(1)   In dieser Verordnung sind die Anforderungen der guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe festgelegt, die als Ausgangsstoffe in Tierarzneimitteln verwendet werden (im Folgenden „Wirkstoffe“).

(2)   Diese Verordnung gilt für die Herstellung steriler Wirkstoffe nur bis zu dem Punkt unmittelbar vor der Sterilisation des Wirkstoffs. Die Sterilisation und die aseptische Verarbeitung werden gemäß den Anforderungen in Anhang I der Durchführungsverordnung (EU) 2025/2091 über eine gute Herstellungspraxis für Tierarzneimittel durchgeführt.

(3)   Die Herstellung biologischer Wirkstoffe entspricht — mit Ausnahme der in Absatz 7 genannten Wirkstoffe — den zusätzlichen Anforderungen in Anhang II der Durchführungsverordnung (EU) 2025/2091 über eine gute Herstellungspraxis für Tierarzneimittel.

(4)   Die Herstellung pflanzlicher Wirkstoffe unterliegt den zusätzlichen Anforderungen in Anhang III der Durchführungsverordnung (EU) 2025/2091 über eine gute Herstellungspraxis für Tierarzneimittel.

(5)   Diese Verordnung gilt — mit Ausnahme von Kapitel XVII — für die Hersteller von Wirkstoffen außer den in Absatz 7 genannten Stoffen.

(6)   Kapitel XVII gilt für Unternehmen, die mit der Umverpackung und Umetikettierung von Wirkstoffen — mit Ausnahme der in Absatz 7 genannten Stoffe — befasst sind.

(7)   Diese Verordnung gilt nicht für die nachstehenden Wirkstoffe:

(8)   Kapitel VII gilt nicht für die Produktion von Gas-Wirkstoffen durch Lufttrennung.

(9)   Die Artikel 48 und 49 gelten nicht für die Produktion von Gas-Wirkstoffen, für die die Anfangsstabilitätsstudien durch bibliografische Daten ersetzt wurden.

(10)   Artikel 50 gilt nicht für die Produktion von Gas-Wirkstoffen, sofern nichts anderes festgelegt ist.

(11)   Während die Einhaltung der in dieser Verordnung festgelegten Anforderungen die Befolgung der guten Herstellungspraxis für Tierarzneimittel nachweist, darf der Hersteller von Wirkstoffen (im Folgenden „Hersteller“) gegenüber den in dieser Verordnung vorgesehenen Anforderungen alternative Ansätze verfolgen, sofern hinreichend begründet wird, dass der alternative Ansatz ebenso zielführend ist, und nachgewiesen ist, dass die Qualität und Reinheit des Wirkstoffs gewährleistet sind.

(1)   Der Ausgangspunkt, an dem die Herstellung eines Wirkstoffs beginnt, wird im Einklang mit dem Anhang bestimmt. Die Gründe für den verfolgten Ansatz sind zu dokumentieren.

(2)   Die Anforderungen dieser Verordnung gelten ab dem gemäß Absatz 1 bestimmten Punkt.

(1)   Die Hersteller müssen über ein umfassendes Qualitätsmanagementsystem verfügen, das dafür konzipiert ist, die Qualität der Wirkstoffe zu gewährleisten.

(2)   Die Befolgung der guten Herstellungspraxis und, sofern zutreffend, die Einhaltung der Zulassungsbedingungen müssen wesentlicher Bestandteil des Qualitätsmanagementsystems sein.

(1)   Die Konzeption des Qualitätsmanagementsystems muss sich auf folgende Grundsätze für das Risikomanagement stützen:

(2)   Der Hersteller muss das Qualitätsmanagementsystem dokumentieren und dessen Wirksamkeit überwachen.

(3)   Im Qualitätsmanagementsystem ist Folgendes festzuhalten:

(4)   Das Qualitätsmanagementsystem muss gewährleisten, dass:

(1)   Die Qualitätsabteilung ist sowohl für die Qualitätssicherung als auch für die Qualitätskontrolle zuständig.

(2)   Zu den Zuständigkeiten der Qualitätsabteilung gehören unter anderem folgende Tätigkeiten:

(3)   Die Zuständigkeiten der Qualitätsabteilung sind schriftlich zu dokumentieren und dürfen nicht delegiert werden.

(1)   Für jeden Wirkstoff sind jährliche Produktqualitätsüberprüfungen unter Berücksichtigung zurückliegender Überprüfungen durchzuführen und zu dokumentieren, wobei zumindest Folgendes überprüft wird:

(2)   Die Ergebnisse der Produktqualitätsüberprüfung sind zu evaluieren und dahin gehend zu bewerten, ob Abhilfe- oder Präventionsmaßnahmen erforderlich sind. Die Gründe für Abhilfemaßnahmen sind zu dokumentieren und vereinbarte Abhilfemaßnahmen sind zeitnah und wirksam durchzuführen.

(1)   Es sind regelmäßig Selbstinspektionen durchzuführen, um die Umsetzung der Vorkehrungen in Bezug auf Personal, Räumlichkeiten, Ausrüstung, Dokumentation, Produktion, Qualitätskontrolle, Qualitätsmanagementsystem, Chargenfreigabe und der Vorkehrungen für den Umgang mit qualitätsbezogenen Beanstandungen und Rückrufen zu überwachen.

(2)   In den Selbstinspektion ist die Eignung der in Absatz 1 genannten Vorkehrungen zu überprüfen und sicherzustellen, dass die Wirkstoffe den vorgeschriebenen Qualitätsstandards entsprechen und die gute Herstellungspraxis erfüllen.

(3)   Selbstinspektionen sind zu protokollieren. Die Berichte müssen die gemachten Beobachtungen und gegebenenfalls Vorschläge für Abhilfemaßnahmen umfassen. Die anschließend ergriffenen Maßnahmen sind ebenfalls zu protokollieren.

(1)   Jede Herstellungsstätte muss über Personal in ausreichender Anzahl und mit den erforderlichen Qualifikationen und der notwendigen praktischen Erfahrung für die vorgesehenen Vorgänge verfügen. Die Zuständigkeiten der einzelnen Mitarbeiter müssen eindeutig dargelegt sein.

(2)   Berater müssen über eine ausreichende Ausbildung, Schulung und Erfahrung für eine Beratung zu dem Thema verfügen, auf das sich ihr Auftrag bezieht. Die Qualifikationen der Berater und die von ihnen erbrachten Dienstleistungen sind zu protokollieren.

(1)   Das gesamte Personal ist eingangs und dann fortlaufend seinen jeweiligen Aufgaben entsprechend zu schulen. Das Personal, das aufgrund seiner Aufgaben Produktions- und Lagerbereiche oder Kontrolllabors betritt, ist in Bezug auf das Qualitätsmanagementsystem und die gute Herstellungspraxis zu schulen. Personal, das in Bereichen tätig ist, in denen eine Kontaminationsgefahr besteht, wie Reinraumbereichen oder Bereichen, in denen hochaktive, toxische, infektiöse oder allergisierende Materialien gehandhabt werden, muss eine spezielle Schulung erhalten. Die Schulungen müssen auch die in Artikel 12 angeführten Hygieneprogramme umfassen.

(2)   Die praktische Wirksamkeit der Schulungen ist regelmäßig zu bewerten. Über die Schulungen ist Protokoll zu führen.

(1)   Es sind detaillierte Hygieneprogramme zu erstellen, die an die unterschiedlichen Erfordernisse in der Herstellungsstätte angepasst sind. Diese Programme müssen Vorschriften zur Gesundheit, über hygienisches Verhalten und über die Bekleidung des Personals enthalten. Besonderes Augenmerk muss dabei den für die Herstellung steriler und biologischer Präparate erforderlichen Hygienemaßnahmen gelten. Die Hygienemaßnahmen sind von allen Personen, welche die Produktions- und Kontrollbereiche betreten, strikt einzuhalten.

(2)   Mitarbeiter, die unter einer ansteckenden Krankheit leiden oder an unbedeckten Körperflächen offene Wunden haben, dürfen nicht an Aktivitäten beteiligt sein, die die Sicherheit oder Qualität der Wirkstoffe beeinträchtigen könnten.

(3)   Alle Personen, die die Herstellungsbereiche betreten, müssen den durchzuführenden Vorgängen entsprechende Schutzkleidung tragen, die bei Bedarf gewechselt wird. Die Kleidung und ihre Qualität muss dem Herstellungsprozess und der Reinheitsklasse des Arbeitsbereichs entsprechen. Sie ist so zu tragen, dass sie das Produkt vor der Gefahr einer Kontamination schützt.

(4)   Der direkte Kontakt der Hände des Bearbeiters mit dem offenen Produkt sowie irgendeinem Teil der Ausrüstung, das mit den Produkten in Berührung kommt, ist zu vermeiden.

(5)   Essen, Trinken, Kaugummikauen oder Rauchen sowie die Aufbewahrung von Speisen, Getränken oder Raucherbedarf sind in Produktions- und Lagerbereichen untersagt.

(1)   Die für die Herstellung von Wirkstoffen genutzten Räumlichkeiten müssen für die vorgesehenen Arbeitsgänge geeignet sein. Insbesondere sind die Räumlichkeiten so zu gestalten oder anzupassen, auszustatten, zu betreiben, zu reinigen und instand zu halten, dass die Möglichkeit einer Fremdkontamination, einer Kreuzkontamination sowie das Risiko von Fehlern und eines die Qualität der Wirkstoffe beeinträchtigenden Effekts möglichst minimiert wird.

(2)   Der Material- und Personalfluss durch die Räumlichkeiten ist so zu regeln, dass Verwechslungen oder Kontamination vermieden werden.

(3)   Für die folgenden Tätigkeiten sind festgelegte Bereiche oder Kontrollsysteme vorzusehen:

(4)   Dem Personal sind geeignete Waschräume und Toiletten zur Verfügung zu stellen. Die Waschräume sind sauber zu halten und je nach Bedarf mit warmem und kaltem Wasser, Seife oder einem Reinigungsmittel, Heißlufttrocknern oder Einweghandtüchern auszustatten. Die Waschräume und Toiletten sind von den Herstellungsbereichen getrennt zu halten.

(5)   Falls erforderlich sind geeignete Duschvorrichtungen und/oder Umkleidemöglichkeiten vorzusehen.

(6)   Laborbereiche/-tätigkeiten sind üblicherweise von den Produktionsbereichen getrennt zu halten.

(7)   Abweichend von Absatz 6 dürfen Laborbereiche in Produktionsbereichen liegen, sofern folgende Bedingungen erfüllt sind:

(8)   Alle Betriebsmittel, die die Produktqualität beeinflussen (z. B. Dampf, Gase, Druckluft sowie Heizung, Belüftung und Klimatisierung) sind zu qualifizieren und ausreichend zu überwachen. Bei Überschreitung der Grenzwerte durch diese Betriebsmittel sind Maßnahmen zu ergreifen. Für diese Betriebsmittelsysteme sind Zeichnungen vorzuhalten.

(9)   Gegebenenfalls sind geeignete Belüftungs-, Luftfiltrations- und Abluftsysteme bereitzustellen. Diese Systeme sind so zu konzipieren und zu konstruieren, dass das Risiko einer Kontamination und Kreuzkontamination auf ein Minimum beschränkt bleibt, und sie sind mit Steuerungsmöglichkeiten für Luftdruck, Mikroorganismen (falls erforderlich), Staub, Feuchtigkeit und Temperatur entsprechend der jeweiligen Herstellungsstufe auszustatten. Bereichen, in denen Wirkstoffe der Umgebung ausgesetzt sind, ist besondere Aufmerksamkeit zu schenken, damit das Risiko einer Kontamination und Kreuzkontamination so gering wie möglich gehalten wird.

(10)   Werden die Produktionsbereiche mit Umluft versorgt, sind geeignete Maßnahmen zu treffen, um Kontaminations- und Kreuzkontaminationsrisiken zu beherrschen.

(11)   Fest installierte Rohrleitungen sind durch die Identifizierung einzelner Leitungen, durch Dokumentation, Computerkontrollsysteme oder mit alternativen Mitteln ordnungsgemäß zu identifizieren.

(12)   Abflüsse sind ausreichend groß vorzusehen und gegebenenfalls mit einem Rohrtrenner oder einer geeigneten Vorrichtung auszustatten, um einen Abwasserrückfluss zu verhindern.

(13)   In allen Bereichen ist für angemessene Beleuchtung zu sorgen, um Reinigung, Instandhaltung und ordnungsgemäße Arbeitsgänge zu erleichtern.

(14)   Abwasser, Müll und andere Abfälle in und aus Gebäuden sowie der unmittelbaren Umgebung sind sicher, rasch und hygienisch zu entsorgen. Behälter und/oder Rohrleitungen für Abfallstoffe sind deutlich zu kennzeichnen.

(15)   Für jede Herstellungsstätte wird ein Site Master File erstellt, der eine allgemeine Beschreibung der Räumlichkeiten, der in der Herstellungsstätte durchgeführten Aktivitäten und des implementierten Qualitätssystems beinhaltet. Der Site Master File entspricht der Vorlage in Anhang VI der Durchführungsverordnung (EU) 2025/2091 über die gute Herstellungspraxis für Tierarzneimittel.

(1)   Das für den Prozess der Wirkstoffherstellung verwendete Wasser muss für seinen Verwendungszweck geeignet sein.

(2)   Das für die Herstellung von Wirkstoffen verwendete Wasser muss — sofern nicht anders begründet — mindestens Trinkwasserqualität aufweisen.

(3)   Reicht Trinkwasserqualität für eine Gewährleistung der Wirkstoffqualität nicht aus und sind strengere Spezifikationen für die Wasserqualität notwendig, sind geeignete Spezifikationen für die physikalischen, chemischen und mikrobiologischen Eigenschaften, unzulässige Organismen und/oder Endotoxine festzulegen.

(4)   Wird das bei der Herstellung von Wirkstoffen verwendete Wasser vom Hersteller zwecks Erreichen einer bestimmten Qualität aufbereitet, ist der Aufbereitungsprozess zu validieren und zu überwachen und es sind geeignete Aktionsgrenzen festzulegen.

(5)   Wasser, das bei der Produktion eines nicht sterilen Wirkstoffs, der zur Produktion eines sterilen Tierarzneimittels bestimmt ist, in den abschließenden Isolierungs- und Aufreinigungsschritten verwendet wird, ist zu überwachen und auf seine Gesamtkeimzahl, unzulässige Organismen sowie Endotoxine zu kontrollieren.

(1)   Werden infektiöse Materialien oder solche mit hoher pharmakologischer Aktivität oder Toxizität verarbeitet, sind (ausschließlich dafür vorgesehene) Mono-Produktionsbereiche zu verwenden, sofern keine validierten Inaktivierungs- und Reinigungsprozesse festgelegt sind und regelmäßig durchgeführt werden.

(2)   Es sind geeignete Maßnahmen festzulegen und umzusetzen, die eine Kreuzkontamination beispielsweise durch Mitarbeiter oder Materialien, die sich von einem Mono-Produktionsbereich in einen anderen bewegen, verhindern.

(3)   Alle Produktionsaktivitäten (einschließlich Verwiegen, Mahlen oder Verpacken) mit hoch toxischen, nicht pharmazeutischen Materialien wie Bioziden und Pflanzenschutzmitteln dürfen nicht in den für die Wirkstoffproduktion vorgesehenen Räumlichkeiten durchgeführt werden.

(4)   Hoch toxische, nicht pharmazeutische Materialien sind separat von Wirkstoffen zu handhaben und zu lagern.

(5)   Um zu bestimmen, ob und in welchem Umfang Produktionsbereiche für die Produktion mehrerer Wirkstoffe genutzt werden können, und um das Kontaminationsrisiko zu mindern, ist ein umfassendes und wirksames Qualitätssystem zu verwenden, das geeignete Qualitätskontrollen und ein Qualitätsrisikomanagement umfasst.

(1)   Es sind schriftliche Verfahren auszuarbeiten, in denen die Zuständigkeiten für die Betriebshygiene sowie die Zeitpläne, Methoden, Ausrüstung und Materialien für die Reinigung der Gebäude und Anlagen festgelegt sind.

(2)   Es sind schriftliche Verfahren für den Einsatz geeigneter Rodentizide, Insektizide, Fungizide, Begasungsmittel sowie Reinigungs- und Sanitisierungsmittel auszuarbeiten, um eine Kontamination von Ausrüstung, Rohmaterialien, Verpackungs-/Etikettiermaterialien und Wirkstoffen oder ihren Zwischenprodukten zu verhindern.

(1)   Die Ausrüstung für die Schritte der Herstellung von Wirkstoffen oder deren Zwischenprodukten muss folgende Bedingungen erfüllen:

(2)   Größere Ausrüstungsgegenstände sowie fest installierte Herstellungslinien, die für die Produktion von Wirkstoffen oder ihren Zwischenprodukten eingesetzt werden, sind ordnungsgemäß zu identifizieren.

(3)   Alle für den Betrieb der Ausrüstung erforderlichen Stoffe, wie z. B. Schmiermittel, Heizflüssigkeiten oder Kühlmittel, dürfen nicht mit den Wirkstoffen oder ihren Zwischenprodukten in Berührung kommen. Abweichungen von dieser Anforderung sind zu evaluieren, um sicherzustellen, dass keine schädlichen Einflüsse auf die Eignung der Wirkstoffe oder ihrer Zwischenprodukte für ihren Verwendungszweck auftreten. Wann immer möglich sind beim Betrieb der für Herstellungsvorgänge verwendeten Ausrüstung lebensmittelechte Schmiermittel und Öle zu verwenden.

(4)   Wenn erforderlich, sind geschlossene Systeme einzusetzen. Werden offene Systeme verwendet bzw. wird die Ausrüstung geöffnet, sind geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen, um das Risiko einer Kontamination zu minimieren.

(5)   Der Hersteller muss sicherstellen, dass für die für Herstellungsvorgänge verwendete Ausrüstung und für kritische Installationen wie Instrumenten- und Betriebsmittelsysteme aktuelle Zeichnungen vorgehalten werden.

(1)   Die Hersteller müssen Folgendes festlegen:

(2)   Die Reinigungsverfahren müssen detailliert genug sein, um die Reinigung jeder Art von Ausrüstung auf reproduzierbare und wirksame Art zu ermöglichen, und sie müssen eine Beschreibung folgender Punkte umfassen:

(3)   Die Ausrüstung und Utensilien sind zu reinigen, zu lagern und gegebenenfalls zu sanitisieren oder sterilisieren, um eine Kontamination oder Übertragung von Material zu verhindern, das die Qualität der Wirkstoffe oder ihrer Zwischenprodukte über die festgelegten Spezifikationen der Wirkstoffe oder ihrer Zwischenprodukte hinaus verändern würde.

(4)   Wird die Ausrüstung für die kontinuierliche Produktion oder Kampagnenherstellung von aufeinanderfolgenden Chargen des gleichen Wirkstoffs oder seines Zwischenprodukts eingesetzt, ist die Ausrüstung in angemessenen Abständen zu reinigen, um die Bildung und Übertragung von Kontaminanten zu verhindern.

(5)   Ist eine Ausrüstung nicht der kontinuierlichen Produktion oder der Kampagnenherstellung von aufeinanderfolgenden Chargen ein und desselben Wirkstoffs oder seines Zwischenprodukts vorbehalten, ist sie zwischen der Produktion verschiedener Materialien zu reinigen, um eine Kreuzkontamination zu verhindern.

(6)   Es sind Akzeptanzkriterien für Rückstände und die Wahl der Reinigungsverfahren und -mittel festzulegen, und die Begründung dieser Wahl ist zu dokumentieren.

(7)   Die Ausrüstung ist hinsichtlich ihres Inhalts und ihres Reinheitsstatus zu kennzeichnen.

(1)   Die Hersteller müssen sicherstellen, dass folgende Anforderungen erfüllt werden:

(2)   Bei kritischen Instrumenten sind Abweichungen von zertifizierten Kalibrierstandards zu untersuchen, um festzustellen, ob diese die Qualität der Wirkstoffe oder ihrer Zwischenprodukte, die unter Verwendung dieser Ausrüstung seit der letzten erfolgreichen Kalibrierung hergestellt wurden, beeinflusst haben könnten.

(1)   Von der guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe betroffene computergestützte Systeme müssen validiert werden, wobei zu berücksichtigen ist, wie vielfältig, komplex und kritisch die Computeranwendung ist.

(2)   Eine geeignete Installations- und Funktionsqualifizierung muss die Eignung der Computerhard- und -software für die Durchführung der vorgesehenen Aufgaben ausweisen.

(3)   Im Handel erhältliche Software, die qualifiziert wurde, muss nicht im gleichen Umfang getestet werden wie Software, die nicht im Handel erhältlich ist. Wurde ein bestehendes computergestütztes System bei der Installation nicht validiert, ist eine nachträgliche Validierung durchzuführen, wenn hierfür eine geeignete Dokumentation zur Verfügung steht.

(4)   Computergestützte Systeme müssen über Kontrollmechanismen verfügen, um unberechtigten Zugriff, Veränderungen von Daten und Datenverluste zu verhindern. Alle Datenänderungen sind aufzuzeichnen und im Prüfpfad zu überprüfen.

(5)   Für die Bedienung und Wartung von computergestützten Systemen müssen schriftliche Verfahren vorhanden sein.

(6)   Werden kritische Daten von Hand eingegeben, ist durch einen zweiten Bediener oder das System selbst eine zusätzliche Überprüfung der Richtigkeit des Eintrags vorzunehmen.

(7)   Mit computergestützten Systemen zusammenhängende Vorfälle, die die Qualität der Wirkstoffe oder ihrer Zwischenprodukte oder die Verlässlichkeit von Aufzeichnungen oder Testergebnissen beeinflussen könnten, sind aufzuzeichnen und zu untersuchen.

(8)   Änderungen am computergestützten System sind anhand eines Änderungskontrollverfahrens (Change Control) durchzuführen und, sofern angezeigt, formal zu genehmigen, zu dokumentieren und zu prüfen. Es sind Aufzeichnungen aller Änderungen des computergestützten Systems, einschließlich Modifikationen und Aufrüstung der Hardware, Software und anderer kritischer Bestandteile des Systems, zu führen. Diese Aufzeichnungen müssen belegen, dass sich das System nach wie vor in einem validierten Zustand befindet.

(9)   Es muss ein Backup-System vorhanden sein, um zu verhindern, dass ein Zusammenbruch oder Versagen des computergestützten Systems zu einem dauerhaften Verlust von Aufzeichnungen führt.

(10)   Bei allen computergestützten Systemen ist der Datenschutz zu gewährleisten.

(11)   Daten können zusätzlich zur computergestützten Erfassung mit anderen Mitteln aufgezeichnet werden.

(1)   Es ist ein für die Erreichung der Ziele des Qualitätsmanagementsystems geeignetes Dokumentationssystem einzurichten und zu unterhalten.

(2)   Das Dokumentationssystem muss die Anweisungen und Spezifikationen für die Herstellung der Wirkstoffe und ihrer Zwischenprodukte sowie die weitere für das Qualitätsmanagementsystem maßgebliche Dokumentation vollständig enthalten und dafür sorgen, dass Tätigkeiten, die die Qualität der Wirkstoffe oder ihrer Zwischenprodukte direkt oder indirekt beeinflussen können, protokolliert werden. Die Aufbewahrungsfrist für jedes Dokument oder jedes Protokoll ist im Dokumentationssystem festzulegen.

(3)   Alle Produktions-, Kontroll- und Vertriebsprotokolle sind mindestens ein Jahr über das Verfallsdatum einer Charge hinaus aufzubewahren.

(4)   Abweichend von Absatz 3 sind Protokolle bei Wirkstoffen mit Wiederholungsprüfungsdatum nach dem vollständigen Vertrieb einer Charge mindestens drei Jahre lang aufzubewahren.

(5)   Der Inhalt der Dokumente muss eindeutig und auf dem neuesten Stand sein.

(6)   Die Dokumentation darf in verschiedenen Formen geführt werden, und die Anforderungen in diesem Kapitel gelten ungeachtet der Form. Bei Verwendung von elektronischen oder fotografischen Medien, Videoaufnahmen oder anderen Datenverarbeitungssystemen sind die entsprechenden Systeme zunächst zu validieren, um sicherzustellen, dass sie geeignet sind, die Daten während der vorgeschriebenen Aufbewahrungsfrist zu speichern.

(7)   Werden Verkleinerungstechniken wie Mikroverfilmung oder elektronische Aufzeichnungen verwendet, um Spezifikationen, Anweisungen, Verfahren oder Protokolle festzuhalten, müssen geeignete Einrichtungen zum Abrufen der Daten und eine Möglichkeit zur Erstellung einer Druckfassung ohne Weiteres verfügbar sein.

(8)   Während ihres Aufbewahrungszeitraums müssen die Dokumente und Protokolle ohne Weiteres an dem Ort verfügbar sein, an dem die in diesen Dokumenten beschriebenen Aktivitäten durchgeführt wurden.

(9)   Elektronische Unterschriften auf Dokumenten und Protokollen müssen authentifiziert und sicher sein.

(1)   Es sind Spezifikationen für Folgendes festzulegen und einzuführen:

(2)   Spezifikationen sind auch für alle anderen bei der Produktion von Wirkstoffen und deren Zwischenprodukten verwendeten Materialien festzulegen, die die Qualität der Wirkstoffe und ihrer Zwischenprodukte kritisch beeinträchtigen können.

(3)   Für Inprozesskontrollen sind Akzeptanzkriterien festzulegen und zu dokumentieren.

(1)   Es sind Protokolle über Gebrauch, Reinigung, Sanitisierung und Sterilisation sowie Wartung größerer Ausrüstungsgegenstände zu führen. Diese Protokolle müssen Folgendes enthalten:

(2)   Wird die Ausrüstung nur für die Mono-Produktion eines Wirkstoffs oder seines Zwischenprodukts verwendet, sind individuelle Ausrüstungsprotokolle nicht nötig, sofern die Chargen lückenlos aufeinanderfolgen.

(3)   Die Protokolle über Gebrauch, Reinigung, Sanitisierung oder Sterilisation und Wartung können entweder Teil des Chargenprotokolls sein oder getrennt geführt werden.

(1)   Es sind geeignete Protokolle zu führen, um die Rückverfolgung der gesamten Chargenhistorie zu ermöglichen.

(2)   Für jede Lieferung von bei der Herstellung verwendetem Material, einschließlich Rohstoffen, Zwischenprodukten sowie Etikettier- und Verpackungsmaterial sind Protokolle über den Empfang und die Chargenverarbeitung zu führen. Diese Protokolle müssen Folgendes enthalten:

(3)   Es sind Musteretiketten zum Vergleich mit den ausgegebenen Etiketten vorzuhalten.

(1)   Die Muster-Produktionsanweisungen für jeden Wirkstoff und jedes seiner Zwischenprodukte sind von einer Person zu erstellen, zu datieren und abzuzeichnen und von einem Vertreter der Qualitätsabteilung unabhängig davon zu überprüfen, zu datieren und abzuzeichnen.

(2)   Die in Absatz 1 genannten Muster-Produktionsanweisungen müssen Folgendes umfassen:

(1)   Für jeden Wirkstoff und jedes seiner Zwischenprodukte sind Chargenproduktionsprotokolle zu erstellen. Diese Protokolle über die Chargenproduktion müssen:

(2)   Protokolle über die Chargenproduktion und -prüfung müssen Folgendes enthalten:

(3)   Für die Untersuchung kritischer Abweichungen von den Verfahren und Anweisungen oder jedes unüblichen Ereignisses, das die Herstellung oder Prüfung des Wirkstoffs beeinträchtigen kann, oder für den Fall, dass eine Charge des Wirkstoffs oder seines Zwischenprodukts die Spezifikationen nicht erfüllt, sind schriftliche Verfahren festzulegen und einzuhalten. Die Untersuchung ist auf weitere Chargen auszudehnen, die von dieser Abweichung oder Nicht-Erfüllung betroffen sein können.

(1)   Für jeden Wirkstoff sind Protokolle über die Laborkontrollen zu erstellen. Diese Protokolle über Laborkontrollen müssen die vollständigen Daten aller zur Sicherstellung der Einhaltung der festgelegten Spezifikationen und Standards durchgeführten Tests einschließlich (physikalischer) Prüfungen und (chemischer) Bestimmungen enthalten, und insbesondere folgende Elemente:

(2)   Die Protokolle über Laborkontrollen müssen auch vollständige Aufzeichnungen über Folgendes enthalten:

(1)   Für die Überprüfung und Genehmigung der in Artikel 26 genannten Chargenproduktionsprotokolle und der in Artikel 27 genannten Protokolle über Laborkontrollen sind schriftliche Verfahren festzulegen und einzuhalten, damit vor der Freigabe einer Charge sichergestellt ist, dass ein Wirkstoff oder dessen Zwischenprodukt die festgelegten Spezifikationen einhält.

(2)   Protokolle über die Chargenproduktion und Laborkontrolle nicht kritischer Prozessschritte können von qualifiziertem Produktionspersonal oder anderen Abteilungen überprüft werden, sofern sie Verfahren befolgen, die von der Qualitätsabteilung genehmigt wurden.

(3)   Alle Abweichungen, Untersuchungen und OOS-Berichte sind vor der Freigabe einer Charge als Teil der allgemeinen Überprüfung des Chargenprotokolls zu überprüfen.

(4)   Die Qualitätsabteilung darf der Produktionsabteilung die Verantwortung und Vollmacht für die Freigabe von Zwischenprodukten übertragen, ausgenommen bei Zwischenprodukten, die den Kontrollbereich des Herstellers verlassen.

(1)   Der Umgang mit Materialien, einschließlich Aspekten im Zusammenhang mit Wareneingang, Identifizierung, Quarantäne, Lagerung, Handhabung, Probenahme, Prüfung und Genehmigung oder Zurückweisung hat in Übereinstimmung mit schriftlich festgelegten Verfahren oder Anweisungen zu erfolgen und ist gegebenenfalls zu protokollieren.

(2)   Lieferanten von Materialien, die bei der Herstellung des Wirkstoffs verwendet werden, müssen von der Qualitätsabteilung zugelassen werden, nachdem sie deren Eignung geprüft hat. Bei kritischen Materialien ist eine Lieferantenqualifizierung zu verlangen. Der Grad der Überwachung muss im Verhältnis zu den von den einzelnen Materialien ausgehenden Risiken stehen.

(3)   Alle Materialien sind nach den einschlägigen Spezifikationen zu beziehen.

(4)   Ist der Lieferant eines kritischen Materials nicht gleichzeitig Hersteller des Materials, muss dem Hersteller des Zwischenprodukts oder des Wirkstoffs der Name und die Adresse des Materialherstellers bekannt sein.

(5)   Änderungen der Bezugsquelle für kritische Rohmaterialien sind gemäß Kapitel XIII zu behandeln.

(1)   Beim Wareneingang ist jedes Behältnis oder jede Gruppe von Behältnissen mit Material visuell auf korrekte Kennzeichnung (einschließlich der Entsprechung der Lieferanten- und der Herstellerbezeichnung, sofern sie sich unterscheiden) zu untersuchen.

(2)   Schäden an Behältnissen und alle anderen Probleme (Hinweis auf eine Manipulation des Siegels oder Hinweis auf Verletzung der Unversehrtheit der Verpackung), die die Materialqualität beeinträchtigen können, sind zu untersuchen.

(3)   Eingehende Materialien sind sofort nach Eingang durch getrennte Lagerung oder durch geeignete administrative Maßnahmen in Quarantäne zu halten, bis eine verantwortliche Person sie nach Überprüfung ihrer Übereinstimmung mit den relevanten Spezifikationen freigibt.

(4)   Bevor eingehende Materialien mit vorhandenen Beständen (z. B. Lösungsmittel oder Silovorräte) gemischt werden, sind sie als korrekt zu identifizieren und falls erforderlich zu prüfen sowie freizugeben. Es müssen Verfahren bestehen, die eine falsche Einordnung in die vorhandenen Bestände verhindern.

(5)   Werden Bulk-Lieferungen in Mehrzweck-Tanks zugestellt, ist zu gewährleisten, dass durch den Tank keine Kreuzkontamination entsteht. Diese Gewährleistung kann auf einem oder mehreren der folgenden Wege erbracht werden:

(6)   Große Behältnisse zur Lagerung und die zugehörigen Rohrverzweigungen, Füll- und Ablassleitungen müssen ordnungsgemäß gekennzeichnet sein.

(7)   Jedem Materialbehältnis oder jeder Gruppe von Behältnissen ist ein unverwechselbarer Code oder eine Chargen- oder Eingangsnummer zuzuordnen. Diese Nummer ist in der Aufzeichnung der Verwendung jeder Charge festzuhalten.

(8)   Es muss ein System bestehen, mit dessen Hilfe sich im Zuge des Wareneingangs und der Quarantäne der Status jeder Charge bestimmen lässt.

(1)   An jeder Charge eines Materials ist mindestens ein Identitätstest durchzuführen. Anstelle von Tests darf ein Analysenzertifikat des Lieferanten verwendet werden, sofern der Hersteller über ein System zur Lieferantenbewertung verfügt.

(2)   Die Lieferantengenehmigung muss eine Bewertung umfassen, die ausreichende Nachweise (z. B. die bisherige Einhaltung der Anforderungen) dafür erbringt, dass der Hersteller kontinuierlich Material liefert, das die entsprechenden Spezifikationen erfüllt.

(3)   Bevor die eigene Prüfung des eingehenden Materials begrenzt wird, ist an mindestens drei Chargen dieses Materials eine Vollanalyse durchzuführen. Eine solche Vollanalyse ist in angemessenen Zeitabständen durchzuführen und mit dem Analysenzertifikat zu vergleichen.

(4)   Die Zuverlässigkeit von Analysenzertifikaten ist in regelmäßigen Abständen zu prüfen.

(5)   Verarbeitungshilfsstoffe, gefährliche oder hoch toxische Rohstoffe und andere besondere Materialien oder Materialien, die in andere Abteilungen unter der Kontrolle des Herstellers transferiert werden, brauchen abweichend von Absatz 1 nicht getestet zu werden, wenn das Analysenzertifikat des Herstellers vorliegt und zeigt, dass diese Rohstoffe den festgelegten Spezifikationen entsprechen. Die Identität dieser Materialien kann unter anderem durch eine visuelle Prüfung der Behältnisse und Etiketten sowie eine Aufzeichnung der Chargennummern festgestellt werden. Ein Unterbleiben der vor Ort-Prüfung dieser Materialien muss begründet und dokumentiert werden.

(1)   Das mit der Probenahme betraute Personal ist hinsichtlich der Techniken und der Ausrüstung für die Probenahme, der Risiken einer Kreuzkontamination, der bei instabilen oder sterilen Stoffen zu treffenden Vorsichtsmaßnahmen, der erforderlichen Aufzeichnung unerwarteter oder ungewöhnlicher Umstände sowie anderer für die Durchführung der Probenahmeverfahren relevanter Aspekte zu schulen.

(2)   Die Proben müssen für die beprobte Materialcharge repräsentativ sein. Die Probenahme muss nach schriftlichen Verfahren erfolgen, in denen mindestens Folgendes ausgeführt wird:

(3)   Die Anzahl der zu beprobenden Behältnisse und die Probengröße müssen auf einem Probenahmeplan basieren, in dem folgende Aspekte berücksichtigt werden:

(4)   Die Probenahme muss an definierten Stellen und mithilfe von Verfahren stattfinden, die eine Kontamination des beprobten Materials sowie anderer Materialien verhindern.

(5)   Behältnisse, die beprobt werden, sind vorsichtig zu öffnen und im Anschluss wieder zu verschließen. Sie sind zu markieren, um anzuzeigen, dass sie beprobt wurden.

(6)   Die Probenbehältnisse müssen Etiketten tragen, auf denen der Inhalt, die Chargennummer, das Datum der Probenahme und die beprobten Behältnisse angegeben sind.

(1)   Rohstoffe für die Herstellung von Wirkstoffen und Zwischenprodukten sind unter geeigneten Bedingungen, die ihre Eignung für den Verwendungszweck nicht beeinträchtigen, zu verwiegen oder abzumessen.

(2)   Waagen und Messgeräte müssen über einen geeigneten Wäge- und Messbereich und eine angemessene Präzision verfügen, um die Genauigkeit der Wiegevorgänge sicherzustellen.

(3)   Wird ein Material für den späteren Gebrauch in Produktionsvorgängen unterteilt, muss das Behältnis, in das das Material gefüllt wird, geeignet sein und eine Kennzeichnung erhalten, der die folgenden Informationen zu entnehmen sind:

(4)   Kritische Tätigkeiten, auch Wäge-, Mess- oder Unterteilungsvorgänge, sind von einer zweiten Person zu überprüfen oder einer gleichwertigen Kontrolle zu unterziehen. Vor der Verwendung ist vom Hersteller sicherzustellen, dass seine Produktionsmitarbeiter überprüfen, dass es sich um die Materialien handelt, die im Chargenprotokoll für den herzustellenden Wirkstoff oder dessen Zwischenprodukt angegeben sind.

(5)   In bestimmten Schritten des Produktionsprozesses ist die Ist-Ausbeute mit der erwarteten Ausbeute zu vergleichen. Die erwartete Ausbeute einschließlich angemessener Abweichungen ist auf der Grundlage früherer Labor-, Pilotmaßstabs- oder Herstellungsdaten festzulegen. Abweichungen bei der Ausbeute, die mit kritischen Prozessschritten in Verbindung stehen, sind zu untersuchen, um ihre Auswirkung oder potenzielle Auswirkung auf die Qualität der betroffenen Chargen zu bestimmen.

(6)   Alle Abweichungen sind zu dokumentieren und zu erklären. Jede kritische Abweichung ist zu untersuchen.

(7)   Der Prozessstatus größerer Ausrüstungseinheiten ist entweder an den einzelnen Ausrüstungseinheiten oder durch geeignete Dokumentation, entsprechende Computersteuerungssysteme oder mit anderen Mitteln anzugeben.

(8)   Auf- oder umzuarbeitende Materialien sind angemessen zu kontrollierten, um eine unbefugte Verwendung zu verhindern.

(1)   Zur Überwachung des Prozessfortschritts und zur Kontrolle des Ablaufs von Prozessschritten, die Qualitätsschwankungen bei Wirkstoffen und ihren Zwischenprodukten verursachen, sind schriftliche Verfahren festzulegen. Inprozesskontrollen und die zugehörigen Akzeptanzkriterien sind anhand der Informationen festzulegen, die während der Entwicklungsphase gesammelt wurden, oder anhand historischer Daten.

(2)   Die Akzeptanzkriterien sowie die Art und der Umfang der Prüfungen können von folgenden Faktoren abhängen:

(3)   Während in früheren Prozessschritten weniger strenge Inprozesskontrollen sinnvoll sein können, erfordern spätere Prozessschritte (z. B. Isolierungs- und Reinigungsschritte) möglicherweise striktere Kontrollen.

(4)   Kritische Inprozesskontrollen und eine kritische Prozessüberwachung einschließlich der Kontrollpunkte und -methoden sind schriftlich festzuhalten und von der Qualitätsabteilung zu genehmigen.

(5)   Inprozesskontrollen dürfen von qualifiziertem Personal der Produktionsabteilung vorgenommen werden. Der Prozess darf ohne die vorherige Genehmigung durch die Qualitätsabteilung angepasst werden, sofern diese Anpassungen innerhalb festgelegter, von der Qualitätsabteilung genehmigter Grenzen erfolgen. Alle Prüfungen und deren Ergebnisse sind als Teil des Chargenprotokolls umfassend zu dokumentieren.

(6)   Die Probenahmemethoden für Inprozess-Materialien, Zwischenprodukte und Wirkstoffe sind in schriftlichen Verfahren zu beschreiben. Diese Verfahren sind so zu gestalten, dass sie eine Kontamination des beprobten Materials und anderer Zwischenprodukte oder Wirkstoffe verhindern. Es sind Verfahren einzuführen, die die Unversehrtheit der Proben nach ihrer Entnahme sicherstellen.

(7)   Liegen Testergebnisse außerhalb der Spezifikation (OOS), sind Untersuchungen durchzuführen.

(8)   Abweichend von Absatz 7 sind Untersuchungen zu Testergebnissen außerhalb der Spezifikation (OOS) für Inprozessprüfungen, die zum Zweck der Prozessüberwachung und/ oder -anpassung erfolgen, nicht erforderlich.

(1)   Chargen, die die Spezifikation nicht erfüllen (OOS), dürfen nicht mit anderen Chargen gemischt werden, damit sie die Spezifikation erfüllen.

(2)   Jede einer Mischung hinzugefügte Charge muss:

(3)   Zu den zulässigen Mischvorgängen gehört:

(4)   Mischprozesse sind ordnungsgemäß zu kontrollieren und zu dokumentieren, und die gemischte Charge ist, wenn nötig, auf Einhaltung der festgelegten Spezifikationen zu prüfen.

(5)   Das Chargenprotokoll des Mischprozesses muss eine Rückverfolgung bis zu den einzelnen Chargen, aus denen die Mischung besteht, erlauben.

(6)   In Fällen, in denen die physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs kritisch sind (z. B. bei Wirkstoffen, die für feste orale Darreichungsformen oder Suspensionen vorgesehen sind), sind die Mischvorgänge zu validieren, damit die gemischte Charge nachweislich homogen ist. Die Validierung muss eine Prüfung der kritischen Eigenschaften (z. B. der Korngrößenverteilung, Schütt- und Stampfdichte), die vom Mischprozess beeinflusst werden könnten, umfassen.

(7)   Kann das Mischen die Stabilität beeinträchtigen, ist eine Stabilitätsprüfung der endgültigen, gemischten Chargen durchzuführen.

(8)   Für das Verfalls- oder das Wiederholungsprüfungsdatum der gemischten Charge ist das Herstellungsdatum des ältesten Nachlaufs bzw. der ältesten Charge in der Mischung maßgeblich.

(1)   Die Übertragung von Materialresten darf nicht dazu führen, dass Abbauprodukte oder eine mikrobielle Kontamination, die das festgelegte Verunreinigungsprofil des Wirkstoffs beeinträchtigen können, eingebracht werden.

(2)   Produktionsaktivitäten sind so durchzuführen, dass eine Kontamination der Wirkstoffe oder ihrer Zwischenprodukte durch andere Materialien verhindert wird.

(3)   Für die Handhabung von Wirkstoffen nach der Reinigung sind Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Kontamination zu ergreifen.

(1)   Für die Entgegennahme, Identifikation, Quarantäne, Probenahme, Untersuchung oder Prüfung, Freigabe und die Handhabung von Verpackungs- und Etikettierungsmaterialien sind schriftliche Verfahren einzuführen.

(2)   Die Verpackungs- und Etikettierungsmaterialien müssen festgelegten Spezifikationen entsprechen. Verpackungs- und Etikettierungsmaterialien, die die Spezifikationen nicht erfüllen, sind zurückzuweisen, um ihre Verwendung für Vorgänge, für die sie ungeeignet sind, zu verhindern.

(1)   Die Behältnisse müssen ausreichenden Schutz gegen Verderb oder Kontamination der Wirkstoffe oder ihrer Zwischenprodukte bieten, die während des Transports und der Lagerung auftreten können.

(2)   Die Behältnisse müssen sauber und, sofern dies aufgrund der Beschaffenheit der Wirkstoffe oder ihrer Zwischenprodukte angezeigt ist, sanitisiert sein, damit ihre Eignung für den Verwendungszweck sichergestellt ist. Diese Behältnisse dürfen sich nicht reaktiv, additiv oder absorptiv verhalten, und dadurch die Qualität der Wirkstoffe oder ihrer Zwischenprodukte über die festgelegten Grenzwerte hinaus verändern.

(3)   Werden Behältnisse wiederverwendet, sind sie gemäß dokumentierten Verfahren zu reinigen und alle alten Etiketten sind zu entfernen oder unlesbar zu machen.

(1)   Der Zugang zu den Lagerbereichen für Etiketten ist auf autorisiertes Personal zu beschränken.

(2)   Es sind Verfahren für den mengenmäßigen Abgleich der ausgegebenen, verwendeten und zurückgegebenen Etiketten sowie für die Bewertung festgestellter Abweichungen zwischen der Zahl der etikettierten Behältnisse und der Zahl der ausgegebenen Etiketten anzuwenden. Derartige Abweichungen sind zu untersuchen und diese Untersuchungen sind von der Qualitätsabteilung zu genehmigen.

(3)   Alle überschüssigen Etiketten, die mit Chargennummern oder anderen chargenbezogenen Aufdrucken versehen sind, sind zu vernichten. Zurückgegebene Etiketten sind aufzubewahren und so zu lagern, dass für die richtige Identifizierung gesorgt ist und ein Vertauschen von Etiketten verhindert wird.

(4)   Überholte und veraltete Etiketten sind zu vernichten und die Entsorgung ist zu protokollieren.

(5)   Drucker für den Druck von Etiketten für Verpackungsvorgänge sind zu kontrollieren, damit alle Aufdrucke den Druckvorgaben des Protokolls über die Chargenproduktion entsprechen.

(6)   Gedruckte, für eine bestimmte Charge ausgegebene Etiketten sind sorgfältig auf richtige Identität und Übereinstimmung mit den Spezifikationen im Muster-Produktionsbericht zu überprüfen. Die Ergebnisse dieser Überprüfung sind zu dokumentieren.

(7)   Eines der gedruckten Etiketten, die für die betreffende Charge verwendet werden, ist in das Chargenproduktionsprotokoll aufzunehmen.

(1)   Es sind dokumentierte Verfahren einzuführen, die dafür sorgen, dass die richtigen Verpackungsmaterialien und Etiketten verwendet werden.

(2)   Eine Vertauschung von Verpackungsmaterial oder Etiketten ist durch geeignete Maßnahmen zu verhindern. Vorgänge, an denen andere Zwischenprodukte oder Wirkstoffe beteiligt sind, sind physisch oder räumlich voneinander zu trennen.

(3)   Etiketten, die für Zwischenprodukt- oder Wirkstoffbehältnisse verwendet werden, müssen die Bezeichnung oder den Identifikationscode, die Chargennummer des Produkts und, sofern diese Information für die Sicherstellung der Qualität des Wirkstoffs oder seiner Zwischenprodukte kritisch ist, die Lagerungsbedingungen anzeigen.

(4)   Soll ein Zwischenprodukt oder Wirkstoff die Kontrolle des Herstellers verlassen, sind der Name und die Anschrift des Herstellers, die Inhaltsmengen, besondere Transportbedingungen sowie etwaige gesetzliche Vorgaben ebenfalls auf dem Etikett anzugeben. Bei Zwischenprodukten oder Wirkstoffen mit einem Verfallsdatum ist das Verfallsdatum auf dem Etikett und dem Analysenzertifikat anzugeben. Bei Zwischenprodukten oder Wirkstoffen mit einem Wiederholungsprüfungsdatum ist das Wiederholungsprüfungsdatum auf dem Etikett und dem Analysenzertifikat anzugeben.

(5)   Der Verpackung und Etikettierung dienende Räumlichkeiten sind direkt vor Gebrauch daraufhin zu inspizieren, dass sämtliche Materialien, die für den nächsten Verpackungsvorgang nicht benötigt werden, entfernt wurden. Diese Untersuchung ist in den Protokollen über die Chargenproduktion, dem Anlagenlogbuch oder einem anderen Dokumentationssystem zu dokumentieren.

(6)   Verpackte und etikettierte Zwischenprodukte oder Wirkstoffe sind zu überprüfen, damit alle Behältnisse und Verpackungen einer Charge das richtige Etikett tragen. Diese Überprüfung muss Teil des Verpackungsvorgangs sein. Die Ergebnisse dieser Überprüfungen sind im Chargenproduktions- oder -prüfprotokoll festzuhalten.

(7)   Zwischenprodukt- oder Wirkstoffbehältnisse, die aus dem Kontrollbereich des Herstellers heraustransportiert werden, sind so zu versiegeln, dass der Empfänger bei beschädigtem oder fehlendem Siegel davor gewarnt wird, dass der Inhalt verändert worden sein kann.

(1)   Alle Materialien, die für die Herstellung von Wirkstoffen verwendet werden, sind unter geeigneten Bedingungen (z. B. bei kontrollierter Temperatur und Luftfeuchtigkeit, falls erforderlich) zu lagern und zu handhaben, damit ihre Qualität gewährleistet ist und Abbau, Kontamination und Kreuzkontamination verhindert werden.

(2)   Hängt die Stabilität der Materialeigenschaften entscheidend von den Lagerungsbedingungen ab, sind diese Bedingungen zu protokollieren.

(3)   Materialien, die in Fibertrommeln, Beuteln oder Kisten aufbewahrt werden, sind nicht auf dem Boden und gegebenenfalls mit ausreichend Abstand zueinander zu lagern, damit eine Reinigung und Inspektion möglich ist.

(4)   Die Materialien sind über Zeiträume zu lagern, von denen ihre Qualität nicht beeinträchtigt wird. Die Materialien sind so zu steuern, dass die ältesten Lagerbestände zuerst verbraucht werden.

(5)   Bestimmte Materialien können in geeigneten Behältnissen im Freien gelagert werden, sofern ihr Etikett lesbar bleibt und die Behältnisse vor dem Öffnen und der Verwendung ordnungsgemäß gereinigt werden.

(6)   Zurückgewiesene Materialien sind im Rahmen eines Quarantänesystems, das eine unbefugte Verwendung für die Herstellung verhindert, zu identifizieren und kontrollieren.

(7)   Für die Lagerung von unter Quarantäne stehenden, zurückgewiesenen, zurückgesandten oder zurückgerufenen Materialien sind separate Bereiche zuzuweisen.

(1)   Wirkstoffe und deren Zwischenprodukte dürfen nur dann zum Vertrieb an Dritte freigegeben werden, wenn sie zuvor von der Qualitätsabteilung freigegeben wurden.

(2)   Wirkstoffe und deren Zwischenprodukte dürfen unter Quarantäne an andere, der Kontrolle der Firma unterstehende Bereiche weitergegeben werden, wenn dies von der Qualitätsabteilung genehmigt wurde und angemessene Kontrollen sowie eine entsprechende Dokumentation vorhanden sind.

(3)   Wirkstoffe und deren Zwischenprodukte sind so zu transportieren, dass ihre Qualität nicht beeinträchtigt wird.

(4)   Spezielle Transport- oder Lagerungsbedingungen für einen Wirkstoff oder ein Zwischenprodukt sind auf dem Etikett anzugeben.

(5)   Werden Tätigkeiten gemäß Kapitel XVI ausgelagert, ist vom Hersteller (im Folgenden „Auftraggeber“) sicherzustellen, dass dem Subunternehmer (im Folgenden „Auftragnehmer“) hinreichende Informationen für die Ausführung der ausgelagerten Tätigkeiten übermittelt werden und dass der Auftragnehmer die geeigneten Transport- und Lagerungsbedingungen einhält.

(6)   Es muss ein System vorhanden sein, durch das der Vertrieb jeder Charge eines Zwischenprodukts oder Wirkstoffs jederzeit rückverfolgbar ist, sodass ein Rückruf möglich ist.

(1)   Sämtliche Spezifikationen, Probenahmepläne und Prüfverfahren müssen wissenschaftlich fundiert und geeignet sein, sicherzustellen, dass die Rohmaterialien, Zwischenprodukte, Wirkstoffe, Etiketten und Verpackungsmaterialien den festgelegten Qualitäts- und Reinheitsstandards entsprechen.

(2)   Die Spezifikationen und Prüfverfahren müssen den Zulassungsbedingungen entsprechen. Zusätzlich zu den in den Zulassungsbedingungen genannten können weitere Spezifikationen vorliegen.

(3)   Spezifikationen, Probenahmepläne und Prüfverfahren, einschließlich deren Änderungen, sind von der zuständigen Organisationseinheit zu erstellen und von der Qualitätsabteilung zu überprüfen und genehmigen.

(4)   Für Wirkstoffe sind gemäß akzeptierten Standards und im Einklang mit dem Herstellungsprozess geeignete Spezifikationen festzulegen.

(5)   Die Spezifikationen für den Wirkstoff müssen eine Kontrolle auf Verunreinigungen umfassen (z. B. organische Verunreinigungen, anorganische Verunreinigungen und Restlösemittel). Wenn der Wirkstoff eine Spezifikation für mikrobiologische Reinheit hat, sind geeignete Aktionsgrenzen für die Gesamtkeimzahl und unzulässige Organismen festzulegen und einzuhalten. Wenn der Wirkstoff eine Spezifikation für Endotoxine hat, sind geeignete Aktionsgrenzen festzulegen und einzuhalten.

(6)   Laborkontrollen sind zu überwachen und zum Zeitpunkt ihrer Durchführung zu dokumentieren.

(7)   Es sind Verfahren für die Untersuchung und Dokumentation von Ergebnissen außerhalb der Spezifikation (OOS) einzuführen. Diese Verfahren müssen eine Datenanalyse, eine Bewertung darüber, wie kritisch das Ergebnis außerhalb der Spezifikation ist, eine Aufgabenverteilung für die Abhilfemaßnahmen sowie Schlussfolgerungen erfordern. Erneute Probenahmen oder Wiederholungsprüfungen im Anschluss an außerhalb der Spezifikation liegende Ergebnisse sind gemäß einem dokumentierten Verfahren durchzuführen.

(8)   Es sind Verfahren für die Zubereitung von Reagenzien und Standardlösungen sowie deren Kennzeichnung einzuführen. An analytischen Reagenzien und Standardlösungen ist gegebenenfalls ein Verfallsdatum anzubringen.

(9)   Primäre Referenzstandards müssen für den vorgesehenen Verwendungszweck geeignet sein. Die Quelle jeden primären Referenzstandards ist zu dokumentieren. Die Lagerung und Verwendung jeden primären Referenzstandards gemäß den Empfehlungen des Lieferanten ist zu protokollieren.

(10)   Primäre Referenzstandards, die aus einer amtlich anerkannten Quelle bezogen wurden, dürfen ohne Prüfung verwendet werden, sofern sie unter Bedingungen gelagert werden, die den Empfehlungen des Lieferanten entsprechen.

(11)   Ist kein primärer Referenzstandard aus amtlich anerkannter Quelle erhältlich, ist ein „hauseigener primärer Referenzstandard“ zu erstellen. Es sind geeignete Tests durchzuführen, um die Identität und Reinheit des hauseigenen primären Referenzstandards vollständig belegen zu können. Von diesen Tests ist eine angemessene Dokumentation aufzubewahren.

(12)   Sekundäre Referenzstandards müssen in geeigneter Weise hergestellt, identifiziert, getestet, genehmigt und gelagert werden. Die Eignung jeder Charge eines sekundären Referenzstandards ist vor dem ersten Gebrauch durch Vergleich mit einem primären Referenzstandard festzustellen. Jede Charge eines sekundären Referenzstandards muss regelmäßig nach einem schriftlichen Plan requalifiziert werden.

(1)   Um die Einhaltung der Spezifikationen zu überprüfen, sind an jeder Charge eines Wirkstoffs und seiner Zwischenprodukte geeignete Labortests durchzuführen.

(2)   Für jeden Wirkstoff muss ein Verunreinigungsprofil erstellt werden, das die vorhandenen identifizierten und unidentifizierten Verunreinigungen in einer typischen, in einem bestimmten kontrollierten Produktionsprozess hergestellten Charge beschreibt. Das Verunreinigungsprofil muss Folgendes beinhalten:

(3)   Abweichend von Absatz 2 sind Verunreinigungsprofile für Wirkstoffe pflanzlichen Ursprungs oder aus tierischem Gewebe nicht erforderlich.

(4)   Das Verunreinigungsprofil ist in geeigneten Abständen mit dem Verunreinigungsprofil in den Zulassungsbedingungen oder mit historischen Daten zu vergleichen, um Veränderungen am Wirkstoff festzustellen, die aus Modifikationen der Ausgangsmaterialien, der Geräteparameter oder des Produktionsprozesses resultieren.

(5)   Ist eine bestimmte mikrobielle Qualität spezifiziert, sind entsprechende mikrobiologische Tests an jeder Zwischenprodukt- und Wirkstoffcharge durchzuführen.

(1)   Auf Anfrage ist für jede Zwischenprodukt- oder Wirkstoffcharge ein Analysezertifikat auszustellen.

(2)   Das Analysenzertifikat muss mindestens Folgendes enthalten:

(3)   Die Zertifikate müssen von autorisiertem Personal der Qualitätsabteilung datiert und abgezeichnet werden und den Namen, die Anschrift und die Rufnummer des Originalherstellers enthalten.

(4)   Wird die Analyse von einer mit der Umverpackung oder Aufarbeitung befassten Einrichtung durchgeführt, so muss das Analysenzertifikat den Namen, die Anschrift und die Rufnummer der mit der Umverpackung oder Aufarbeitung befassten Einrichtung sowie einen Verweis auf den Namen des Originalherstellers enthalten.

(5)   Jedes Mal, wenn von einer mit der Umverpackung oder Aufarbeitung befassten Einrichtung oder in deren Namen neue Zertifikate ausgestellt werden, muss in diesen Zertifikaten der Name, die Anschrift und die Rufnummer des Labors angegeben sein, das die Analyse vorgenommen hat. Sie müssen außerdem einen Verweis auf Namen und Anschrift des Originalherstellers sowie auf das Originalchargenzertifikat enthalten, dessen Kopie beizufügen ist.

(1)   Hersteller müssen ein fortlaufendes Stabilitätsprogramm einführen, um die Stabilitätsdaten von Wirkstoffen zu überwachen. Die Ergebnisse sind für die Bestätigung geeigneter Lagerungsbedingungen und Wiederholungsprüfungs- oder Verfallsdaten zu verwenden.

(2)   Die für Stabilitätsstudien verwendeten Prüfverfahren müssen für den Wirkstoff geeignet und validiert sein.

(3)   Stabilitätsproben sind in Behältnissen zu lagern, die den Marktbehältnissen nachempfunden sind.

(4)   Die ersten drei im Produktionsmaßstab erzeugten Chargen sind dem fortlaufenden Stabilitätsprogramm zu unterziehen, um das Wiederholungsprüfungs- oder Verfallsdatum zu bestätigen.

(5)   Abweichend von Absatz 4 dürfen weniger als drei Chargen verwendet werden, wenn Daten aus vorherigen Untersuchungen zeigen, dass der Wirkstoff mindestens zwei Jahre lang stabil bleiben dürfte.

(6)   Nachdem die ersten drei im Produktionsmaßstab erzeugten Chargen dem fortlaufenden Stabilitätsprogramm unterzogen wurden, ist jährlich mindestens eine Charge des hergestellten Wirkstoffs in das fortlaufende Stabilitätsprogramm aufzunehmen, es sei denn, es wird in einem bestimmten Jahr keine Charge hergestellt oder eine unterschiedliche Häufigkeit ist anderweitig gerechtfertigt.

(7)   Bei Wirkstoffen mit kurzer Haltbarkeit ist die Stabilitätsprüfung häufiger durchzuführen. Existieren Daten, die bestätigen, dass die Stabilität des Wirkstoffs nicht gefährdet ist, kann ein Verzicht auf bestimmte Testintervalle erwogen werden.

(8)   Wo dies angezeigt ist, wird die Stabilitätsprüfung von Wirkstoffen gemäß den im Leitfaden „Guidance on stability: stability testing of new veterinary drug substances and medicinal products“ (5) festgelegten Bedingungen durchgeführt.

(1)   Soll ein Zwischenprodukt aus dem Kontrollbereich des Herstellers abgegeben werden und ist ihm ein Verfalls- oder Wiederholungsprüfungsdatum zugeordnet, müssen unterstützende Stabilitätsinformationen (z. B. veröffentlichte Daten, Testergebnisse) verfügbar sein.

(2)   Als Grundlage für das Verfalls- oder Wiederholungsprüfungsdatum muss eine Bewertung von Daten aus Stabilitätsstudien dienen.

(3)   Vorläufige Verfalls- oder Wiederholungsprüfungsdaten für Wirkstoffe dürfen auf Pilotchargengrößen basieren, sofern folgende Voraussetzungen erfüllt sind:

(1)   Der Zweck der Aufbewahrung von Referenzproben sind mögliche zukünftige Bewertungen der Qualität von Wirkstoffchargen und nicht zukünftige Stabilitätstests.

(2)   Referenzproben aus jeder Wirkstoffcharge sind ein Jahr über das Verfallsdatum der Charge oder drei Jahre über den Vertrieb der Charge hinaus aufzubewahren, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

(3)   Bei Wirkstoffen mit Wiederholungsprüfungsdaten sind Referenzproben nach dem vollständigen Vertrieb der Charge durch den Hersteller drei Jahre lang aufzubewahren.

(4)   Die Referenzproben sind im gleichen Verpackungssystem, in dem der Wirkstoff gelagert wird, oder in einem gleichwertigen oder besser schützenden als dem vermarkteten Verpackungssystem zu lagern.

(5)   Es sind ausreichende Mengen zurückzustellen, um mindestens zwei Vollanalysen gemäß Arzneibuch oder, wenn keine Arzneibuchmonographie existiert, zwei Vollanalysen nach der Spezifikation durchführen zu können.

(1)   Die Politik und Methodik des Herstellers im Bereich der Validierung, einschließlich der Validierung von Produktionsprozessen, Reinigungsverfahren, Analysenmethoden, Inprozesskontroll-Testverfahren, computergestützten Systemen und der Ernennung der für die Entwicklung, Überprüfung, Genehmigung und Dokumentation jeder Validierungsphase zuständigen Personen, sind festzulegen und zu dokumentieren.

(2)   Kritische Prozessparameter oder Eigenschaften des Wirkstoffs müssen während seiner Entwicklungsphase oder auf der Grundlage historischer Daten ermittelt und die für einen reproduzierbaren Betrieb benötigten Bandbreiten definiert werden, einschließlich:

(3)   Die Validierung muss sich auf diejenigen Vorgänge erstrecken, die als kritisch für die Qualität und die Reinheit des Wirkstoffs eingestuft wurden.

(1)   Es ist ein schriftlicher Validierungsplan aufzustellen, in dem konkretisiert wird, wie die Validierung eines bestimmten Prozesses durchgeführt wird. Der Plan ist von der Qualitätsabteilung sowie anderen beauftragten Abteilungen zu überprüfen und genehmigen.

(2)   Im Validierungsplan ist Folgendes zu konkretisieren:

(3)   Es ist ein Validierungsbericht anzufertigen, der sich auf den Validierungsplan bezieht. Dieser Validierungsbericht muss Folgendes enthalten:

(4)   Abweichungen vom Validierungsplan sind mit entsprechender Begründung zu dokumentieren.

(1)   Vor Beginn der Prozessvalidierung ist eine ordnungsgemäße Qualifizierung der kritischen Ausrüstung und der Hilfseinrichtungen vorzunehmen.

(2)   Bei einer Qualifizierung dürfen die folgenden Schritte einzeln oder gemeinsam durchlaufen werden:

(1)   Für sämtliche Wirkstoffprozesse ist die prospektive Validierung zu verwenden.

(2)   Die an einem Wirkstoffprozess durchgeführte prospektive Validierung ist abzuschließen, bevor das aus diesem Wirkstoff hergestellte Tierarzneimittel in den Handel gelangt.

(3)   Abweichend von Absatz 1 darf in folgenden Fällen eine begleitende Validierung erfolgen:

(4)   Auf der Grundlage sorgfältiger Überwachung und Prüfung der Wirkstoffchargen dürfen diese vor Abschluss einer begleitenden Validierung freigegeben und für die Herstellung eines Tierarzneimittels verwendet werden.

(5)   Ebenfalls in Abweichung von Absatz 1 darf für bewährte Prozesse, die ohne signifikante Änderung der Wirkstoffqualität aufgrund von Änderungen bei Rohmaterialien, Ausrüstung, Systemen, Räumlichkeiten oder dem Produktionsprozess zum Einsatz kamen, eine retrospektive Validierung erfolgen. Dieser Validierungsansatz darf verwendet werden, wenn alle nachfolgenden Bedingungen erfüllt sind:

(6)   Die für die retrospektive Validierung ausgewählten Chargen müssen folgende Kriterien erfüllen:

(7)   Für die retrospektive Validierung dürfen Rückstellmuster geprüft werden.

(1)   Die Anzahl der Prozessläufe für eine Validierung hängt davon ab, wie komplex der Prozess oder wie kritisch die geplante Prozessänderung ist.

(2)   Für die prospektive und die begleitende Validierung sind mindestens drei aufeinanderfolgende erfolgreiche Produktionschargen zu verwenden. In Situationen, in denen zusätzliche Prozessläufe zum Nachweis der Beständigkeit des Prozesses gerechtfertigt sind (z. B. bei komplexen Wirkstoffprozessen oder Wirkstoffprozessen mit verzögerter Fertigstellung), ist diese Anzahl zu erhöhen.

(3)   Für die retrospektive Validierung sind Daten von zehn bis dreißig aufeinanderfolgenden Chargen zu untersuchen, um die Beständigkeit eines Prozesses zu bewerten.

(4)   Abweichend von Absatz 3 darf für die retrospektive Validierung bei entsprechender Begründung eine geringere Anzahl von Chargen überprüft werden.

(5)   Die kritischen Prozessparameter müssen während der Prozessvalidierungsstudien kontrolliert und überwacht werden. Prozessparameter ohne Beziehung zur Qualität, wie z. B. Variablen, die kontrolliert werden, um den Energieverbrauch und den Einsatz der Ausrüstung zu minimieren, dürfen aus der Prozessvalidierung ausgenommen werden.

(6)   Mit der Prozessvalidierung ist zu bestätigen, dass das Verunreinigungsprofil jeden Wirkstoffs innerhalb der spezifizierten Grenzwerte liegt. Das Verunreinigungsprofil muss mit den historischen Daten und gegebenenfalls mit dem während der Prozessentwicklung erstellten Profil oder dem Profil von Chargen, die für klinische Schlüsselstudien oder toxikologische Studien verwendet wurden, vergleichbar oder besser als diese sein.

(1)   Validierte Systeme und Prozesse sind regelmäßig zu überprüfen.

(2)   Sind am System oder Prozess keine größeren Veränderungen vorgenommen worden und wird durch eine Qualitätsüberprüfung bestätigt, dass das System oder der Prozess beständig ein innerhalb seiner Spezifikationen liegendes Material hervorbringt, ist eine erneute Validierung nicht erforderlich.

(1)   Die Reinigungsverfahren sind zu validieren. Die Reinigungsvalidierung muss sich auf Situationen oder Prozessschritte richten, bei denen Kontamination oder Materialübertragung das größte Risiko für die Wirkstoffqualität darstellen.

(2)   Die Validierung von Reinigungsverfahren muss das tatsächliche Nutzungsmuster der Ausrüstung widerspiegeln. Wenn verschiedene Wirkstoffe oder Zwischenprodukte in derselben Ausrüstung hergestellt werden und diese Ausrüstung mit demselben Verfahren gereinigt wird, darf für die Reinigungsvalidierung ein repräsentatives Zwischenprodukt oder ein repräsentativer Wirkstoff ausgewählt werden. Die Auswahl muss auf Folgendem basieren:

(3)   Der Reinigungsvalidierungsplan muss Folgendes beschreiben:

(4)   Die Probenahme muss nach Bedarf Wischen, Spülen oder alternative Methoden (z. B. direkte Entnahme) umfassen, um sowohl unlösliche als auch lösliche Rückstände nachweisen zu können. Die verwendeten Probenahmemethoden müssen die quantitative Bestimmung der nach der Reinigung auf den Ausrüstungsoberflächen verbleibenden Rückstandsmengen zulassen.

(5)   Es sind validierte Analysenmethoden anzuwenden, die empfindlich genug sind, Rückstände oder Kontaminanten nachzuweisen. Die Nachweisgrenze für jede Analysenmethode muss hinreichend empfindlich sein, den festgelegten zulässigen Rückstands- oder Kontaminationsgrad zu ermitteln. Es ist die mit der Methode erreichbare Wiederfindungsrate festzulegen. Die Rückstandsgrenzen müssen praktikabel, erzielbar und verifizierbar sein und auf dem schädlichsten Rückstand basieren. Grenzwerte dürfen auf der Grundlage der geringsten bekannten pharmakologischen, toxikologischen oder physiologischen Aktivität des Wirkstoffs oder seines schädlichsten Bestandteils festgelegt werden.

(6)   Bei Prozessen, bei denen die Gesamtkeimzahl oder Endotoxine im Wirkstoff vermindert werden müssen, oder bei anderen Prozessen, bei denen eine derartige Kontamination von Bedeutung sein könnte (z. B. Verwendung nichtsteriler Wirkstoffe für die Herstellung steriler Produkte), ist mit Untersuchungen zur Ausrüstungsreinigung oder -sanitisierung gegen eine mögliche mikrobiologische oder Endotoxinkontamination vorzugehen.

(7)   Die Reinigungsverfahren sind nach der Validierung in angemessenen Zeitabständen zu überwachen, um sicherzustellen, dass sie auch während der Routineproduktion wirksam sind. Die Reinheit der Ausrüstung darf durch analytische Tests und, wenn möglich, visuelle Überprüfung überwacht werden. Eine grobe Kontamination in einem kleinen Bereich, die durch Probenahme oder Analyse unentdeckt bleiben würde, kann mittels Sichtprüfung aufgespürt werden.

(1)   Die Analysenmethoden sind zu validieren, es sei denn, die verwendete Methode ist Teil der einschlägigen Pharmakopöe oder eines anderen anerkannten Standard-Referenzwerks. Die Eignung aller verwendeten Untersuchungsmethoden ist unter den tatsächlichen Einsatzbedingungen zu verifizieren, und diese Eignungsprüfung ist zu dokumentieren.

(2)   Die Validierung der Analysemethoden ist gemäß den im Leitfaden „Guideline on validation of analytical procedures: methodology“ (6) festgelegten Anforderungen durchzuführen. Das Ausmaß der analytischen Validierung muss dem Zweck der Analyse und dem Stadium des Wirkstoffproduktionsprozesses Rechnung tragen.

(3)   Über jede Änderung einer validierten Analysenmethode sind vollständige Aufzeichnungen aufzubewahren. Diese Aufzeichnungen müssen den Grund für die Änderung und geeignete Daten beinhalten, die belegen, dass mit der geänderten Methode ebenso genaue und verlässliche Ergebnisse erzielt werden wie mit der herkömmlichen Methode.

(1)   Ein formales Änderungskontrollsystem zur Bewertung aller Änderungen, die Einfluss auf die Produktion und die Kontrolle eines Zwischenprodukts oder Wirkstoffs haben könnten, ist einzurichten.

(2)   Die Identifikation, die Dokumentation, die ordnungsgemäße Überprüfung und die Genehmigung von Änderungen bei Rohmaterialien, Spezifikationen, Analysenmethoden, Räumlichkeiten, unterstützenden Systemen, Ausrüstung (einschließlich Computer-Hard- und Software), Verarbeitungsschritten sowie Kennzeichnungs- und Verpackungsmaterialien sind in schriftlichen Arbeitsanweisungen zu beschreiben.

(3)   Alle Vorschläge für Änderungen, die für die gute Herstellungspraxis relevant sind, müssen von der zuständigen organisatorischen Einheit schriftlich niedergelegt, überprüft und genehmigt und von der Qualitätsabteilung überprüft und genehmigt werden.

(4)   Die potenziellen Auswirkungen der vorgeschlagenen Änderung auf die Qualität des Zwischenprodukts oder Wirkstoffs sind zu bewerten. Ein Klassifizierungsverfahren kann dazu beitragen, den Grad der Prüfung, Validierung und Dokumentation zu bestimmen, der notwendig ist, um Änderungen an einem validierten Prozess zu begründen. Änderungen sind in Abhängigkeit von ihrer Art und ihrem Ausmaß sowie den Auswirkungen, die sie auf den Prozess haben können, zu klassifizieren (z. B. als geringfügig oder größer).

(5)   Durch wissenschaftliche Beurteilung ist zu bestimmten, welche zusätzlichen Prüf- und Validierungsmaßnahmen geeignet sind, eine Änderung an einem validierten Prozess zu begründen.

(6)   Alle durch die Änderungen betroffenen Dokumente müssen bei Umsetzung genehmigter Änderungen überarbeitet und aktualisiert werden.

(7)   Nachdem eine Änderung umgesetzt wurde, ist eine Bewertung der ersten im Rahmen der Änderung produzierten oder getesteten Chargen vorzunehmen.

(8)   Die potenziellen Auswirkungen kritischer Änderungen auf festgelegte Wiederholungsprüfungs- oder Verfallsdaten sind zu bewerten. Wo erforderlich sind Proben der Wirkstoffe oder ihrer Zwischenprodukte, die mit dem modifizierten Prozess hergestellt wurden, einem beschleunigten Stabilitätsprogramm zu unterziehen und in das laufende Stabilitätsprogramm aufzunehmen.

(9)   Herstellern von Tierarzneimitteln sind Änderungen an festgelegten Produktions- und Prozesskontrollverfahren, die Auswirkungen auf die Qualität des im Tierarzneimittel verwendeten Wirkstoffs haben können, mitzuteilen.

(1)   Zwischenprodukte oder Wirkstoffe, einschließlich solcher, die den Standards oder Spezifikationen nicht entsprechen, dürfen durch Wiederholung eines Kristallisierungsschritts oder eines anderen geeigneten chemischen oder physikalischen Manipulationsschritts (z. B. Destillation, Filtration, Chromatographie, Mahlen), die Teil des festgelegten Herstellungsprozesses sind, wieder in den Herstellungsprozess eingeführt und einer Aufarbeitung zugeführt werden. Wann immer eine derartige Aufarbeitung bei der Mehrzahl der Chargen angewandt wird, muss diese Aufarbeitung als ein Bestandteil des standardmäßigen Herstellungsprozesses in diesen aufgenommen werden.

(2)   Das Wiedereinführen von nicht umgesetztem Material in einen Prozess und die Wiederholung einer chemischen Reaktion gelten als Aufarbeitung, wenn sie nicht Teil eines festgelegten Prozesses sind. Dieser Aufarbeitung muss eine sorgfältige Bewertung vorausgehen, um sicherzustellen, dass die Qualität des Wirkstoffs oder seiner Zwischenprodukte nicht durch die mögliche Bildung von Nebenprodukten und überreagierten Materialien beeinträchtigt wird.

(1)   Chargen, die den festgelegten Standards oder Spezifikationen nicht entsprechen, dürfen nur dann umgearbeitet werden, wenn die Gründe für eine solche Abweichung untersucht wurden.

(2)   Umgearbeitete Chargen sind einer angemessenen Bewertung, Prüfung, wenn gerechtfertigt, einer Stabilitätsprüfung und einer Dokumentation zu unterziehen, um zu belegen, dass das umgearbeitete Produkt dem im ursprünglichen Prozess hergestellten qualitativ gleichwertig ist.

(3)   Eine begleitende Validierung darf als Validierungsansatz für Umarbeitungsverfahren verwendet werden. Falls nur eine Charge umzuarbeiten ist, darf ein Bericht verfasst und die Charge freigegeben werden, sobald sie sich als annehmbar erwiesen hat.

(4)   Die Verfahren müssen einen Vergleich der Verunreinigungsprofile der umgearbeiteten Chargen mit Chargen, die mit dem festgelegten Prozess hergestellt wurden, vorsehen. Sind routinemäßige Analysenmethoden zur Charakterisierung der umgearbeiteten Charge ungeeignet, müssen zusätzliche Methoden eingesetzt werden.

(1)   Reaktanden, Zwischenprodukte oder Wirkstoffe dürfen (z. B. aus Mutterlauge oder Filtraten) rückgewonnen werden, sofern genehmigte Verfahren für die Rückgewinnung bestehen und die rückgewonnenen Materialien den vorgeschriebenen Spezifikationen entsprechen.

(2)   Lösungsmittel dürfen rückgewonnen und im gleichen oder in anderen Prozessen wiederverwendet werden, wenn die Rückgewinnungsverfahren kontrolliert und überwacht werden, um sicherzustellen, dass die Lösungsmittel den festgelegten Standards entsprechen, bevor sie wiederverwendet oder mit anderen genehmigten Materialien gemischt werden.

(3)   Frische und rückgewonnene Lösungsmittel und Reagenzien dürfen vereinigt werden, sofern durch adäquate Prüfung ihre Eignung für den vorgesehenen Zweck nachgewiesen wurde.

(4)   Die Verwendung rückgewonnener Lösungsmittel, Mutterlaugen und anderer rückgewonnener Materialien ist ordnungsgemäß zu dokumentieren.

(1)   Zurückgegebene Zwischenprodukte oder Wirkstoffe sind eindeutig als solche zu kennzeichnen und unter Quarantäne zu stellen.

(2)   Falls die Lagerungs- und Beförderungsbedingungen zurückgegebener Zwischenprodukte oder Wirkstoffe vor oder während der Rückgabe oder der Zustand ihrer Behälter Zweifel an ihrer Qualität aufkommen lassen, müssen die zurückgegebenen Zwischenprodukte oder Wirkstoffe gegebenenfalls aufgearbeitet, umgearbeitet oder vernichtet werden.

(3)   Über zurückgegebene Zwischenprodukte oder Wirkstoffe sind gemäß Artikel 21 Absatz 4 der Durchführungsverordnung (EU) 2021/1280 der Kommission (7) Aufzeichnungen zu führen.

(1)   Es ist ein System einzurichten, mit dem sichergestellt wird, dass sämtliche qualitätsbezogenen Beanstandungen, ob mündlich oder schriftlich, aufgezeichnet und gründlich untersucht werden, und dass angemessene Maßnahmen, erforderlichenfalls einschließlich des Rückrufs des Wirkstoffs, ergriffen werden. Es sind Arbeitsanweisungen auszuarbeiten, in denen die nach Empfang einer qualitätsbezogenen Beanstandung zu ergreifenden Maßnahmen beschrieben werden.

(2)   Die Aufzeichnungen über Beanstandungen müssen Folgendes umfassen:

(3)   Wird in einer Charge ein Qualitätsmangel festgestellt oder vermutet, ist zu erwägen, ob eine Überprüfung weiterer Chargen oder gegebenenfalls anderer Produkte notwendig ist, um festzustellen, ob sie davon betroffen sind. Chargen, die möglicherweise Anteile der mangelhaften Charge oder der mangelhaften Bestandteile beinhalten, sind zu untersuchen.

(4)   Bei einer Untersuchung ist vorrangig sicherzustellen, dass angemessene Maßnahmen zur Risikominimierung ergriffen werden. Alle getroffenen Entscheidungen und Maßnahmen müssen dem Grad des Risikos Rechnung tragen und dokumentiert werden. Die Wirksamkeit der durchgeführten Abhilfe- und Vorbeugemaßnahmen ist zu überwachen.

(5)   Es sind Verfahren für den Rückruf von Wirkstoffen einzuführen, darunter dazu, wie der Rückruf einzuleiten ist, wer im Fall eines Rückrufs zu informieren ist (einschließlich zuständiger Behörden) und wie das rückgerufene Material zu behandeln ist.

(1)   Die Auslagerung (Outsourcing) von Vorgängen im Zusammenhang mit der Herstellung und Kontrolle von Wirkstoffen geschieht durch einen schriftlichen Vertrag, in dem die Zuständigkeiten jeder Partei klar dargestellt sind.

(2)   Der Vertrag muss folgende zusätzliche Aspekte berücksichtigen:

(3)   Alle ausgelagerten Herstellungs- oder Kontrolltätigkeiten müssen die gute Herstellungspraxis für Wirkstoffe einhalten, die als Ausgangsstoffe für Tierarzneimittel verwendet werden. Es ist besonders darauf zu achten, Kreuz-Kontaminationen zu verhindern und die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten.

(4)   Auftragnehmer sind vom Auftraggeber zu überprüfen, um die Einhaltung der guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe, die als Ausgangsstoffe für Tierarzneimittel verwendet werden, hinsichtlich bestimmter, am Vertragsstandort stattfindender Tätigkeiten sicherzustellen.

(1)   Umverpackung, Neukennzeichnung und Lagerung von Wirkstoffen und ihren Zwischenprodukten müssen unter geeigneten Kontrollen in Bezug auf die gute Herstellungspraxis erfolgen, um Verwechslungen und Beeinträchtigungen hinsichtlich der Identität oder Reinheit der Wirkstoffe oder Zwischenprodukte zu vermeiden.

(2)   Umverpackungsmaßnahmen haben unter geeigneten Umgebungsbedingungen stattzufinden, um Kontamination und Kreuzkontamination zu vermeiden.

(1)   Dieses Kapitel gilt für Wirkstoffe oder deren Zwischenprodukte, die aus Zellkulturen oder durch Fermentation unter Verwendung natürlicher oder rekombinanter Organismen hergestellt werden.

(2)   Dieses Kapitel gilt ab dem Punkt, an dem eine Flasche zur Verwendung im Herstellungsprozess eines Wirkstoffs oder seiner Zwischenprodukte aus der Zellbank entnommen wird.

(3)   Abhängig von der Quelle, der Zubereitungsmethode oder der vorgesehenen Verwendung des Wirkstoffs oder seines Zwischenprodukts kann bei Wirkstoffen oder Zwischenprodukten, die durch Zellkultur oder Fermentation hergestellt werden, die Kontrolle der mikrobiellen Belastung, der Virenkontamination und der Endotoxine während der Herstellung sowie die Überwachung des Prozesses während geeigneter Stadien erforderlich sein.

(4)   Es sind geeignete Ausrüstungs- und Umgebungskontrollen vorzunehmen, um das Risiko einer Kontamination zu minimieren. Die Akzeptanzkriterien für die Umgebungsqualität und die Häufigkeit der Überwachung müssen sich nach dem jeweiligen Produktionsschritt und den Produktionsbedingungen (offene, geschlossene oder abgegrenzte Systeme oder Anlagen) richten.

(5)   Bei Prozesskontrollen ist Folgendes zu berücksichtigen:

(6)   Gegebenenfalls ist die Entfernung von Medienbestandteilen, Wirtszellenproteinen, anderen prozessbezogenen Verunreinigungen, produktbezogenen Verunreinigungen und Kontaminanten nachzuweisen.

(1)   Der Zugriff auf Zellbanken ist auf befugtes Personal zu begrenzen.

(2)   Zellbanken sind unter Lagerungsbedingungen zu halten, die die Lebensfähigkeit der Zellen erhalten und eine Kontamination verhindern. Die internationale ICH-Leitlinie Q5Aist zu berücksichtigen.

(3)   Die Verwendung der Flaschen aus Zellbanken und ihre Lagerungsbedingungen sind zu protokollieren.

(4)   Soweit erforderlich müssen Zellbanken regelmäßig auf ihre Anwendungseignung überwacht werden.

(1)   Wo eine aseptische Zugabe von Zellsubstraten, Medien, Puffern und Gasen notwendig ist, sind, wo immer möglich, geschlossene oder abgegrenzte Systeme zu verwenden. Falls die Beimpfung des anfänglichen Behälters oder anschließende Transfers oder Zugaben (Medien, Pufferlösungen) in offenen Behältern durchgeführt werden, müssen Kontrollen und Verfahren zur Minimierung eines Kontaminationsrisikos vorhanden sein.

(2)   Kann die Wirkstoffqualität durch mikrobielle Kontamination beeinträchtigt werden, müssen Manipulationen unter Verwendung offener Behälter in einer Biosicherheitswerkbank oder einer ähnlich kontrollierten Umgebung vorgenommen werden.

(3)   Das Personal muss geeignete Schutzkleidung tragen und besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung der Kulturen befolgen.

(4)   Kritische Prozessparameter (z. B. Temperatur, pH-Wert, Rührgeschwindigkeit, Zugabe von Gasen, Druck) sind zu überwachen, um die Einhaltung des festgelegten Prozesses sicherzustellen. Zellwachstum, Lebensfähigkeit (für die meisten Zellkulturprozesse) und gegebenenfalls Produktivität sind ebenfalls zu überwachen. Kritische Parameter unterscheiden sich in der Regel von Prozess zu Prozess und bei der klassischen Fermentation brauchen bestimmte Parameter (z. B. Lebensfähigkeit der Zellen) möglicherweise nicht überwacht zu werden.

(5)   Zellkulturausrüstung ist nach ihrer Verwendung zu reinigen und zu sterilisieren. Fermentationsausrüstung ist, falls erforderlich, zu reinigen und zu sanitisieren oder zu sterilisieren.

(6)   Nährmedien sind gegebenenfalls vor Verwendung zu sterilisieren, um die Wirkstoffqualität zu schützen.

(7)   Es müssen geeignete Verfahren für den Nachweis von Kontamination und die Festlegung der zu ergreifenden Maßnahmen vorhanden sein. Diese Verfahren müssen Anweisungen darüber einschließen, wie die Auswirkungen der Kontamination auf das Produkt bestimmt und wie die Ausrüstung dekontaminiert und in einen Zustand zurückversetzt werden kann, in dem sie für anschließende Chargen verwendbar ist. Fremdorganismen, die während des Fermentationsprozesses festgestellt werden, müssen gegebenenfalls identifiziert, und ihre Wirkung auf die Produktqualität, falls erforderlich, bewertet werden. Die Ergebnisse einer solchen Bewertung sind bei der Verfügung über das hergestellte Material zu berücksichtigen.

(8)   Kontaminationsvorfälle sind zu protokollieren.

(9)   Die Verwendung von Ausrüstungsgegenständen für mehrere Produkte muss auf einer Risikobewertung beruhen und erfordert möglicherweise eine zusätzliche Reinigung oder Prüfung zwischen verschiedenen Produktkampagnen, um dem Risiko einer Kreuzkontamination vorzubeugen.

(1)   Ernteschritte, entweder zur Entfernung von Zellen oder Zellkomponenten oder zur Gewinnung von Zellkomponenten nach dem Abbruch (der Reaktion), sind mit Ausrüstung und in Bereichen durchzuführen, die so ausgelegt sind, dass das Kontaminationsrisiko minimiert wird.

(2)   Ernte- und Aufreinigungsverfahren zur Entfernung oder Inaktivierung von produzierenden Organismen, Zellresten und Medienbestandteilen (während zugleich Abbau, Kontamination und Qualitätsverluste minimiert werden) müssen geeignet sein sicherzustellen, dass das Zwischenprodukt oder der Wirkstoff mit gleichbleibender Qualität gewonnen wird.

(3)   Die gesamte Ausrüstung ist nach Gebrauch ordnungsgemäß zu reinigen und gegebenenfalls zu sanitisieren. Es dürfen mehrere Chargen ohne Reinigung hintereinander gefahren werden, wenn die Qualität des Zwischenprodukts oder Wirkstoffs dadurch nicht beeinträchtigt wird.

(4)   Werden offene Systeme verwendet, muss die Aufreinigung unter Umgebungsbedingungen stattfinden, die für die Gewährleistung der Produktqualität geeignet sind.

(5)   Zusätzliche Kontrollen, wie z. B. die Verwendung von Chromatographie-Harzen für nur ein Produkt oder zusätzliche Prüfungen können erforderlich sein, wenn die Ausrüstung für verschiedene Produkte eingesetzt werden soll. Die Einführung solcher Maßnahmen unterliegt einer Risikobewertung.

(1)   Schritte zur Virusentfernung und -inaktivierung sind innerhalb ihrer validierten Parameter durchzuführen.

(2)   Es sind geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine potenzielle Viruskontamination von Schritten vor der Virusbeseitigung oder -inaktivierung auf solche danach zu verhindern. Die offene Verarbeitung ist in Bereichen vorzunehmen, die von anderen Verarbeitungsaktivitäten getrennt sind und über eine separate Belüftungsanlage verfügen.

(3)   Für verschiedene Aufreinigungsschritte darf normalerweise nicht dieselbe Ausrüstung verwendet werden. Wird dennoch dieselbe Ausrüstung verwendet, ist diese vor der erneuten Verwendung ordnungsgemäß zu reinigen und zu sanitisieren.

(4)   Es sind geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine potenzielle Virusübertragung (z. B. durch die Ausrüstung oder die Umgebung) aus vorherigen Schritten zu verhindern.

(1)   Die Produktion von Gas-Wirkstoffen in kontinuierlichen Prozessen (z. B. Lufttrennung) ist ständig auf die Qualität hin zu überwachen. Die Ergebnisse dieser Überwachung sind so aufzubewahren, dass eine Trendanalyse möglich ist.

(2)   Transfer und Auslieferungen von kryogenem und verflüssigtem Gas sowie Befüllung und Etikettierung von Gasflaschen und mobilen Flüssiggasbehältern müssen den Anforderungen in Anhang III Abschnitte V.6.1. und V.6.2. der Durchführungsverordnung (EU) 2025/2091 über eine gute Herstellungspraxis für Tierarzneimittel genügen.