο, πρέπει να περιλαμβάνει:

- τις ουσιώδεις πληροφορίες που αντιστοιχούν στη συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος,

- την κατάταξη φαρμάκου όσον αφορά τις προϋποθέσεις χορήγησης.

Επιπλέον, τα κράτη μέλη μπορούν να ορίζουν ότι η διαφήμιση αυτή πρέπει να αναφέρει την τιμή πώλησης ή ενδεικτικό τιμολόγιο των διαφόρων μορφών παρουσίασης καθώς και τις προϋποθέσεις επιστροφής του κόστους από τους οργανισμούς κοινωνικών ασφαλίσεων.

2. Τα κράτη μέλη μπορούν να προβλέπουν ότι η διαφήμιση φαρμάκου σε πρόσωπα που είναι εξουσιοδοτημένα να χορηγούν τις σχετικές συνταγές ή να προμηθεύουν το φάρμακο μπορεί, κατά παρέκκλιση της παραγράφου 1, να περιλαμβάνει μόνο την ονομασία του φαρμάκου, όταν έχει ως αποκλειστικό σκοπό την υπενθύμιση της εν λόγω ονομασίας.

Άρθρο 92

1. Κάθε ενημερωτικό έντυπο σχετικό με φάρμακο το οποίο αποστέλλεται ή επιδίδεται, στα πλαίσια της προώθησης των πωλήσεών του, σε πρόσωπα που είναι εξουσιοδοτημένα να χορηγούν τις σχετικές συνταγές ή να προμηθεύουν το φάρμακο, πρέπει να περιλαμβάνει τουλάχιστον τις πληροφορίες που αναφέρονται στο άρθρο 91 παράγραφος 1 και να διευκρινίζει την ημερομηνία σύνταξης ή τελευταίας αναθεώρησής του.

2. Όλες οι πληροφορίες που περιέχονται στο ενημερωτικό έντυπο που αναφέρεται στην παράγραφο 1 πρέπει να είναι ακριβείς, προσαρμοσμένες στα τελευταία δεδομένα, επαληθεύσιμες και επαρκείς ώστε να επιτρέπουν στον παραλήπτη να διαμορφώσει προσωπική αντίληψη για τη θεραπευτική αξία του φαρμάκου.

3. Οι αναφορές, οι πίνακες και οι άλλες εικονογραφήσεις οι οποίες προέρχονται από ιατρικά περιοδικά ή από επιστημονικά συγγράμματα και οι οποίες χρησιμοποιούνται στο ενημερωτικό έντυπο που αναφέρεται στην παράγραφο 1, πρέπει να αναπαράγονται πιστά και η πηγή τους να διευκρινίζεται επακριβώς.

Άρθρο 93

1. Οι ιατρικοί επισκέπτες πρέπει να είναι επαρκώς εκπαιδευμένοι από την εταιρεία που τους απασχολεί και να έχουν ικανοποιητικές επιστημονικές γνώσεις ώστε να παρέχουν ακριβείς και, κατά το δυνατόν, πλήρεις πληροφορίες σχετικά με τα φάρμακα που παρουσιάζουν.

2. Κατά τη διάρκεια κάθε επίσκεψης, οι ιατρικοί επισκέπτες οφείλουν να επιδίδουν στο επισκεπτόμενο πρόσωπο ή να έχουν στη διάθεσή του, για κάθε φάρμακο που παρουσιάζουν, τη συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος συμπληρωμένη, αν η νομοθεσία του κράτους μέλους το επιτρέπει, από τις αναφερόμενες στο άρθρο 91 παράγραφος 1 πληροφορίες για την τιμή και τους όρους απόδοσης των εξόδων.

3. Οι ιατρικοί επισκέπτες οφείλουν να αναφέρουν στην επιστημονική υπηρεσία η οποία αναφέρεται στο άρθρο 98 παράγραφος 1 όλες τις πληροφορίες που αφορούν τη χρήση των φαρμάκων τα οποία διαφημίζουν, ιδιαίτερα όσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες που τους γνωστοποιούνται από τα πρόσωπα που έχουν επισκεφθεί.

Άρθρο 94

1. Στα πλαίσια της προώθησης των πωλήσεων φαρμάκων σε πρόσωπα που είναι εξουσιοδοτημένα να χορηγούν τις σχετικές συνταγές ή να προμηθεύουν τα φάρμακα, απαγορεύεται η παροχή, προσφορά ή υπόσχεση στα εν λόγω πρόσωπα δώρου, χρηματικού ωφελήματος ή ωφελήματος εις είδος εκτός από τα είδη αμελητέας αξίας που έχουν σχέση με το επάγγελμα του ιατρού ή φαρμακοποιού.

2. Η φιλοξενία, στα πλαίσια εκδηλώσεων για την προώθηση των πωλήσεων, πρέπει πάντα να είναι εύλογη και δευτερεύουσας σημασίας σε σχέση με τον κύριο στόχο της συνάντησης δεν πρέπει επίσης να παρέχεται και σε άλλους, εκτός από τους επαγγελματικά ασχολούμενους με την υγεία.

3. Τα πρόσωπα που είναι εξουσιοδοτημένα να χορηγούν τις σχετικές συνταγές ή να προμηθεύουν τα φάρμακα δεν μπορούν να ζητούν ή να δέχονται οποιοδήποτε από τα οφέλη που απαγορεύονται δυνάμει της παραγράφου 1 ή είναι αντίθετα προς τις διατάξεις της παραγράφου 2.

4. Τα εμπορικά μέτρα ή πρακτικές των κρατών μελών σε θέματα τιμής, περιθωρίων κέρδους και εκπτώσεων δεν θίγονται από τις παραγράφους 1, 2 και 3.

Άρθρο 95

Οι διατάξεις του άρθρου 94 παράγραφος 1 δεν εμποδίζουν την άμεση ή έμμεση προσφορά φιλοξενίας κατά τη διάρκεια αποκλειστικά επαγγελματικών ή επιστημονικών εκδηλώσεων η φιλοξενία αυτή πρέπει πάντοτε να είναι εύλογη και δευτερεύουσας σημασίας σε σχέση με τον κύριο επιστημονικό στόχο της εκδήλωσης δεν πρέπει δε να επεκτείνεται σε άλλα πρόσωπα εκτός εκείνων που ασχολούνται επαγγελματικά με την υγεία.

Άρθρο 96

1. Κατ' εξαίρεση, είναι δυνατόν να χορηγούνται δωρεάν δείγματα μόνον στα πρόσωπα που είναι εξουσιοδοτημένα να προμηθεύουν φάρμακα ή να χορηγούν τις σχετικές συνταγές υπό τις ακόλουθες προϋποθέσεις:

α) ότι πρόκειται για μικρό αριθμό δειγμάτων ετησίως που πρέπει να περιορίζεται ανά φάρμακο και ανά άτομο εξουσιοδοτημένο να χορηγεί συνταγή·

β) κάθε προσφορά δειγμάτων, πρέπει να ανταποκρίνεται σε γραπτή αίτηση του τη συνταγή, με ημερομηνία και υπογραφή·

γ) ο προμηθευτής δειγμάτων διαθέτει επαρκές σύστημα ελέγχου και ευθύνης·

δ) τα δείγματα πρέπει να είναι πανομοιότυπα προς τη μικρότερη εμπορική συσκευασία·

ε) τα δείγματα πρέπει να φέρουν την ένδειξη "δωρεάν ιατρικό δείγμα - απαγορεύεται η πώληση", ή άλλη ανάλογη ένδειξη·

στ) τα δείγματα πρέπει να συνοδεύονται από αντίγραφο της συνοπτικής περιγραφής των χαρακτηριστικών του προϊόντος·

ζ) δεν παρέχεται κανένα δείγμα φαρμάκων που περιέχουν ψυχοτρόπες ουσίες ή ναρκωτικά, κατά την έννοια των διεθνών συμβάσεων, όπως η σύμβαση των Ηνωμένων Εθνών του 1961 και του 1971.

2. Τα κράτη μέλη μπορούν να περιορίζουν περαιτέρω τη διανομή δειγμάτων ορισμένων φαρμάκων.

Άρθρο 97

1. Τα κράτη μέλη μεριμνούν για την ύπαρξη κατάλληλων και αποτελεσματικών μέσων ελέγχου της διαφήμισης φαρμάκων. Τα μέσα αυτά, που μπορούν να βασίζονται σε ένα σύστημα προηγούμενου ελέγχου, πρέπει οπωσδήποτε να περιλαμβάνουν διατάξεις σύμφωνα με τις οποίες τα πρόσωπα ή οι οργανώσεις που έχουν σύμφωνα με την εθνική νομοθεσία, έννομο συμφέρον για την απαγόρευση διαφήμισης ασυμβίβαστης με τον παρόντα τίτλο, να μπορούν να προσφύγουν στα δικαστήρια κατά της εν λόγω διαφημίσεως ή να προσβάλουν τη διαφήμιση αυτή ενώπιον διοικητικού οργάνου αρμόδιου είτε να αποφανθεί για τις καταγγελίες αυτές είτε να κινήσει τις κατάλληλες δικαστικές διαδικασίες.

2. Στα πλαίσια των νομικών διατάξεων που αναφέρονται στην παράγραφο 1, τα κράτη μέλη μεταβιβάζουν στα δικαστήρια ή στα διοικητικά όργανα αρμοδιότητες που τα καθιστούν αρμόδια, σε περίπτωση που θεωρούν ότι τα μέτρα αυτά είναι αναγκαία λόγω των διακυβευόμενων συμφερόντων, και ιδίως του γενικού συμφέροντος:

- να διατάσσουν την παύση μιας παραπλανητικής διαφήμισης ή να κινούν τις δέουσες διαδικασίες ώστε να διατάσσεται η παύση της διαφήμισης αυτής

ή

- να απαγορεύουν τη διαφήμιση αυτή ή να κινούν τις κατάλληλες διαδικασίες για να διαταχθεί η απαγόρευση της παραπλανητικής διαφήμισης, εάν επίκειται η δημοσίευσή της αλλά δεν έχει ακόμη περιέλθει εις γνώσιν του κοινού,

έστω και αν δεν αποδεικνύεται πραγματική απώλεια ή ζημία, ή πρόθεση ή αμέλεια εκ μέρους του διαφημιζόμενου.

3. Εξάλλου, τα κράτη μέλη ορίζουν ότι τα μέτρα που προβλέπονται στην παράγραφο 2 μπορούν να λαμβάνονται στο πλαίσιο μιας συνοπτικής διαδικασίας με προσωρινά αποτελέσματα ή με οριστικά αποτελέσματα.

Εναπόκειται σε κάθε κράτος μέλος να ορίζει ποια από τις δύο εναλλακτικές λύσεις που προβλέπονται στο πρώτο εδάφιο θα επιλεγεί.

4. Τα κράτη μέλη μπορούν να μεταβιβάζουν στα δικαστήρια ή τα διοικητικά όργανα αρμοδιότητες που τα καθιστούν αρμόδια, για να εξαλειφθούν τα μακροχρόνια αποτελέσματα μιας παραπλανητικής διαφήμισης της οποίας η παύση διατάχθηκε με οριστική απόφαση:

- να απαιτούν την πλήρη ή μερική δημοσίευση της απόφασης αυτής, με τη μορφή που κρίνουν κατάλληλη,

- να απαιτούν, επιπλέον, τη δημοσίευση μιας διορθωτικής ανακοίνωσης.

5. Οι παράγραφοι 1 έως 4 δεν αποκλείουν τον εκούσιο έλεγχο της διαφήμισης φαρμάκων από οργανισμούς αυτοελέγχου και την προσφυγή σε τέτοιους οργανισμούς, εφόσον υπάρχουν διαδικασίες ενώπιον των οργανισμών αυτών πέραν των δικαστικών ή διοικητικών διαδικασιών που αναφέρονται στην παράγραφο 1.

Άρθρο 98

1. Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας φαρμάκου δημιουργεί στην επιχείρησή του επιστημονική υπηρεσία επιφορτισμένη με την ενημέρωση τη σχετική με τα φάρμακα που διαθέτει στην αγορά.

2. Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας στην αγορά:

- θέτει στη διάθεση ή κοινοποιεί στις αρχές ή τα όργανα τα επιφορτισμένα με τον έλεγχο της διαφήμισης φαρμάκων ένα αντίγραφο κάθε διαφήμισης που πραγματοποίησε η επιχείρησή του, συνοδευόμενο από δελτίο όπου αναγράφονται οι παραλήπτες, ο τρόπος μετάδοσης και η ημερομηνία της πρώτης μετάδοσης,

- εξασφαλίζει ότι η διαφήμιση φαρμάκων που πραγματοποιεί η επιχείρησή του είναι σύμφωνη με τα όσα ορίζει ο παρών τίτλος,

- εξασφαλίζει ότι οι ιατρικοί επισκέπτες που εργάζονται για την επιχείρησή του είναι καταρτισμένοι κατά τρόπο επαρκή και τηρούν τις υποχρεώσεις που έχουν δυνάμει του άρθρου 93 παράγραφοι 2 και 3,

- παρέχει στις αρχές ή τα όργανα που είναι επιφορτισμένα με τον έλεγχο της διαφήμισης φαρμάκων τις πληροφορίες και τη συνδρομή που αυτά απαιτούν για την εκτέλεση των καθηκόντων τους,

- μεριμνά για την άμεση και πλήρη τήρηση των αποφάσεων των αρχών ή των οργάνων που είναι επιφορτισμένα με τον έλεγχο της διαφήμισης φαρμάκων.

Άρθρο 99

Τα κράτη μέλη λαμβάνουν τα κατάλληλα μέτρα για να εξασφαλίσουν την εφαρμογή των διατάξεων του παρόντος τίτλου, ιδίως δε καθορίζουν τις κυρώσεις που επιβάλλονται σε περίπτωση παράβασης των διατάξεων που θεσπίζονται σε εκτέλεση του παρόντος τίτλου.

Άρθρο 100

Η διαφήμιση των ομοιοπαθητικών φαρμάκων που αναφέρονται στο άρθρο 13 παράγραφος 2 και στο άρθρο 14 παράγραφος 1, υπόκειται στις διατάξεις του παρόντος τίτλου, εκτός από το άρθρο 87 παράγραφος 1.

Ωστόσο, για τη διαφήμιση των φαρμάκων αυτών, μπορούν να χρησιμοποιούνται μόνο τα στοιχεία που αναφέρονται στο άρθρο 69 παράγραφος 1.

Εξάλλου, κάθε κράτος μέλος μπορεί να απαγορεύει, στο έδαφός του, οποιαδήποτε διαφήμιση των ομοιοπαθητικών φαρμάκων που αναφέρονται στο άρθρο 13 παράγραφος 2 και στο άρθρο 14 παράγραφος 1.

ΤΙΤΛΟΣ IX

ΦΑΡΜΑΚΟΕΠΑΓΡΥΠΝΗΣΗ

Άρθρο 101

Τα κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα προκειμένου να ενθαρρυνθούν οι γιατροί και οι άλλοι επαγγελματίες του τομέα της υγείας να γνωστοποιούν τις πιθανολογούμενες παρενέργειες στις αρμόδιες αρχές.

Τα κράτη μέλη μπορούν να επιβάλουν ειδικές υποχρεώσεις στους ιατρούς και άλλους απασχολούμενους στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης, όσον αφορά τη γνωστοποίηση ύποπτων σοβαρών ή απροσδόκητων παρενεργειών, ιδίως όταν η γνωστοποίηση αυτή αποτελεί όρο της άδειας κυκλοφορίας.

Άρθρο 102

Προκειμένου να εξασφαλισθεί η λήψη των κατάλληλων κανονιστικών αποφάσεων σχετικά με τα φάρμακα που έχουν εγκριθεί στην Κοινότητα, έχοντας υπόψη τις πληροφορίες που λαμβάνονται για τις παρενέργειες των φαρμάκων υπό κανονικές συνθήκες χρήσης, τα κράτη μέλη καθιερώνουν σύστημα φαρμακοεπαγρύπνησης. Σκοπός του συστήματος αυτού είναι η συλλογή πληροφοριών που είναι χρήσιμες για την εποπτεία των φαρμάκων, και ιδίως σχετικά με τις παρενέργειες των φαρμάκων στον άνθρωπο, και η επιστημονική αξιολόγηση των πληροφοριών αυτών.

Οι πληροφορίες αυτές πρέπει να αντιπαραβάλλονται με τα στοιχεία τα σχετικά με την κατανάλωση φαρμάκων.

Το εν λόγω σύστημα λαμβάνει επίσης υπόψη τυχόν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με την εσφαλμένη χρήση και την κατάχρηση φαρμάκων, οι οποίες είναι δυνατόν να έχουν επίπτωση στην αξιολόγηση του οφέλους και των κινδύνων που συνεπάγονται.

Άρθρο 103

Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας του φαρμάκου πρέπει να έχει μονίμως και συνεχώς στη διάθεσή του ένα κατάλληλα ειδικευμένο άτομο, το οποίο θα είναι υπεύθυνο για τη φαρμακοεπαγρύπνηση.

Αυτό το ειδικευμένο άτομο είναι υπεύθυνο για:

α) τη δημιουργία και διαχείριση συστήματος που διασφαλίζει ότι κάθε πληροφορία σχετική με τις ύποπτες παρενέργειες που γνωστοποιούνται στο προσωπικό της επιχείρησης και στους ιατρικούς αντιπροσώπους συλλέγεται και αντιπαραβάλλεται ούτως ώστε να είναι προσιτή σε ένα τουλάχιστον σημείο εντός της Κοινότητας·

β) την προετοιμασία προς υποβολή στις αρμόδιες αρχές των εκθέσεων που αναφέρονται στο άρθρο 104, με τη μορφή που απαιτείται από τις αρχές αυτές, σύμφωνα με τις λεπτομερείς οδηγίες που αναφέρονται στο άρθρο 106 παράγραφος 1·

γ) τη διασφάλιση ότι κάθε αίτηση προερχόμενη από τις αρμόδιες αρχές σχετικά με την παροχή πρόσθετων πληροφοριών αναγκαίων για την αξιολόγηση των πλεονεκτημάτων και κινδύνων ενός φαρμάκου λαμβάνει πλήρη και ταχεία απάντηση, συμπεριλαμβανομένης της παροχής πληροφοριών ως προς τον όγκο των πωλήσεων ή συνταγών του συγκεκριμένου φαρμάκου·

δ) την παροχή στις αρμόδιες αρχές οιασδήποτε άλλης χρήσιμης πληροφορίας για την αξιολόγηση του οφέλους και των κινδύνων που συνεπάγεται ένα φάρμακο, συμπεριλαμβανομένων πληροφοριών για μελέτες της ασφάλειας που διεξήχθησαν μετά την έγκριση του φαρμάκου.

Άρθρο 104

1. Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να τηρεί λεπτομερή αρχεία με όλες τις εικαζόμενες παρενέργειες που σημειώνονται είτε στην Κοινότητα είτε σε τρίτη χώρα.

2. Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να καταγράφει όλες τις εικαζόμενες σοβαρές παρενέργειες που φέρονται σε γνώση του από απασχολούμενους στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης και να τις γνωστοποιεί αμέσως στην αρμόδια αρχή του κράτους μέλους στην επικράτεια του οποίου σημειώθηκε το συμβάν, αμέσως, και οπωσδήποτε όχι αργότερα από 15 ημερολογιακές ημέρες αφότου έλαβε γνώση των πληροφοριών.

3. Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να καταγράφει κάθε άλλη εικαζόμενη παρενέργεια που πληροί τα κριτήρια γνωστοποίησης σύμφωνα με τις αναφερόμενες στο άρθρο 106 παράγραφος 1, οδηγίες, την οποία λογικά αναμένεται να γνωρίζει, και να την γνωστοποιεί στην αρμόδια αρχή του κράτους μέλους στου οποίου την επικράτεια σημειώθηκε το συμβάν, αμέσως, και οπωσδήποτε όχι αργότερα από 15 ημερολογιακές ημέρες αφότου έλαβε γνώση των πληροφοριών.

4. Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας μεριμνά ώστε όλες οι εικαζόμενες σοβαρές απροσδόκητες παρενέργειες που σημειώνονται στην επικράτεια τρίτης χώρας και φέρονται σε γνώση του από απασχολούμενους στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης, να γνωστοποιούνται αμέσως, σύμφωνα με τις οδηγίες που αναφέρονται στο άρθρο 106 παράγραφος 1, στον Οργανισμό και στις αρμόδιες αρχές των κρατών μελών στα οποία επιτρέπεται η κυκλοφορία του φαρμάκου, και οπωσδήποτε όχι αργότερα από 15 ημερολογιακές ημέρες αφότου έλαβε γνώση των πληροφοριών.

5. Προκειμένου για φάρμακα που εμπίπτουν στο πεδίο εφαρμογής της οδηγίας 87/22/ΕΟΚ, ή για τα οποία εφαρμόστηκαν οι διαδικασίες αμοιβαίας αναγνώρισης που προβλέπονται στα άρθρα 17 και 18 της παρούσας οδηγίας και στο άρθρο 28 παράγραφος 4 της παρούσας οδηγίας, και για τα φάρμακα για τα οποία έγινε προσφυγή στις διαδικασίες που προβλέπονται στα άρθρα 32, 33 και 34 της παρούσας οδηγίας, ο κάτοχος της αδείας κυκλοφορίας μεριμνά επιπλέον ώστε όλες οι εικαζόμενες σοβαρές παρενέργειες που σημειώνονται στην Κοινότητα να γνωστοποιούνται με την μορφή και την περιοδικότητα που ορίζονται σε συνεννόηση με το κράτος μέλος αναφοράς ή με την αρμόδια αρχή που ενεργεί ως κράτος μέλος αναφοράς, ούτως ώστε το κράτος μέλος αναφοράς να έχει πρόσβαση σε αυτές.

6. Εκτός αν έχουν επιβληθεί άλλες απαιτήσεις ως προϋπόθεση για τη χορήγηση αδείας, ή σύμφωνα με τα προβλεπόμενα στις λεπτομερείς οδηγίες του άρθρου 106 παράγραφος 1, όλα τα καταγραφέντα στα αρχεία στοιχεία για τις παρενέργειες υποβάλλονται στις αρμόδιες αρχές υπό μορφή περιοδικής ενημερωμένης έκθεσης για την ασφάλεια, είτε αμέσως μόλις ζητηθούν, είτε περιοδικώς ως εξής: ανά εξάμηνο κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων ετών από την έγκριση, ετησίως κατά τα επόμενα δύο έτη και, κατόπιν, κατά την πρώτη ανανέωση της αδείας. Στη συνέχεια, οι περιοδικές ενημερωμένες εκθέσεις για την ασφάλεια υποβάλλονται ανά πενταετία μαζί με την αίτηση ανανέωσης της αδείας. Οι εκθέσεις αυτές περιλαμβάνουν επιστημονική αξιολόγηση του οφέλους και των κινδύνων που συνεπάγεται το φάρμακο.

7. Μετά τη χορήγηση της αδείας κυκλοφορίας, ο κάτοχος της δύναται να ζητήσει μεταβολή των χρονικών διαστημάτων που προβλέπονται στο παρόν άρθρο σύμφωνα με τη διαδικασία που καθορίζεται στον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 541/95 της Επιτροπής(23).

Άρθρο 105

1. Ο Οργανισμός, σε συνεργασία με τα κράτη μέλη και την Επιτροπή, συγκροτούν δίκτυο επεξεργασίας δεδομένων για την διευκόλυνση της ανταλλαγής σχετικών με τη φαρμακοεπαγρύπνηση πληροφοριών για τα φάρμακα που κυκλοφορούν στην αγορά της Κοινότητας, ώστε όλες οι αρμόδιες αρχές να έχουν ταυτόχρονα πρόσβαση στις πληροφορίες αυτές.

2. Τα κράτη μέλη μεριμνούν ώστε οι γνωστοποιήσεις σχετικά με εικαζόμενες σοβαρές παρενέργειες, που έχουν σημειωθεί στην επικράτεια τους να διαβιβάζονται αμέσως στον Οργανισμό και στα άλλα κράτη μέλη αμέσως, και οπωσδήποτε εντός 15 ημερολογιακών ημερών το αργότερο από τη γνωστοποίηση τους, και προς το σκοπό αυτό χρησιμοποιούν το δίκτυο που προβλέπεται στην παράγραφο 1.

3. Τα κράτη μέλη μεριμνούν ώστε οι γνωστοποιήσεις σχετικά με εικαζόμενες σοβαρές παρενέργειες, που σημειώθηκαν στην επικράτεια τους να διαβιβάζονται αμέσως στον κάτοχο της αδείας κυκλοφορίας αμέσως, και οπωσδήποτε εντός 15 ημερολογιακών ημερών το αργότερο από τη γνωστοποίηση τους.

Άρθρο 106

1. Για τη διευκόλυνση της ανταλλαγής πληροφοριών σχετικών με τη φαρμακοεπαγρύπνηση εντός της Κοινότητας, η Επιτροπή συντάσσει, σε συνεννόηση με τον Οργανισμό, τα κράτη μέλη και τα ενδιαφερόμενα μέλη, λεπτομερείς οδηγίες σχετικά με την συγκέντρωση, τον έλεγχο και την παρουσίαση εκθέσεων για τις παρενέργειες, συμπεριλαμβανομένων των τεχνικών απαιτήσεων για την ηλεκτρονική ανταλλαγή σχετικών με τη φαρμακοεπαγρύπνηση πληροφοριών σύμφωνα με διεθνώς αναγνωρισμένους μορφότυπους και δημοσιεύει έγγραφο με παραπομπή σε διεθνώς αναγνωρισμένη ιατρική ορολογία.

Οι εν λόγω λεπτομερείς οδηγίες δημοσιεύονται στον τόμο 9 των κανόνων που διέπουν τα φάρμακα στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα και λαμβάνουν υπόψη τις εργασίες διεθνούς εναρμόνισης που διεξάγονται στον τομέα της φαρμακοεπαγρύπνησης.

2. Για την ερμηνεία των ορισμών που περιγράφονται στο άρθρο 1, σημεία 11 έως 16 και των αρχών που περιγράφονται στο παρόν κεφάλαιο, ο κάτοχος της αδείας κυκλοφορίας και οι αρμόδιες αρχές ανατρέχουν στις λεπτομερείς οδηγίες που αναφέρονται στην παράγραφο 1.

Άρθρο 107

1. Εφόσον κράτος μέλος, μετά την αξιολόγηση των σχετικών με τη φαρμακοεπαγρύπνηση δεδομένων, θεωρεί ότι η άδεια κυκλοφορίας φαρμάκου πρέπει να ανασταλεί, να αφαιρεθεί ή να τροποποιηθεί σύμφωνα με τις οδηγίες που αναφέρονται στο άρθρο 106 παράγραφος 1, ενημερώνει αμέσως τον Οργανισμό, τα άλλα κράτη μέλη και τον κάτοχο της αδείας κυκλοφορίας.

2. Σε επείγουσες περιπτώσεις, το εν λόγω κράτος μέλος μπορεί να αναστείλει την άδεια κυκλοφορίας του φαρμάκου, με την προϋπόθεση ότι ο Οργανισμός, η Επιτροπή και τα άλλα κράτη μέλη θα ενημερωθούν το αργότερο την επόμενη εργάσιμη ημέρα.

Άρθρο 108

Οποιαδήποτε τροποποίηση κρίνεται αναγκαία για την ενημέρωση των διατάξεων των άρθρων 101 έως 107 προκειμένου να ληφθούν υπόψη οι επιστημονικές και τεχνολογικές εξελίξεις, θεσπίζεται σύμφωνα με τη διαδικασία του άρθρου 121 παράγραφος 2.

ΤΙΤΛΟΣ X

ΕΙΔΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΞΕΙΣ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΟ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟ ΑΙΜΑ ΚΑΙ ΤΟ ΠΛΑΣΜΑ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ

Άρθρο 109

1. Όσον αφορά τη χρησιμοποίηση του ανθρώπινου αίματος ή του πλάσματος ανθρώπινου αίματος ως πρώτης ύλης για την παρασκευή των φαρμάκων τα κράτη μέλη λαμβάνουν τα απαραίτητα μέτρα για να προληφθεί η μετάδοση μολυσματικών ασθενειών. Εφόσον αυτό καλύπτεται από τις προβλεπόμενες στο άρθρο 121 παράγραφος 1, τροποποιήσεις, πέρα από την εφαρμογή μονογραφιών της ευρωπαϊκής φαρμακοποιίας όσον αφορά το αίμα και το πλάσμα, τα μέτρα αυτά περιλαμβάνουν τα μέτρα που συνιστώνται από το Συμβούλιο της Ευρώπης και την Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας, ιδίως όσον αφορά την επιλογή και τον έλεγχο των αιμοδοτών.

2. Τα κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα αναγκαία μέτρα ώστε να μην υπάρχει καμία ασάφεια ως προς την ταυτότητα των αιμοδοτών και των κέντρων αιμοδοσίας.

3. Οι εισαγωγείς του ανθρώπινου αίματος και του πλάσματος ανθρώπινου αίματος που προέρχονται από τρίτες χώρες πρέπει εξάλλου να παρέχουν όλα τα εχέγγυα ασφαλείας που αναφέρονται στις παραγράφους 1 και 2.

Άρθρο 110

Τα κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα αναγκαία μέτρα ώστε να επιτευχθεί αυτάρκεια της Κοινότητας σε ανθρώπινο αίμα και σε πλάσμα ανθρώπινου αίματος. Προς το σκοπό αυτό, τα κράτη μέλη ενθαρρύνουν την εθελοντική και μη αμειβόμενη αιμοδοσία και λαμβάνουν τα αναγκαία μέτρα για την ανάπτυξη της παραγωγής και χρησιμοποίησης των προϊόντων με βάση το ανθρώπινο αίμα ή το πλάσμα ανθρώπινου αίματος που προέρχονται από εθελοντικές και μη αμειβόμενες αιμοδοσίες. Τα κράτη μέλη ανακοινώνουν στην Επιτροπή τα μέτρα που έλαβαν.

ΤΙΤΛΟΣ XI

ΕΠΟΠΤΕΙΑ ΚΑΙ ΚΥΡΩΣΕΙΣ

Άρθρο 111

1. Η αρμόδια αρχή του οικείου κράτους μέλους εξασφαλίζει, με επανειλημμένους ελέγχους, την τήρηση των επιταγών του νόμου σχετικά με τα φάρμακα.

Οι επιθεωρήσεις αυτές πραγματοποιούνται από υπαλλήλους της αρμοδίας αρχής που πρέπει να έχουν το δικαίωμα:

α) να επιθεωρούν τις επιχειρήσεις παρασκευής και τις εμπορικές επιχειρήσεις, καθώς και τα εργαστήρια που επιφορτίζονται από τον κάτοχο της αδείας παρασκευής να πραγματοποιούν ελέγχους δυνάμει του άρθρου 20·

β) να λαμβάνουν δείγματα·

γ) να λαμβάνουν γνώση όλων των εγγράφων που αναφέρονται στο αντικείμενο των επιθεωρήσεων, με την επιφύλαξη των ισχυουσών διατάξεων στα κράτη μέλη την 21η Μαΐου 1975, οι οποίες περιορίζουν το εν λόγω δικαίωμα όσον αφορά την περιγραφή του τρόπου παρασκευής.

2. Τα κράτη μέλη εξασφαλίζουν ότι οι παραγωγικές διαδικασίες που χρησιμοποιούνται για την παρασκευή ανοσολογικών προϊόντων έχουν κατάλληλα αξιολογηθεί και επιτυγχάνουν την ομοιομορφία των παρτίδων κατά τρόπο συνεχή.

3. Οι υπάλληλοι της αρμόδιας αρχής υποβάλλουν, μετά από κάθε επιθεώρηση σύμφωνα με την παράγραφο 1, έκθεση για την τήρηση, εκ μέρους του παραγωγού, των κανόνων και κατευθυντήριων γραμμών ορθής παρασκευαστικής πρακτικής των φαρμάκων που προβλέπονται στο άρθρο 47. Το περιεχόμενο της έκθεσης αυτής ανακοινώνεται στον υφιστάμενο την επιθεώρηση παραγωγό.

Άρθρο 112

Τα κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα ώστε ο κάτοχος της αδείας κυκλοφορίας και ενδεχομένως ο κάτοχος της αδείας παρασκευής να αποδεικνύουν ότι οι έλεγχοι στο φάρμακο ή και στα συστατικά και στα ενδιάμεσα προϊόντα της παρασκευής διεξήχθησαν σύμφωνα με τις μεθόδους που υιοθετήθηκαν για την άδεια κυκλοφορίας, κατ' εφαρμογή των διατάξεων του άρθρου 8 παράγραφος 3 στοιχείο η).

Άρθρο 113

Για τους σκοπούς της εφαρμογής του άρθρου 112, τα κράτη μέλη μπορούν να απαιτήσουν από τους παρασκευαστές ανοσολογικών φαρμάκων ή φαρμάκων με βάση το ανθρώπινο αίμα ή το πλάσμα ανθρώπινου αίματος να υποβάλλουν σε μια αρμόδια αρχή αντίγραφα όλων των εκθέσεων ελέγχου, υπογεγραμμένων από το ειδικευμένο πρόσωπο σύμφωνα με το άρθρο 51.

Άρθρο 114

1. Όταν το κρίνει αναγκαίο προς το συμφέρον της δημόσιας υγείας, οποιοδήποτε κράτος μέλος μπορεί να απαιτήσει από τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας:

- ζώντων εμβολίων,

- ανοσολογικών φαρμάκων τα οποία χρησιμοποιούνται σε βασικές ανοσοποιητικές δράσεις προορισμένες για μικρά παιδιά ή για άλλες ομάδες που παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο,

- ανοσολογικών φαρμάκων που χρησιμοποιούνται σε ανοσοποιητικά προγράμματα που αφορούν τον τομέα της δημόσιας υγείας,

- νέων ανοσολογικών φαρμάκων ή φαρμάκων που έχουν παρασκευαστεί με νέες ή τροποποιημένες τεχνικές ή αποτελούν καινοτομία για ένα συγκεκριμένο παρασκευαστή, κι αυτό για μια μεταβατική περίοδο που κανονικά καθορίζεται στην άδεια κυκλοφορίας του προϊόντος,

να παρέχουν δείγματα από κάθε παρτίδα του χύδην προϊόντος ή/και του φαρμάκου προκειμένου να εξεταστούν από κρατικό εργαστήριο ή από εργαστήριο που προορίζεται για το σκοπό αυτό, πριν το προϊόν τεθεί σε κυκλοφορία εκτός εάν, στην περίπτωση παρτίδας που έχει παρασκευαστεί σε άλλο κράτος μέλος, η αρμόδια αρχή αυτού του κράτους μέλους έχει ήδη εξετάσει την εν λόγω παρτίδα και έχει βεβαιώσει ότι είναι σύμφωνη προς τις εγκεκριμένες προδιαγραφές. Τα κράτη μέλη μεριμνούν η εξέταση αυτή να ολοκληρώνεται μέσα σε 60 ημέρες από την παραλαβή των δειγμάτων.

2. Όταν, για το συμφέρον της δημόσιας υγείας, το προβλέπει η νομοθεσία ενός κράτους μέλους, οι αρμόδιες αρχές μπορούν να ζητήσουν από τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας ενός φαρμάκου με βάση το ανθρώπινο αίμα ή το πλάσμα ανθρώπινου αίματος να υποβάλει στον έλεγχο κρατικού εργαστηρίου ή εργαστηρίου που έχει οριστεί για το σκοπό αυτό, δείγματα από κάθε παρτίδα του χύδην προϊόντος ή/και του φαρμάκου πριν από τη διάθεσή του σε κυκλοφορία, εκτός εάν οι αρμόδιες αρχές ενός άλλου κράτους μέλους έχουν ήδη εξετάσει τη συγκεκριμένη παρτίδα και έχουν δηλώσει ότι η εξέταση αυτή θα έχει ολοκληρωθεί εντός εξήντα ημερών από την ημερομηνία παραλαβής των δειγμάτων.

Άρθρο 115

Τα κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα αναγκαία μέτρα ώστε οι διαδικασίες παρασκευής και κάθαρσης οι χρησιμοποιούμενες για την παρασκευή φαρμάκων με βάση το ανθρώπινο αίμα ή το πλάσμα ανθρώπινου αίματος να είναι καταλλήλως εγκεκριμένες, εξασφαλίζουν δε κατά τρόπο συνεχή ότι οι παρτίδες είναι σύμφωνες με τις ισχύουσες διατάξεις και, στο μέτρο που αυτό είναι τεχνικά δυνατόν, την απουσία λοιμογόνων ιών. Προς τούτο ο παρασκευαστής οφείλει να γνωστοποιεί στις αρμόδιες αρχές τη μέθοδο που χρησιμοποιεί για τον περιορισμό ή την εξάλειψη των παθογόνων ιών που μπορούν να μεταδοθούν μέσω των φαρμάκων με βάση το ανθρώπινο αίμα ή το πλάσμα ανθρώπινου αίματος. Οι αρμόδιες αρχές μπορούν να υποβάλλουν στον έλεγχο κρατικού εργαστηρίου ή εργαστηρίου που έχει οριστεί για το σκοπό αυτό, δείγματα του χύδην προϊόντος ή/και του φαρμάκου, κατά την εξέταση της αίτησης που προβλέπεται στο άρθρο 19 ή μετά τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας.

Άρθρο 116

Οι αρμόδιες αρχές των κρατών μελών αναστέλλουν ή ανακαλούν την άδεια κυκλοφορίας, εφόσον διαπιστούται ότι το φάρμακο, χορηγούμενο κανονικά, είναι επιβλαβές ή ότι η θεραπευτική ενέργεια είναι ανύπαρκτη ή, τέλος, ότι το φάρμακο δεν έχει την δηλωθείσα ποιοτική και ποσοτική σύνθεση. Η θεραπευτική ενέργεια είναι ανύπαρκτη, εφόσον αποδειχθεί ότι το φάρμακο δεν επιτρέπει την επίτευξη θεραπευτικών αποτελεσμάτων.

Ομοίως, η άδεια κυκλοφορίας αναστέλλεται ή ανακαλείται εφόσον διαπιστώνεται ότι τα πληροφοριακά στοιχεία που περιέχονται στο φάκελο δυνάμει των άρθρων 8, 10 παράγραφος 1 και 11 είναι λανθασμένα ή δεν έχουν τροποποιηθεί σύμφωνα με το άρθρο 23, ή όταν δεν πραγματοποιήθηκαν οι έλεγχοι που αναφέρονται στο άρθρο 112.

Άρθρο 117

1. Με την επιφύλαξη των μέτρων που προβλέπονται στο άρθρο 116, τα κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα, ώστε να απαγορεύεται η διάθεση του φαρμάκου και να αποσύρεται το εν λόγω φάρμακο από την κυκλοφορία όταν:

α) προκύπτει, ότι το φάρμακο είναι επιβλαβές υπό κανονικές προϋποθέσεις χρήσεως·

ή

β) η θεραπευτική ενέργεια του φαρμάκου είναι ανύπαρκτη·

ή

γ) το φάρμακο δεν έχει την δηλωθείσα ποιοτική και ποσοτική σύνθεση·

ή

δ) οι έλεγχοι στο φάρμακο ή/και στα συστατικά και στα ενδιάμεσα προϊόντα της παραγωγής δεν επραγματοποιήθησαν ή όταν μία άλλη απαίτηση ή υποχρέωση, σχετική με την χορήγηση της άδειας παρασκευής, δεν ετηρήθη.

2. Η αρμόδια αρχή δύναται να περιορίσει την απαγόρευση της διαθέσεως και την ανάκληση από την κυκλοφορία σε εκείνο μόνο το μέρος παραγωγής που αποτελεί αντικείμενο αμφισβητήσεως.

Άρθρο 118

1. Η αρμόδια αρχή αναστέλλει ή ανακαλεί την άδεια παρασκευής για μία κατηγορία παρασκευασμάτων ή για το σύνολο αυτών, όταν δεν τηρείται πλέον μία από τις προβλεπόμενες στο άρθρο 41 απαιτήσεις.

2. Η αρμόδια αρχή, εκτός των μέτρων που προβλέπονται στο άρθρο 117, δύναται είτε να αναστείλει την παραγωγή ή την εισαγωγή φαρμάκων προελεύσεως τρίτων χωρών είτε να αναστείλει ή να ανακαλέσει την άδεια παρασκευής για μία κατηγορία παρασκευασμάτων ή για το σύνολο αυτών, σε περίπτωση μη τηρήσεως των άρθρων 42, 46, 51 και 112.

Άρθρο 119

Οι διατάξεις του παρόντος τίτλου εφαρμόζονται στα ομοιοπαθητικά φάρμακα, με την επιφύλαξη των διατάξεων του άρθρου 14 παράγραφος 3.

ΤΙΤΛΟΣ XII

ΜΟΝΙΜΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ

Άρθρο 120

Οι τροποποιήσεις οι οποίες είναι αναγκαίες για την προσαρμογή του παραρτήματος I στην τεχνική πρόοδο θεσπίζονται σύμφωνα με τη διαδικασία που προβλέπεται στο άρθρο 121 παράγραφος 2.

Άρθρο 121

1. Η Επιτροπή επικουρείται από μόνιμη επιτροπή φαρμάκων για ανθρώπινη χρήση για την προσαρμογή στην τεχνική πρόοδο των οδηγιών που αποβλέπουν στην εξάλειψη των τεχνικών εμποδίων κατά τις συναλλαγές στον τομέα του φαρμάκου, καλούμενη στο εξής "μόνιμη επιτροπή".

2. Στις περιπτώσεις που γίνεται μνεία της παρούσας παραγράφου, εφαρμόζονται τα άρθρα 5 και 7 της απόφασης 1999/468/ΕΚ, τηρουμένων των διατάξεων του άρθρου 8 της ίδιας απόφασης.

Η περίοδος που προβλέπεται στο άρθρο 5 παράγραφος 6 της απόφασης 1999/468/ΕΚ ορίζεται σε τρεις μήνες.

3. Η μόνιμη επιτροπή θεσπίζει τον εσωτερικό κανονισμό της.

ΤΙΤΛΟΣ XIII

ΓΕΝΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΞΕΙΣ

Άρθρο 122

Τα κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα, ώστε οι ενδιαφερόμενες αρμόδιες αρχές να ανταλλάσσουν τις κατάλληλες πληροφορίες για την εξασφάλιση της τηρήσεως των υποχρεώσεων που λαμβάνονται υπόψη για την άδεια παρασκευής ή για την άδεια κυκλοφορίας.

Εφόσον ζητηθεί με αιτιολογημένη αίτηση, τα κράτη μέλη διαβιβάζουν αμέσως στις αρμόδιες αρχές άλλου κράτους μέλους τις εκθέσεις που αναφέρονται στο άρθρο 111 παράγραφος 3. Στην περίπτωση κατά την οποία, αφού μελετήσει τις εκθέσεις, το κράτος μέλος στο οποίο αποστέλλονται οι εκθέσεις θεωρεί ότι δεν μπορεί να αποδεχθεί τα συμπεράσματα στα οποία έχουν καταλήξει οι αρμόδιες αρχές του κράτους μέλους στο οποίο έχει συνταχθεί η έκθεση, ενημερώνει τις ενδιαφερόμενες αρμόδιες αρχές για τους λόγους που το οδηγούν στην υιοθέτηση της στάσης αυτής και μπορεί να ζητήσει συμπληρωματικές πληροφορίες. Τα ενδιαφερόμενα κράτη μέλη καταβάλλουν προσπάθεια για να καταλήξουν σε συμφωνία. Εάν είναι αναγκαίο, σε περίπτωση σοβαρής διαστάσεως απόψεων, η Επιτροπή ενημερώνεται από ένα από το ενδιαφερόμενα κράτη μέλη.

Άρθρο 123

1. Κάθε κράτος μέλος λαμβάνει όλα τα κατάλληλα μέτρα, ώστε οι αποφάσεις περί χορηγήσεως αδείας κυκλοφορίας, μη χορηγήσεως ή ανακλήσεως της αδείας κυκλοφορίας, ακυρώσεως αποφάσεως, μη χορηγήσεως ή ανακλήσεως της αδείας κυκλοφορίας, απαγορεύσεως της διαθέσεως, ανακλήσεως από την κυκλοφορία και οι λόγοι τους να γνωστοποιούνται αμέσως στον οργανισμό.

2. Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας ενός φαρμάκου είναι υποχρεωμένος να ενημερώνει αμέσως τα ενδιαφερόμενα κράτη μέλη για οποιαδήποτε ενέργειά του, που αφορά την αναστολή της διάθεσης ενός φαρμάκου στην αγορά ή την απόσυρση ενός φαρμάκου από την αγορά, αναφέροντας τους σχετικούς λόγους, αν η ενέργεια αυτή αφορά την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου ή την προστασία της δημόσιας υγείας. Τα κράτη μέλη μεριμνούν ώστε οι πληροφορίες αυτές να γνωστοποιούνται στον οργανισμό.

3. Τα κράτη μέλη εξασφαλίζουν ότι η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας ενημερώνεται καταλλήλως και αμέσως για ενέργειες που εμπίπτουν στις παραγράφους 1 και 2 και οι οποίες μπορούν να επηρεάσουν την προστασία της δημόσιας υγείας σε τρίτες χώρες, ενώ αποστέλλεται αντίγραφο στον οργανισμό.

4. Η Επιτροπή δημοσιεύει κάθε χρόνο πίνακα των απαγορευμένων φαρμάκων στην Κοινότητα.

Άρθρο 124

Τα κράτη μέλη κοινοποιούν αμοιβαίως όλες τις πληροφορίες που απαιτούνται για τη διασφάλιση της ποιότητας και του αβλαβούς των ομοιοπαθητικών φαρμάκων που παρασκευάζονται και κυκλοφορούν στην αγορά στην Κοινότητα, ιδίως δε εκείνες που αναφέρονται στα άρθρα 122 και 123.

Άρθρο 125

Κάθε απόφαση των αρμόδιων αρχών των κρατών μελών που αναφέρεται στην παρούσα οδηγία πρέπει να αιτιολογείται επακριβώς.

Κοινοποιείται στον ενδιαφερόμενο με την αναφορά των ενδίκων μέσων που προβλέπονται από την ισχύουσα νομοθεσία και της προθεσμίας εντός της οποίας μπορούν να ασκηθούν.

Κάθε κράτος μέλος δημοσιεύει στην επίσημη εφημερίδα του τις άδειες κυκλοφορίας καθώς και τις αποφάσεις ανάκλησής τους.

Άρθρο 126

Η άδεια κυκλοφορίας δύναται να μην χορηγηθεί, να ανασταλεί ή να ανακληθεί μόνον για τους λόγους που απαριθμούνται στην παρούσα οδηγία.

Κάθε απόφαση αναστολής της παραγωγής ή της εισαγωγής φαρμάκων προελεύσεως τρίτων χωρών, απαγορεύσεως της διαθέσεως και ανακλήσεως από την κυκλοφορία ενός φαρμάκου δύναται να ληφθεί μόνο για τους λόγους που απαριθμούνται στα άρθρα 117 και 118.

Άρθρο 127

1. Μετά από αίτηση του παρασκευαστή, του εξαγωγέα ή των αρχών τρίτης χώρας εισαγωγής, τα κράτη μέλη πιστοποιούν ότι ο παρασκευαστής των φαρμάκων είναι κάτοχος της άδειας παρασκευής. Κατά την έκδοση των σχετικών πιστοποιητικών τα κράτη μέλη τηρούν τους ακόλουθους όρους:

α) λαμβάνουν υπόψη τις ισχύουσες διοικητικές διατάξεις της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας·

β) παρέχουν στα φάρμακα που προορίζονται για εξαγωγή και έχουν ήδη λάβει άδεια στο έδαφός τους τη συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος, όπως έχει εγκριθεί σύμφωνα με το άρθρο 21.

2. Όταν ο παρασκευαστής δεν είναι κάτοχος άδειας κυκλοφορίας υποβάλλει στις αρχές που είναι αρμόδιες για την έκδοση του πιστοποιητικού που αναφέρεται στην παράγραφο 1 δήλωση στην οποία εξηγεί τους λόγους για τους οποίους δεν διαθέτει άδεια κυκλοφορίας.

ΤΙΤΛΟΣ XIV

ΤΕΛΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΞΕΙΣ

Άρθρο 128

Οι οδηγίες 65/65/ΕΟΚ, 75/318/ΕΟΚ, 75/319/ΕΟΚ, 89/342/ΕΟΚ, 89/343/ΕΟΚ, 89/381/ΕΟΚ, 92/25/ΕΟΚ, 92/26/ΕΟΚ, 92/27/ΕΟΚ, 92/28/ΕΟΚ και 92/73/ΕΟΚ, όπως τροποποιήθηκαν από τις οδηγίες που παρατίθενται στο παράρτημα II, μέρος Α, καταργούνται, υπό την επιφύλαξη των υποχρεώσεων των κρατών μελών σχετικά με τις προθεσμίες μεταφοράς στο εθνικό δίκαιο που παρατίθενται στο παράρτημα ΙΙ, μέρος Β.

Ο αναφορές στις καταργούμενες οδηγίες εννοούνται ως αναφορές στην παρούσα οδηγία και διαβάζονται σύμφωνα με τον πίνακα αντιστοιχίας που εμφαίνεται στο παράρτημα III.

Άρθρο 129

Η παρούσα οδηγία αρχίζει να ισχύει την εικοστή ημέρα άπο τη δημοσιεύσή της στην Επίσημη Εφημερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινοτήτων.

Άρθρο 130

Η παρούσα οδηγία απευθύνεται στα κράτη μέλη.

Έγινε στις Βρυξέλλες, 6 Νοεμβρίου 2001.

Για το Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο

Η Πρόεδρος

N. Fontaine

Για το Συμβούλιο

Ο Πρόεδρος

D. Reynders

(1) ΕΕ C 368 της 20.12.1999, σ. 3.

(2) Γνώμη του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου της 3ης Ιουλίου 2001 (δεν δημοσιεύθηκε ακόμα στην Επίσημη Εφημερίδα) και απόφαση του Συμβουλίου της 27ης Σεπτεμβρίου 2001.

(3) ΕΕ L 22 της 9.2.1965, σ. 369/65· οδηγία όπως τροποποιήθηκε τελευταία από την οδηγία 93/39/ΕΟΚ (ΕΕ L 214 της 24.8.1993, σ. 22).

(4) ΕΕ L 147 της 9.6.1975, σ. 1· οδηγία όπως τροποποιήθηκε τελευταία από την οδηγία 1999/83/ΕΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 243 της 15.9.1999, σ. 9).

(5) ΕΕ L 147 της 9.6.1975, σ. 13· οδηγία όπως τροποποιήθηκε τελευταία από την οδηγία 2000/38/ΕΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 139 της 10.6.2000, σ. 28).

(6) ΕΕ L 142 της 25.5.1989, σ. 14.

(7) ΕΕ L 142 της 25.5.1989, σ. 16.

(8) ΕΕ L 181 της 28.6.1989, σ. 44.

(9) ΕΕ L 113 της 30.4.1992, σ. 1.

(10) ΕΕ L 113 της 30.4.1992, σ. 5.

(11) ΕΕ L 113 της 30.4.1992, σ. 8.

(12) ΕΕ L 113 της 30.4.1992, σ. 13.

(13) ΕΕ L 297 της 13.10.1992, σ. 8.

(14) ΕΕ L 214 της 24.8.1993, σ. 1· κανονισμός όπως τροποποιήθηκε από τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 649/98 της Επιτροπής (ΕΕ L 88 της 24.3.1998, σ. 7).

(15) ΕΕ L 265 της 5.10.1984, σ. 1· οδηγία που καταργήθηκε από 13.5.2000 δυνάμει της οδηγίας 97/43/Ευρατόμ (ΕΕ L 180 της 9.7.1997, σ. 22).

(16) ΕΕ L 246 της 17.9.1980, σ. 1· οδηγία όπως τροποποιήθκε από την οδηγία 84/467/ΕΟΚ (ΕΕ L 265 της 5.10.1984, σ. 4). Οδηγία που καταργήθηκε από 13.5.2000 από την οδηγία 96/29/Ευρατόμ (ΕΕ L 314 της 4.12.1996, σ. 20).

(17) ΕΕ L 250 της 19.9.1984, σ. 17· οδηγία όπως τροποποιήθκε από την οδηγία 97//55/ΕΚ (ΕΕ L 290 της 23.10.1997, σ. 18).

(18) ΕΕ L 298 της 17.10.1989, σ. 23· οδηγία όπως τροποποιήθηκε από την οδηγία 97/36/ΕΚ (ΕΕ L 202 της 30.7.1997, σ. 60).

(19) ΕΕ L 184 της 17.7.1999, σ. 23.

(20) ΕΕ L 207 της 30.7.1986, σ. 1.

(21) ΕΕ L 15 της 17.1.1987, σ. 38· οδηγία που καταργήθηκε από την οδηγία 93/41/ΕΟΚ (ΕΕ L 214 της 24.8.1993, σ. 40).

(22) ΕΕ L 187 της 9.6.1975, σ. 23.

(23) ΕΕ L 55 της 11.3.1995, σ. 7· κανονισμός όπως τροποποιήθκε από τον κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1146/98 (ΕΕ L 159 της 3.6.1998, σ. 31).

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I

ΑΝΑΛΥΤΙΚΕΣ, ΦΑΡΜΑΚΟΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΡΟΔΙΑΓΡΑΦΕΣ ΚΑΙ ΠΡΩΤΟΚΟΛΑ ΣΤΟΝ ΤΟΜΕΑ ΤΩΝ ΔΟΚΙΜΩΝ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Τα πληροφοριακά στοιχεία και έγγραφα που συνοδεύουν την αίτηση για χορήγηση αδείας κυκλοφορίας, σύμφωνα με το άρθρο 8 και το άρθρο 10 παράγραφος 1, παρουσιάζονται χωρισμένα σε τέσσερα μέρη, σύμφωνα με τις απαιτήσεις του παρόντος παραρτήματος και λαμβάνοντας υπόψη τις οδηγίες που δημοσιεύθηκαν από την Επιτροπή στους κανόνες που διέπουν τα φάρμακα στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα, τόμος 2: "Οδηγίες στους υποβάλλοντες αίτηση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας για φάρμακα για ανθρώπινη χρήση στα κράτη μέλη της Ευρωπαϊκής Κοινότητας".

Κατά τη σύνταξη του φακέλου που συνοδεύει την αίτηση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας οι αιτούντες λαμβάνουν υπόψη τις κοινοτικές κατευθυντήριες γραμμές που αφορούν την ποιότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων οι οποίες δημοσιεύθηκαν από την Επιτροπή στο έγγραφο: Οι κανόνες που διέπουν τα φαρμακευτικά προϊόντα στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα τόμος 3 και στα συμπληρώματά του "Κατευθυντήριες γραμμές για την ποιότητα, ασφάλεια και αποτελεσματικότητα των φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη χρήση".

Στην αίτηση περιλαμβάνονται όλες οι πληροφορίες που αφορούν την αξιολόγηση του εξεταζόμενου φαρμάκου είτε είναι ευνοϊκές είτε είναι δυσμενείς για το προϊόν. Ιδιαίτερα παρέχονται όλες οι σχετικές λεπτομέρειες για τις φαρμακοτοξικολογικές ή κλινικές μελέτες ή δοκιμασίες του φαρμάκου οι οποίες δεν ολοκληρώθηκαν ή εγκαταλείφθηκαν. Πέραν τούτου, για να παρακολουθείται η εκτίμηση της σχέσης ωφέλειας προς κίνδυνο μετά τη χορήγηση της αδείας κυκλοφορίας, κάθε μεταβολή δεδομένων του φακέλου, κάθε νέο στοιχείο που δεν περιείχετο στην αρχική αίτηση καθώς και όλες οι εκθέσεις φαρμακοεπαγρύπνησης, υποβάλλονται στις αρμόδιες αρχές.

Το παρόν παράρτημα αποτελείται από τμήματα γενικού χαρακτήρα που περιλαμβάνουν διατάξεις που εφαρμόζονται σε όλες τις κατηγορίες φαρμάκων καθώς και τμήματα που ορίζουν πρόσθετες ειδικές διατάξεις για ραδιοφαρμακευτικά προϊόντα και για βιολογικά φάρμακα όπως τα ανοσολογικά φάρμακα και τα φάρμακα με βάση το ανθρώπινο αίμα ή το πλάσμα ανθρώπινου αίματος. Οι πρόσθετες ειδικές απαιτήσεις για τα βιολογικά φάρμακα εφαρμόζονται επίσης στα φαρμακευτικά προϊόντα που παράγονται με διαδικασίες που αναφέρονται στο μέρος Α και στην πρώτη περίπτωση του μέρους Β του παραρτήματος του κανονισμού (ΕΟΚ) αριθ. 2309/93.

Τα κράτη μέλη μεριμνούν ώστε όλες οι δοκιμασίες στα ζώα να διεξάγονται σύμφωνα με τις διατάξεις της οδηγίας 86/609/ΕΟΚ του Συμβουλίου της 24ης Νοεμβρίου 1986 για την προσέγγιση των νομοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων των κρατών μελών σχετικά με την προστασία των ζώων που χρησιμοποιούνται για πειραματικούς και άλλους επιστημονικούς σκοπούς(1).

ΜΕΡΟΣ 1

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΟΥ ΦΑΚΕΛΟΥ

A. Διοικητικές πληροφορίες

Για τον προσδιορισμό της ταυτότητας του φαρμάκου που αποτελεί αντικείμενο της αίτησης παρέχονται η ονομασία του, η ονομασία του ή των δραστικών ουσιών, η φαρμακευτική μορφή, ο τρόπος χορήγησης, η περιεκτικότητα και η τελική παρουσίαση, συμπεριλαμβανομένης της συσκευασίας.

Επίσης, παρέχονται το όνομα και η διεύθυνση του αιτούντος, το όνομα και η διεύθυνση του/των παραγωγών και των τόπων για τα διάφορα στάδια παραγωγής (συμπεριλαμβανομένου του παραγωγού του τελικού προϊόντος και του ή των παραγωγών του ή των δραστικών ουσιών) και, κατά περίπτωση, το όνομα και η διεύθυνση του εισαγωγέα.

Ο αιτών αναφέρει τον αριθμό των τόμων της τεκμηρίωσης που υποβάλλει μαζί με την αίτηση και κατά περίπτωση, τα δείγματα που υποβάλλει.

Στα διοικητικά στοιχεία επισυνάπτονται αντίγραφα της άδειας παραγωγής όπως ορίζονται στο άρθρο 40, κατάλογος των χωρών στις οποίες έχει χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας αντίγραφα όλων των περιλήψεων των χαρακτηριστικών του προϊόντος σύμφωνα με το άρθρο 11 όπως έχουν εγκριθεί από τα κράτη μέλη και κατάλογο των χωρών στις οποίες έχει υποβληθεί αίτηση προς έγκριση.

B. Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος

Ο αιτών προτείνει μία περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος σύμφωνα με το άρθρο 11.

Πέραν τούτου, ο αιτών υποβάλλει δείγματα ή μακέτες της συσκευασίας της επισήμανσης και του φύλλου οδηγιών χρήσεως του φαρμάκου.

Γ. Εκθέσεις εμπειρογνωμόνων

Σύμφωνα με το άρθρο 12 παράγραφος 2 πρέπει να υποβάλλονται εκθέσεις εμπειρογνωμόνων σχετικά με τη χημική, φαρμακευτική και βιολογική τεκμηρίωση, την τοξικοφαρμακολογική τεκμηρίωση και την κλινική τεκμηρίωση, αντιστοίχως.

Η έκθεση του εμπειρογνώμονα περιλαμβάνει κριτική αξιολόγηση της ποιότητας του φαρμάκου και των δοκιμασιών, που πραγματοποιήθηκαν στα ζώα και στον άνθρωπο και προβάλλει όλα τα σχετικά με την αξιολόγηση αυτή στοιχεία. Συντάσσεται με τρόπο ώστε ο αναγνώστης να κατανοεί σαφώς τις ιδιότητες, την ποιότητα, τις προτεινόμενες προδιαγραφές και μεθόδους ελέγχου, την ασφάλεια, την αποτελεσματικότητα, τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα του φαρμάκου.

Όλα τα σημαντικά δεδομένα παρατίθενται συνοπτικά σε παράρτημα της έκθεσης του εμπειρογνώμονα· εφόσον είναι δυνατόν, επισυνάπτονται πίνακες ή διαγράμματα. Οι εκθέσεις των εμπειρογνωμόνων και οι περιλήψεις περιέχουν ακριβείς παραπομπές στις πληροφορίες που περιλαμβάνονται στην κυρίως τεκμηρίωση.

Κάθε έκθεση εμπειρογνώμονα συντάσσεται από εμπειρογνώμονα που διαθέτει τα κατάλληλα προσόντα και εμπειρία. Φέρει την υπογραφή του εμπειρογνώμονα, την ημερομηνία και συνοδεύεται από σύντομη περίληψη των στοιχείων που αφορούν τα διπλώματα, την εκπαίδευση, την κατάρτιση και την επαγγελματική δραστηριότητα του εμπειρογνώμονα. Δηλώνεται επίσης η επαγγελματική σχέση του εμπειρογνώμονα με τον αιτούντα.

ΜΕΡΟΣ 2

ΧΗΜΙΚΕΣ, ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΚΑΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΕΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Όλες οι διαδικασίες δοκιμών λαμβάνουν υπόψη την αντίστοιχη πρόοδο της επιστήμης και είναι διαδικασίες των οποίων η καταλληλότητα έχει αξιολογηθεί παρέχονται δε τα αποτελέσματα των μελετών αξιολόγησής τους.

Οι διαδικασίες δοκιμών περιγράφονται λεπτομερώς ώστε να δύνανται να αναπαράγονται κατά τους ελέγχους που διενεργούνται κατόπιν αιτήσεως των αρμοδίων αρχών. Ο ειδικός εξοπλισμός που πιθανόν χρησιμοποιείται αποτελεί αντικείμενο επαρκούς περιγραφής συνοδευομένης ενδεχομένως από διάγραμμα. Η ποιοτική σύνθεση των εργαστηριακών αντιδραστηρίων συμπληρώνεται εφόσον είναι αναγκαίο, με τη μέθοδο παρασκευής τους. Σε περίπτωση που οι διαδικασίες δοκιμών περιλαμβάνονται στην ευρωπαϊκή φαρμακοποιία ή στη φαρμακοποιία κράτους μέλους η ανωτέρω περιγραφή μπορεί να αντικατασταθεί από λεπτομερή παραπομπή στην εν λόγω φαρμακοποιία.

A. Ποιοτική και ποσοτική σύνθεση των συστατικών

Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα που πρέπει να συνάπτονται στην αίτηση αδείας του άρθρου 8 παράγραφος 3 στοιχείο γ) υποβάλλονται σύμφωνα με τους ακόλουθους κανόνες.

1. Ποιοτική σύνθεση

1.1. Ως "ποιοτική σύνθεση" όλων των συστατικών του φαρμάκου, πρέπει να νοείται ο προσδιορισμός ή η περιγραφή:

- της ή των δραστικών ουσιών,

- του ή των συστατικών του εκδόχου, ανεξαρτήτως φύσεως και ποσότητας που έχει χρησιμοποιηθεί περιλαμβανομένων των χρωστικών υλών, των συντηρητικών, των βοηθητικών μέσων, των σταθεροποιητικών, των πυκνωτικών, των γαλακτοματοποιητών, των διορθωτικών της γεύσεως, των αρωματικών ουσιών κλπ, όπως κάψουλες ή κάψουλες από ζελατίνα, όστιες, περιβλήματα υποθέτων,

- των συστατικών του περιβλήματος της φαρμακευτικής μορφής που προορίζονται για κατάποση, ή γενικά, που χορηγούνται στον ασθενή, κ.λπ.

Τα στοιχεία αυτά συμπληρώνονται με κάθε χρήσιμη πληροφορία για τον περιέκτη και ενδεχομένως τον τρόπο κλεισίματός του καθώς και με λεπτομέρειες για τα εξαρτήματα που συνοδεύουν το προϊόν και με τη βοήθεια των οποίων θα χρησιμοποιηθεί το φάρμακο.

1.2. Όσον αφορά τα ραδιοφαρμακευτικά "KIT" τα οποία υφίστανται ραδιενεργό σήμανση μετά την παράδοσή τους από τον παραγωγό, ως δραστική ουσία θεωρείται το τμήμα του σκευάσματος το οποίο προορίζεται για να φέρει ή να δεσμεύσει το ραδιονουκλεΐδιο. Παρέχονται λεπτομέρειες σχετικά με την πηγή του ραδιονουκλεϊδίου. Επίσης αναφέρεται κάθε συστατικό που είναι σημαντικό για τη ραδιενεργό σήμανση.

Σε μια γεννήτρια (generator) θεωρούνται δραστικές ουσίες και το μητρικό και το θυγατρικό ραδιονουκλεΐδιο.

2. Ως "συνήθεις όροι" που προορίζονται για την περιγραφή των συστατικών του φαρμάκου πρέπει να νοούνται, με την επιφύλαξη της εφαρμογής των λοιπών διατάξεων που προβλέπονται στο άρθρο 8 παράγραφος 3 στοιχείο γ):

- για τις ουσίες που παρατίθενται στην ευρωπαϊκή φαρμακοποιία ή, αν όχι σ' αυτή, στην εθνική φαρμακοποιία ενός των κρατών μελών, υποχρεωτικά η κύρια ονομασία του τίτλου της σχετικής μονογραφίας, με αναφορά στην οικεία φαρμακοποιία,

- για τα λοιπά ουσίες, η διεθνής κοινή ονομασία που έχει υποδειχθεί από την Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας, δυναμένη να συνοδεύεται από άλλη κοινή ονομασία, ή, ελλείψει αυτής, η ακριβής επιστημονική ονομασία. Οι ουσίες που στερούνται κοινής διεθνούς ονομασίας ή ακριβούς επιστημονικής ονομασίας προσδιορίζονται με περιγραφή της προελεύσεως και του τρόπου παρασκευής τους, που συμπληρώνεται, κατά περίπτωση, με κάθε χρήσιμη λεπτομέρεια,

- για τις χρωστικές ύλες, ο χαρακτηρισμός με τον κώδικα "Ε", που τους παρέχεται με την οδηγία 78/25/ΕΟΚ του Συμβουλίου της 12ης Δεκεμβρίου 1977 περί προσεγγίσεως των νομοθεσιών των κρατών μελών σχετικά με τις ουσίες που μπορούν να προστεθούν στα φάρμακα για χρωματισμό(2).

3. Ποσοτική σύνθεση

3.1. Για την παροχή ποσοτικών στοιχείων για όλες τις δραστικές ουσίες των φαρμάκων, πρέπει ανάλογα με τη φαρμακευτική μορφή, να προσδιορίζεται για κάθε δραστική ουσία η μάζα ή οι μονάδες βιολογικής δραστηριότητας είτε ανά μονάδα λήψεως, είτε ανά μονάδα μάζας ή όγκου.

Οι μονάδες βιολογικής δραστηριότητας χρησιμοποιούνται για ουσίες που δεν μπορούν να καθοριστούν χημικά. Σε περίπτωση που η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας έχει καθορίσει μονάδα βιολογικής δραστηριότητας, αυτή χρησιμοποιείται. Σε περίπτωση που δεν έχει καθοριστεί διεθνής μονάδα, οι μονάδες βιολογικής δραστηριότητας εκφράζονται κατά τρόπο ώστε να παρέχονται σαφείς πληροφορίες για τη δραστηριότητα των ουσιών.

Κάθε φορά που αυτό είναι δυνατό, αναφέρεται η βιολογική δραστηριότητα ανά μονάδα μάζας.

Οι πληροφορίες αυτές συμπληρώνονται:

- για ενέσιμα παρασκευάσματα, με τη μάζα ή τις μονάδες βιολογικής δραστηριότητας κάθε δραστικής ουσίας που περιέχεται στον περιέκτη μιας δόσεως, λαμβανομένου υπόψη του όγκου που δύναται να χρησιμοποιηθεί, κατά περίπτωση μετά την ανασύσταση,

- για τα φάρμακα που πρέπει να χορηγούνται σε σταγόνες, με τη μάζα ή τις μονάδες βιολογικής δραστηριότητας κάθε δραστικής ουσίας που περιέχεται στον αριθμό των σταγόνων ανά χιλιοστόλιτρο ή κατά γραμμάριο προϊόντος,

- για τα σιρόπια, τα γαλακτώματα, τα παρασκευάσματα κοκκώδους μορφής και τις άλλες φαρμακευτικές μορφές που πρέπει να χορηγούνται με μετρητές δόσεως, με τη μάζα ή τις μονάδες βιολογικής δραστηριότητας κάθε δραστικής ουσίας ανά μετρητή δόσεως.

3.2. Οι δραστικές ουσίες που ευρίσκονται υπό μορφή ενώσεων ή παραγωγών, προσδιορίζονται ποσοτικά με τη συνολική τους μάζα και, εφόσον αυτό είναι αναγκαίο ή έχει σημασία, με τη μάζα του ή των δραστικών τμημάτων του μορίου.

3.3. Για τα φάρμακα που περιέχουν δραστική ουσία το οποίο αποτελεί αντικείμενο αιτήσεως για χορήγηση αδείας κυκλοφορίας σε οποιοδήποτε κράτος μέλος για πρώτη φορά, η ποσοτική σύνθεση μίας δραστικής ουσίας το οποίο είναι άλας ή υδροξείδιο εκφράζεται συστηματικά ως μάζα του ή των δραστικών τμημάτων του μορίου. Η ποσοτική σύνθεση όλων των φαρμάκων που λαμβάνουν στη συνέχεια άδεια κυκλοφορίας στα κράτη μέλη εκφράζεται κατά τον ίδιο τρόπο όσον αφορά την ανωτέρω δραστική ουσία.

3.4. Για τα αλλεργιογόνα, η ποσοτική σύνθεση εκφράζεται σε μονάδες βιολογικής δραστικότητας, εκτός από την περίπτωση των καλώς καθορισμένων αλλεργιογόνων των οποίων η συγκέντρωση μπορεί να εκφραστεί σε μάζα ανά μονάδα όγκου.

3.5. Η υποχρέωση εκφράσεως της περιεκτικότητας σε δραστικές ουσίες σε σχέση με τη μάζα δραστικών τμημάτων, σύμφωνα με το σημείο 3.3, μπορεί να μην εφαρμόζεται για τα ραδιοφάρμακα. Για τα ραδιονουκλεΐδια, η ραδιενέργεια εκφράζεται σε μπεκερέλ, σε δεδομένη ημερομηνία και, αν είναι αναγκαίο, σε δεδομένη ώρα αναφέροντας την ωριαία άτρακτο. Αναφέρεται επίσης ο τύπος της ραδιενέργειας.

4. Ανάπτυξη φαρμακευτικών μορφών

4.1. Η επιλογή της σύνθεσης, των συστατικών και του περιέκτη, καθώς και ο επιδιωκόμενος όλος των εκδοχών στο τελικό προϊόν πρέπει να αιτιολογούνται και να τεκμηριώνονται με επιστημονικά στοιχεία σχετικά με την ανάπτυξη των φαρμακευτικών μορφών. Πρέπει να επισημαίνεται και να αιτιολογείται η τυχόν ύπαρξη περίσσειας δραστικής ουσίας κατά την παρασκευή.

4.2. Για τα ραδιοφάρμακα πρέπει να περιλαμβάνεται και εξέταση της χημικής/ραδιοχημικής καθαρότητας και της σχέσης της προς τη βιοκατανομή.

B. Περιγραφή του τρόπου παρασκευής

1. Η περιγραφή του τρόπου παρασκευής που συνάπτεται στην αίτηση αδείας, δυνάμει του άρθρου 8 εδάφιο 3 στοιχείο δ) διατυπώνεται κατά τρόπο που δίνει μία ικανοποιητική εικόνα της φύσεως των εργασιών που έχουν πραγματοποιηθεί.

Για το σκοπό αυτό, αυτή περιλαμβάνει τουλάχιστον:

- αναφορά των διαφόρων σταδίων της παραγωγής που επιτρέπει να εκτιμηθεί αν οι μέθοδοι που έχουν χρησιμοποιηθεί για τη φαρμακευτική διαμόρφωση, είναι ενδεχόμενο να έχουν προκαλέσει αλλοίωση των συστατικών,

- σε περίπτωση συνεχούς παραγωγής, όλα τα πληροφοριακά στοιχεία που αφορούν τα μέτρα που λαμβάνονται για την ομοιογένεια του τελικού προϊόντος,

- την πραγματική σύνθεση παραγωγής με δήλωση της ποσότητας όλων των ουσιών που χρησιμοποιούνται· οι ποσότητες, εντούτοις, των εκδόχων είναι δυνατόν να παρέχονται κατά προσέγγιση, κατά το μέτρο που επιβάλλει φαρμακευτική μορφή. Γίνεται αναφορά των προϊόντων που εξαφανίζονται κατά τη διάρκεια της παραγωγής· οποιαδήποτε περίσσεια αναφέρεται και αιτιολογείται,

- τον προσδιορισμό των σταδίων της παραγωγής στα οποία πραγματοποιείται δειγματοληψία με σκοπό ελέγχους κατά τη διάρκεια της παραγωγής, όσες φορές προκύπτει από τα λοιπά στοιχεία του φακέλου ότι αυτές είναι αναγκαίες για τον έλεγχο της ποιότητας του τελικού προϊόντος,

- πειραματικές μελέτες για την αξιολόγηση της καταλληλότητας της διαδικασίας παραγωγής στις περιπτώσεις όπου δεν χρησιμοποιείται πρότυπη μέθοδος βιομηχανικής παραγωγής ή στις περιπτώσεις όπου η μέθοδος παραγωγής έχει εξαιρετική σημασία για το προϊόν,

- για τα αποστειρωμένα φάρμακα, λεπτομέρειες σχετικά με τις διαδικασίες αποστείρωσης ή/και τις ασηπτικές διαδικασίες που χρησιμοποιήθηκαν.

2. Για τα ραδιοφαρμακευτικά "ΚΙΤ" η περιγραφή της μεθόδου παρασκευής περιλαμβάνει επίσης πλήρεις λεπτομέρειες σχετικά με τη παρασκευή του "ΚΙΤ" και ένδειξη των ενεργειών που πρέπει να γίνουν για να παρασκευαστεί το ραδιενεργό φάρμακο.

Για τα ραδιονουκλεΐδια παρατίθενται και οι πυρηνικές αντιδράσεις που λαμβάνουν χώρα.

Γ. Έλεγχος των πρώτων υλών

1. Για την εφαρμογή του παρόντος τμήματος, ως "πρώτες ύλες" πρέπει να νοούνται όλα τα συστατικά του φαρμάκου και, αν είναι ανάγκη, ο περιέκτης καθώς αυτά αναφέρονται ανωτέρω στο τμήμα Α σημείο 1.

Σε περίπτωση που:

- μια δραστική ουσία που δεν περιγράφεται στην ευρωπαϊκή φαρμακοποιία ή στην φαρμακοποιία ενός κράτους μέλους

ή

- μια δραστική ουσία που περιγράφεται στην ευρωπαϊκή φαρμακοποιία ή στην φαρμακοποιία ενός κράτους μέλους και παρασκευάζεται με μια μέθοδο η οποία ενδέχεται να καταλείπει προσμείξεις που δεν αναφέρονται στη μονογραφία της φαρμακοποιίας χωρίς η μονογραφία να επιτρέπει τη διεξαγωγή ικανοποιητικού ποιοτικού ελέγχου γι' αυτό,

δεν παράγεται από τον αιτούντα, ο τελευταίος μπορεί να φροντίσει ώστε η λεπτομερής περιγραφή της μεθόδου παραγωγής, τα στοιχεία ποιοτικού ελέγχου κατά τη διάρκεια της παραγωγής και της διαδικασίας για την αξιολόγηση της καταλληλότητας της μεθόδου να παρέχονται απευθείας στις αρμόδιες αρχές από τον παραγωγό της δραστικής ουσίας. Στην περίπτωση αυτή όμως ο παραγωγός παρέχει στον αιτούντα όλα τα αναγκαία στοιχεία που θα του επιτρέψουν να αναλάβει τις ευθύνες του για το φάρμακο. Ο παραγωγός δεσμεύεται γραπτώς έναντι του αιτούντα να εξασφαλίσει ομοιογένεια μεταξύ των διαφόρων παρτίδων και να μην τροποποιήσει τη διαδικασία παραγωγής ή τις προδιαγραφές χωρίς να ενημερώσει σχετικά τον αιτούντα. Τα έγγραφα και πληροφοριακά στοιχεία που στηρίζουν την αίτηση για την εν λόγω τροποποίηση υποβάλλονται στις αρμόδιες αρχές.

Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα που, δυνάμει του άρθρου 8 παράγραφος 3 στοιχεία η) και θ) και του άρθρου 10 παράγραφος 1, πρέπει να συνάπτονται στην αίτηση αδείας, περιλαμβάνουν τα αποτελέσματα των δοκιμών, συμπεριλαμβανομένων των αναλύσεων παρτίδων ιδίως για τις δραστικές ουσίες, οι οποίες αφορούν τον έλεγχο της ποιότητας όλων των συστατικών που έχουν χρησιμοποιηθεί. Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα υποβάλλονται σύμφωνα με τους ακόλουθους κανόνες:

1.1. Πρώτες ύλες εγγεγραμμένες στις φαρμακοποιίες

Οι μονογραφίες της ευρωπαϊκής φαρμακοποιίας επιβάλλονται για όλα τα παρατιθέμενα σ' αυτήν προϊόντα.

Για τα λοιπά προϊόντα, κάθε κράτος μέλος δύναται να επιβάλλει για τις παραγωγές που πραγματοποιούνται στην επικράτειά του, την τήρηση της εθνικής του φαρμακοποιίας.

Η συμφωνία των συστατικών με τις προδιαγραφές της ευρωπαϊκής φαρμακοποιίας ή της φαρμακοποιίας ενός από τα κράτη μέλη αρκεί για την εφαρμογή του άρθρου 8 παράγραφος 3 στοιχείο η). Στην περίπτωση αυτή, η περιγραφή των μεθόδων αναλύσεως δύναται να αντικαθίσταται από τη λεπτομερή αναφορά στην υπόψη φαρμακοποιία.

Πάντως, όταν μια πρώτη ύλη εγγεγραμμένη στην ευρωπαϊκή φαρμακοποιία ή στη φαρμακοποιία ενός κράτους μέλους έχει παρασκευασθεί σύμφωνα με τη μέθοδο που ενδέχεται να καταλείπει προσμείξεις οι οποίες δεν ελέγχονται στη μονογραφία αυτής της φαρμακοποιίας, οι προσμείξεις αυτές δηλώνονται μαζί με την ένδειξη του ανωτάτου επιτρεπτού ορίου και περιγράφεται κατάλληλη διαδικασία δοκιμών.

Οι χρωστικές ύλες πρέπει, σε κάθε περίπτωση, να ανταποκρίνονται στις απαιτήσεις της οδηγίας 78/25/ΕΟΚ.

Οι συνηθισμένες δοκιμές κάθε παρτίδας πρώτων υλών πρέπει να δηλώνονται κατά την αίτηση άδειας κυκλοφορίας. Εάν γίνονται άλλες δοκιμές εκτός από αυτές που αναφέρονται στην φαρμακοποιία, πρέπει να παρέχεται η απόδειξη ότι οι πρώτες ύλες ανταποκρίνονται στις ποιοτικές απαιτήσεις της φαρμακοποιίας αυτής.

Σε περίπτωση που μια προδιαγραφή μιας μονογραφίας της ευρωπαϊκής φαρμακοποιίας ή της φαρμακοποιίας ενός κράτους μέλους δεν αρκεί για να εξασφαλίζει την ποιότητα της ουσίας, οι αρμόδιες αρχές δύνανται να απαιτήσουν από τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας του φαρμάκου καταλληλότερες προδιαγραφές.

Οι αρμόδιες αρχές ενημερώνουν σχετικά τις υπεύθυνες αρχές της εν λόγω φαρμακοποιίας. Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας του φαρμάκου παρέχει στις αρχές της φαρμακοποιίας αυτής λεπτομερή στοιχεία σχετικά με τις υποτιθέμενες ελλείψεις της μονογραφίας καθώς και τις πρόσθετες προδιαγραφές που εφαρμόστηκαν.

Σε περίπτωση που μια πρώτη ύλη δεν περιγράφεται ούτε στην ευρωπαϊκή φαρμακοποιία ούτε στη φαρμακοποιία κράτους μέλους μπορεί να γίνει αποδεκτή η εφαρμογή μιας μονογραφίας από φαρμακοποιία τρίτης χώρας. Στην περίπτωση αυτή, ο αιτών υποβάλλει αντίγραφο της μονογραφίας συνοδευόμενο εφόσον είναι αναγκαίο από την αξιολόγηση της καταλληλότητας των διαδικασιών ελέγχου που περιέχονται στη μονογραφία και από μια μετάφραση, κατά περίπτωση.

1.2. Πρώτες ύλες μη εγγεγραμμένες σε φαρμακοποιία

Τα συστατικά που δεν περιλαμβάνονται σε φαρμακοποιία αποτελούν αντικείμενο μονογραφίας που περιέχει κάθε ένα από τους ακόλουθους τίτλους:

α) η ονομασία της ουσίας, που ανταποκρίνεται στις απαιτήσεις του τμήματος Α σημείο 2, συμπληρώνεται με τα εμπορικά ή με τα επιστημονικά συνώνυμα·

β) ο ορισμός της ουσίας, διατυπωμένος κατά τρόπο ανάλογο εκείνου που χρησιμοποιείται στην ευρωπαϊκή φαρμακοποιία, συνοδεύεται από τις αναγκαίες διευκρινήσεις ιδίως εφόσον είναι αναγκαίο σε ό,τι αφορά τη μοριακή δομή· πρέπει να συνοδεύεται από κατάλληλη περιγραφή της μεθόδου συνθετικής παρασκευής. Προκειμένου περί ουσιών που δύνανται να προσδιορισθούν μόνο από τον τρόπο παρασκευής τους, η περιγραφή του τρόπου αυτού πρέπει να είναι αρκετά λεπτομερής ώστε να χαρακτηρίζεται μια ουσία σταθερή τόσο ως προς τη σύνθεσή της όσο και ως προς τις επενέργειές της·

γ) οι μέθοδοι προσδιορισμού της ταυτότητας δύνανται να περιγράφονται με τη μορφή πλήρων τεχνικών, όπως εκείνες που έχουν χρησιμοποιηθεί κατά την ανάπτυξη του προϊόντος και με τη μορφή ελέγχων που πρέπει να διεξάγονται συνήθως·

δ) οι δοκιμασίες καθαρότητας περιγράφονται σε συνάρτηση με το σύνολο των προβλέψιμων προσμείξεων, ιδίως εκείνων που δύνανται να έχουν επιβλαβή ενέργεια και, αν είναι ανάγκη, εκείνων που, λαμβανομένου υπόψη του φαρμακευτικού συνδυασμού ο οποίος αποτελεί το αντικείμενο της αιτήσεως, θα ήταν δυνατό να επηρεάσουν δυσμενώς τη σταθερότητα του ιδιοσκευάσματος ή να διαταράξουν τα αναλυτικά αποτελέσματα·

ε) ως προς τα σύνθετα προϊόντα φυτικής ή ζωικής ή ανθρώπινης προελεύσεως, πρέπει να γίνεται διάκριση μεταξύ της περιπτώσεως όπου πολλαπλές φαρμακολογικές δράσεις καθιστούν αναγκαίο το χημικό, φυσικό ή βιολογικό έλεγχο των κυρίων συστατικών, και της περιπτώσεως προϊόντων που περιέχουν μία ή περισσότερες ομάδες ουσιών με ανάλογη δραστικότητα, για τις οποίες δύναται να γίνει δεκτή μια συνολική μέθοδος ποσοτικού προσδιορισμού·

στ) όταν χρησιμοποιούνται υλικά ζωικής ή ανθρώπινης προελεύσεως περιγράφονται τα μέτρα για να εξασφαλιστεί η απουσία δυνητικώς παθογόνων παραγόντων·

ζ) για τα ραδιονουκλεΐδια, αναφέρονται η φύση του ραδιονουκλεϊδίου, η ταυτότητα του ισοτόπου, οι πιθανές προσμείξεις, ο φορέας, η χρήση και η ειδική δραστηριότητα·

η) παρέχονται οι τυχόν ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την εναποθήκευση της πρώτης ύλης και, εφόσον είναι αναγκαίο, το μέγιστο χρονικό διάστημα εναποθήκευσης πριν από την επανάληψη των δοκιμών.

1.3. Φυσικοχημικά χαρακτηριστικά που μπορούν να μεταβάλουν τη βιοδιαθεσιμότητα

Οι παρακάτω πληροφορίες σχετικά με τις δραστικές ουσίες, είτε αυτές περιλαμβάνονται στις φαρμακοποιίες είτε όχι, παρέχονται ως στοιχεία της γενικής περιγραφής των δραστικών ουσιών εφόσον η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου εξετάζεται από αυτά:

- κρυσταλλική μορφή και συντελεστές διαλυτότητας,

- μέγεθος των κόκκων, ενδεχομένως μετά την κονιοποίηση,

- κατάσταση ενυδάτωσης,

- συντελεστής κατανομής ελαίου/ύδατος(3).

Τα τρία πρώτα στοιχεία δεν εφαρμόζονται για τις ουσίες που χρησιμοποιούνται αποκλειστικά υπό μορφή διαλυμάτων.

2. Για τα βιολογικά φάρμακα, όπως ανοσολογικά φάρμακα με βάση το ανθρώπινο αίμα ή το πλάσμα ανθρωπίνου αίματος εφαρμόζονται οι διατάξεις του παρόντος σημείου.

Για τους σκοπούς του σημείου αυτού, ως πρώτες ύλες νοούνται όλες οι ουσίες που χρησιμοποιούνται στην παραγωγή του φαρμάκου. Ο όρος περιλαμβάνει τα συστατικά του φαρμάκου, και, εφόσον είναι αναγκαίο, του περιέκτη του, όπως αναφέρεται στο τμήμα Α σημείο 1 ανωτέρω καθώς και τα υλικά εκκινήσεως όπως μικροοργανισμοί, ιστοί, φυτικής ή ζωικής προελεύσεως, κύτταρα ή βιολογικά υγρά (συμπεριλαμβανομένου του αίματος) ανθρώπινης ή ζωικής προελεύσεως και βιοτεχνολογικού κυτταρικού κατασκευάσματος. Η προέλευση και το ιστορικό των πρώτων υλών περιγράφονται και τεκμηριώνονται.

Η περιγραφή των πρώτων υλών περιλαμβάνει τη στρατηγική της παραγωγής, τις διαδικασίες καθορισμού/αδρανοποίησης με την αξιολόγηση της καταλληλότητάς τους και όλες τις διαδικασίες ελέγχου κατά τη διάρκεια της παραγωγής οι οποίες αποβλέπουν στην εξασφάλιση της ποιότητας, ασφάλειας και ομοιογένειας μεταξύ των παρτίδων του τελικού προϊόντος.

2.1. Όταν χρησιμοποιούνται τράπεζες κυττάρων πρέπει να καταδεικνύεται ότι τα κυτταρικά χαρακτηριστικά παραμένουν αμετάβλητα στο επίπεδο που είχαν κατά την παραγωγή και μετέπειτα.

2.2. Σπόροι, τράπεζες κυττάρων σύνολα ορού ή πλάσματος και άλλα υλικά βιολογικής προέλευσης και, εφόσον είναι δυνατόν, υλικά εκκινήσεως από τα οποία παράγονται, ελέγχονται όσον αφορά τους τυχαίους παράγοντες.

Εάν η παρουσία τυχαίων δυνητικά παθογόνων παραγόντων είναι αναπόφευκτη το αντίστοιχο υλικό χρησιμοποιείται μόνο εφόσον η περαιτέρω επεξεργασία εξασφαλίζει την απομάκρυνση ή/και αδρανοποίησή τους και αυτό πρέπει να αξιολογείται.

2.3. Όταν είναι δυνατόν, η παραγωγή εμβολίων βασίζεται σε σύστημα παρτίδων σπόρων και σε καθιερωμένες τράπεζες κυττάρων· για τους ορούς, χρησιμοποιούνται καθορισμένα σύνολα πρώτων υλών.

Για τα εμβόλια που περιέχουν βακτήρια και ιούς τα χαρακτηριστικά του μολυσματικού παράγοντα αποδεικνύονται στο σπόρο. Πέραν τούτου, για τα εμβόλια με ζώντες μικροοργανισμούς, η σταθερότητα των χαρακτηριστικών εξασθένησης αποδεικνύεται και αυτή στο σπόρο. Αν η απόδειξη αυτή δεν επαρκεί, τα χαρακτηριστικά εξασθένισης αποδεικνύονται και στο στάδιο παραγωγής.

2.4. Για τα αλλεργιογόνα, περιγράφονται με όσο το δυνατό περισσότερες λεπτομέρειες οι προδιαγραφές και οι μέθοδοι ελέγχου για το υλικό εκκινήσεως. Η περιγραφή περιλαμβάνει στοιχεία σχετικά με τη συλλογή, την προκατεργασία και την εναποθήκευση.

2.5. Για τα φάρμακα που παράγονται από ανθρώπινο αίμα ή πλάσμα ανθρωπίνου αίματος περιγράφονται και τεκμηριώνονται η προέλευση και τα κριτήρια καθώς και οι διαδικασίες συλλογής, μεταφοράς και εναποθήκευσης του υλικού εκκινήσεως.

Χρησιμοποιούνται καθορισμένα μείγματα υλικού εκκινήσεως.

3. Για τα ραδιοφάρμακα, οι πρώτες ύλες περιλαμβάνουν τα υλικά στόχου της ακτινοβολίας.

Δ. Ειδικά μέτρα για την πρόληψη της μετάδοσης ζωικών σπογγωδών εγκεφαλοπαθειών

Ο αιτών οφείλει να αποδεικνύει άτι το φάρμακο παρασκευάζεται σύμφωνα με τις δημοσιευμένες από την Επιτροπή στον τόμο 3 της έκδοσης της Οι κανόνες που διέπουν τα φάρμακα στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα, κατευθύνσεις για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου μετάδοσης μέσω των φαρμάκων, των παραγόντων που προκαλούν τη σπογγώδη εγκεφαλοπάθεια των ζώων και ενημερωμένες μορφές τους.

E. Έλεγχος στα ενδιάμεσα προϊόντα της παραγωγής

1. Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα που πρέπει να συνάπτονται στην αίτηση αδείας, δυνάμει του άρθρου 8 εδάφιο 3 στοιχεία η) και θ) και του άρθρου 10 παράγραφος 1, περιλαμβάνουν ιδίως τα σχετιζόμενα με τους ελέγχους στο προϊόν οι οποίοι δύνανται να διεξάγονται στα ενδιάμεσα στάδια της παραγωγής, με σκοπό την πιστοποίηση της σταθερότητας των τεχνολογικών χαρακτηριστικών και της ομαλότητας της παραγωγής.

Οι δοκιμές αυτές είναι απαραίτητες για τον έλεγχο της συμφωνίας του φαρμάκου με τη σύνθεση, όταν κατ' εξαίρεση ο αιτών υποβάλλει μία μέθοδο ανάλυσης για το τελικό προϊόν η οποία δεν περιλαμβάνει τον ποσοτικό προσδιορισμό του συνόλου των δραστικών ουσιών (ή των συστατικών του εκδόχου που υπόκειται στις ίδιες με τις δραστικές ουσίες απαιτήσεις).

Το ίδιο εφαρμόζεται όταν ο έλεγχος της ποιότητας του τελικού προϊόντος εξαρτάται από τα αποτελέσματα ελέγχων που πραγματοποιούνται κατά τη διάρκεια της παραγωγής, ιδίως στην περίπτωση που το φάρμακο καθορίζεται βασικά από τη μέθοδο παρασκευής του.

2. Για τα βιολογικά φάρμακα, τα ανοσολογικά φάρμακα και τα φάρμακα που έχουν παραχθεί από το ανθρώπινο αίμα ή το πλάσμα ανθρωπίνου αίματος, οι διαδικασίες και τα κριτήρια αποδοχής που έχουν δημοσιευθεί ως συστάσεις της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας (απαιτήσεις για τις βιολογικές ουσίες) χρησιμεύουν ως κατευθυντήριες γραμμές για όλους τους ελέγχους των σταδίων παραγωγής οι οποίοι δεν καθορίζονται στην ευρωπαϊκή φαρμακοποιία ή αν όχι σ' αυτή, στην εθνική φαρμακοποιία κράτους μέλους.

Για τα αδρανοποιημένα ή απηλλαγμένα τοξινών εμβόλια, η ουσιαστική αδρανοποίηση ή απομάκρυνση των τοξινών επαληθεύεται σε κάθε κύκλο παραγωγής εκτός εάν ο έλεγχος αυτός εξαρτάται από δοκιμασία με ευαίσθητα πειραματόζωα που διατίθενται σε περιορισμένο αριθμό. Στην περίπτωση αυτή, οι δοκιμασίες διεξάγονται έως ότου η σταθερότητα παραγωγής και η συσχέτιση με κατάλληλους ελέγχους κατά τη διάρκεια της παραγωγής επιτευχθούν και στη συνέχεια αντισταθμιστούν με κατάλληλους ελέγχους κατά τη διάρκεια της παραγωγής.

3. Τα τροποποιημένα ή προσροφημένα αλλεργιογόνα προσδιορίζονται ποιοτικά και ποσοτικά σ' ένα ενδιάμεσο στάδιο προς το τέλος της διαδικασίας παραγωγής.

ΣΤ. Έλεγχος του τελικού προϊόντος

1. Για τον έλεγχο του τελικού προϊόντος, ως παρτίδα ενός φαρμάκου νοείται το σύνολο των μονάδων μιας φαρμακοτεχνικής μορφής που προέρχονται από την ίδια αρχική ποσότητα υλικού και έχουν παρασκευασθεί ή/και αποστειρωθεί μαζί ή, στην περίπτωση συνεχούς παραγωγικής διαδικασίας, το σύνολο των μονάδων που παρασκευάστηκαν μέσα σε συγκεκριμένο χρονικό διάστημα.

Η αίτηση για τη χορήγηση αδείας κυκλοφορίας παραθέτει τις δοκιμασίες που εφαρμόζονται συνήθως σε κάθε παρτίδα τελικού προϊόντος. Για τις δοκιμασίες που δεν διεξάγονται πάντοτε αναφέρεται η συχνότητά τους. Παρέχονται τα όρια για την απελευθέρωση του προϊόντος.

Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα, που πρέπει να συνάπτονται στην αίτηση αδείας, δυνάμει του άρθρου 8 εδάφιο 3 στοιχεία η) και θ) και του άρθρου 10 παράγραφος 1, περιλαμβάνουν ιδίως τα σχετιζόμενα με τους ελέγχους που διεξάγονται στο τελικό προϊόν κατά την απελευθέρωση του. Υποβάλλονται σύμφωνα με τους ακόλουθους κανόνες.

Οι διατάξεις των μονογραφιών της ευρωπαϊκής φαρμακοποιίας ή αν όχι αυτής, της φαρμακοποιίας κράτους μέλους για της φαρμακευτικές μορφές, τους ανοσοορούς, τα εμβόλια και τα ραδιοφαρμακευτικά παρασκευάσματα εφαρμόζονται σε όλα τα προϊόντα που καθορίζονται σ' αυτές. Για όλους τους ελέγχους βιολογικών φαρμάκων όπως τα ανοσολογικά φάρμακα και τα φάρμακα που παράγονται από το ανθρώπινο αίμα ή το πλάσμα ανθρωπίνου αίματος που δεν καθορίζονται στην ευρωπαϊκή φαρμακοποιία ή, αν όχι σ' αυτή, στην φαρμακοποιία κράτους μέλους, οι διαδικασίες και τα κριτήρια αποδοχής που έχουν δημοσιευθεί ως συστάσεις στις απαιτήσεις για τις βιολογικές ουσίες της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας (απαιτήσεις για τις βιολογικές ουσίες), χρησιμεύουν ως κατευθυντήριες γραμμές.

Εάν χρησιμοποιούνται διαδικασίες δοκιμασιών ή όρια εκτός εκείνων που αναφέρονται στις μονογραφίες της ευρωπαϊκής φαρμακοποιίας ή αν όχι σ' αυτή, στην εθνική φαρμακοποιία κράτους μέλους, πρέπει να αποδεικνύεται ότι το τελικό προϊόν, αν υποβληθεί σε δοκιμασίες σύμφωνα με τις μονογραφίες αυτές θα ανταποκρίνεται στις ποιοτικές απαιτήσεις που προβλέπονται από τη φαρμακοποιία για την εξεταζόμενη φαρμακευτική μορφή.

1.1. Γενικά χαρακτηριστικά του τελικού προϊόντος

Ορισμένοι έλεγχοι των γενικών χαρακτηριστικών ενός προϊόντος περιλαμβάνονται υποχρεωτικά στις δοκιμές του τελικού προϊόντος. Οι έλεγχοι αυτοί αφορούν, κάθε φορά που συντρέχει λόγος, τον καθορισμό των μέσων μαζών και των μέγιστων αποκλίσεων, τις μηχανικές, φυσικές ή μικροβιολογικές δοκιμασίες, τα οργανοληπτικά χαρακτηριστικά, τα φυσικά χαρακτηριστικά, τα φυσικά χαρακτηριστικά όπως η πυκνότητα, το pH, ο δείκτης διαθλάσεως κ.λπ. Για καθένα από τα χαρακτηριστικά αυτά, οι προδιαγραφές και τα όρια ανοχής πρέπει να καθορίζονται, σε κάθε ειδική περίπτωση, από τον αιτούντα.

Οι συνθήκες των πειραμάτων, κατά περίπτωση ο εξοπλισμός και τα υλικά που χρησιμοποιήθηκαν και οι προδιαγραφές περιγράφονται λεπτομερώς, εφόσον δεν περιλαμβάνονται ούτε στην ευρωπαϊκή φαρμακοποιία ούτε στην εθνική φαρμακοποιία των κρατών μελών· το ίδιο γίνεται και στην περίπτωση που οι μέθοδοι που προβλέπονται από τις εν λόγω φαρμακοποιίες δεν είναι εφαρμόσιμες.

Εξάλλου, οι στερεές φαρμακοτεχνικές μορφές που χορηγούνται από το στόμα υποβάλλονται σε μελέτες IN VITRO της ελευθέρωσης και της ταχύτητας διάλυσής του ή των δραστικών ουσιών· αυτές οι μελέτες διεξάγονται και σε περίπτωση χορήγησης από άλλη οδό, εάν οι αρμόδιες αρχές του ενδιαφερόμενου κράτους μέλους το κρίνουν αναγκαίο.

1.2. Προσδιορισμός της ταυτότητας και ποσοτικός προσδιορισμός της ή των δραστικών ουσιών

Ο προσδιορισμός της ταυτότητας και ο ποσοτικός προσδιορισμός της ή των δραστικών ουσιών πραγματοποιούνται είτε σε αντιπροσωπευτικό δείγμα από την παρτίδα παραγωγής είτε σε ορισμένο αριθμό μονάδων δόσεως που εξετάζονται μεμονωμένα.

Εκτός αν υπάρχει κατάλληλη αιτιολόγηση, οι μέγιστες ανεκτές αποκλίσεις της περιεκτικότητας σε δραστικές ουσίες στο τελικό προϊόν δεν μπορούν να υπερβαίνουν το ± 5 % κατά τη στιγμή της παραγωγής.

Με βάση τις δοκιμές σταθερότητας, ο παρασκευαστής πρέπει να προτείνει και να δικαιολογεί τα μέγιστα ανεκτά όρια ανοχής για την περιεκτικότητα σε δραστικές ουσίες στο τελικό προϊόν, που ισχύουν μέχρι το τέλος της προτεινόμενης περιόδου ισχύος του προϊόντος.

Σε ορισμένες εξαιρετικές περιπτώσεις, ιδιαίτερα συνθέτων μειγμάτων, όπου ο ποσοτικός προσδιορισμός των δραστικών ουσιών, πολυαρίθμων ή περιεχομένων σε πολύ μικρές ποσότητες, θα απαιτούσε ευαίσθητες έρευνες δυσχερώς εφαρμόσιμες σε κάθε παρτίδα παραγωγής, ο ποσοτικός προσδιορισμός ενός ή περισσοτέρων δραστικών ουσιών στο τελικό προϊόν δύναται να παραλείπεται, υπό το ρητό όρο ότι αυτοί οι ποσοτικοί προσδιορισμοί διενεργούνται σε ενδιάμεσα στάδια της παραγωγής. Η εξαίρεση αυτή δεν δύναται να εκτείνεται στο χαρακτηρισμό των εν λόγω ουσιών. Η απλοποιημένη αυτή τεχνική συμπληρώνεται τότε με μέθοδο ποσοτικού υπολογισμού, που επιτρέπει στις αρμόδιες αρχές να επαληθεύουν αν το φαρμακευτικό προϊόν που έχει τεθεί σε κυκλοφορία, συμφωνεί με τη σύνθεση.

Ένας in vino ή in vitro προσδιορισμός της βιολογικής δραστικότητας είναι υποχρεωτικός εφόσον οι φυσικοχημικές μέθοδοι είναι ανεπαρκείς για την παροχή πληροφοριακών στοιχείων για την ποιότητα του προϊόντος. Ο προσδιορισμός αυτός περιλαμβάνει, εφόσον είναι δυνατόν, υλικά αναφοράς και στατιστική ανάλυση που επιτρέπει τον υπολογισμό των ορίων εμπιστοσύνης. Όταν οι δοκιμασίες αυτές δεν είναι δυνατόν να διεξαχθούν στο τελικός προϊόν, μπορούν να πραγματοποιηθούν σε ενδιάμεσο στάδιο προς το τέλος της διαδικασίας παραγωγής.

Όταν από τις παρεχόμενες στο τμήμα Β ενδείξεις προκύπτει ότι χρησιμοποιήθηκε σημαντική περίσσεια δραστικής ουσίας για την παραγωγή του φαρμάκου, η περιγραφή των μεθόδων ελέγχου του τελικού προϊόντος περιλαμβάνει, κατά περίπτωση, τη χημική και, εφόσον χρειάζεται την τοξικοφαρμακολογική μελέτη της αλλοιώσεως που έχει υποστεί η ουσία αυτή, και ενδεχομένως το χαρακτηρισμό ή/και τον ποσοτικό προσδιορισμό των προϊόντων αποικοδομήσεως.

1.3. Προσδιορισμός της ταυτότητας και ποσοτικός προσδιορισμός των συστατικών του εκδόχου

Εφόσον είναι αναγκαίο, τα συστατικά του ή των εκδόχων αποτελούν αντικείμενο προσδιορισμού τουλάχιστον της ταυτότητάς τους.

Η προτεινόμενη μέθοδος για τον προσδιορισμό της ταυτότητας των χρωστικών υλών πρέπει να καθιστά δυνατή την επαλήθευση ότι αυτές παρατίθενται στον κατάλογο, που συναρτάται στην οδηγία 78/25/ΕΟΚ.

Υπόκεινται υποχρεωτικά σε δοκιμασία για το ανώτατο και το κατώτατο όριο τα συντηρητικά και σε δοκιμασία για το ανώτατο όριο όλα τα άλλα συστατικά του εκδόχου που μπορεί να έχουν δυσμενή επίδραση στις οργανικές λειτουργίες· το έκδοχο υπόκειται υποχρεωτικά σε δοκιμασία για το ανώτατο και κατώτατο όριο, εάν ενδέχεται να έχει επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα κάποιας δραστικής ουσίας εκτός κι αν η βιοδιαθεσιμότητα έχει εξασφαλιστεί από άλλες κατάλληλες δοκιμασίες.

1.4. Δοκιμασίες ασφαλείας

1. Ανεξάρτητα από τις τοξικοφαρμακολογικές δοκιμασίες που υποβάλλονται με την αίτηση αδείας κυκλοφορίας, στον αναλυτικό φάκελο, περιλαμβάνονται δοκιμασίες ασφαλείας όπως στειρότητας, βακτηριακής ενδοτοξίνης, πυρετογόνων και τοπικής ανοχής σε ζώα, κάθε φορά που τέτοιες δοκιμασίες πρέπει να διενεργούνται ως συνήθης διαδικασία για να εξακριβώνεται η ποιότητα του προϊόντος.

2. Για όλους τους ελέγχους βιολογικών φαρμάκων όπως τα ανοσολογικά φάρμακα και τα φάρμακα με βάση το ανθρώπινο αίμα ή το πλάσμα ανθρωπίνου αίματος που δεν καθορίζονται στην ευρωπαϊκή φαρμακοποιία, ή αν όχι σ' αυτή, την εθνική φαρμακοποιία κράτους μέλους, χρησιμεύουν ως κατευθυντήριες γραμμές οι διαδικασίες και τα κριτήρια αποδοχής που έχουν δημοσιευθεί ως συστάσεις στις απαιτήσεις της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας, για τις βιολογικές ουσίες.

3. Για τα ραδιοφαρμακευτικά προϊόντα περιγράφονται η ραδιονουκλεϊδική καθαρότητα, η ραδιοχημική καθαρότητα και η ειδική δραστικότητα. Όσον αφορά την περιεκτικότητα σε ραδιενέργεια, αυτή πρέπει να μην αποκλίνει από την αναφερόμενη στην ετικέτα περισσότερο ± 10 %.

Για τις γεννήτριες (generators) απαιτούνται λεπτομέρειες σχετικά με τις δοκιμασίες στα μητρικά και θυγατρικά ραδιονουκλεΐδια. Όσον αφορά τα εκλούσματα των γεννητριών παρέχονται τα αποτελέσματα των δοκιμών για τα μητρικά ραδιονουκλεΐδια και για τα άλλα στοιχεία του συστήματος γεννητριών.

Για τα "KIT" οι προδιαγραφές του τελικού προϊόντος περιλαμβάνουν δοκιμασίες για την απόδοση των προϊόντων μετά τη ραδιενεργό σήμανση. Περιλαμβάνονται επίσης κατάλληλοι έλεγχοι της ραδιοχημικής και ραδιονουκλεϊδικής καθαρότητας της ραδιοσημασμένης ένωσης. Προσδιορίζεται η ταυτότητα και πραγματοποιείται ποσοτικός προσδιορισμός όλων των σημαντικών για τη ραδιενεργό σήμανση υλικών.

Ζ. Δοκιμασίες σταθερότητας

1. Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα που πρέπει να συνάπτονται στην αίτηση αδείας, δυνάμει του άρθρου 8 εδάφιο 3 στοιχεία ζ) και η), υποβάλλονται σύμφωνα με τις ακόλουθους κανόνες:

Ο αιτών υποχρεούται να περιγράψει τις έρευνες οι οποίες επέτρεψαν τον προσδιορισμό της προτεινόμενης διάρκειας, των υποδεικνυόμενων συνθηκών διατηρήσεως και των προδιαγραφών στο τέλος της διάρκειας ισχύος.

Όταν ένα τελικό προϊόν ενδέχεται να δημιουργήσει προϊόντα αποικοδομήσεως, ο αιτών πρέπει να τα δηλώνει και να υποδεικνύει μεθόδους χαρακτηρισμού και διαδικασίες ελέγχου.

Τα συμπεράσματα πρέπει να περιέχουν τα αποτελέσματα των αναλύσεων που δικαιολογούν την προτεινόμενη διάρκεια ισχύος υπό τις υποδεικνυόμενες συνθήκες διατηρήσεως και τις προδιαγραφές του τελικού προϊόντος στο τέλος της διάρκειας ισχύος υπό τις ίδιες συνθήκες διατηρήσεως.

Αναφέρεται το μέγιστο ποσοστό προϊόντων αποικοδομήσεως στο τέλος της διάρκειας ισχύος.

Υποβάλλεται μελέτη της αλληλοεπιδράσεως μεταξύ του προϊόντος και του περιέκτη σε κάθε περίπτωση που τέτοιος κίνδυνος αλληλεπιδράσεως θεωρείται πιθανός, ιδίως όταν πρόκειται για ενέσιμα παρασκευάσματα ή αερολύματα εσωτερικής χρήσεως.

2. Για τα βιολογικά φάρμακα όπως τα ανοσολογικά φάρμακα και τα φάρμακα που παράγονται με βάση το ανθρώπινο αίμα ή το πλάσμα ανθρωπίνου αίματος, όταν οι δοκιμασίες σταθερότητας δεν είναι δυνατόν να διεξαχθούν στο τελικό προϊόν, δοκιμασίες ενδεικτικές της σταθερότητας μπορούν να διεξάγονται σε ενδιάμεσο στάδιο όσο το δυνατόν προς το τέλος της διαδικασίας παραγωγής. Πέραν τούτου, η σταθερότητα του τελικού προϊόντος πρέπει να αξιολογείται με άλλες δευτερεύουσες δοκιμασίες.

3. Όσον αφορά τα ραδιοφαρμακευτικά φάρμακα, παρέχονται στοιχεία για τη σταθερότητα των γεννητριών ραδιονουκλεϊδίων, των "ΚΙΤ" ραδιονουκλεϊδίων και των ραδιοσημασμένων προϊόντων. Επίσης, τεκμηριώνεται η σταθερότητα κατά τη χρήση των ραδιοφαρμακευτικών προϊόντων στις φύσιγγες πολλαπλής χρήσεως.

ΜΕΡΟΣ 3

ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ

I. Εισαγωγή

1. Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα που συνάπτονται στην αίτηση αδείας, δυνάμει του άρθρου 8 εδάφιο 3 στοιχείο θ) και του άρθρου 10 παράγραφος 1, υποβάλλονται σύμφωνα με τους ακόλουθους κανόνες:

Τα κράτη μέλη μεριμνούν ώστε οι δοκιμασίες ασφαλείας να διεξάγονται σύμφωνα με τις αρχές της ορθής εργαστηριακής τακτικής που καθορίζονται στις οδηγίες 87/18/ΕΟΚ(4) και 88/320/ΕΟΚ του Συμβουλίου(5).

Οι τοξικολογικές και φαρμακολογικές δοκιμασίες πρέπει να εμφαίνουν:

α) τα όρια τοξικότητας του προϊόντος και τις τυχόν επικίνδυνες ή ανεπιθύμητες ενέργειες, υπό τις προβλεπόμενες συνθήκες χρήσεως για τον άνθρωπο. Αυτές, πρέπει να αξιολογούνται σε συνάρτηση με την παθολογική κατάσταση.

β) τις φαρμακολογικές του ιδιότητες, σε σχέση με την προτεινόμενη χρήση στον άνθρωπο από άποψη δοσολογίας και φαρμακολογικής δραστικότητας. Όλα τα αποτελέσματα πρέπει να είναι αξιόπιστα και γενικεύσιμα. Εφόσον ενδείκνυται, χρησιμοποιούνται μαθηματικές και στατιστικές δοκιμασίες κατά την εκπόνηση των πειραματικών μεθόδων και κατά την εκτίμηση των αποτελεσμάτων.

Επιπλέον, είναι αναγκαίο να γίνεται ενημέρωση των κλινικών ιατρών όσον αφορά τη δυνατότητα της χρησιμοποιήσεως του προϊόντος στη θεραπευτική.

2. Στην περίπτωση που φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται για τοπική χρήση, πρέπει να ερευνάται η απορρόφηση, λαμβάνοντας επίσης υπόψη την ενδεχόμενη χρήση του προϊόντος ως επίθεμα σε δέρμα που παρουσιάζει τραύματα και την πιθανή απορρόφηση μέσω άλλων επιφανειών. Μόνον αν έχει αποδειχθεί ότι η απορρόφηση υπ' αυτές τις συνθήκες είναι αμελητέα, δύναται να παραλειφθούν οι δοκιμασίες τοξικότητας δι' επανειλημμένης χορηγήσεως κατά γενικό τρόπο, οι δοκιμασίες εμβρυακής τοξικότητας και ο έλεγχος της αναπαραγωγικής λειτουργίας.

Αν, πάντως, κατά τη διάρκεια του κλινικού πειραματισμού αποδεικνύεται απορρόφηση, πρέπει να διεξάγονται οι δοκιμασίες τοξικότητας σε ζώα, περιλαμβανομένων, κατά περίπτωση των δοκιμασιών εμβρυακής τοξικότητας.

Σε όλες τις περιπτώσεις οι δοκιμασίες τοπικής ανοχής μετά από επανειλημμένη χρήση, πρέπει να διεξάγονται με ιδιαίτερη φροντίδα και να περιλαμβάνουν ιστολογικούς ελέγχους. Πρέπει να αντιμετωπίζεται η έρευνα για τη δυνατότητα ευαισθητοποιήσεως και ερευνάται η καρκινογενετική ενέργεια στις περιπτώσεις που προβλέπονται στο κεφάλαιο II τμήμα Ε του παρόντος μέρους.

3. Για τα βιολογικά φάρμακα, όπως τα ανοσολογικά φάρμακα και τα φάρμακα με βάση το ανθρώπινο αίμα ή το πλάσμα ανθρωπίνου αίματος είναι δυνατόν να απαιτηθεί η προσαρμογή των απαιτήσεων του παρόντος μέρους για κάθε μεμονωμένο προϊόν· για το λόγο αυτό, ο αιτών αιτιολογεί το πρόγραμμα δοκιμασιών που ακολούθησε.

Κατά την κατάρτιση του προγράμματος δοκιμασιών λαμβάνονται υπόψη τα ακόλουθα:

- οι δοκιμασίες που απαιτούν επανειλημμένη χορήγηση του προϊόντος σχεδιάζονται κατά τρόπο ώστε να λαμβάνεται υπόψη η πιθανή πρόκληση αντισωμάτων και η παρεμβολή τους,

- εξετάζεται το ενδεχόμενο μελέτης της αναπαραγωγικής λειτουργίας, της εμβρυακής και περιγεννητικής τοξικότητας των μεταλλαξιογόνων και καρκινογόνων ιδιοτήτων. Όταν ενέχονται συστατικά εκτός της ή των δραστικών ουσιών οι μελέτες αυτές μπορούν να παραλειφθούν εφόσον επιβεβαιωθεί η απομάκρυνσή τους.

4. Για τα ραδιοφάρμακα αναγνωρίζεται ότι η τοξικότητα μπορεί να συνδέεται με τη δόση της ακτινοβολίας. Στη διαγνωστική, αυτό αποτελεί συνέπεια της χρήσης ραδιοφαρμάκων ενώ στη θεραπευτική αποτελεί την επιθυμητή ιδιότητα. Συνεπώς, η αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας των ραδιοφαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να λαμβάνει υπόψη απαιτήσεις για τα φαρμακευτικά προϊόντα και δοσιμετρικές πτυχές της ακτινοβόλησης. Η έκθεση οργάνων και ιστών στις ακτινοβολίες τεκμηριώνεται. Οι εκτιμήσεις για την απορροφούμενη δόση της ακτινοβολίας υπολογίζονται βάσει καθορισμένου και διεθνώς αναγνωρισμένου συστήματος για μια δεδομένη οδό χορηγήσεως.

5. Ερευνάται η τοξικότητα και η φαρμακοκινητική των εκδόχων που χρησιμοποιούνται για πρώτη φορά στο φαρμακευτικό τομέα.

6. Σε περίπτωση ενδεχόμενης σημαντικής αποικοδόμησης του φαρμάκου κατά την αποθήκευσή του πρέπει να προβλέπεται μελέτη των τοξικολογικών ιδιοτήτων των προϊόντων αποικοδομήσεως.

II. ΔΙΕΞΑΓΩΓΗ ΤΩΝ ΔΟΚΙΜΩΝ

A. Τοξικότητα

1. Τοξικότητα δι' εφάπαξ χορηγήσεως

Η δοκιμασία οξείας τοξικότητας είναι η ποιοτική και ποσοτική μελέτη των τοξικών φαινομένων που μπορούν να προκληθούν από μια εφάπαξ χορήγησή της ή των δραστικών ουσιών που περιέχονται στο φαρμακευτικό προϊόν, στις αναλογίες και στη φυσικοχημική κατάσταση υπό τις οποίες περιέχονται στο προϊόν υπό την οριστική του μορφή.

Η δοκιμασία οξείας τοξικότητας πρέπει να διεξάγεται σε δύο ή περισσότερα είδη θηλαστικών καθορισμένης καταγωγής, εκτός των περιπτώσεων όπου δικαιολογείται η χρησιμοποίηση ενός είδους. Κανονικά χρησιμοποιούνται τουλάχιστον δύο διαφορετικοί οδοί χορηγήσεως: μία είναι ίδια ή όμοια με εκείνη που προτείνεται για χρήση στον άνθρωπο και μία άλλη που εξασφαλίζει τη συστημική έκθεση στην ουσία.

Η μελέτη αυτή περιγράφει τα παρατηρηθέντα συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένων των τοπικών αντιδράσεων. Η περίοδος παρατηρήσεως των πειραματόζωων καθορίζεται από τον ερευνητή και επαρκεί για να καταδειχθεί η βλάβη ή η αποκατάσταση ιστών ή οργάνων. Θα διαρκεί συνήθως δεκατέσσερις ημέρες, και πάντως δεν θα είναι μικρότερη των επτά ημερών, χωρίς όμως να υποβάλλονται τα ζώα σε μακρά δοκιμασία. Τα ζώα που πεθαίνουν κατά την περίοδο παρατηρήσεως μπορούν να υποβληθούν σε νεκροψία όπως επίσης και όλα τα ζώα που επιβιώνουν καθόλη τη διάρκεια της περιόδου παρατηρήσεως. Πρέπει να αντιμετωπίζεται το ενδεχόμενο διενέργειας ιστοπαθολογικών εξετάσεων σε κάθε όργανο το οποίο κατά τη νεκροψία παρουσιάζει μακροσκοπικές αλλοιώσεις. Από τα ζώα που χρησιμοποιούνται στη μελέτη πρέπει να λαμβάνονται όσο το δυνατόν περισσότερες πληροφορίες.

Οι δοκιμασίες τοξικότητας δι' εφάπαξ χορηγήσεως πρέπει να διεξάγονται κατά τρόπο ώστε να αποκαλύπτονται τα σημεία οξείας τοξικότητας και αξιολογείται κατά το δυνατόν ο τρόπος επελεύσεως του θανάτου. Πρέπει να διενεργείται σε κατάλληλα είδη ποσοτική εκτίμηση της κατά προσέγγιση θανατηφόρου δόσεως και να συλλέγονται στοιχεία για τη σχέση δόσεως-αποτελέσματος χωρίς εντούτοις να απαιτείται υψηλό επίπεδο ακριβείας.

Οι μελέτες αυτές μπορούν να παράσχουν ένδειξη για τις πιθανές επιπτώσεις της οξείας υπερδοσολογίας στον άνθρωπο και να χρησιμεύσουν στη διαμόρφωση μελετών τοξικότητας στις οποίες απαιτείται επανειλημμένη χορήγηση δόσεως στα κατάλληλα είδη ζώων.

Σε περίπτωση συνδυασμού δραστικών ουσιών, η μελέτη διεξάγεται κατά τρόπο ώστε να ελέγχεται η ύπαρξη ή μη φαινομένων επαυξήσεως της τοξικότητας ή η εμφάνιση καινοφανών τοξικών ενεργειών.

2. Τοξικότητα δι' επανειλημμένης χορηγήσεως ("υποξεία" και "χρονία" τοξικότητα)

Οι δοκιμασίες τοξικότητας δι' επανειλημμένης χορηγήσεως αποσκοπούν στο να αποκαλύψουν τις λειτουργικές ή/και ανατομοπαθολογικές αλλοιώσεις, που επέρχονται από τις επανειλημμένες χορηγήσεις της δραστικής ουσίας ή του συνδυασμού δραστικών ουσιών, και στο να καθορίσουν τις συνθήκες εμφανίσεως αυτών των αλλοιώσεων σε συνάρτηση με τη δοσολογία.

Γενικά, είναι ευκταίο να γίνονται δύο δοκιμασίες: μία βραχυχρόνια, διαρκείας δύο έως τεσσάρων εβδομάδων, και μία άλλη μακροχρόνια, της οποίας η διάρκεια εξαρτάται από τις συνθήκες της κλινικής εφαρμογής. Σκοπός αυτής της τελευταίας δοκιμασίας είναι να προσδιοριστούν πειραματικά τα όρια της μη τοξικής δόσης του εξεταζομένου προϊόντος και η συνήθης διάρκεια αυτής είναι τρεις έως έξι μήνες.

Για τα φάρμακα που πρέπει να χορηγούνται εφάπαξ στον άνθρωπο, εκτελείται μία μοναδική δοκιμασία διαρκείας δύο έως τεσσάρων εβδομάδων.

Αν, πάντως, λαμβανομένης υπόψη της προβλεπόμενης διάρκειας χρήσεως στον άνθρωπο, ο υπεύθυνος ερευνητής κρίνει πρόσφορο να υιοθετήσει διαφορετικές διάρκειες πειραματισμού - μεγαλύτερες ή μικρότερες - από τις αναφερόμενες ανωτέρω, υποχρεούται να δικαιολογήσει αυτό καταλλήλως,

Επιπλέον ο ερευνητής πρέπει να δικαιολογήσει τις επιλεγείσες δόσεις.

Οι δοκιμασίες δι' επανειλημμένων δόσεων πρέπει να διεξάγονται σε δύο είδη θηλαστικών από τα οποία το ένα πρέπει να μην ανήκει στην τάξη των τρωκτικών. Η εκλογή της ή των οδών χορηγήσεως πρέπει να λαμβάνει υπόψη αυτές που προβλέπονται για τη θεραπευτική χρήση και της δυνατότητες απορροφήσεως. Ο τρόπος και η συχνότητα των χορηγήσεων πρέπει να αναφέρονται σαφώς.

Πρέπει να επιλέγεται η μέγιστη δόση, ώστε να εμφανίζονται οι επιβλαβείς ενέργειες· οι μικρότερες δόσεις επιτρέπουν, τότε, τον καθορισμό των ορίων ανοχής του προϊόντος στο ζώο.

Οι πειραματικές συνθήκες και οι πραγματοποιούμενοι έλεγχοι πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τη σπουδαιότητα του αντιμετωπιζόμενου προβλήματος και να καθιστούν δυνατή την εκτίμηση των ορίων εμπιστοσύνης κάθε φορά που αυτό είναι δυνατόν και τουλάχιστον σε ό, τι αφορά τα μικρά τρωκτικά.

Η αξιολόγηση των τοξικών αποτελεσμάτων βασίζεται στην εξέταση της συμπεριφοράς, της αναπτύξεως, του τύπου αίματος και των λειτουργικών δοκιμασιών, ιδιαίτερα εκείνων που σχετίζονται με τα όργανα απεκκρίσεως καθώς και σε εκθέσεις νεκροψίας συνοδευόμενες από ιστολογικές εξετάσεις. Ο τύπος και η έκταση κάθε κατηγορίας εξετάσεων επιλέγονται λαμβάνοντας υπόψη το είδος του ζώου που χρησιμοποιείται και την κατάσταση των επιστημονικών γνώσεων.

Στην περίπτωση νέων συνδυασμών γνωστών ήδη ουσιών που έχουν ερευνηθεί σύμφωνα με τις διατάξεις της παρούσας οδηγίας, οι μακροχρόνιες δοκιμές δύνανται, με αιτιολόγηση από τον πειραματιστή, να απλοποιούνται καταλλήλως, πλην των περιπτώσεων όπου οι εξετάσεις οξείας και υποξείας τοξικότητας καταδεικνύουν αύξηση της τοξικότητας ή νέες τοξικές ενέργειες.

B. Εξέταση της αναπαραγωγικής λειτουργίας

Αν τα αποτελέσματα των άλλων διεξαχθέντων πειραμάτων εμφανίζουν στοιχεία που δύνανται να δημιουργούν υπόνοια επιβλαβών ενεργειών στους γόνους ή αλλοιώσεις της ανδρικής ή γυναικείας αναπαραγωγικής ικανότητας, η αναπαραγωγική λειτουργία πρέπει να ελέγχεται καταλλήλως.

Γ. Εμβρυακή και περιγεννητική τοξικότητα

Η έρευνα αυτή συνίσταται στην εξέταση των τοξικών ενεργειών, ιδίως των τερατογενετικών, που είναι δυνατόν να παρατηρηθούν στο προϊόν της συλλήψεως, όταν το εξεταζόμενο φάρμακο χορηγείται στο θήλυ κατά τη διάρκεια της κυήσεως.

Αν και μέχρι του παρόντος οι δοκιμασίες αυτές έχουν περιορισμένη μόνο προγνωστική αξία όσον αφορά την εφαρμογή των αποτελεσμάτων στον άνθρωπο, εντούτοις θεωρείται ότι επιτρέπουν τη συλλογή σημαντικών πληροφοριών όταν τα αποτελέσματα εμφανίζουν επιπτώσεις όπως απορρόφηση και άλλες ανωμαλίες.

Η μη πραγματοποίηση των δοκιμασιών αυτών, είτε διότι τα φαρμακευτικά προϊόντα δεν χρησιμοποιούνται συνήθως από γυναίκες που ενδέχεται να τεκνοποιήσουν, είτε για άλλους λόγους, πρέπει να δικαιολογείται επαρκώς.

Οι μελέτες εμβρυακής τοξικότητας διεξάγονται κατά κανόνα σε δύο είδη θηλαστικών από τα οποία το ένα δεν πρέπει να ανήκει στην τάξη των τρωκτικών. Οι περί και μεταγεννητικές μεταβολές διεξάγονται σ' ένα είδος. Όταν είναι γνωστό ότι ο μεταβολισμός ενός φαρμάκου σ' ένα δεδομένο είδος είναι ανάλογος του μεταβολισμού του στον άνθρωπο, το είδος αυτό είναι ευκταίο να περιληφθεί στη μελέτη. Επίσης είναι επιθυμητό το ένα από τα χρησιμοποιούμενα είδη να ταυτίζεται μ' ένα από τα είδη που χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη της τοξικότητας δι' επανειλημμένης χορηγήσεως.

Οι λεπτομέρειες του πειράματος (αριθμός ζώων, δόσεις, χρονική στιγμή χορηγήσεως και κριτήρια υπολογισμού των αποτελεσμάτων) καθορίζονται, λαμβάνοντας υπόψη την κατάσταση των επιστημονικών γνώσεων, κατά τη στιγμή της καταθέσεως του φακέλου, και τη στατιστική σημασία που πρέπει να έχουν τα αποτελέσματα.

Δ. Μεταλλαξιογόνες ιδιότητες

Η μελέτη των μεταλλαξιογόνων ιδιοτήτων αποσκοπεί στην αποκάλυψη των μεταβολών που προκαλούνται από κάποια ουσία στο γενετικό υλικό ατόμων ή κυττάρων, με αποτέλεσμα οι απόγονοι να διαφέρουν από τους προγόνους κατά τρόπο μόνιμο και κληρονομικό. Η μελέτη αυτή απαιτείται για κάθε νέα ουσία.

Ο αριθμός, οι τύποι και τα κριτήρια αξιολόγησης των αποτελεσμάτων καθορίζονται λαμβάνοντας υπόψη τις επιστημονικές γνώσεις τη στιγμή της κατάθεσης του φακέλου.

E. Καρκινογόνες ιδιότητες

Πειραματισμοί για την αποκάλυψη καρκινογόνων ιδιοτήτων απαιτούνται συνήθως:

α) για τα προϊόντα που παρουσιάζουν στενή χημική αναλογία με αναγνωρισμένες καρκινογόνες ή συγκαρκινογόνες ενώσεις·

β) για τα προϊόντα που έχουν προκαλέσει ύποπτες εκδηλώσεις κατά τη διάρκεια των μακροχρονίων τοξικολογικών δοκιμασιών·

γ) για τα προϊόντα που έχουν δώσει ύποπτα αποτελέσματα στις δοκιμασίες των μεταλλαξιογόνων ιδιοτήτων ή σε άλλες βραχυχρόνιες δοκιμασίες καρκινογόνων ιδιοτήτων.

Τέτοιοι πειραματισμοί δύνανται επίσης να απαιτούνται για τις ουσίες που περιλαμβάνονται στη σύνθεση των φαρμάκων που ενδέχεται να χορηγούνται τακτικά για μακρά περίοδο της ζωής του προϊόντος.

Οι μέθοδοι διεξαγωγής των πειραματισμών καθορίζονται λαμβάνοντας υπόψη τις επιστημονικές γνώσεις τη στιγμή της κατάθεσης του φακέλου.

ΣΤ. Φαρμακοδυναμική

Με τον όρο φαρμακοδυναμική νοείται η μελέτη των μεταβολών που προκαλούνται από το φάρμακο στις λειτουργίες των οργανικών συστημάτων, είτε οι λειτουργίες αυτές είναι κανονικές είτε πειραματικά τροποποιημένες.

Η μελέτη αυτή πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με δύο ξεχωριστές αρχές.

Αφενός, η μελέτη αυτή πρέπει να περιγράφει με κατάλληλο τρόπο τις δράσεις επί των οποίων βασίζονται οι προτεινόμενες πρακτικές εφαρμογές εκφράζοντας τα αποτελέσματα ποσοτικά (καμπύλες δόσεως-ενέργειας, χρόνου-ενέργειας κ.λπ.) και, όσο είναι δυνατόν, σε σύγκριση με προϊόν του οποίου η δραστικότητα είναι πολύ γνωστή. Αν ένα προϊόν εμφανίζεται ως έχον μεγαλύτερο θεραπευτικό συντελεστή, η διαφορά πρέπει να καταδεικνύεται με τη βοήθεια των ορίων εμπιστοσύνης.

Αφετέρου, ο ερευνητής πρέπει να παρέχει ένα γενικό χαρακτηρισμό του προϊόντος, με ειδική αναφορά στις δυνατότητες παρενεργειών. Γενικά, αρμόζει να διερευνώνται οι κύριες λειτουργίες των φυτικών μορφών ζωής και το βάθος της διερευνήσεως αυτής πρέπει να αυξάνεται στο μέτρο που οι δόσεις, που δύνανται να προκαλέσουν αυτές τις παρενέργειες προσεγγίζουν εκείνες που παράγουν τις κύριες δράσεις για τις οποίες προτείνεται.

Οι πειραματικές τεχνικές, όταν δεν είναι συνήθεις, πρέπει να περιγράφονται με τρόπο ώστε να επιτρέπουν τη δυνατότητα αναπαραγωγής τους, και ο ερευνητής πρέπει να καταδεικνύει την ερευνητική τους αξία. Τα πειραματικά δεδομένα παρουσιάζονται κατά τρόπο σαφή και για ορισμένους τύπους δοκιμών, παρατίθεται η στατιστική σημασία τους.

Επίσης πρέπει να ερευνάται, εκτός αν υπάρχει κατάλληλη αιτιολόγηση, ενδεχόμενη ποσοτική μεταβολή των ενεργειών, απορρέουσα από επανειλημμένες δόσεις.

Οι φαρμακευτικοί συνδυασμοί δύνανται να είναι το αποτέλεσμα είτε φαρμακολογικών θεωρήσεων είτε κλινικών ενδείξεων.

Στην πρώτη περίπτωση, η φαρμακοδυναμική μελέτη πρέπει να επισημαίνει τις αλληλεπιδράσεις που καθιστούν τον ίδιο το συνδυασμό ενδεδειγμένο για κλινική χρήση.

Στη δεύτερη περίπτωση, όπου η επιστημονική αιτιολόγηση του φαρμακευτικού συνδυασμού αναζητείται στον κλινικό πειραματισμό, πρέπει να ερευνάται αν οι αναμενόμενες ενέργειες από το συνδυασμό δύνανται να καταστούν εμφανείς στα ζώα, και τουλάχιστον πρέπει να ελέγχεται η σπουδαιότητα των παρενεργειών.

Αν ένας συνδυασμός περιλαμβάνει μια νέα δραστική ουσία, η τελευταία αυτή πρέπει προηγουμένως να έχει γίνει αντικείμενο σε βάθος μελέτης.

Ζ. Φαρμακοκινητική

Ως φαρμακοκινητική νοείται η συμπεριφορά του προϊόντος εντός του οργανισμού και περιλαμβάνει τη μελέτη της απορροφήσεως, της κατανομής, της βιομετατροπής και της απεκκρίσεως.

Η μελέτη των διαφόρων αυτών φάσεων δύναται να διεξάγεται τόσο με φυσικές, χημικές ή βιολογικές μεθόδους, όσο και με παρατήρηση της ίδιας φαρμακοδυναμικής δραστικότητας του προϊόντος.

Οι πληροφορίες που αφορούν την κατανομή, τη βιομετατροπή και την απέκκριση είναι αναγκαίες για τα χημειοθεραπευτικά προϊόντα (αντιβιοτικά κ.λπ.) και για εκείνα των οποίων η χρήση βασίζεται σε μη φαρμακοδυναμικές ενέργειες (ιδίως πολυάριθμα μέσα διαγνώσεως, κ.λπ.), και σε όλες τις περιπτώσεις όπου λαμβανόμενα πληροφοριακά στοιχεία είναι απαραίτητα, για την εφαρμογή στον άνθρωπο.

Για τα προϊόντα με φαρμακοδυναμική ενέργεια, είναι απαραίτητη η φαρμακοκινητική εξέταση.

Στην περίπτωση νέων συνδυασμών γνωστών ουσιών που έχουν ερευνηθεί σύμφωνα με τις διατάξεις της παρούσας οδηγίας, δεν απαιτούνται φαρμακοκινητικές έρευνες, εφόσον οι τοξικολογικές δοκιμασίες και ο κλινικός πειραματισμός δικαιολογούν την παράλειψή τους.

H. Τοπική ανοχή

Σκοπός των μελετών τοπικής ανοχής είναι να επιβεβαιώσουν εάν τα φάρμακα(τόσο οι δραστικές ουσίες όσο και τα έκδοχα) γίνονται ανεκτά σε σημεία του σώματος με τα οποία ενδέχεται να έλθει σε επαφή το φάρμακο όταν χορηγείται για κλινική χρήση. Η μέθοδος δοκιμασίας πρέπει να επιτρέπει να διακρίνονται οι μηχανικές ενέργειες του προϊόντος από τις τοξικολογικές ή φαρμακοδυναμικές ενέργειες.

Θ. Καθιερωμένη ιατρική χρήση

Προκειμένου να αποδειχθεί, σύμφωνα με το άρθρο 10 παράγραφος 1, σημείο α), ότι τα συστατικά του φαρμάκου είναι καθιερωμένης ιατρικής χρήσης και παρουσιάζουν αποδεκτά επίπεδα ασφαλείας, εφαρμόζονται οι ακόλουθοι ειδικοί κανόνες:

α) οι παράγοντες που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για να διαπιστωθεί η "καθιερωμένη ιατρική χρήση" των συστατικών ενός φαρμάκου είναι το χρονικό διάστημα κατά το οποίο χρησιμοποιήθηκε η ουσία, ποσοτικές συνιστώσες της χρήσης της ουσίας, ο βαθμός επιστημονικού ενδιαφέροντος που παρουσιάζει η χρήση της ουσίας (όπως προκύπτει από τη δημοσιευμένη επιστημονική βιβλιογραφία) και η συνοχή των επιστημονικών αξιολογήσεων. Ως εκ τούτου, για τον προσδιορισμό της "καθιερωμένης χρήσης" ενδέχεται να απαιτηθεί να ληφθούν υπόψη διάφορες χρονικές περίοδοι. Σε όλες τις περιπτώσεις, πάντως, η απαιτούμενη χρονική περίοδος για τον προσδιορισμό της "καθιερωμένης ιατρικής χρήσης" συστατικού φαρμάκου δεν μπορεί να είναι μικρότερη από μία δεκαετία από τη πρώτη συστηματική και τεκμηριωμένη χρήση της συγκεκριμένης ουσίας ως φάρμακο στην Κοινότητα·

β) η τεκμηρίωση την οποία υποβάλλει ο αιτών πρέπει να καλύπτει όλες τις πτυχές της αξιολόγησης της ασφάλειας και να περιλαμβάνει ή να παραπέμπει σε σχετική βιβλιογραφική επισκόπηση, λαμβάνοντας υπόψη μελέτες διεξαχθείσες πριν και μετά τη θέση σε κυκλοφορία και δημοσιευμένη επιστημονική βιβλιογραφία με αντικείμενο την κτηθείσα πείρα υπό μορφή επιδημιολογικών μελετών και ιδίως συγκριτικών επιδημιολογικών μελετών. Πρέπει να υποβάλλεται παντός είδους τεκμηρίωση, τόσο θετική όσο και αρνητική·

γ) η έλλειψη πληροφοριών θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με ιδιαίτερη προσοχή και να αναφέρονται οι λόγοι για τους οποίους, παρά την έλλειψη ορισμένων μελετών, τεκμαίρεται η ύπαρξη αποδεκτού επιπέδου ασφαλείας·

δ) η έκθεση των εμπειρογνωμόνων πρέπει να επεξηγεί την καταλληλότητα των υποβαλλόμενων δεδομένων που αφορούν προϊόν διαφορετικό από εκείνο που πρόκειται να τεθεί σε κυκλοφορία. Πρέπει επίσης να κριθεί κατά πόσο το εξεταζόμενο προϊόν μπορεί να θεωρείται παρεμφερές με το προϊόν στο οποίο πρόκειται να χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας παρά τις υφιστάμενες διαφορές·

ε) ιδιαίτερη σημασία έχει η κτηθείσα πείρα μετά την κυκλοφορία προϊόντων που περιέχουν τα ίδια συστατικά και οι αιτούντες θα πρέπει να επικεντρώνουν την προσοχή τους στο θέμα αυτό.

ΜΕΡΟΣ 4

ΚΛΙΝΙΚΗ ΤΕΚΜΗΡΙΩΣΗ

Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα που συνοδεύουν την αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, σύμφωνα με το άρθρο 8 εδάφιο 3 στοιχείο θ) και το άρθρο 10 παράγραφος 1, υποβάλλονται σύμφωνα με τις ακόλουθες διατάξεις.

Ως κλινική μελέτη νοείται η συστηματική μελέτη φαρμάκων σε ανθρώπους, είτε ασθενείς είτε υγιείς εθελοντές, με σκοπό την ανακάλυψη ή την επαλήθευση των ενεργειών των εξεταζόμενων προϊόντων ή/και τον εντοπισμό τυχόν ανεπιθύμητων ενεργειών σ' αυτό, ή/και τη μελέτη της απορρόφησης, της κατανομής, του μεταβολισμού και της απέκκρισης για την επιβεβαίωση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των φαρμάκων.

Η αίτηση άδειας κυκλοφορίας αξιολογείται με βάση τις κλινικές μελέτες περιλαμβανομένων των μελετών κλινικής φαρμακολογίας, που έχουν σχεδιασθεί για να προσδιορίσουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια υπό κανονικές συνθήκες χρήσεως του εν λόγω προϊόντος, λαμβανομένων υπόψη των θεραπευτικών ενδείξεών του για τον άνθρωπο. Τα θεραπευτικά πλεονεκτήματα πρέπει να υπερισχύουν των ενδεχομένων κινδύνων.

A. Γενικές απαιτήσεις

Τα κλινικά πληροφοριακά στοιχεία που πρέπει να παρέχονται, δυνάμει του άρθρου 8 εδάφιο 3 στοιχείο θ) και του άρθρου 10 παράγραφος 1, πρέπει να επιτρέπουν τη διαμόρφωση μιας ικανοποιητικά θεμελιωμένης και επιστημονικά έγκυρης γνώμης για το αν το φάρμακο ικανοποιεί τα κριτήρια της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας. Συνεπώς απαραίτητη προϋπόθεση είναι να υποβάλλονται τα αποτελέσματα όλων των κλινικών μελετών που έχουν πραγματοποιηθεί τόσο τα ευνοϊκά όσο και τα μη ευνοϊκά.

Των κλινικών μελετών πρέπει πάντοτε να προηγούνται φαρμακολογικές και τοξικολογικές δοκιμασίες που διεξάγονται σε ζώα σύμφωνα με τις διατάξεις του τρίτου μέρους του παρόντος παραρτήματος. Ο ερευνητής πρέπει να λαμβάνει γνώση των συμπερασμάτων των φαρμακολογικών και τοξικολογικών δοκιμασιών και συνεπώς ο αιτών πρέπει να του παρέχει τουλάχιστον το φάκελο του ερευνητή που περιλαμβάνει όλες τις σχετικές πληροφορίες που ήταν γνωστές πριν από την έναρξη των κλινικών μελετών συμπεριλαμβανομένων των χημικών, φαρμακευτικών και βιολογικών δεδομένων, τοξικολογικών, φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών δεδομένων σε ζώα, και των αποτελεσμάτων προηγουμένων κλινικών μελετών, με επαρκή δεδομένα που να δικαιολογούν τη φύση, την κλίμακα και τη διάρκεια των προτεινόμενων μελετών. Οι πλήρεις φαρμακολογικές και τοξικολογικές εκθέσεις παρέχονται εφόσον ζητηθούν. Για όλα τα υλικά ανθρώπινης ή ζωικής προελεύσεως χρησιμοποιούνται όλα τα διαθέσιμα μέσα προκειμένου να εξασφαλισθεί ασφάλεια όσον αφορά τη μετάδοση μολυσματικών νόσων από την έναρξη της μελέτης.

B. Διεξαγωγή των μελετών

1. Ορθή κλινική πρακτική

1.1. Όλα τα στάδια της κλινικής μελέτης συμπεριλαμβανομένων των μελετών βιοδιαθεσιμότητας και βιοϊσοδυναμίας σχεδιάζονται, εφαρμόζονται και αναφέρονται σύμφωνα με τις αρχές της ορθής κλινικής πρακτικής.

1.2. Όλες οι κλινικές δοκιμές διεξάγονται σύμφωνα με τις δεοντολογικές αρχές που καθορίστηκαν στην τρέχουσα αναθεώρηση της διακήρυξης του Ελσίνκι. Καταρχήν λαμβάνεται και τεκμηριώνεται η εθελουσίως παρεχομένη συγκατάθεση κάθε ατόμου που λαμβάνει μέρος στην κλινική μελέτη.

Το πρωτόκολλο της μελέτης, (συμπεριλαμβανομένου του στατιστικού σχεδιασμού) οι διαδικασίες εφαρμογής και η τεκμηρίωση υποβάλλονται από τον υποστηρικτή (sponsor) ή/και τον ερευνητή για γνωμοδότηση στη σχετική επιτροπή δεοντολογίας. Οι κλινικές μελέτες δεν μπορούν να αρχίσουν προτού ληφθεί η γραπτή γνώμη της επιτροπής αυτής.

1.3. Απαιτούνται προκαθορισμένες συστηματοποιημένες διαδικασίες για την οργάνωση, διεξαγωγή, συλλογή δεδομένων, τεκμηρίωση και επαλήθευση των κλινικών δοκιμών.

1.4. Στην περίπτωση των ραδιοφαρμακευτικών προϊόντων οι κλινικές μελέτες διεξάγονται υπ' ευθύνη ιατρού εξουσιοδοτημένου να χρησιμοποιεί ραδιονουκλεΐδια για ιατρικούς σκοπούς.

2. Τήρηση αρχείων

Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας φροντίζει για την αρχειοθέτηση της τεκμηρίωσης.

α) ο ερευνητής φροντίζει για τη διατήρηση των κωδικών αναγνώρισης των ασθενών επί 15 τουλάχιστον έτη μετά την ολοκλήρωση ή τη διακοπή της μελέτης·

β) οι φάκελοι των ασθενών και άλλα πρωτογενή δεδομένα διατηρούνται επί το ανώτατο χρονικό διάστημα που επιτρέπεται από το νοσοκομείο, το νοσηλευτικό ίδρυμα ή το ιδιωτικό ιατρείο·

γ) ο υποστηρικτής ή άλλος κάτοχος των δεδομένων διατηρεί επί το ανώτατο χρονικό διάστημα της άδειας κυκλοφορίας κάθε άλλη τεκμηρίωση σχετική με τη μελέτη. Στα έγγραφα αυτά περιλαμβάνονται:

- το πρωτόκολλο που περιέχει την αιτιολογία, τους στόχους, το στατιστικό σχεδιασμό και τη μεθοδολογία της μελέτης με τις συνθήκες διεξαγωγής και διαχείρισής της καθώς και λεπτομερή στοιχεία για το υπό έρευνα φάρμακο που χρησιμοποιήθηκε, επίσης και το φάρμακο που χρησιμοποιείται ως αναφορά και του εικονικού σκευάσματος (placebo),

- τις τυποποιημένες μεθόδους εργασίας,

- όλες τις γραπτές απόψεις σχετικά με το πρωτόκολλο και τις μεθόδους,

- το φάκελο του ερευνητή,

- τα δελτία δεδομένων κάθε ασθενούς που έλαβε μέρος στη μελέτη,

- την τελική έκθεση,

- πιστοποιητικό(-ά) ελέγχου εφόσον διατίθεται (-ενται)·

δ) η τελική αναφορά διατηρείται από τον ανάδοχο ή το μετέπειτα κάτοχο επί πέντε ακόμα έτη μετά το τέλος της άδειας κυκλοφορίας του φαρμάκου.

Σε περίπτωση αλλαγής του κατόχου των δεδομένων, αυτό πρέπει να τεκμηριώνεται.

Όλα τα δεδομένα και τα έγγραφα πρέπει να διατίθενται στις αρμόδιες αρχές εφόσον ζητηθούν.

Γ. Παρουσίαση των αποτελεσμάτων

1. Τα πληροφοριακά στοιχεία που παρέχονται σχετικά με τις κλινικές μελέτες πρέπει να είναι αρκετά λεπτομερή ώστε να επιτρέπουν μια αντικειμενική κρίση:

- το πρωτόκολλο που περιέχει την αιτιολογία, τους στόχους, το στατιστικό σχεδιασμό και τη μεθοδολογία της μελέτης με τις συνθήκες διεξαγωγής και διαχείρισής της καθώς και λεπτομερή στοιχεία για το υπό έρευνα προϊόν,

- το πιστοποιητικό για έλεγχο που έγινε στην κλινική μελέτη εφόσον διατίθεται,

- ο κατάλογος των ερευνητών· κάθε ερευνητής αναφέρει το όνομά του, διεύθυνση, καθήκοντα, τίτλους και νοσοκομειακές δραστηριότητες και τον τόπο όπου πραγματοποιήθηκε η μελέτη και παρουσιάζει τις πληροφορίες ξεχωριστά για κάθε ασθενή με τα δελτία δεδομένων ασθενούς για καθένα από τα άτομα που έλαβαν μέρος στη μελέτη,

- η τελική έκθεση να είναι υπογεγραμμένη από τον ερευνητή, και περί πολυκεντρικών δοκιμών, από όλους τους ερευνητές, ή από τον συντονίζοντα (κύριο) ερευνητή.

2. Τα πληροφοριακά στοιχεία των κλινικών μελετών που αναφέρονται ανωτέρω διαβιβάζονται στις αρμόδιες αρχές. Ωστόσο, κατόπιν συνεννόησης με τις εν λόγω αρχές ο αιτών μπορεί να παραλείψει ορισμένες από τις πληροφορίες αυτές. Η πλήρης τεκμηρίωση παρέχεται αμέσως εφόσον ζητηθεί.

3. Οι κλινικές παρατηρήσεις συνοψίζονται για κάθε μελέτη αναφέροντας ιδίως:

α) τον αριθμό των ασθενών που έχουν υποβληθεί στη θεραπευτική αγωγή με κατανομή κατά φύλο·

β) την επιλογή και την κατανομή, κατά ηλικία των ομάδων ασθενών που λαμβάνουν μέρος στη μελέτη και των συγκριτικών δοκιμών·

γ) τον αριθμό των ασθενών που αποσύρθηκαν από την κλινική μελέτη πριν από τη λήξη, καθώς και τους λόγους για τη διακοπή αυτή·

δ) όπου διεξήχθησαν ελεγχόμενες κλινικές μελέτες υπό τις αναφερόμενες ανωτέρω συνθήκες, αν η ομάδα ελέγχου:

- δεν υπεβλήθη σε καμία θεραπευτική αγωγή,

- έλαβε εικονικό φάρμακο,

- έλαβε φάρμακο γνωστής αποτελεσματικότητας,

- υπεβλήθη σε θεραπευτική αγωγή που δεν απαιτεί τη χορήγηση φαρμάκου·

ε) τη συχνότητα των παρενεργειών που παρατηρήθηκαν·

στ) ακριβή στοιχεία για ασθενείς αυξημένου κινδύνου, π.χ. γέροντες, παιδιά, γυναίκες έγκυες ή κατά τη διάρκεια της εμμήνου ρύσεως ή των οποίων η φυσιολογική ή παθολογική κατάσταση απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή·

ζ) παραμέτρους ή κριτήρια αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας και τα αποτελέσματα σε σχέση με τις παραμέτρους αυτές·

η) στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων, όταν αυτή απαιτείται από το σχεδιασμό της μελέτης και τους μεταβλητούς παράγοντες που υπεισέρχονται.

4. Ο ερευνητής πρέπει, τέλος, στα γενικά συμπεράσματά του για τα αποτελέσματα της μελέτης να αποφαίνεται για την ασφάλεια του προϊόντος υπό κανονικές συνθήκες χρήσεως, την ανεκτικότητα, την αποτελεσματικότητα του προϊόντος με όλα τα χρήσιμα ακριβή στοιχεία για τις ενδείξεις και αντενδείξεις, τη δοσολογία και τη μέση διάρκεια της θεραπείας, καθώς και, κατά περίπτωση, τις ειδικές προφυλάξεις χρήσεως και τα κλινικά συμπτώματα της υπερδοσολογίας. Στην έκθεσή του για μια πολυκεντρική μελέτη, ο κύριος ερευνητής αποφαίνεται στα συμπεράσματά του για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του προϊόντος εξ ονόματος όλων των κέντρων.

5. Πέραν τούτου, ο ερευνητής πρέπει πάντοτε να επισημαίνει τις παρατηρήσεις που γίνονται για:

α) τα ενδεχόμενα φαινόμενα εθισμού, εξάρτησης ή απεξάρτησης·

β) τις διαπιστωθείσες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα που έχουν χορηγηθεί ταυτόχρονα·

γ) τα κριτήρια βάσει των οποίων ορισμένοι ασθενείς έχουν αποκλεισθεί από τις δοκιμές·

δ) τυχόν θανάτους που έλαβαν χώρα κατά τη διάρκεια της μελέτης ή κατά την περίοδο της μετέπειτα παρακολούθησης.

6. Τα πληροφοριακά στοιχεία που αφορούν νέο φαρμακευτικό συνδυασμό πρέπει να είναι τα ίδια με τα προβλεπόμενα για ένα νέο φάρμακο και να τεκμηριώνουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του συνδυασμού.

7. Η ολική ή μερική παράλειψη δεδομένων, πρέπει να δικαιολογείται. Στην περίπτωση που προκύπτουν απρόβλεπτα αποτελέσματα κατά τη διάρκεια των μελετών πραγματοποιούνται περαιτέρω προκλινικές, τοξικολογικές και φαρμακολογικές δοκιμασίες οι οποίες αναλύονται όπως αρμόζει.

Αν το φάρμακο προορίζεται για παρατεταμένη χορήγηση πρέπει να παρέχονται πληροφοριακά στοιχεία για τις ενδεχόμενες τροποποιήσεις που έχουν επέλθει στη φαρμακολογική δράση μετά από επανειλημμένη χορήγηση καθώς και ο καθορισμός της δοσολογίας για μακροχρόνια χορήγηση.

Δ. Κλινική φαρμακολογία

1. Φαρμακοδυναμική

Αποδεικνύεται η φαρμακοδυναμική δράση σε σχέση με την αποτελεσματικότητα και παρέχονται:

- η σχέση δόση-απόκριση και η πορεία της στο χρόνο,

- αιτιολόγηση της δοσολογίας και των συνθηκών χορήγησης του φαρμάκου,

- ο τρόπος δράσης, αν είναι δυνατόν.

Περιγράφεται η φαρμακοδυναμική δράση που δεν σχετίζεται με την αποτελεσματικότητα.

Η απόδειξη μιας φαρμακοδυναμικής ενέργειας στον άνθρωπο δεν αρκεί μόνη της να δικαιολογεί συμπεράσματα σχετικά με ενδεχόμενη θεραπευτική ενέργεια.

2. Φαρμακοκινητική

Περιγράφονται τα ακόλουθα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά:

- απορρόφηση (ταχύτητα και έκταση),

- κατανομή,

- μεταβολισμός,

- απέκκριση.

Επίσης περιγράφονται κλινικά σημαντικοί παράγοντες συμπεριλαμβανομένης της επίδρασης των κινητικών δεδομένων στον προσδιορισμό της δόσης ιδίως για ασθενείς ομάδων υψηλού κινδύνου και των διαφορών μεταξύ ανθρώπου και ζωικών ειδών που χρησιμοποιούνται σε προκλινικές μελέτες.

3. Αλληλεπιδράσεις

Αν το προϊόν πρέπει να χορηγείται συνήθως μαζί με άλλα φάρμακα, πρέπει να παρέχονται πληροφοριακά στοιχεία για τις μελέτες συνδυασμένης χορηγήσεως που έχουν διεξαχθεί για να εμφανίσουν σαφώς ενδεχόμενες τροποποιήσεις της φαρμακολογικής δράσεως.

Αν υπάρχουν φαρμακοδυναμικές ή/και φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ του προϊόντος και άλλων φαρμάκων ή ουσιών που ενδέχεται να ληφθούν συγχρόνως όπως της αλκοόλης, της καφεΐνης, του καπνού ή της νικοτίνης, ή αν οι αλληλεπιδράσεις αυτού του είδους είναι πιθανές, πρέπει να περιγράφονται και να σχολιάζονται, ιδίως από απόψεως κλινικής καταλληλότητας και σχέσεως με το τμήμα της περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος που υποβάλλεται σύμφωνα με το άρθρο 11 σημείο 5.6 και αφορά τις αλληλεπιδράσεις.

E. Βιοδιαθεσιμότητα/βιοϊσοδυναμία

Η εκτίμηση της βιοδιαθεσιμότητας πρέπει να γίνεται σε κάθε περίπτωση που απαιτείται, π.χ. όταν η θεραπευτική δόση προσεγγίζει την τοξική δόση ή όταν προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει την ύπαρξη ανωμαλιών, που μπορεί να συσχετίζονται με φαρμακοδυναμικές ιδιότητες, όπως π.χ. μεταβαλλόμενη απορρόφηση.

Εκτίμηση της βιοδιαθεσιμότητας πρέπει επίσης να γίνεται όταν είναι αναγκαίο να αποδειχθεί η βιοϊσοδυναμία για τα φαρμακευτικά προϊόντα που αναφέρονται στο άρθρο 10 στοιχείο α).

ΣΤ. Κλινική αποτελεσματικότητα και κλινική ασφάλεια

1. Γενικά, οι κλινικές μελέτες διεξάγονται υπό τη μορφή ελεγχομένων κλινικών μελετών και, εφόσον είναι δυνατόν, με τυχαία επιλογή. Οποιοσδήποτε άλλος σχεδιασμός μελετών πρέπει να αιτιολογείται. Η αγωγή που λαμβάνει η ομάδα ελέγχου της μελέτης ποικίλλει σε κάθε περίπτωση και εξαρτάται επίσης από θεωρήσεις δεοντολογικής φύσεως. Κατ' αυτόν τον τρόπο μπορεί να είναι μερικές φορές πιο ενδιαφέρον να συγκρίνεται η αποτελεσματικότητα ενός νέου φαρμακευτικού προϊόντος με εκείνη ενός ήδη καθιερωμένου φαρμάκου, του οποίου η θεραπευτική αξία είναι κοινώς γνωστή, παρά με εκείνη ενός εικονικού φαρμάκου.

Όσο είναι εφικτό, αλλά κυρίως όταν πρόκειται για μελέτες όπου η ενέργεια του προϊόντος δεν δύναται να μετρηθεί αντικειμενικά, πρέπει να λαμβάνονται μέτρα για την αποφυγή συστηματικών σφαλμάτων χρησιμοποιώντας ιδίως μεθόδους τυχαίας επιλογής και διπλής αγνοίας.

2. Το πρωτόκολλο της μελέτης πρέπει να περιλαμβάνει διεξοδική περιγραφή των στατιστικών μεθόδων που πρέπει να χρησιμοποιηθούν, τον αριθμό των ασθενών και αιτιολόγησή του (συμπεριλαμβανομένων υπολογισμών της στατιστικής αξίας της μελέτης), το βαθμό στατιστικής σημασίας που πρέπει να χρησιμοποιηθεί και περιγραφή της στατιστικής μονάδας. Τα μέτρα που λαμβάνονται για την αποφυγή συστηματικών σφαλμάτων και ιδίως οι μέθοδοι τυχαίας επιλογής τεκμηριώνονται. Η χρησιμοποίηση μεγάλου αριθμού ασθενών κατά τη διάρκεια μιας μελέτης δεν πρέπει σε καμία περίπτωση να θεωρείται ότι μπορεί ν' αντικαταστήσει μια καλά ελεγχόμενη μελέτη.

3. Κλινικές δηλώσεις για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια υπό κανονικές συνθήκες χρήσεως ενός φαρμάκου που δεν έχουν επιστημονικό έρεισμα, δεν δύνανται να γίνονται δεκτές ως έγκυρα τεκμήρια.

4. Η αξία των πληροφοριακών δεδομένων που αφορούν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια υπό κανονικές συνθήκες χρήσεως ενός φαρμάκου αυξάνεται κατά πολύ, αν τα πληροφοριακά αυτά στοιχεία προέρχονται από πολλούς αρμόδιους και ανεξάρτητους ερευνητές.

5. Για τα εμβόλια και τους όρους το ανοσολογικό καθεστώς και η ηλικία του πληθυσμού της μελέτης καθώς και η τοπική επιδημιολογία έχουν αποφασιστική σημασία, παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της μελέτης και περιγράφονται διεξοδικά.

Για τα εμβόλια με ζωντανούς εξασθενημένους μικροοργανισμούς, οι κλινικές μελέτες σχεδιάζονται με τρόπο που να αποκαλύπτεται η ενδεχόμενη μετάδοση του ανοσοποιητικού παράγοντα από εμβολιασμένα σε μη εμβολιασμένα άτομα. Εάν η μετάδοση είναι δυνατή μελετάται η γενοτυπική και φαινοτυπική σταθερότητα του ανοσοποιητικού παράγοντα.

Για τα εμβόλια και τα αλλεργιογόνα, η μετέπειτα παρακολούθηση περιλαμβάνει κατάλληλες ανοσολογικές δοκιμασίες, ενδεχομένως ποσοτικό προσδιορισμό αντισωμάτων.

6. Στην έκθεση του εμπειρογνώμονα αναλύεται η καταλληλότητα των διαφόρων μελετών για την εκτίμηση της ασφάλειας και η αξία των μεθόδων αξιολόγησης.

7. Όλα τα ανεπιθύμητα συμβάντα συμπεριλαμβανομένων των ασυνήθων τιμών κλινικής βιολογίας παρουσιάζονται ξεχωριστά και σχολιάζονται, ειδικότερα:

- κατά τρόπο σφαιρικό και

- ως συνάρτηση της φύσης, της σοβαρότητας και της αιτιότητας των αποτελεσμάτων.

8. Λαμβάνοντας υπόψη τις ανεπιθύμητες ενέργειες, πραγματοποιείται κριτική αξιολόγηση της σχετικής ασφαλείας σε σχέση με:

- τη νόσο της οποίας η θεραπεία επιδιώκεται,

- άλλες θεραπευτικές μεθόδους,

- ιδιαίτερα χαρακτηριστικά παρατηρούμενα σε υποομάδες ασθενών,

- προκλινικά τοξικολογικά και φαρμακολογικά δεδομένα.

9. Παρέχονται υποδείξεις όσον αφορά τις συνθήκες χρήσεως με σκοπό τη μείωση της συχνότητας εμφανίσεως παρενεργειών.

Ζ. Τεκμηρίωση τη χορήγηση σε εξαιρετικές περιπτώσεις

Όταν, για ορισμένες θεραπευτικές ενδείξεις, ο αιτών δύναται να αποδείξει ότι δεν είναι σε θέση να παράσχει πλήρη πληροφοριακά στοιχεία για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια υπό κανονικές συνθήκες χρήσεως διότι:

- οι ενέργειες που προβλέπονται για τα εξεταζόμενα προϊόντα παρουσιάζονται τόσο σπάνια ώστε ο αιτών δεν δύναται λογικά να υποχρεωθεί να παράσχει πλήρη στοιχεία,

ή

- η κατάσταση της προόδου της επιστήμης δεν επιτρέπει την παροχή πλήρων πληροφοριακών στοιχείων,

ή

- κοινώς παραδεκτές αρχές ιατρικής δεοντολογίας απαγορεύουν τη συλλογή των πληροφοριακών αυτών στοιχείων,

η άδεια κυκλοφορίας δύναται να εκδίδεται με τις ακόλουθες επιφυλάξεις:

α) ο αιτών ολοκληρώνει ένα προσδιορισμένο πρόγραμμα μελετών εντός χρονικής περιόδου που έχει καθοριστεί από την αρμόδια αρχή, τα αποτελέσματα του οποίου θα χρησιμεύσουν για την επανεκτίμηση της σχετικής ωφελείας-κινδύνου·

β) το εν λόγω φάρμακο δύναται να παρέχεται μόνο με ιατρική συνταγή και, κατά περίπτωση, δύναται να χορηγείται μόνον υπό αυστηρό ιατρικό έλεγχο, ενδεχομένως σε νοσοκομειακό περιβάλλον και, για ένα ραδιοφάρμακο, μόνο από εξουσιοδοτημένο πρόσωπο·

γ) το ενημερωτικό έντυπο και κάθε ιατρική πληροφορία πρέπει να εφιστούν την προσοχή του ιατρού στο γεγονός ότι, από διάφορες απόψεις, που αναφέρονται ονομαστικά, δεν υπάρχουν ακόμη αρκετά πληροφοριακά στοιχεία για το εν λόγω ιδιοσκεύασμα.

H. Εμπειρία μετά τη θέση σε κυκλοφορία

1. Αν το φάρμακο έχει λάβει άδεια κυκλοφορίας σε άλλες χώρες, παρέχονται στοιχεία σχετικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες του εν λόγω φαρμάκου ή άλλων φαρμάκων που περιέχουν την ίδια ή τις ίδιες δραστικές ουσίες, εφόσον είναι δυνατόν, σε σχέση με τις χρησιμοποιούμενες ποσότητες. Παρέχονται επίσης στοιχεία προερχόμενα από μελέτες παγκόσμιας κλίμακας σχετικές με την ασφάλεια του φαρμάκου.

Για το σκοπό αυτό ως παρενέργεια φαρμάκων νοείται η επιβλαβής και απροσδόκητη ενέργεια που εκδηλώνεται σε δόσεις που χορηγούνται συνήθως στον άνθρωπο για την πρόληψη, διάγνωση ή θεραπεία μιας ασθένειας ή για τη μεταβολή μιας φυσιολογικής λειτουργίας.

2. Στην περίπτωση των εμβολίων των οποίων η κυκλοφορία επιτρέπεται ήδη σε άλλες χώρες, υποβάλλονται, εφόσον διατίθενται, στοιχεία που προέκυψαν από την παρακολούθηση εμβολιασμένων ατόμων προκειμένου να εκτιμηθεί ο βαθμός διάδοσης της εν λόγω ασθένειας στα άτομα αυτά σε σχέση με μη εμβολιασμένα άτομα.

3. Για τα αλλεργιογόνα, περιγράφεται η αντίδραση σε περιόδους αυξημένης έκθεσης στο αντιγόνο.

Θ. Καθιερωμένη ιατρική χρήση

Προκειμένου να αποδειχθεί, σύμφωνα με το άρθρο 10 παράγραφος 1, στοιχείο α), ότι τα συστατικά του φαρμάκου είναι καθιερωμένης ιατρικής χρήσης και παρουσιάζουν αναγνωρισμένη αποτελεσματικότητα, εφαρμόζονται οι ακόλουθοι ειδικοί κανόνες:

α) οι παράγοντες που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για να διαπιστωθεί η "καθιερωμένη ιατρική χρήση" των συστατικών ενός φαρμάκου είναι το χρονικό διάστημα κατά το οποίο χρησιμοποιήθηκε η ουσία, ποσοτικές συνιστώσες της χρήσης της ουσίας, ο βαθμός επιστημονικού ενδιαφέροντος που παρουσιάζει η χρήση της ουσίας (όπως προκύπτει από τη δημοσιευμένη επιστημονική βιβλιογραφία) και η συνοχή των επιστημονικών αξιολογήσεων. Ως εκ τούτου, για τον προσδιορισμό της "καθιερωμένης χρήσης" ενδέχεται να απαιτηθεί να ληφθούν υπόψη διάφορες χρονικές περίοδοι. Σε όλες τις περιπτώσεις, πάντως, η απαιτούμενη χρονική περίοδος για τον προσδιορισμό της "καθιερωμένης ιατρικής χρήσης" συστατικού φαρμάκου δεν μπορεί να είναι μικρότερη από μία δεκαετία από τη πρώτη συστηματική και τεκμηριωμένη χρήση της συγκεκριμένης ουσίας ως φάρμακο στην Κοινότητα·

β) η τεκμηρίωση την οποία υποβάλλει ο αιτών πρέπει να καλύπτει όλες τις πτυχές της αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας και να περιλαμβάνει ή να παραπέμπει σε σχετική βιβλιογραφική επισκόπηση, λαμβάνοντας υπόψη μελέτες διεξαχθείσες πριν και μετά τη θέση σε κυκλοφορία και δημοσιευμένη επιστημονική βιβλιογραφία με αντικείμενο την κτηθείσα πείρα υπό μορφή επιδημιολογικών μελετών και ιδίως συγκριτικών επιδημιολογικών μελετών. Πρέπει να υποβάλλεται παντός είδους τεκμηρίωση, τόσο θετική όσο και αρνητική·

γ) η έλλειψη πληροφοριών θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με ιδιαίτερη προσοχή και να αναφέρονται οι λόγοι για τους οποίους, παρά την έλλειψη ορισμένων μελετών, τεκμαίρεται η αποτελεσματικότητα·

δ) η έκθεση των εμπειρογνωμόνων πρέπει να επεξηγεί την καταλληλότητα των υποβαλλόμενων δεδομένων που αφορούν προϊόν διαφορετικό από εκείνο που πρόκειται να τεθεί σε κυκλοφορία. Πρέπει επίσης να κριθεί κατά πόσο το εξεταζόμενο προϊόν μπορεί να θεωρείται παρεμφερές με το προϊόν στο οποίο πρόκειται να χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας παρά τις υφιστάμενες διαφορές·

ε) ιδιαίτερη σημασία έχει η κτηθείσα πείρα μετά την κυκλοφορία προϊόντων που περιέχουν τα ίδια συστατικά και οι αιτούντες θα πρέπει να επικεντρώνουν την προσοχή τους στο θέμα αυτό.

(1) ΕΕ L 358 της 18.12.1986, σ. 1.

(2) ΕΕ L 11 της 14.1.1978, σ. 18· οδηγία όπως τροποποιήθκε τελευταία από την πράξη προσχώρησης του 1985.

(3) Οι αρμόδιες αρχές δύνανται να ζητήσουν επίσης τις αξίες pK/pH αν εκτιμούν απαραίτητες αυτές τις πληροφορίες.

(4) ΕΕ L 15 της 17.1.1987, σ. 29.

(5) ΕΕ L 145 της 11.6.1988, σ. 35· οδηγία όπως τροποποιήθκε από την οδηγία 90/18/ΕΟΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 11 της 13.1.1990, σ. 37).

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ II

ΜΕΡΟΣ Α

Καταργούμενες οδηγίες με τις διαδοχικές τροποποιήσεις τους (αναφερόμενες στο άρθρο 128)

Οδηγία 65/65/ΕΟΚ του Συμβουλίου (ΕΕ 22 της 9. 2. 1965, σ. 369/65)

Οδηγία 66/454/ΕΟΚ του Συμβουλίου (ΕΕ 144 της 5. 8. 1966, σ. 2658/66)

Οδηγία 75/319/ΕΟΚ του Συμβουλίου (ΕΕ L 147 της 9. 6. 1975, σ. 13)

Οδηγία 83/570/ΕΟΚ του Συμβουλίου (ΕΕ L 332 της 28. 11. 1983, σ. 1)

Οδηγία 87/21/ΕΟΚ του Συμβουλίου (ΕΕ L 15 της 17. 1. 1987, σ. 36)

Οδηγία 89/341/ΕΟΚ του Συμβουλίου (ΕΕ L 142 της 25. 5. 1989, σ. 11)

Οδηγία 92/27/ΕΟΚ του Συμβουλίου (ΕΕ L 113 της 30. 4. 1992, σ. 8)

Οδηγία 93/39/ΕΟΚ του Συμβουλίου (ΕΕ L 214 της 24. 8. 1993, σ. 22)

Οδηγία 75/318/ΕΟΚ του Συμβουλίου (ΕΕ L 147 της 9. 6. 1975, σ. 1)

Οδηγία 83/570/ΕΟΚ του Συμβουλίου

Οδηγία 87/19/ΕΟΚ του Συμβουλίου (ΕΕ L 15 της 17. 1. 1987, σ. 31)

Οδηγία 89/341/ΕΟΚ του Συμβουλίου

Οδηγία 91/507/ΕΟΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 270 της 26. 9. 1991, σ. 32)

Οδηγία 93/39/ΕΟΚ του Συμβουλίου

Οδηγία 1999/82/ΕΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 243 της 15. 9. 1999, σ. 7)

Οδηγία 1999/83/ΕΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 243 της 15. 9. 1999, σ. 9)

Οδηγία 75/319/ΕΟΚ του Συμβουλίου

Οδηγία 78/420/ΕΟΚ του Συμβουλίου (ΕΕ L 123 της 11. 5. 1978, σ. 26)

Οδηγία 83/570/ΕΟΚ του Συμβουλίου

Οδηγία 89/341/ΕΟΚ του Συμβουλίου

Οδηγία 92/27/ΕΟΚ του Συμβουλίου

Οδηγία 93/39/ΕΟΚ του Συμβουλίου

Οδηγία 2000/38/ΕΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 139 της 10. 6. 2000, σ. 28)

Οδηγία 89/342/ΕΟΚ του Συμβουλίου (ΕΕ L 142 της 25. 5. 1989, σ. 14)

Οδηγία 89/343/ΕΟΚ του Συμβουλίου (ΕΕ L 142 της 25. 5. 1989, σ. 16)

Οδηγία 89/381/ΕΟΚ του Συμβουλίου (ΕΕ L 181 της 28. 6. 1989, σ. 44)

Οδηγία 92/25/ΕΟΚ του Συμβουλίου (ΕΕ L 113 της 30. 4. 1992, σ. 1)

Οδηγία 92/26/ΕΟΚ του Συμβουλίου (ΕΕ L 113 της 30. 4. 1992, σ. 5)

Οδηγία 92/27/ΕΟΚ του Συμβουλίου

Οδηγία 92/28/ΕΟΚ του Συμβουλίου (ΕΕ L 113 της 30. 4. 1992, σ. 13)

Οδηγία 92/73/ΕΟΚ του Συμβουλίου (ΕΕ L 297 της 13. 10. 1992, σ. 8)

ΜΕΡΟΣ Β

Κατάλογος των ημερομηνιών μεταφοράς στο εθνικό δίκαιο(αναφερόμενες στο άρθρο 128)

>ΘΕΣΗ ΠΙΝΑΚΑ>

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ III

ΠΙΝΑΚΑΣ ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΙΑΣ

>ΘΕΣΗ ΠΙΝΑΚΑ>