DIREKTIVA KOMISIJE (EU) .../…
z dne 15.9.2017
o dopolnitvi Direktive 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta glede načel in smernic dobre proizvodne prakse za zdravila za uporabo v humani medicini
EVROPSKA KOMISIJA JE –
ob upoštevanju Pogodbe o delovanju Evropske unije,
ob upoštevanju Direktive 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. novembra 2001 o Zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v humani medicini in zlasti prvega odstavka člena 47 navedene direktive,
ob upoštevanju naslednjega:
(1)Direktiva Komisije 2003/94 ES se uporablja za zdravila za uporabo v humani medicini in zdravila za uporabo v humani medicini v preskušanju.
(2)V skladu s členom 63(1) Uredbe (EU) št. 536/2014 Evropskega parlamenta in Sveta je Komisija pooblaščena za sprejetje delegiranega akta o določitvi načel dobre proizvodne prakse za zdravila za uporabo v humani medicini v preskušanju. Zato je treba prilagoditi določbe Direktive 2003/94/ES s črtanjem sklicevanj na zdravila za uporabo v humani medicini v preskušanju.
(3)Opredelitev sistema farmacevtske kakovosti in nekatero terminologijo bi bilo treba posodobiti, da se upošteva razvoj na mednarodni ravni ali dejanska uporaba navedene terminologije s strani inšpektorjev in proizvajalcev.
(4)Vsa zdravila za uporabo v humani medicini, proizvedena v Uniji ali uvožena v Unijo, vključno z zdravili, namenjenimi za izvoz, bi morala biti proizvedena v skladu z načeli in smernicami dobre proizvodne prakse. Da pa bi proizvajalec lahko upošteval navedena načela in smernice, je potrebno sodelovanje med proizvajalcem in imetnikom dovoljenja za promet, če sta to različni pravni osebi. Obveznosti proizvajalca in imetnika dovoljenja za promet z zdravilom v razmerju eden do drugega bi morale biti opredeljene v tehničnem dogovoru med njima.
(5)Proizvajalec zdravil mora zagotoviti, da njihova kakovost ustreza njihovi predvideni uporabi, da so v skladu z zahtevami za pridobitev dovoljenja za promet in da ne predstavljajo tveganja za paciente zaradi neustrezne kakovosti. Za zanesljivo dosego tega cilja glede kakovosti mora proizvajalec uvesti celovito pripravljen in pravilno izveden sistem farmacevtske kakovosti, ki vključuje dobro proizvodno prakso in ukrepe za obvladovanje tveganja na področju kakovosti.
(6)Za zagotovitev skladnosti z načeli in smernicami dobre proizvodne prakse je treba določiti podrobne določbe v zvezi s pregledi, ki jih izvajajo pristojni organi, in nekaterimi obveznostmi proizvajalca.
(7)Treba je zagotoviti, da vsa zdravila, ki so na voljo na ozemlju EU, izpolnjujejo iste standarde kakovosti, zato bi morala biti zdravila, uvožena v Unijo, proizvedena ob upoštevanju standardov, ki so vsaj enakovredni standardom dobre proizvodne prakse, določenim na ravni Unije.
(8)Za zagotovitev enotne uporabe načel dobre proizvodne prakse bi morali proizvajalci zdravil za uporabo v humani medicini in inšpektorji upoštevati smernice iz drugega odstavka člena 47 Direktive 2001/83/ES. Za zdravila za napredno zdravljenje pa se uporablja smernica iz člena 5 Uredbe (EU) št. 1394/2007. Načela in smernice dobre proizvodne prakse za zdravila za uporabo v humani medicini bi bilo treba opredeliti v zvezi z upravljanjem kakovosti, osebjem, prostori, opremo, dokumentacijo, proizvodnjo, kontrolo kakovosti, delom zunanjih izvajalcev, pritožbami in odpoklicem zdravil ter notranjimi pregledi. Kar zadeva zdravila za napredno zdravljenje, bi bilo treba s pristopom, ki temelji na tveganju, navedena načela in smernice prilagoditi posebnim značilnostim navedenih zdravil.
(9)Ker je potrebna prilagoditev več določb Direktive 2003/94/ES, bi bilo treba zaradi jasnosti navedeno direktivo razveljaviti.
(10)Ukrepi iz te direktive so v skladu z mnenjem Stalnega odbora za zdravila za uporabo v humani medicini –
SPREJELA NASLEDNJO DIREKTIVO:
Člen 1
Predmet urejanja
Ta direktiva določa načela in smernice dobre proizvodne prakse v zvezi z zdravili za uporabo v humani medicini, za katere je potrebno dovoljenje za proizvodnjo ali uvoz iz člena 40 Direktive 2001/83/ES.
Člen 2
Opredelitve pojmov
V tej direktivi se uporabljajo naslednje opredelitve pojmov:
(1)„proizvajalec“ pomeni vsako osebo, ki se ukvarja z dejavnostmi, za katere je potrebno dovoljenje iz člena 40(1) in (3) Direktive 2001/83/ES;
(2)„sistem farmacevtske kakovosti“ pomeni skupek vseh organizacijskih ukrepov, sprejetih z namenom zagotavljanja, da so zdravila takšne kakovosti, kot je to zahtevano za njihovo predvideno uporabo;
(3)„dobra proizvodna praksa“ pomeni tisti del zagotavljanja kakovosti, ki zagotavlja dosledno proizvodnjo, uvoz in kontrolo zdravil v skladu s standardi kakovosti, ustreznimi za njihovo predvideno uporabo.
Člen 3
Inšpekcijski pregledi
1.Z večkratnimi inšpekcijskimi pregledi iz člena 111(1a) Direktive 2001/83/ES države članice zagotovijo, da proizvajalci, katerim je bilo izdano dovoljenje v skladu s členom 40(1) in (3) Direktive 2001/83/ES, spoštujejo načela in smernice dobre proizvodne prakse, določene v tej direktivi.
Države članice prav tako upoštevajo zbirko postopkov Unije o inšpekcijskih pregledih in izmenjavi podatkov, ki jih izda Komisija.
2.Za razlago načel in smernic dobre proizvodne prakse proizvajalci in pristojni organi upoštevajo podrobne smernice iz drugega odstavka člena 47 Direktive 2001/83/ES. V primeru zdravil za napredno zdravljenje se upoštevajo smernice dobre proizvodne prakse, specifične za zdravila za napredno zdravljenje iz člena 5 Uredbe (ES) št. 1394/2007 Evropskega parlamenta in Sveta o zdravilih za napredno zdravljenje.
3.Države članice v okviru svojih inšpektoratov vzpostavijo in izvajajo ustrezno zasnovan sistem kakovosti, ki ga upoštevata osebje in uprava inšpektorata. Sistem kakovosti se po potrebi posodablja.
Člen 4
Skladnost z dobro proizvodno prakso
1.Države članice zagotovijo, da proizvodne postopke izvajajo proizvajalci v skladu z dobro proizvodno prakso in dovoljenjem za proizvodnjo. Ta določba velja tudi za zdravila, ki so namenjena samo za izvoz.
2.Pri zdravilih, uvoženih iz tretjih držav, države članice zagotovijo, da so bila zdravila proizvedena v skladu s standardi, ki so najmanj enakovredni standardom dobre proizvodne prakse, določene na ravni Unije, in da so ta zdravila proizvedli proizvajalci, ki imajo za to ustrezna dovoljenja.
Člen 5
Skladnost z dovoljenjem za promet
1.Države članice zagotovijo, da vse proizvodne ali uvozne postopke za zdravila, ki so predmet dovoljenja za promet, izvedejo proizvajalci v skladu z informacijami, navedenimi v vlogi za pridobitev navedenega dovoljenja za promet.
2.Države članice proizvajalcu naložijo obveznost, da redno preverja svoje proizvodne postopke z vidika znanstvenega in tehničnega napredka.
Če je potrebna sprememba dokumentacije za pridobitev dovoljenja za promet, se sprememba izvede ob upoštevanju ureditev, določenih v skladu s členom 23b Direktive 2001/83/ES.
Člen 6
Sistem farmacevtske kakovosti
Države članice zagotovijo, da proizvajalec vzpostavi, izvaja in vzdržuje učinkovit sistem farmacevtske kakovosti, pri katerem aktivno sodelujejo višje vodstvo in osebje različnih oddelkov.
Člen 7
Osebje
1.Proizvajalec je zato, da doseže cilj sistema farmacevtske kakovosti, obvezan zagotoviti, da je na vsakem proizvodnem ali uvoznem mestu na voljo zadostno število kompetentnega in ustrezno usposobljenega osebja.
2.Dolžnosti vodstvenega in nadzornega osebja, vključno z osebami iz člena 48 Direktive 2001/83/ES, odgovornimi za uvedbo in izvajanje dobre proizvodne prakse, se določijo v opisih del in nalog. Njihovi hierarhični odnosi se določijo v organizacijski shemi. Organizacijske sheme ter opisi del in nalog se potrdijo v skladu z notranjimi postopki proizvajalca.
3.Osebje iz odstavka 2 dobi dovolj pooblastil za ustrezno opravljanje svojih dolžnosti.
4.Osebje se udeleži začetnega in nadaljnjega izobraževanja, katerega učinkovitost se preverja in ki zlasti zajema teorijo in uporabo koncepta zagotavljanja kakovosti ter dobre proizvodne prakse.
5.Pripravijo in preverjajo se higienski programi, prilagojeni dejavnostim, ki se bodo izvajale. Ti programi zlasti vključujejo postopke, ki se nanašajo na zdravje, higiensko prakso in oblačila za osebje.
Člen 8
Prostori in oprema
1.Kar zadeva prostore in proizvodno opremo, je proizvajalec obvezan zagotoviti, da so ti nameščeni, načrtovani, izdelani, prilagojeni in vzdrževani tako, da ustrezajo predvidenim postopkom.
2.Države članice zahtevajo, da se prostori in proizvodna oprema razporedijo, načrtujejo in se z njimi upravlja tako, da se zmanjša tveganje napak na najmanjšo možno mero in omogoči učinkovito čiščenje in vzdrževanje z namenom izogibanja kontaminaciji, navzkrižni kontaminaciji in na splošno vsemu, kar bi lahko neugodno vplivalo na kakovost zdravila v preskušanju.
3.Prostore in opremo za uporabo v proizvodnih ali uvoznih postopkih, ki odločilno vplivajo na kakovost zdravil, je treba ustrezno opredeliti in validirati.
Člen 9
Dokumentacija
1.Proizvajalec je obvezan vzpostaviti in vzdrževati sistem dokumentiranja, ki temelji na specifikacijah, proizvodnih formulah, navodilih za obdelavo in pakiranje, postopkih ter poročilih, ki zajemajo različne proizvodne postopke. Sistem dokumentacije zagotavlja kakovost in celovitost podatkov. Dokumenti morajo biti jasni, brez napak in se morajo posodabljati. Na voljo so vnaprej določeni postopki za splošne proizvodne postopke in pogoje, skupaj s posebnimi dokumenti za proizvodnjo vsake serije. Navedeni sklop dokumentov omogoča sledljivost proizvodnje vsake serije.
Proizvajalec je zadolžen za hranjenje dokumentacije o vsaki seriji najmanj eno leto po datumu izteka roka uporabnosti zadevne serije ali najmanj pet let po izdaji potrdila iz člena 51(3) Direktive 2001/83/ES, odvisno od tega, katero obdobje je daljše.
2.Kadar se namesto pisnih dokumentov uporabljajo elektronski, fotografski ali drugi sistemi obdelave podatkov, je proizvajalec obvezan te sisteme najprej validirati tako, da pokaže, da bodo podatki v času predvidenega obdobja shranjevanja ustrezno shranjeni. Podatki, shranjeni v navedenih sistemih, morajo biti pristojnim organom na njihovo zahtevo na voljo v čitljivi obliki. Elektronsko shranjeni podatki so zaščiteni pred neupravičenimi dostopi, izgubo ali poškodovanjem podatkov, in sicer s pripravo dvojnika ali varnostne kopije in prenosom na drug sistem shranjevanja, obenem pa se ohranjajo tudi revizijske sledi.
Člen 10
Proizvodnja
1.Države članice zagotovijo, da proizvajalci izvajajo različne proizvodne dejavnosti v skladu s predhodno določenimi navodili in postopki ter v skladu z dobro proizvodno prakso. Za kontrole faz postopka da proizvajalec na voljo ustrezna in zadostna sredstva. Vsi odmiki v postopku in neustreznosti zdravila se dokumentirajo in temeljito raziščejo.
2.Proizvajalci so obvezani sprejeti ustrezne tehnične in organizacijske ukrepe, da se preprečijo navzkrižna kontaminacija in zamenjave.
3.Validira se vsak nov proizvodni postopek ali pomembna sprememba postopka proizvodnje zdravila. Kritične faze proizvodnega postopka se redno ponovno validirajo.
Člen 11
Kontrola kakovosti
1.Proizvajalec je obvezan vzpostaviti in vzdrževati sistem kontrole kakovosti, ki ga vodi oseba z zahtevanimi kvalifikacijami in ki deluje neodvisno od proizvodnje.
Ta oseba ima na voljo ali ima dostop do enega ali več laboratorijev za kontrolo kakovosti z ustreznim osebjem in opremo za izvajanje potrebnih pregledov in preskušanj vhodnih snovi in snovi ovojnine ter preskušanja vmesnih in končnih zdravil.
2.Pri zdravilih, vključno s tistimi, ki so uvožena iz tretjih držav, se lahko uporabijo pogodbeni laboratoriji, če so odobreni v skladu s členom 12 te direktive in točko (b) člena 20 Direktive 2001/83/ES.
3.Med končno kontrolo končnega zdravila pred sprostitvijo v promet ali distribucijo sistem kontrole kakovosti poleg analiznih rezultatov upošteva bistvene podatke, kot so proizvodni pogoji, rezultati kontrol faz postopka, pregled proizvodne dokumentacije in skladnost zdravila z njegovimi specifikacijami, vključno s končno zunanjo ovojnino.
4.Vzorci vsake serije končnega zdravila se hranijo najmanj eno leto po datumu izteka roka uporabnosti.
Vzorci vhodnih snovi, razen topil, plinov ali vode, uporabljenih v proizvodnem postopku, se hranijo najmanj dve leti po sprostitvi zdravila v promet. To obdobje se lahko skrajša, če je obdobje stabilnosti snovi, kot je navedeno v ustrezni specifikaciji, krajše. Vsi navedeni vzorci so na voljo pristojnim organom.
V dogovoru s pristojnim organom se lahko opredelijo drugi pogoji vzorčenja in shranjevanja vhodnih snovi in nekaterih zdravil, ki so proizvedena posamezno ali v majhnih količinah, ali kadar bi njihovo shranjevanje povzročilo posebne težave.
Člen 12
Postopki, oddani v zunanje izvajanje
1.Države članice zahtevajo, da se za vse proizvodne ali uvozne postopke ali postopke, povezane z njimi, ki se oddajo v zunanje izvajanje, sklene pisna pogodba.
2.V pogodbi morajo biti jasno opredeljene odgovornosti vsake stranke in zlasti upoštevanje dobre proizvodne prakse s strani pogodbenega izvajalca ter način, kako usposobljena oseba iz člena 48 Direktive 2001/83/ES, ki je odgovorna za sprostitev vsake serije v promet, prevzame svoje odgovornosti.
3.Pogodbeni izvajalec ne odstopi dela, ki mu je bilo s pogodbo zaupano, drugemu podpogodbeniku brez pisnega dovoljenja naročnika.
4.Pogodbeni izvajalec upošteva načela in smernice dobre proizvodne prakse, ki se uporabljajo za zadevne operacije, ki jih je določila Unija, in dovoli preglede, ki jih izvajajo pristojni organi v skladu s členom 111 Direktive 2001/83/ES.
Člen 13
Pritožbe in odpoklic zdravila
1.Države članice zagotovijo, da proizvajalci izvajajo sistem evidentiranja in pregledovanja pritožb skupaj z učinkovitim sistemom takojšnjega in stalnega odpoklica zdravil iz distribucijske mreže. Proizvajalec evidentira in razišče vse pritožbe v zvezi s pomanjkljivostmi. Proizvajalec je obvezan obveščati pristojne organe, in po potrebi imetnika dovoljenja za promet, o vseh pomanjkljivostih, ki bi lahko povzročile odpoklic ali nenavadno omejitev dobave in, kadar je to mogoče, navesti namembne države.
2.Vsak odpoklic se opravi v skladu z zahtevami iz člena 123 Direktive 2001/83/ES.
Člen 14
Notranji pregled
Proizvajalec je obvezan izvajati redne notranje preglede kot del sistema farmacevtske kakovosti, da bi tako spremljal izvajanje in upoštevanje dobre proizvodne prakse in predlagal vse potrebne korektivne ukrepe in/ali preventivne ukrepe. O takih notranjih pregledih in vseh posledično sprejetih korektivnih ukrepih se vodi evidenca.
Člen 15
Razveljavitev Direktive 2003/94/ES
Direktiva 2003/94/ES se razveljavi z učinkom šest mesecev po datumu objave v Uradnem listu Evropske unije obvestila iz člena 82(3) Uredbe (EU) št. 536/2014 ali s 1. aprilom 2018, pri čemer se upošteva poznejši od teh datumov.
Sklici na razveljavljeno direktivo se razumejo kot sklici na to direktivo in Delegirano uredbo Komisije xx ter se berejo v skladu s korelacijsko tabelo iz Priloge.
Člen 16
Prenos
1.Države članice sprejmejo in objavijo zakone in druge predpise, potrebne za uskladitev s to direktivo, najpozneje do [31. marca 2018]. Komisiji takoj sporočijo besedilo navedenih predpisov.
Navedene predpise začnejo uporabljati šest mesecev po objavi obvestila iz člena 82(3) Uredbe (EU) št. 536/2014 v Uradnem listu Evropske unije ali 1. aprila 2018, pri čemer se upošteva poznejši od teh datumov.
Države članice se v sprejetih predpisih sklicujejo na to direktivo ali pa sklic nanjo navedejo ob njihovi uradni objavi. Način sklicevanja določijo države članice.
2.Države članice sporočijo Komisiji besedilo temeljnih predpisov nacionalnega prava, sprejetih na področju, ki ga ureja ta direktiva.
Člen 17
Začetek veljavnosti
Ta direktiva začne veljati dvajseti dan po objavi v Uradnem listu Evropske unije.
Člen 18
Naslovniki
Ta direktiva je naslovljena na države članice.
V Bruslju, 15.9.2017
Za Komisijo
Predsednik
Jean-Claude JUNCKER
