23.9.2008

PT

Jornal Oficial da União Europeia

C 242/12

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Orientação relativa a aspectos da aplicação dos n.os 1 e 3 do artigo 8.o do Regulamento (CE) n.o 141/2000: avaliação da similaridade dos medicamentos em relação aos medicamentos órfãos autorizados que beneficiam de exclusividade de mercado e aplicação das derrogações a essa exclusividade de mercado

(2008/C 242/08)

1.   INTRODUÇÃO

O n.o 5 do artigo 8.o do Regulamento (CE) n.o 141/2000 determina que a Comissão elabore normas de orientação pormenorizadas sobre a aplicação do artigo 8.o do mesmo regulamento. Esta orientação satisfaz parcialmente esse requisito, facultando indicações relativas à aplicação dos n.os 1 e 3 do artigo 8.o desse regulamento.

Esta orientação deve ser conjugada com:

—	o Regulamento (CE) n.o 141/2000 do Parlamento Europeu e do Conselho relativo aos medicamentos órfãos,

—	o Regulamento (CE) n.o 847/2000 que estabelece as modalidades de aplicação dos critérios de designação dos medicamentos como medicamentos órfãos e definições dos conceitos de «medicamento similar» e de «superioridade clínica»,

—	a Comunicação da Comissão sobre o Regulamento (CE) n.o 141/2000 do Parlamento Europeu e do Conselho relativo aos medicamentos órfãos (1), a seguir denominada «Comunicação da Comissão».

Nos termos do n.o 1 do artigo 8.o do Regulamento (CE) n.o 141/2000, se a um medicamento órfão for concedida uma autorização de introdução no mercado pelo procedimento centralizado ou em todos os Estados-Membros, a Comunidade e os Estados-Membros abster-se-ão de aceitar, durante um período de 10 anos, qualquer outro pedido de autorização de introdução no mercado, ou de conceder uma autorização de introdução no mercado, ou de dar seguimento a um pedido de extensão de uma autorização de introdução no mercado já existente, em relação a um medicamento similar com a mesma indicação terapêutica (a denominada exclusividade de mercado de 10 anos) (2). As situações de «pedido de autorização de introdução no mercado» e «pedido de extensão de uma autorização de introdução no mercado já existente» serão, a seguir, referidas em conjunto como «pedido de autorização de introdução no mercado».

No que diz respeito ao n.o 1 do artigo 8.o, a presente orientação dá indicações sobre as seguintes questões:

Quais são os critérios pertinentes para avaliar a similaridade de um medicamento? Ver no ponto 2 a seguir.

Qual é o procedimento usado pelas autoridades competentes para avaliar a similaridade? Ver no ponto 3 a seguir.

O n.o 3 do artigo 8.o do Regulamento (CE) n.o 141/2000 descreve três tipos de derrogações à exclusividade de mercado prevista no n.o 1 do mesmo artigo: a) consentimento do titular da autorização de introdução no mercado original; b) incapacidade do titular da autorização de introdução no mercado original para fornecer quantidades suficientes; c) o segundo medicamento é mais seguro, mais eficaz ou clinicamente superior noutros aspectos.

No que diz respeito ao n.o 3 do artigo 8.o do Regulamento (CE) n.o 141/2000, a presente orientação dá indicações sobre as seguintes questões:

Qual é o procedimento pertinente para avaliar se uma das derrogações se aplica? Ver ponto 3 a seguir.

2.   PRINCÍPIOS GERAIS PARA A AVALIAÇÃO DA SIMILARIDADE

O artigo 3.o do Regulamento (CE) n.o 847/2000 da Comissão apresenta as seguintes definições:

—	«medicamento similar»: um medicamento com uma ou mais substâncias activas similares às contidas num medicamento órfão autorizado, destinado à mesma indicação terapêutica,

—

«substância activa similar»: uma substância activa idêntica ou com as mesmas características estruturais moleculares principais (mas não necessariamente com todas as características estruturais moleculares) e que actue através do mesmo mecanismo. O Regulamento (CE) n.o 847/2000 dá, em seguida, exemplos específicos,

—	«substância activa»: qualquer substância com actividade fisiológica ou farmacológica.

Com base nas definições do artigo 3.o do Regulamento (CE) n.o 847/2000, a avaliação da similaridade de dois medicamentos nos termos do artigo 8.o do Regulamento (CE) n.o 141/2000 tem em conta as características estruturais moleculares principais, o mecanismo de acção e a indicação terapêutica. Se existirem diferenças significativas em um ou vários destes critérios, os dois medicamentos serão considerados não similares. Estes três critérios são seguidamente explicados com mais pormenor.

A Denominação Comum Internacional (DCI) pode dar informações preliminares na avaliação da similaridade das características estruturais moleculares principais e do mecanismo de acção. No sistema DCI, a denominação das substâncias farmacologicamente relacionadas pode mostrar a sua relação através de um «sufixo»/sub-radical comum.

2.1.   Mesmas características estruturais moleculares principais

Devem ter-se em conta as seguintes considerações gerais para a avaliação das características estruturais moleculares da substância activa (embora nem todas estas considerações possam ser adequadas para as macromoléculas, medicamentos biológicos particularmente complexos).

O requerente deve demonstrar a estrutura da molécula proposta do seguinte modo:

—	as provas relativas à demonstração da estrutura devem, sempre que possível, ser resumidas em representações gráficas inequívocas bidimensionais e tridimensionais,

—	sempre que possível, a substância activa deve ser descrita de forma precisa utilizando terminologia sistemática, por exemplo, a nomenclatura IUPAC (3) ou CAS (4),

—	quando as substâncias activas têm uma denominação DCI recomendada, devem ser apresentados os relatórios e as estruturas da Organização Mundial de Saúde.

Se alguma das informações acima não for facultada ou não estiver disponível, tal deverá ser justificado.

As características estruturais moleculares principais do medicamento devem ser descritas com base em provas e comparadas com as do medicamento órfão autorizado. É de salientar que certas diferenças de estrutura observadas podem parecer fundamentais no estado cristalino da molécula (ou seja, com base nos dados de raios X). Contudo, uma vez que as moléculas exercem a sua acção biológica em solução, as diferenças observadas no estado cristalino podem não ser importantes para a avaliação da similaridade.

Podem usar-se programas informáticos para medir o grau de similaridade estrutural entre moléculas; muitos desses programas permitem fazer uma «pesquisa de similaridade» para identificar moléculas com características de arquitectura molecular comuns ou similares (bidimensionais ou tridimensionais).

2.2.   Mesmo mecanismo de acção

O mecanismo de acção de uma substância activa é a descrição funcional da interacção da substância com um alvo farmacológico que induz um efeito farmacodinâmico. Se o mecanismo de acção não for inteiramente conhecido, caberá ao requerente demonstrar que as duas substâncias activas não actuam através dos mesmos mecanismos.

Duas substâncias activas só podem ser consideradas como tendo o mesmo mecanismo de acção se ambas partilharem o mesmo alvo farmacológico e o mesmo efeito farmacodinâmico.

Os factores não relevantes para o mecanismo de acção são as diferenças entre duas substâncias em termos de:

—	modo de administração,

—	propriedades farmacocinéticas,

—	potência, ou

—	distribuição do tecido do alvo.

Considera-se que um pró-fármaco tem o mesmo mecanismo de acção que o seu metabolito activo.

Um alvo farmacológico é, normalmente, um receptor, enzima, canal, transportador ou um processo de acoplamento intracelular.

O efeito farmacodinâmico é a acção da substância activa no organismo (por exemplo, bradicardia). Para efeitos da avaliação de similaridade do segundo medicamento com um medicamento órfão autorizado, o efeito farmacodinâmico pertinente para o «mecanismo de acção» é o efeito farmacodinâmico primário da substância activa, que determina a indicação terapêutica.

Duas substâncias com o mesmo alvo farmacológico podem induzir um efeito farmacodinâmico diferente em função da localização do alvo ou de o alvo ser activado ou inibido.

Duas substâncias activas com o mesmo efeito farmacodinâmico podem agir em alvos farmacológicos diferentes. Se essas duas substâncias activas agirem em alvos múltiplos (incluindo subtipos do mesmo receptor) e partilharem pelo menos um alvo comum, deve considerar-se se o(s) alvo(s) comum(ns) explica(m) os efeitos farmacodinâmicos primários que determinam a indicação terapêutica (5).

2.3.   Mesma indicação terapêutica

A indicação terapêutica de um medicamento órfão é determinada pela autorização de introdução no mercado e tem de ser abrangida pelo âmbito (possivelmente mais amplo) da doença órfã designada (ver ponto C.1 da Comunicação da Comissão).

Se tiver sido concedida a um medicamento órfão uma autorização de introdução no mercado para uma indicação que seja uma subsérie da doença designada, um pedido de autorização de introdução no mercado de um segundo medicamento, que afirme abranger uma indicação terapêutica diferente e, consequentemente, outra subsérie da mesma doença órfã designada, terá de estabelecer que a diferença entre as duas subséries é clinicamente significativa. Se houver uma sobreposição das populações-alvo de duas indicações terapêuticas alegadamente diferentes, o segundo requerente deve fornecer à autoridade uma estimativa do seu grau. O grau de sobreposição será um factor importante para que a autoridade determine se pode ser confirmada a alegação de duas indicações terapêuticas diferentes.

3.   PROCEDIMENTO PARA AVALIAR A SIMILARIDADE E APLICAR AS DERROGAÇÕES DO N.o 3 DO ARTIGO 8.o

3.1.   Autoridade competente

Em conformidade com o n.o 1 do artigo 8.o do Regulamento (CE) n.o 141/2000, a Comunidade e os Estados-Membros abster-se-ão de aceitar, durante um período de 10 anos, qualquer outro pedido de autorização de introdução no mercado de um medicamento (a seguir também denominado «segundo medicamento») que seja similar a um medicamento órfão autorizado (a seguir também denominado «primeiro medicamento»).

A autoridade competente para fazer a avaliação da similaridade e, se for aplicável, o cumprimento dos critérios para as derrogações previstas no n.o 3 do artigo 8.o («organismo de avaliação competente») deve ser determinada em função do percurso seguido pela autorização de introdução no mercado do segundo medicamento. O segundo medicamento pode ser autorizado a nível nacional [medicamento não órfão (6)] ou central (medicamento órfão ou não órfão).

Para os pedidos de autorização centralizada de introdução no mercado de um segundo medicamento, a comparar com um medicamento órfão autorizado, o organismo de avaliação competente é a agência.

Para os pedidos apresentados por meio dos procedimentos nacional, de reconhecimento mútuo ou descentralizado, o(s) organismo(s) de avaliação competente(s) é(são) a(s) autoridade(s) nacional(ais) competente(s).

3.2.   Validação

O requerente de uma autorização de introdução no mercado de um («segundo») medicamento potencialmente similar a um («primeiro») medicamento órfão autorizado terá de fornecer a documentação adequada sobre a sua posição em relação à similaridade do segundo medicamento com o primeiro e, se for pertinente, uma justificação para a aplicação de uma das derrogações previstas no n.o 3 do artigo 8.o (ver ponto 3.3, «Informação a apresentar pelo requerente», e ponto 3.4, «Identificação dos medicamentos pertinentes para verificação da similaridade»).

O pedido relativo ao segundo medicamento será validado pelo organismo de avaliação competente se essa documentação/justificação for anexada ao pedido. Os requerentes devem estar cientes de que a validação implica uma verificação formal (apresentação de todos os documentos pertinentes), mas não dá qualquer indicação relativamente ao resultado da avaliação material do seu pedido.

Se o pedido disser respeito a um medicamento genérico, pressupõe-se a similaridade. Consequentemente, o pedido não pode ser validado antes do fim do período de exclusividade de mercado, a menos que seja apresentada uma justificação para apoiar uma das derrogações previstas no n.o 3 do artigo 8.o

3.3.   Informação a apresentar pelo requerente

As informações respeitantes à potencial «similaridade» e, se for o caso, para justificar a aplicação de uma das derrogações previstas no n.o 3 do artigo 8.o do Regulamento (CE) n.o 141/2000 devem ser apresentadas no módulo 1.7 do pedido de autorização de introdução no mercado.

3.3.1.   Similaridade

Relativamente à similaridade, o módulo 1.7.1 deve incluir um relatório que compare o medicamento com os medicamentos órfãos autorizados no contexto da similaridade, tal como definido no n.o 3 do artigo 3.o do Regulamento (CE) n.o 847/2000, e que seja concludente quanto à sua similaridade ou «não» similaridade, tendo em conta os três critérios para avaliação da similaridade:

—	características estruturais moleculares,

—	mecanismo de acção, e

—	indicação terapêutica.

Deve dar-se particular destaque à explicação dos dois primeiros critérios. Se o requerente alegar que os dois medicamentos não são similares, deve apresentar argumentos para essa afirmação.

3.3.2.   Derrogações

Para fundamentar a aplicação de uma das derrogações estabelecidas no n.o 3, alíneas a) a c), do artigo 8.o do regulamento, o módulo 1.7.2 deve incluir as seguintes informações, se aplicável:

3.3.2.1.   N.o 3, alínea a), do artigo 8.o

Se o titular da autorização de introdução no mercado do medicamento órfão original tiver manifestado o seu consentimento ao segundo requerente:

Uma carta assinada pelo titular da autorização de introdução no mercado do medicamento órfão confirmando o seu consentimento para que o segundo requerente apresente um pedido de autorização de introdução no mercado, nos termos da alínea a) do n.o 3 do artigo 8.o do Regulamento (CE) n.o 141/2000.

3.3.2.2.   N.o 3, alínea b), do artigo 8.o

Se o titular da autorização de introdução no mercado do medicamento órfão original for incapaz de fornecer quantidades suficientes do medicamento:

Um relatório que descreva por que motivo o fornecimento do medicamento órfão autorizado é considerado insuficiente, nos termos do n.o 3, alínea b), do artigo 8.o do Regulamento (CE) n.o 141/2000.

O relatório deve incluir pormenores sobre o problema de fornecimento e explicar por que motivo não estão a ser satisfeitas as necessidades dos pacientes com a indicação órfã. Todas as afirmações devem ser fundamentadas com referências qualitativas e quantitativas.

3.3.2.3.   N.o 3, alínea c), do artigo 8.o

Se o segundo requerente puder comprovar no seu pedido que o segundo medicamento, embora similar ao medicamento órfão já autorizado, é mais seguro, mais eficaz ou clinicamente superior noutros aspectos:

Um relatório crítico que justifique por que motivo o segundo medicamento é considerado «clinicamente superior» ao medicamento órfão autorizado, nos termos do n.o 3, alínea c), do artigo 8.o do Regulamento (CE) n.o 141/2000.

O relatório deve incluir uma comparação dos dois medicamentos no contexto da «superioridade clínica», tal como definido no n.o 3, alínea d), do artigo 3.o do Regulamento (CE) n.o 847/2000, nomeadamente:

—	os resultados de estudos clínicos,

—	a literatura científica.

3.4.   Identificação dos medicamentos pertinentes para verificação da similaridade

Para qualquer pedido de autorização de introdução no mercado, o organismo de avaliação competente deve verificar quais os medicamentos órfãos autorizados que necessitam de ser considerados para uma avaliação de uma possível similaridade. Esta verificação deve ser realizada antes da validação do pedido.

Se um organismo de avaliação competente identificar uma possível similaridade não abordada pelo requerente antes da validação, pedirá ao requerente que complemente o pedido com informações sobre a «similaridade» e, se aplicável, sobre uma das derrogações do n.o 3 do artigo 8.o A validação do pedido prosseguirá apenas quando o requerente apresentar um relatório que justifique a falta de similaridade ou informação que justifique uma das derrogações do n.o 3 do artigo 8.o (ver ponto 3.3 acima, «Informação a apresentar pelo requerente»).

Dado que poderá decorrer bastante tempo entre a validação de um pedido e a adopção de um parecer/concessão de uma autorização de introdução no mercado, o organismo de avaliação competente deve repetir a sua verificação dos medicamentos órfãos possivelmente similares antes da concessão/alteração da autorização de introdução no mercado: entretanto, podem ter sido autorizados novos medicamentos órfãos para a mesma doença.

Relativamente ao procedimento centralizado, a agência repetirá a sua verificação de medicamentos órfãos possivelmente similares antes de o Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CMUH) emitir um parecer positivo. Se forem identificados outros problemas de similaridade, pedir-se-á ao requerente que apresente documentação suplementar pertinente sobre a similaridade (e, se necessário, documentação que justifique a aplicação de uma das derrogações do n.o 3 do artigo 8.o O desenrolar do procedimento será interrompido até à apresentação dessa documentação.

Se for detectado um novo problema de possível similaridade no decurso do procedimento ao nível da Comissão Europeia, durante a preparação da concessão de uma autorização de introdução no mercado, a Comissão pode remeter de novo o parecer do CMUH à agência para uma avaliação mais aprofundada.

3.5.   Procedimento para a avaliação da similaridade e para a aplicação da derrogação com base na «superioridade clínica»

Na sequência da identificação dos medicamentos pertinentes para realizar a verificação de similaridade dos medicamentos, o organismo de avaliação competente lançará o procedimento para a avaliação da similaridade e, caso o seu parecer sobre a similaridade seja positivo, o procedimento para avaliar se existem as condições para a aplicação de uma das derrogações previstas no n.o 3 do artigo 8.o

O organismo de avaliação competente deve avaliar a «similaridade» e, se for caso disso, a existência das condições para a derrogação com base na «superioridade clínica», em paralelo com a avaliação da qualidade/segurança/eficácia do medicamento.

Se o organismo de avaliação competente concluir, apenas durante a avaliação da qualidade/segurança/eficácia, que existe similaridade entre o medicamento que está a ser avaliado e um medicamento órfão autorizado, será pedido ao requerente, nessa altura, que apresente uma justificação para a aplicação de uma das derrogações do n.o 3 do artigo 8.o

3.5.1.   Procedimento centralizado

O parecer do CMUH sobre a «similaridade» e, se aplicável, sobre a «superioridade clínica» fará parte do parecer geral sobre a qualidade/segurança/eficácia. Se for avaliada a superioridade clínica, a base da superioridade clínica será descrita no Relatório Público Europeu de Avaliação.

Revisão do parecer do CMUH

Quando o CMUH tiver concluído a sua avaliação de similaridade e, se for caso disso, a existência das condições para a derrogação com base na «superioridade clínica», o requerente poderá solicitar uma revisão do parecer do CMUH segundo os princípios estabelecidos no n.o 2 do artigo 9.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004.

Pareceres científicos ou apoio à elaboração de protocolos sobre a similaridade e a superioridade clínica

Os requerentes que pretendam desenvolver um medicamento relativamente ao qual possa surgir um problema de similaridade com um medicamento órfão podem solicitar um parecer científico (ou apoio à elaboração de protocolos) ao CMUH. No seu pedido de parecer científico, o requerente terá de documentar a sua posição em relação à eventual similaridade e, se for pertinente, apresentar uma justificação para uma das derrogações.

Se o requerente desejar basear-se na derrogação justificada pela superioridade clínica, pode solicitar — e é recomendável que o faça — um parecer científico ou apoio à elaboração de protocolos sobre a adequação do(s) estudo(s) no sentido de demonstrar a superioridade clínica.

3.5.2.   Procedimentos nacional, de reconhecimento mútuo e descentralizado

Recomenda-se vivamente que o organismo de avaliação nacional competente num procedimento nacional, de reconhecimento mútuo ou descentralizado informe a agência logo que seja detectado um problema potencial de similaridade com um medicamento órfão autorizado. Para garantir a coerência das avaliações de similaridade e de superioridade clínica em toda a Comunidade, seria conveniente realizar um processo de consulta entre o CMUH da agência e a autoridade nacional.

Em qualquer dos casos, a agência deve ser informada das conclusões da autoridade nacional sobre a similaridade e, se for o caso, sobre a superioridade clínica.

3.6.   Procedimento para a aplicação da derrogação com base na «incapacidade de fornecer quantidades suficientes»

No que diz respeito à derrogação prevista no n.o 3, alínea b), do artigo 8.o do Regulamento (CE) n.o 141/2000 — o titular da autorização de introdução no mercado do medicamento órfão original é incapaz de fornecer quantidades suficientes do medicamento —, o requerente do segundo medicamento terá de apresentar ao organismo de avaliação competente um relatório que justifique essa derrogação (ver ponto 3.3 acima, «Informação a apresentar pelo requerente»).

O organismo de avaliação competente deve transmitir o relatório do requerente aos (outros) Estados-Membros para que estes apresentem as suas observações. O organismo de avaliação competente deve ainda contactar o titular da autorização de introdução no mercado do medicamento original, convidando-o a apresentar as suas observações por escrito. O organismo de avaliação competente deve emitir uma posição sobre o cumprimento dos critérios de derrogação, tendo em conta o relatório do requerente, assim como as observações recebidas dos Estados-Membros e do titular da autorização de introdução no mercado. Se a derrogação for avaliada no âmbito do procedimento centralizado, essa posição fará parte do parecer do CMUH.

3.7.   Avaliação paralela de dois pedidos respeitantes à mesma doença órfã

3.7.1.   Procedimento centralizado

No caso de estarem a decorrer em paralelo dois procedimentos para a concessão de autorizações de introdução no mercado para medicamentos órfãos possivelmente similares, recebidos pela Agência ao mesmo tempo, podem ocorrer as seguintes situações:

No caso muito excepcional de os pedidos de autorização de introdução no mercado para a mesma indicação órfã serem recebidos ao mesmo tempo e tratados em conformidade com as disposições aplicáveis da legislação farmacêutica, os procedimentos de autorização continuam em paralelo, não sendo necessário um parecer sobre a similaridade dos dois medicamentos.

Por outro lado, no caso de, para estes pedidos simultâneos de autorização de introdução no mercado com base no exame de cada pedido quanto aos seus méritos próprios, os dois procedimentos de autorização não decorrerem em paralelo, será necessário um parecer sobre a similaridade: logo que um dos medicamentos com estatuto órfão obtenha uma autorização de introdução no mercado, o requerente do outro (segundo) medicamento será informado da concessão de uma autorização de introdução no mercado a um medicamento órfão possivelmente similar. Serão solicitados a este requerente um relatório sobre a «similaridade» e, se for adequado, uma justificação para uma das derrogações do n.o 3 do artigo 8.o.

3.7.2.   Procedimentos nacional, de reconhecimento mútuo e descentralizado

Se um medicamento tiver sido designado medicamento órfão e a respectiva autorização de introdução no mercado estiver a ser avaliada, mas ainda não tiver sido concedida pela Comissão Europeia, pode ter lugar uma avaliação paralela de um medicamento [não órfão (7)] possivelmente similar por uma autoridade nacional. Como ainda não existe um medicamento órfão autorizado, a autorização de introdução no mercado pode ser concedida (sem um parecer sobre a similaridade).

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(1)  JO C 178 de 29.7.2003, p. 2.

(2)  O Regulamento (CE) n.o 1901/2006 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 12 de Dezembro de 2006, relativo a medicamentos para uso pediátrico e que altera o Regulamento (CEE) n.o 1768/92, a Directiva 2001/20/CE, a Directiva 2001/83/CE e o Regulamento (CE) n.o 726/2004 (JO L 378 de 27.12.2006, p. 1) determina que, no caso de um medicamento considerado medicamento órfão, se estiverem satisfeitos determinados critérios constantes desse regulamento, o período de dez anos previsto no n.o 1 do artigo 8.o do Regulamento (CE) n.o 141/2000 é alargado para doze anos (ver artigo 37.o desse regulamento).

(3)  IUPAC — União Internacional de Química Pura e Aplicada.

(4)  CAS — Chemical Abstracts Service, uma divisão da Sociedade Americana de Química.

(5)  Por exemplo: considerar-se-ia que o atenolol e o propranolol têm o mesmo mecanismo de acção no que respeita à sua indicação para a hipertensão, mesmo que tenham selectividade e potência diferentes ao nível dos receptores β1 e β2. Por outro lado, não se consideraria que o carvedilol e o metoprolol, por exemplo, têm o mesmo mecanismo: embora partilhem a actividade bloqueadora do receptor β, os seus mecanismos de acção diferem para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva grave, devido à actividade bloqueadora suplementar do receptor α do carvedilol.

(6)  Desde 20 de Novembro de 2005, os medicamentos designados órfãos só podem ser autorizados através do procedimento centralizado de autorização [n.o 1 do artigo 3.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004]. Assim, um segundo medicamento só pode ser autorizado a nível nacional se não for um medicamento órfão.

(7)  Ver ponto 3.1 acima: desde 20 de Novembro de 2005, os medicamentos designados órfãos só podem ser autorizados através do procedimento centralizado de autorização.

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