1.

Ar savu lūgumu sniegt prejudiciālu nolēmumu Consiglio di Stato (Valsts padome, Itālija) jautā Tiesai, kā interpretēt Direktīvas 2001/83/EK ( 2 ) 3. panta 1. punktu, 5. panta 1. punktu un 6. panta 1. punktu, Regulas (EK) Nr. 726/2004 ( 3 ) 3., 25. un 26. pantu, lasot tos kopsakarā ar šīs regulas pielikumu, kā arī Direktīvas 89/105/EEK ( 4 ) 1. panta 3. punktu.

2.

Šis lūgums ir iesniegts saistībā ar strīdu starp sabiedrību Novartis Farma SpA un Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) (Itālijas Zāļu aģentūra) par to lēmumu tiesiskumu, ar ko šī pēdējā minētā zāļu sarakstā, kuras kompensē Servizio Sanitario Nazionale (SSN) (Valsts veselības dienests, Itālija), ir iekļāvusi zāles, kas tiek lietotas terapeitiskajām indikācijām, kuras nav norādītas to tirdzniecības atļaujā (turpmāk tekstā – “TA”).

3.

Šīs zāles Avastin ir atļautas konkrētu veidu vēžu ārstēšanai. Tās arī tiek lietotas izplatītas tīklenes slimības, mākulas vecuma izraisītas deģenerācijas (turpmāk tekstā – “MVD”), ārstēšanai, kaut gan šo zāļu TA nav minēta šī terapeitiskā indikācija. Šī, tā sauktā “off-label” lietošana nozīmē, ka Avastin tiek izgūts no tā oriģinālā flakona un pārsaiņots ar citu stiprumu, noformējumu un attiecībā uz lietošanas veidu, kuri vairs nav ietverti tā TA.

4.

Atbilstoši lietām, kurās tika taisīti spriedumi Novartis Pharma ( 5 ) un F. Hoffmann-La Roche u.c. ( 6 ), ar izskatāmo lietu Tiesai trešo reizi tiek iesniegti jautājumi, kuru pamatā ir šī Avastin lietošana off-label. Iesniedzējtiesas uzdotie jautājumi galvenokārt ir saistīti ar šo zāļu, kas tiek lietotas off-label, kompensēšanas, ko veic SSN, saderīgumu ar prasībām, kuras izriet no Eiropas Savienības farmācijas tiesiskā regulējuma par zāļu laišanu tirgū. Turklāt šī tiesa jautā Tiesai par kompetenču sadalījumu starp valsts iestādēm un Savienības iestādēm farmakovigilances jomā attiecībā uz zālēm, kurām tiek piemērota centralizēta atļaujas piešķiršanas procedūra, kas paredzēta Regulā Nr. 726/2004.

5.

Saskaņā ar Direktīvas 2001/83 2. panta 1. punktu šo direktīvu “piemēro cilvēkiem paredzētām zālēm, kuras paredzēts laist dalībvalstu tirgū un kuras ražotas rūpnieciski vai pagatavotas pēc metodes, kas iekļauj rūpniecisku procesu”.

6.

Šīs direktīvas 3. pants ir formulēts šādi:

“Šo direktīvu nepiemēro:

[..].”

7.

Minētās direktīvas 5. panta 1. punktā ir noteikts, ka “saskaņā ar spēkā esošajiem tiesību aktiem, kā arī lai īstenotu īpašas vajadzības, dalībvalsts var neattiecināt šīs direktīvas noteikumus uz zālēm, ko piegādā, izpildot bona fide pasūtījumu, kura izdarīšana nav pieprasīta, un kas izgatavotas saskaņā ar pilnvarota veselības aprūpes speciālista specifikācijām un ir paredzētas atsevišķu pacientu lietošanai, tiem uzņemoties tiešu personisku atbildību”.

8.

Šīs pašas direktīvas 6. panta 1. punktā ir paredzēts:

“Zāles nedrīkst laist dalībvalsts tirgū, ja vien minētās dalībvalsts kompetentās iestādes nav izsniegušas [TA] saskaņā ar šo direktīvu vai atļauja nav piešķirta saskaņā ar Regulu [..] Nr. 726/2004 [..].

Kad saskaņā ar pirmo daļu zālēm piešķir sākotnēju [TA], katram papildu stiprumam, zāļu formai, lietošanas veidam, noformējumam, kā arī katrai atļaujas modifikācijai un pagarinājumam arī jāpiešķir atsevišķa atļauja saskaņā ar pirmo daļu vai šīs modifikācijas iekļauj sākotnējā [TA]. Visas šīs [TA] uzskata par visaptverošas tirdzniecības atļaujas daļām [..].”

9.

Direktīvas 2001/83 8. panta 3. punktā ir precizēti dati un dokumenti, kuri ir jāpievieno TA pieprasījumam. It īpaši šīs tiesību normas j) apakšpunktā ir norādīts zāļu apraksta kopsavilkums. Atbilstoši šīs direktīvas 11. pantam šajā dokumentā konkrēti tiek norādīts zāļu stiprums un to forma, visu komponentu kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs, terapeitiskās indikācijas, posoloģija, kā arī zāļu lietošanas paņēmiens.

10.

Minētās direktīvas 40. pants ir formulēts šādi:

“1.   Dalībvalstis veic visus vajadzīgos pasākumus, lai nodrošinātu to, ka zāļu ražošanai tās teritorijā ir vajadzīga atļauja. [..].

2.   Šā panta 1. punktā minētā atļauja vajadzīga tiklab pilnīgai, kā daļējai ražošanai, kā arī dažādiem fasēšanas, iesaiņošanas un noformēšanas procesiem.

Taču minētā atļauja nav vajadzīga izgatavošanai, fasēšanai, iesaiņojuma vai noformējuma maiņai, ja to veic vienīgi mazumtirdzniecībai farmaceiti aptiekās vai personas, kam dalībvalstis devušas likumīgas tiesības to darīt.”

11.

Direktīvas 89/105 1. panta 3. punktā ir noteikts, ka “nekas šajā direktīvā neatļauj tirgoties ar patentētām zālēm, kam nav dota Direktīvas [2001/83] [6]. panta [1. punktā] paredzētā atļauja”.

12.

Ar Regulu Nr. 726/2004 ir izveidota centralizēta procedūra zāļu atļauju izsniegšanai Savienības līmenī.

13.

Atbilstoši šīs regulas 3. panta 1. punktam “nevienas no pielikumā minētajām zālēm nevar laist tirgū [Savienībā], ja [Savienība] nav piešķīrusi [TA] saskaņā ar šīs regulas noteikumiem”. Šī pielikuma 1. punktā ir ietvertas zāles, kuru izgatavošanai ir izmantoti noteikti biotehnoloģijas procesi.

14.

Atbilstoši šīs pašas regulas 13. panta 1. punktam TA, kas piešķirta saskaņā ar centralizētu procedūru, ir derīga visā Savienībā un katrā no dalībvalstīm un uz to attiecas tās pašas tiesības un pienākumi kā uz attiecīgās dalībvalsts piešķirtu TA atbilstoši Direktīvas 2001/83 6. pantam.

15.

Regulas Nr. 726/2004 16. panta 2. punktā ir noteikts, ka TA, kas izsniegta centralizētas procedūras beigās, turētājs nekavējoties iesniedz Eiropas Zāļu aģentūrai (EMA), Eiropas Komisijai un dalībvalstīm visu jauno informāciju, pamatojoties uz kuru varētu tikt izdarīti grozījumi it īpaši Direktīvas 2001/83 8. panta 3. punktā minētajos datos vai dokumentos. Informācijā, kas jāsniedz, “ir gan pozitīvie, gan negatīvie klīniskās izpētes vai citu pētījumu rezultāti par visām, ne tikai [TA] iekļautajām indikācijām un populācijām, kā arī dati par zāļu lietošanu, ja šāda lietošana neietilpst [TA]”.

16.

Turklāt šīs regulas 21.–29. pantā ir paredzēta farmakovigilances sistēma saistībā ar Savienībā atļautām zālēm.

17.

Saskaņā ar minētās regulas 24. panta 1. punktu šī sistēma ietver to, ka EMA sadarbībā ar dalībvalstīm un Komisiju izveido un uztur datu bāzi, lai savāktu informāciju it īpaši “par varbūtējām blakusparādībām, kuras cilvēkiem radušās, lietojot zāles saskaņā ar [TA] noteikumiem, kā arī neatbilstīgi [TA] noteikumiem”.

18.

Saskaņā ar šīs pašas regulas 25. pantu “[EMA] sadarbībā ar dalībvalstīm izstrādā strukturētas standarta veidlapas, kas ir pieejamas tīmeklī, lai pacienti un veselības aprūpes speciālisti ziņotu par varbūtējām blakusparādībām [..]”.

19.

Regulas Nr. 726/2004 26. pantā ir paredzēts, ka EMA sadarbībā ar dalībvalstīm un Komisiju izveido un uztur Eiropas zāļu tīmekļa portālu informācijas izplatīšanai par Savienībā atļautajām zālēm.

20.

Decreto-legge n. 536, 21 ottobre 1996, convertito senza modificazioni dalla legge n. 648, 23 dicembre 1996 (1996. gada 21. oktobra Dekrētlikums Nr. 536, kas bez grozījumiem pārveidots par 1996. gada 23. decembra Likumu Nr. 648; turpmāk tekstā – “Likums Nr. 648/96”) 1. panta 4. punktā ir noteikts:

“Ja nav derīgas aizstājējterapijas, novatoriskas zāles, kuru tirdzniecība ir atļauta citās valstīs, bet nav atļauta valsts teritorijā, zāles, kuras vēl nav atļautas, bet attiecībā uz kurām tiek veiktas klīniskās pārbaudes, un zāles, kuras ir paredzētas lietošanai citai terapeitiskajai indikācijai, kas nav atļautā indikācija, un kuras ir ietvertas sarakstā, ko izstrādā un periodiski atjauno Commission unica del farmaco [Vienotā zāļu komisija] [turpmāk tekstā – “saraksts Nr. 648”], no 1997. gada 1. janvāra atbilstoši procedūrām un kritērijiem, kurus šī iestāde ir pieņēmusi, var tikt izrakstītas un tās pilnībā kompensē [SSN][..].”

21.

Saskaņā ar decreto-legge n. 36, 20 marzo 2014, convertito con modificazioni dalla legge n. 79, 16 maggio 2014 (2014. gada 20. marta Dekrētlikums Nr. 36, kas ar grozījumiem pārveidots par 2014. gada 16. maija Likumu Nr. 79; turpmāk tekstā – “Likums Nr. 79/2014”) 3. panta 2. punktu Likuma Nr. 648/96 1. pants tika papildināts ar 4.bis punktu, kurā ir paredzēts:

“Pat ja pastāv derīga aizstājējterapija saistībā ar zālēm, kas ir atļautas pēc [AIFA] veiktā novērtējuma, zāles, kuras var tikt lietotas terapeitiskajai indikācijai, kas atšķiras no atļautās, tiek iekļautas [sarakstā Nr. 648] un tās kompensē [SSN] ar nosacījumu, ka šī indikācija ir pazīstama un atbilst pētījumiem, kuri veikti valsts un starptautiskās medicīniskās un zinātniskās kopienas ietvaros saskaņā ar ekonomijas un piemērotības parametriem. Šajā gadījumā AIFA aktivizē piemērotus uzraudzības instrumentus, lai nodrošinātu pacientu drošību un savlaicīgi nodrošinātu vajadzīgos pielāgojumus.”

22.

Novartis grupas sabiedrība ir TA turētāja attiecībā uz biotehnoloģijas procesā iegūtām zālēm, sauktām par Lucentis, kuru aktīvā viela ir ranibizumab. Šī TA tika piešķirta saskaņā ar Regulā Nr. 726/2004 paredzēto centralizēto procedūru. Tā ietver MVD ārstēšanu. Lucentis ir pieejams flakona formā, kas satur 0,23 ml zāļu šķīduma. Katrs flakons ir izmantojams tikai vienai 0,05 ml intravitreālai injekcijai. Lucentis kompensē SSN.

23.

Roche grupas sabiedrībai ir TA attiecībā uz citām biotehnoloģijas procesā iegūtām zālēm Avastin, kuru aktīvā viela ir bevacizumab. Šīm zālēm piemīt noteiktas strukturālas un farmakoloģiskas atšķirības salīdzinājumā ar Lucentis. Arī Avastin tika atļauts centralizētas procedūras ietvaros attiecībā uz terapeitiskajām indikācijām onkoloģijā. Tas ir pieejams flakona veidā, kas satur 4 ml ārstnieciskās vielas infūziju šķīduma pagatavošanai.

24.

Turklāt daži ārsti izraksta Avastin MVD ārstēšanai, lai gan šī terapeitiskā indikācija nav norādīta tā TA. No lēmuma par prejudiciālu jautājumu uzdošanu izriet, ka Itālijas tiesībās ir atļauta zāļu lietošana off-label, ja ārsts, īstenojot savai profesijai atbilstošo terapeitisko brīvību, to uzskata par lietderīgu sava pacienta veselībai. Tādējādi Avastin ir jāpārsaiņo, no oriģinālā flakona izgūstot ārstniecisko vielu un to sadalot vairākās vienreizējas lietošanas šļircēs, kurās katrā ir 0,1 ml šķīduma intravitreālai injekcijai.

25.

Pamatojoties uz Likuma Nr. 648/96 1. panta 4.bis punktu un atbilstoši Consiglio Superiore di Sanità (Veselības augstākā padome, Itālija) 2014. gada 15. aprīļa atzinumam, AIFA pieņēma 2014. gada 24. jūnija Lēmumu Nr. 622 (turpmāk tekstā – “Lēmums Nr. 622/2014”) par zāļu bevacizumab – Avastin iekļaušanu sarakstā Nr. 648 (kurā ir uzskaitītas zāles, ko kompensē SSN ( 7 )) MVD ārstēšanai ( 8 ).

26.

Iesniedzējtiesa precizē, ka Itālijas likumdevēja izvēli atļaut šādu iekļaušanu acīmredzami noteica vienīgi ekonomiski apsvērumi. Saskaņā ar Veselības augstākās padomes iepriekš minētajā atzinumā sniegto informāciju viens Lucentis flakons SSN izmaksā 902 EUR, savukārt Avastin deva, kas ir nepieciešama intravitreālai injekcijai, izmaksā 82 EUR. Šajā atzinumā šī iestāde ir uzskatījusi, ka bevacizumab pagatavošana intravitreālai lietošanai ir “sterila galēniska pagatavošana atbilstoši formula magistralis”.

27.

Lēmuma Nr. 622/2014 2. panta 1. punktā ir noteikts:

“Zāļu bevacizumab – Avastin piegādi veic saskaņā ar nosacījumiem, kuru mērķis ir aizsargāt pacientu šo zāļu lietošanas laikā attiecībā uz indikāciju, kas nav norādīta reģistrācijā, un tie ir šādi:

28.

Atbilstoši šī lēmuma 3. pantam “zāļu, kuras kompensē SSN, izrakstīšana slimnīcu nodaļās, kas tās izmanto, ir jāveic attiecībā uz katru pacientu, aizpildot datorizētu receptes veidlapu [..]”.

29.

Minētā lēmuma 4. pantā ir paredzēts, ka “AIFA patur tiesības pieņemt jebkādu citu vērtējumu un pieņemt visus lēmumus, kuri ir piemērotāki, lai nodrošinātu pacientu drošību, [..] pēc savākto datu analīzes, izmantojot uzraudzību vai jebkuru citu pieejamu zinātnisku pierādījumu”.

30.

Lēmums Nr. 622/2014 tika grozīts ar 2015. gada 30. janvāra Lēmumu Nr. 79 (turpmāk tekstā – “Lēmums Nr. 79/2015” un kopā ar Lēmumu Nr. 622/2014 – “AIFA lēmumi”) attiecībā uz personu, kuras var ievadīt attiecīgās zāles, noteikšanu. Tagad tās ietver ne tikai ļoti specializētas oftalmoloģijas nodaļas reģionu norādītajās publiskajās slimnīcās, bet visas tādējādi norādītās ļoti specializētās slimnīcas ( 9 ).

31.

Turklāt iesniedzējtiesa norāda, ka aptiekas veic Avastin pagatavošanu okulārai lietošanai, pamatojoties uz individuālām receptēm. Tomēr šīs receptes nav personalizētas atkarībā no atšķirīgām individuālām vajadzībām, no kā izriet, ka attiecīgā pagatavošana tiek veikta identiski, sērijveidā un atkārtoti attiecībā uz katru pacientu ( 10 ).

32.

Novartis Farma AIFA lēmumu tiesiskumu apstrīdēja Tribunale amministrativo regionale per il Lazio (Lacio Reģionālā administratīvā tiesa, Itālija). Pēc Novartis Farma domām, ar šiem lēmumiem tiek sniegtas priekšrocības tās konkurentei Roche Italia, ievērojami samazinot Lucentis tirgus daļu MVD ārstēšanai.

33.

Šī prasība tika noraidīta ar 2016. gada 13. janvāra spriedumu. Par šo spriedumu Novartis Farma iesniedza apelācijas sūdzību Consiglio di Stato (Valsts padome).

34.

Savas apelācijas sūdzības ietvaros Novartis Farma norāda uz AIFA lēmumu prettiesiskumu “rikošetā”, pamatojoties uz to, ka ar Likuma Nr. 79/2014 3. panta 2. punktu, ar kuru Likumā Nr. 648/96 ir ieviests 1. panta 4.bis punkts, kas veido šo lēmumu juridisko pamatu, tiekot pārkāptas Savienības tiesības, jo ar to ir atļauta zāļu, kuras tiek lietotas terapeitiskajām indikācijām, kas nav norādītas to TA, iekļaušana sarakstā Nr. 648, pat pastāvot zālēm, kuras ir atļautas attiecībā uz šīm indikācijām.

35.

Novartis Farma norāda, ka ar šo tiesību normu ir pārkāpts Direktīvas 2001/83 6. panta 1. punkts, kurā noteikts, ka attiecībā uz jebkurām izmaiņām, it īpaši saistībā ar zāļu terapeitiskajām indikācijām, stiprumu, lietošanas veidu vai noformējumu, ir jāsaņem jauna TA vai ir jāgroza esošā TA. Šī tiesību norma pieļaujot atkāpi tikai atbilstoši Direktīvas 2001/83 3. panta 1. punktam vai 5. panta 1. punktam, kuri neesot piemērojami šajā lietā. Šīs direktīvas 6. panta 1. punkta pārkāpums izraisot arī Direktīvas 89/105 1. panta 3. punkta pārkāpumu.

36.

Turklāt Novartis Farma apgalvo, ka Likuma Nr. 79/2014 3. panta 2. punkts, ciktāl tajā AIFA ir piešķirta uzraudzības kompetence saistībā ar zāļu lietošanu off-label, iejaucas pilnvarās, kuras ar Regulu Nr. 726/2004 ir piešķirtas EMA zāļu tirdzniecības atļaujas un farmakovigilances jomās.

37.

Savā aizstāvībā AIFA it īpaši apgalvo, ka Avastin pagatavošanai tā okulārai lietošanai nav rūpniecisks raksturs. Tādējādi zāles, kas iegūtas šīs pagatavošanas rezultātā, neietilpstot Direktīvas 2001/83 piemērošanas jomā un veidojot “formula magistralis” tās 3. panta 1. punkta izpratnē. Turklāt Itālijas Republika varot atsaukties uz iespēju atkāpties no šīs direktīvas normām atbilstoši tās 5. panta 1. punktam. Katrā ziņā AIFA uzskata, pirmkārt, ka pamatlieta attiecas nevis uz zāļu laišanu tirgū, bet gan vienīgi uz to lietošanu off-label. Otrkārt, ar minētās direktīvas 40. panta 2. punkta otro daļu esot atļauts attiecīgās darbības veikt bez ražošanas atļaujas. Turklāt uzraudzības kompetence, kas atzīta AIFA, nekādi nepārklājoties ar EMA pilnvarām.

38.

Šādos apstākļos Consiglio di Stato (Valsts padome) nolēma apturēt tiesvedību un uzdot Tiesai šādus prejudiciālus jautājumus:

39.

Rakstveida apsvērumus iesniedza Novartis Farma, Roche Italia, Società Oftalmologica Italiana (SOI) – Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI) (SOI-AMOI), Regione Emilia-Romagna (Emīlijas-Romanjas reģions, Itālija), Regione Veneto (Veneto reģions, Itālija), Īrija, Itālijas, Grieķijas, Polijas, Somijas un Zviedrijas valdības, kā arī Komisija.

40.

2018. gada 26. aprīļa tiesas sēdē mutvārdu paskaidrojumu uzklausīšanai piedalījās Novartis Farma, Roche Italia, SOI-AMOI, Emīlijas-Romanjas reģions un Veneto reģions, Itālijas un Polijas valdības, kā arī Komisija.

41.

Savā pirmajā jautājumā Consiglio di Stato (Valsts padome) būtībā jautā, vai Savienības farmācijas tiesiskais regulējums nepieļauj tādu valsts tiesību normu kā Likuma Nr. 648/96 1. panta 4.bis punkts, ar kuru ir atļauts kompensēt zāles, kas tiek lietotas attiecībā uz TA nenorādītām terapeitiskajām indikācijām, vienīgi ar mērķi ierobežot valsts veselības apdrošināšanas shēmas izdevumus, lai gan pastāv zāles, kuru TA šīs indikācijas ir ietvertas. Pēc šīs tiesas domām, šīs kompensēšanas iespējas rezultātā tiek veicināti off-label izmantošanas gadījumi neatkarīgi no atsevišķa pacienta terapeitiskajām vajadzībām.

42.

Pirmais šī jautājuma aspekts attiecas uz šādas tiesību normas atbilstību Direktīvas 2001/83 6. panta 1. punktam. Tajā TA iepriekšēja saņemšana ir paredzēta kā priekšnoteikums zāļu laišanai tirgū dalībvalstīs. Kad zālēm ir piešķirta sākotnējā TA, katram papildinājumam vai modifikācijai, it īpaši saistībā ar stiprumu, lietošanas veidu, noformējumu un terapeitiskajām indikācijām, ir jāpiešķir jauna TA vai tie ir jāiekļauj sākotnējā atļaujā ( 11 ).

43.

Tādas tiesību normas kā Likuma Nr. 648/96 1. panta 4.bis punkts nesaderības ar Direktīvas 2001/83 6. panta 1. punkta prasībām gadījumā ar sava pirmā jautājuma otro aspektu iesniedzējtiesa vēlas noskaidrot, vai tādā situācijā kā pamatlietā šīs direktīvas 5. panta 1. punkts atļauj dalībvalstij atkāpties no šīm prasībām.

44.

Šī tiesa uzskata, ka Likuma Nr. 648/96 1. panta 4.bis punkta neatbilstības Direktīvai 2001/83 gadījumā lēmumi, ar kuriem AIFA, piemērojot šo tiesību normu, ir iekļāvusi Avastin kompensējamo zāļu sarakstā MVD ārstēšanai, vienlaikus precizējot nosacījumus, ar kādiem šīs zāles var tikt pārsaiņotas un ievadītas pacientiem, esot prettiesiski.

45.

Šajā ziņā ir jāuzsver, ka saskaņā ar LESD 168. panta 7. punktu veselības aprūpes organizēšana un vadība, kā arī šai nozarei atvēlēto resursu sadale ietilpst dalībvalstu kompetences jomā. Šī valsts kompetence vēlreiz ir apstiprināta Direktīvas 2001/83 4. panta 3. punktā un Regulas Nr. 726/2004 1. panta otrajā daļā, kuros noteikts, ka šo instrumentu tiesību normas neietekmē dalībvalstu iestāžu pilnvaras attiecībā uz zāļu cenu noteikšanu vai to iekļaušanu valsts veselības apdrošināšanas shēmās, pamatojoties uz veselības, ekonomikas un sociālajiem apstākļiem.

46.

Kā izriet no judikatūras, dalībvalstu kompetencē papildus zāļu kompensēšanai ar mērķi nodrošināt to veselības apdrošināšanas shēmu finansiālo līdzsvaru ( 12 ) ir arī reglamentēt apstākļus, kādos ārsti var izrakstīt zāles ( 13 ). Tādējādi vienīgi dalībvalstīm vajadzības gadījumā ir jāierobežo ārstu terapeitiskā brīvība ( 14 ).

47.

Tomēr Tiesa atkārtoti ir nospriedusi, ka dalībvalstīm ir jāīsteno savas pilnvaras, ievērojot Savienības tiesības ( 15 ). No tā izriet, ka, manuprāt, Savienības tiesībās tiek pieļauts, ka, izmantojot dalībvalstu veselības apdrošināšanas shēmas, tiek kompensētas zāles, kuras tiek lietotas off-label, tomēr ar nosacījumu, ka šīs zāles konkrēti ir laistas tirgū un ražotas, ievērojot Savienības farmācijas tiesisko regulējumu. Neatņemot šim tiesiskajam regulējumam lietderīgo iedarbību, dalībvalsts, izmantojot savu zāļu kompensēšanas politiku, nevar pamatoti atbalstīt zāļu, kurām saskaņā ar minēto tiesisko regulējumu nav vajadzīgo atļauju, laišanu tirgū vai ražošanu.

48.

Tāpat Likuma Nr. 648/96 1. panta 4.bis punkts, ciktāl ar to AIFA ir atzīta iespēja paredzēt, ka SSN kompensē zāles, kuras tiek lietotas off-label, pat pastāvot atļautām aizstājējzālēm, kā tāds nav pretrunā Savienības tiesībām – neatkarīgi no tā, vai šāda kompensēšana tiek vai netiek uztverta kā šo zāļu izrakstīšanas veicināšana ( 16 ). Tomēr kompensēšanai ir jāaprobežojas ar zālēm, kas tiek ražotas un tirgotas atbilstoši Savienības farmācijas tiesiskajam regulējumam.

49.

Ņemot vērā šos apsvērumus, lai sniegtu lietderīgu atbildi iesniedzējtiesai ( 17 ), ir būtiski tai sniegt nepieciešamo informāciju, lai tā varētu noteikt, vai lēmumi, kuru tiesiskums ir pamatlietas priekšmets un ar kuriem AIFA ir īstenojusi iespēju, kas ieviesta ar Likuma Nr. 648/96 1. panta 4.bis punktu, attiecas uz šādām zālēm. Šajā ziņā atgādinu, ka AIFA lēmumi attiecas uz zālēm, kas iegūtas, pārsaiņojot Avastin flakonu vairākās šļircēs, kuras satur tikai vienai intravitreālai injekcijai nepieciešamo devu, ko veikušas aptiekas, ievērojot šajos lēmumos paredzētos nosacījumus, un šīs šļirces tiek piegādātas slimnīcu struktūrām, kurās to saturs vēlāk tiek ievadīts pacientiem.

50.

Šāda noteikšana nozīmē, pirmkārt, izvērtēt, vai šīs zāles ietilpst Direktīvas 2001/83 piemērošanas jomā (2. sadaļa). Šī problemātika ir arī iesniedzējtiesas uzdotā otrā jautājuma priekšmets. Pieņemot, ka šī direktīva tiešām attiecas uz minētajām zālēm, otrkārt, būs jāprecizē to prasību saturs, kuras tajā noteiktas attiecībā uz zāļu laišanu tirgū un ražošanu tādā situācijā, kāda tiek aplūkota pamatlietā (3. sadaļa). Gadījumā, ja šajā lietā šīs prasības netiktu ievērotas, treškārt, būtu jāizvērtē, vai attiecīgajai dalībvalstij tomēr ir atļauts no tām atkāpties saskaņā ar minētās direktīvas 5. panta 1. punktu (4. sadaļa).

51.

Spriedumā Novartis Pharma ( 18 ) lielā mērā jau ir iezīmēta argumentācija, kas ļauj atbildēt uz šiem jautājumiem. Tomēr tās lietas faktiskie apstākļi, kurā tika taisīts šis spriedums, atšķiras no pamatlietas faktiskajiem apstākļiem, jo šī lieta attiecās uz Avastin pārsaiņošanu, ko veikusi sabiedrība, kura pārsaiņošanas rezultātā iegūtās individuālās devas pēc tam bija piegādājusi aptiekām, kas tās bija pasūtījušas. It īpaši, ņemot vērā, ka šo pārsaiņošanu nebija veikusi aptieka, Direktīvas 2001/83 3. panta 1. punkta piemērojamība jau no paša sākuma tika izslēgta, un tādējādi Tiesa šo aspektu neizskatīja. Proti, šī tiesību norma attiecas vienīgi uz zālēm, kuras saskaņā ar recepti izgatavotas aptiekā konkrētam pacientam un kuras pazīstamas kā formula magistralis. Savukārt situācija, kas tiek aplūkota šajā lietā, attiecas uz Avastin pārsaiņošanu, ko veic aptiekas, lai to piegādātu slimnīcām.

52.

Ar savu otro jautājumu iesniedzējtiesa vēlas noskaidrot, vai tādas zāles kā tās, kas iegūtas Avastin sadalīšanas un pārsaiņošanas darbību rezultātā, kuras veiktas saskaņā ar AIFA lēmumiem, lai to lietotu oftalmoloģijā, ir izslēgtas no Direktīvas 2001/83 piemērošanas jomas saskaņā ar tās 3. panta 1. punktu.

53.

Šī tiesa it īpaši vaicā, vai jēdziens “formula magistralis” šīs tiesību normas izpratnē aptver šādas zāles, ja attiecīgās darbības, lai gan tās norisinās aptiekās, pamatojoties uz individuālām receptēm, ir veiktas sērijveidā saskaņā ar devu, kas ir identiska visiem pacientiem. Tā arī jautā Tiesai, kāda ietekme šajā kontekstā ir faktam, ka zāļu ievadīšana tiek veikta citā struktūrā, nevis tajā, kurā ir veiktas šīs darbības.

54.

Būtu jāpiebilst, ka, lai gan otrajā prejudiciālajā jautājumā konkrēti nav minēta šī problemātika, Veneto reģions, SOI-AMOI un Grieķijas valdība apgalvo, ka Avastin sadalīšanai un pārsaiņošanai MVD ārstēšanai nav rūpniecisks raksturs. Tādējādi to rezultātā iegūtais produkts, lai arī uz to katrā ziņā attiecas izņēmums no Direktīvas 2001/83 piemērošanas jomas, kas paredzēts tās 3. panta 1. punktā, neietilpstot šajā piemērošanas jomā, kas apstiprinoši definēta tās 2. panta 1. punktā ( 19 ).

55.

Uzreiz uzsvēršu, ka tad, ja uz iesniedzējtiesas uzdoto otro jautājumu tiktu sniegta apstiprinoša atbilde, uz šo produktu neattiektos ne tikai prasības par laišanu tirgū un ražošanu, bet arī visas pārējās prasības, kuras izriet no minētās direktīvas, – tostarp prasības saistībā ar farmakovigilanci. Direktīvas 2001/83 II sadaļas tiesību normās, starp kurām ir arī tās 2. un 3. pants, ir noteikta šīs direktīvas piemērošanas joma kopumā.

56.

Manuprāt, atbilde, kas ir jāsniedz uz šo jautājumu, ir atkarīga no atbildes uz jautājuma pirmo daļu par to, vai produkts, kas iegūts pēc oriģinālā flakonā esošā Avastin sadalīšanas un tā pārvietošanas vairākās vienreizējas lietošanas šļircēs, lai to izmantotu oftalmoloģijā, šīs direktīvas piemērošanas vajadzībām ir vai nav jāuzskata par zālēm, kas atšķiras no zālēm Avastin, kuras ir izstrādājusi Roche grupa un uz kurām attiecas TA saistībā ar terapeitiskajām indikācijām onkoloģijā ( 20 ).

57.

Šajā ziņā atgādināšu, ka Avastin pagatavošana MVD ārstēšanai ietver izmaiņas saistībā ar šo zāļu stiprumu, iesaiņojumu un lietošanas veidu. Turpretī ne lēmumā par prejudiciālu jautājumu uzdošanu, ne Tiesai iesniegtajos lietas materiālos nav norādīts, ka šī pagatavošana ietekmētu pašu ārstniecisko vielu. Gluži pretēji, AIFA lēmumi aprobežojas ar to, ka tiek atļauta Avastin pārsaiņošana vienreizējas lietošanas devās, un tas notiek saskaņā ar nosacījumiem, kuri paredzēti, lai nodrošinātu sterilitāti ( 21 ).

58.

Šajos apstākļos jau no sprieduma Novartis Pharma ( 22 ) gūtajām atziņām izriet, ka tādējādi pārsaiņotās zāles Direktīvas 2001/83 piemērošanas vajadzībām nevar tikt uzskatītas par produktu, kas atšķiras no zālēm Avastin ( 23 ).

59.

Šajā spriedumā Tiesa ir izvērtējusi, vai attiecībā uz sabiedrības darbībām, kuras ietver Avastin flakonu sadalīšanu un pārsaiņošanu šļircēs, kas satur vienīgi ārsta receptē apstiprināto devu intravitreālai injekcijai, un šo šļirču piegādi aptiekām, kuras tās ir pasūtījušas, šai sabiedrībai bija jāsaņem TA. Pēc Tiesas domām, ciktāl ar šādām darbībām netiek mainīts konkrēto zāļu sastāvs un tās tiek veiktas tikai, pamatojoties uz individuālām receptēm, šīs darbības nevar tikt pielīdzinātas jaunai Regulas Nr. 726/2004 pielikuma 1. punktā paredzēto zāļu laišanai tirgū un tādējādi TA neesot vajadzīga. Tiesa ir uzticējusi valsts tiesai pašai pārbaudīt šo nosacījumu izpildi ( 24 ), ņemot vērā, ka savā lēmumā par prejudiciāla jautājuma uzdošanu iesniedzējtiesa bija pamatojusies uz pieņēmumu, ka Avastin sadalīšana un pārsaiņošana nav mainījusi zāļu sastāvu ( 25 ).

60.

Man šķiet, ka šīs pieejas pamatā bija uzskats, ka, ja vien pati ārstnieciskā viela netiek mainīta, ar izmaiņām, kas veiktas attiecībā uz Avastin stiprumu, iesaiņojumu un lietošanas veidu, lai to lietotu off-label, netiek radītas atšķirīgas zāles Savienības farmācijas tiesiskā regulējuma piemērošanas vajadzībām ( 26 ).

61.

Manuprāt, ja zāļu, kuras ietilpst Direktīvas 2001/83 piemērošanas jomā, pārsaiņošana vairākās individuālās devās neizraisa ārstnieciskās vielas izmaiņas, uz tādējādi pārsaiņotajām zālēm joprojām attiecas šī direktīva. Tādējādi uz šīm zālēm joprojām ir attiecināma arī minētajā direktīvā noteiktā farmakovigilances sistēma ( 27 ).

62.

Proti, kā to liecina Direktīvas 2001/83 2. un 3. panta formulējums, tās piemērojamība tiek noteikta nevis atbilstoši katrai darbībai, kura attiecas uz zālēm, bet gan atbilstoši atsevišķām zālēm, kas tiek aplūkotas kā tādas. Kā to būtībā norādījusi Īrija, ja kādas zāles ietilpst minētās direktīvas piemērošanas jomā, visas darbības, kas ar tām tiek veiktas – tostarp to sākotnējā ražošana, to laišana tirgū, kā arī vajadzības gadījumā vēlākas sadalīšanas un pārsaiņošanas darbības –, reglamentē šī direktīva.

63.

No šī skatpunkta Direktīvas 2001/83 35. apsvērumā ir noteikts, ka tās mērķis ir nodrošināt visas zāļu izplatīšanas ķēdes kontroli no to ražošanas līdz piegādei iedzīvotājiem (ņemot vērā, ka pienākumi farmakovigilances jomā tiek piemēroti pēc šīs piegādes iedzīvotājiem). Šis mērķis netiktu ievērots, ja aptiekas iesaistīšanās, lai pielāgotu zāļu stiprumu un iesaiņojumu, lai tās varētu lietot pacienti – saistībā gan ar lietošanu off-label, gan ar indikāciju ārstēšanu, kas ir norādītas šo zāļu TA ( 28 ), – izraisītu šīs kontroles ķēdes pārrāvumu.

64.

Tas tā būtu pat tad, ja attiecīgo zāļu sadalīšanas un pārsaiņošanas darbībām, aplūkojot tās atsevišķi, nebūtu rūpniecisks raksturs un ja tās veiktu aptiekas, pamatojoties uz individuālām receptēm.

65.

Savukārt šis apstāklis var ietekmēt to prasību saturu, kuras attiecībā uz šīm darbībām ir izvirzītas Direktīvā 2001/83, un tādējādi pārsaiņoto zāļu piegādi slimnīcām. Tātad tam būs nozīme, lai noteiktu, vai aptiekām ir jābūt, pirmkārt, ražošanas atļaujai saskaņā ar šīs direktīvas 40. panta 1. punktu, lai pārsaiņotu Avastin flakonu vairākās vienreizējas lietošanas šļircēs, un, otrkārt, TA atbilstoši minētās direktīvas 6. panta 1. punktam, lai piegādātu šīs šļirces slimnīcām ( 29 ).

66.

Šajā ziņā jau tagad precizēju, ka Direktīvas 2001/83 40. panta 2. punkta otrajā daļā ir paredzēts, ka ražošanas atļauja nav vajadzīga izgatavošanai, fasēšanai, iesaiņojuma vai noformējuma maiņai, ja to veic vienīgi mazumtirdzniecībai farmaceiti aptiekās vai personas, kam dalībvalstis devušas likumīgas tiesības to darīt. Šai īpašajai atkāpei tiktu atņemta lietderīgā iedarbība, ja fakta, ka aptieka sadala un pārsaiņo zāles, iesniedzot individuālas receptes, sekas būtu tādas, ka šīs zāles vairs neietilptu šīs direktīvas piemērošanas jomā un tādējādi jau sākotnēji uz visām šīm darbībām netiktu attiecināts noteikums, ka principā ir vajadzīga ražošanas atļauja.

67.

Pilnības labad piebildīšu, ka savukārt tad, ja aptiekas saistībā ar šīm esošajām zālēm, kurām ir TA, veiktu darbības, kas mainītu ārstniecisko vielu ( 30 ), produkts, kurš tādējādi tiktu iegūts, būtu jāuzskata par jaunām zālēm Savienības farmācijas tiesiskā regulējuma piemērošanas vajadzībām. Tad būtu jāpārbauda, vai šis produkts ietilpst vai neietilpst Direktīvas 2001/83 piemērošanas jomā, it īpaši, vai tas ir izslēgts no tās saskaņā ar direktīvas 3. panta 1. punktu.

68.

Spriedumā Abcur ( 31 ) Tiesa ir nospriedusi, ka šīs tiesību normas piemērošanai ir jāizpilda vienīgi nosacījumi, kas tajā skaidri ir paredzēti. Tā arī ir precizējusi, ka nosacījums, saskaņā ar kuru aptiekai ir jāizgatavo attiecīgās zāles “saskaņā ar recepti [..] konkrētam pacientam”, nozīmē, ka šī recepte tiek izrakstīta pirms šīs pagatavošanas. Tādējādi minētā pagatavošana konkrēti ir jāveic iepriekš identificētam slimniekam.

69.

Turklāt Tiesa nav pieprasījusi, lai ārsta receptes tiktu personalizētas attiecībā uz katru pacientu atbilstoši atšķirīgām terapeitiskajām vajadzībām. Tādējādi apstāklis, ka identiska deva tiek izrakstīta visiem pacientiem atbilstoši standarta medicīniskajam protokolam, nerada šķērsli Direktīvas 2001/83 3. panta 1. punkta piemērošanai ( 32 ). Tāpat nav nozīmes tam, vai attiecīgās zāles tiek vai netiek lietotas struktūrā, kas nav aptieka, kurā ir pagatavotas šīs zāles, jo šāds nosacījums šajā tiesību normā nav minēts.

70.

No lēmuma par prejudiciālu jautājumu uzdošanu izriet, ka aptiekām, kuras Avastin flakonus pārsaiņo atsevišķās šļircēs un piegādā tās slimnīcām, nav TA šim nolūkam. MVD ārstēšana, tāpat kā zāļu stiprums, lietošanas veids un noformējums, kādi ir vajadzīgi attiecībā uz šo terapeitisko indikāciju, nav ietverti ne Avastin TA, kura ir Roche grupas sabiedrībai, ne jaunajās TA, kuras būtu piešķirtas šīm aptiekām.

71.

Kā esmu izklāstījis iepriekš, spriedumā Novartis Pharma ( 33 ) Tiesa jau ir nospriedusi, ka sabiedrība varēja sadalīt un pārsaiņot Avastin flakonus un piegādāt aptiekām iegūtās vienreizējas lietošanas šļirces, iepriekš nesaņemot TA, ja vien ar sadalīšanu un pārsaiņošanu, pirmkārt, netiek mainītas konkrētās zāles un, otrkārt, šīs darbības tiek veiktas, pamatojoties uz individuālām receptēm.

72.

Šķiet, ka pirmais no šajā spriedumā minētajiem nosacījumiem, kas jau izvērtēts iepriekš, ir izpildīts šajā lietā ( 34 ). Savukārt otrais nosacījums tiek izpildīts, ja attiecīgās zāles ir pagatavotas tikai, iesniedzot individuālas receptes, un turklāt nav pieprasīts, lai katrā no šīm receptēm būtu paredzēts individuāls stiprums. Proti, Tiesa nav uzskatījusi, ka apstāklis, ka attiecīgā sabiedrība lietā, kurā tika taisīts šis spriedums, sērijveidā ražoja Avastin standartizētas devas okulārai lietošanai, traucētu izpildīt šo nosacījumu.

73.

Tiesas pieejas pamatā drīzāk bija apsvērums, ka zāļu sadalīšana un pārsaiņošana, pamatojoties uz ārsta receptēm, notiek pēc tam, kad zāles nonāk tirgū, un atbilst darbībām, kuras, ja tās nebūtu veikusi konkrētā sabiedrība, “varētu [būt] vai būtu jāveic ārstiem, kuri šīs zāles izraksta, vai pat pašiem aptieku darbiniekiem aptieku telpās, vai arī slimnīcu telpās” ( 35 ). Citiem vārdiem, šīs darbības iekļaujas nevis laišanas tirgū loģikā attiecībā uz nenoteiktu personu kopumu, bet gan piegādes atsevišķiem pacientiem, kurus iepriekš ir identificējis ārstējošais ārsts, loģikā. Šajā lietā Avastin sadalīšana un pārsaiņošana saskaņā ar AIFA lēmumiem tieši ir jāveic slimnīcu aptiekām ( 36 ).

74.

Līdz ar to attiecībā uz aptieku, kuras ir pilnvarotas šajā ziņā ar AIFA lēmumiem, darbībām, kas ietver Avastin flakonu sadalīšanu un pārsaiņošanu, pamatojoties uz individuālām receptēm un nemainot ārstniecisko vielu, un pēc tam individuālo devu, kas iegūtas šo darbību rezultātā, piegādi slimnīcām, kurās tās ievadīs pacientiem, nav nepieciešams saņemt TA.

75.

Šādos apstākļos, kā Tiesa ir uzsvērusi spriedumā Novartis Pharma ( 37 ), Avastin, kas ir pagatavots MVD ārstēšanai, joprojām reglamentē Direktīvas 2001/83 normas, it īpaši attiecībā uz tā ražošanu. No šī skatpunkta ir būtiski izvērtēt, vai attiecībā uz Avastin sadalīšanu un pārsaiņošanu ir vajadzīga ražošanas atļauja šīs direktīvas 40. panta 1. punkta izpratnē. Kaut gan iesniedzējtiesa savu jautājumu izklāstā nav minējusi šo tiesību normu, šāda pārbaude šķiet nepieciešama, lai tai sniegtu lietderīgu atbildi. Roche Italia, Emīlijas-Romanjas reģions un Veneto reģions, SOI-AMOI, Polijas valdība, kā ar Komisija turklāt ir iesnieguši Tiesai rakstveida apsvērumus šajā jautājumā.

76.

Direktīvas 2001/83 40. panta 1. punktā dalībvalstīm ir noteikts pienākums tādu zāļu ražošanai, kuras ietilpst šīs direktīvas piemērošanas jomā, izvirzīt nosacījumu par atļaujas saņemšanu. Atbilstoši minētās direktīvas 40. panta 2. punkta pirmajai daļai šāda atļauja ir vajadzīga tiklab zāļu pilnīgai, kā daļējai ražošanai, kā arī dažādiem to fasēšanas, iesaiņošanas un noformēšanas procesiem (kuri var norisināties, tāpat kā šajā lietā, pēc šo zāļu laišanas tirgū).

77.

Direktīvas 2001/83 41.–53. pantā ir precizēti nosacījumi, kuri ir jāizpilda ar šiem valstu atļauju režīmiem. It īpaši attiecīgajam ražotājam ir jāiesniedz pieteikums, kura pamatošanai viņš sniedz dažādus datus ( 38 ). Tādējādi ražošanas atļauju attiecīgās dalībvalsts kompetentā iestāde izsniedz tikai pēc tam, kad tā ir pārliecinājusies par šo datu precizitāti ( 39 ). Tātad ražošanas atļauja, vairāk nekā valsts tiesiskajā regulējumā noteikto prasību vienkārša ievērošana zāļu ražošanas jomā, nozīmē īpaša individuāla akta piešķiršanu, ar kuru tās turētājs tiek pilnvarots ražot zāles.

78.

Šajā lietā AIFA lēmumos ir paredzēts, ka vienīgi “slimnīcu aptiekas, kas atbilst izvirzītajām prasībām, ievērojot noteikumus, ar kuriem tiek garantēta pareiza pagatavošana”, var veikt Avastin sadalīšanu un pārsaiņošanu tā okulārai lietošanai ( 40 ). Savukārt ne šajos lēmumos, ne citos lietas materiāliem pievienotajos elementos, kuri iesniegti Tiesai, nav norādīts, ka šīm aptiekām būtu jābūt ražošanas atļaujai. Tiesas sēdē Itālijas valdība ir atzinusi, ka saskaņā ar tās rīcībā esošo informāciju attiecībā uz šīm darbībām nav izsniegtas ražošanas atļaujas Direktīvas 2001/83 40. panta 1. punkta izpratnē.

79.

Pieņemot, ka iesniedzējtiesa apstiprina, ka aptiekām, kurām ir tiesības veikt Avastin sadalīšanu un pārsaiņošanu saskaņā ar AIFA lēmumiem, nav šādas atļaujas, uz šīm darbībām tomēr varētu attiekties atkāpe, kas paredzēta šīs direktīvas 40. panta 2. punkta otrajā daļā ( 41 ).

80.

Šīs atkāpes izmantošana nozīmē, ka, pirmkārt, attiecīgās darbības veic “farmaceiti aptiekās vai personas, kam dalībvalstis devušas likumīgas tiesības to darīt”. Šis nosacījums būtu jāuzskata par izpildītu, jo šīs darbības tiek veiktas, ievērojot AIFA lēmumos noteikto regulējumu.

81.

Otrkārt, vēl ir jāpārbauda, vai Avastin sadalīšana un pārsaiņošana tiek veikta “vienīgi mazumtirdzniecībai”.

82.

Jēdziens “mazumtirdzniecības piegāde” nav definēts Direktīvā 2001/83. Tas saskaņā ar tā parasto nozīmi apzīmē produktu piegādi iedzīvotājiem vienā eksemplārā vai mazos daudzumos. Spriedumā Caronna ( 42 ) Tiesa ir izvērtējusi šo jēdzienu, pretstatot to jēdzienam “izplatīšana vairumtirdzniecībā”. Šis pēdējais minētais jēdziens ir definēts Direktīvas 2001/83 1. panta 17. punktā, kurā tas tieši ir nošķirts no zāļu piegādes iedzīvotājiem ( 43 ).

83.

Kā izriet no sprieduma Novartis Pharma ( 44 ), lai tiktu ievērots šis nosacījums, netiek prasīts, lai zāles, ar kurām ir veiktas sadalīšanas un pārsaiņošanas darbības, tiktu nepastarpināti piegādātas pacientiem, kam tās ir paredzētas ( 45 ). Proti, lietā, kurā tika taisīts šis spriedums, atsevišķas šļirces, kas iegūtas no Avastin flakona, tika piegādātas aptiekām, kuras tās bija pasūtījušas. Tiesa nav uzskatījusi, ka šis apstāklis būtu šķērslis minētā nosacījuma izpildei, jo tas nozīmē, ka šīs darbības tiešām attiecas uz konkrēto zāļu mazumtirdzniecības piegādi, ko veic aptiekas. Šajā ziņā tā īpašu nozīmi ir piešķīrusi tam, vai šīs darbības tiek veiktas tikai, pamatojoties uz individuālām receptēm ( 46 ).

84.

Šajā lietā no lēmuma par prejudiciālu jautājumu uzdošanu izriet, ka Avastin tiek sadalīts un pārsaiņots, iesniedzot šādas receptes. Individuālās devas, kas tādējādi ir pagatavotas, tiek piegādātas slimnīcām, kurās tās vēlāk tiek ievadītas attiecīgajiem pacientiem. Turklāt Avastin ietilpst tādu zāļu klasē, kuras var tikt lietotas tikai slimnīcas telpās, no kā izriet, ka to nevarētu piegādāt pacientiem nepastarpināti. Šajos apstākļos Avastin sadalīšanai un pārsaiņošanai, manuprāt, nav vajadzīga ražošanas atļauja.

85.

Tomēr Roche Italia ir norādījusi Tiesai, ka publiskās aptiekas pārsaiņojot Avastin lielā apmērā, iepriekš nesaņemot individuālas receptes, kā tas ir prasīts Itālijas tiesībās un Savienības tiesībās. Turklāt šīs aptiekas tādējādi pārsaiņotās zāles piegādājot oftalmologiem, lai viņi tās lietotu savos privātajos kabinetos, lai gan valsts tiesiskajā regulējumā ir prasīts, lai tas notiktu tikai slimnīcās.

86.

Manuprāt, pat ja šo faktu pieņemtu par apstiprinātu, tad tam, ka atsevišķas aptiekas pagatavo un piegādā šīs zāles, neievērojot prasības, kuras izriet no Itālijas tiesībām un Savienības tiesībām, nav nozīmes, lai atbildētu uz iesniedzējtiesas uzdotajiem jautājumiem. Šāda prakse sniegtos ārpus regulējuma, kurš noteikts AIFA lēmumos un Likuma Nr. 648/96 1. panta 4.bis punktā, kas veido tās juridisko pamatu. Tādējādi tā nevarētu ietekmēt to spēkā esamību. Kā tiesas sēdē uzsvērušas SOI-AMOI, Itālijas valdība un Komisija, Itālijas iestādēm ir jāsoda šie iespējamie nelikumīgas prakses gadījumi ( 47 ).

87.

Ņemot vērā iepriekš minētos apsvērumus, Avastin sadalīšanas un pārsaiņošanas darbībām, ciktāl tās, pamatojoties uz individuālām receptēm, veic saskaņā ar AIFA lēmumiem šim nolūkam pilnvarotas aptiekas, nav vajadzīga ražošanas atļauja atbilstoši Direktīvas 2001/83 40. panta 1. punktam. Savukārt attiecībā uz tādējādi iegūto produktu piegādi slimnīcām, lai tos ievadītu pacientiem, nav jāsaņem TA atbilstoši šīs direktīvas 6. panta 1. punktam, lasot to kopsakarā ar Regulas Nr. 726/2004 3. panta 1. punktu.

88.

Tā kā ar tādām darbībām kā tās, kas paredzētas AIFA lēmumos, tiek ievērotas prasības, kuras izriet no Direktīvas 2001/83 normām saistībā ar zāļu laišanu tirgū un ražošanu, šo lēmumu tiesiskums nav atkarīgs no jautājuma – kas ir pirmā prejudiciālā jautājuma otrā aspekta priekšmets – par to, vai Itālijas Republikai ir tiesības atkāpties no šīs direktīvas normām saskaņā ar tās 5. panta 1. punktu.

89.

Tomēr pilnības labad es izskatīšu šo jautājumu, ciktāl atbilde uz to izrādītos nepieciešama pamatlietas atrisināšanai, ja Tiesa nospriestu, ka ar šādām darbībām tiek pārkāptas šīs prasības.

90.

Pirmā prejudiciālā jautājuma otrais aspekts ir saistīts ar dalībvalstīm Direktīvas 2001/83 5. panta 1. punktā piešķirtās iespējas noteiktas zāles atbrīvot no šīs direktīvas tiesību normu piemērošanas atbilstoši saviem valsts tiesību aktiem piemērojamību tādā situācijā kā pamatlietā ( 48 ).

91.

Šīs iespējas īstenošana nozīmē, ka ir jāievēro divi nosacījumi. Pirmkārt, attiecīgajai dalībvalstij ir jāapmierina “īpašas vajadzības”; otrkārt, zāles ir jāpiegādā, “izpildot bona fide pasūtījumu, kura izdarīšana nav pieprasīta, un tām jābūt izgatavotām saskaņā ar pilnvarota veselības aprūpes speciālista specifikācijām un paredzētām atsevišķu pacientu lietošanai, tiem uzņemoties tiešu personisku atbildību”.

92.

Spriedumā Komisija/Polija ( 49 ) Tiesa ir izvērtējusi, kādā mērā Direktīvas 2001/83 5. panta 1. punktā ir atļauts, ka zāles tiek tirgotas dalībvalstī bez TA atbilstoši šīs direktīvas 6. panta 1. punktam.

93.

Precizējusi, ka Direktīvas 2001/83 5. panta 1. punkts ir jāinterpretē šauri, ņemot vērā tā atkāpes raksturu, Tiesa ir nospriedusi, pirmkārt, ka jēdziens “īpašas vajadzības”, kas ir paredzēts šajā tiesību normā, attiecas vienīgi uz individuālām situācijām, kuras ir pamatotas ar medicīniska rakstura apsvērumiem, un ar šo jēdzienu tiek saprasts tas, ka zāles ir nepieciešamas, lai apmierinātu pacientu vajadzības. Otrkārt, prasība, lai attiecīgās zāles tiktu piegādātas, “izpildot bona fide pasūtījumu, kura izdarīšana nav pieprasīta”, nozīmē, ka ārstam ir jāizraksta zāles pēc tā pacientu faktiskas izmeklēšanas un pamatojoties vienīgi uz terapeitiskiem apsvērumiem ( 50 ).

94.

Tiesa no tā ir secinājusi, ka šajā tiesību normā paredzētā iespēja var attiekties vienīgi uz situācijām, kurās ārsts uzskata, ka tā konkrēto pacientu veselības stāvoklis prasa, lai tiktu dotas zāles, kam valsts tirgū nav atļauta ekvivalenta – proti, zāles, kurām ir tādas pašas aktīvās vielas, stiprums un forma, – vai kas nav pieejamas šajā tirgū ( 51 ).

95.

Būtu jāpiebilst, ka Tiesa ir precizējusi, ka finanšu apsvērumi paši par sevi nevar likt uzskatīt, ka pastāv šādas īpašas vajadzības. Tā skaidri ir noraidījusi iespēju dalībvalstij atsaukties uz Direktīvas 2001/83 5. panta 1. punktu, kas ir jāpiemēro vienīgi izņēmuma gadījumos, vienīgi ar mērķi veicināt savas sociālās nodrošinājuma sistēmas finanšu līdzsvaru vai ļaut pacientiem, kuriem ir ierobežoti finanšu līdzekļi, saņemt tiem nepieciešamo medicīnisko aprūpi ( 52 ).

96.

Spriedumā Novartis Pharma ( 53 ) Tiesa ir īstenojusi šos principus, lai precizētu, ar kādiem nosacījumiem Direktīvas 2001/83 5. panta 1. punkts ļautu atbrīvot Avastin sadalīšanas un pārsaiņošanas darbības, lai to lietotu oftalmoloģijas jomā, no prasības iegūt ražošanas atļauju atbilstoši šīs direktīvas 40. panta 1. punktam.

97.

Tiesa no tā ir izdarījusi secinājumu, ka, tā kā Avastin un Lucentis aktīvās vielas ir dažādas, “ārsts, ņemot vērā konkrēto slimību un balstoties tikai uz saviem pacientiem atbilstošiem terapeitiskiem apsvērumiem, arī ņemot vērā zāļu lietošanas īpatnības, var uzskatīt, ka ārstēšana bez tirdzniecības atļaujas, piemērojot zāļu formu un devu noteikšanu, kuru viņš uzskata par atbilstošu, un izmantojot Avastin, kam ir Kopienas tirdzniecības atļauja, ir ieteicamāka nekā ārstēšana, izmantojot Lucentis” ( 54 ).

98.

Ņemot vērā šo judikatūru, dalībvalsts varētu atsaukties uz Direktīvas 2001/83 5. panta 1. punktā paredzēto atkāpi, lai uz Avastin, kas ir pagatavots MVD ārstēšanai, neattiecinātu šīs direktīvas prasības – neatkarīgi no tā, vai tās attiecas uz zāļu laišanu tirgū vai ražošanu, – tikai gadījumā, ja pacientu nevarētu ārstēt ar zālēm, kuras atļautas šai terapeitiskajai indikācijai ( 55 ). Tā tas būtu gadījumā, ja zāles, kuru TA ir ietverta MVD ārstēšana, piemēram, Lucentis, būtu vai nu neiedarbīgas, vai kontrindicētas konkrētam pacientam, vai arī nepieejamas dalībvalsts tirgū.

99.

Savukārt pretēji tam, ko būtībā norādījuši Emīlijas-Romanjas reģions un Itālijas valdība, šis gadījums neietver situāciju, kurā ārsts izraugās zāles, kas tiek lietotas off-label, tādu iemeslu dēļ, kuri saistīti vienīgi ar to izmaksu ierobežošanu, kas jāsedz veselības apdrošināšanas shēmai. Pat ja šīs zāles būtu tikpat iedarbīgas un drošas kā zāles, kuru TA ir ietverta MVD ārstēšana, šāda situācija nepamato Direktīvas 2001/83 5. panta 1. punktā paredzētās atkāpes izmantošanu.

100.

Tādējādi ar faktu, ka atbilstoši Likuma Nr. 648/96 1. panta 4.bis punktam AIFA ir iekļāvusi Avastin sarakstā Nr. 648 MVD ārstēšanai, iepriekš pārliecinoties par šo zāļu ārstniecisko iedarbību un drošumu, nav pietiekami, lai izpildītu Direktīvas 2001/83 5. panta 1. punktā minētos nosacījumus.

101.

Tieši valsts tiesai vajadzības gadījumā būtu jāizvērtē, vai saskaņā ar valsts tiesībām Avastin var tikt lietots off-label tikai situācijās, kurās vienīgi terapeitisku apsvērumu dēļ ārsts uzskata, ka konkrētu pacientu nevar ārstēt, izmantojot zāles, kas ir atļautas MVD ārstēšanai un kas ir pieejamas valsts tirgū ( 56 ).

102.

Ar savu trešo jautājumu iesniedzējtiesa vēlas noskaidrot, vai ar kompetenci, kas ar Likuma Nr. 648/96 1. panta 4.bis punktu piešķirta AIFA, lai “aktivizēt[u] piemērotus uzraudzības instrumentus, lai nodrošinātu pacientu drošību un savlaicīgi nodrošinātu vajadzīgos pielāgojumus”, ja zāles, kas tiek lietotas off-label, ir iekļautas sarakstā Nr. 648, notiek iejaukšanās EMA ekskluzīvajā kompetencē novērtēt zāļu iedarbīgumu, drošumu un kvalitāti, lai izsniegtu TA zālēm, kurām tiek piemērota centralizēta atļaujas izsniegšanas procedūra atbilstoši Regulas Nr. 726/2004 3. pantam. Tā arī vaicā, vai šī AIFA kompetence ir nesavienojama ar EMA pilnvarām farmakovigilances jomā, kādas tās ir paredzētas šīs regulas 25. un 26. pantā.

103.

Manuprāt, nav nekādu šaubu, ka uz šiem jautājumiem ir jāsniedz noliedzoša atbilde.

104.

Proti, ekskluzīvā kompetence, kas Regulā Nr. 726/2004 ir atzīta EMA, attiecas vienīgi uz novērtējumiem, kuri tiek veikti, lai Komisija varētu izsniegt kādu zāļu TA ( 57 ). Taču AIFA piešķirtā uzraudzības kompetence nekādi nav saistīta ar šiem novērtējumiem.

105.

Šī AIFA kompetence neapdraud arī EMA pilnvaru farmakovigilances jomā īstenošanu pēc TA izsniegšanas. Kā it īpaši izriet no šīs regulas 25. un 26. panta, EMA īsteno farmakovigilances sistēmu, koordinējot darbību ar valsts iestādēm. Likuma Nr. 648/96 1. panta 4.bis punkts nekādi neietekmē EMA pilnvaras, jo ar to AIFA ir piešķirta uzraudzības kompetence, kas papildina to, kuru īsteno EMA attiecībā uz zāļu lietošanu off-label.

106.

Ar savu ceturto jautājumu iesniedzējtiesa būtībā jautā Tiesai par AIFA lēmumu saderīgumu ar Direktīvas 89/105 1. panta 3. punktu, kurā noteikts, ka nekas šajā direktīvā neļauj laist tirgū zāles, kam nav piešķirta Direktīvas 2001/83 6. panta 1. punktā paredzētā TA.

107.

Uz šo jautājumu nav jāsniedz atbilde, jo iepriekš izklāstītā analīze ļauj secināt, ka aptiekas, kuras ir pilnvarotas šajā ziņā saskaņā ar AIFA lēmumiem, var piegādāt slimnīcām Avastin, kas ir sadalīts un pārsaiņots, pamatojoties uz individuālām receptēm, bez TA.

108.

Katrā ziņā man šķiet, ka Direktīvas 89/105 1. panta 3. punkta mērķis ir vienīgi precizēt, ka šī direktīva tiek piemērota, neskarot Savienības tiesisko regulējumu par zāļu laišanu tirgū. Šo tiesību normu nevar interpretēt tādējādi, ka tai kā tādai ir pretrunā valsts tiesiskais regulējums, kurā ir paredzēts, ka, izmantojot valsts veselības apdrošināšanas sistēmu, tiek kompensētas zāles, pat ja prasības, kas izriet no šī tiesiskā regulējuma, nebūtu ievērotas.

109.

Ņemot vērā visus iepriekš minētos apsvērumus, iesaku Tiesai uz Consiglio di Stato (Valsts padome, Itālija) uzdotajiem prejudiciālajiem jautājumiem atbildēt šādi: