COMISIA EUROPEANĂ

Bruxelles, 26.10.2017

COM(2017) 626 final

RAPORT AL COMISIEI CĂTRE PARLAMENTUL EUROPEAN ȘI CONSILIU

Situația medicamentelor pediatrice în UE – 10 ani de Regulament pediatric al UE

1. Introducere

În prezent, există un larg consens cu privire la dreptul copiilor de a avea acces la medicamente care au fost dezvoltate și cercetate în mod specific pentru a fi utilizate la tinerii pacienți. Cu toate acestea, până de curând, dezvoltarea și testarea medicamentelor de uz pediatric erau departe de a fi satisfăcătoare. Multe dintre produsele utilizate la copii erau prescrise și administrate mai degrabă pe baza experienței personale a medicilor decât pe baza rezultatelor unor cercetări clinice. În plus, medicamentele erau rareori disponibile într-o formă farmaceutică adecvată copiilor. Pediatrii erau nevoiți să apeleze la medicamente autorizate pentru adulți, adaptând doza și forma. De exemplu, strivind comprimate destinate adulților și folosind doar o porțiune. Această utilizare neautorizată a medicamentelor destinate adulților este însoțită de riscul ineficienței și/sau al reacțiilor adverse la copii. Efectele secundare care ar putea să nu afecteze adulții pot fi importante și grave la copii.

Sondajele au sugerat că, în multe domenii terapeutice, utilizarea neautorizată era larg răspândită, ajungând adesea la procente de peste 50 %. Imunizarea terapeutică a copiilor a fost o excepție notabilă, reprezentând una dintre poveștile de succes ale medicinii moderne.

Există mai multe motive care au stat la baza neglijării considerabile a dezvoltării medicamentelor de uz pediatric. Până în anii 1980, s-a afirmat adesea că, din motive etice, copii nu ar trebui să fie subiecți în cercetarea clinică. De atunci, s-a ajuns treptat la consensul actual conform căruia copiii au dreptul la același nivel de asistență medicală ca oricare alt grup de vârstă, inclusiv prescrierea de medicamente pe bază de dovezi. Considerațiile economice au reprezentat, de asemenea, un factor care a contribuit la reticența societăților farmaceutice în a investi proactiv în acest sector. Întrucât copiii cresc și ajung la maturitate, se consideră că aceștia nu reprezintă un subgrup uniform. Necesitățile și caracteristicile biologice și fiziologice ale nou-născuților sunt foarte diferite de cele ale adolescenților. Prin urmare, sunt necesare adesea cercetări suplimentare adecvate vârstei, care sporesc complexitatea procesului de dezvoltare a medicamentelor de uz pediatric.

Regulamentul pediatric 1 („regulamentul”) a fost adoptat pentru a aborda această problemă. Intervenția legislativă a fost considerată necesară pentru a inversa tendințele anterioare. Legislația s-a bazat pe un proces de consultări și discuții care a durat mai mulți ani. De asemenea, ea a fost inspirată de evoluțiile din Statele Unite, care au demarat inițiative legislative privind dezvoltarea de produse de uz pediatric la sfârșitul anilor '90.

Anul 2017 marchează a zecea aniversare a regulamentului. În conformitate cu articolul 50 alineatul (3) din regulament, prezentul raport prezintă situația realizărilor sale, atât în ceea ce privește sănătatea publică, cât și în termeni economici, precum și o analiză a măsurii în care au fost îndeplinite obiectivele sale. Deși 10 ani oferă o amplă bază de date provenite din experiență, este totuși o perioadă relativ scurtă de timp având în vedere ciclurile lungi de dezvoltare a produselor medicamentoase, care se apropie adesea de o decadă.

Prezentul raport are la bază un raport vizând o perioadă de 10 ani, elaborat de Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) și de Comitetul pediatric din cadrul acesteia 2 , un studiu extern privind impactul regulamentului, comandat de Comisie 3 , o consultare publică și discuții cu statele membre, Parlamentul European, 4 pacienți, societăți farmaceutice, părți interesate și parteneri externi cu privire la experiențele acestora în legătură cu impactul regulamentului.

2.Regulamentul pediatric

Regulamentul este structurat în jurul a trei obiective principale:

·încurajarea și crearea posibilității de efectuare a unor cercetări de înaltă calitate în domeniul dezvoltării de medicamente pentru copii;

·asigurarea în timp a faptului că majoritatea medicamentelor de uz pediatric sunt autorizate în mod specific pentru o astfel de utilizare, cu forme și formulări adecvate vârstei; precum și

·asigurarea disponibilității unor informații de înaltă calitate referitoare la medicamentele de uz pediatric.

Pentru a îndeplini aceste obiective, regulamentul prevede un sistem de obligații, recompense și stimulente și instituie măsuri pentru a garanta că medicamentele respective sunt cercetate, dezvoltate și autorizate în mod regulat pentru a satisface necesitățile terapeutice ale copiilor. Regulamentul se bazează pe ideea simplă că o societate farmaceutică ar trebui să fie obligată să verifice fiecare produs pe care îl dezvoltă pentru o eventuală utilizare pediatrică, crescând astfel progresiv numărul de produse cu indicații pediatrice.

Regulamentul prevede obligația societăților farmaceutice de a conveni cu EMA, într-un stadiu timpuriu de dezvoltare, un program de cercetare și dezvoltare pediatrică („plan de investigație pediatrică”) . Regulamentul are un impact direct asupra cheltuielilor cu cercetarea și dezvoltarea ale societăților farmaceutice, întrucât el impune o investiție în cercetarea pediatrică. În cazul în care o societate farmaceutică nu respectă acordul, autorizația respectivă de introducere pe piață (a unor medicamente pentru adulți) poate fi blocată. Prin urmare, regulamentul depășește mecanismele stabilite de legislația referitoare la medicamentele pentru boli rare („Regulamentul privind produsele medicamentoase orfane”) 5 , care prevede doar stimulente pentru societățile farmaceutice.

Obligația prevăzută în regulament este completată de alte măsuri, în special de:

·un sistem de derogări pentru medicamentele care sunt puțin susceptibile să fie în beneficiul copiilor și un sistem de amânări legat de calendarul măsurilor pediatrice care trebuie aplicate;

·o recompensă pentru respectarea obligației: o prelungire cu șase luni a valabilității certificatului suplimentar de protecție 6 ;

·o recompensă specifică pentru medicamentele orfane: o exclusivitate pe piață suplimentară de doi ani adăugată celor 10 ani acordați în temeiul Regulamentului privind produsele medicamentoase orfane;

·un tip nou de autorizație de introducere pe piață, autorizația de introducere pe piață pentru uz pediatric (PUMA), pentru a stimula dezvoltarea de indicații pediatrice pentru produse care nu mai sunt protejate prin brevet;

·un comitet de experți, Comitetul pediatric (PDCO), în cadrul EMA; precum și

·un sistem de consultanță științifică gratuită pentru industrie, furnizată de EMA.

În plus, regulamentul promovează informațiile și cercetarea de înaltă calitate prin intermediul altor măsuri, de exemplu

·o rețea UE de rețele de investigatori și de centre de trialuri care desfășoară cercetare pediatrică (Enpr-EMA);

·un inventar UE al necesităților pediatrice;

·o bază de date publică cu studii pediatrice; precum și

·o cerință pentru societățile farmaceutice de a transmite orice studii pediatrice existente referitoare la medicamente autorizate spre a fi examinate de autoritățile de reglementare.

Una dintre realizările indiscutabile ale regulamentului constă în atragerea unei atenții și a unor investiții financiare sporite în dezvoltarea medicamentelor de uz pediatric. În esență, societățile farmaceutice au fost obligate să stabilească o infrastructură pediatrică și să dezvolte expertiza pentru a asigura capacități de cercetare pediatrică adecvate, care să sprijine dezvoltarea de produse.

În 2013, Comisia a publicat un prim raport privind impactul regulamentului și a concluzionat că există semne promițătoare de progres 7 . Cu toate acestea, raportul a constatat că, din cauza duratei mari a dezvoltării medicamentelor, va dura cel puțin 10 ani până se va ajunge la o înțelegere completă a situației.

Articolul 50 alineatul (3) din regulament prevede obligația Comisiei de a publica un al doilea raport în 2017. Al doilea raport ar trebui, de asemenea, să analizeze dacă ar trebui avute în vedere modificări ale regulamentului.

3.Mai multe medicamente pentru copii

Cifrele arată că regulamentul a avut un impact semnificativ asupra dezvoltării medicamentelor de uz pediatric în UE. În prezent, societățile farmaceutice consideră că dezvoltarea medicamentelor de uz pediatric este o parte integrantă a dezvoltării globale de medicamente, chiar dacă unele dintre ele continuă să perceapă cercetarea pediatrică ca fiind determinată mai mult de reglementări și mai puțin de strategia proprie.

În perioada 2016-2017, au fost autorizate peste 260 de medicamente noi pentru uz pediatric (autorizații noi de introducere pe piață și indicații noi), majoritatea acestora fiind determinate de cerințele regulamentului. Numărul planurilor de investigații pediatrice (PIP) convenite a depășit 1 000 în 2017, dintre care 131 au fost finalizate până la sfârșitul anului 2016. Există o tendință ascendentă evidentă în numărul de PIP-uri finalizate, peste 60 % fiind finalizate în ultimii trei ani. În plus, evaluările studiilor pediatrice efectuate de autoritățile competente înainte de intrarea în vigoare a regulamentului (articolul 45) au contribuit la consolidarea informațiilor deja existente și la completarea informațiilor despre produs cu date pediatrice.

O comparație între situația precedentă și cea ulterioară intrării în vigoare a regulamentului demonstrează un efect pozitiv clar în termeni de medicamente noi autorizate. Același lucru este valabil pentru comparațiile la nivel internațional între sistemele juridice cu o legislație pediatrică specifică și cele fără: sistemele juridice cu dispoziții legislative în vigoare au un număr semnificativ mai mare de medicamente de uz pediatric noi.

Analiza cantitativă de mai sus arată un progres clar. Cifrele respective privind rezultatele corespund, de asemenea, așteptărilor, luând în considerare faptul că introducerea pe piață a unui medicament poate dura până la 10 ani, ceea ce evidențiază schimbarea incrementală pe care o determină regulamentul.

În același timp, eliberarea unei autorizații de introducere pe piață sau adăugarea unor informații pediatrice la autorizațiile de introducere pe piață existente nu se traduce în mod automat în disponibilitate imediată a produsului pentru toți pacienții pediatrici din UE. Acest lucru se poate datora deciziilor de rambursare aflate în curs de soluționare la nivel național sau obiceiurilor de prescriere, în cazul cărora medicii ar putea să nu facă trecerea direct la produsele nou autorizate. Ca răspuns la un sondaj ale cărui rezultate au fost utilizate în prezentul raport 8 , majoritatea respondenților au estimat că numărul de medicamente disponibile a crescut cu 5-10 %. Referitor la obiceiurile de prescriere, 58 % din respondenți au indicat că practicienii prescriu din ce în ce mai multe medicamente aprobate conform indicației lor autorizate pentru copii, ca urmare a regulamentului. Acest lucru demonstrează o tendință pozitivă, dar subliniază și anumite inerții. Reducerea utilizării neautorizate la copii depinde, în final, nu doar de existența mai multor medicamente de uz pediatric autorizate, ci și de disponibilitatea efectivă și de utilizarea în practica clinică.

În acest context, se observă faptul că, adesea, societățile farmaceutice se bazează pe o introducere eșalonată a produselor noi, cu consecința unor întârzieri până la momentul în care produsul este în final disponibil pe întreg teritoriul UE. Această practică nu poate fi prevenită în totalitate, chiar dacă regulamentul include mai multe instrumente pentru a garanta că, odată ce un PIP este finalizat și medicamentul de uz pediatric este autorizat, produsul este introdus pe piață. De exemplu, recompensa sub forma unui certificat suplimentar de protecție în temeiul articolului 36 este acordată doar dacă produsul este autorizat în toate statele membre. Articolul 33 conține, de asemenea, obligația de a introduce produsul pe piață în termen de doi ani de la data autorizării unei noi indicații pediatrice.

Disponibilitatea la timp a medicamentelor de uz pediatric poate fi influențată, de asemenea, de întârzierea finalizării studiilor pediatrice în comparație cu finalizarea și autorizarea produsului corespunzător destinat adulților. Regulamentul include dispoziții privind amânarea inițierii sau a finalizării unora sau a tuturor măsurilor prevăzute în cadrul unui PIP (articolul 20), astfel încât să se garanteze că cercetarea este efectuată doar atunci când este sigură și etică. În plus, ea are rolul de a evita blocarea sau amânarea autorizării de produse destinate populației adulte.

Experiența arată că amânarea este un instrument larg folosit. În practică, aproape toate PIP-urile pentru medicamente noi care sunt legate de dezvoltarea unui medicament pentru adulți includ o amânare a uneia sau a mai multor măsuri. Amânarea este, în principiu, un instrument util și adecvat și nu există dovezi că cerințele pediatrice au cauzat întârzierea prelucrării cererilor pentru adulți. Cu toate acestea, Comitetul pediatric a aprobat, în unele cazuri, o serie de amânări de lungă durată. Acest lucru poate cauza frustrări în rândul clinicienilor și al pacienților, în special dacă aceasta înseamnă că un anumit produs de uz pediatric promițător va fi disponibil peste câțiva ani după obținerea autorizației pentru utilizare la adulți. În plus, dacă debutul unui trial pediatric este amânat până după obținerea autorizației pentru utilizare la adulți, experiența demonstrează că recrutarea de pacienți pentru trialuri pediatrice devine mai dificilă. Părinții pot să nu realizeze valoarea adăugată în a fi de acord cu participarea copiilor lor în cercetările clinice în cazul în care produsul destinat adulților poate fi deja utilizat (neautorizat) la copii. În unele cazuri, amânările au fost legate, de asemenea, de transmiterea cu întârziere a unui PIP. În timp ce se observă o tendință descendentă a depunerilor cu întârziere (în prezent 10-20 %), acordul pentru amânare în aceste cazuri poate impune o examinare mai atentă pentru a evita ca respectivele transmiteri cu întârziere să fie în detrimentul progresului rapid al terapiilor pediatrice.

În acest context, EMA și Comitetul ei pediatric se află în prezent în proces de revizuire a practicilor din trecut pentru a asigura coerența și a evita amânările semnificative. Luând în considerare progresele științifice, se poate susține că aprobarea amânărilor de lungă durată este echivalentă cu punerea sub semnul întrebării a beneficiului terapeutic semnificativ al produsului aflat în dezvoltare față de tratamentele existente în cazul pacienților pediatrici. În astfel de cazuri, valoarea adăugată a studiilor pediatrice ar putea fi marginală. În plus, amânările îndelungate pot submina aplicarea cerințelor pediatrice și disponibilitatea oricărei recompense, în special în cazul în care amânarea ia sfârșit ulterior expirării perioadelor de protecție pentru produs.

4.Medicamente mai bune pentru copii

În ultimii 10 ani s-au înregistrat progrese semnificative în ceea ce privește disponibilitatea medicamentelor pentru copii în unele domenii terapeutice datorită regulamentului. Reumatologia sau bolile infecțioase sunt adesea oferite ca exemple notabile. Dezvoltarea semnificativă a unor tratamente noi pentru copii cu boli reumatologice ca urmare a finalizării unor PIP-uri a transformat un sector care anterior a fost neglijat.

În același timp, aceste evoluții pozitive nu urmează un plan strategic, ci sunt adesea legate de evoluții în cadrul piețelor pentru adulți. Întrucât punctul de plecare pentru majoritatea PIP-urilor este un program de cercetare și dezvoltare pentru adulți, progresul în domeniul pediatric depinde de produsele pentru adulți aflate în curs de dezvoltare de către societățile farmaceutice și este influențat de perspectivele veniturilor într-un anumit segment de piață. Atunci când necesitățile adulților sau așteptările pieței se suprapun cu nevoile pediatrice, copiii vor beneficia în mod direct. Cu toate acestea, există un număr semnificativ de boli care sunt diferite din punct de vedere biologic la adulți și la copii și în cazul cărora impactul lor diferă sau el există doar la copii. Tocmai în cazul acestor boli, mecanismul introdus de regulament se confruntă, uneori, cu realități științifice, clinice și comerciale.

Aceasta este o situație cu două tăișuri. Un exemplu recent în care un val de dezvoltări de medicamente noi pentru adulți ar putea risca să supraîncarce sistemul este diabetul de tip II; o boală marcată de prevalența din ce în ce mai mare în rândul adulților începând cu anii '80. În ultimii ani, multe societăți farmaceutice s-au concentrat asupra acestui domeniu terapeutic, ceea ce a determinat un vârf al activităților și o gamă de produse noi aflate în curs de dezvoltare din ce în ce mai mare. Astfel de valuri conduc, în paralel, la o creștere a programelor de cercetare pediatrică, chiar dacă – din perspectiva necesităților terapeutice – un număr mai mic de astfel de programe ar fi suficient, având în vedere că diabetul de tip II este încă relativ rar în rândul copiilor. Discrepanța dintre impactul bolii la nivelul adulților și la copii ar putea, de asemenea, să genereze probleme de fezabilitate în ceea ce privește efectuarea unor trialuri pediatrice, fiind posibil să nu existe suficient de mulți pacienți tineri care să poată fi înscriși în trialurile prevăzute într-un PIP. Pentru a depăși astfel de probleme, s-a sugerat că societățile ar trebui să se angajeze în cercetare colaborativă pentru o mai bună utilizare a numărului limitat de pacienți. Cu toate acestea, societățile ezită, în special dacă este vorba despre dezvoltări de medicamente care ar putea genera vânzări foarte mari la adulți. În același timp, Comitetul pediatric nu se află în poziția de a ierarhiza după priorități PIP-urile pentru același domeniu terapeutic. Aceasta este adesea o situație fără ieșire, întrucât doar rezultatele trialurilor clinice ar putea să stea la baza unei decizii a Comitetul pediatric cu privire la compușii care ar putea avea cele mai promițătoare rezultate la copii. Cu toate acestea, intervenția Comitetului pediatric și convenirea cu privire la un plan de investigație pediatrică au loc, de regulă, înainte ca rezultatele respective să devină disponibile, întrucât rolul unui PIP este de a identifica și a aproba studiile care trebuie efectuate.

În același timp, există boli care se întâlnesc doar la populația pediatrică, în cazul cărora dezvoltarea de medicamente de uz pediatric depinde în mod obișnuit de decizia strategică a unei societăți farmaceutice de a investi în acest domeniu, independent de orice program destinat adulților aflat în desfășurare. Acest lucru este valabil în special pentru bolile rare la copii, cum ar fi cancerul pediatric.

Din fericire, o analiză a PIP-urilor convenite arată că acestea acoperă o gamă largă de domenii terapeutice, bolile infecțioase (12 %), oncologia (10 %) și bolile endocrinologice/metabolice (9 %) fiind în prim plan, fără însă ca un domeniu anume să domine. În ansamblu, acesta este un semn bun deoarece demonstrează că activitățile pediatrice acoperă o gamă largă de boli. Cu toate acestea, un număr mare de PIP-uri convenite nu înseamnă în mod automat un număr mare de PIP-uri finalizate. În prezent, bolile cu cel mai mare număr de PIP-uri finalizate aparțin domeniilor imunologie/reumatologie (14 %), boli infecțioase (14 %), boli cardiovasculare și vaccinuri (fiecare 10 %), în timp ce oncologia și endocrinologia/bolile de metabolism corespund doar la 7 % din PIP-urile finalizate. În plus, dezvoltarea în ceea ce privește PIP-urile aprobate și finalizate nu corespunde în mod necesar cu impactul morbidității pediatrice, ceea ce subliniază faptul că dezvoltarea de medicamente de uz pediatric este adesea determinată de dezvoltarea de medicamente pentru adulți. Posibilitățile regulamentului de a direcționa activitățile către anumite domenii terapeutice sunt limitate. Regulamentul reprezintă un factor de facilitare important, însă impactul calitativ depinde în continuare de forțele de pe piață, de determinanții creșterii economice și de considerațiile strategice ale societăților farmaceutice.

În discuția privind necesitățile din domeniul pediatric, oncologia pediatrică este adesea utilizată drept studiu de caz pentru evoluțiile insuficiente într-un domeniu pediatric cu necesități mari nesatisfăcute. Deși cancerul la copii este rar, el rămâne în continuare principala cauză de deces cauzat de boală după vârsta de sugar, în pofida ratelor de supraviețuire îmbunătățite pentru unele tipuri de cancer în ultimele decenii.

Discuția privind oncologia pediatrică este adesea legată de conceptul de derogare prevăzut la articolul 11 din regulament, care prevede că se poate renunța la cerința privind un PIP pentru produse specifice sau clase de produse în circumstanțe specifice. Acest lucru se întâmplă în cazul este posibil ca un produs să fie ineficient sau nesigur pentru copii sau să nu aibă un beneficiu terapeutic semnificativ față de tratamentele existente. De asemenea, se poate face derogare de la această obligație în cazul în care boala sau afecțiunea pentru care produsul este destinat apare exclusiv la adulți.

Derogarea are ca scop evitarea cercetărilor inutile sau chiar neetice, precum și încadrarea corectă a domeniului de aplicare a obligațiilor și este considerată un instrument adecvat. În perioada 2007-2016, EMA a acordat o serie de derogări valabile pentru clase de produse și 486 de derogări valabile pentru produse specifice vizând utilizarea unui medicament în una sau mai multe afecțiuni. Cu toate acestea, în timp ce, în general, este adecvat să se renunțe la studiile pediatrice, în cazul în care boala-țintă nu există la copii, nu este totuși exclus ca respectivul compus să fie benefic pentru copii, chiar dacă într-o afecțiune diferită. De exemplu, în timp ce multe tipuri de cancer pediatric sunt asemănătoare din punct de vedere biologic cancerului la adulți, ele apar în organe diferite și, prin urmare, sunt considerate afecțiuni diferite. În consecință, o societate farmaceutică poate avea dreptul la o derogare chiar dacă mecanismul de acțiune a compusului dezvoltat pentru adulți și ținta sa moleculară pot fi eficiente, de asemenea, în tratarea anumitor tipuri de cancer pediatric.

Ultimii ani au fost martorii unui val de medicamente inovatoare împotriva cancerului la adulți care au pătruns pe piață, unele produse fiind primele dintr-o nouă clasă, oferind opțiuni mai bune de tratament și rezultate îmbunătățite la pacienți, precum și rate de supraviețuire mai îndelungată. În prezent, tratamentele pentru cancer reprezintă cea mai mare categorie de medicamente noi, având în vedere, de asemenea, potențialul lor de generare de venituri. În plus, se preconizează că ele vor continua să transforme peisajul terapeutic 9 .

Aproximativ un sfert din toate medicamentele care se află în prezent într-un stadiu avansat de dezvoltare sunt terapii împotriva cancerului. Un indicator al menținerii unui interes mare față de dezvoltarea de medicamente pentru tratarea cancerului este, de asemenea, Regulamentul privind produsele medicamentoase orfane, în care terapiile împotriva cancerului aparțin celor mai frecvent desemnate afecțiuni orfane, evidențiind o tendință către medicamente cu viză mai restrânsă 10 . Cu toate acestea, ritmul progreselor observate la terapiile pentru adulți nu se reflectă până în prezent la pacienții pediatrici. Pentru unele tipuri de cancer pediatric, cele mai utilizate medicamente datează din anii '90, dacă chiar există.

În același timp, regulamentul a avut un impact și a condus la autorizarea unor produse noi împotriva cancerului. Au fost finalizate șapte dezvoltări de medicamente în cadrul unor PIP-uri, furnizând opțiuni de tratament pentru gliomul cu grad înalt, rabdomiosarcom, astrocitom și leucemia limfoblastică acută.

Numărul de PIP-uri convenite pentru medicamente împotriva cancerului (68), cuprinzând peste 30 de mecanisme de acțiune diferite, reprezintă o promisiune pentru îmbunătățiri suplimentare în viitor. Unele dintre PIP-urile respective se bazează pe principiul mecanismului de acțiune, ceea ce înseamnă că, deși societatea farmaceutică ar fi putut să se bazeze pe o derogare, ea s-a angajat în cercetarea pediatrică în vederea potențialului beneficiu al compusului pentru tratarea cancerului la copii.

Este posibil ca un factor care a contribuit la aceste angajamente să fi fost reprezentat de efectele secundare ale regulamentului, care, prin definiție, a încurajat societățile farmaceutice să-și consolideze expertiza în dezvoltarea de medicamente de uz pediatric. Este posibil ca acest fapt să fi influențat deciziile strategice ale societăților farmaceutice în favoarea acoperirii necesităților pediatrice, în special prin utilizarea unor concepții inovative ale trialurilor, de exemplu trialuri tip coș în care un compus este testat în cazul unor tipuri multiple de cancer pentru a oferi informații pentru o selecție timpurie a celor mai promițătoare dezvoltări de medicamente. În plus, UE oferă finanțare specifică pentru cercetarea în domeniul cancerului, inclusiv prin intermediul Fondului european pentru investiții strategice 11 .

Rezultatele menționate mai sus sunt mixte, ceea ce i-a determinat pe unii să susțină că ar trebui să se recurgă mai mult la principiul mecanismului de acțiune și la modificări legislative în ceea ce privește conceptul de derogare pentru a obliga societățile farmaceutice să investească mai mult în dezvoltarea de medicamente împotriva cancerului la copii. Acest lucru ar putea să afecteze însă predictibilitatea domeniului de aplicare a unui PIP și ar putea determina societățile farmaceutice să reconsidere dezvoltarea globală a produsului.

EMA și-a revizuit în 2015 decizia de derogare pentru o clasă având în vedere principiul mecanismului de acțiune, limitându-i astfel domeniul de aplicare. Această abordare ar putea contribui la colaborarea cu societăți care dezvoltă medicamente anticancer. În cazul în care societățile respective doresc să se bazeze în continuare pe o derogare, ele trebuie să o justifice prin intermediul unei cereri adresate direct Comitetului pediatric (prin intermediul unei derogări specifice unui produs). Procesul permite o discuție directă pentru evidențierea potențialului pediatric în pofida cererii de acordare a unei derogări. De asemenea, el va obliga societățile farmaceutice să contacteze comitetul într-un stadiu mai timpuriu al dezvoltării pentru a obține certitudine cu privire la cerințele prevăzute de regulament. Efectele acestei revizuiri a derogării pentru o clasă rămân a fi analizate, deoarece perioada de tranziție de trei ani este încă în curs de desfășurare, însă abordarea ar putea permite o mai bună participare a societăților farmaceutice decât normele statutare impuse.

În plus, încă nu s-a înțeles pe deplin de ce societățile farmaceutice evită să valorifice beneficiile Regulamentului privind produsele medicamentoase orfane pentru cancerele pediatrice la fel ca în cazul cancerelor la adulți. Un număr considerabil de produse noi destinate tratării cancerului la adulți prosperă de pe urma stimulului oferit de Regulamentul privind produsele medicamentoase orfane, în timp ce nu același lucru se poate afirma pentru cancerele pediatrice, deși toate se califică ca fiind rare în sensul regulamentului menționat.

5.Promovarea dezvoltării de medicamente destinate exclusiv populației pediatrice

Impactul pozitiv al regulamentului și schimbarea pe care acesta a determinat-o în cultură sunt cele mai vizibile în integrarea dezvoltării medicamentelor de uz pediatric în dezvoltarea globală a medicamentelor noi. Acest impact este mai puțin evident în dezvoltarea de medicamente exclusiv de uz pediatric, care nu reprezintă un derivat al unui proiect pentru adulți, ci mijlocul prin care o societate farmaceutică urmărește dezvoltarea unui medicament destinat exclusiv copiilor, pentru o numită boală pediatrică.

Datele disponibile nu oferă suficiente dovezi pentru o concluzie fermă. Unii susțin totuși că, pentru produsele destinate exclusiv copiilor, procesul care implică un PIP adaugă un nivel suplimentar de complexitate pentru un produs care era destinat tratării copiilor, prelungind în mod potențial perioada de dezvoltare. În timp ce EMA și Comitetul pediatric ar putea în continuare să furnizeze orientări utile și vor asigura o dezvoltare care acoperă toate subseturile pediatrice relevante, impactul este mai puțin semnificativ în comparație cu dezvoltările bazate pe adulți. Acestea fiind spuse, cel puțin în primii ani de la intrarea în vigoare a regulamentului, este posibil ca societățile farmaceutice să fi ierarhizat din punctul de vedere al priorităților proiectele pediatrice care sunt legate de dezvoltarea unui produs pentru adulți în defavoarea celor cu scop exclusiv pediatric pentru a asigura finalizarea lor la timp. Chiar dacă acest lucru ar putea să se schimbe în timp, în special în cazul bolilor pediatrice rare, pare necesară o mai bună înțelegere a impactului combinat al Regulamentului privind medicamentele orfane și al Regulamentului pediatric, precum și a modului în care ele se corelează pentru a evalua valoarea adăugată a acestor instrumente statutare în cazul bolilor exclusiv pediatrice.

Există o categorie de dezvoltări de medicamente de uz exclusiv pediatric în cazul căreia regulamentul urmărește să genereze un interes specific, dar până în prezent nu a reușit. El a introdus conceptul de autorizație de introducere pe piață pentru uz pediatric (PUMA). Principalul scop al conceptului PUMA (articolul 30) este de a stimula cercetarea compușilor existenți care nu mai sunt protejați prin brevet și/sau de a contribui la transformarea utilizării neautorizate cunoscute în utilizare autorizată care este mai sigură și mai bine încadrată prin intermediul autorizației de introducere pe piață Odată aprobată, PUMA oferă producătorului o perioadă de zece ani de protecție pe piață, timp în care copiile generice nu pot fi introduse pe piață.

Până în prezent, au fost acordate doar trei PUMA. Cu siguranță acest lucru se situează sub nivelul preconizat, având în vedere că finanțarea UE alocată din programul FP7 a fost furnizată mai mulți ani pentru medicamentele care nu mai sunt protejate prin brevet. Deși EMA a aprobat peste 20 de PIP-uri în vederea depunerii unei cereri de PUMA, rămâne totuși neclar câte dintre ele vor fi finalizate și vor conduce la comercializarea unui produs nou.

În încercarea de a crea interes suplimentar, Comisia și EMA au clarificat în 2014 faptul că un PIP pentru o PUMA nu trebuie neapărat să acopere toate grupele de vârstă, însă până în prezent impactul a fost limitat. Deși clarificarea le-ar putea permite societăților să axeze cercetarea asupra celor mai prevalente subseturi pediatrice, ea riscă să reducă și mai mult populația-țintă și eventualele venituri.

Conceptul PUMA se confruntă cu probleme similare asemenea oricărei scheme care urmărește să încurajeze societățile să investească în cercetări suplimentare ale unor compuși cunoscuți care se află pe piață de mult timp (reorientare). Dezvoltatorii de medicamente se tem că PUMA nu va împiedica în mod neapărat nici medicii să continue să utilizeze produsele concurente cu același ingredient activ dar autorizate pentru alte indicații neautorizate în condițiile unor costuri mai mici, nici înlocuirea cu forme mai ieftine la nivel de farmacii. În plus, contribuabilii la sistemele de îngrijiri medicale naționale ezită în general să aprobe un preț mare pentru astfel de produse.

Dat fiind numărul actual limitat de PUMA acordate, nu este posibil să se verifice nici dacă riscurile respective sunt fondate, nici valoarea economică a recompensei PUMA. Deși datele disponibile arată că produsele autorizate prin intermediul PUMA au primit decizii de rambursare pozitive în mai multe state membre și reprezintă bune practici de afaceri, ele ar putea pur și simplu să reprezinte excepția de la regulă, parțial susținută de specificitățile produsului mai degrabă decât de conceptul PUMA în sine.

Acest aspect demonstrează că succesul comercial al PUMA este influențat de factori complecși care pot fi cu greu abordați la nivelul UE. Ei vizează procesul decizional din aval la nivel național, care se află în afara domeniului de aplicare a legislației UE. Stimulentele legislative nu pot compensa succesul economic. Au existat sugestii potrivit cărora o PUMA ar putea fi eficace atunci când este necesară o formulă sau formă de dozare specifică copiilor, însă, deși această ipoteză este validă în teorie, experiența demonstrează că o etichetă PUMA nu înseamnă că medicii nu vor continua să prescrie produse care nu sunt adaptate pentru copii.

6.Costurile medicamentelor de uz pediatric

Regulamentul plasează o povară suplimentară asupra societăților farmaceutice solicitându-le să efectueze o cercetare pediatrică pe care acestea este posibil să nu o fi efectuat din proprie inițiativă. El impune investiții suplimentare și monitorizarea conformității. Cu toate acestea, regulamentul corelează această obligație cu un sistem de recompense pentru a le permite societăților să recupereze costurile inițiale suplimentare suportate în consecință prin intermediul unor perioade prelungite de protecție. În acest sens, sistemul UE diferă de sistemul SUA, unde cerințele pediatrice impuse de Agenția pentru Alimente și Medicamente din Statele Unite (FDA) nu atrag o recompensă, cu excepția celor prin care o societate farmaceutică se angajează în mod voluntar în cercetări suplimentare în urma unei „cereri scrise” corespunzătoare adresată de FDA a SUA.

Recompensa devine disponibilă imediat ce PIP-ul este finalizat și rezultatele acestuia sunt reflectate într-o autorizație de punere pe piață corespunzătoare. Societatea farmaceutică este îndreptățită să beneficieze de recompensă chiar dacă rezultatele studiilor pediatrice nu susțin în final utilizarea compusului la populația pediatrică, întrucât ea a fost concepută să compenseze cercetarea în sine și nu un anumit rezultat. Regulamentul face diferența între două recompense principale, recompensa sub forma certificatului suplimentar de protecție (CSP) și recompensa pentru produsele medicamentoase orfane. Ele se exclud reciproc și au scopuri diferite, însă ambele au efectul de a amâna intrarea pe piață a produselor concurente. Prin urmare, veniturile suplimentare reprezentate de recompense sunt acoperite în final de contribuabilii la sistemele naționale de sănătate și/sau de pacienți, întrucât societatea farmaceutică nu beneficiază de concurența sporită și de prețuri mai mici pentru durata prelungirii exclusivității.

În temeiul articolului 36 din regulament, societatea poate obține o prelungire de șase luni a duratei CSP. CSP-urile reprezintă un drept sui generis autonom legat de existența unui brevet de bază. Ele compensează un deținător de brevet pentru perioadele îndelungate de obținere a autorizației de introducere pe piață în timpul cărora deținătorul brevetului nu poate exploata brevetul din punct de vedere comercial. Prin urmare, CSP oferă o poziție asemănătoare drepturilor conferite de brevet pentru o durată variabilă (de la zero la maxim cinci ani). Această perioadă este cea care va fi prelungită prin recompensa sub forma CSP sau care poate deveni pozitivă dacă a fost anterior negativă 12 . Este interesant de observat că legislativul a ales un sistem extern de recompense legat de statutul brevetului unui produs în dauna sistemului de recompense specific farmaceutic al protecției datelor prin reglementare.

Recompensa pentru produsele medicamentoase orfane (articolul 37) constă în prelungirea cu doi ani a perioadei de exclusivitate pe piață a produsului medicamentos orfan, adică până la 12 ani. Unul dintre motivele introducerii recompensei pentru produse medicamentoase orfane a fost că, atunci când s-a discutat propunerea juridică de regulament, majoritatea produselor desemnate ca fiind orfane nu mai erau protejate prin brevet. Prin urmare, s-a considerat că este adecvat să se ofere o recompensă alternativă pentru a se asigura faptul că producătorii de produse medicamentoase orfane pot, de asemenea, să aibă acces la compensație.

Sistemul regulamentului este bazat pe presupunerea că produsele care intră sub incidența cerinței de a se realiza un PIP ar trebui să fie eligibile pentru recompensă, odată ce dezvoltarea medicamentului de uz pediatric este finalizată. Cu toate acestea, în realitate, nu toate societățile au reușit să obțină o recompensă. Cifrele arată că, până în prezent, doar 55 % din PIP-urile finalizate au beneficiat de o recompensă. Majoritatea au luat forma unei prelungiri a CSP. În câteva cazuri, a fost acordată o perioada de exclusivitate pe piață pentru un produs medicamentos orfan. Deși se preconiza că, în timp, proporția produselor care beneficiază de recompensă va crește, pe măsură ce societățile încep să își planifice cercetarea pediatrică mai bine și mai timpuriu, este puțin probabil ca rata de succes să ajungă vreodată la 100 %.

6.1.Recompensa sub forma certificatului suplimentar de protecție

Prelungirea CSP este adesea considerată ca fiind cea mai valoroasă recompensă. Până la sfârșitul anului 2016, peste 40 de medicamente au beneficiat de recompensa sub forma CSP, iar societățile au solicitat certificatele respective la nivel național. Numărul de prelungiri ale CSP acordate în ultimii 10 ani (peste 500) arată că, de regulă, societățile primesc recompensa de la oficiul național de brevete unde depun cererea. Acest fapt indică un sistem de recompense funcțional.

În același timp, utilizarea unui sistem extern de recompense legat de un alt instrument juridic conduce la complicații și la ineficiențe. De exemplu, CSP-urile sunt titluri naționale, ceea ce înseamnă că prelungirile trebuie obținute de la oficiul național de brevete din fiecare stat membru în care există un CSP, ceea ce unii consideră ca fiind o procedură excesiv de complexă.

În plus, depunerea unei cereri de prelungire a CSP trebuie efectuată cu doi ani înainte de expirarea certificatului. Din acest motiv, în unele cazuri, unele societăți nu au beneficiat de recompensă, întrucât nu au finalizat la timp PIP-ul. Pe de altă parte, acest termen stabilit stimulează societățile să accelereze finalizarea cercetării pediatrice și garantează faptul că concurenții generici află cu suficient de mult timp înainte despre orice prelungire a perioadei de protecție care ar putea să influențeze lansarea pe piață a copiilor generice.

Regulamentul privind CSP face în prezent obiectul unei evaluări inițiate de Comisie în vederea analizării utilității instrumentului 13 . Rezultatele și consecințele acestei evaluări pentru viitorul sistemului CSP nu sunt încă cunoscute, dar sunt așteptate în lunile care urmează. Orice modernizare sau recalibrare poate aborda unele ineficiențe ale sistemului CSP, însă ar putea, de asemenea, să influențeze în mod direct funcționarea sistemului de recompense pediatrice și, astfel, regulamentul în sine. Prin urmare, este important ca rezultatele evaluării respective să fie luate în considerare în cadrul oricărei decizii de politică referitoare la regulament.

Valoarea monetară a recompenselor CSP depinde în mare măsură de venitul global pe care un anumit produs îl aduce în perioada în care este protejat de un CSP. Concurența generică va fi amânată pentru întregul produs (inclusiv pentru uzul adulților), asigurându-i deținătorului autorizației de punere pe piață o perioadă suplimentară de venituri mai mari. Din punct de vedere istoric, această perioadă corespunde apogeului vânzărilor. Cu toate acestea, noile tendințe ale pieței pot determina o scădere a perioadelor de recuperare a investițiilor prin venituri. Poziția pe piaţă a unui produs poate fi diminuată în timp prin intrarea pe piață a unor produse noi inovatoare din aceeași clasă terapeutică.

Pentru a estima beneficiul economic obținut de societățile farmaceutice în urma recompensei, este necesar în primul rând să se stabilească costurile de reglementare suportate de societățile farmaceutice pentru a se conforma unui PIP. Pe baza unui studiu extern comandat de Comisie 14 , costurile totale determinate de regulament pentru întreaga industrie sunt estimate la 2,1 miliarde EUR pe an. Această cifră derivă dintr-o extrapolare bazată pe 85 de PIP-uri reale. Costurile totale cu C&D ajung, în medie, la 18,9 milioane EUR per PIP, fiecare plan incluzând în medie trei studii clinice. În plus, societățile farmaceutice suportă cheltuieli indirecte de aproximativ 720 000 EUR în legătură cu depunerea inițială a unui PIP și cu modificările ulterioare.

Deși mediile respective se bazează pe o dimensiune relativ robustă a unui eșantion, riscurile de supraestimare sau subestimare nu pot fi excluse în totalitate. În plus, estimările bazate pe medii înseamnă că există deviații, în special privind costurile trialurilor clinice (faza II și faza III), care reprezintă cea mai mare parte a costurile cu C&D 15 . Cu toate acestea, cifrele prezentate sugerează că respectivele costuri suplimentare suportate de industrie ca urmare a intrării în vigoare a regulamentului determină doar o creștere limitată a costurilor totale ale dezvoltării de medicamente.

În vederea comparării costurilor respective cu valoarea recompensei CSP, opt produse medicamentoase au fost analizate în mod specific. Această selecție include produse care au beneficiat de prelungiri ale CSP și care și-au pierdut protecția înainte de sfârșitul anului 2014. Dimensiunea eșantionului este în mod natural destul de mică, întrucât doar o parte din produsele cu PIP-uri finalizate și-au pierdut drepturile de exclusivitate și, prin urmare, oferă date privind impactul unei asemenea pierderi asupra veniturilor. Deși cifrele referitoare la produsele respective trebuie interpretate cu o anumită precauție, având în vedere posibilitatea ca societățile farmaceutice să fi ierarhizat din punctul de vedere al priorităților în primii ani produsele cu cel mai mare randament estimat al investițiilor care rezultă în urma prelungirii CSP, ele oferă o perspectivă interesantă asupra valorii economice a recompensei comparând veniturile efective în situația prelungirii CSP cu veniturile ipotetice în lipsa unei astfel de prelungiri.

Datele demonstrează că scăderea prețului produselor de marcă începe deseori în primul trimestru ulterior pierderii exclusivității, însă este limitată ca amploare (până la 20 %), înainte de a scădea în continuare. Există diferențe semnificative între produse și țări, cel mai probabil legate de concurența din cadrul unei anumite piețe terapeutice și/sau de politicile naționale de stimulare a substituției generice, care determină o variație mare a valorii economice a prelungirii CSP ca procent din venitul total (între 10 % și 93 %). În ansamblu, valoarea economică ajustată a recompensei CSP pentru cele opt produse în cauză se ridică la 926 de milioane EUR, cu venituri special orientate către unele produse cu vânzări foarte mari incluse în dimensiunea eșantionului.

Deși această cifră poate fi comparată cu costurile medii cu C&D per PIP (18,9 milioane EUR), o abordare mai detaliată ar putea să se axeze pe raportul beneficiu-cost perprodus al celor opt dezvoltări de medicamente. Aceasta înseamnă compararea beneficiilor estimate pentru societate și sănătatea copiilor care rezultă în urma dezvoltării impuse de medicamente de uz pediatric cu costurile pentru societate determinate de veniturile suplimentare rezultate din monopol, obținute de societatea farmaceutică prin sistemul de recompense.

O astfel de comparație are un caracter explorator, întrucât trebuie să dea o valoare monetară efectului pozitiv în termeni de tratament îmbunătățit pentru copii și de reducere a utilizării neautorizate și, de asemenea, potențialului de efecte adverse al medicamentelor. Pe baza unui model dezvoltat ca parte a studiului economic, două dintre cele opt produse demonstrează un raport beneficiu-cost puternic favorabil pentru sistemele de sănătate atunci când este calculat pentru o perioadă de peste 10 ani și anume, beneficiile pentru societate și sănătate în termeni monetari depășesc costurile suplimentare corespunzătoare veniturilor suplimentare rezultate din monopol. Toate celelalte produse au un raport beneficiu-cost negativ pentru o perioadă de 10 ani, în special cele pentru care finalizarea PIP-ului nu a condus la o nouă indicație pediatrică. Deși este în continuare util să se cunoască cu certitudine faptul că un produs pentru adulți nu ar trebui utilizat la copii, valoarea economică a unei astfel de informații este mult mai mică în comparație cu cea a produselor care reprezintă alternative noi de tratament pentru pacienții pediatrici.

Cu toate acestea, rezultatele bazate pe produs ar putea necesita o ajustare cu produsele care au trebuit să respecte obligația de a se realiza un PIP, dar nu au reușit să obțină o recompensă în perioada relevantă (aproximativ 45 %). Ele au avut ca rezultat punerea la dispoziție a unor informații pediatrice de valoare fără ca societatea să contribuie la costurile suportate prin intermediul veniturilor suplimentare rezultate din monopol. În cazul în care produsele respective fac parte din ecuație, rezultatele se îmbunătățesc, însă raportul beneficiu-cost rămâne totuși negativ.

În plus, regulamentul poate genera efecte economice de propagare datorită investiției suplimentare în C&D unor medicamente noi și îmbunătățite care declanșează investiții suplimentare și contribuie la crearea de locuri de muncă, la creștere și la activitate inovatoare în mai multe sectoare. O rată de rentabilitate estimată mai conservatoare dintr-o investiție anuală de 2,1 miliarde EUR în C&D pediatrică ar putea, după o perioadă de 10 ani, să determine o rentabilitate societală totală de aproximativ 6 miliarde EUR 16 . Această rentabilitate societală estimată este semnificativ mai mare decât valoarea economică a prelungirii CSP, sugerând că, în termeni monetari, beneficiile regulamentului pentru societate depășesc costurile corespunzătoare veniturilor suplimentare rezultate din monopol.

6.2.Recompensa pentru produsele medicamentoase orfane

Până în prezent, șapte produse au obținut recompensa pentru produse medicamentoase orfane, constând în doi ani suplimentari de exclusivitate pe piață, primul produs obținând-o în 2014. Cu toate acestea, în unele cazuri, societățile au renunțat în mod voluntar la încadrarea ca produs medicamentos orfan pentru a face produsul eligibil pentru recompensa CSP. Aceasta se poate explica prin faptul că recompensa CSP protejează întreaga familie de produse a unui compus specific pentru indicații terapeutice diverse, în timp de recompensa pentru produsele medicamentoase orfane este limitată la protejarea utilizării ca produs medicamentos orfan. Prin urmare, în cazul în care medicamentele vizează atât afecțiuni comune, cât și afecțiuni rare, veniturile de pe urma unei prelungiri a CSP cu 6 luni ar putea fi mai mari decât cele obținute de pe urma prelungirii cu doi ani a exclusivității pe piață pentru afecțiunea orfană.

Un factor care și-a adus o contribuție ar putea fi acela că din ce în ce mai multe produse medicamentoase orfane nou autorizate sunt protejate prin brevet (în prezent mai mult de 90 %), ceea ce reprezintă o veste pozitivă deoarece demonstrează că sistemul prevăzut de Regulamentul privind produsele medicamentoase orfane atrage produse inovatoare pe baza unor cercetări noi. În același timp, acest el indică un punct slab al recompensei pentru medicamentele orfane, care este orientată în principal către produsele care nu mai sunt protejate prin brevet și nu prezintă nicio flexibilitate inerentă de a permite societăților farmaceutice să păstreze statutul de orfan al produsului medicamentos atunci când optează pentru recompensa prin CSP.

În acest stadiu și în lipsa unor studii suplimentare, nu este posibil să se estimeze valoarea economică a recompensei pentru medicamentele orfane pe baza unui eșantion de mărime similară cu cea în cazul recompensei CSP, având în vedere că majoritatea produselor sunt încă protejate. Prin urmare, este imposibil să se analizeze impactul efectiv pe care pierderea exclusivității o are asupra veniturilor. De exemplu, nu există nicio garanție că medicamentele generice vor pătrunde pe piață la fel de repede ca în cazul produsele neorfane sau că măcar vor pătrunde, având în vedere raritatea bolii și mărimea limitată a pieței relevante. Cu toate acestea, pentru estimarea valorii economice ar putea fi utilizat un model economic similar cu abordarea utilizată pentru calcularea recompensei CSP, cu principala diferență că amânarea este de doi ani în loc de șase luni.

7.O mai bună punere în aplicare

Regulamentul conferă EMA și Comitetului ei pediatric responsabilitatea primară pentru gestionarea PIP-urilor, a amânărilor și a derogărilor. Prin urmare, EMA joacă un rol-cheie în punerea în aplicare a regulamentului. Au fost depuse eforturi pentru a învăța din primii ani de punere în aplicare și pentru a simplifica avizele privind PIP-urile în scopul de a reduce necesitatea unei modificări în cazul în care există schimbări nesemnificative ale programului Aceste eforturi au contribuit la scăderea raportului global al modificărilor, chiar dacă cifrele arată că, în medie, un PIP a fost modificat cel puțin o dată. Cele mai comune cauze sunt legate de termene (43 %) sau de numărul de copii înscriși într-un studiu (14 %).

În plus, revizuirea orientărilor Comisiei privind formatul și conținutul planurilor de investigație pediatrică în 2014 17 a introdus măsuri de simplificare a procesului de aprobare a planurilor. De asemenea, în 2015, EMA a desfășurat reuniuni interactive timpurii, în fază pilot, cu societățile pentru a face posibilă integrarea necesităților pediatrice în fazele timpurii ale dezvoltării medicamentelor. Pe baza acestei experiențe, conceptul de implicare în discutarea dezvoltării axate pe proiect se află în prezent în curs de revizuire pentru a permite discuții privitoare la calendarul corespunzător, precum și la integrarea măsurilor pediatrice în contextul dezvoltării globale.

Asigurarea discutării produselor și a schimbului de cunoștințe între diversele comitete și grupuri de lucru în cadrul sferelor lor de competență reprezintă o parte esențială a funcției de coordonare a EMA. În sectorul dezvoltării de medicamente de uz pediatric, acest lucru vizează în special angajamentul Comitetului pediatric cu alte comitete științifice sau grupuri de lucru consultative. În prezent, sunt în desfășurare activități de îmbunătățire continuă pentru a permite o astfel de colaborare.

În vederea sporirii cooperării între regiuni, în 2007 a fost înființat un forum de discuții pentru schimbul regulat de informații, în special prin intermediul teleconferințelor („cluster pediatric”), care a inclus membri ai FDA din Statele Unite și ai EMA. De atunci, la cluster s-au alăturat Agenția pentru Medicamente și Dispozitive Medicale (PMDA) din Japonia, Health Canada și Administrația Bunurilor Terapeutice (TGA) din Australia în calitate de observator. În 2013, EMA și corespondenta sa din SUA au lansat așa-numitele „comentarii comune” privind planurile de dezvoltare de medicamente de uz pediatric care au fost transmise atât EMA, cât și FDA din Statele Unite și care, prin urmare, sunt revizuite de ambele agenții. Deși sunt neoficiale și fără caracter juridic, aceste comentarii și discuții între cele două agenții au contribuit la alinierea opiniilor și la evitarea cerințelor contradictorii cu privire la programul de dezvoltare a medicamentelor de uz pediatric.

Cu toate acestea, pentru EMA și pentru Comitetul ei pediatric, la fel ca pentru societățile farmaceutice, rămâne în continuare o provocare să ia în considerare aspecte esențiale ale dezvoltării de medicamente atunci când unele informații nu sunt încă cunoscute și când discuțiile sunt încă bazate pe presupuneri și pe date puține. Acest lucru este valabil în special deoarece unul dintre obiectivele planurilor de dezvoltare a medicamentelor de uz pediatric este să creeze securitate juridică în ceea ce privește așteptările autorităților de reglementare față de societățile farmaceutice. Pe de altă parte, doar planificarea timpurie face posibil ca dezvoltarea medicamentelor de uz pediatric să fie pe deplin integrată în dezvoltarea globală a produsului în loc să rămână un aspect secundar. În principiu, aceasta ar trebui să determine, de asemenea, o C&D mai eficientă (inclusiv din punctul de vedere al costurilor) deoarece permite, de exemplu, luarea în considerare a integrării pacienților pediatrici (de exemplu, adolescenții) în studiile pentru adulți și în planificarea timpurie a dezvoltării formulării, reducând astfel costurile globale ale dezvoltării de medicamente.

8.Mai multe trialuri clinice care să includă copii

Regulamentul urmărește, de asemenea, să asigure că dovezile privind calitatea, siguranța și eficiența produselor medicamentoase sunt generate înainte ca un produs să fie utilizat de către copii. Acest lucru înseamnă mai multă cercetare clinică efectuată cu subiecți copii înainte de autorizarea medicamentelor. Cifrele disponibile arată o creștere semnificativă în acest sens. Proporția trialurilor clinice care includ copii în baza de date EudraCT a studiilor clinice din Europa a crescut cu 50 % în perioada 2007-2016, de la 8,25 % la 12,4 %. În plus, cercetarea care include subpopulații pediatrice neglijate anterior s-a dezvoltat considerabil. Înaintea intrării în vigoare a regulamentului, cercetările care includeau nou-născuți erau aproape inexistente în dezvoltarea de medicamente.

În general, legislația UE este bine echipată pentru a garanta că cercetarea pediatrică este validă din punct de vedere științific și solidă din punct de vedere etic. Aceste aspecte sunt examinate nu doar de Comitetul pediatric din cadrul EMA în evaluarea de către acesta a PIP-urilor, ci și de comitetele etice și autoritățile de reglementare naționale care sunt responsabile de autorizarea trialurilor clinice individuale.

Regulamentul a încurajat discuții purtate la nivel de experți referitoare la conceperea optimă a trialurilor pediatrice. Aceasta include inițiative legate de schimbul de bune practici și dezvoltarea unor orientări științifice noi. Un factor care și-a adus o contribuție a constat în crearea unei rețele de rețele de cercetare în cadrul EMA (Enpr-EMA) 18 care, datorită activității sale de succes, s-a extins în prezent dincolo de granițele Europei, prin înscrierea unor rețele americane, canadiene și japoneze naționale și multispecialități.

De asemenea, au fost stimulate dezvoltarea suplimentară a conceptelor inovatoarea de trialuri, precum și a strategiilor de modelare și simulare pentru a reduce numărul necesar de participanți la un studiu. În plus, regulamentul a atras atenția asupra dezbaterii privind rolul pe care copiii ar trebui să îl joace în deciziile legate de cercetare. Inițiativele variază de la crearea de grupuri consultative referitoare la tineri, până la discuții privind informații corespunzătoare legate de trialurile clinice pentru pacienți și părinți și la chestiuni practice, cum ar fi formularele de consimțământ.

Cu toate acestea, trialurile pediatrice implică provocări specifice. De exemplu, dificultățile de recrutare conduc adesea la întârzieri în ceea ce privește efectuarea și finalizarea studiilor. Trialurile pediatrice au, de asemenea, tendința de a fi trialuri efectuate în mai multe centre, uneori cu doar câțiva pacienți în fiecare centru, ceea ce poate genera provocări operaționale, inclusiv menținerea personalului necesar și expertiza la nivelul centrului. Pentru a sprijini în continuare infrastructura trialurilor clinice pediatrice, parteneriatul public-privat finanțat de UE „inițiativa medicamentelor inovatoare” a lansat, la sfârșitul anului 2016, un proiect de formare a unei rețele pan-europene sustenabile de trialuri clinice pediatrice 19 .

În plus, prin inițiativa sa recentă de a înființa Rețelele europene de referință 20 , Comisia sprijină rețelele virtuale care implică furnizorii de asistență medicală din întreaga Europă în vederea abordării bolilor sau a afecțiunilor complexe sau rare care necesită un tratament foarte specializat și o concentrare de cunoștințe și resurse. Unele dintre rețelele tematice incluse în proiect se axează în mod specific pe bolile pediatrice rare. Ele favorizează cooperarea și deschid calea pentru o cercetare clinică suplimentară care anterior nu ar fi fost realizabilă.

În ansamblu, regulamentul a stimulat cercetarea pediatrică. Cu toate acestea, este recunoscut faptul că o astfel de cercetare este orientată către dezvoltarea de produse. Pentru unele boli sau domenii terapeutice, o bună înțelegere a patogenezei lipsește în continuare. Prin urmare, cercetări fundamentale suplimentare ale însăși bolilor ar fi benefice pentru a permite și a contribui la dezvoltarea de produse corespunzătoare. Acest lucru nu poate fi garantat de regulament, dar necesită eforturi și finanțare suplimentare din surse publice și private.

9.Provocări viitoare

Modul în care sunt dezvoltate medicamente se poate schimba de-a lungul timpului datorită evoluțiilor științifice, progreselor tehnologice și modelelor de afaceri aflate în schimbare. Tendințele recente includ dezvoltarea stratificată a medicamentelor sau conceptul de medicină personalizată, care urmărește să optimizeze utilizarea medicamentelor prin direcționarea lor în funcție de genele individuale ale pacienților pentru a se asigura că aceștia vor răspunde efectiv la tratamente. De asemenea, s-ar putea asista la intrarea mai mare pe piață a firmelor tehnologice pentru a sprijini terapii prin intermediul suportului și al serviciilor destinate pacienților facilitate cu ajutorul unor tehnologii.

În timp ce majoritatea acestor noi paradigme de dezvoltare par perfect compatibile cu mecanismul introdus de regulament, ele pot influența modul în care societățile decid prioritățile de investiții și conceperea trialurilor clinice. Pe termen scurt, este puțin probabil că aceste tendințe vor afecta regulamentul, întrucât numărul de medicamente noi aflate într-un stadiu avansat de dezvoltare este mare din punct de vedere istoric, 45 de substanțe active noi fiind preconizate a fi lansate anual până în 2021. Cu toate acestea, procesul care implică un PIP trebuie să furnizeze flexibilitatea necesară pentru a susține aceste tendințe, asigurând în același timp faptul că și copiii vor beneficia pe deplin de aceste concepte emergente, cum ar fi cel de medicină personalizată.

La un nivel mai detaliat, trebuie, de asemenea, să fie luat în considerare faptul că punerea în aplicare a regulamentului presupune o investiție semnificativă de resurse, nu doar din partea EMA 21 , ci și din partea statelor membre, prin numirea de membri ai Comitetului pediatric și contribuția la evaluarea planurilor de investigație pediatrică sau a rezultatelor trialurilor cu medicamente de uz pediatric noi sau existente transmise de societățile farmaceutice. Regulamentul prevede că solicitanții pot beneficia de aceste proceduri fără a suporta nicio taxă, ceea ce face parte din stimulentele pentru a permite dezvoltarea medicamentelor de uz pediatric. Deși nu există dovezi că absența taxelor a avut până în prezent un efect negativ asupra calității evaluării, impactul pe termen lung asupra funcționării corespunzătoare a sistemului este încă necunoscut. În cadrul evaluării în curs de desfășurare a sistemului de taxe al EMA, Comisia va verifica, de asemenea, costurile evaluării PIP-urilor.

10.Concluzie

Regulamentul pediatric a avut un impact semnificativ asupra dezvoltării medicamentelor de uz pediatric în UE. El a asigurat faptul că dezvoltarea medicamentelor de uz pediatric a devenit o parte integrantă a dezvoltării de medicamente în general. Acest rezultat nu ar fi fost obținut fără o legislație specifică și subliniază relevanța continuă a acesteia. În plus, măsurile luate pentru a îmbunătăți punerea în aplicare a regulamentului i-au consolidat în timp eficacitatea.

În termeni economici, regulamentul oferă rezultate pozitive globale dintr-o perspectivă socioeconomică, ceea ce demonstrează caracterul adecvat al acestei investiții directe în îmbunătățirea disponibilității medicamentelor de uz pediatric. Combinația de obligații și de recompense pare eficace în schimbarea direcției către dezvoltarea de produse de uz pediatric. Cu toate acestea, utilizarea recompenselor a fost limitată la 55 % din PIP-urile finalizate și există exemple de supracompensare sau de subcompensare care indică anumite limitări ale sistemului actual. În plus, conceptul PUMA cu recompensa sa specifică nu și-a atins scopul.

Creșterea în ceea ce privește cercetarea pediatrică și numărul de produse noi cu indicații pediatrice specifice sunt încurajatoare și asigură faptul că, în timp, utilizarea neautorizată a medicamentelor pentru adulți la populația pediatrică va scădea. Cu toate acestea, rezultatele pozitive nu se regăsesc în mod egal în toate domeniile terapeutice, ci se concentrează în unele dintre acestea, adesea legat de priorități de cercetare referitoare mai degrabă la adulți decât la copii.

Acest lucru demonstrează că regulamentul funcționează cel mai bine în domenii în care necesitățile pacienților adulți și pediatrici se suprapun. În special, în cazul bolilor care sunt rare și/sau unice la copii și care, în multe cazuri, sunt abordate în mod egal prin legislația privind produsele medicamentoase orfane, avansurile terapeutice majore nu s-au materializat încă. Motivele pentru care se întâmplă acest lucru și pentru care recompensa privind medicamentele orfane nu este capabilă în unele cazuri să stimuleze dezvoltarea medicamentelor de uz pediatric într-un mod similar dezvoltării de medicamente orfane pentru adulți necesită o analiză suplimentară.

Prin urmare, înainte de a propune vreo modificare, Comisia intenționează să examineze mai atent efectele combinate ale Regulamentului privind produsele medicamentoase orfane și ale Regulamentului pediatric prin intermediul unei evaluări comune ale celor două instrumente juridice menite să sprijine dezvoltarea de medicamente pentru subpopulații cu necesități deosebite. Având în vedere că deficiențele identificate în prezentul raport au adesea legătură cu bolile pediatrice care se califică drept afecțiuni orfane, doar un astfel de efort combinat va garanta ajustarea parametrilor corecți, dacă este cazul.

Prezentul raport nu marchează sfârșitul, ci o etapă intermediară esențială în dezbaterea privind o viziune comună asupra parametrilor viitori ai medicamentelor de uz pediatric și ai celor orfane. Evaluarea suplimentară care sprijină acest proces are ca scop furnizarea de rezultate până în 2019, pentru a permite viitoarei Comisii să ia o decizie în condiții de informare corespunzătoare cu privire la posibilele opțiuni de politică. De asemenea, ea va permite ca rezultatele viitoare ale evaluării CSP pentru viitorul Regulamentului pediatric să fie luate în considerare.

Între timp, Comisia este dedicată unei agende pozitive de acțiuni concrete pentru a eficientiza punerea în aplicare actuală împreună cu EMA 22 , ori de câte ori este necesar. Aceasta include:

·asigurarea unei transparențe suplimentare cu privire la noile produse autorizate cu indicații pediatrice;

·analizarea experienței în ceea ce privește utilizarea amânărilor și luarea în considerare a unor schimbări în practică pentru a asigura finalizarea mai rapidă a PIP-urilor;

·reexaminarea proceselor și a așteptărilor în contextul gestionării cererilor de PIP-uri și, dacă este necesar, adaptarea orientărilor corespunzătoare ale Comisiei;

·explorarea oportunităților de a discuta necesitățile pediatrice în cadrul unui dialog deschis și transparent care implică toate părțile interesate relevante precum mediul academic, furnizorii de asistență medicală, pacienții/personalul care acordă îngrijiri, rețelele de trialuri clinice pediatrice, industria și autoritățile de reglementare;

·furnizarea de actualizări regulate cu privire la dezvoltarea și tendințele peisajului medicamentelor de uz pediatric din UE; precum și

·stimularea cooperării și a armonizării internaționale.

În plus, ea va sprijini în continuare asistența medicală și cercetările pediatrice de înaltă calitate prin intermediul unor proiecte cum ar fi Rețelele Europene de Referință, care pun în legătură furnizorii de asistență medicală și centrele de expertiză. Astfel de rețele au potențialul de a îmbunătăți în mod considerabil accesul la diagnostic și la tratament pe termen scurt și de a aduce o contribuție semnificativă la sănătatea copiilor.

(1)  Regulamentul (CE) nr. 1901/2006 al Parlamentului European și al Consiliului din 12 decembrie 2006 privind medicamentele de uz pediatric, JO L 378. 27.10.2006, p. 1.

(2)  Raport vizând o perioadă de 10 ani către Comisia Europeană – Raport general privind experiența dobândită ca urmare a aplicării Regulamentului pediatric.

(3)  Technopolis, Studiu privind impactul economic al Regulamentului pediatric, inclusiv recompensele și stimulentele acestuia, 2017.

(4) Rezoluția Parlamentului European din 15 decembrie 2016 referitoare la Regulamentul privind medicamentele de uz pediatric.

(5) Regulamentul (CE) nr. 141/2000 al Parlamentului European și al Consiliului din 16 decembrie 1999 privind produsele medicamentoase orfane, JO L 18, 22.1.2000, p. 1.

(6)  Regulamentul (CE) nr. 469/2009 al Parlamentului European și al Consiliului din 6 mai 2009 privind certificatul suplimentar de protecție pentru medicamente, JO L 152, 16.6.2009, p. 152.

(7)  Medicamente mai bune pentru copii – De la concept la realitate, COM(2013) 443.

(8)  Studiul Technopolis, capitolul 5.

(9)  Institutul QuintilesIMS, Perspectivă pentru medicamente globale până în 2021, decembrie 2016.

(10)  Comisia Europeană, Inventar al stimulentelor oferite de Uniune și de statele membre în vederea sprijinirii cercetării, dezvoltării și disponibilității produselor medicamentoase orfane, SWD(2015)13.

(11)   https://ec.europa.eu/commission/news/investment-plan-europe-eib-grants-financing-apeiron-2017-aug-28_en .

(12)  Curtea Europeană de Justiție în cauza C-125/10 Merck Sharp & Dome/Deutsches Patent - und Markenamt, ECLI:UE:C:2011:812.

(13)  DG GROW, Optimizarea cadrului legal al proprietății industriale a pieței interne în legătură cu certificatele suplimentare de protecție (CSP) și cu derogările de la brevete în scop de cercetare, 16.2.2017

(14)  Studiul Technopolis, capitolul 2.

(15)  Studiul Technopolis, capitolul 2.2.

(16)  Studiul Technopolis, capitolul 6.

(17)  Orientări privind formatul și conținutul cererilor de aprobare sau de modificare a unui plan de investigație pediatrică, JO C 338, 27.9.2014, p. 1.

(18)  Rețeaua europeană de cercetare pediatrică în cadrul Agenției Europene pentru Medicamente.

(19)   https://www.imi.europa.eu/ .

(20)  Create în temeiul articolului 12 din Directiva 2011/24/UE privind aplicarea asistenței medicale transfrontaliere, https://ec.europa.eu/health/cross_border_care/policy_en .

(21)  Conform articolului 48 din regulament, contribuția de la bugetul UE plătită către EMA susține efectuarea activităților sale pediatrice.

(22)  În acest context, ar putea fi necesară luarea în considerare a priorităților de asigurare a continuității activităților din cauza relocării EMA.