23.9.2008

SL

Uradni list Evropske unije

C 242/8

---

Smernica o vidikih uporabe člena 8(2) Uredbe (ES) št. 141/2000 Evropskega parlamenta in Sveta: Pregled obdobja tržne ekskluzivnosti zdravil sirot

(2008/C 242/07)

1.   UVOD

Uredba (ES) št. 141/2000 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 16. decembra 1999 o zdravilih sirotah (1) je začela veljati 28. aprila 2000. Ta uredba določa postopek Skupnosti za določitev zdravil kot zdravil sirot in zagotavlja spodbude za raziskave, razvoj in dajanje na trg zdravil, ki so določena kot zdravila sirote.

V skladu s členoma 3(2) in 8(4) Uredbe (ES) št. 141/2000 je Komisija sprejela Uredbo Komisije (ES) št. 847/2000 z dne 27. aprila 2000 o določbah za izvajanje meril za določitev zdravila kot zdravila sirote in opredelitvah za pojma „podobno zdravilo“ in „klinična superiornost“ (2).

Po treh letih uporabe Uredbe (ES) št. 141/2000 je Komisija julija 2003 objavila sporočilo (3), ki navaja splošne pripombe o nekaterih zadevah v zvezi z uporabo navedene uredbe.

V skladu s členom 10 Uredbe (ES) št. 141/2000 so službe Skupnosti junija 2006 sprejele splošno poročilo o izkušnjah, pridobljenih na podlagi uporabe Uredbe (ES) št. 141/2000 (4).

Ta smernica navaja splošna načela in postopke, s katerimi se obdobje tržne ekskluzivnosti zdravil sirot preverja in se lahko skrajša na šest let. Po potrebi se ta smernica posodobi, so pridobljene nadaljnje izkušnje o uporabi člena 8(2) Uredbe (ES) št. 141/2000 (5).

2.   OZADJE IN PRAVNA PODLAGA

Določitev zdravila kot zdravila sirote urejata člen 3 in 5 Uredbe (ES) št. 141/2000. Merila za določitev so navedena v členu 3(1), ki se glasi:

„Zdravilo se določi kot zdravilo sirota, če sponzor lahko določi:

(a)

da je namenjeno za diagnosticiranje, preprečevanje ali zdravljenje življenjsko nevarne ali kronično izčrpavajoče bolezni, ki prizadene največ pet od deset tisoč oseb v Skupnosti, ko se vloži vloga, (t. i. merilo ‚prevalence‘), ali je namenjeno za diagnosticiranje, preprečevanje ali zdravljenje življenjsko nevarne ali resno izčrpavajoče ali hude in kronične bolezni v Skupnosti ter ni verjetno, da bi promet z zdravilom v Skupnosti brez spodbud ustvarilo zadosti dohodka za upravičenje naložbe; in

(b)	da ne obstaja nobena zadovoljiva metoda za diagnosticiranje, preprečevanje ali zdravljenje zadevne bolezni, odobrena v Skupnosti oziroma, če taka metoda obstaja, da bo zdravilo pomembno koristilo obolelim za to boleznijo“ (poudarek dodan).

V skladu s členom 8(1) Uredbe (ES) št. 141/2000 in kadar je dovoljenje za promet z zdravilom siroto izdano v vseh državah članicah, Skupnost in države članice v obdobju desetih let (6) ne sprejmejo nobene druge vloge za dovoljenje za promet z zdravilom, ne izdajo drugega dovoljenja za promet ali ne sprejmejo nobene vloge za podaljšanje obstoječega dovoljenja za promet s podobnim zdravilom za isto terapevtsko indikacijo.

Člen 8(2) iste uredbe določa, da se sme to obdobje skrajšati na šest let (7), če se ob koncu petega leta za zadevno zdravilo ugotovi, da ne izpolnjuje več meril, določenih v členu 3, med drugim, če se na podlagi dokazov, ki so na voljo, izkaže, da je zdravilo zadosti donosno in ni več upravičeno do ohranitve tržne ekskluzivnosti.

Člen 8(5) določa pravno podlago, na podlagi katere Komisija pripravi podrobne smernice za uporabo člena 8. Ta smernica izpolnjuje del te zahteve, ker se nanaša posebej na člen 8(2).

3.   SPLOŠNA NAČELA ZA PREGLED PO ČLENU 8(2)

Postopek pregleda po členu 8(2) sproži država članica, tako da pošlje informacije, ki se nanašajo na točno določeno zdravilo siroto. Začetek postopka, določenega v členu 8(2), ni sistematičen za vsa zdravila sirote; nasprotno, države članice morajo obvestiti Evropsko agencijo za zdravila (v nadaljnjem besedilu: „Agencija“), ali imajo zadostne indikacije, ki kažejo, da merila za določitev niso več izpolnjena; v primeru, da jih nimajo, morajo o tem obvestiti Agencijo. Pregled po členu 8(2) se zato šteje kot izjema.

Če in ko država članica sproži postopek, Odbor za zdravila sirote („COMP“) v okviru Agencije izvede oceno v skladu s postopkom iz členov 5(4) do 5(8) Uredbe (ES) št. 141/2000. COMP poda mnenje o tem, ali je treba tržno ekskluzivnost ohraniti ali skrajšati. Vse pooblaščene terapevtske indikacije, ki sodijo na področje iste določitve zdravila sirote, se bodo za dano zdravilo ocenile v istem postopku.

Pregled tržne ekskluzivnosti, ki ga opravi COMP, na prvi stopnji temelji na istem sklopu meril kot merila za določitev v skladu s členom 3 iste uredbe. Obdobje tržne ekskluzivnosti se ne skrajša na šest let, če so ob koncu petega leta prvotna merila za določitev še vedno izpolnjena. Če prvotna merila niso več izpolnjena, COMP na drugi stopnji oceni, kakšen je položaj zadevnega zdravila glede drugih meril za določitev iz člena 3(1) Uredbe (ES) št. 141/2000.

Smernico iz spodaj navedenega poglavja 5 je treba brati skupaj z obstoječimi določbami in smernicami, ki se nanašajo na dejavnike, ki jih je treba upoštevati pri začetni oceni meril za določitev in ustrezne dokumentacije ter pri ponovnem ocenjevanju meril za določitev pred izdajo dovoljenja za promet. Ti dejavniki in dokumentacija se bodo smiselno uporabili pri pregledu obdobja tržne ekskluzivnosti. Določeni so zlasti v naslednjih besedilih:

—	Uredba (ES) št. 847/2000 in zgoraj navedeno sporočilo Komisije iz leta 2003, ki vsebujeta različna pravila za oceno meril za določitev, in

—	smernica o obliki in vsebini uporabe vlog zdravil kot zdravil sirot in o prenosu določitve od enega sponzorja na drugega (8), ki vsebuje praktične nasvete o izpolnjevanju dokumentov, ki potrjujejo izpolnitev meril za določitev.

Komisija po prejemu mnenja sprejme odločitev v skladu s postopkom, določenim v členu 5(8) Uredbe (ES) št. 141/2000. Kadar je namen odločitve skrajšati obdobje tržne ekskluzivnosti, se zadevno zdravilo izloči iz Registra zdravil sirot Skupnosti v skladu s členom 5(12) Uredbe (ES) št. 141/2000.

Agencija in Komisija kot običajno zdravilo ocenita ob koncu petega leta dovoljenja za promet v vseh državah članicah. Če se zaradi takšne ocene ohrani status zdravila kot zdravila sirote, ni predviden noben drugi pregled med šestim letom in koncem obdobja tržne ekskluzivnosti.

4.   INFORMACIJE, KI JIH PREDLOŽI DRŽAVA ČLANICA

Člen 8(2) Uredbe (ES) št. 141/2000 določa, da država članica obvesti Agencijo, da vsaj eno od meril za določitev, na podlagi katerih je bila dodeljena tržna ekskluzivnost, mogoče ne bo izpolnjeno.

V skladu s členom 8(2) Uredbe (ES) št. 141/2000 se obdobje tržne ekskluzivnosti sme skrajšati, če se ob koncu petega leta tržne ekskluzivnosti predložijo ustrezna dokazila. Države članice morajo te informacije predložiti do konca četrtega leta tržne ekskluzivnosti, da omogočijo njihovo obdelavo v tem časovnem okviru.

Zadevna država članica mora predložiti razloge za svoje dvome in vključiti ustrezne podatke, ki dokazujejo, zakaj vsaj eno od prvotnih meril za določitev za zadevno zdravilo siroto mogoče ni več izpolnjeno. Za pripravo teh informacij za Agencijo lahko država članica uporabi podatke, ki so podpirali prvotno določitev in ki jih hrani Agencija.

5.   OCENA AGENCIJE

Ko Agencija prejme informacije ene ali več držav članic v skladu s členom 8(2) Uredbe (ES) št. 141/2000, o tem pred začetkom postopka ocenjevanja obvesti Komisijo in imetnika dovoljenja za promet. Država članica imetnika dovoljenja za promet obvesti o razlogih, zakaj vsaj eno od meril za določitev, na podlagi katerih je bila pridobljena tržna ekskluzivnost, mogoče ne bo izpolnjeno; imetnik dovoljenja bo imel možnost, da pisno predloži svoje poglede in ustrezne podatke, ter bo morda povabljen na zaslišanje pred COMP.

Po zaključeni oceni COMP izda mnenje, v katerem utemelji, ali se status zdravila sirote ohrani ali ne. Ocena COMP vsebuje pregled ustreznih meril za določitev, ki temeljijo na razpoložljivih dokazilih, zlasti tistih, ki jih predložijo sponzor in zadevne države članice. Če razpoložljiva dokazila ne zadostujejo, da bi s primerno zanesljivostjo zagotovila, ali so merila za določitev še vedno izpolnjena, COMP priporoči, da se obdobje tržne ekskluzivnosti ne skrajša.

Ocenjevanje se izvaja v dveh stopnjah. Na prvi stopnji (glej 5.1 spodaj) COMP pregleda prvotna merila za določitev. Če so prvotna merila za določitev še vedno izpolnjena, COMP sprejme mnenje, v katerem priporoči, da se obdobje tržne ekskluzivnosti ne skrajša.

Če prvotna merila niso izpolnjena, se izvede druga stopnja (glej 5.2): po prejemu ustreznih informacij od sponzorja COMP pregleda, ali so izpolnjena tudi druga merila za določitev iz člena 3(2) Uredbe (ES) št. 141/2000.

Če so druga merila za določitev iz člena 3(1) Uredbe (ES) št. 141/2000 izpolnjena, COMP sprejme mnenje, v katerem priporoči, da se obdobje tržne ekskluzivnosti ne skrajša.

Če nobeno merilo za določitev iz člena 3(1) Uredbe (ES) št. 141/2000 ni izpolnjeno, COMP sprejme mnenje, v katerem lahko priporoči, da se obdobje tržne ekskluzivnosti skrajša.

5.1   Prva stopnja

COMP pregleda prvotni merili za določitev, tj. merilo iz člena 3(1)(a) in merilo iz člena 3(1)(b) Uredbe (ES) št. 141/2000, na podlagi katerih je bilo zdravilo določeno kot zdravilo sirota.

5.1.1   Alternativna merila iz člena 3(1)(a) Uredbe (ES) št. 141/2000

5.1.1.1   Zdravila, prvotno določena na podlagi prevalence

Za zdravila, ki so bili prvotno določena na podlagi merila za prevalenco iz prvega pododstavka člena 3(1)(a), ocena Agencije vsebuje oceno prevalence bolezni, ki se jo zdravi z zdravili sirotami, pri pregledu tržne ekskluzivnosti.

Prevalenca bolezni v Skupnosti se za bolezen, ki se jo zdravi z zdravili sirotami, za katera se opravlja pregled, izračuna z uporabo istih standardov, ki so bili uporabljeni za izračun prevalence pri določitvi.

Sponzorja se zaprosi, da predloži kritičen pregled možnih sprememb v ocenjeni prevalenci bolezni, vključno z razpravo o vplivu zdravila na prevalenco v primerjavi z naravnim razvojem prevalence bolezni. Ocena prevalence se načeloma čez čas lahko poviša, ker je bila prevalenca prej prenizko ocenjena (npr. boljše ocene zaradi večje osveščenosti o bolezni) ali ker se je prevalenca bolezni dejansko povečala (npr. višja pojavnost ali daljše preživetje).

Podaljšanje preživetja bolnikov, ki se pripisuje učinku zdravila, ni razlog za skrajšanje tržne ekskluzivnosti. Vendar je treba upoštevati povečanje prevalence bolezni zaradi daljšega preživetja, ki je posledica napredka pri zdravljenju bolezni, ki ni v neposredni povezavi z zdravilom ali zaradi višje pojavnosti.

5.1.1.2   Zdravila, prvotno določena na podlagi nezadostnega donosa naložb

Za zdravila, ki so prvotno določena na podlagi merila o nezadostnem donosu naložb iz drugega pododstavka člena 3(1)(a), Agencija pri pregledu tržne ekskluzivnosti uporabi isto metodo kot pri določitvi.

V skladu s členom 3(1)(a) se preveri, če v času določitve „ni verjetno, da bi promet z zdravilom v Skupnosti brez spodbud ustvarilo zadosti dohodka naložbe“ (poudarek dodan). Merilo zato temelji na majhni verjetnosti, da bo pričakovani donos upravičil zahtevano naložbo. Preverjanje je zaključeno, če je malo verjetno, da bi se sponzor odločil za naložbo, ker pričakovani donos ne bi bil dovolj visok, da bi upravičil njegovo tveganje.

Za ustrezno preverjanje pri pregledu tržne ekskluzivnosti se uporabljajo ista načela. Zato je merilo še vedno izpolnjeno, tudi če promet z zdravilom v Skupnosti brez spodbud ne ustvari zadosti dohodka, da bi sponzor lahko upravičil tveganje, ki ga je ali ga bo prevzel. Če je donos naložb po tem, ko se odšteje finančne ugodnosti, ki so posledica spodbud, nezadosten, se tržna ekskluzivnost ne skrajša.

5.1.2   Alternativna merila iz člena 3(1)(b) Uredbe (ES) št. 141/2000

Agencija glede meril iz člena 3(1)(b), tj. ugotovitev, da ni zadostne metode, ali pomembna korist, upošteva kakršne koli spremembe, ki vplivajo na zdravljenje, preprečevanje ali diagnosticiranje bolnikov z določeno boleznijo od dneva izdaje dovoljenja za promet.

Sponzorja se lahko zaprosi, da predloži kritični pregled svojega zdravila pri pregledu tržne ekskluzivnosti. Kritični pregled vključuje vse razpoložljive podatke, na primer:

—	rezultate kakršnih koli izvedenih primerjalnih študij,

—	obsežen in uravnotežen bibliografski pregled,

—	študije trga ali

—	ankete bolnikov.

Vendar sponzorjem ni treba predložiti novih primerjalnih podatkov o drugem zdravljenju ali metodi zdravljenja, ki je bila uvedena od izdaje dovoljenja za promet za določeno zdravilo.

5.1.2.1   Zdravila, prvotno določena na podlagi ugotovitve, da ni zadovoljive metode

Pregledu tržne ekskluzivnosti vsebujejo informacije o zdravilih, prvotno določenih na podlagi ugotovitve, da ni zadovoljive metode (drugi del člen 3(1)(b)) in za katere se lahko zaprosi sponzorja, kritični pregled vloge zdravila pri zdravljenju, diagnosticiranju in preprečevanju bolezni v okviru odobrene terapevtske indikacije.

5.1.2.2   Zdravila, prvotno določena na podlagi pomembne koristi

Pri pregledu tržne ekskluzivnosti vsebujejo informacije o zdravilih, prvotno določenih na podlagi pomembne koristi (drugi del člen 3(1)(b)) in za katere se lahko zaprosi sponzorja, kritični pregled ohranitve pomembne koristi zdravila pri določeni bolezni v primerjavi z metodami zdravljenja, diagnosticiranja in preprečevanja.

5.1.3   Mnenje COMP

Če COMP ugotovi, da so prvotna merila za določitev še vedno izpolnjena, priporoči, da se obdobje tržne ekskluzivnosti ne skrajša.

5.2   Druga stopnja

Če COMP meni, da prvotna merila za določitev niso več izpolnjena, sponzorju zagotovi možnost dokazati, da se tržna ekskluzivnost lahko obdrži na podlagi drugih meril za določitev iz člena 3(1) Uredbe (ES) št. 141/2000. Sponzor, na zahtevo Agencije zagotovi vse podatke, ki jih ta za navedeni namen potrebuje.

5.2.1   Alternativna merila iz člena 3(1)(a) Uredbe (ES) št. 141/2000

Kadar je prvotna določitev temeljila na podlagi prevalence in je bilo ugotovljeno, da to merilo ni več izpolnjeno, COMP pri pregledu tržne ekskluzivnosti oceni donos naložb zdravila.

Kadar pa je prvotna določitev temeljila na podlagi donosa naložbe in je bilo ugotovljeno, da to merilo ni več izpolnjeno, COMP pri pregledu tržne ekskluzivnosti oceni prevalenco zdravila.

5.2.2   Alternativna merila iz člena 3(1)(b) Uredbe (ES) št. 141/2000

Kadar je prvotna določitev temeljila na podlagi ugotovitve, da ni zadovoljive metode, in je bilo ugotovljeno, da to merilo ni več izpolnjeno, COMP pri pregledu tržne ekskluzivnosti oceni pomembne koristi zdravila.

Kadar pa je prvotna določitev temeljila na podlagi pomembne koristi in je bilo ugotovljeno, da to merilo ni več izpolnjeno, ponavadi nobeno alternativno preverjanje ni na razpolago. Vendar COMP v izjemnih primerih poda oceno o ugotovitvi, da pri pregledu tržne ekskluzivnosti ni zadovoljive metode, in sicer v primeru, da ni več metode, ki obstajala v času določitve.

5.2.3   Mnenje COMP

Če sklep ocene COMP na drugi stopnji kaže, da so alternativna merila za določitev iz člena 3(1)(a) in člena 3(1)(b) izpolnjena, COMP sprejme mnenje, v katerem priporoči, da se obdobje tržne ekskluzivnosti ne skrajša.

Če se na podlagi ocene na prvi in drugi stopnji izkaže, da ne prvotna ne alternativna merila za določitev iz člena 3(1)(a) in člena 3(1)(b) niso izpolnjena, COMP sprejme mnenje, v katerem lahko priporoči, da se obdobje tržne ekskluzivnosti skrajša. Eno od meril, ki jih COMP uporabi pri priporočitvi skrajšanja tržne ekskluzivnosti, je neizpolnjevanje meril za določitev. Poleg tega mora COMP upoštevati nezadosten donos kot razlog proti skrajšanju tržne ekskluzivnosti.

6.   ODLOČITEV EVROPSKE KOMISIJE

Komisija na podlagi mnenja COMP sprejme odločitev o ohranitvi ali skrajšanju tržne ekskluzivnosti. V skladu s členom 5(8) Uredbe (ES) št. 141/2000 se ta odločitev sprejme v roku 30 dni od prejema mnenja.

V skladu s členom 5(8) Uredbe (ES) št. 141/2000 Komisija lahko v izjemnih okoliščinah sprejme odločitev, ki ni v skladu z mnenjem COMP. Pri tem Komisija za zadevno zdravilo upošteva posebne okoliščine, ki se nanašajo na glavne cilje uredbe, tj. na izboljšanje razpoložljivosti zdravil sirot ter zagotavljanje ustreznih in učinkovitih spodbud za raziskave in razvoj v tem sektorju.

---

(1)  UL L 18, 22.1.2000, str. 1.

(2)  UL L 103, 28.4.2000, str. 5.

(3)  UL C 178, 29.7.2003, str. 2.

(4)  Delovni dokument služb Komisije z dne 20. junija 2006 o pridobljenih izkušnjah kot posledici uporabe Uredbe (ES) št. 141/2000 o zdravilih sirota in poročilo o pridobljenih koristih za javno zdravje – Dokument na podlagi člena 10 Uredbe (ES) št. 141/2000, SEC(2006) 832, na voljo na strani:

http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/orphanmp/doc/orphan_en_06-2006.pdf

(5)  Nekatera načela tega pregleda in možno skrajšanje tržne ekskluzivnosti so bili že vključeni v oddelek D.4 zgoraj navedenega sporočila Komisije iz leta 2003. Vendar je po dodatnih izkušnjah z uporabo Uredbe (ES) št. 141/2000 Komisija nadalje razvila razlago člena 8(2), kakor je navedeno v tej smernici. Zato ta smernica nadomešča oddelek D.4 sporočila iz leta 2003.

(6)  Uredba (ES) št. 1901/2006 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 12. decembra 2006 o zdravilih za pediatrično uporabo in spremembah Uredbe (EGS) št. 1768/92, Direktive 2001/20/ES, Direktive 2001/83/ES in Uredbe (ES) št. 726/2004 (UL L 378 z dne 27.12.2006, str. 1) v členu 37 določa, da se za zdravila, določena kot zdravila sirote, in pod pogojem, da so dosežena natančno določena merila iz Uredbe o pediatriji, desetletno obdobje iz člena 8(1) Uredbe (ES) št. 141/2000 podaljša na dvanajst let (dvoletno podaljšanje kot nagrada za skladnost z načrtom pediatričnih raziskav).

(7)  Za zdravila iz člena 37 zgoraj navedene uredbe o pediatriji bo skrajšano obdobje iz člena 8(2) Uredbe (ES) št. 141/2000 prav tako šest let; člen 37 uredbe o pediatriji zadeva le izračun obdobja iz člena 8(1) Uredbe (ES) št. 141/2000.

(8)  Na voljo in redno posodobljena na:

http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/orphanmp/index.htm

---