EUR-Lex Access to European Union law
This document is an excerpt from the EUR-Lex website
Document 52013DC0443
REPORT FROM THE COMMISSION TO THE EUROPEAN PARLIAMENT AND THE COUNCIL Better Medicines for Children — From Concept to Reality General Report on experience acquired as a result of the application of Regulation (EC) No 1901/2006 on medicinal products for paediatric use
RAPPORT FRÅN KOMMISSIONEN TILL EUROPAPARLAMENTET OCH RÅDET Bättre läkemedel för barn – från skiss till verklighet Allmän rapport om de erfarenheter som gjorts vid tillämpningen av förordning (EG) nr 1901/2006 om läkemedel för pediatrisk användning
RAPPORT FRÅN KOMMISSIONEN TILL EUROPAPARLAMENTET OCH RÅDET Bättre läkemedel för barn – från skiss till verklighet Allmän rapport om de erfarenheter som gjorts vid tillämpningen av förordning (EG) nr 1901/2006 om läkemedel för pediatrisk användning
/* COM/2013/0443 final */
RAPPORT FRÅN KOMMISSIONEN TILL EUROPAPARLAMENTET OCH RÅDET Bättre läkemedel för barn – från skiss till verklighet Allmän rapport om de erfarenheter som gjorts vid tillämpningen av förordning (EG) nr 1901/2006 om läkemedel för pediatrisk användning /* COM/2013/0443 final */
RAPPORT FRÅN KOMMISSIONEN TILL
EUROPAPARLAMENTET OCH RÅDET Bättre läkemedel för barn – från skiss till
verklighet Allmän rapport om de erfarenheter som
gjorts vid tillämpningen av förordning (EG) nr 1901/2006 om läkemedel för
pediatrisk användning (Text av betydelse för EES) 1. Inledning ”Better Medicines for Children” var den
ambitiösa titeln på ett samrådsdokument från februari 2002 där Europeiska
kommissionen lade fram sin syn på lagstiftningsåtgärder avseende pediatriska
läkemedel[1].
Vid den tiden hade många läkemedel som användes för att behandla barn varken
testats eller godkänts för sådan användning. I stället använde läkarna ofta
produkter som var godkända för vuxna, ibland med en annan dosering, med risk
för utebliven effekt och/eller biverkningar. Samrådsdokumentet baserades på en femårig
diskussionsprocess som inletts 1997 med ett rundabordsmöte på Europeiska
läkemedelsmyndigheten (EMA) och utgjorde underlaget för rättsakten. Där
beskrevs flera av de åtgärder som numera finns i Europaparlamentets och rådets
förordning (EG) nr 1901/2006 om läkemedel för pediatrisk användning[2] (nedan kallad förordningen). Förordningen antogs den 12 december 2006, ca
fem år efter samrådsdokumentet. Den trädde i kraft den 26 januari 2007 och dess
centrala bestämmelser blev tillämpliga den 26 juli 2008 (artikel 7)
och 26 januari 2009 (artikel 8). Nu är det dags att utvärdera vad som hänt
sedan dess och lägga fram en rapport för Europaparlamentet och rådet om de
erfarenheter som gjorts till följd av förordningen, i enlighet med
artikel 50.2 i den. Har förordningen lett till att barn börjat få tillgång
till bättre läkemedel? Föreliggande rapport är underkastad vissa
begränsningar och ger därför inte ett heltäckande svar. Den bör därför ses som
en interimsrapport med de första intrycken av erfarenheterna. Med tanke på
läkemedels utvecklingscykel kommer det att dröja minst 10 år innan man helt vet
vilka konsekvenser lagstiftningen fått. Den omständigheten har beaktats i
lagstiftningen som innehåller krav på att kommissionen ska lägga fram en andra,
mer omfattande rapport 2017 som, i enlighet med artikel 50.3 i
förordningen, ska innehålla en analys av den ekonomiska effekten av belöningar
och incitament och dessutom en analys av förordningens konsekvenser för
folkhälsan, så att eventuella nödvändiga ändringar kan föreslås. Men redan nu
går det att göra en del analyser och dra preliminära slutsatser. Föreliggande text har utarbetats i samråd med
medlemsstaterna, EMA och berörda parter. Kommissionen värdesätter särskilt
femårsrapporten till Europeiska kommissionen med synpunkter från EMA och dess
pediatriska kommitté[3]
samt svaren på det offentliga samråd som kommissionen genomförde i slutet av
2012[4]. 2. Förordningen om läkemedel
för pediatrisk användning 2010 fanns det över 100 miljoner barn i
Europa, och de utgjorde omkring 21 % av befolkningen. Barn är en sårbar
befolkningsgrupp som utvecklingsmässigt, fysiologiskt och psykologiskt skiljer
sig från vuxna. De är inte ”små vuxna”. Det är därför viktigt att bedriva
forskning om läkemedel med särskild inriktning på ålders- och
utvecklingsaspekterna. Studier som genomförts innan förordningen
antogs visade att över 50 % av de läkemedel som användes vid behandling av
barn inte hade testats för användning i denna särskilda åldersgrupp. Dessutom
hade endast ett litet antal läkemedel utvecklats med barn i åtanke. Företagen
hade redan utvecklat ett visst antal produkter mot ett antal sjukdomar före
förordningen om läkemedel för pediatrisk användning, särskilt på områden som
immunisering av barn genom vaccinering. Tillgången på läkemedel som är lämpliga
för barn var dock i allmänhet otillräcklig. Följaktligen betraktades
förordningen som en reaktion på bristen på lämpliga godkända läkemedel, med
lämplig dosering och läkemedelsform, för behandling av sjukdomstillstånd hos
barn i Europeiska unionen (EU). Det finns flera skäl till bristen på läkemedel
för barn. Det vore alltför enkelt att anklaga läkemedelsföretagen för att inte
i tillräcklig utsträckning satsa på forskning och utveckling (FoU) för att
anpassa läkemedel till barnpopulationens behov. Denna bristande benägenhet har
under lång tid återspeglat en samhällsetisk uppfattning att barn inte bör delta
i kliniska prövningar. Det är först de senaste 20 åren som man har kommit fram
till att kliniska prövningar behövs för att barn ska få ett bättre skydd. Ekonomiska faktorer har säkerligen också gjort
pediatrisk FoU mindre attraktiv, eftersom det kan vara svårt att få tillräcklig
avkastning på investeringen. Barn utgör ingen homogen grupp utan består av
olika undergrupper från nyfödda till tonåringar, med olika biologiska
karakteristika och läkemedelsbehov. Åldersanpassad forskning fördyrar och
komplicerar processen för de organisationer som är verksamma på området. Eftersom det saknats särskilt testade
produkter har hälso- och sjukvårdspersonal ofta inte haft något annat val än
att använda läkemedel off-label, med risk för utebliven effekt eller
biverkningar. Detta stred mot det allmänna målet att tillhandahålla läkemedel
av hög kvalitet till hela befolkningen i EU. För att lösa problemet föreskriver
förordningen ett system med skyldigheter, belöningar och incitament,
tillsammans med övergripande åtgärder för att säkerställa kontinuerlig
forskning om och utveckling och godkännande av läkemedel i syfte att tillgodose
barns terapeutiska behov. Till skillnad från förordningen om särläkemedel[5], som endast föreskriver olika
incitament, har förordningen om läkemedel för pediatrisk användning direkta
konsekvenser för företagens FoU-kostnader. Förordningen ifrågasätter inte att
läkemedelsutvecklingen styrs av företagen, men den ålägger företagen att ta
hänsyn till potentiell pediatrisk användning av de läkemedel som de utvecklar. De främsta syftena med förordningen är att ·
garantera att det bedrivs högkvalitativ forskning
för att utveckla läkemedel för barn, ·
över tid garantera att de flesta läkemedel som
används av barn är speciellt godkända för denna användning med lämpliga
läkemedelsformer och formuleringar, ·
se till att information av god kvalitet finns
tillgänglig om de läkemedel som används av barn. De viktigaste åtgärderna i förordningen är ·
inrättande av en expertkommitté inom EMA:
pediatriska kommittén, ·
krav på företagen att lämna information om
användning av ett läkemedel på barn i enlighet med ett godkänt pediatriskt
prövningsprogram, när de ansöker om godkännande för försäljning av läkemedel
och utvidgat godkännande för befintliga patentskyddade läkemedel, ·
ett system med undantag från kravet när det gäller
läkemedel som sannolikt inte kan vara till nytta för barn och ett system med
uppskov med tidsfristen för att uppfylla kravet, för att säkerställa att
läkemedel endast testas på barn om det är säkert att göra det och för att
kraven inte ska leda till att godkännandet av läkemedel för vuxna fördröjs, ·
en belöning för att kravet uppfyllts i form av sex
månaders förlängning av tilläggsskyddet, ·
en belöning för att kravet uppfyllts när det gäller
särläkemedel, i form av att den tioåriga ensamrätt på marknaden som beviljats i
enlighet med förordningen om särläkemedel förlängs med två år, ·
en ny typ av godkännande för försäljning, nämligen
godkännande för försäljning för pediatrisk användning (PUMA), för att få fram
nya pediatriska indikationer för läkemedel som inte är patentskyddade, ·
åtgärder för att de befintliga studiernas inverkan
på läkemedel för barn, ·
en EU-förteckning över barns terapeutiska behov för
att underlätta forskning, utveckling och godkännande av läkemedel, ·
ett EU-nätverk bestående av forskare och
prövningsställen som kan bedriva erforderlig forskning och utveckling, ·
ett system där EMA lämnar kostnadsfri vetenskaplig
rådgivning till industrin, ·
en offentlig databas över pediatriska studier, ·
en bestämmelse om EU-finansiering av forskning för
att stimulera utveckling och godkännande av icke patentskyddade läkemedel för
barn. Förordningen ger EMA och dess pediatriska
kommitté huvudansvaret för att hantera pediatriska prövningsprogram, uppskov
och undantag. Det innebär att EMA får befogenhet att fatta beslut. De operativa kostnaderna för förordningen om läkemedel
för pediatrisk användning täcks delvis av ett bidrag från EU:s budget (se
tabell 8), eftersom huvudverksamheten inte inbringar några avgifter. För
perioden 2007–2012 uppgick bidraget från EU:s budget till över 39 miljoner
euro. Dessutom bidrar medlemsstaternas behöriga myndigheter med resurser in
natura, särskilt arbetstid för bedömning av pediatriska prövningsprogram (se
tabell 12). 3. Viktiga etapper i
tillämpningen av förordningen För att förordningen ska kunna tillämpas
framgångsrikt var det nödvändigt att anta kompletterande bestämmelser och vidta
tilläggsåtgärder, i enlighet med lagstiftningen. EMA genomförde förordningen i tid. Pediatriska
kommittén inrättades och sammanträdde första gången den 1–2 juli 2007. Därefter
har möten hållits varje månad. Kommissionens riktlinjer om format och innehåll
för ansökningar om ett pediatriskt prövningsprogram (artikel 10)
offentliggjordes i september 2008[6].
EMA inrättade förfaranden och en databas för vetenskaplig utvärdering av
pediatriska prövningsprogram och för antagande av beslut i enlighet med
förordningen. Det europeiska nätverket för pediatrisk
forskning vid EMA (Enpr-EMA) upprättades efter att EMA:s styrelse hade antagit
sin genomförandestrategi 2008, startades 2009 och har haft regelbundna möten sedan
2010 (artikel 44). Resultaten av en undersökning om den rådande
användningen av läkemedel i EU:s barnpopulation offentliggjordes i december
2010[7] (artikel 42) och användes som
grund för en förteckning över terapeutiska behov (artikel 43). I mars 2011 ändrades EU:s databas för kliniska
prövningar (EudraCT) och gjordes allmänt tillgänglig via webbplatsen
”clinicaltrialregister.eu”, för protokollrelaterade uppgifter om de pediatriska
prövningar som ingår i pediatriska prövningsprogram eller har lagts fram i
enlighet med artikel 46. Information om resultaten bör vara tillgänglig
senast i slutet av 2013. Under 2009 offentliggjorde kommissionen riktlinjer för
den information om pediatriska kliniska prövningar som ska införas i EudraCT
och för den information som ska offentliggöras av EMA[8]. Under 2012 och 2013 kom
ytterligare specifikationer om inlämning och offentliggörande av uppgifter om
resultaten[9]
och datafältens format[10]
(artikel 41). Under förutsättning att EMA lämnar en bekräftelse ska sponsorer
av kliniska prövningar utan dröjsmål lämna alla resultat från pediatriska
prövningar till EMA, oberoende av om prövningarna har utförts inom eller
utanför EU, så att de kan offentliggöras i ”clinicaltrialregister.eu”[11]. Kommissionens förordning (EG) nr 658/2007[12] ändrades 2012[13] (artikel 49) så att
kommissionen får besluta om ekonomiska sanktioner för överträdelse av
förordningen om läkemedel för pediatrisk användning. När det gäller kravet på att märka läkemedel
som godkänts för en pediatrisk indikation med en symbol (artikel 32)
avrådde pediatriska kommittén kommissionen från detta, eftersom symbolens
exakta betydelse kan missförstås av föräldrarna eller den som tar hand om ett
barn. Därför meddelade kommissionen 2008 berörda parter att den inte kan välja
symbol. I de fall befintliga läkemedel godkänns för en
ny pediatrisk indikation i enlighet med kraven i förordningen måste innehavaren
av godkännandet släppa ut produkten med denna nya pediatriska indikation på
marknaden inom två år. Därför inrättade EMA 2013 ett register[14] över de tillämpliga
tidsfristerna (artikel 33). Förordningen om läkemedel för pediatrisk
användning har tyvärr inte införlivats i Avtalet om Europeiska ekonomiska
samarbetsområdet ännu, eftersom EU och de tre EES–EFTA-staterna Island,
Liechtenstein och Norge inte har kunnat enas om hur anpassningen ska ske,
särskilt i relation till artikel 49.3 i förordningen. 4. Viktiga framsteg 4.1. Bättre och säkrare forskning Innan förordningen trädde i kraft betraktade
många läkemedelsföretag vuxenpopulationen som sin huvudsakliga målgrupp.
Forskning om potentiell användning av en produkt för vuxna i barnpopulationen
var ofta åsidosatt eller inte alls aktuell. I och med de skyldigheter som
införts genom förordningen har läget ändrats, eftersom företagen nu måste göra
en screening av alla nya produkter (för vuxna) med avseende på potentiell
pediatrisk användning. Reaktionerna från företagen visar på en genomgripande
attitydändring: numera betraktar företagen pediatrisk utveckling som en
självklar del av den övergripande utvecklingen av en produkt. Kravet på att tillsammans med pediatriska
kommittén utarbeta och diskutera ett pediatriskt prövningsprogram, som
vanligtvis bör lämnas in senast efter slutförandet av de farmakokinetiska
humanstudierna på vuxna, tvingar företagen att beakta pediatrisk användning på
ett tidigt stadium för att undvika förseningar i den allmänna
produktutvecklingen. Programmet är ett forsknings- och utvecklingsprogram som
syftar till att säkerställa att man får fram de uppgifter som krävs för godkännande
av pediatriska indikationer. I slutet av 2012 hade EMA godkänt 600
pediatriska prövningsprogram (se tabell 1). Av dem rörde 453 läkemedel som
ännu inte godkänts i EU (artikel 7), medan resten gällde nya indikationer för
patentskyddade produkter (artikel 8) eller godkännande för försäljning för
pediatrisk användning (artikel 30). Dessa program täcker ett brett spektrum av
terapiområden. I främsta ledet finns
endokrinologi-gynekologi-fertilitet-metabolism (11 %), infektionssjukdomar
(11 %) och onkologi (11 %), men inget speciellt område dominerar (se
tabell 3). Godkända pediatriska prövningsprogram måste
ändras för att ta hänsyn till ny information som framkommit under
läkemedelsutvecklingen. Enligt statistiken har det lämnats in flera ansökningar
om ändringar för varje godkänt program (se tabell 2). Hittills har
kommittén redan antagit fler yttranden om ändringar än om de ursprungliga
godkännandena av prövningsprogrammen. I slutet av 2012 hade 33 av samtliga godkända
pediatriska prövningsprogram slutförts (se tabell 4), vilket har lett till
godkännande av nya läkemedel med specifika pediatriska indikationer. 4.1.1. Finansiering från Europeiska
unionen för att stödja forskning EU stöder forskning om pediatriska läkemedel
genom sitt fleråriga ramprogram för forskning och teknisk utveckling. Enligt
artikel 40 i förordningen har unionen särskild skyldighet att finansiera
forskning om läkemedel som inte är patentskyddade. Det beviljas stöd till
projekt som granskats och valts ut av oberoende experter i samband med
kommissionens regelbundet återkommande inbjudningar att lämna projektförslag.
För att garantera att medlen går till forskning om sådana läkemedel för vilka
behovet är störst har pediatriska kommittén antagit en prioritetslista över
aktiva substanser som inte är patentskyddade[15]
och för vilka det krävs studier. Hittills har 16 projekt omfattande minst 20
icke patentskyddade aktiva substanser fått EU-finansiering med sammanlagt 80
miljoner euro (se bilaga III). 4.1.2. Vetenskaplig rådgivning De ansökande kan begära vetenskaplig
rådgivning av EMA och/eller nationella behöriga myndigheter om farmaceutiska,
icke-kliniska eller kliniska frågor som rör läkemedelsutveckling. Vetenskaplig
rådgivning är ett välkänt och framgångsrikt förfarande för att besvara
specifika frågor i alla stadier av forskningen och utvecklingen. Sedan
förordningen trädde i kraft har pediatrisk rådgivning och protokollhjälp från
arbetsgruppen för vetenskaplig rådgivning ökat väsentligt (se tabell 5),
trots att frågor om den farmaceutiska, icke-kliniska och kliniska utvecklingen
också diskuteras i de pediatriska prövningsprogrammen. För att underlätta
samarbetet med pediatriska kommittén har det upprättats gemensamma förfaranden
inom EMA. 4.1.3. Kliniska prövningar på barn Läkemedel för behandling av barn måste testas
med lämpliga formuleringar i barnpopulationen för att man ska kunna garantera
att de är säkra och effektiva. Därför godtas det allmänt att förordningen
kommer att leda till fler kliniska prövningar på barn. Siffrorna i EudraCT har
hittills inte visat på någon ökning av antalet pediatriska prövningar. Antalet
var stabilt mellan 2006 och 2012, med i genomsnitt 350 prövningar per år med
vissa fluktuationer (se tabell 6). Även om antalet pediatriska prövningar
är stabilt minskade antalet kliniska prövningar i alla populationer sammantagna
mellan 2007 och 2011. Dessutom var EudraCT till helt nyligen
begränsat till pediatriska prövningar som inletts i EU. Uppgifter om
pediatriska prövningar som ingår i ett pediatriskt prövningsprogram och utförs
utanför EU blev inte allmänt tillgängliga förrän våren 2011. Påpekas bör att man i en betydande andel fall
har beviljats uppskov med att inleda kliniska prövningar som ingår i ett
pediatriskt prövningsprogram för att inte godkännandet av motsvarande produkt
för vuxna ska fördröjas. Därför kommer förordningens konsekvenser för de
pediatriska prövningarna att märkas mer i EudraCT i framtiden. Det har dock
skett en tydlig ökning av antalet deltagare i pediatriska studier, särskilt i
åldersgruppen 0–23 månader som före 2008 normalt sett inte deltog i prövningar
(se tabell 7). Att även nyfödda och små barn kan dra nytta av forskning är
ett positivt tecken, eftersom de tidigare var de mest försummade grupperna. 4.1.4. Bästa möjliga ramar och samordning Förordningen gynnar ett omfattande nätverk av
pediatriska experter i EU. I det sammanhanget har pediatriska kommittén en
central roll som samlingsplats för expertis och kompetens. Kommittén har bidragit till de vetenskapliga
riktlinjer som EMA offentliggjort och har hittills haft 22 expertseminarier om
utveckling av läkemedel för barn. 2009 bildades dessutom det europeiska
nätverket för pediatrisk forskning vid EMA (Enpr-EMA). Det fanns visserligen
ett nätverk av experter redan före förordningen t.ex. på området för pediatrisk
onkologi, men Enpr-EMA tillför ett holistiskt synsätt genom att sammanföra
nationella och europeiska nätverk, forskare och centrum med specifik sakkunskap
i att utforma och utföra studier av god kvalitet på barn. Frågan kvarstår dock om man trots denna
sakkunskap har tillräcklig kapacitet i EU att genomföra prövningar inom
specialiserade förhållanden. Välutvecklade forskningsnätverk som kan
underlätta den forskning som behövs för att fullgöra åtagandena i de
pediatriska prövningsprogrammen finns visserligen i några medlemsstater, men
inte i alla. 4.1.5. Internationellt samarbete På internationell nivå har EMA kontakter med
läkemedelsmyndigheter i USA, Kanada och Japan. Samarbetet med den amerikanska
livsmedels- och läkemedelsmyndigheten (US Food and Drug Administration)
är särskilt intressant, eftersom USA redan i slutet av 1990-talet införde
lagstiftning som genom en kombination av incitament och skyldigheter skulle
stimulera utveckling av läkemedel för pediatrisk användning. Detta samarbete är
också av stort intresse för berörda parter, eftersom det kan ge företagen
möjlighet att uppfylla kraven i lagstiftningen i bägge regionerna med samma
studier. Dessutom deltar EMA aktivt i Paediatric
medicines regulatory network[16]
som bildades 2010 som en del av WHO:s initiativ för bättre läkemedel för barn. 4.2. Fler läkemedel för barn Under en tolvårsperiod (1995–2006) omfattade
108 av totalt 317 indikationer för 262 centralt godkända läkemedel även
barnpopulationen. Sedan förordningen trädde i kraft har 31 av 152 nya läkemedel
godkänts för pediatrisk användning. Tio av dem uppfyllde villkoren i
artikel 7. Det är bara ett exempel på förordningens inverkan eftersom
antalet sannolikt kommer att öka i och med att ett stort antal nya, redan godkända
läkemedel omfattas av ett prövningsprogram vars slutförande har beviljats
uppskov för att godkännandet av produkter för vuxna inte ska fördröjas.
Följaktligen väntas många fler än dessa 152 nya läkemedel godkännas för
pediatrisk användning under de kommande åren. Årliga rapporter om uppskov med pediatriska
studier avseende godkända läkemedel tyder på att flertalet pediatriska
prövningsprogram följer tidsplanen. Pediatrisk forskning pågår i samma
omfattning inom olika terapiområden som onkologi, vaccination och
immunologi-reumatologi-transplantation. I slutet av 2011 hade 72 nya pediatriska
indikationer godkänts för redan godkända läkemedel, däribland 30 indikationer
(18 centraliserade) till följd av artikel 8. Dessutom godkändes 26 nya
läkemedelsformer för pediatrisk användning, inklusive 18 anpassade former för
centralt godkända läkemedel. När det gäller godkännande för försäljning för
pediatrisk användning har hittills endast ett godkännande beviljats. Det är
mindre än väntat. En utförlig förteckning över centralt godkända
produkter finns i bilaga II. –
Belöningar och incitament Företag som har fullgjort skyldigheterna i
förordningen kan få en belöning när den berörda produkten har blivit godkänd
eller produktinformationen har ändrats. Belöningen ges i form av sex månaders
förlängning av det tilläggsskydd som föreskrivs i förordning (EG)
nr 469/2009[17]
eller, om det gäller ett särläkemedel, en förlängning av ensamrätten på
marknaden från tio till tolv år. Hittills har inte några belöningar delats ut
avseende särläkemedel. Vissa företag har dragit tillbaka klassificeringen som
särläkemedel för en produkt för att i stället kunna få tilläggsskydd, som tycks
vara ekonomiskt fördelaktigare. I slutet av 2011 hade patentbyråer i 16
medlemsstater beviljat 6 månaders förlängning av tilläggsskyddet för 11
läkemedel, vilket sammanlagt resulterade i mer än 100 nationella tilläggsskydd. Påpekas bör att ett beslut från EU-domstolen
ytterligare har ökat värdet av belöningen avseende pediatriska läkemedel,
eftersom det klargjorde att det ursprungliga tilläggsskyddet kunde ha en
negativ giltighetstid eller vara utan giltighetstid, som sedan kunde bli en
positiv giltighetstid när en förlängning av giltighetstiden till följd av
pediatriska studier väl hade beviljats[18]. 4.3. Ökad information om läkemedel
som används på barn För att informationen om användningen av
läkemedel vid behandling av barn ska bli bättre ställs det i artikel 45 i
förordningen krav på att företag som har uppgifter om godkända läkemedels
säkerhet och effekt vid användning i barnpopulationen ska lämna dessa studier
till behöriga myndigheter. Därigenom kan uppgifterna bedömas, och i
förekommande fall kan den godkända produktinformationen ändras. I
artikel 46 ställs det också krav på att företagen ska lämna nya pediatriska
uppgifter. Sedan 2008 har över 18 000 rapporter om
studier med ca 2 200 läkemedel lämnats in, vilket visar att företagen
förfogar över omfattande pediatrisk information. Dessa studierapporter har bedömts och
fortsätter att bedömas av de behöriga myndigheterna tack vare omfattande
arbetsdelning (se tabell 10 och 11). När det gäller nationellt godkända
produkter har detta lett till offentliggörande av bedömningsrapporter
omfattande mer än 140 aktiva substanser och i ett stort antal fall till
rekommendationer om ändringar av produktresuméerna för godkända produkter,
vilket resulterat i 65 faktiska ändringar. När det gäller centralt godkända
produkter hade EMA 2011 slutfört bedömningen av alla uppgifter som lämnats in i
enlighet med artikel 45 och som omfattade 55 aktiva substanser i 61
centralt godkända läkemedel. Till följd av bedömningen ändrades
produktresuméerna för tolv läkemedel. 5. Erfarenheter 5.1. Bättre tillgång till
behandling Ett av de uttryckliga målen med förordningen
är att öka antalet produkter som det bedrivs forskning om och som utvecklas och
godkänns för användning till barn, och att minska off-label-användningen
av läkemedel i barnpopulationen. Det främsta sättet att uppnå detta är att
ålägga företagen att sammanställa ett pediatriskt prövningsprogram för
utveckling av nya produkter eller för utvidgning av befintliga godkännanden av
läkemedel som fortfarande är patentskyddade. Syftet med programmet är att under
pediatriska kommitténs överinseende säkerställa att nödvändiga uppgifter fås fram
för att fastställa villkoren för att ett läkemedel ska få godkännas för
behandling av barn. Sedan 2008 har över 600 pediatriska prövningsprogram
godkänts. De allra flesta av dem pågår dock fortfarande och endast en liten del
har avslutats. Anledningen till detta är att utveckling av läkemedel tar lång
tid, ofta mer än tio år, och att pediatriska studier nästan systematiskt
beviljas uppskov. Det stora antalet uppskov var kanske inte planerat från
början men har blivit ett faktum, eftersom FoU-programmet för de flesta
läkemedel som hittills har godkänts inleddes innan förordningen trädde i kraft.
Följaktligen kunde kraven i förordningen inte beaktas från början av
produktutvecklingen. Förordningen har visserligen lett till några
nya godkännanden som innehåller pediatriska indikationer, men det kommer
förmodligen att dröja minst tio år innan man kan bedöma vad den har fått för
resultat. När det gäller läkemedelsformer har den dock redan fått märkbara
positiva konsekvenser. Enligt kritiska röster kommer förordningen
inte att leda till något genombrott på områden med särskilda pediatriska behov,
t.ex. pediatrisk onkologi. Argumenteringen stöder sig på att de flesta
pediatriska prövningsprogram utgår från ett pågående FoU-program för ett
läkemedel för vuxna. En naturlig följd av detta är att produkterna i första
hand ska användas för behandling av tillstånd hos vuxna. De utvecklas inom
områden där det finns ett behov (eller en marknad) i vuxenpopulationen. Detta
behov hos vuxna motsvarar inte nödvändigtvis barnpopulationens behov. Dessutom medger förordningen undantag från
skyldigheterna när en sjukdom eller ett tillstånd för vilket det enskilda
läkemedlet är avsett uppträder endast i vuxenpopulationer. Detta skapar problem
vid sjukdomar som uteslutande drabbar barn. Det begränsar också pediatriska
kommitténs befogenheter och möjligheter vid granskning och godkännande av
pediatriska prövningsprogram när det gäller omfattningen av de studier som
kommittén kan kräva av sökanden efter en objektiv vetenskaplig bedömning av den
berörda sammansättningen[19]. Dessa inskränkningar och begränsningar måste
beaktas när man bedömer vilka konsekvenser förordningen sannolikt kommer att
få. Dessutom måste man ta hänsyn till den inverkan som instrument som
förordningen om särläkemedel har, eftersom t.ex. alla barncancersjukdomar är
sällsynta och omfattas av EU:s ramverk om sällsynta sjukdomar. De framsteg som beskrivs i avsnitt 4 och
antalet produkter med nya pediatriska indikationer visar att det finns
uppmuntrande tecken efter den första femårsperioden. Det är dock för tidigt att
bilda sig en närmare uppfattning. 5.2. PUMA har inte infriat
förväntningarna Genom förordningen infördes en ny typ av
godkännande för försäljning: godkännande för försäljning för pediatrisk
användning (PUMA). Som ett incitament för att bedriva forskning om potentiell
pediatrisk användning av läkemedel utan patentskydd som har godkänts för vuxna
ger detta godkännande för försäljning 8 års dokumentationsskydd och 10 års
ensamrätt på marknaden för varje ny icke patentskyddad produkt som uteslutande
utvecklas för användning i barnpopulationen. Det främsta syftet med PUMA är
alltså att stimulera till forskning om befintliga produkter. Det har fått
bidrag från EU:s ramprogram för forskning och teknisk utveckling. Hittills har dock endast ett PUMA beviljats,
och ett fåtal projekt är på gång. Varken branschen eller forskarnätverk har
nappat på möjligheten i den utsträckning som avsågs i förordningen.
Incitamentet med dokumentationsskydd och ensamrätt på marknaden verkar inte
fungera för dessa produkter, eller så anses marknadsmöjligheterna inte vara
tillräckligt bra för att uppväga de ekonomiska riskerna med farmaceutisk
utveckling. Forskarna är inte intresserade av prövningar med läkemedel som har
funnits på marknaden i åratal. Företagen verkar frukta att ensamrätt på
marknaden inte kommer att hindra läkarna från att fortsätta med off-label-användning
av konkurrerande produkter med samma aktiva ingrediens, som kostar mindre,
eller att apoteken kommer att byta ut läkemedlen mot billigare produkter för
vuxna. Nationella regler för prissättning och ersättning i medlemsstaterna
leder dessutom ofta till att det inte ges någon kompensation för den
ytterligare forskning som krävs för att erhålla PUMA när priserna ska
förhandlas[20]. Med anledning av detta har PUMA hittills inte
levt upp till förväntningarna. I framtiden kommer EMA att godkänna
pediatriska prövningsprogram för ett PUMA som endast omfattar vissa
åldergrupper och inte hela barnpopulationen. Det kanske kan ta udden av några
av de förbehåll som för närvarande hämmar uppslutningen kring PUMA. 5.3. Ingen inverkan på
utvecklingen av läkemedel för vuxna Enligt studier som utfördes innan förordningen
antogs finns det en teoretisk risk för att kraven på forskning om barn kan förlänga
hela processen för att utveckla läkemedel[21].
Man har försökt avhjälpa denna risk i förordningen. För att undvika
fördröjningar av godkännanden för läkemedel för andra populationer ger
förordningen möjlighet att få uppskov med inledandet eller slutförandet av en
del av eller alla de åtgärder som ingår i ett pediatriskt prövningsprogram. Det har visat sig att möjligheten till uppskov
används flitigt, vilket tyder på att risken är mycket liten för att
behandlingen av ansökningar för vuxenläkemedel ska bli fördröjd. Det har
förekommit en del övergångsproblem i de fall när programmet för vuxna redan var
fastställt när förordningen trädde i kraft, med de tycks ha fått en lösning. Ett problem som togs upp inledningsvis var att
några företag inte gärna skulle utveckla nya indikationer, läkemedelsformer och
nya administreringsvägar på små marknader och för produkter med låga
försäljningssiffror, för att inte vara bundna av kraven i artikel 8 i
förordningen. Det saknas dock bevis för att det förhåller sig så. Vidare kan
man göra gällande att incitamentet med en potentiell förlängning med sex
månader av tilläggsskyddet var en motvikt till detta, eftersom det kan ha fått
företagen att mer ingående undersöka fördelarna med en utvidgning av befintliga
godkännanden, med tanke på det ekonomiska värdet av en belöning avseende
pediatriska läkemedel. Branschaktörer hävdar dock att utvecklingen av
nya läkemedel i några få fall har försenats eller helt avstannat i avvaktan på
eller som en följd av ytterligare kostnader och krav i samband med pediatrisk
utveckling. Det saknas dock bevis för att förordningen har fått stora negativa
konsekvenser för andra populationer. Det finns snarare viss oro för att kraven i
förordningen kan leda till att godkännanden för produkter med enbart pediatriska
indikationer blir försenade, eftersom dessa krav försvårar FoU och reglering
avseende produkter som redan riktar sig till barn. Mervärdet av att lämna in
ett pediatriskt prövningsprogram i dessa fall kommer att bedömas ytterligare i
2017 års rapport. 5.4. Dra nytta av befintlig
information Innan förordningen antogs spekulerades det
friskt om hur många studier som läkemedelsföretagen skulle lägga fram i
enlighet med artiklarna 45 och 46. De behöriga myndigheterna mottog över
18 000 studier, vilket visar hur omfattande den pediatriska information
var på företagsnivå. Visserligen uppfyllde inte all information
aktuella krav för vetenskapliga uppgifter och klinisk forskning, och
utvärderingen av informationen, som ska ske genom arbetsdelning, kräver både
tid och resurser. Men det har fungerat bättre än PUMA i termer
av resultat och rekommenderade och genomförda ändringar av produktresuméer för
godkända produkter. I sitt samråd kallade kommissionen artiklarna 45 och 46 för
förordningens ”dolda skatter”. En nackdel som kvarstår är att innehavarna av
godkännande för försäljning inte gärna uppdaterar produktresumén frivilligt.
Förordningen innehåller dock mekanismer för att komma till rätta med detta,
eftersom den ger de behöriga myndigheterna befogenhet att direkt uppdatera
produktresumén och ändra godkännandet för försäljning i enlighet med detta.
Dessutom måste innehavare av godkännande för försäljning, i enlighet med
artikel 23 i direktiv 2001/83/EG[22]
och artikel 16 i förordning (EG) nr 726/2004[23], se till att
produktinformationen är vetenskapligt uppdaterad. Även om man i första hand bör
använda samarbetsmetoder kan det bli nödvändigt att vidta tvångsåtgärder om
företagen inte övervinner sina förbehåll. Sammantaget har kraven i artiklarna 45 och 46
fungerat som ett effektivt och lämpligt instrument för att samla in och
utvärdera befintliga pediatriska studier. 5.5. Kliniska prövningar på barn Det är allmänt accepterat att förordningen
kommer att leda till fler kliniska prövningar på barn, men att målen med
förordningen bör nås utan att det i onödan görs kliniska prövningar. De yngsta ålderssegmenten, bl.a. nyfödda, i
barnpopulationen är särskilt känsliga. Man måste hela tiden väga dessa
åldersgruppers terapeutiska behov mot deras specifika utsatthet när man
överväger och beslutar vilka specifika kliniska prövningar eller vilka
specifika studieupplägg som är lämpade för olika ålderssegment. Det bedrivs
därför ett kontinuerligt arbete med att utforska alternativa metoder, t.ex.
extrapolering, modeller och simulering, för att i möjligaste mån minska antalet
försökspersoner. Pediatriska kommittén bidrar aktivt till att underlätta
utveckling och användning av sådana metoder, bl.a. okonventionell
prövningsdesign. Ett annat problem är hur man ska undvika
överlappande kliniska prövningar i olika pediatriska prövningsprogram från
olika sökande. Företag som börjar utveckla produkter inom liknande områden kan
genom det godkända prövningsprogrammet vara tvungna att utföra studier med
liknande upplägg. Det är förvisso mycket önskvärt att företagen samarbetar,
vilket har hänt i enstaka fall, men ett sådant samarbete strider ofta mot
företagens förståeliga motvilja att dela information med konkurrenter i ett
tidigt skede av produktutvecklingen och att delta i direkta jämförelser. Denna
situation skulle kunna leda till att företagen tävlar om att hitta prövare och
studiedeltagare och till att prövningar som inte är vetenskapligt och etiskt
motiverade utförs flera gånger. Pediatriska kommittén kan medge undantag från
kraven på pediatrisk prövning om det enskilda läkemedlet inte medför en
betydande terapeutisk fördel jämfört med befintliga behandlingar för barn,
inklusive när produkten är godkänd (artikel 11). Denna möjlighet kan dock inte
utnyttjas i de tidiga skedena av produktutvecklingen, när kommittén måste
säkerställa att alla behandlas lika och att det inte förekommer någon
diskriminering. En förutsättning för att undvika sådana
onödiga prövningar är öppenhet när det gäller pågående och avslutade
prövningar. Situationen fortsätter att övervakas. Det ligger också i EU:s intresse att
pediatriska prövningar till följd av pediatriska prövningsprogram genomförs i
EU. Detta har inte så mycket att göra med villkoren för prövningar, eftersom de
kliniska prövningar som genomförs utanför EU måste uppfylla de etiska och
vetenskapliga kraven i EU:s bestämmelser om kliniska prövningar[24], utan mer med den
omständigheten att studier som genomförs i EU kan ge patienter i EU snabb
tillgång till innovativa läkemedel. Än så länge finns det inte tillräckligt med
uppgifter om förhållandet mellan pediatriska prövningar inom och utanför EU.
Med tanke på uppgraderingen av databasen EudraCT förväntas dock mer uppgifter
vara tillgängliga 2017 för den andra rapporten. 5.6. Sprida ny information till
patienter och hälso- och sjukvårdspersonal Om förordningen ska ge önskat resultat måste
man samla in uppgifter om användningen av en särskild produkt i
barnpopulationen, men uppgifterna måste sedan också spridas på lämpligt sätt
och användas av barnläkare i det dagliga arbetet så att patienterna drar nytta
av dem. Vissa studier som har publicerats i medicinsk
litteratur tyder på att läkarna inte riktigt vet hur många läkemedel de
förskriver off-label till barn. Dessutom hävdas det att läkarnas
förskrivningsvanor oftare grundas på personlig erfarenhet än evidensbaserad
information om läkemedel för barn[25]. Dessa studier är generella och tar inte alltid
hänsyn till att hälso- och sjukvårsspersonal är en heterogen grupp, med stora
variationer i mottaglighet beroende på arbetsmiljö och specialisering.
Samtidigt kanske dessa observationer visar var hindren finns för att uppnå
målen med förordningen. Nationella behöriga myndigheter och
organisationer för hälso- och sjukvårdpersonal förefaller vara särskilt lämpade
att ta ställning till hur man ska garantera att informationen sprids i
tillräcklig utsträckning. Vissa medlemsstater har redan inrättat verktyg för
effektiv och ändamålsenlig informationsspridning till hälso- och sjukvården,
t.ex. genom regelbundna möten, webbaserade system för informationsspridning
eller nationella läkemedelsregister. 5.7. Kostar det mer än det smakar? Läkemedelsföretagen åläggs otvivelaktigt en
tung börda med kraven på forskning om produkter för behandling av barn. Detta
tillvägagångssätt valdes därför att enbart marknadskrafterna visat sig
otillräckliga när det gäller att stimulera ändamålsenlig forskning. Enligt förordningen ska företagen lämna in
pediatriska prövningsprogram i ett tidigt skede av produktutvecklingen. Det kan
dock hända att forskningen om vissa aktiva substanser avbryts i ett senare
skede om det inte framgår av ytterligare studier att produkten är säker och
effektiv. För varje godkänt läkemedel finns det många produkter som inte når
mållinjen. Följaktligen slutförs inte alla godkända
pediatriska prövningsprogram, eftersom företagen kan besluta att upphöra med
utvecklingen av motsvarande produkt för vuxna. Det är för tidigt för att få
tillförlitlig statistik som visar förhållandet mellan slutförda och avbrutna
pediatriska prövningsprogram, men inte alla godkända program leder i slutändan
till ett godkänt läkemedel med en pediatrisk indikation. Det innebär onödigt arbete med att
sammanställa och göra en screening av pediatriska prövningsprogram. Det är
fortfarande oklart i vilken utsträckning detta uppvägs av nyttan med tidig
inlämning, som säkrar att den pediatriska utvecklingen på ett naturligt sätt
ingår i den övergripande produktutvecklingen. Detta behöver övervakas
ytterligare. Ett annat problem är det höga antalet
ändringar av pediatriska prövningsprogram. Siffrorna tyder på att nästan alla
program ändras åtminstone en gång. Det är ingen överraskning med tanke på att
de pediatriska prövningsprogrammen lämnas in tidigt, att utvecklingen av
läkemedel för vuxna och barn tar lång tid och att det beviljas många uppskov.
En FoU-plan måste ofta antas eller ändras med hänsyn till de första resultaten.
Rekryteringsproblem eller nödvändiga förändringar av prövningarnas utformning
kan också leda till ändringar. Det är allmänt vedertaget att väsentliga
ändringar av programmet måste diskuteras med pediatriska kommittén, men vid
mindre ändringar är det inte lika självklart. I detta sammanhang har den
detaljnivå som EMA kräver upprepade gånger kritiserats. Under de senaste fem
åren har EMA och dess pediatriska kommitté försökt ge utrymme för viss
flexibilitet i programmet, så att det lämnas manöverutrymme för
osäkerhetsfaktorer med avseende på vissa prövningsparametrar. Kommissionen har för avsikt att se över sitt
meddelande om format och innehåll för ansökningar om godkännande eller ändring
av ett pediatriskt prövningsprogram för att ta hänsyn till de erfarenheter som
gjorts, inklusive det stora antalet ändringsansökningar. Det är positivt att företagen ansöker om
sådana belöningar som föreskrivs i förordningen, främst
sexmånadersförlängningen av tilläggsskyddet som infördes som kompensation för
den börda som tillkommit. Belöningens ekonomiska värde är avhängigt av den
berörda produktens omsättning. För storsäljare kan värdet vara stort, medan det
är litet för nischprodukter. En djuplodande utvärdering av de ekonomiska
konsekvenserna kommer att ingå í 2017 års rapport för att det ska gå att dra
slutsatser om jämvikten mellan börda och belöning och om fördelarna för
folkhälsan. 6. Slutet gott allting gott? Titeln på föreliggande rapport är ”Bättre
läkemedel för barn – från skiss till verklighet”. Man kan kanske tycka att det
mot bakgrund av vad som sagts skulle vara bättre att avsluta med ett
frågetecken. Det är uppenbart att det ännu är för tidigt att säga något
bestämt. Trots mer än fem års erfarenhet av förordningen kommer dess verkliga
konsekvenser på barns hälsa att märkas först längre fram när man har erfarenhet
i ett längre perspektiv. Det finns i alla fall uppmuntrande tecken.
Pediatrisk utveckling har blivit mer integrerad i den övergripande utvecklingen
av läkemedel i EU. Flera nya produkter med pediatriska indikationer och
åldersanpassade läkemedelsformer har godkänts och blivit tillgängliga för
patienterna. Ett stort antal godkända pediatriska prövningsprogram visar att
ytterligare produkter är på gång. Men det vore ett misstag att tro att
förordningen ska lösa alla problem. I stället är den en viktig katalysator för
att förbättra situationen för unga patienter. Vissa svaga punkter och brister har också
blivit uppenbara under de senaste fem åren. Deras inverkan på de övergripande
effekterna av förordningen måste noga följas upp. På grundval av ovan beskrivna
åtgärder har kommissionen för avsikt att tillsammans med EMA finjustera det
nuvarande genomförandet. Även om det ännu inte finns bättre läkemedel
för barn bör alla berörda parter sträva efter att förordningen ska vara till
nytta för barn, så att man i 2017 års rapport med bestämdhet kan säga att barn
har fått tillgång till bättre läkemedel. BILAGA I —
Diagram och tabeller Tabell 1: Godkända pediatriska
prövningsprogram (PIP) 2007–2012 Källa: EMA:s
pediatriska databas. Antalet godkända PIP motsvarar beslut från EMA. Tabell 2: Godkända pediatriska
prövningsprogram (PIP) jämförda med fullständiga undantag och ändringar
2007–2012 Källa: EMA:s
pediatriska databas. Antalet godkända PIP och undantag motsvarar beslut från
EMA. Tabell 3: Terapiområden som omfattas av pediatriska prövningsprogram
(2007–2012) Källa: EMA:s pediatriska databas. * Utom
allergener. ** Ansökningar som enbart gäller användning till nyfödda. Tabell 4: Antalet yttranden om
överensstämmelse per år som antagits av pediatriska kommittén Källa: EMA:s
pediatriska databas. Tabell 5: Vetenskaplig rådgivning och protokollhjälp, inklusive uppföljningar
(som görs av EMA:s arbetsgrupp för vetenskaplig rådgivning och kommittén för
humanläkemedel), per år Källa: EMA:s
databaser. * År då rådgivning lämnades. ** År då förfarandet inleddes. Tabell 6: Pediatriska kliniska
prövningar efter godkännandeår || 2005 || 2006 || 2007 || 2008 || 2009 || 2010 || 2011 || 2012 Pediatriska prövningar (antal) || 254 || 316 || 355 || 342 || 404 || 379 || 334 || 332 Pediatriska prövningar som ingår i en godkänd PIP* || 2 || 1 || 2 || 6 || 16 || 30 || 76 || 76 Andelen pediatriska prövningar som ingår i en godkänd PIP* || 1 % || 0 % || 1 % || 2 % || 4 % || 8 % || 23 % || 23 % Totalt antal prövningar (vuxna och/eller barn) || 3 350 || 3 979 || 4 749 || 4 512 || 4 445 || 4 026 || 3 809 || 3 698 Andelen prövningar som är pediatriska prövningar || 8 % || 8 % || 7 % || 8 % || 9 % || 10 % || 9 % || 9 % Källa: EudraCT:s datalager med hjälp av en
fördefinierad fråga den 6 mars 2013. Endast den första godkända prövningen har
tagits med i de fall flera medlemsstater omfattas. * Denna information
omfattar endast de fall där sponsorerna använt en ansökningsblankett för
kliniska prövningar som blev tillgänglig först i november 2009, för användning
med version 8 av EudraCT (tillgänglig från 2011). Tabell 7: Antalet barn som deltar i
kliniska prövningar Antalet försökspersoner || 2006 || 2007 || 2008 || 2009 || 2010 || 2011 || 2012 Nyfödda prematurbarn || 0 || 0 || 0 || 207 || 82 || 2 281 || 1 712 Nyfödda || 0 || 0 || 5 || 64 || 169 || 1 105 || 1 172 Spädbarn och småbarn || 330 || 21 || 20 || 59 || 351 || 2 788 || 3 141 Barn || 2 142 || 181 || 200 || 2 230 || 2 055 || 10 325 || 20 677 Ungdomar || 368 || 111 || 205 || 1 577 || 2 861 || 9 054 || 13 193 Totalt || 2 840 || 313 || 430 || 4 137 || 5 517 || 25 553 || 39 895 Referens: antalet pediatriska prövningar || 316 || 355 || 342 || 404 || 379 || 334 || 332 Källa: EudraCT:s
datalager med hjälp av en fördefinierad fråga den 6 mars 2013. Ändring genom
att utesluta studier om immunologiska läkemedel. Tabell 8: Bidrag från EU:s budget
till förordningen om läkemedel för pediatrisk användning och EMA:s utgifter Tabell 9: Andel av EMA:s personal som arbetar inom det pediatriska området,
från 2006 (inre cirkel) till 2012 (yttre cirkel) Tabell 10: Medlemsstater som är rapporterande medlemsstat för bedömning av
studier som lagts fram i enlighet med artikel 46 (förfaranden för
arbetsdelning inom området barnläkemedel) Tabell 11: Medlemsstater som är rapporterande medlemsstat för bedömning av
studier som lagts fram i enlighet med artikel 45 (förfaranden för
arbetsdelning inom området barnläkemedel) Tabell 12: Medlemsstater som är
rapporterande medlemsstat/expertgranskare i EMA:s pediatriska kommitté
(kommittéförfarande) (ursprunglig PIP/undantag eller ändring av en godkänd PIP) BILAGA II –
utförlig förteckning över centralt godkända läkemedel för pediatrisk användning
sedan förordningen om läkemedel för pediatrisk användning trädde i kraft Tabell 13: Centralt godkända läkemedel som innehåller en pediatrisk indikation,
från och med 2007 Aktiv substans || Handelsnamn || Godkännandeår || Krav på att följa förordningen vid det första godkännandet? || Enbart pediatrisk indikation eller både för barn och vuxna? Retapamulin || Altargo || 2007 || Nej || Både/och Nelarabin || Atriance || 2007 || Nej || Både/och Vaccin mot humant papillomvirus) [typ 16, 18] || Cervarix || 2007 || Nej || Både/och Hydroxokobalamin || Cyanokit || 2007 || Nej || Både/och Idursulfas || Elaprase || 2007 || Nej || Både/och Gadoversetamid || Optimark || 2007 || Nej || Både/och Betain vattenfritt || Cystadane || 2007 || Nej || Både/och Stiripentol || Diacomit || 2007 || Nej || Enbart pediatrisk indikation Mecasermin || Increlex || 2007 || Nej || Enbart pediatrisk indikation Rufinamid || Inovelon || 2007 || Nej || Både/och Hydroxikarbamid || Siklos || 2007 || Nej || Både/och Humant normalt immunglobulin (IVIg) || Flebogamma DIF || 2007 || Nej || Både/och Flutikasonfuroat || Avamys || 2008 || Nej || Både/och Humant normalt immunglobulin || Privigen || 2008 || Nej || Både/och Lakosamid || Vimpat || 2008 || Nej || Både/och Mikafungin || Mycamine || 2008 || Nej || Både/och Sapropterin || Kuvan || 2008 || Nej || Både/och Sugammadex || Bridion || 2008 || Nej || Både/och Tokofersolan d-alfa-tokoferylpolyetylenglykolsuccinat || Vedrop || 2009 || Nej || Enbart pediatrisk indikation Mifamurtid || Mepact || 2009 || Nej || Både/och Rilonacept || Rilonacept Regeneron || 2009 || Nej || Både/och Takrolimus || Modigraf || 2009 || Nej || Både/och Polysackaridvaccin mot pneumokockinfektioner, konjugerat, adsorberat || Synflorix || 2009 || Nej || Enbart pediatrisk indikation Kanakinumab || Ilaris (PIP ännu inte slutförd) || 2009 || Ja || Både/och Polysackaridvaccin mot pneumokockinfektioner, konjugerat, adsorberat, 13-valent || Prevenar 13 (PIP ännu inte slutförd) || 2009 || Ja || Enbart pediatrisk indikation Vaccin mot grupp A-, C-, W135- och Y-meningokockinfektion, konjugerat || Menveo || 2010 || Ja || Både/och Velaglukeras alfa || Vpriv (PIP ännu inte slutförd) || 2010 || Ja || Både/och Vaccin mot influensa (levande försvagat, nasalt) || Fluenz (undantag) || 2011 || Ja || Enbart pediatrisk indikation C1-hämmare (human) || Cinryze (PIP ännu inte slutförd) || 2011 || Ja || Både/och Dihydroartemisinin / piperaquinfosfat || Eurartesim (PIP ännu inte slutförd) || 2011 || Ja || Både/och Midazolam || Buccolam || 2011 || Ja (PUMA) || Enbart pediatrisk indikation Everolimus || Votubia (PIP ännu inte slutförd) || 2011 || Ja || Både/och Tobramycin || Tobi Podhaler (PIP ännu inte slutförd) || 2011 || Ja || Både/och Nomegestrol / estradiol || Ioa, Zoely || 2011 || Ja || Både/och Kolistimetatnatrium || Colobreathe || 2012 || Ja || Både/och Merkaptopurin || Xaluprine || 2012 || Nej || Både/och Catridecacog || NovoThirteen || 2012 || Ja || Både/och Efavirenz || Efavirenz Teva || 2012 || Nej || Både/och Ivacaftor || Kalydeco || 2012 || Ja || Både/och Desloratadin || Desloratadine ratiopharm || 2012 || Nej || Både/och Desloratadin || Desloratadine Actavis || 2012 || Nej || Både/och Perampanel || Fycompa || 2012 || Ja || Både/och Tabell 14: Förteckning över centralt
godkända läkemedel för vilka den terapeutiska indikationen har utvidgats till
eller ändrats för barnpopulationen Aktiv substans || Handelsnamn || Datum || Föremål för utvidgningen Levetiracetam || Keppra || 2007/ 2009 || Utvidgning av indikationen så att den även omfattar tilläggsbehandling vid primärt generaliserade tonisk-kloniska (PGTC) anfall hos vuxna och ungdomar från 12 år med idiopatisk generaliserad epilepsi. Utvidgning av indikationen så att den även omfattar tilläggsbehandling vid partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos barn från en månads ålder upp till 4 år. Konjugerat pneumokocksackarid vaccin, adsorberat || Prevenar || 2007 || Utvidgning av indikationen så att den även omfattar ny information om effektiviteten mot sjukdomar orsakade av Streptococcus pneumoniae, serotyperna 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F och 23F (otitis media). Utvidgning av indikationen från aktiv immunisering mot bakteriemisk pneumoni till aktiv immunisering mot pneumoni. Infliximab || Remicade || 2007 || Utvidgning av indikationen till att även omfatta behandling av svår, aktiv Crohns sjukdom hos barn och ungdomar mellan 6 och 17 år. Darbepoetin alfa || Aranesp || 2007 || Utvidning av indikationen för patienter med kronisk njursvikt, vilket begränsade användningen av Nespo till pediatriska patienter ≥ 11 år. Fosamprenavir || Telzir || 2007 || Utvidning av indikationen för Telzir i kombination med ritonavir för behandling av vuxna infekterade med humant immunbristvirus typ 1 (HIV-1) i kombination med andra antiretrovirala läkemedel så att även pediatriska populationer omfattas. Lamivudin / zidovudin || Combivir || 2007 || Utvidning av indikationen så att den även omfattar pediatriska patienter samt ersättning av filmdragerade tabletter med filmdragerade tabletter med brytskåra. Desloratadin || Aerius || 2007 || Utvidgning av indikationen från kronisk idiopatisk urtikaria till urtikaria. Insulin glulisin || Apidra || 2007 || Utvidgning av indikationen så att den även omfattar barn över sex år på grundval av resultaten från två pediatriska studier. Vaccin mot humant papillomvirus [typ 6, 11, 16, 18] (rekombinant, adsorberat) || Gardasil || 2008 || Utvidgning av indikationen så att den även omfattar förebyggande av höggradiga dysplastiska lesioner i vagina (VaIN 2/3) Adalimumab || Humira || 2008/2011 || Utvidgning av indikationen så att den även omfattar behandling av aktiv polyartikulär juvenil idiopatisk artrit hos ungdomar 13–17 år. Utvidgning av indikationen så att den även omfattar behandling av aktiv polyartikulär juvenil idiopatisk artrit hos barn 4–12 år. Caspofungin || Cancidas || 2008 || Utvidgning av indikationen så att den även omfattar barnpopulationen. Etanercept || Enbrel || 2008/2011 || Utvidgning av indikationen så att den även omfattar behandling av kronisk svår plaquepsoriasis hos barn och ungdomar från 6 års ålder som har otillräcklig effekt av, eller som är intoleranta mot, andra systemiska behandlingar eller ljusbehandling. Utvidgning av indikationen så att den omfattar lägre åldrar för behandling av aktiv polyartikulär juvenil idiopatisk artrit, från 2 år i stället för från 4 år. Miglustat || Zavesca || 2009 || Utvidgning av indikationen så att den även omfattar behandling av progressiva neurologiska manifestationer hos vuxna och barn med Niemann-Pick typ C. Takrolimus || Protopic || 2009 || Utvidgning av indikationen så att den även omfattar underhållsbehandling på grundval av en studie på vuxna och en studie på barn. Tipranavir || Aptivus || 2009 || Utvidgning av indikationen så att den även omfattar behandling av HIV-1-infektion hos ungdomar 12 år eller äldre med omfattande behandlingserfarenhet och proteashämmar-resistent virus. Omalizumab || Xolair || 2009 || Utvidgning av indikationen så att den även omfattar barn från 6 till <12 års ålder som tilläggsbehandling för bättre kontroll av astma. Aripiprazol || Abilify || 2009 || Utvidgning av indikationen så att den även omfattar behandling av schizofreni hos ungdomar från 15 år och uppått. Peginterferon alfa-2b || PegIntron || 2009 || Utvidgning av indikationen för peginterferon alfa-2b i kombination med ribavirin så att den även omfattar behandling av barn. Ribavirin || Rebetol || 2009 || Utvidgning av indikationen för peginterferon alfa-2b i kombination med ribavirin så att den även omfattar behandling av barn. Abatacept || Orencia || 2010 || Utvidgning av indikationen så att den även omfattar behandling av måttlig till svår aktiv polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (JIA) hos pediatriska patienter från 6 års ålder och uppåt som svarat otillräckligt på andra DMARDs inklusive åtminstone en TNF-hämmare. Atazanavir (som sulfat) || Reyataz || 2010 || Utvidning av indikationen för Reyataz-kapslar så att den även omfattar hiv-1 infekterade barn och ungdomar från 6 år och äldre i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Levande vaccin mot mässling, påssjuka och röda hund || M-M-RVAXPRO || 2010 || Utvidgning av indikationen så att den även omfattar adminstrering till barn från 9 månaders ålder. Kväveoxid || Inomax || 2011 || Utvidgning av indikationen så att den även omfattar behandling av peri- och postoperativ pulmonell hypertension hos barn i samband med hjärtkirurgi. Tenofovirdisoproxilfumarat || Viread || 2011 || Ändring av indikationen på grundval av resultaten från en studie och säkerhet och effekt hos tidigare behandlade ungdomar i åldern 12 till 18 år. Paliperidon || Invega || 2011 || Utvidgning av indikationen så att den även omfattar behandling av av psykotiska eller maniska symtom vid schizoaffektivt syndrom. Sildenafil || Revatio || 2011 || Utvidgning av indikationen så att den även omfattar barn och ungdomar i åldern 1 till 17 år med pulmonell arteriell hypertension. Humant normalt immunglobulin (IVIg) || Kiovig || 2011 || Utvidgning av indikationen så att den även omfattar behandling av multifokal motorisk neuropati och hypogammaglobulinemi hos patienter efter allogen hematopoietisk stamcellstransplantation. Tocilizumab || Roactemra || 2011 || Utvidgning av indikationen så att den även omfattar behandling av aktiv systemisk juvenil idiopatisk artrit hos patienter som är 2 år eller äldre, som har haft ett otillräckligt svar på tidigare behandling med NSAIDs och systemiska kortikosteroider. Polysackaridvaccin mot pneumokockinfektioner, konjugerat, adsorberat || Synflorix || 2011 || Utvidgning av indikationen genom höjning av den övre åldersgränsen för småbarn och barn från 2 år till 5 år. Insulin detemir || Levemir || 2011 || Utvidgning av indikationen så att den även omfattar användning som tilläggsterapi till liraglutidbehandling. Utvidgning av indikationen så att den även omfattar barn i åldern 2–5 år. Eculizumab || Soliris || 2011 || Utvidgning av indikationen så att den även omfattar atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS). Ytterligare rekommendationer om vaccinering och antibiotika-profylax har också lagts till i punkt 4.2 vid behandling av aHUS hos vuxna och barn. Vaccin mot humant papillomvirus [typ 16, 18] (rekombinant, med adjuvans, adsorberat) || Cervarix || 2011 || Utvidgning av indikationen så att den även omfattar barn från 9 års ålder. Etanercept || Enbrel || 2012 || Utvidning av indikationen juvenil idiopatisk artrit så att den även omfattar utvidgad oligoartrit hos barn och ungdomar från 2 års ålder, entesitrelaterad artrit hos ungdomar från 12 års ålder samt psoriasisartrit hos ungdomar från 12 års ålder. Vaccin mot mässling, påssjuka, röda hund och varicella (levande) || Proquad || 2012 || Utvidgning av åldersspannet i indikationen så att även barn från 9 månaders ålder omfattas under speciella förhållanden, t.ex. för att kontrollera utbrott. En mer detaljerad
förteckning, med information om nationellt godkända produkter och nya
administreringsvägar eller nya läkemedelsformer, finns i bilaga II i EMA:s
femårsrapport till Europeiska kommissionen. BILAGA III —
Förteckning över finansierade projekt Förteckning över projekt som avser
icke-patentskyddade läkemedel och som finansieras av Europeiska kommissionen
genom EU:s ramprogram Hälsa: resultat för område 4.2, inbjudan 2, 3, 4 och 5
för icke-patentskyddade läkemedel ·
HEALTH.2007-4.2-1 Adapting off-patent medicines
to the specific needs of paediatric populations. ·
HEALTH.2009-4.2-1 Adapting off-patent medicines
to the specific needs of paediatric populations. ·
HEALTH.2010.4.2-1 Off-Patent Medicines for
Children. FP7-HEALTH-2010-single-stage. ·
HEALTH.2010.4.2-2 International paediatric
initiative. Network of Excellence. ·
HEALTH.2011.4.2-1 Investigator-driven clinical
trials on off-patent medicines for children. Tabell 15: Finansierade projekt som avser icke-patentskyddade läkemedel (med
början fram till 1 januari 2012) och godkända pediatriska prövningsprogram, om
sådana finns. Nr || Förkortning || Startår || Mål || Godkänd PIP 1 || KIEKIDS || 2011 || Att utveckla en innovativ, åldersanpassad, flexibel och säker pediatrisk beredning av etosuximid för behandling av absensepilepsi och myoklon epilepsi hos barn. || NA 2 || NEO-CIRC || 2011 || Tillhandahålla data om dobutamins säkerhet och effekt, utföra prekliniska studier, utveckla biomarkörer för hypotension och anpassa en formulering till nyfödda. || EMEA-001262-PIP01-12 3 || TAIN || 2011 || Utveckla en formulering för nyfödda av hydrokortison för behandling av medfödd och förvärvad adrenal insufficiens och för användning vid onkologiska sjukdomar (hjärntumörer och leukemi). || EMEA-001283-PIP01-12 4 || GRIP || 2011 || Genomföra/tillämpa en infrastrukturmatris för att stimulera och underlätta utveckling och säker användning av läkemedel hos barn. || NA 5 || DEEP || 2011 || Utveckla de farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaperna hos deferipron till barn i åldern 2–10 år för att ta fram ett godkänt pediatriskt prövningsprogram som kan användas för regleringsändamål || EMEA-001126-PIP01-10 6 || TINN2 || 2011 || Utvärdera de farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaperna för azitromycin mot ureaplasma och vid bronkopulmonell dysplasi (BPD) hos nyfödda. || EMEA-001298-PIP01-12 7 || HIP Trial || 2010 || Utvärdera effekt, säkerhet och farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper hos adrenalin och dopamin vid neonatal hypotension hos för tidigt födda barn samt utveckla och anpassa en formulering av dem som är lämplig för nyfödda, för att kunna ansöka om ett godkännande för försäljning för pediatrisk användning. || NA / EMEA-001105-PIP01-10 8 || PERS || 2010 || Fokuserar på två indikationer, användning av risperidon till barn och ungdomar med beteendestörningar som inte är förståndshandikappade och användning av risperidon till ungdomar med schizofreni. || EMEA-001034-PIP01-10 9 || NeoMero || 2010 || Europeiskt multicenternätverk för att utvärdera farmakokinetiska egenskaper, säkerhet och effekt för meropenem vid neonatal sepsis och meningit. || EMEA-000898-PIP01-10 10 || NEMO || 2009 || Utvärdera effekt, säkerhet, farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper samt verkningsmekanismer för bumetanid vid anfall hos nyfödda, inklusive effekten på nervsystemets utveckling, och utveckla och anpassa en formulering av bumetanid som är lämplig för nyfödda för att kunna ansöka om ett godkännande för försäljning för pediatrisk användning. || NA 11 || NEUROSIS || 2009 || Effekten av budesonid för att minska bronkopulmonell dysplasi. || EMEA-001120-PIP01-10 12 || EPOC || 2009 || Utvärdera de farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaperna för doxorubicin. || NA 13 || LOULLA & PHILLA || 2008 || Utveckla flytande beredningar för oral användning av metotrexat and 6-merkaptopurin vid akut lymfoblastleukemi hos barn och ungdomar. || NA / NA 14 || NeoOpioid || 2008 || Jämföra morfin och fentanyl vid smärtlindring till för tidigt födda barn. || EMEA-000712-PIP01-09 15 || O3K || 2008 || Flytande beredningar för oral användning av cyklofosfamid och temozolomid. || EMEA-000530-PIP02-11 / NA 16 || TINN || 2008 || Utvärdera de farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaperna för ciprofloxacin och flukonazol till nyfödda. || NA NA
= ej tillgängligt eller ej tillämpligt ·
HEALTH.2011.2.3.1-1 Investigator-driven clinical
trials of off-patent antibiotics Tabell 16: Forskardrivna kliniska
prövningar med icke-patentskyddade antibiotika Nr || Förkortning || Startår || Mål || Godkänd PIP 1 || MAGICBULLET || 2012 || Optimering av behandling med icke-patentskyddade antimikrobiella medel av ventilatorassocierad pneumoni. || NA 2 || AIDA || 2011 || Bedömning av klinisk effekt vid ett farmakokinetiskt/farmakodynamiskt tillvägagångssätt för att optimera effekten av och minska resistensen mot icke-patentskyddade antibiotika. || NA NA = ej tillgängligt [1] http://ec.europa.eu/health/files/pharmacos/docs/doc2002/feb/cd_pediatrics_en.pdf. [2] EUT L 378, 27.12.2006, s. 1. Ändrad genom
Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1902/2006 av den 20
december 2006 (EUT L 378, 27.12.2006, s. 2). [3] 5-year report to the European Commission — General
report on experience acquired as a result of the application of the Paediatric
Regulation, utarbetad av Europeiska läkemedelsmyndigheten och dess
pediatriska kommitté, http://ec.europa.eu/health/files/paediatrics/2012-09_pediatric_report-annex1-2_en.pdf. [4] http://ec.europa.eu/health/human-use/paediatric-medicines/developments/2013_paediatric_pc_en.htm. [5] Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr
141/2000 av den 16 december 1999 om särläkemedel (EGT L 18, 22.1.2000, s. 1). [6] Meddelande från kommissionen – Riktlinjer för format
och innehåll för ansökningar om godkännande eller ändring av ett pediatriskt
prövningsprogram, begäran om undantag eller uppskov (EUT C 243,
24.9.2008, s. 1). [7] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2011/01/WC500101006.pdf. [8] EUT C 28, 4.2.2009, s. 1. [9] Kommissionens riktlinjer – för inlämning och
offentliggörande av uppgifter om resultaten av kliniska prövningar vad gäller
tillämpningen av artikel 57.2 i förordning (EG) nr 726/2004 och artikel
41.2 i förordning (EG) nr 1901/2006 (EUT C 302, 6.10.2012, p. 7). [10] http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/2013_01_22_tg_en.pdf. [11] https://www.clinicaltrialsregister.eu. [12] Kommissionens förordning (EG) nr 658/2007 av den 14
juni 2007 om ekonomiska sanktioner vid åsidosättande av vissa åligganden som
fastställts i samband med godkännanden för försäljning som beviljats i enlighet
med Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004 (EUT L 155,
15.6.2007, s. 10). [13] Kommissionens förordning (EU) nr 488/2012 av den 8 juni
2012 (EUT L 150, 9.6.2012, s. 68). [14] Register över tidsfristerna för att släppa ut en produkt
på marknaden (EMA/137292/2013). [15] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2009/10/WC500004017.pdf. [16] http://www.who.int/childmedicines/paediatric_regulators/en/. [17] Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 469/2009
av den 6 maj 2009 om tilläggsskydd för läkemedel (EUT L 152, 16.6.2009, s.
1). Förordningen är en kodifiering av rådets förordning
(EEG) nr 1768/92. [18] Mål C-125/10, Merck Sharp & Dohme mot Deutsches
Patent- und Markenamt, ännu inte offentliggjord i rättsfallssamlingen, punkt
37: ”if the SPC application had to be refused because the calculation provided
for in Article 13(1) of Regulation No 1768/92 results in a negative or zero
duration, the holder of the basic patent could not obtain an extension of
protection conferred by such a patent, even if it conducted all the studies
according to the approved paediatric investigation plan, under Article 36 of
Regulation No 1901/2006. Such a refusal would be liable to adversely
impact on the useful effect of Regulation No 1901/2006 and might
jeopardise the objectives of that regulation, namely the compensation of effort
made to evaluate the paediatric effects of the medicinal product at issue.”. [19] Mål T-52, Nycomed mot EMA, ännu inte offentliggjort. [20] Se resultaten av det offentliga samråd som
kommissionen genomfört inför denna rapport. [21] Se Commission Staff Working Document. Proposal for a
Regulation of the European Parliament and of the Council on medicinal products
for paediatric use and amending Council Regulation (EEC) No 1786/92, Directive
2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004. Extended
impact assessment (COM(2004)599 final) (ej översatt
till svenska). [22] Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6
november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (EGT L 311,
28.11.2001, s. 67). [23] Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004
av den 31 mars 2004 om inrättande av gemenskapsförfaranden för godkännande av
och tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt om
inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet (EUT L 136, 30.4.2004, s. 1). [24] Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/20/EG av den 4
april 2001 om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar
rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av
humanläkemedel (EGT L 121, 1.5.2001, s. 34). [25] Femårsrapport till Europeiska kommissionen (se fotnot 3),
s. 41.