11.6.2011   

MT

Il-Ġurnal Uffiċjali tal-Unjoni Ewropea

C 172/1

1.

Din il-gwida dettaljata hija bbażata fuq l-Artikolu 18 tad-Direttiva 2001/20/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tal-4 ta' April 2001 dwar l-approssimazzjoni tal-liġijiet, regolamenti u dispożizzjonijiet amministrattivi tal-Istati Membri li jirrelataw għall-implimentazzjoni ta' prassi korretta ta' klinika fit-twettiq ta' provi kliniċi fuq prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem (1) (minn hawn “il quddiem id-Direttiva 2001/20/KE”) li jipprevedi li:

“Il-Kummissjoni, b'konsultazzjoni mal-Aġenzija, l-Istati Membri u partijiet interessati, għandha tħejji u tippubblika gwida dettaljata dwar il-ġbir, verifika u preżentazzjoni tar-rapporti tal-ġrajja/reazzjoni kuntrarja, flimkien mal-proċeduri ta' dekodifikazzjoni għal reazzjonijiet serji kuntrarji mhux mistennija.”

2.

Skont l-Artikolu 3(1) tad-Direttiva 2001/20/KE, id-dispożizzjonijiet nazzjonali dwar il-protezzjoni ta' suġġetti ta' prova klinika għandhom ikunu konsistenti mal-proċeduri u limiti ta' żmien speċifikati fid-Direttiva 2001/20/KE, inklużi l-proċeduri u l-limiti ta' żmien għall-ġabra, il-verifika u l-preżentazzjoni ta' rapporti ta' reazzjonijiet kuntrarji li jirriżultaw minn provi kliniċi fuq prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem. Dan id-dokument jipprovdi gwida dwar dawn l-aspetti.

3.

L-awtoritajiet kompetenti nazzjonali u l-Kumitati tal-Etika tal-Istati Membri tal-Unjoni Ewropea (“UE”) u tal-Istati Kontraenti taż-Żona Ekonomika Ewropea (“ŻEE”), (2) sponsers u investigaturi, kif ukoll persuni li ngħataw xogħlijiet u funzjonijiet marbuta mar-rappurtaġġ tas-sigurtà, għandhom jikkunsidraw din il-gwida meta japplikaw għad-Direttiva 2001/20/KE.

4.

Din il-gwida dettaljata tindirizza l-ġbir, il-verifika u r-rappurtaġġ ta' ġrajjiet kuntrarji li jseħħu waqt prova klinika li jaqgħu fl-ambitu tad-Direttiva 2001/20/KE, jiġifieri prova klinika kif definita f'dik id-Direttiva u mwettqa f'tal-inqas Stat Membru wieħed tal-UE.

5.

Għal aktar dettalji dwar l-ambitu tad-Direttiva 2001/20/KE saret referenza għat-taqsima 1.2 tal-Gwida ddettaljata dwar it-talba lill-awtoritajiet kompetenti għall-awtorizzazzjoni ta’ prova klinika fuq prodott mediċinali għall-użu mill-bniedem, in-notifika ta’ emendi sostanzjali u d-dikjarazzjoni tat-tmiem tal-prova (3) (minn hawn 'il quddiem “gwida dettaljata CT-1”)

6.

Id-definizzjonijiet fid-Direttiva 2001/20/KE, l-atti ta' implimentazzjoni tal-Kummissjoni ta' din id-Direttiva u d-dokumenti ta' gwida rilevanti fil-verżjonijiet attwali tagħhom japplikaw ukoll fir-rigward ta' din il-gwida dettaljata.

7.

Rigward it-termini “ġrajja kuntrarja”, “reazzjoni kuntrarja”, “suspettat”, “mhux mistenni” u “serju”, saret referenza għat-taqsimiet rispettivi ta' din il-gwida dettaljata.

8.

Għall-iskopijiet ta' din il-gwida dettaljata, l-“Istat Membru kkonċernat” tfisser l-Istat Membru fejn il-prova klinika ġiet awtorizzata mill-awtorità kompetenti nazzjonali u rċeviet l-opinjoni favorevoli tal-Kumitat tal-Etika.

9.

Din il-gwida dettaljata għandha tinqara flimkien ma', b'mod partikolari

10.

Fejn xieraq, din il-gwida dettaljata tirriproduċi l-kontenut tad-dokumenti tal-gwida msemmija hawn fuq, sabiex tiffaċilita l-applikazzjoni tar-regoli dwar ir-rappurtaġġ tas-sigurtà.

11.

Ir-regoli tal-farmakoviġilanza stabbiliti fid-Direttiva 2001/83/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tas-6 ta' Novembru 2001 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill dwar il-kodiċi tal-Komunità li għandu x’jaqsam ma’ prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem (5) (minn hawn 'il quddiem id-“Direttiva 2001/83/KE”) u r-Regolament (KE) Nru 726/2004 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tal-31 ta' Marzu 2004 li jistabbilixxi proċeduri Komunitarji għall-awtorizzazzjoni u s-sorveljanza ta' prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem u veterinarju u li jistabbilixxi l-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini (minn hawn 'il quddiem ir-“Regolament (KE) Nru 726/2004”) (6) ma japplikawx għall-prodotti mediċinali investigattivi (“IMPs”) u l-prodotti mediċinali non-investigattivi (7) (“non-IMPs”). (8)

12.

Isegwi li:

13.

Għaldaqstant, ir-responsabbiltajiet tal-isponsers u l-investigaturi fir-rigward tar-rappurtaġġ tas-sigurtà huma determinati biss permezz tad-Direttiva 2001/20/KE.

14.

Ir-responsabbiltajiet tal-investigatur jinvolvu:

15.

Ir-responsabbiltajiet tal-isponser jinvolvu:

16.

L-isponser għandu jiżen kontinwament il-benefiċċji mar-riskji antiċipati tal-prova klinika (9), li tinkludi evalwazzjoni kontinwa tas-sigurtà tal-IMPs.

17.

L-isponser għandu jħejji sistemi u proċeduri operanti standard bil-miktub sabiex jiżgura l-konformità mal-istandards tal-kwalità meħtieġa f'kull stadju tad-dokumentazzjoni tal-każ, il-ġbir tad-dejta, il-validazzjoni, l-evalwazzjoni, l-arkivjar, ir-rappurtaġġ u s-segwiment.

18.

Fir-rigward tal-provi kliniċi bi prodotti mediċinali investigattivi ta' terapija avvanzata, hemm gwida speċifika fil-linji gwida dettaljati dwar prassi ta’ klinika tajba li hija speċifika għall-prodotti mediċinali ta’ terapija avvanzata. (10)

19.

Id-delega tax-xogħlijiet ma twarrabx ir-responsabbiltà aħħarija tal-isponser jew l-investigatur għat-twettiq tal-prova klinika skont il-leġiżlazzjoni applikabbli.

20.

L-Artikolu 16(1) tad-Direttiva 2001/20/KE jaqra kif ġej:

“L-investigatur għandu jirrapporta kull ġrajja serja kuntrarja minnufih lill-isponsor ħlief dawk fejn il-protokoll jew il-brochure tal-investigatur jidentifikahom bħala li ma jeħtiġux rapportar immedjat. Ir-rapport immedjat għandu jiġi segwit b'rapporti dettaljati bil-miktub. Ir-rapporti immedjati u dawk li jiġu wara għandhom jidentifikaw is-suġġetti b'numri uniċi ta' kodiċi mogħtija lil dawn tal-aħħar.”

21.

L-iskop ta' dan l-obbligu huwa li jiġi żgurat li l-isponser għandu t-tagħrif neċessarju biex jevalwa kontinwament il-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prova klinika, skont l-Artikolu 3(2)(a) tad-Direttiva 2001/20/KE.

22.

“Ġrajja kuntrarja” hija definita fl-Artikolu 2(m) tad-Direttiva 2001/20/KE kif ġej:

“Kull ġrajja medika mhux mistennija f'pazjent jew suġġett ta' prova klinika li jiġi amministrat lilu prodott mediċinali u li mhux neċessarjament ikollha relazzjoni kawżali ma' din il-kura”.

23.

Għaldaqstant ġrajja kuntrarja tista' tkun kwalunkwe sinjal (inkluża sejba abnormali fil-laboratorju, pereżempju), sintomu jew marda mhux favorevoli u mhux intenzjonata assoċjata temporanjament mal-użu ta' prodott mediċinali, kemm jekk meqjusa marbuta mal-prodott mediċinali u kemm jekk le. (11)

24.

“Ġrajja kuntrarja serja” hija definita fl-Artikolu 2(o) tad-Direttiva 2001/20/KE kif ġej:

“Kull ġrajja medika jew effett mhux mistenni li fi kwalunkwe doża twassal għall-mewt, tkun ta' theddida għall-ħajja, teħtieġ dħul fi sptar jew ittawwal iż-żmien ta' dewmien fi sptar, tirriżulta f'diżabilità jew inkapaċità persistenti jew sinifikanti, jew tkun anomalija konġenitali jew difett mit-twelid”

25.

Dawn il-karatteristiċi/konsegwenzi jridu jiġu kkunsidrati waqt il-ġrajja. Pereżempju, fir-rigward ta' ġrajja b'riskju ta' telf ta' ħajja, dan jirreferi għal ġrajja fejn is-suġġett kien f'riskju li jitlef ħajtu matul din il-ġrajja; ma jirreferix għal ġrajja bl-ipoteżi li kieku kien aktar qawwi seta' kkawża l-mewt.

26.

Ċerti ġrajjiet mediċi jistgħu jfixklu lis-suġġett jew ikunu jeħtieġu intervent biex tiġi evitata waħda mill-karatteristiċi/konsegwenzi msemmija hawn fuq. Ġrajjiet bħal dawn (minn hawn 'il quddiem msemmija “ġrajjiet mediċi importanti”) għandhom jiġu kkunsidrati bħala “serji” skont id-definizzjoni.

27.

Il-ġudizzju mediku u xjentifiku għandu jitwettaq waqt li jkun qed jiġi deċiż jekk ġrajja hijiex “serja” skont dawn il-kriterji. (12)

28.

L-investigatur irid jirrapporta minnufih lill-isponser kull ġrajja kuntrarja serja ħlief dawk li jiġu identifikati fil-protokoll jew il-brochure tal-investigatur (“IB”) bħala li ma jeħtiġux rappurtaġġ immedjat. (13)

29.

Ir-rappurtaġġ immedjat għandu jippermetti lill-isponser jieħu l-miżuri xierqa biex jindirizza riskji potenzjali ġodda fi prova klinika. Għaldaqstant, l-investigatur għandu jħejji r-rapport immedjat fi żmien qasir ferm u fl-ebda ċirkostanza ma għandu jaqbeż l-24 siegħa mill-ħin li jkun sar jaf bi ġrajja kuntrarja serja.

30.

Ir-rapport ta' segwiment għandu jippermetti lill-isponser jiddetermina jekk ġrajja kuntrarja serja tirrikjedix rivalutazzjoni tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prova klinika, jekk it-tagħrif rilevanti ma kienx diġà disponibbli u pprovdut fir-rapport inizjali.

31.

F'każijiet fejn ir-rappurtaġġ ma jkunx meħtieġ minnufih (ara t-taqsima 4.3 hawn fuq) l-investigatur għandu jirrapporta fil-limitu xieraq taż-żmien, u jieħu inkunsiderazzjoni l-ispeċifiċitajiet tal-prova u tal-ġrajja kuntrarja serja, kif ukoll il-possibbiltà ta' gwida fil-protokoll jew fl-IB. (14)

32.

L-investigatur jerfa' r-responsabbiltà li jirrapporta lill-isponser kull ġrajja kuntrarja serja marbuta mas-suġġett li huwa qed jittratta waqt il-prova klinika. Ladarba l-prova tkun intemmet, l-investigatur ma għandux għalfejn isegwi lis-suġġetti b'mod attiv għal ġrajjiet kuntrarji, sakemm ma jkunx stipulat mod ieħor fil-protokoll. (15)

33.

Ġrajjiet kuntrarji serji li s-suġġett jgħaddi minnhom wara li jkun intemm it-trattament li ngħatalu, għandhom jiġi rrapurtati lill-isponser jekk l-investigatur isir jaf bihom. (16)

34.

L-Artikolu 16(2) tad-Direttiva 2001/20/KE jaqra kif ġej:

“Ġrajjiet kuntrarji u/jew anormalitajiet tal-laboratorju identifikati fil-protokoll bħala kritiċi għall-valutazzjoni ta' sigurtà għandhom jiġu irrapportati lill-isponsor skont il-ħtiġiet ta' rapportaġġ u fil-limiti ta' żmien speċifikati fil-protokoll.”

35.

Rigward id-definizzjoni ta' ġrajja kuntrarja, saret referenza fit-taqsima 4.2.1.

36.

L-Artikolu 16(4) tad-Direttiva 2001/20/KE jaqra kif ġej:

“L-isponsor għandu jżomm records dettaljati tal-ġrajjiet kuntrarji kollha li jiġu rapportati lilu mill-investigatur jew investigaturi.”

37.

L-Artikolu 17(1) tad-Direttiva 2001/20/KE jaqra kif ġej:

“L-isponsor għandu jiżgura li t-tagħrif kollu relevanti dwar reazzjonijiet suspettati serji kuntrarji mhux mistennija li jkunu fatali jew ta' theddida għall-ħajja jiġi rreġistrat u rrapportat kemm jista' jkun malajr lill-awtoritajiet kompetenti fl-Istati Membri kollha kkonċernati, u lill-Kumitat tal-Etika, u f'kull każ mhux aktar tard minn sebat ijiem wara li l-isponsor isir jaf b'dak il-każ, u li t-tagħrif relevanti li jiġi wara jiġi sussegwentement komunikat fi żmien tmint ijiem oħra.

Kull reazzjoni suspettata kuntrarja serja u mhux mistennija oħra għandha tiġi rrapportata lill-awtoritajiet kompetenti kkonċernati u lill-Kumitat tal-Etika kkonċernat kemm jista' jkun malajr, iżda fi żmien massimu ta' ħmistax-il jum minn mindu l-isponsor ikun sir jaf bih l-ewwel. […]

L-isponsor għandu jinforma wkoll lill-investigaturi kollha.”

38.

L-Artikolu 17(3) tad-Direttiva 2001/20/KE jaqra kif ġej:

“Kull Stat Membru għandu jara li kull reazzjonjiet suspettati serji mhux mistennija għal prodott mediċinali investigattiv li jinġiebu għall-attenzjoni tiegħu jiġu minnufih imdaħħla f'database Ewropea li għaliha, skont l-Artikolu 11(1), l-awtoritajiet kompetenti tal-Istati Membri, tal-Aġenzija u tal-Kummissjoni biss għandu jkollhom aċċess.”

39.

Il-Modulu Eudravigilance tal-Provi Kliniċi (“EVCTM”) huwa l-'bażi ta' dejta Ewropea' li għalih saret referenza fl-Artikolu 17 tad-Direttiva 2001/20/KE. (17)

40.

L-għan tal-obbligu tar-rappurtaġġ lejn l-awtoritajiet kompetenti nazzjonli (kemm jekk dirett jew indirett permezz tal-EVCTM, ara taqsima 7.4) huwa li l-awtoritajiet kompetenti nazzjonali jkunu konxji tas-SUSARs u li jinġabar it-tagħrif tas-sigurtà dwar il-profil tas-sigurtà ta' IMP. Dan, imbagħad, għandu l-għan li jagħti l-opportunità lill-awtorità kompetenti nazzjonali biex:

41.

L-iskop tal-obbligu tar-rappurtaġġ lill-Kumitat tal-Etika (ara taqsima 80) huwa sabiex il-Kumitat tal-Etika jkun konxju dwar is-SUSARs li seħħew fit-territorju tal-Istat Membru kkonċernat.

42.

L-għan tal-obbligu tat-tagħrif lejn l-investigatur (ara taqsima 7.10) huwa li jinforma lill-investigaturi dwar il-kwistjonijiet ta' sigurtà fid-dawl tas-SUSARs identifikati.

43.

“Reazzjoni kuntrarja” hija definita fl-Artikolu 2(n) tad-Direttiva 2001/20/KE kif ġej:

“kull reazzjoni mhux mistennija jew mhux intenzjonata għall-prodott mediċinali investigattivi relatat ma' xi doża amministrata”.

44.

Din id-definizzjoni tkopri wkoll żbalji u użi ta' mediċini lilhinn minn dak li hu previst fil-protokoll, inkluż l-użu ħażin u l-abbuż tal-prodott.

45.

Id-definizzjoni timplika possibbiltà raġonevoli ta' relazzjoni kawżali bejn il-ġrajja u l-IMP. Dan ifisser li hemm fatti (evidenza) jew argumenti li jissuġġerixxu relazzjoni kawżali.

46.

Skont id-definizzjoni, rispons mhux favorevoli u mhux intenzjonat għal xi non-IMP li ma jirriżultax minn xi interazzjoni possibbli ma' xi IMP, mhuwiex SUSAR (ara wkoll taqsima 7.6). Għal possibbiltà ta' azzjoni ta' segwiment hemm referenza fit-Taqsima 7.11.3.

47.

Rigward id-definizzjoni ta' “serjetà”, hemm referenza fit-taqsima 4.2.2.

48.

L-Artikolu 2(p) tad-Direttiva 2001/20/KE jiddefinixxi “reazzjoni kuntrarja mhux mistennija” kif ġej:

“reazzjoni kuntrarja, li n-natura jew severità tagħha ma tkunx konsistenti mat-tagħrif applikabbli għall-prodott (p.e. il-brochure ta' investigatur għal prodott ta' investigazzjoni mhux awtorizzat jew sommarju ta' karatteristiċi ta' prodott għal prodott awtorizzat).”

49.

It-terminu “severità” huwa użat hawnhekk biex jiddeskrivi l-intensità ta' ġrajja partikolari. Dan irid jiġi distint mit-terminu “serju” (18)

50.

Rapporti li jagħtu tagħrif sinifikanti dwar l-ispeċifiċità, żieda fid-drabi li sseħħ, jew severità ta' reazzjoni kuntrarja serja diġà magħrufa u dokumentata jikkostitwixxu ġrajjiet mhux mistennija. (19)

51.

Kemm reazzjoni kuntrarja tkun mistennija jiġi determinat mill-isponser fit-tagħrif ta' referenza dwar is-sigurtà (“RSI”). Dan għandu jsir mill-perspettiva tal-ġrajjiet osservati qabel, mhux fuq il-bażi ta' dak li jista' jiġi antiċipat mill-proprjetajiet ta' prodott mediċinali. (20)

52.

L-RSI jinstab fis-Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott (“SmPC”) jew l-IB. (21) L-ittra ta' kopertura li tiġi ppreżentata lill-awtorità kompetenti nazzjonali mal-applikazzjoni għandha tirreferi għall-RSI. (22)

53.

Jekk l-RSI qiegħed fl-IB, fl-IB għandu jkun hemm taqsima għal dan il-għan identifikata b'mod ċar. Din it-taqsima għandu jkollha tagħrif dwar il-frekwenza u n-natura tar-reazzjonijiet kuntrarji.

54.

Jekk l-IMP għandu awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq f'bosta Stati Membri kkonċernati ma' SmPCs differenti, l-isponser għandu jagħżel l-iktar SmPC xierqa, b'referenza għas-sigurtà tas-suġġett, bħal RSI. (23)

55.

L-RSI jista' jinbidel waqt li tkun qed issir prova klinika. Normalment din hija emenda sostanzjali. (24) Għall-għan tar-rappurtaġġ tas-SUSAR tapplika din il-verżjoni tal-RSI fil-mument li sseħħ is-SUSAR. (25) Għalhekk, bidla fl-RSI tolqot in-numru ta' reazzjonijiet kuntrarji li għandhom jiġu rrappurtati bħala SUSARs. Rigward l-RSI applikabbli għall-għan tar-rapport tas-sigurtà annwali, ara t-taqsima 8.

56.

L-isponser jerfa' r-responsabbiltà li jiżgura li kull ġrajja kuntrarja tiġi rrappurtata, li, kumulattivament

57.

Il-ġudizzju dwar jekk ġrajja tkunx serja normalment isir mill-investigatur li jirrapporta (ara taqsima 4.2.2).

58.

Il-valutazzjoni dwar jekk hemmx possibbiltà raġonevoli ta' relazzjoni kawżali ġeneralment issir mill-investigatur.

59.

F'każ li l-investigatur li jirrapporta jkollu nuqqas ta' tagħrif dwar il-kawżalità, l-isponser għandu jikkonsulta l-investigatur li jirrapporta u jħeġġu sabiex jesprimi l-opinjoni tiegħu rigward dan l-aspett. L-isponser ma għandux inaqqas il-grad tal-valutazzjoni tal-kawżalità mogħtija mill-investigatur. Jekk l-isponser ma jaqbilx mal-valutazzjoni tal-kawżalità tal-investigatur, kemm l-opinjoni tal-investigatur kif ukoll dik tal-isponser għandhom jiġu pprovduti flimkien mar-rapport.

60.

Ġeneralment, il-valutazzjoni tal-istennija jagħmilha l-isponser.

61.

Kemm reazzjoni kuntrarja serja tkun “mistennija”, jiġi vvalutat fid-dawl tal-RSI (ara taqsima 7.2.3.2).

62.

Jekk l-investigatur li jirrapporta jkun għamel t-tagħrif dwar l-istennija, disponibbli, l-isponser għandu jikkunsidra dan it-tagħrif.

63.

Is-SUSARs għandhom jiġu rrappurtati lill-awtorità kompetenti nazzjonali tal-Istat Membru kkonċernat.

64.

Barra minn hekk, EVCTM għandu jiġi popolat b'dawn ir-rapporti.

65.

Fil-futur, sabiex il-fluss tal-ħidma jiġi ssimplifikat u sabiex jiġi evitat il-popolament dupplikat ta' EVCTM, ir-rappurtaġġ tas-SUSARs lill-awtorità kompetenti nazzjonali għandu jsir għas-SUSARs kollha permezz tal-EVCTM. Għal dan il-għan, il-kapaċitajiet tal-EVCTM huma attwalment imtejba skont it-taqsima 9.3 lejn “funzjonalitajiet imtejba”. Ladarba jintlaħqu l-funzjonalitajiet imtejba, ikun japplika “arranġament finali” (ara taqsima 7.4.3). Sa dak iż-żmien, jiġifieri matul il-perjodu ta' tranżizzjoni, ikun japplika “arranġament ta' tranżizzjoni” (ara taqsima 67.4.2).

66.

Il-Kummissjoni se tħabbar pubblikament meta dan l-arranġament finali jkun intleħaq, wara li dan ikun ġie stabbilit b'mod konġunt mill-Kummissjoni, l-Aġenzja Ewropea għall-Mediċini (“Aġenzija”) u l-awtoritajiet kompetenti nazzjonali.

67.

Rigward ir-rappurtaġġ lill-awtoriitajiet kompetenti nazzjonali, jinħtieġ li ssir distinzjoni bejn ir-rappurtaġġ dirett u dak indirett:

68.

L-arranġament ta' tranżizzjoni (ara taqsima 7.4.1) għar-rappurtaġġ tas-SUSARs lill-awtorità kompetenti nazzjonali huwa hekk:

69.

L-isponser ta' prova klinika li titwettaq f'tal-inqas Stat Membru wieħed għandu jirrapporta s-SUSARs li ġejjin:

70.

Fl-arranġament ta' tranżizzjoni, il-modalitajiet għar-rappurtaġġ huma kif ġej:

71.

Ir-rappurtaġġ tas-SUSARs lill-awtoritajiet kompetenti nazzjonali jibda bl-awtorizzazzjoni tal-prova klinika ta' dik l-awtorità. (30) Jintemm bit-tmiem tat-trattament tas-suġġetti kollha rreġistrati f'dak l-Istat Membru.

72.

L-Istat Membru fejn seħħ is-SUSAR jerfa' r-responsabbiltà li jiżgura li l-EVCTM huwa popolat bis-SUSARs li huma rrapurtati lill-Istat Membru tagħha skont din it-taqsima: Għal dan il-għan, l-Istat Membru jista':

73.

Jekk is-SUSAR iseħħ f'pajjiż terz, u dik il-prova klinika titwettaq ukoll fl-UE, l-isponser għandu jirrapporta indirettament permezz tal-EVCTM jew jagħżel kwalunkwe Stat Membru ieħor fejn l-awtorità kompetenti nazzjonali tippopola l-EVCTM u fejn l-awtorità kompetenti nazzjonali awtorizzat il-prova klinika.

74.

Jekk il-prova klinika titwettaq esklussivament f'pajjiż terz, u s-SUSAR tiġi rrappurtata lill-awtorità kompetenti nazzjonali ta' Stat Membru (ara taqsima 7.4.2.1, it-tieni punt) l-isponser għandu jirrapporta indirettament permezz tal-EVCTM jew jagħżel kwalunkwe Stat Membru fejn l-awtorità kompetenti nazzjonali tippopola l-EVCTM u fejn l-awtorità kompetenti nazzjonali awtorizzat il-prova klinika li titwettaq fl-UE.

75.

Is-SUSARs identifikati wara t-tmiem tal-prova (31) għandhom jiġu rrapurtati wkoll. Dan għandu jsir permezz ta' rappurtaġġ dirett permezz tal-EVCTM.

76.

L-arranġament finali (ara taqsima 7.4.1) tar-rappurtaġġ tas-SUSARs huwa kif ġej:

77.

L-isponser ta' prova klinika li titwettaq f'tal-inqas Stat Membru wieħed għandu jirrapporta s-SUSARs li ġejjin:

78.

Is-SUSARs li għandhom jiġu rrappurtati skont it-taqsima 7.4.3.1 huma rrappurtati indirettament lill-awtoritajiet kompetenti nazzjonali tal-Istati Membri kkonċernati kollha permezz tal-EVCTM.

79.

L-isponsers jista' ma jkollomx ir-riżorsi u l-esperjenza għal rappurtaġġ indirett. Konsegwentement, l-isponser jista':

80.

Is-SUSARs identifikati wara tmiem il-prova (34) għandhom jiġu rrappurtati wkoll. Dan għandu jsir permezz ta' rappurtaġġ dirett permezz tal-EVCTM.

81.

Il-Kumitat tal-Etika ma għandux aċċess għall-EVCTM. (35)

82.

L-isponsers għandhom jirrappurtaw lill-Kumitat tal-Etika li joħroġ “opinjoni waħda” skont l-Artikolu 7 tad-Direttiva 2001/20/KE, dawk is-SUSARs kollha li jseħħu waqt prova klinika kkonċernata, jekk is-SUSARs seħħew fit-territorju ta' dak l-Istat Membru.

83.

Huwa rakkomandat li l-Kumitat tal-Etika u l-awtorità kompetenti nazzjonali jikkoperaw mill-qrib fuq kwistjonijiet marbuta mas-sigurtà tas-suġġett, fejn ikun meħtieġ.

84.

It-Taqsimiet 7.4 u 7.5 għandhom lista eżawrjenti tas-SUSARs li għandhom jiġu rrappurtati. B'mod partikolari l-isponser ma għandux għalfejn jirrapporta s-SUSARs:

85.

Minflok, dawn il-każijiet huma indirizzati permezz tar-rappurtaġġ milli mir-rappurtaġġ SUSAR, kif ukoll permezz tal-miżuri ta' segwiment (ara taqsimiet 7.11.3 u 7.11.4).

86.

F'dawn il-każijiet ir-regoli dwar il-farmakoviġilanza jibqgħu inapplikabbli (ara taqsima 2).

87.

L-isponser għandu jirrapporta t-tagħrif kollu li huwa “rilevanti”, jiġifieri t-tagħrif li huwa meħtieġ sabiex:

88.

Il-ġudizzju mediku u xjentifiku għandu jiġi applikat fl-identifikazzjoni tat-tagħrif rilevanti u dak mhux rilevanti.

89.

B'mod partikolari, tagħrif amministrattiv ġdid li jista' jolqot il-ġestjoni tal-każ għandu jiġi kkunsidrat bħala “rilevanti”. Eżempju wieħed huwa t-tagħrif li jista' jgħin fl-identifikazzjoni ta' duplikati potenzjali (p.e. identifikaturi tal-każ li sar jaf bihom l-isponser li setgħu kienu ġew użati fi trażmissjonijiet preċedenti).

90.

Wara r-rappurtaġġ inizjali, jista jirriżulta li l-ġrajja mhijiex SUSAR, pereżempju minħabba nuqqas ta' kawżalità, serjetà jew stennija (minn hawn 'il quddiem imsemmija “tnaqqis tal-grad”). It-tnaqqis tal-grad għandu jitqies bħala tagħrif rilevanti.

91.

Eżempji ta' tagħrif mhux rilevanti huma bidliet żgħar fid-dati jew korrezzjonijiet ta' żbalji tipografiċi fil-verżjoni preċedenti tal-każ.

92.

Fl-applikazzjoni tar-regoli dwar ir-rappurtaġġ ta' tagħrif rilevanti fi ħdan l-iskedi, għandu japplika dan li ġej:

93.

Il-ħin tar-rappurtaġġ imħaffef inizjali (day 0 = Di 0) jibda minn xħin it-tagħrif li jinkludi l-kriterji minimi tar-rappurtaġġ jasal għand l-isponser. (37)

94.

Għal SUSARs fatali jew ta' theddid għall-ħajja, l-isponser għandu almenu jirrapporta minnufih it-tagħrif minimu u fi kwalunkwe każ mhux aktar tard minn sebat ijiem wara li sar jaf bil-każ.

95.

Jekk ir-rapport inizjali jkun inkomplut, p.e. jekk l-isponser ma pprovdiex l-informazzjoni/valutazzjoni kollha fit-tagħrif fi żmien sebat ijiem, l-isponser għandu jippreżenta rapport komplut ibbażat fuq it-tagħrif inizjali fi żmien tmint ijiem oħra. F'dan il-każ, id-data ta’ meta jasal ma għandiex tinbidel b'rabta mar-rapport inizjali. (38)

96.

Jekk l-isponser jirċievi tagħrif sinifikanti ġdid dwar każ li diġà ġie rrappurtat, il-ħin jibda jittieħed minn jum żero, p.e. id-data tal-wasla tat-tagħrif il-ġdid. Dan it-tagħrif għandu jiġi rrappurtat bħala rapport ta' segwiment fi żmien 15-il ġurnata. (39)

97.

It-tagħrif minimu jinkludi, mill-inqas, dawn li ġejjin kollha:

98.

Barra minn hekk, sabiex ir-rapport jiġi pproċessat kif xieraq, għandu jiġi pprovdut it-tagħrif amministrattiv li ġej:

99.

Għall-format u l-istruttura tat-tagħrif, ara taqsima 7.9.

100.

SUSARs li mhumiex fatali u mhumiex ta' theddid għall-ħajja għandhom jiġu rrapurtati fi żmien 15-il ġurnata.

101.

Jista' jkun hemm każijiet fejn SUSAR tirriżulta bħala fatali jew ta' theddid għall-ħajja, għalkemm inizjalment kienet ġiet meqjusa bħala mhux fatali u mhux ta' theddid għall-ħajja. Is-SUSAR mhux fatali u ta' theddid għall-ħajja għandha tiġi rrapurtata mill-aktar fis possibbli iżda fi żmien 15-il ġurnata. Ir-rapport ta' segwiment ta' SUSAR fatali jew ta' theddid għall-ħajja għandu jsir mill-aktar fis possibbli, iżda fi żmien massimu ta' sebat ijiem mill-mument li jkun instab li r-reazzjoni hija waħda fatali jew ta' theddid għall-ħajja. Rigward ir-rapport ta' segwiment, ara taqsima 7.7,2.

102.

Għandu jinħoloq rapport kombinat, f'dawk il-każijiet fejn qabel il-preżentazzjoni tar-rapport inizjali is-SUSAR tirriżulta fatali jew ta' theddid għall-ħajja, għalkemm inizjalment kienet ġiet ikkunsidrata bħala mhux fatali jew mhux ta' theddid għall-ħajja.

103.

Rigward id-dettalji tar-rappurtaġġ indirett ta' rapport tas-sigurtà ta' każ individwali (“ICSR”) permezz tal-EVCTM, saret referenza għad-dokumenti li ġejjin:

104.

Għandu jiġi enfasizzat illi:

105.

Rigward inizjali u ismijiet ta' persuni, jekk min jibgħat ikun jafhom iżda dawn ma jkunux jistgħu jiġu rrapurtati minħabba rekwiżiti tal-protezzjoni tad-dejta personali, dan għandu jiġi enfasizzat fir-rapport. (58)

106.

It-tagħrif għandu jiġu strutturat bħal dak tar-rappurtaġġ indirett, sabiex l-awtorità kompetenti nazzjonali tkun tista' tippopola l-EVCTM.

107.

Dan għandu jgħodd ukoll waqt l-arranġament ta' tranżizzjoni msemmi fit-taqsima 7.4.2.

108.

L-Artikolu 17(1)(d) tad-Direttiva 2001/20/KE jipprovdi li “l-isponsor għandu jinforma wkoll lill-investigaturi kollha”.

109.

It-tagħrif għandu jkun konċiż u prattiku. Għaldaqstant, kull meta jkun prattikabbli, it-tagħrif dwar is-SUSARs għandu jingħaqqad f'elenkar iddettaljat tas-SUSARs fil-perjodi kif garantiti min-natura tal-proġett ta' riċerka/proġett ta' żvilupp kliniku u l-volum tas-SUSARs ġenerat. Dan l-elenkar għandu jkollu miegħu sommarju konċiż tal-profil tas-sigurtà tal-IMP li qed jevolvi.

110.

Rigward l-allokazzjoni tat-trattament li ssir fil-moħbi, ara taqsima 7.11.1

111.

Bħala regola ġenerali l-isponser għandu jirrapporta dawk is-SUSARs li dwarhom l-allokazzjoni tat-trattament tas-suġġett tkun fil-moħbi biss, lill-awtorità kompetenti nazzjonali (direttament jew indirettament permezz tal-EVCTM, ara taqsima 7.4) u lill-Kumitat tal-Etika (ara taqsima 7.5).

112.

L-investigaturi (ara taqsima 7.10) għandhom jirċievu biss tagħrif moħbi sakemm it-tagħrif mhux moħbi jiġi ġġudikat bżonnjuż għal raġunijiet ta' sigurtà. (60)

113.

L-investigatur għandu jikxef l-allokazzjoni tat-trattament waqt prova klinika biss, jekk dan ikun rilevanti għas-sigurtà tas-suġġett.

114.

Rigward l-isponser, meta xi ġrajja tkun SUSAR l-isponser għandu jikxef biss għal dak is-suġġett partikolari. Il-moħbi għandu jinżamm għall-persuni responsabbli għat-twettiq kontinwu tal-istudju (bħall-ġestjoni, dawk li jimmonitoraw u l-investigaturi) u dawk responsabbli għall-analiżi tad-dejta u l-interpretazzjoni tar-riżultati fi tmiem l-istudju, bħal pereżempju l-persunal tal-biometrika. Tagħrif mhux moħbi għandu jkun aċċessibbli biss għal dawk li għandhom bżonn ikunu involuti fir-rappurtaġġ tas-sigurtà lejn l-awtoritajiet kompetenti nazzjonali (direttament jew indirettament permezz tal-EVCTM), il-Kumitat tal-Etika u l-Bordijiet ta' Monitoraġġ tas-Sigurtà tad-Dejta (“DSMB”) (61), jew persuni li waqt il-prova jwettqu evalwazzjonijiet kontinwi tas-sigurtà.

115.

Madankollu, għall-provi dwar mard b'rata għolja ta’ morbidità jew mortalità, fejn il-kriterji tal-effikaċja jistgħu jkunu wkoll SUSARs jew meta l-mortalità jew xi riżultat “serju” ieħor (li potenzjalment jista’ jiġi rrappurtat bħala SUSAR) huwa l-kriterju tal-effikaċja fi prova klinika, l-integrità tal-prova klinika tista' tiġi kompromessa jekk il-moħbi jinkixef sistematikament,. Taħt dawn iċ-ċirkostanzi u oħrajn simili, l-isponser għandu jasal għal ftehim fil-proċess ta' awtorizzazzjoni dwar liema ġrajjiet serji jiġu trattati bħala li għandhom x'jaqsmu mal-mard u mhux soġġetti għal kxif sistematiku u rappurtaġġ imħaffef. (62)

116.

Għal provi bħal dawn, l-isponsers huma mħeġġa sew biex jaħtru DSMB indipendenti sabiex jirrevedi d-dejta dwar is-sigurtà tal-prova li tkun għaddejja fuq bażi regolari u meta jkun hemm bżonn sabiex jagħti pariri lill-isponser dwar it-tkomplija, il-modifika jew it-terminazzjoni tal-prova. Il-kompożizzjoni u l-operazzjoni tad-DSMB għandha tiġi deskritta fil-protokoll.

117.

Fil-każijiet kollha, jekk wara l-kxif il-ġrajja tirriżulta bħala SUSAR (pereżempju fir-rigward tal-istennija), japplikaw ir-regoli tar-rappurtaġġ għas-SUSARs (ara t-taqsimiet t'hawn fuq). Għall-każijiet fejn is-SUSAR issir evidenti biss wara tmiem il-prova, hemm referenza fit-taqsima 7.4.

118.

Comparator u placebo huma IMPs. (63) Għaldaqstant, SUSARs assoċjati ma' prodott comparator isegwu l-istess rekwiżiti tar-rappurtaġġ bħal tat-test IMP. Ġrajjiet assoċjati ma' placebo normalment ma jkunux jissodisfaw il-kriterji għal SUSAR u għalhekk għal rappurtaġġ imħaffef. Madankollu, l-isponser għandu jirrapporta każijiet fejn is-SUSARs ikunu assoċjati ma' placebo (pereżempju reazzjoni kkaġunata minn eċċipjent jew impurità). (64)

119.

Reazzjoni kuntrarja serja li għandha x'taqsam ma' non-IMP iżda mhux IMP, mhix SUSAR u mhix irrappurtata bħala tali (ara taqsima 7.2.1).

120.

Filwaqt li l-obbligi legali inklużi fir-regoli dwar il-farmakoviġlanza kif stabbiliti fid-Direttiva 2001/83/KE u r-Regolament (KE) 726/2004 ma japplikawx (ara taqsima 2) għar-reazzjonijiet kuntrarji għan-non-IMPS jew l-IMPS, f'każijiet fejn in-non-IMP ikun prodott mediċinali awtorizzat, l-investigaturi u l-isponsers huma mħeġġa jirrappurtaw reazzjonijiet kuntrarji suspetti għan-non-IMP lill-awtoritajiet kompetenti nazzjonali jew lid-detentur tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq.

121.

Ġrajjiet jistgħu jseħħu waqt prova klinika li ma taqax fid-definizzjoni ta' SUSAR u għalhekk mhumiex soġġetti għar-rekwiżiti tar-rappurtaġġ tas-SUSARs, avolja jistgħu jkunu rilevanti fit-termini tas-sigurtà tas-suġġett. Eżempji (65) huma:

122.

Dawn il-ġrajjiet/osservazzjonijiet mhumiex irrappurtati bħala SUSARs, iżda jistgħu jirrikjedu azzjoni oħra, bħal:

123.

Barra minn hekk, huwa rakkomandat li l-isponser jinforma lill-awtorità kompetenti nazzjonali u lill-Kumitat tal-Etika dwar kwistjonijiet ta' sigurtà li jistgħu jalteraw materjalment il-valutazzjoni attwali tal-benefiċċju u r-riskju ta' IMP filwaqt li ma jkunux jaqgħu fl-azzjonijiet elenkati hawn fuq.

124.

L-Artikolu 17(2) tad-Direttiva 2001/20/KE jaqra kif ġej:

“Darba fis-sena matul il-prova klinika, l-isponsor għandu jagħti lill-Istati Membri li fit-territorju tagħhom tkun qed titmexxa l-prova klinika u lill-Kumitat tal-Etika elenku ta' reazzjonijiet suspettati serji kuntrarji kollha li jkunu seħħew matul dan il-perjodu u rapport dwar is-sigurtà tas-suġġetti.”

125.

Ir-rapport huwa indirizzat lill-awtorità kompetenti nazzjonali u lill-Kumitat tal-Etika tal-Istat Membru kkonċernat.

126.

Ir-rapport għandu jiġi ppreżentat biss lill-awtorità kompetenti nazzjonali u l-Kumitat tal-Etika jekk it-trattament tas-suġġetti jkun għadu għaddej fl-Istat Membru kkonċernat. (66)

127.

Għad-dettalji rigward ir-rappurtaġġ annwali dwar is-sigurtà, inklużi r-regoli dwar il-kxif tal-moħbi, saret referenza fil-linja gwida ICH Topic E2F –Rapport dwar l-Iżvilupp tal-Aġġornament tas-Sigurtà (67) (“DSUR”, minn hawn 'il quddiem “nota ta” gwida ICH E2F). Il-Konferenza Internazzjonali dwar l-Armonizzazzjoni ta’ Ħtiġijiet Tekniċi għal reġistrazzjoni ta’ Farmaċewtiċi għal Użu mill-Bniedem (ICH) ippubblikat “DSURs mudelli”. Dawn id-“DSUR mudelli” jikkunsidraw l-għarfien differenti dwar xi mediċina, skont jekk l-isponser huwiex detentur tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq jew le. (68)

128.

Dan ir-rapport għandu jkollu, f'appendiċi, l-RSI fis-seħħ, fil-bidu tal-perjodu tar-rappurtaġġ (ara taqsima 7.2.3.2; ara wkoll taqsima 2.6. u taqsim 3.20 tan-nota ta' gwida ICH E2F.

129.

L-RSI fis-seħħ, fil-bidu tal-perjodu tar-rappurtaġġ iservi bħala RSI matul il-perjodu tar-rappurtaġġ. (69)

130.

Jekk matul il-perjodu ta' rappurtaġġ ikun hemm bidliet sinifikanti fl-RSI dawn għandhom jitniżżlu fir-rapport annwali tas-sigurtà. (70)  (71) Barra minn hekk, f'dan il-każ l-RSI rivedut għandu jiġi ppreżentat flimkien mar-rapport, (72) apparti l-RSI fis-seħħ fil-bidu tal-perjodu tar-rappurtaġġ (ara hawn fuq). Minkejja l-bidla fl-RSI, l-RSI fis-seħħ fil-bidu tal-perjodu tar-rappurtaġġ iservi bħala RSI matul il-perjodu tar-rappurtaġġ. (73)

131.

L-EVCTM iservi l-għanijiet li ġejjin:

132.

Id-dejta fl-EVCTM mhix aċċessibbli għal persuni oħra ħlief l-awtoritajiet kompetenti nazzjonali, l-Aġenzija u l-Kummissjoni. (74)

133.

L-EVCTM huwa bbażat fuq pick lists, dropdown menus u dizzjunarji jew kodiċi jew test iġġenerat awtomatikament. Huwa rikonoxxut li mhux id-dizzjunarji kollha se jkunu disponibbli fil-lingwi uffiċjali kollha u jista' jkun li inizjalment jinsabu biss bl-Ingliż. It-traduzzjonijiet tad-dizzjunarji se jsiru biss fejn l-oriġinaturi tad-dizzjunarji jagħmlu disponibbli verżjonijiet kompluti u attwali.

134.

Il-funzjonalitajiet bażiċi tal-EVCTM jippermettu:

135.

Wara l-arranġament ta' tranżizzjoni (taqsima 7.4.1), l-EVCTM se jkollu funzjonalitajiet imtejba b'rabta mal-EudraCT, li jippermettu lill-awtoritajiet kompetenti nazzjonali li jirċievu:

136.

Rekwiżiti tekniċi dettaljati, kif ukoll pjan ta' implimentazzjoni għall-funzjonalitajiet imtejba, se jiġu ppubblikati f'dokument separat.