(1)

Em julho de 2022, a Comissão, juntamente com os Estados-Membros, identificou a resistência aos antimicrobianos (RAM) como uma das três principais ameaças para a saúde (1). Estima-se que mais de 35 000 pessoas morrem anualmente na UE/EEE em consequência direta de uma infeção causada por bactérias resistentes aos antibióticos (2). O impacto da RAM na saúde é comparável aos impactos da gripe, da tuberculose e do VIH/SIDA combinados. De um modo geral, os dados mais recentes (3) mostram tendências nitidamente em alta do número de infeções e mortes atribuíveis a quase todas as combinações bactéria-resistência aos antibióticos, especialmente em contextos de cuidados de saúde. Estima-se que cerca de 70 % dos casos de infeções com bactérias resistentes aos antibióticos foram infeções associadas aos cuidados de saúde. Além disso, o impacto dos fungos resistentes aos fungicidas na saúde tornou-se mais evidente ao longo dos anos.

(2)

A RAM tem graves consequências de saúde humana e económicas para os sistemas de saúde. Ao reduzir a capacidade de prevenir e tratar doenças infecciosas, a RAM ameaça, inter alia, a capacidade de realizar cirurgias, o tratamento de doentes imunocomprometidos, a transplantação de órgãos e a terapia oncológica. Implica custos elevados para os sistemas de saúde dos países da UE/EEE (4). A RAM constitui também uma ameaça para a segurança dos alimentos e a segurança alimentar, uma vez que tem impacto na saúde animal e nos sistemas de produção.

(3)

A RAM é uma questão que se inscreve na abordagem «Uma Só Saúde», o que significa que abrange a saúde humana, a saúde animal, a fitossanidade e o ambiente, e é uma ameaça transfronteiriça multifacetada para a saúde que não pode ser combatida por um setor de forma independente ou por cada país individualmente. A luta contra a RAM exige um elevado nível de colaboração entre setores e entre países, incluindo a nível mundial.

(4)

A Comunicação da Comissão, de 29 de junho de 2017, intitulada «Plano de Ação Europeu “Uma Só Saúde” contra a Resistência aos Agentes Antimicrobianos (RAM)» («Plano de Ação contra a RAM de 2017») (5) descreve mais de 70 ações que abrangem a saúde humana, a saúde animal e o ambiente, cujos progressos têm sido monitorizados regularmente (6). No entanto, são necessárias novas medidas, em especial nos domínios da saúde humana e do ambiente, o que obriga a Comissão e os Estados-Membros a dedicarem mais atenção a estes domínios, por exemplo através da presente recomendação. As conclusões do Conselho de 14 de junho de 2019 sobre as próximas etapas para fazer da União Europeia uma região de boas práticas na luta contra a resistência aos antimicrobianos (7) e as conclusões do Conselho, de 7 de dezembro de 2021, sobre o reforço da União Europeia da Saúde (8) contribuem para o trabalho contra a RAM a este respeito.

(5)

O Programa UE pela Saúde (9) proporciona um investimento considerável na luta contra a RAM, em especial através de subvenções diretas às autoridades dos Estados-Membros para a aplicação de medidas contra a RAM, nomeadamente apoiando os Estados-Membros na execução dos planos de ação nacionais Uma Só Saúde contra a RAM, na prevenção e controlo de infeções adquiridas na comunidade e associadas aos cuidados de saúde e nas estratégias de gestão de antimicrobianos. Este investimento servirá para apoiar o seguimento a dar à presente recomendação do Conselho em todos os Estados-Membros. O programa Horizonte Europa (10) prestará apoio a ações de investigação e inovação e a uma parceria Uma Só Saúde contra a RAM (11), ao passo que o financiamento do Banco Europeu de Investimento (12) e a assistência ao abrigo do instrumento de assistência técnica (13) poderão prestar apoio adicional à implementação da presente recomendação do Conselho.

(6)

Os planos de ação nacionais Uma Só Saúde contra a RAM são essenciais para dar uma resposta coordenada à RAM em todos os setores. Na declaração política de 2016 da reunião de alto nível da Assembleia Geral sobre a resistência aos antimicrobianos (14), os Estados-Membros comprometeram-se a trabalhar a nível nacional, regional e mundial para desenvolver, em conformidade com a Resolução 68.7 da Assembleia Mundial da Saúde, planos de ação multissetoriais, de acordo com a abordagem Uma Só Saúde e o Plano de Ação Mundial contra a RAM (15). As conclusões do Conselho de 17 de junho de 2016 (16) exortavam os Estados-Membros a implementar, até meados de 2017, um plano de ação nacional contra a RAM, com base na abordagem Uma Só Saúde e de acordo com os objetivos do Plano de Ação Mundial contra a RAM da OMS.

(7)

No seu relatório de síntese de 18 de outubro de 2022 (17), a Comissão concluiu que, embora todos os Estados-Membros tivessem implementado planos de ação nacionais, a maior parte dos quais baseados na abordagem Uma Só Saúde pelo menos em certa medida, estes planos de ação variavam consideravelmente em termos de conteúdo e pormenor. Concluiu igualmente que muitos Estados-Membros deveriam trabalhar em maior medida seguindo a abordagem Uma Só Saúde, em especial no que diz respeito às medidas relativas ao ambiente, que muitas vezes não existem ou não estão bem desenvolvidas. Por último, as componentes essenciais, tais como as partes operacionais, de monitorização e de avaliação, não estavam geralmente bem desenvolvidas nos planos de ação nacionais propriamente ditos, nem estavam disponíveis em documentos conexos. Além disso, a maior parte das informações orçamentais não constava dos planos de ação nacionais. Estes problemas suscitam preocupação quanto à execução sustentável dos planos de ação nacionais e às disposições em vigor nos Estados-Membros para garantir que os seus objetivos estratégicos são alcançados de forma eficaz. Os Estados-Membros devem, por conseguinte, assegurar que dispõem de um plano de ação nacional baseado na abordagem Uma Só Saúde, sustentada por uma estrutura, monitorização e recursos adequados.

(8)

A vigilância e a monitorização rigorosas, incluindo o acompanhamento das tendências, da RAM e do consumo de antimicrobianos (CAM) a todos os níveis da saúde humana, mas também nos setores veterinário, fitossanitário e ambiental, são cruciais para avaliar a propagação da RAM, apoiar a utilização prudente de antimicrobianos e fundamentar as respostas em matéria de prevenção e controlo de infeções.

(9)

A disponibilidade de antibióticos de espetro estreito é essencial para prevenir o desenvolvimento e a propagação da resistência antimicrobiana. Os Estados-Membros poderiam, por conseguinte, tomar medidas especiais para resolver os problemas de abastecimento nos domínios humano e veterinário.

(10)

Os Estados-Membros têm de recolher dados pertinentes e comparáveis sobre o volume de vendas de medicamentos antimicrobianos veterinários e sobre a utilização de medicamentos antimicrobianos por espécie animal (18). Embora a aplicação e a execução do Regulamento (UE) 2022/2371 do Parlamento Europeu e do Conselho (19) tornem possível melhorar a recolha de dados e informações comparáveis e compatíveis sobre a RAM e o CAM, é necessário que os Estados-Membros tomem novas medidas para colmatar as lacunas existentes em matéria de vigilância e monitorização e para assegurar a exaustividade dos dados sobre a RAM e o CAM a todos os níveis, nomeadamente recomendando os dados a comunicar e desenvolvendo sistemas integrados de vigilância da RAM e do CAM que abranjam a saúde humana, a saúde animal, a fitossanidade, os géneros alimentícios, as águas residuais e o ambiente.

(11)

Embora ainda existam lacunas de conhecimento sobre o desenvolvimento e a propagação da RAM através da exposição dos agentes patogénicos a produtos fitofarmacêuticos e biocidas, o risco desse desenvolvimento da resistência deve ser tida em conta no âmbito da avaliação da segurança e da tomada de decisões relativas aos produtos fitofarmacêuticos e biocidas.

(12)

Embora a dimensão ambiental da RAM tenha sido comparativamente menos estudada do que a RAM na saúde humana ou animal, cada vez mais provas revelam que o ambiente natural pode ser um importante reservatório e um motor da RAM. Em consonância com a abordagem Uma Só Saúde, a monitorização ambiental da RAM em águas subterrâneas e águas superficiais, inclusive águas costeiras, águas residuais e solos agrícolas é essencial para compreender melhor o papel desempenhado pela presença no ambiente dos resíduos de antimicrobianos na emergência e propagação da RAM, nos níveis de contaminação ambiental e nos riscos para a saúde humana. A monitorização é igualmente essencial para complementar os dados clínicos através do fornecimento de material de amostragem proveniente de uma grande população.

(13)

Os resíduos de medicamentos encontram-se amplamente presentes em águas subterrâneas e águas superficiais, inclusive águas costeiras, e nos solos, e várias publicações mostram que os resíduos de antibióticos podem contribuir para a RAM. Um potencial ponto de entrada de genes de RAM e de organismos resistentes aos antimicrobianos no ambiente são as estações de tratamento de águas residuais.

(14)

Embora as propostas da Comissão do outono de 2022 visem reforçar a monitorização ambiental da RAM em águas subterrâneas e águas superficiais, inclusive águas costeiras, nas águas residuais e nos solos agrícolas (20), é reconhecida a necessidade de adotar uma abordagem integrada Uma Só Saúde contra a RAM para os sistemas de vigilância, que inclua o ambiente (21). É necessária uma vigilância integrada das descobertas sobre os microrganismos resistentes aos medicamentos nos seres humanos, nos animais, nas plantas, nos alimentos, nas águas residuais e no ambiente, a fim de detetar e prevenir rapidamente surtos e combater a RAM em todos os setores. Uma cooperação mais estreita entre estes setores pode também conduzir a economias financeiras. Este processo envolve a partilha de dados e informações entre setores para uma resposta mais eficaz e coordenada na luta contra a RAM. Os dados fornecidos por estes sistemas de vigilância, a níveis administrativos adequados, podem melhorar a compreensão da complexa epidemiologia da RAM, a fim de orientar as recomendações políticas e desenvolver iniciativas para dar resposta a riscos no domínio da RAM antes de se tornarem emergências em grande escala.

(15)

A prevenção e o controlo rigorosos das infeções, em especial em contextos de cuidados agudos, como hospitais e estabelecimentos de cuidados continuados, contribuem para combater a RAM. A pandemia de COVID-19 aumentou a sensibilização para a prevenção e o controlo das infeções, incluindo medidas de higiene, para promover uma redução da transmissão de micróbios, incluindo os mais resistentes. No entanto, sendo mais de 70 % dos casos de RAM devidos a infeções associadas aos cuidados de saúde (22), é necessário prever padrões mais elevados de prevenção e controlo de infeções. Isto também inclui padrões elevados de segurança dos doentes. Ao tomar medidas a nível nacional, o trabalho da Organização Mundial da Saúde sobre prevenção e controlo de infeções, higiene das mãos e segurança dos doentes pode ser tido em conta (23) (24) (25).

(16)

Embora seja amplamente reconhecido que a utilização inadequada de antimicrobianos, tanto em seres humanos como em animais, é um dos principais fatores subjacentes ao aumento dos níveis de RAM, são regularmente assinaladas deficiências em assegurar níveis elevados de gestão dos antimicrobianos em todos os Estados-Membros. A utilização prudente de antimicrobianos e padrões elevados de prevenção e controlo de infeções a nível da comunidade, dos hospitais e dos estabelecimentos de cuidados continuados são aspetos essenciais para reduzir a emergência e o desenvolvimento da RAM. A presente recomendação complementa a Recomendação do Conselho, de 15 de novembro de 2001, relativa à utilização prudente de agentes antimicrobianos na medicina humana (26), a Recomendação do Conselho, de 9 de junho de 2009, sobre a segurança dos doentes, incluindo a prevenção e o controlo de infeções associadas aos cuidados de saúde (27), e as orientações de 2017 para a utilização prudente de agentes antimicrobianos no domínio da saúde humana (28). Complementa igualmente a revisão da legislação farmacêutica da União, que propõe a introdução, na diretiva revista que estabelece um código da União relativo aos medicamentos para uso humano (29), de medidas regulamentares específicas para reforçar a utilização prudente de antimicrobianos.

(17)

A RAM conduz a um aumento da morbilidade e da mortalidade dos animais. Põe em perigo a saúde e o bem-estar dos animais e, por conseguinte, a produtividade animal, com um impacto socioeconómico importante no setor agrícola. A segurança da cadeia alimentar é afetada pela saúde e o bem-estar dos animais, em especial daqueles criados para a produção de alimentos. A garantia de um elevado nível de saúde e bem-estar dos animais conduz a uma maior resiliência dos mesmos, tornando-os menos vulneráveis a doenças, o que ajuda a diminuir a utilização de antimicrobianos.

(18)

A aplicação de lamas de depuração e estrume como fertilizantes nos solos agrícolas pode conduzir ao desenvolvimento da RAM através da propagação de bactérias resistentes aos antimicrobianos e de genes de RAM no ambiente, contaminando ainda mais a cadeia alimentar. Embora sejam necessários mais dados e o aperfeiçoamento dos dados existentes, recomenda-se a introdução de práticas prudentes de gestão do estrume.

(19)

O estabelecimento de metas concretas e mensuráveis é uma forma eficaz de alcançar os objetivos relacionados com a prevenção e a redução da RAM dentro de um prazo especificado e de monitorizar os progressos realizados (30). Os debates sobre as metas em matéria de RAM tiveram lugar a nível internacional, por exemplo no contexto do Grupo de Trabalho Transatlântico sobre a Resistência aos Antimicrobianos (31), dos Objetivos de Desenvolvimento Sustentável das Nações Unidas (32) e do G7 (33).

(20)

Embora uma meta de redução de 50 %, até 2030, das vendas globais na UE de antimicrobianos destinados aos animais de criação e à aquicultura tenha sido incluída na Estratégia do Prado ao Prato (34) e no Plano de Ação para a Poluição Zero (35), e a redução da utilização de antimicrobianos em animais de criação deva ser monitorizada através das medidas de apoio da política agrícola comum (36), não existe atualmente uma meta relacionada com a RAM no setor da saúde humana a nível da UE. A Comissão, juntamente com o Centro Europeu de Prevenção e Controlo das Doenças (ECDC), concebeu metas concretas, tanto a nível da União como dos Estados-Membros, que deverão reduzir a utilização desnecessária de antimicrobianos. As metas recomendadas a nível dos Estados-Membros têm devidamente em conta cada situação nacional e os diferentes níveis existentes de consumo de antimicrobianos e de propagação de agentes patogénicos resistentes críticos. Refletem o nível de esforços a desenvolver por cada Estado-Membro para alcançar as metas comuns da UE, sem comprometer a saúde e a segurança dos doentes. Permitem igualmente um apoio orientado onde necessário e a monitorização dos progressos realizados nos próximos anos.

(21)

A definição de metas recomendadas a nível da UE em matéria de RAM e CAM é um instrumento útil para alcançar e monitorizar os progressos quer em termos dos fatores subjacentes que influenciam a RAM, nomeadamente o consumo de antimicrobianos, quer a propagação da RAM, em especial no que diz respeito a agentes patogénicos que implicam os encargos mais elevados e constituem a maior ameaça para a saúde pública na UE. As metas recomendadas baseiam-se nos dados existentes comunicados no âmbito da vigilância da UE em 2019 (37), escolhido como ano de referência, uma vez que a situação em 2020 e 2021 é considerada excecional, e por conseguinte inadequada para servir de base, devido à pandemia de COVID-19 e às invulgares medidas restritivas em vigor. As metas recomendadas deverão contribuir para se alcançar objetivos comuns e podem ser complementadas com metas nacionais que abranjam outros aspetos relacionados com a RAM, tais como a prevenção e o controlo de infeções, a gestão dos antimicrobianos, as práticas de prescrição e a formação.

(22)

O Eurobarómetro Especial de 2022 sobre a RAM (38) revela que a compreensão sobre os antibióticos na UE é ainda deficiente, pois apenas metade dos inquiridos estão cientes de que os antibióticos são ineficazes contra os vírus, e que continuam a existir grandes diferenças quanto à sensibilização dos cidadãos da União entre os Estados-Membros. Além disso, quase um em cada dez cidadãos da União toma antibióticos sem receita médica. Estes resultados demonstram a necessidade de aumentar e melhorar as atividades de comunicação e sensibilização sobre a RAM e a utilização prudente de antimicrobianos a todos os níveis como meio de promover o conhecimento e a mudança nos comportamentos.

(23)

A educação, a sensibilização e a formação em matéria de RAM, de prevenção e controlo de infeções e da abordagem Uma Só Saúde dos profissionais que trabalham nos setores da saúde humana, da medicina veterinária, do ambiente e da agronomia são essenciais na luta contra a RAM, em especial devido ao papel destes profissionais na defesa da utilização prudente de antimicrobianos e como educadores dos doentes e dos agricultores. Os programas e currículos de educação contínua devem incluir cursos de formação e de competências transetoriais obrigatórios sobre a RAM, a prevenção e o controlo de infeções, os riscos ambientais, a bioproteção e a gestão dos antimicrobianos, conforme adequado.

(24)

De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), desde julho de 2017 foram aprovados 11 novos antibióticos (quer pela Comissão quer pela Food and Drug Administration dos EUA, ou por ambas). Com algumas exceções, os antibióticos recentemente aprovados têm benefícios clínicos limitados em relação aos tratamentos existentes, uma vez que mais de 80 % provêm de classes existentes em que os mecanismos de resistência estão bem estabelecidos e se prevê um rápido aparecimento de resistência. Atualmente, estão em desenvolvimento 43 antibióticos e combinações com uma nova entidade terapêutica. Apenas alguns cumprem pelo menos um dos critérios de inovação da OMS (ou seja, ausência de resistência cruzada conhecida, novo local de ligação, modo de ação e/ou classe). De um modo geral, os antibióticos em fase de ensaio clínico e os recentemente aprovados são insuficientes para fazer face ao desafio da crescente emergência e propagação da RAM. A incapacidade de desenvolver e disponibilizar novos antibióticos eficazes está a alimentar cada vez mais o impacto da RAM; por conseguinte, é urgente desenvolver e aplicar novos incentivos.

(25)

A Comissão visa melhorar a preparação e resposta a ameaças transfronteiriças graves no domínio das contramedidas médicas, nomeadamente promovendo a investigação avançada e o desenvolvimento de contramedidas médicas e tecnologias conexas e respondendo aos desafios do mercado. Nesse contexto, a Comissão, deve dar resposta à falha do mercado dos antimicrobianos e promover o desenvolvimento e a acessibilidade de contramedidas médicas relevantes para combater a RAM, incluindo antimicrobianos novos e antigos, meios de diagnóstico e vacinas contra agentes patogénicos resistentes.

(26)

Desde o Plano de Ação contra a RAM de 2017, foram apresentadas várias propostas de novos modelos económicos para a introdução no mercado de novos antimicrobianos, incluindo nas conclusões da JAMRAI (39), que emitiu, em 31 de março de 2021, uma estratégia para a aplicação de incentivos plurinacionais na Europa para estimular a inovação e o acesso no domínio dos antimicrobianos (40).

(27)

A Comissão encomendou um estudo intitulado «Study on bringing AMR medical countermeasures to the market» (41), simulando quatro tipos de mecanismos a jusante de diferentes dimensões financeiras para garantir o acesso aos antimicrobianos – garantia de receitas, compensações pelo acesso ao mercado combinadas com a garantia de receitas, compensações pelo acesso ao mercado de montante fixo e pagamentos por objetivos – e indicando opções para a sua aplicação a nível da UE.

(28)

O programa de trabalho UE pela Saúde de 2023 (42) proporciona um investimento considerável na luta contra a RAM, em especial através da ação específica «Apoiar a inovação e o acesso aos antimicrobianos» (43). Tal permitirá a criação de uma rede de apoio à Comissão e aos Estados-Membros na preparação e execução do(s) contrato(s) relativos às contramedidas médicas e às capacidades em reserva para a produção de ou o acesso a contramedidas médicas específicas contra a RAM.

(29)

As ações de investigação e inovação apoiadas pelos programas Horizonte 2020 e Horizonte Europa são fundamentais para o desenvolvimento, a avaliação e a execução das medidas contra a RAM. O apoio e a colaboração permanentes continuam a ser cruciais para reforçar o impacto da investigação e da inovação na deteção, prevenção e tratamento de infeções causadas por agentes patogénicos resistentes, e devem ser assegurados.

(30)

As vacinas são instrumentos eficazes em termos de custos para prevenir doenças transmissíveis tanto nos seres humanos como nos animais e, por conseguinte, têm potencial para travar a propagação de infeções devido à RAM e reduzir a utilização de antimicrobianos. Por conseguinte, é necessário promover a utilização da vacinação, bem como o desenvolvimento e a disponibilidade de vacinas e o respetivo acesso.

(31)

A cooperação intersetorial dos Estados-Membros e a participação das partes interessadas são cruciais para assegurar a aplicação plena e eficaz das políticas e ações Uma Só Saúde contra a RAM, pelo que se propôs reforçar esta cooperação, em especial através da rede da UE Uma Só Saúde contra a RAM (44).

(32)

Um elevado nível de cooperação entre as agências da União [Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos (EFSA) (45), Centro Europeu de Prevenção e Controlo das Doenças (ECDC) (46) e Agência Europeia de Medicamentos (EMA)] (47) deve ser reforçado e alargado de modo a incluir a Agência Europeia do Ambiente (AEA) (48) e a Agência Europeia dos Produtos Químicos (ECHA) (49), a fim de assegurar uma resposta coerente à RAM, baseada em dados concretos e na abordagem Uma Só Saúde.

(33)

Combater a RAM no contexto da abordagem Uma Só Saúde é uma prioridade da Estratégia da UE para a Saúde a Nível Mundial (50), nomeadamente através da inclusão de disposições concretas contra a RAM no contexto da negociação de um eventual acordo internacional da OMS sobre prevenção, preparação e resposta a pandemias (51). Embora a atenção mundial relativamente à RAM esteja a aumentar, é necessário promover a cooperação internacional para assegurar uma resposta coordenada da comunidade mundial e um apoio adequado orientado para as prioridades estabelecidas a nível mundial e regional para o financiamento, a investigação e os esforços políticos. A este respeito, deverá haver uma maior cooperação, nomeadamente no contexto das Nações Unidas, do G7, do G20 e com organizações da aliança quadripartida [Organização das Nações Unidas para a Alimentação e a Agricultura (FAO) (52), Programa das Nações Unidas para o Ambiente (PNUA) (53), Organização Mundial da Saúde Animal (OMSA) (54) e Organização Mundial da Saúde (OMS) (55)]. A presente recomendação não prejudica a necessidade de definir as posições da União em conformidade com os procedimentos previstos nos Tratados, nomeadamente através de decisões do Conselho nos termos do artigo 218.o do TFUE.

(34)

O seguimento dado ao Plano de Ação contra a RAM de 2017 e à presente recomendação deverá ser monitorizado regularmente para medir os progressos realizados na consecução dos seus objetivos e identificar lacunas nos esforços para combater a RAM.

1.

Os planos de ação nacionais para combater a RAM deverão, tendo em conta uma abordagem baseada em dados concretos e eficaz em termos de custos, em especial:

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

Os contributos individuais dos Estados-Membros para alcançar as metas recomendadas da União são apresentados no anexo da presente recomendação.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

a.

Continuar a apoiar os Estados-Membros na identificação de agentes patogénicos prioritários resistentes aos antimicrobianos, a nível da União e dos Estados-Membros, na repertoriação de contramedidas médicas existentes, futuras e em falta em matéria de RAM e na definição de perfis de produtos-alvo em consonância com as iniciativas nacionais;

b.

Apoiar a investigação e o desenvolvimento de contramedidas médicas contra a RAM, nomeadamente através da coordenação do financiamento da investigação translacional e do desenvolvimento em fase avançada de contramedidas médicas contra a RAM, incluindo ensaios clínicos para os antimicrobianos;

c.

Melhorar a continuidade do abastecimento de antimicrobianos e de outras contramedidas médicas contra a RAM na UE, nomeadamente em ligação com os Estados-Membros, apoiando e coordenando as iniciativas dos Estados-Membros em matéria de fabrico, aquisição e constituição de reservas e levantando os obstáculos a nível da UE;

d.

Melhorar as previsões da procura, avaliar e dar resposta às vulnerabilidades da cadeia de abastecimento de antibióticos e implementar ações específicas de constituição de reservas de antibióticos, conforme adequado, para evitar a escassez.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

47.