52002PC0529

Voorstel voor een RICHTLIJN VAN HET EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD inzake de inspectie en de verificatie van de goede laboratoriumpraktCken (GLP) (gecodificeerde versie)

(door de Commissie ingediend)

TOELICHTING

1. In de context van het "Europa van de Burgers" acht de Commissie vereenvoudiging en duidelijkheid van het Gemeenschapsrecht van groot belang teneinde dit voor de burgers toegankelijker en begrijpelijker te maken. Zo krijgen de burgers nieuwe mogelijkheden en specifieke rechten waarop zij zich kunnen beroepen.

Dit doel kan echter niet worden bereikt zolang de voorschriften te talrijk zijn en, nadat zij herhaaldelijk ingrijpend zijn gewijzigd, gedeeltelijk in het oorspronkelijke besluit, gedeeltelijk in de latere wijzigingsbesluiten te vinden zijn. Om dan na te gaan welke voorschriften van kracht zijn, vergt zoekwerk en vergelijking van een groot aantal besluiten.

Codificatie van dikwijls gewijzigde voorschriften leidt dan ook tot duidelijkheid en doorzichtigheid van het Gemeenschapsrecht.

2. Bij haar besluit van 1 april 1987 heeft de Commissie haar diensten opgedragen [1] over te gaan tot de codificatie van besluiten uiterlijk nadat zij voor de tiende maal zijn gewijzigd, en zij heeft er daarbij op gewezen dat dit een minimumregel is, omdat terwille van de duidelijkheid en het juiste begrip van de communautaire wetgeving haar diensten zouden moeten trachten de teksten waarvoor zij verantwoordelijkheid dragen, met kortere tussenpozen te codificeren.

[1] COM(1987) 868 PV.

3. De conclusies van het voorzitterschap van de Europese Raad van Edinburgh, die in december 1992 plaats had, hebben de absolute noodzaak ervan bevestigd [2] door het belang te onderstrepen van de codificatie die "rechtszekerheid verschaft omtrent de vraag welke wet op een gegeven moment op een bepaald onderwerp van toepassing is".

[2] Zie Bijlage 3 bij Deel A van deze conclusies.

Bij deze codificatie moet het normale wetgevingsproces van de Gemeenschap integraal in acht worden genomen.

Aangezien bij de codificatie geen enkele inhoudelijke wijziging in de betrokken wetteksten mag worden aangebracht, zijn het Europees Parlement, de Raad en de Commissie bij het interinstitutioneel akkoord van 20 december 1994 een versnelde werkmethode voor een officiële codificatie van wetteksten overeengekomen.

4. Dit voorstel heeft ten doel [3] de codificatie van Richtlijn 88/320/EEG van de Raad van 7 juni 1988 inzake de inspectie en de verificatie van de goede laboratoriumpraktCken (GLP): de nieuwe richtlijn zal de verschillende richtlijnen vervangen waarop de codificatie betrekking heeft [4]; zij raakt niet aan de inhoud van de gecodificeerde teksten en beperkt zich er derhalve toe deze samen te voegen en er slechts de formele wijzigingen in aan te brengen die voor de codificatie zelf vereist zijn.

[3] Uitgevoerd overeenkomstig de Mededeling van de Commissie aan het Europees Parlement en de Raad - Codificatie van het Acquis communautaire, COM(2001) 645 definitief.

[4] Bijlage II, deel A, bij dit voorstel.

5. Het hierbij voorliggende voorstel voor een codificatie is opgesteld uitgaande van een voorafgaande consolidatie van de tekst, in alle officiële talen, van Richtlijn 88/320/EEG en de wijzigingsbesluiten ervan door middel van het gegevensverwerkend systeem van het Bureau voor Officiële Publicaties der Europese Gemeenschappen. Alhoewel de artikelen werden hernummerd, wordt de correlatie tussen de oude en nieuwe nummering getoond in de concordantietabel die in bijlage III bij de gecodificeerde richtlijn is opgenomen.

88/320/EEG

2002/0233 (COD)

Voorstel voor een RICHTLIJN VAN HET EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD inzake de inspectie en de verificatie van de goede laboratoriumpraktCken (GLP)

(Voor de EER relevante tekst)

HET EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD VAN DE EUROPESE UNIE,

88/320/EEG (aangepast)

Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese Gemeenschap, en met name op artikel 95,

Gezien het voorstel van de Commissie,

Gezien het advies van het Economisch en Sociaal Comité [5],

[5] PB C ... van ..., blz. ...

Volgens de procedure van artikel 251 van het Verdrag [6],

[6] PB C ... van ..., blz. ...

Overwegende hetgeen volgt:

(1) Richtlijn 88/320/EEG van de Raad van 7 juni 1988 inzake de inspectie en de verificatie van de goede laboratoriumpraktCken (GLP) [7] is herhaaldelijk en ingrijpend gewijzigd [8]. Ter wille van de duidelijkheid en een rationele ordening van de tekst dient tot codificatie van deze richtlijn te worden overgegaan.

[7] PB L 145 van 11.6.1988, blz. 35. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn 1999/12/EG van de Commissie (PB L 77 van 23.3.1999, blz. 22).

[8] Zie bijlage II, deel A.

88/320/EEG, overweging (1)

(2) De gestandaardiseerde organisatorische methoden waarmee en de omstandigheden waaronder laboratoriumonderzoek inzake het niet-klinisch testen van chemische producten ten behoeve van de bescherming van mens, dier en milieu wordt opgezet, uitgevoerd, vastgelegd en gerapporteerd, hierna te noemen "goede laboratoriumpraktCken" (GLP), houden voor de lidstaten een zekere garantie in dat de aldus verkregen testgegevens van goede kwaliteit zCn.

88/320/EEG, overweging (2) (aangepast)

(3) De Raad van de Organisatie voor Economische Samenwerking en Ontwikkeling (OESO) heeft in bClage 2 van zCn Besluit van 12 mei 1981 inzake de wederzCdse aanvaarding van gegevens betreffende de evaluatie van chemicaliën, zCn goedkeuring gehecht aan GLP-beginselen, welke in de Gemeenschap zCn aangenomen en nader uitgewerkt bC RichtlCn [...] van het Europees Parlement en de Raad van [...] betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelCke en bestuursrechtelCke bepalingen inzake de toepassing van de beginselen van goede laboratoriumpraktCken en het toezicht op de toepassing ervan voor tests op chemische stoffen [9].

[9] PB L ... van ..., blz. ...

88/320/EEG, overweging (3)

(4) Het is bC het testen van chemische producten wenselCk de capaciteit van gespecialiseerd personeel en testlaboratoria niet wegens duplicatie van tests als gevolg van verschillende laboratoriumpraktCken in de lidstaten te verspillen. Dit geldt met name voor de bescherming van dieren, hetgeen beperking vereist van het aantal dierproeven overeenkomstig RichtlCn 86/609/EEG van de Raad van 24 november 1986 inzake de onderlinge aanpassing van de wettelCke en bestuursrechtelCke bepalingen van de lidstaten betreffende de bescherming van dieren die voor experimentele en andere wetenschappelCke doeleinden worden gebruikt [10]. WederzCdse erkenning van de resultaten van tests waarbC erkende standaardmethodes gebruikt zCn, is een essentiële voorwaarde voor het verminderen van het aantal experimenten op dit gebied.

[10] PB L 358 van 18.12.1986, blz. 1.

88/320/EEG, overweging (4)

(5) Willen de testgegevens van laboratoria in een lidstaat evenwel ook door andere lidstaten worden erkend, moet worden voorzien in een geharmoniseerd systeem voor controle op het onderzoek en inspectie van de laboratoria, teneinde te verzekeren dat zC volgens de GLP werken.

88/320/EEG, overweging (5) (aangepast)

(6) De lidstaten dienen de instanties voor de uitvoering van de controle op de naleving van de GLP aan te wijzen.

88/320/EEG, overweging (6) (aangepast)

(7) Een comité, waarvan de leden door de lidstaten worden benoemd, dient de Commissie bC de technische toepassing van deze richtlCn bC te staan en dient deel te nemen aan haar inspanningen ter bevordering van het vrCe verkeer van goederen door de wederzCdse erkenning, door de lidstaten, van de procedures voor de controle op het naleven van de GLP. Het bC RichtlCn 67/548/EEG van de Raad van 27 juni 1967 betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelCke en bestuursrechtelCke bepalingen inzake de indeling, de verpakking en het kenmerken van gevaarlCke stoffen [11] opgerichte Comité dient hiertoe te worden ingeschakeld.

[11] PB 196 van 16.8.1967, blz. 1. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn 2001/59/EG van de Commissie (PB L 225 van 21.8.2001, blz. 1).

88/320/EEG, overweging (7)

(8) Dit Comité kan niet alleen de Commissie bC de toepassing van deze richtlCn bCstaan, maar ook tot de uitwisseling van informatie en ervaring op dit gebied bCdragen.

(9) De voor de uitvoering van deze richtlijn vereiste maatregelen dienen te worden vastgesteld overeenkomstig Besluit 1999/468/EG van de Raad van 28 juni 1999 tot vaststelling van de voorwaarden voor de uitoefening van de aan de Commissie verleende uitvoeringsbevoegdheden [12].

[12] PB L 184 van 17.7.1999, blz. 23.

(10) Deze richtlijn dient geen afbreuk te doen aan de verplichtingen van de lidstaten wat de in bijlage II, deel B, vermelde termijnen voor omzetting van de richtlijnen betreft,

HEBBEN DE VOLGENDE RICHTLIJN VASTGESTELD:

88/320/EEG, art. 1 (aangepast)

Artikel 1

1. Deze richtlCn heeft betrekking op de inspectie en de verificatie van de organisatorische methoden waarmee en de omstandigheden waaronder laboratoriumonderzoek wordt opgezet, uitgevoerd, vastgelegd en gerapporteerd voor het niet-klinisch testen, met het oog op de regelgeving, van chemische producten (bCvoorbeeld cosmetica, industriële chemicaliën, geneesmiddelen, levensmiddelenadditieven, diervoederadditieven, pesticiden), teneinde de effecten ervan op mens, dier en milieu na te gaan.

2. Voor de toepassing van deze richtlCn wordt onder "goede laboratoriumpraktCken" (GLP) verstaan: laboratoriumpraktijken verricht in overeenstemming met de in Richtlijn [...] omschreven beginselen.

3. Deze richtlCn heeft geen betrekking op de interpretatie en evaluatie van testresultaten.

88/320/EEG

Artikel 2

1. De lidstaten zien er, volgens de procedure van artikel 3, op toe dat elk op hun grondgebied gelegen testlaboratorium dat verklaart bC het uitvoeren van tests op chemische producten de GLP toe te passen, deze GLP ook naleeft.

2. Als aan lid 1 is voldaan en de inspectie en de verificatie bevredigende resultaten opleveren, kan de betrokken lidstaat met gebruikmaking van de formule "Vaststelling van naleving van de GLP volgens RichtlCn [...] op (datum)", een bevestiging geven van de verklaring van een testlaboratorium dat het laboratorium zelf alsmede de erdoor verrichte testen met de GLP overeenstemmen.

Artikel 3

1. De lidstaten wCzen de instanties aan die worden belast met de inspectie van de laboratoria op hun grondgebied en met de controle van door laboratoria uitgevoerd onderzoek, om na te gaan of de GLP worden nageleefd.

2. De in lid 1 bedoelde instanties inspecteren het laboratorium en controleren het onderzoek volgens de bepalingen in de bClage.

88/320/EEG, art. 4 (aangepast)

Artikel 4

1. De lidstaten stellen jaarlCks een verslag op over de toepassing van de GLP op hun grondgebied.

Dit verslag bevat een lCst van geïnspecteerde laboratoria, de inspectiedatum en een korte samenvatting van de bevindingen van de inspecties.

2. De verslagen worden ieder jaar uiterlCk op 31 maart aan de Commissie toegezonden. De Commissie legt deze verslagen voor aan het in artikel 7, lid 1, bedoelde comité. Het comité kan om meer informatie dan de in lid 1 genoemde gegevens verzoeken.

3. De lidstaten zien erop toe dat commercieel gevoelige informatie en andere vertrouwelCke gegevens waartoe zC uit hoofde van de controle op de naleving van de GLP toegang hebben, alleen worden verstrekt aan de Commissie, aan reglementair aangewezen nationale instanties en aan het organisme dat een laboratorium of onderzoek financiert en waarvoor een specifieke inspectie of onderzoekcontrole van direct belang is.

4. De namen van de door een aangewezen instantie geïnspecteerde laboratoria, de houding van deze laboratoria ten opzichte van de GLP, en de data waarop de laboratoria zCn geïnspecteerd of controle op onderzoek heeft plaatsgevonden, dienen niet als vertrouwelCke gegevens te worden beschouwd.

88/320/EEG

Artikel 5

1. Onverminderd artikel 6 zCn de resultaten van de door een lidstaat uitgevoerde inspecties van laboratoria en controles op het onderzoek in verband met de naleving van de GLP bindend voor de andere lidstaten.

2. Wanneer een lidstaat van oordeel is dat een op zCn grondgebied gevestigd laboratorium dat verklaart de GLP na te leven, deze GLP in feite niet naleeft, waardoor de betrouwbaarheid of de echtheid van het door dit laboratorium uitgevoerde onderzoek kan worden ondermCnd, stelt hC de Commissie hiervan onverwCld in kennis. De Commissie deelt dit aan de andere lidstaten mee.

88/320/EEG, art. 6 (aangepast)

Artikel 6

1. Wanneer een lidstaat voldoende redenen heeft om te veronderstellen dat een laboratorium in een andere lidstaat dat verklaart de GLP na te leven, een test niet overeenkomstig de GLP heeft uitgevoerd, kan hC nadere inlichtingen vragen aan die lidstaat en met name verzoeken om een nadere controle op het onderzoek, eventueel samen met een nieuwe inspectie.

Indien de betrokken lidstaten niet tot overeenstemming kunnen komen, stellen zC de andere lidstaten en de Commissie daarvan onverwCld in kennis onder vermelding van de redenen voor hun beslissing.

2. De Commissie stelt in het kader van het in artikel 7, lid 1, bedoelde comité zo spoedig mogelCk een onderzoek in naar de door de lidstaten vermelde redenen; zC treft vervolgens passende maatregelen volgens de in artikel 7, lid 2, bedoelde procedure. HierbC kan zC deskundigen van de door de lidstaten aangewezen instanties om advies vragen.

3. Indien de Commissie van oordeel is dat deze richtlCn moet worden gewCzigd teneinde voor de in lid 1 genoemde kwesties een oplossing te vinden, stelt zC de in artikel 7, lid 2, bedoelde procedure in om de betrokken wCzigingen aan te nemen.

Artikel 7

1. De Commissie wordt bijgestaan door het bij artikel 29 van Richtlijn 67/548/EEG ingestelde Comité, hierna "comité" genoemd, bestaande uit vertegenwoordigers van de lidstaten en voorgezeten door de vertegenwoordiger van de Commissie.

2. Wanneer naar dit lid wordt verwezen, zijn de artikelen 5 en 7 van Besluit 1999/468/EG van toepassing, met inachtneming van het bepaalde in artikel 8 van dat besluit.

3. De in artikel 5, lid 6, van Besluit 1999/468/EG bedoelde termijn wordt vastgesteld op drie maanden.

4. Het comité stelt zijn reglement van orde vast.

88/320/EEG, art. 7 (aangepast)

Artikel 8

1. Het in artikel 7, lid 1, bedoelde comité kan alle kwesties betreffende de tenuitvoerlegging van deze richtlCn, die aan het Comité worden voorgelegd door de voorzitter, zowel op diens eigen initiatief als op verzoek van een vertegenwoordiger van een lidstaat, in behandeling nemen; het gaat hier met name om kwesties inzake:

- de samenwerking tussen door de lidstaten aangewezen instanties met betrekking tot technische en administratieve aspecten in verband met de toepassing van de GLP;

- de uitwisseling van informatie over de opleiding van inspecteurs.

2. De wCzigingen die nodig zCn om de in artikel 2, lid 2, vermelde formule en bClage I bij deze richtlCn aan te passen aan de technische vooruitgang, worden overeenkomstig de in artikel 7, lid 2, bedoelde procedure vastgesteld.

Artikel 9

1. Richtlijn 88/320/EEG, zoals gewijzigd bij de in bijlage II, deel A, genoemde richtlijnen, wordt ingetrokken, onverminderd de verplichtingen van de lidstaten wat de in bijlage II, deel B, opgenomen termijnen voor omzetting betreft.

2. Verwijzingen naar de ingetrokken richtlijn gelden als verwijzingen naar de onderhavige richtlijn en worden gelezen volgens de in bijlage III opgenomen concordantietabel.

Artikel 10

Deze richtlijn treedt in werking op de twintigste dag volgende op die van haar bekendmaking in het Publicatieblad van de Europese Gemeenschappen.

88/320/EEG, art. 10

Artikel 11

Deze richtlijn is gericht tot de lidstaten.

Gedaan te Brussel,

Voor het Europees Parlement Voor de Raad

De Voorzitter De Voorzitter

1999/12/EG, art. 1

BIJLAGE I

De bepalingen met betrekking tot de inspectie en de verificatie van goede laboratoriumpraktCken die zijn vervat in de delen A en B zCn die welke respectievelCk zCn opgenomen in de bClagen I (de leidraad voor procedures voor het toezicht op de naleving van goede laboratoriumpraktCk) en II (de leidraad voor de uitvoering van inspecties in onderzoekinstellingen en study audits) van besluit-aanbeveling van de Raad van de OESO inzake de naleving van de beginselen van goede laboratoriumpraktCk [C(89)87(Final)] van 2 oktober 1989, zoals herzien bij het besluit van de Raad van de OESO "tot wCziging van de bClagen bC besluit-aanbeveling van de Raad inzake de naleving van de beginselen van goede laboratoriumpraktCk" [C(95)8(Final)] van 9 maart 1995.

DEEL A

HERZIENE LEIDRAAD VOOR PROCEDURES VOOR HET TOEZICHT OP DE NALEVING VAN GOEDE LABORATORIUMPRAKTBK

Om de wederzCdse erkenning van de gegevens die bestemd zCn voor de bevoegde instanties van de lidstaten van de OESO te vergemakkelCken, is het van essentieel belang dat de procedures voor het toezicht op de naleving van GLP worden geharmoniseerd en dat de kwaliteit en doeltreffendheid ervan vergelCkbaar zCn. Dit deel van deze bClage is bedoeld om de lidstaten gedetailleerde praktische leidraden te verschaffen voor de structuur, mechanismen en werkwCzen die zC zouden moeten navolgen als zC nationale programma's voor toezicht op de naleving van GLP opzetten, om te bewerkstelligen dat deze programma's internationaal kunnen worden aanvaard.

Het staat vast dat de lidstaten GLP-beginselen zullen navolgen en procedures voor het toezicht op de naleving ervan zullen opstellen, gebaseerd op de nationale wettelCke en bestuursrechtelCke gebruiken en gebaseerd op de prioriteiten die ze bCvoorbeeld in eerste instantie en later zullen geven aan te behandelen categorieën chemicaliën en soorten onderzoeken. Aangezien het mogelCk is dat er lidstaten zCn die vanwege hun wettelCk kader voor het toezicht op chemicaliën meer dan één instantie voor GLP-toezicht instellen, is het mogelCk dat er meer dan één programma voor de naleving van GLP wordt opgezet. De in de volgende paragrafen beschreven richtlCnen gelden, voorzover van toepassing, voor elk van deze instanties en programma's voor de naleving.

Terminologie

De begripsomschrCvingen die worden gegeven in de OESO-beginselen van goede laboratoriumpraktCk, aangenomen in artikel 1 van RichtlCn [87/18/EEG] van de Raad [13], gelden ook voor dit deel van deze bClage. Daarnaast zCn de volgende definities van toepassing:

[13] [PB L 15 van 17.1.1987, blz. 29.]

- GLP-beginselen: beginselen van goede laboratoriumpraktCk die in overeenstemming zCn met de OESO-beginselen van goede laboratoriumpraktCk zoals aangenomen in artikel 1 van RichtlCn [87/18/EEG].

- Toezicht op de naleving van GLP: de regelmatige inspectie van onderzoekinstellingen en/of audit van studies, om na te gaan of de GLP-beginselen worden nageleefd.

- (Nationaal) programma voor de naleving van GLP: het door een lidstaat opgestelde programma voor toezicht op de naleving van GLP door onderzoekinstellingen op zCn grondgebied door middel van inspecties en study audits.

- (Nationale) instantie voor GLP-toezicht: een in een lidstaat gevestigde instantie die belast is met het toezicht op de naleving van GLP door onderzoekinstellingen op zCn grondgebied en met andere taken in verband met GLP, die eventueel op nationaal niveau worden vastgesteld. In een lidstaat kunnen verscheidene van dergelCke instanties gevestigd zCn.

- Inspectie van een onderzoekinstelling: een onderzoek ter plaatse van de werkwCzen en praktCken van de onderzoekinstelling om te beoordelen in welke mate de GLP-beginselen worden nageleefd. BC deze inspecties worden de bestuursstructuren en werkwCzen van de onderzoekinstelling onderzocht, worden gesprekken gevoerd met de voornaamste technische medewerkers en worden de kwaliteit en integriteit van de door de instelling verkregen gegevens beoordeeld, waarna hierover rapport wordt uitgebracht.

- Study audit: een vergelCking van de onbewerkte gegevens en bCbehorende aantekeningen met het interim- of eindrapport, om na te gaan of de onbewerkte gegevens nauwgezet in het rapport zCn verwerkt, om na te gaan of de onderzoeken zCn uitgevoerd in overeenstemming met het onderzoekplan en de standaardwerkvoorschiften, om aanvullende informatie te verkrCgen die niet in het rapport is vermeld en om vast te stellen of bC het verkrCgen van de gegevens praktCken zCn toegepast die afbreuk doen aan de geldigheid ervan.

- Inspecteur: iemand die de inspecties in onderzoekinstellingen en study audits uitvoert namens de (nationale) instantie voor GLP-toezicht.

- GLP-status: de mate waarin een onderzoekinstelling de GLP-beginselen naleeft volgens het oordeel van de (nationale) instantie voor GLP-toezicht.

- Bevoegde instantie: een nationale instantie met wettelCke verantwoordelCkheid voor bepaalde aspecten die betrekking hebben op de erkenning van chemische stoffen.

Onderdelen van procedures voor toezicht op de naleving van GLP

Nationale regelgeving

Een (nationaal) programma voor de naleving van GLP dient te worden beheerd door een formeel ingestelde instantie met een welomschreven wettelCke status, die kan beschikken over het nodige personeel en werkt binnen een welomschreven regelgevend kader.

De lidstaten dienen:

- ervoor te zorgen dat de (nationale) instantie voor GLP-toezicht rechtstreeks verantwoordelCk is voor een adequaat "team" van inspecteurs met de nodige technische en wetenschappelCke deskundigheid, dan wel dat deze instantie uiteindelCk verantwoordelCk is voor zo'n "team";

- documenten te publiceren betreffende het vaststellen van GLP-beginselen op hun grondgebied;

- documenten te publiceren met nadere gegevens over het (nationale) programma voor de naleving van GLP, waaronder gegevens over het wettelCke of bestuursrechtelCke kader waarbinnen het programma wordt uitgevoerd en verwCzingen naar gepubliceerde wetten, normatieve documenten (bCvoorbeeld voorschriften of gedragscodes), inspectievoorschriften, leidraden, schema's voor de periodieke uitvoering van inspecties en/of inspectiecriteria enz.;

- voor zowel nationaal als international gebruik gegevens bC te houden over geïnspecteerde onderzoekinstellingen (en hun GLP-status) en studies waarvoor een audit is uitgevoerd.

VertrouwelCkheid

(Nationale) instanties voor GLP-toezicht zullen toegang hebben tot commercieel waardevolle gegevens; in voorkomend geval kan het zelfs nodig zCn dat zC commercieel belangrCke documenten meenemen uit een onderzoekinstelling of dat zC in hun rapporten in detail naar deze documenten verwCzen.

De lidstaten dienen:

- maatregelen te treffen om ervoor te zorgen dat de vertrouwelCkheid in acht wordt genomen, niet alleen door inspecteurs, maar door eenieder die toegang heeft tot vertrouwelCke informatie als gevolg van activiteiten in verband met het toezicht op de naleving van GLP;

- ervoor te zorgen dat, tenzC alle commercieel gevoelige en vertrouwelCke informatie geschrapt is, rapporten van inspecties in onderzoekinstellingen en study audits uitsluitend ter beschikking worden gesteld van de bevoegde instanties en, in voorkomend geval, de geïnspecteerde onderzoekinstellingen, de bC de study audits betrokken onderzoekinstellingen en/of de opdrachtgevers.

Personeel en opleiding

De (nationale) instanties voor GLP-toezicht dienen:

- ervoor te zorgen dat er een voldoende aantal inspecteurs beschikbaar is.

Het verreiste aantal inspecteurs is afhankelCk van:

a) het aantal onderzoekinstellingen dat in het (nationaal) programma voor de naleving van GLP geregistreerd is;

b) de frequentie waarmee de GLP-status van de onderzoekinstellingen moet worden beoordeeld;

c) het aantal en de complexiteit van de door de betrokken onderzoekinstellingen verrichte studies;

d) het aantal door de bevoegde instanties gevraagde bCzondere inspecties of audits.

- ervoor te zorgen dat de inspecteurs over de nodige kwalificaties en opleiding beschikken.

De inspecteurs dienen te beschikken over kwalificaties en praktische ervaring op het gebied van de uiteenlopende wetenschappelCke disciplines die voor het onderzoeken van chemicaliën van belang zCn. De (nationale) instanties voor GLP-toezicht dienen:

a) ervoor te zorgen dat er voorzieningen worden getroffen om GLP-inspecteurs de nodige opleidingen te geven, waarbC rekening wordt gehouden met hun individuele kwalificaties en ervaring;

b) contacten en, waar nodig, gezamenlCke opleidingsactiviteiten met het personeel van (nationale) instanties voor GLP-toezicht in andere lidstaten van de OESO te stimuleren teneinde de internationale harmonisatie van de interpretatie en toepassing van GLP-beginselen en het toezicht op de naleving van deze beginselen te bevorderen.

- erop toe te zien dat het inspectiepersoneel, met inbegrip van gecontracteerde deskundigen, geen financiële of andere belangen heeft in de geïnspecteerde onderzoekinstellingen, de studies waarop een audit wordt uitgevoerd of de bedrCven die opdracht geven voor dergelCke studies.

- de inspecteurs een passend legitimatiebewCs te verschaffen (bCvoorbeeld een identiteitskaart).

Inspecteurs kunnen:

- deel uitmaken van het personeel in vaste dienst van de (nationale) instantie voor GLP-toezicht;

- deel uitmaken van het personeel in vaste dienst van een instelling die los staat van de (nationale) instantie voor GLP-toezicht;

- op contract of anderzins door de (nationale) instantie voor GLP-toezicht zCn aangenomen om inspecties te verrichten of audits van studies uit te voeren.

In de laatste twee gevallen dient de uiteindelCke verantwoordelCkheid voor het vaststellen van de GLP-status van de onderzoekinstellingen en van de kwaliteit en aanvaardbaarheid van een study audit te berusten bC de (nationale) instantie voor GLP-toezicht, die in voorkomend geval tevens dient te zorgen voor eventuele maatregelen op grond van de resultaten van de inspecties in onderzoekinstellingen of de study audits.

(Nationale) programma's voor de naleving van GLP

Het toezicht op de naleving van GLP heeft tot doel vast te stellen of de onderzoekinstellingen voor de uitvoering van studies de GLP-beginselen zCn nagekomen en kunnen garanderen dat de verkregen gegevens van voldoende kwaliteit zCn. Zoals hierboven vermeld dienen de lidstaten nadere gegevens over hun (nationaal) programma voor de naleving van GLP bekend te maken. Dit houdt onder meer in dat:

- toepassingsgebied en omvang van het programma worden omschreven.

Een (nationaal) programma voor de naleving van GLP kan alleen betrekking hebben op een beperkte groep van chemische stoffen, bCvoorbeeld industriële chemicaliën, bestrCdingsmiddelen of geneesmiddelen, maar kan ook alle chemische stoffen omvatten. Wat het toepassingsgebied van het toezicht betreft, dienen zowel de groepen van chemische stoffen als de typen van onderzoeken, bCvoorbeeld fysisch, chemisch, toxicologisch en/of ecotoxicologisch, te worden vermeld;

- wordt aangegeven op grond van welke regeling onderzoekinstellingen in het programma voor de naleving van GLP worden opgenomen.

Het naleven van GLP-beginselen die betrekking hebben op gegevens over de veiligheid voor gezondheid en milieu kunnen dwingend worden opgelegd. Onderzoekinstellingen moeten de mogelCkheid hebben een inspectie op naleving van de GLP-beginselen zelf aan te vragen bC de betrokken (nationale) instantie voor GLP-toezicht;

- informatie wordt verstrekt over categorieën inspecties in onderzoekinstellingen en study audits.

In een (nationaal) programma voor de naleving van GLP dienen:

a) inspecties in onderzoekinstellingen te worden uitgevoerd. Deze inspecties omvatten zowel een algemene inspectie van de onderzoekinstelling als een study audit van een of meer lopende of voltooide studies;

b) bCzondere inspecties in onderzoekinstellingen of study audits te worden uitgevoerd op verzoek van een bevoegde instantie, bCvoorbeeld inspecties of study audits op grond van vragen in verband met de indiening van gegevens bC een bevoegde instantie;

- wordt aangegeven over welke bevoegdheden inspecteurs beschikken wat betreft hun toegang tot onderzoekinstellingen en tot gegevens waarover onderzoekinstellingen beschikken (zoals specimens, standaardwerkvoorschriften en andere documentatie).

Hoewel inspecteurs onderzoekinstellingen gewoonlCk niet tegen de wens van de leiding zullen willen betreden, kunnen er zich omstandigheden voordoen, waaronder toegang tot de onderzoekinstellingen en de gegevens van essentieel belang zCn voor de bescherming van de volksgezondheid of het milieu. Voor dergelCke gevallen dienen de bevoegdheden waarover de (nationale) instantie voor GLP-toezicht beschikt, te worden gedefinieerd;

- de procedures voor inspecties in onderzoekinstellingen en study audits met het oog op het toezicht op de naleving van GLP zCn beschreven.

In de documentatie dient te worden aangegeven welke werkwCzen zullen worden gevolgd om zowel de organisatorische aspecten als de omstandigheden waaronder de planning, uitvoering, bewaking en rapportage van de studies plaatsvinden, te onderzoeken. Leidraden voor dergelCke werkwCzen zCn opgenomen in deel B van deze bClage;

- wordt omschreven welke maatregelen naar aanleiding van inspecties en study audits kunnen worden getroffen.

Verdere afhandeling van inspecties in onderzoekinstellingen en study audits

Nadat een inspectie in een onderzoekinstelling of een study audit heeft plaatsgevonden, dient de inspecteur een schriftelCk rapport over zCn bevindingen op te stellen.

De lidstaten dienen maatregelen te treffen indien tCdens of na een inspectie in een onderzoekinstelling of een study audit blCkt dat GLP-beginselen niet worden nageleefd. Deze maatregelen dienen te worden beschreven in documenten van de (nationale) instantie voor GLP-toezicht.

Indien bC een inspectie in een onderzoekinstelling of een study audit slechts geringe afwCkingen met betrekking tot de GLP-beginselen worden vastgesteld, dient de onderzoekinstelling te worden verzocht deze kleine afwCkingen te corrigeren. Eventueel kan het nodig zCn dat de inspecteur, op een passend tCdstip, de onderzoekinstelling opnieuw bezoekt om te controleren of de veranderingen zCn doorgevoerd.

Indien geen of slechts kleine afwCkingen zCn gevonden, kunnen de (nationale) instanties voor GLP-toezicht:

- een verklaring opstellen dat de onderzoekinstelling geïnspecteerd is en dat gebleken is dat deze overeenkomstig de GLP-beginselen functioneert. HierbC worden de datum van inspectie en, indien van toepassing, de typen studies die op dat tCdstip in de onderzoekinstelling werden geverifieerd, vermeld. DergelCke verklaringen kunnen worden gebruikt ter informatie van (nationale) instanties voor GLP-toezicht in andere lidstaten van de OESO,

en/of

- de bevoegde instantie, die om een study audit verzocht heeft, een gedetailleerd rapport van de resultaten aanbieden.

Indien ernstige afwCkingen worden gevonden, zullen de maatregelen die de door de (nationale) instanties voor GLP-toezicht getroffen worden afhangen van de specifieke omstandigheden van elke vaststelling en van de wettelCke of bestuursrechtelCke bepalingen op grond waarvan het GLP-toezicht in het betrokken land is opgezet. Voorbeelden van mogelCke maatregelen zCn:

- het verstrekken van een verklaring met details van de gevonden gebreken of tekortkomingen die afbreuk kunnen doen aan de geldigheid van de in de onderzoekinstelling verrichte studies;

- het verstrekken van een aanbeveling aan een bevoegde instantie om een studie af te keuren;

- opschorting van inspecties of study audits in een onderzoekinstelling en, bCvoorbeeld, indien bestuursrechtelCk mogelCk, verwCdering van de onderzoekinstelling uit het (nationale) programma voor de naleving van GLP of uit eventuele bestaande lCsten of registers van onderzoekinstellingen die zCn onderworpen aan GLP-inspecties;

- te eisen dat een verklaring met een gedetailleerde omschrCving van de afwCkingen bC bepaalde rapporten van studies wordt gevoegd;

- gerechtelCke maatregelen, als deze op grond van de omstandigheden verantwoord zCn en op grond van de wettelCk en bestuursrechtelCke procedures mogelCk zCn.

Beroepsprocedures

Normaliter zullen problemen of meningsverschillen tussen inspecteurs en de leiding van een onderzoekinstelling tCdens de inspectie of een study audit worden opgelost. Het zal echter niet altCd mogelCk zCn overeenstemming te bereiken. Derhalve dient te worden voorzien in een procedure aan de hand waarvan een onderzoekinstelling bezwaar kan maken tegen de resultaten van een inspectie in een onderzoekinstelling of een study audit in het kader van het toezicht op de naleving van GLP en/of tegen de maatregelen die de instanties voor GLP-toezicht op grond daarvan willen nemen.

DEEL B

HERZIENE LEIDRAAD VOOR DE UITVOERING VAN INSPECTIES IN ONDERZOEKINSTELLINGEN EN STUDY AUDITS

Inleiding

Dit deel van deze bClage heeft tot doel leidraden te geven voor de uitvoering van inspecties in onderzoekinstellingen en study audits die door de lidstaten van de OESO wederzCds worden erkend. Ze heeft hoofdzakelCk betrekking op inspecties in onderzoekinstellingen, een activiteit die een groot deel van de tCd van de GLP-inspecteurs in beslag neemt. Een inspectie van een onderzoekinstelling omvat meestal een study audit of "review"; daarnaast zullen evenwel van tCd tot tCd ook study audits moeten worden verricht op verzoek van bCvoorbeeld een bevoegde instantie. Algemene leidraden voor de uitvoering van study audits worden gegeven aan het einde van deze bClage.

Inspecties in onderzoekinstellingen worden uitgevoerd om de graad van conformiteit van de onderzoekinstellingen en studies met de GLP-beginselen en de integriteit van gegevens vast te stellen teneinde te verzekeren dat de geproduceerde gegevens van voldoende kwaliteit zCn voor beoordeling en besluitvorming door nationale bevoegde instanties. Na uitvoering van de inspecties worden rapporten opgesteld, waarin wordt beschreven in hoeverre een onderzoekinstelling voldoet aan de GLP-beginselen. De inspecties dienen regelmatig en op routinebasis plaats te vinden, om de mate van naleving van GLP in de onderzoekinstellingen vast te stellen en bC te houden.

Een nadere uitleg omtrent veel van de punten in dit deel van deze bClage is te vinden in de consensusdocumenten van de OESO over GLP (bCvoorbeeld over de rol en de verantwoordelCkheden van de onderzoekleider).

Terminologie

De definities van termen die worden gegeven in de OESO-beginselen van goede laboratoriumpraktCk, aangenomen in artikel 1 van RichtlCn [87/18/EEG] en in deel A van deze bClage gelden ook voor dit deel van deze bClage.

Inspecties in onderzoekinstellingen

Inspecties van de naleving van de GLP-beginselen kunnen plaatsvinden in elke onderzoekinstelling die, met het oog op de regelgeving, gegevens over de veiligheid voor gezondheid of milieu produceert. In voorkomend geval moeten de inspecteurs een audit uitvoeren van gegevens over de fysische, chemische, toxicologische of ecotoxicologische eigenschappen van een stof of preparaat. In bepaalde gevallen kan het nodig zCn dat de inspecteurs een beroep doen op deskundigen op specifieke vakgebieden.

De grote diversiteit van de instellingen (zowel wat de fysieke indeling als wat de bestuursstructuur betreft) en de verscheidenheid aan soorten studies waarmee de inspecteurs te maken krCgen, hebben tot gevolg dat de inspecteurs hun eigen beoordelingsvermogen dienen te gebruiken om vast te stellen in welke mate en omvang aan de beginselen van GLP wordt voldaan. Desondanks dienen de inspecteurs bC de beoordeling of in een bepaalde onderzoekinstelling of bC een bepaalde studie de betrokken beginselen in voldoende mate zCn nageleefd, te streven naar een consistente benadering.

In de volgende hoofdstukken wordt een leidraad gegeven voor de inspectie van de verschillende onderdelen van de onderzoekinstelling, haar personeel en de werkwCzen die waarschCnlCk door de inspecteurs worden onderzocht. In elk hoofdstuk is er een toelichting van het doel, alsmede een illustratieve lCst van specifieke aspecten die tCdens een inspectie aan de orde kunnen komen. De lCsten hebben niet de intentie volledig te zCn en dienen ook niet als zodanig te worden beschouwd.

De inspecteurs dienen zich niet bezig te houden met de wetenschappelCke opzet van het onderzoek of met de interpretatie van de resultaten van onderzoek betreffende de risico's voor de volksgezondheid of het milieu. Dit valt onder de verantwoordelCkheid van de bevoegde instanties bC wie deze gegevens met het oog op de regelgeving worden ingediend.

Het valt niet te vermCden dat inspecties in onderzoekinstellingen en study audits de normale gang van zaken in de onderzoekinstelling verstoren. Daarom moeten inspecteurs hun werkzaamheden zorgvuldig plannen en, voorzover mogelCk, rekening houden met de wensen van de leiding in verband met het tCdstip van de bezoeken aan bepaalde delen van de instelling.

De inspecteurs zullen tCdens hun inspecties en study audits toegang hebben tot vertrouwelCke, commercieel waardevolle informatie. Het is van essentieel belang dat zC verzekeren dat deze informatie uitsluitend ter beschikking gesteld wordt aan bevoegd personeel. Hun verantwoordelCkheden in dit verband worden vastgelegd in hun (nationale) programma voor toezicht op de naleving van GLP.

Inspectieprocedures

Voorbereiding

Doel: de inspecteur op de hoogte brengen van de organisatiestructuur, de ruimtelCke indeling van de gebouwen en de verscheidenheid aan onderzoek van de instelling die zal worden geïnspecteerd.

Voordat zC een inspectie in een onderzoekinstelling of een study audit verrichten, dienen de inspecteurs zich op de hoogte te stellen omtrent de te bezoeken instelling. De informatie die over een instelling beschikbaar is, moet worden doorgenomen. Deze informatie kan bestaan uit eerdere inspectierapporten, de indeling van de onderzoekinstelling, organisatieschema's, onderzoeksrapporten, protocollen en curricula vitae (cv's) van het personeel. Uit dergelCke documenten wordt informatie verkregen over:

- het type, de omvang en de indeling van de instelling,

- de verscheidenheid aan onderzoek, waarmee men tCdens de inspectie naar alle waarschCnlCkheid te maken krCgt,

- de organisatiestructuur van de instelling.

Met name dienen de inspecteurs aandacht te schenken aan eventuele tekortkomingen die bC eerdere inspecties zCn vastgesteld. Wanneer geen eerdere inspecties hebben plaatsgevonden, kan een oriënterend bezoek plaatsvinden om relevante informatie te verkrCgen.

Aan de onderzoekinstellingen kan worden meegedeeld op welke datum en op welk tCdstip de inspecteurs zullen komen, wat het doel van hun bezoek is en de tCdspanne die zC nodig achten om in de instelling te blCven. Zodoende kan de onderzoekinstelling ervoor zorgen dat het nodige personeel en de gewenste documentatie beschikbaar zCn. Indien specifieke documenten of aantekeningen moeten worden onderzocht, kan het nuttig zCn dit van tevoren aan de onderzoekinstelling mede te delen, zodat zC tCdens de inspectie onmiddellCk beschikbaar zCn.

Openingsgesprek

Doel: de leiding en het personeel van de instelling in kennis stellen van de reden van de inspectie of study audit die zal plaatsvinden en aangeven om welke delen van de onderzoekinstelling, voor audit geselecteerde onderzoeken, documenten en medewerkers het waarschCnlCk zal gaan.

De administratieve en praktische details van een inspectie of study audit dienen aan het begin van het bezoek met de leiding van de instelling te worden besproken. TCdens het openingsgesprek moeten de inspecteurs:

- het doel en de draagwCdte van het bezoek uiteenzetten;

- aangeven welke documentatie nodig is voor de inspectie, bCvoorbeeld lCsten van lopend en voltooid onderzoek, onderzoekplannen, standaardwerkvoorschriften en onderzoeksrapporten. BC deze gelegenheid dient overeenstemming te worden bereikt over de toegang tot relevante documenten en moeten zo nodig regelingen worden getroffen voor het kopiëren daarvan;

- een duidelCk inzicht krCgen in of informatie vragen omtrent de organisatiestructuur en het personeelsbestand van de instelling;

- informeren of er in de delen van de onderzoekinstelling waar GLP-onderzoek wordt uitgevoerd, ook onderzoek wordt uitgevoerd waarvoor de GLP-beginselen niet gelden;

- een eerste keuze maken uit de delen van de instelling die tCdens de inspectie zullen worden onderzocht;

- beschrCven welke documenten en specimens nodig zCn voor de audit van lopend of voltooid onderzoek;

- aangeven dat er aan het eind van de inspectie een afsluitend gesprek zal worden gehouden.

Alvorens een inspectie verder uit te voeren, is het raadzaam dat de inspecteurs contact opnemen met de afdeling kwaliteitsbewaking van de onderzoekinstelling.

Over het algemeen zal het nuttig zCn dat inspecteurs tCdens de inspectie van een instelling worden vergezeld door een lid van de afdeling kwaliteitsbewaking van de instelling.

Inspecteurs kunnen verlangen dat zC de beschikking krCgen over een ruimte waar zC documenten kunnen onderzoeken en andere activiteiten kunnen verrichten.

Organisatie en personeel

Doel: nagaan of de onderzoekinstelling beschikt over voldoende en afdoende gekwalificeerd personeel en ondersteunende diensten voor de aard en hoeveelheid van het uitgevoerde onderzoek, of de organisatorische structuur aan de eisen voldoet en of het beleid van de leiding ten aanzien van opleiding en bescherming van de gezondheid van het personeel in overeenstemming is met het onderzoek dat in de instelling plaatsvindt.

De leiding dient te worden verzocht bepaalde documenten te verstrekken, bCvoorbeeld:

- plattegronden;

- grafische voorstellingen van de bestuurlCke en wetenschappelCke organisatie van de instelling;

- cv's van het personeel dat betrokken is bC de voor de study audits geselecteerde typen onderzoek;

- lCst(en) van lopend en voltooid onderzoek met informatie over het type onderzoek, begin- en einddatum, testsysteem, toedieningswCze van de te testen stof en naam van de onderzoekleider;

- een beschrCving van het beleid inzake de bescherming van de gezondheid van het personeel;

- een beschrCving van de taken van het personeel en programma's en registratie voor de opleiding van het personeel;

- een register voor de standaardwerkvoorschriften van de instelling;

- specifieke standaardwerkvoorschriften in verband met de studies of de werkwCzen die worden geïnspecteerd of geaudit;

- lCst(en) van onderzoeksleiders en opdrachtgevers die geassocieerd zCn met de te auditen studies.

De inspecteur controleert met name:

- lCsten van lopend en voltooid onderzoek om het niveau van de door de onderzoekinstelling uitgevoerde werkzaamheden te beoordelen;

- de identiteit en de kwalificaties van de onderzoekleider(s), het hoofd van de afdeling kwaliteitsbewaking en ander personeel;

- of er standaardwerkvoorschriften zCn voor alle relevante onderzoeksgebieden.

Het programma voor kwaliteitsbewaking

Doel: nagaan of de mechanismen die worden gebruikt om de leiding te verzekeren dat het onderzoek overeenkomstig de GLP-beginselen wordt uitgevoerd, toereikend zCn.

Het hoofd van de afdeling kwaliteitsbewaking moet worden verzocht uiteen te zetten welke systemen en methodes worden gebruikt voor inspecties van en toezicht op onderzoek in het kader van de kwaliteitsbewaking en welk systeem wordt gebruikt om de waarnemingen die ten behoeve van kwaliteitsbewaking worden gedaan, vast te leggen. De inspecteurs controleren:

- de kwalificaties van het hoofd van de afdeling kwaliteitsbewaking en van alle personeel van deze afdeling;

- of de afdeling kwaliteitsbewaking onafhankelCk van het bC het onderzoek betrokken personeel functioneert;

- hoe de afdeling kwaliteitsbewaking inspecties plant en uitvoert en de aangegeven kritieke fasen in een onderzoek controleert en welke middelen er beschikbaar zCn voor inspecties en toezicht ten behoeve van kwaliteitsbewaking;

- of er, indien de onderzoeken zo kort duren dat het niet haalbaar is elk onderzoek afzonderlCk te controleren, voorzieningen zCn getroffen om steekproefsgewCze controles te verrichten;

- de omvang en diepgang van de kwaliteitsbewaking in alle fasen van de uitvoering van het onderzoek;

- de omvang en diepgang van de kwaliteitsbewaking bC routinewerkzaamheden in de onderzoekinstelling;

- de procedures voor kwaliteitsbewaking die worden gevolgd om het eindrapport te controleren op overeenstemming met de onbewerkte gegevens;

- of de leiding rapporten ontvangt van de afdeling kwaliteitsbewaking over problemen die afbreuk kunnen doen aan de kwaliteit of integriteit van een studie;

- de maatregelen die de afdeling kwaliteitsbewaking treft indien er afwCkingen worden gevonden;

- de eventuele rol van de afdeling kwaliteitsbewaking als onderzoek of delen van onderzoek plaatsvinden in contractlaboratoria;

- de eventuele rol van de afdeling kwaliteitsbewaking bC de beoordeling, herziening en bCwerking van de standaardwerkvoorschiften.

Voorzieningen

Doel: nagaan of de omvang, het ontwerp en de locatie van de onderzoekinstelling, binnen of buiten, voldoen aan de eisen van het onderzoek dat daar wordt uitgevoerd.

De inspecteur controleert of:

- het ontwerp een voldoende mate van scheiding toelaat, zodat bCvoorbeeld te testen stoffen, dieren, voeders en pathologische specimens van een bepaald onderzoek niet met die van een ander kunnen worden verward;

- er goed functionerende procedures voor klimaatbewaking en -registratie zCn in kritische ruimten zoals ruimten voor dieren en andere biologische testsystemen, opslagruimten voor te testen stoffen en laboratoriumruimten;

- de algemene gang van zaken in de verschillende voorzieningen goed is en er, zo nodig, procedures zCn voor de bestrCding van ongewenste organismen.

Verzorging, huisvesting en onderbrenging van biologische testsystemen

Doel: indien in de onderzoekinstelling onderzoek wordt verricht waarbC dieren of andere biologische testsystemen worden gebruikt, nagaan of de voorzieningen en voorwaarden voor de verzorging, huisvesting en onderbrenging ervan toereikend zCn om stress en andere problemen die het testsysteem en dus de kwaliteit van de gegevens kunnen beïnvloeden, te vermCden.

Het is mogelCk dat in een instelling onderzoek wordt verricht waarvoor een verscheidenheid aan dier- of plantensoorten, alsmede microbiële of andere cellulaire of subcellulaire systemen nodig is. De aard van de gebruikte testsystemen is bepalend voor de aspecten van de verzorging, huisvesting of onderbrenging die door de inspecteur worden gecontroleerd. Aan de hand van zCn beoordelingsvermogen gaat de inspecteur na of:

- er voldoende voorzieningen zCn voor de gebruikte testsystemen en voor de onderzoekvereisten;

- er regelingen zCn om dieren en planten die in de instelling worden binnengebracht onder quarantaine te stellen en of deze regelingen naar behoren functioneren;

- er regelingen zCn om dieren (of zo nodig andere elementen van een testsysteem), waarvan bekend is of vermoed wordt dat zC ziek zCn of dragers van een ziekte zCn, te isoleren;

- gezondheid, gedrag en andere aspecten, al naar gelang het type testsysteem, voldoende worden gecontroleerd en geregistreerd;

- de apparatuur om de voor elk testsysteem vereiste omgevingscondities te handhaven adequaat, goed onderhouden en doelmatig is;

- dierenkooien, rekken, tanks en andere behuizingen alsmede bCkomende uitrusting voldoende schoon worden gehouden;

- analyses om de omgeving en technische installaties te controleren naar behoren worden verricht;

- er voorzieningen zCn voor de verwCdering en vernietiging van dierlCk afval en afval van de testsystemen, welke zodanig functioneren dat overlast van ongedierte, stank, de kans op ziekten en milieuvervuiling minimaal zCn;

- er opslagruimten zCn voor diervoeders of soortgelCke materialen voor alle testsystemen; of deze ruimten niet worden gebruikt voor de opslag van andere materialen, zoals te testen stoffen, bestrCdingsmiddelen of desinfecterende middelen en of zC gescheiden zCn van de ruimten waar dieren gehuisvest zCn of andere biologische testsystemen gehouden worden;

- opgeslagen voeders en strooisel beschermd zCn tegen aantasting als gevolg van slechte omgevingsinvloeden, ongedierte of besmetting.

Apparatuur, materialen, reagentia en specimens

Doel: nagaan of de onderzoekinstelling beschikt over goed opgestelde operationele apparatuur, of hoeveelheid en capaciteit hiervan voldoende zCn voor de onderzoeken die in de instelling worden verricht en of de materialen, reagentia en specimens naar behoren worden geëtiketteerd, gebruikt en opgeslagen.

De inspecteur controleert of:

- de apparatuur schoon is en in goede staat verkeert;

- een registratie wordt bCgehouden van de werking, het onderhoud, de verificatie, de kalibratie en de validering van de meetinstrumenten en apparatuur (met inbegrip van geautomatiseerde systemen);

- materialen en chemicaliën naar behoren zCn geëtiketteerd en bC de juiste temperatuur zCn opgeslagen en of vervaldata niet worden overschreden. Op etiketten van reagentia dienen herkomst, identiteit, concentratie en/of andere nuttige informatie te worden vermeld;

- de identificatie van de specimens gebeurt in relatie met het testsysteem, onderzoek, aard en datum van verzameling;

- de gebruikte apparaten en materialen de testsystemen niet merkbaar beïnvloeden.

Testsystemen

Doel: nagaan of er goede procedures zCn voor de behandeling en controle van de verscheidenheid aan testsystemen die nodig zCn voor het in de instelling verrichte onderzoek, bCvoorbeeld chemische en fysische systemen, cellulaire en microbiële systemen, planten of dieren.

Fysische en chemische systemen

De inspecteur controleert of:

- de stabiliteit van test- en referentiestoffen bepaald werd en of de in de onderzoekplannen gespecificeerde referentiestoffen zCn gebruikt, indien dit vereist wordt door de onderzoekplannen;

- gegevens die in geautomatiseerde systemen worden gegenereerd als grafieken, recorder- of computeruitdraaien, als ruwe gegevens worden geregistreerd en gearchiveerd.

Biologische testsystemen

Afgezien van de relevante aspecten die hierboven worden genoemd met betrekking tot de verzorging, huisvesting of onderbrenging van biologische testsystemen, controleert de inspecteur of:

- testsystemen worden gebruikt zoals aangegeven in de onderzoekplannen;

- testsystemen tCdens het onderzoek in voldoende mate en, indien nodig en van toepassing, op eenduidige wCze geïdentificeerd zCn; dat er registratie van de ontvangst van testsystemen plaatsvindt en dat het aantal ontvangen, gebruikte, vervangen of gedankte testsystemen volledig wordt vastgelegd;

- de huisvesting of kooien van testsystemen op duidelCke wCze voorzien zCn van identificatie met alle vereiste informatie;

- onderzoeken die met dezelfde diersoorten (of dezelfde biologische testsystemen) maar met verschillende stoffen worden verricht, voldoende van elkaar gescheiden zCn;

- diersoorten (en andere biologische testsystemen) qua ruimte of tCd voldoende gescheiden zCn;

- de omgeving waarin het biologische testsysteem zich bevindt, overeenstemt met de specificaties in het onderzoekplan of in de standaardwerkvoorschriften wat aspecten als temperatuur of dag- en nachtcyclus betreft;

- de ontvangst, behandeling, huisvesting of herberging, verzorging en beoordeling van de gezondheid worden geregistreerd op een wCze die voor de testsystemen geschikt is;

- onderzoek, quarantaine, morbiditeit, mortaliteit, gedrag, diagnose en behandeling van dierlCke en plantaardige testsystemen of andere soortgelCke aspecten, al naar gelang de aard van het biologische testsysteem schriftelCk wordt vastgelegd;

- er voorzieningen zCn getroffen voor een correcte verwCdering van testsystemen na afloop van het onderzoek.

Test- en referentiestoffen

Doel: nagaan of de onderzoekinstelling procedures heeft: i) om ervoor te zorgen dat identiteit, sterkte, hoeveelheid en samenstelling van test- en referentiestoffen overeenstemmen met de specificaties en ii) om deze stoffen naar behoren te ontvangen en op te slaan.

De inspecteur controleert of:

- er schriftelCke registratie plaatsvindt van de ontvangst (met inbegrip van identificatie van de verantwoordelCke persoon) en van de behandeling, de bemonstering, het gebruik en de opslag van test- en referentiestoffen;

- verpakkingen van test- of referentiestoffen naar behoren geëtiketteerd zCn;

- de opslagomstandigheden geschikt zCn voor het behoud van de concentratie, zuiverheid en stabiliteit van de test- en referentiestoffen;

- de bepaling van de identiteit, de zuiverheid, de samenstelling en de stabiliteit en maatregelen voor de preventie van contaminatie van de test- en referentiestoffen schriftelCk worden vastgelegd, waar dat van toepassing is;

- er werkvoorschriften zCn om de homogeniteit en stabiliteit van mengsels die test- en referentiestoffen bevatten, te bepalen, waar dat van toepassing is;

- containers van mengsels (of verdunningen) van test- en referentiestoffen geëtiketteerd zCn en aantekening wordt gehouden van de homogeniteit en stabiliteit van de inhoud ervan, waar dat van toepassing is;

- er in het geval van onderzoeken die langer dan vier weken duren, voor analytische doeleinden monsters zCn genomen uit elke charge/lot test- en referentiestoffen en deze voor een geschikte periode zCn bewaard;

- er werkvoorschriften zCn voor het mengen van stoffen teneinde een foutieve identificatie of onderlinge contaminatie te vermCden.

Standaardwerkvoorschriften

Doel: nagaan of de onderzoekinstelling beschikt over op schrift gestelde standaardwerkvoorschriften voor alle belangrCke aspecten van de werkzaamheden, aangezien het toepassen van op schrift gestelde standaardwerkvoorschriften één van de belangrCkste beheerstechnieken voor de controle van de werkzaamheden in de instelling is. Deze voorschriften hebben rechtstreeks betrekking op de routinewerkzaamheden in de door de onderzoekinstelling uitgevoerde onderzoeken.

De inspecteur controleert of:

- er in elke ruimte onmiddellCk beschikbare relevante geautoriseerde exemplaren van de standaardwerkvoorschriften voorhanden zCn;

- er procedures zCn voor de herziening en bCwerking van de standaardwerkvoorschriften;

- eventuele wCzigingen of veranderingen van standaardwerkvoorschriften zCn geautoriseerd en gedateerd;

- er een historisch archief van de standaardwerkvoorschriften wordt bCgehouden;

- er standaardwerkvoorschriften beschikbaar zCn voor ten minste de volgende activiteiten:

i) ontvangst, bepaling van de identiteit, zuiverheid, samenstelling en stabiliteit, etikettering, behandeling, bemonstering, gebruik en opslag van test- en referentiestoffen,

ii) gebruik, onderhoud, reiniging, kalibratie en validering van meetapparatuur, geautomatiseerde systemen en apparatuur voor klimaatbewaking,

iii) bereiding van reagentia en formuleringen,

iv) bChouden van aantekeningen, rapporteren, opslaan en terugzoeken van aantekeningen en verslagen,

v) inrichting en klimaatbewaking van ruimten waarin de testsystemen zich bevinden,

vi) ontvangst, (ver)plaatsing, karakterisering, identificatie en verzorging van testsystemen,

vii) behandeling van de testsystemen vóór, tCdens en na afloop van het onderzoek,

viii) vernietiging van testsystemen,

ix) gebruik van bestrCdingsmiddelen en reinigingsmiddelen,

x) activiteiten in het kader van het programma voor kwaliteitsbewaking.

Uitvoering van het onderzoek

Doel: verifiëren of er op schrift gestelde onderzoekplannen bestaan en of deze plannen en de wCze waarop het onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming zCn met de GLP-beginselen.

De inspecteur controleert of:

- het onderzoekplan is ondertekend door de onderzoekleider;

- eventuele wCzigingen in het onderzoekplan door de onderzoekleider zCn ondertekend en gedateerd;

- de datum waarop het onderzoekplan door de opdrachtgever is goedgekeurd, vermeld is (indien van toepassing);

- metingen, waarnemingen en onderzoeken in overeenstemming zCn met het onderzoekplan en de relevante standaardwerkvoorschriften;

- de resultaten van deze metingen, waarnemingen en onderzoeken rechtstreeks, onmiddellCk, nauwkeurig en leesbaar zCn geregistreerd, ondertekend (of geparafeerd) en gedateerd;

- eventuele veranderingen in de onbewerkte gegevens, ook die welke in computers zCn opgeslagen, eerdere vermeldingen niet onleesbaar maken, of de reden voor de verandering wordt vermeld en of de voor de verandering verantwoordelCke persoon en de datum waarop deze is aangebracht zCn vermeld;

- met de computer gegenereerde of in de computer opgeslagen gegevens terug te vinden zCn en de procedures om deze gegevens tegen wCzigingen door onbevoegden of verlies te beschermen toereikend zCn;

- de in het onderzoek gebruikte computersystemen betrouwbaar en accuraat zCn en zCn gevalideerd;

- eventuele onverwachte gebeurtenissen, die in de onbewerkte gegevens zCn geregistreerd, zCn onderzocht en geëvalueerd;

- de in de (tussentCdse of definitieve) onderzoeksrapporten vermelde resultaten consistent en volledig zCn en of zC een juiste weergave vormen van de onbewerkte gegevens.

Rapportage van onderzoekresultaten

Doel: nagaan of de eindrapporten zCn opgesteld volgens de GLP-beginselen.

BC het onderzoek van een eindrapport controleert de inspecteur of:

- het rapport door de onderzoekleider is ondertekend en gedateerd om aan te geven dat hC de verantwoordelCkheid op zich neemt voor de geldigheid van het onderzoek en bevestigt dat het onderzoek in overeenstemming met de GLP-beginselen is uitgevoerd;

- het rapport door andere belangrCke onderzoekers is ondertekend en gedateerd als het verslagen omvat van andere disciplines die hebben meegewerkt;

- in het rapport een ondertekende en gedateerde verklaring inzake kwaliteitsbewaking is opgenomen;

- wCzigingen zCn aangebracht door daartoe verantwoordelCk personeel;

- de plaats waar alle monsters, specimens en ruwe gegevens zCn gearchiveerd, is vermeld.

Opslag en bewaring van vastgelegde gegevens

Doel: nagaan of de instelling informatie op de juiste wCze heeft vastgelegd en gerapporteerd en of er goede voorzieningen zCn getroffen om vastgelegde gegevens en materialen veilig op te slaan en te bewaren.

De inspecteur controleert:

- of er een voor het archief verantwoordelCke persoon is aangewezen;

- de archiefvoorzieningen voor de opslag van onderzoekplannen, ruwe gegevens (ook die van afgebroken GLP-onderzoeken), eindrapporten, monsters en specimens en overzichten van de scholing en opleiding van het personeel;

- de procedures voor het terugzoeken van gearchiveerd materiaal;

- de procedures waarbC de toegang tot het archief beperkt is tot geautoriseerd personeel en waarbC registraties worden bCgehouden van diegenen die toegang hebben gehad tot ruwe gegevens, microscopische preparaten, enz.;

- of een inventaris wordt bCgehouden van materiaal dat is verwCderd uit en teruggebracht naar de archieven;

- of vastgelegde gegevens en materialen worden bewaard gedurende en vereiste of gewenste periode en zCn beschermd tegen verlies of beschadiging als gevolg van brand, schadelCke omgevingsinvloeden, enz.

Study audits

In het kader van inspecties in onderzoekinstellingen zullen meestal ook study audits plaatsvinden, waarbC lopend of voltooid onderzoek wordt beoordeeld. Vaak vragen de bevoegde instanties ook om specifieke study audits, die onafhankelCk van de inspecties in onderzoekinstellingen kunnen worden uitgevoerd. Gezien de grote verscheidenheid aan soorten onderzoek die voor een audit in aanmerking komen, kunnen slechts algemene leidraden worden gegeven. De inspecteurs en anderen die bC study audits betrokken zCn, zullen wat de aard en de omvang van hun onderzoek betreft altCd een beroep moeten doen op hun beoordelingsvermogen.

Het doel moet zCn het onderzoek te reconstrueren door het eindrapport te vergelCken met het onderzoekplan, de relevante standaardwerkvoorschriften, ruwe gegevens en ander gearchiveerd materiaal.

In voorkomend geval kan het nodig zCn dat de inspecteurs een beroep doen op andere deskundigen om een effectieve study audit uit te voeren, bCvoorbeeld als weefselcoupes onder een microscoop moeten worden onderzocht.

BC de uitvoering van een study audit moet de inspecteur:

- namen, taakomschrCvingen en een overzicht van de opleiding en ervaring van een aantal bC het onderzoek betrokken medewerkers, bCvoorbeeld de onderzoekleider en de voornaamste onderzoekers, ontvangen;

- controleren of er voldoende personeel is met een opleiding op gebieden die voor het verrichte onderzoek van belang zCn;

- vaststellen welke specifieke apparatuur of speciale uitrusting voor het onderzoek zCn gebruikt en de kalibratiegegevens en het onderhouds- en servicedossier van de apparatuur onderzoeken;

- de gegevens over de stabiliteit van teststoffen, analyses en formuleringen van deze stoffen, analyses van voeder, enz., onderzoeken;

- trachten, zo mogelCk door middel van interviews, na te gaan met welke taken een aantal bC het onderzoek betrokken medewerkers tCdens het onderzoek belast was, om na te gaan of deze medewerkers voldoende tCd hadden om de in het onderzoekplan of rapport gespecificeerde taken te vervullen;

- kopieën verzamelen van alle documentatie die betrekking heeft op controleprocedures of die een integraal deel uitmaakt van het onderzoek, zoals:

i) het onderzoekplan,

ii) de standaardwerkvoorschriften die werden gehanteerd op het tCdstip waarop het onderzoek plaatsvond,

iii) logboeken, laboratoriumaantekenboeken, dossiers, losse aantekeningen, uitdraaien van computergegevens, enz., controleberekeningen, indien van toepassing,

iv) het eindrapport.

In onderzoeken waarin gebruik wordt gemaakt van dieren (knaagdieren en andere zoogdieren), dienen de inspecteurs een bepaald percentage dieren individueel te volgen vanaf hun aankomst in de onderzoekinstelling tot en met autopsie. Met name dienen zC te letten op de vastgelegde gegevens ten aanzien van:

- lichaamsgewicht van de dieren, opname van voedsel en water, formulering en dosering, enz.,

- klinische waarnemingen en autopsiebevindingen,

- klinische chemie,

- pathologie.

Voltooiing van de inspectie of study audit

Als een inspectie in een onderzoekinstelling of een study audit voltooid is, dient de inspecteur bereid te zCn de conclusies tCdens een afsluitend gesprek te bespreken met vertegenwoordigers van de onderzoekinstelling en dient hC een schriftelCk rapport (het inspectierapport) op te stellen.

BC de inspectie van een grote onderzoekinstelling zal waarschCnlCk een aantal kleinere afwCkingen van de GLP-beginselen aan het licht komen, maar deze zullen in de regel niet ernstig genoeg zCn om afbreuk te doen aan de geldigheid van het in die onderzoekinstelling verrichte onderzoek. In dergelCke gevallen kan een inspecteur zonder bezwaar rapporteren dat de onderzoekinstelling op grond van de door de (nationale) instantie voor GLP-toezicht opgestelde criteria te werk gaat volgens de GLP-beginselen. De onderzoekinstelling dient evenwel in kennis te worden gesteld van de gevonden onvolkomenheden of gebreken en de leiding dient toe te zeggen dat er maatregelen zullen worden getroffen om hier iets aan te doen.

Het kan nodig zCn dat de inspecteur de onderzoekinstelling na een zekere tCd opnieuw bezoekt om te controleren of de nodige maatregelen zCn genomen.

Indien tCdens een inspectie in een onderzoekinstelling of een study audit een ernstige afwCking van de GLP-beginselen aan het licht komt, die naar de mening van de inspecteur afbreuk kan doen aan de geldigheid van het onderzoek of ander in de instelling verricht onderzoek, dient de inspecteur dit te rapporteren aan de (nationale) instantie voor GLP-toezicht. De maatregelen die door deze instantie en/of de bevoegde instantie worden genomen, zCn afhankelCk van de aard en omvang van de afwCking en van de wettelCke en/of bestuursrechtelCke bepalingen in het programma voor de naleving van GLP.

Indien een study audit is uitgevoerd op verzoek van een bevoegde instantie, wordt een volledig verslag van de bevindingen opgemaakt, dat via de desbetreffende (nationale) instantie voor GLP-toezicht aan de betrokken bevoegde instantie wordt toegezonden.

BIJLAGE II

Deel A Ingetrokken richtlijn en achtereenvolgende wijzigingen (bedoeld in artikel 9)

Richtlijn 88/320/EEG van de Raad // (PB L 145 van 11.6.1988, blz. 35)

Richtlijn 90/18/EEG van de Commissie // (PB L 11 van 13.1.1990, blz. 37)

Richltijn 1999/12/EG van de Commissie // (PB L 77 van 23.3.1999, blz. 22)

Deel B Termijnen voor omzetting (bedoeld in artikel 9)

Richtlijn // Uiterste datum voor omzetting

88/320/EEG // 1 januari 1989

90/18/EEG // 1 juli 1990

1999/12/EG // 30 september 1999

BIJLAGE III

CONCORDANTIETABEL

Richtlijn 88/320/EEG // Onderhavige richtlijn

Artikelen 1 - 6 // Artikelen 1 - 6

-------- // Artikel 7

Artikel 7 // Artikel 8

Artikel 8 // --------

Artikel 9 // --------

-------- // Artikel 9

-------- // Artikel 10

Artikel 10 // Artikel 11

Bijlage // Bijlage I

-------- // Bijlage II

-------- // Bijlage III