23.9.2008

IT

Gazzetta ufficiale dell'Unione europea

C 242/12

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Linea direttrice su aspetti dell'applicazione dell'articolo 8, paragrafi 1 e 3, del regolamento (CE) n. 141/2000: valutazione se un medicinale è simile a medicinali orfani autorizzati beneficianti di un'esclusiva di mercato e applicazione di deroghe a tale esclusiva di mercato

(2008/C 242/08)

1.   INTRODUZIONE

A norma dell'articolo 8, paragrafo 5, del regolamento (CE) n. 141/2000 la Commissione è tenuta a redigere linee direttrici dettagliate per l'applicazione di detto articolo. La presente linea direttrice, volta a fornire indicazioni sull'applicazione dei paragrafi 1 e 3 dell'articolo 8 di tale regolamento, soddisfa in parte tale prescrizione.

La presente linea direttrice va letta in combinato con:

—	il regolamento (CE) n. 141/2000 del Parlamento europeo e del Consiglio concernente i medicinali orfani,

—	il regolamento (CE) n. 847/2000 della Commissione che stabilisce le disposizioni di applicazione dei criteri previsti per l'assegnazione della qualifica di medicinale orfano nonché la definizione dei concetti di medicinale «simile» e «clinicamente superiore»,

—	la comunicazione della Commissione sul regolamento (CE) n. 141/2000 del Parlamento europeo e del Consiglio concernente i medicinali orfani (1), di seguito la «comunicazione della Commissione».

Ai sensi dell'articolo 8, paragrafo 1, del regolamento (CE) n. 141/2000, quando un'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale orfano è concessa in forza di una procedura centralizzata oppure in tutti gli Stati membri, la Comunità e gli Stati membri non accettano altre domande di autorizzazione, non concedono altre autorizzazioni all'immissione in commercio, né accettano richieste relative all'estensione di autorizzazioni all'immissione in commercio, esistenti per medicinali analoghi, con le stesse indicazioni terapeutiche per un periodo di dieci anni (la cosiddetta esclusiva di mercato per 10 anni) (2). Le suddette «domande di autorizzazione» e «richieste relative all'estensione di autorizzazioni all'immissione in commercio» sono congiuntamente indicate qui di seguito come «domande di autorizzazione all'immissione in commercio».

Con riferimento all'articolo 8, paragrafo 1, la presente linea direttrice fornisce indicazioni in risposta alle seguenti domande:

Quali sono i criteri che permettono di valutare se un medicinale è simile? Si veda la sezione 2.

Quale procedura utilizzano le autorità competenti per valutare se un medicinale è simile? Si veda la sezione 3.

L'articolo 8, paragrafo 3, del regolamento (CE) n. 141/2000 contempla tre tipologie di deroghe all'esclusiva di mercato di cui all'articolo 8, paragrafo 1, di detto regolamento: a) consenso del titolare dell'autorizzazione per il medicinale orfano originale; b) incapacità del titolare dell'autorizzazione per il medicinale orfano originale di fornire quantità sufficienti; c) il secondo medicinale è più sicuro, più efficace o comunque clinicamente superiore.

Con riferimento all'articolo 8, paragrafo 3, del regolamento (CE) n. 141/2000 la presente linea direttrice fornisce indicazioni in risposta alla seguente domanda.

Qual è la procedura per valutare se è applicabile una delle deroghe? Si veda la sezione 3.

2.   PRINCIPI GENERALI PER LA VALUTAZIONE SE I MEDICINALI SONO SIMILI

L'articolo 3 del regolamento (CE) n. 847/2000 contiene le seguenti definizioni:

—	per «medicinale simile» si intende un medicinale contenente uno o più principi attivi simili a quelli contenuti in un medicinale orfano già autorizzato, con la stessa indicazione terapeutica,

—

per «principio attivo simile» si intende un principio attivo identico o un principio attivo con le stesse caratteristiche principali di struttura molecolare (ma non necessariamente tutte le caratteristiche strutturali molecolari) e che agisce attraverso il medesimo meccanismo; il regolamento (CE) n. 847/2000 fornisce al riguardo esempi specifici,

—	per «principio attivo» si intende una sostanza che espleta attività fisiologiche o farmacologiche.

Sulla base delle definizioni di cui all'articolo 3 del regolamento (CE) n. 847/2000, la valutazione se due medicinali siano simili ai sensi dell'articolo 8 del regolamento (CE) n. 141/2000 prende in considerazione le caratteristiche principali di struttura molecolare, il meccanismo di azione e l'indicazione terapeutica. Qualora esistano differenze significative con riguardo a uno o più di tali criteri, i due prodotti sono da considerarsi non simili. I tre criteri sono esaminati più in dettaglio qui di seguito.

Le denominazioni internazionali non brevettate (INN) possono fornire informazioni preliminari utili a valutare se le caratteristiche di struttura molecolare e il meccanismo di azione sono simili. Nel sistema INN le denominazioni delle sostanze farmacologicamente affini possono evidenziare la loro relazione attraverso l'uso di un «suffisso» comune.

2.1.   Stesse caratteristiche principali di struttura molecolare

In sede di valutazione delle caratteristiche di struttura molecolare del principio attivo vanno tenute presenti le seguenti considerazioni generali (quantunque per le macromolecole, in particolare per i medicinali biologici complessi, non tutte queste considerazioni possano risultare appropriate).

Il richiedente deve comprovare la struttura proposta della molecola come segue:

—	ogni qualvolta possibile, gli elementi utilizzati per dimostrare la struttura vanno sintetizzati in rappresentazioni grafiche bi e tridimensionali che non lascino spazio ad alcuna ambiguità,

—	se possibile, il principio attivo va descritto in maniera precisa utilizzando una terminologia sistematica, come ad esempio le nomenclature IUPAC (3) o CAS (4),

—	nel caso in cui il principio attivo possieda una denominazione INN raccomandata, vanno fornite le relazioni e indicate le strutture dell'Organizzazione mondiale della sanità.

La mancata presentazione o l'eventuale indisponibilità di una qualunque delle informazioni di cui sopra vanno debitamente giustificate.

Le caratteristiche principali di struttura molecolare del medicinale devono essere descritte, corroborate da opportune prove e confrontate con quelle del medicinale orfano autorizzato. Va rilevato che alcune delle differenze osservate a livello della struttura possono apparire più evidenti allo stato cristallino della molecola (ad esempio sulla base di dati radiografici). Tuttavia, dato che le molecole esplicano la loro azione biologica in soluzione, tali differenze rilevate allo stato cristallino possono non essere pertinenti in sede di valutazione di medicinali simili.

Possono essere utilizzati programmi di software per misurare il grado di somiglianza strutturale tra molecole, molti di essi consentono infatti la «ricerca di somiglianze» per individuare molecole con caratteristiche strutturali molecolari comuni o simili (bi o tridimensionali).

2.2.   Stesso meccanismo di azione

Il meccanismo di azione di un principio attivo consiste nella descrizione funzionale dell'interazione del principio con un bersaglio farmacologico che produce un effetto farmacodinamico. Nel caso in cui il meccanismo di azione non sia pienamente noto, sta al richiedente dimostrare che i due principi attivi non agiscono attraverso lo stesso meccanismo.

Si può ritenere che due principi attivi presentino lo stesso meccanismo di azione soltanto a condizione che il bersaglio farmacologico e l'effetto farmacodinamico siano identici per entrambi.

Fattori non pertinenti per il meccanismo di azione sono le differenze tra due principi in termini di:

—	modalità di somministrazione,

—	proprietà farmacocinetiche,

—	efficacia, o

—	distribuzione tissutale del bersaglio.

Si considera che un profarmaco possieda lo stesso meccanismo di azione del suo metabolita attivo.

Un bersaglio farmacologico è normalmente un recettore, un enzima, un canale, un vettore o un processo di associazione intracellulare.

L'effetto farmacodinamico consiste nell'azione del principio attivo sul corpo (ad esempio, bradicardia). Ai fini della valutazione se il secondo medicinale è simile a un medicinale orfano autorizzato, l'effetto farmacodinamico pertinente per il «meccanismo di azione» è l'effetto farmacodinamico primario del principio attivo che determina l'indicazione terapeutica.

Due principi con lo stesso bersaglio farmacologico possono produrre un effetto farmacodinamico diverso in funzione dell'ubicazione del bersaglio o a seconda che il bersaglio sia attivato o inibito.

Due principi attivi con lo stesso effetto farmacodinamico possono agire su bersagli farmacologici differenti. Quando i due principi attivi agiscano su bersagli multipli (compresi i sottotipi dello stesso recettore) e condividano almeno un bersaglio comune, va analizzato se il bersaglio o i bersagli comuni spiegano gli effetti farmacodinamici primari che determinano l'indicazione terapeutica (5).

2.3.   Stessa indicazione terapeutica

L'indicazione terapeutica di un medicinale orfano è determinata dall'autorizzazione all'immissione in commercio e deve rientrare nell'ambito dell'affezione orfana qualificata (possibilmente più ampia) di cui alla sezione C.1 della comunicazione della Commissione.

Se a un medicinale orfano è stata concessa l'autorizzazione all'immissione in commercio per un'indicazione che è una sottoparte dell'affezione qualificata, una domanda di autorizzazione di immissione in commercio di un secondo medicinale che secondo il richiedente si riferisce a un'indicazione terapeutica diversa, e quindi a un'altra sottoparte della stessa affezione orfana qualificata, dovrà dimostrare che la differenza tra le due sottoparti è clinicamente significativa. Ove si constati un doppione delle popolazioni destinatarie delle due indicazioni terapeutiche di cui è asserita la differenza, il secondo richiedente deve fornire all'autorità una stima della sua ampiezza. L'ampiezza del doppione costituirà un fattore pertinente per l'autorità per stabilire se può essere confermata l'asserita differenza delle due indicazioni terapeutiche.

3.   PROCEDURA DI VALUTAZIONE DELLA SOMIGLIANZA E DI APPLICAZIONE DELLE DEROGHE DI CUI ALL'ARTICOLO 8, PARAGRAFO 3

3.1.   Autorità competente

Ai sensi dell'articolo 8, paragrafo 1, del regolamento (CE) n. 141/2000, la Comunità e gli Stati membri non accettano la domanda di autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale (di seguito anche il «secondo medicinale») simile a un medicinale orfano autorizzato (di seguito anche il «primo medicinale») per un periodo di dieci anni.

L'autorità competente a valutare se i medicinali sono simili e, se del caso, l'adempimento dei criteri di applicazione di una delle deroghe di cui all'articolo 8, paragrafo 3 («organismo di valutazione competente»), è determinata in funzione dell'iter seguito per l'autorizzazione all'immissione in commercio del secondo medicinale. Quest'ultimo può essere autorizzato a livello nazionale [prodotto non orfano (6)] o centrale (medicinale orfano o non orfano).

Nel caso delle domande centralizzate di autorizzazione di immissione in commercio di un secondo medicinale da confrontare con un medicinale orfano autorizzato, l'organismo di valutazione competente è l'Agenzia.

Nel caso delle domande trasmesse seguendo le procedure nazionali, di mutuo riconoscimento o decentrate, l'organismo o gli organismi di valutazione competenti sono l'autorità o le autorità nazionali competenti.

3.2.   Convalida

Il richiedente un'autorizzazione all'immissione in commercio di un («secondo») medicinale potenzialmente simile al («primo») medicinale orfano autorizzato dovrà documentare appropriatamente la sua posizione in merito alla somiglianza tra il secondo e il primo medicinale e, se del caso, dimostrare che è applicabile una delle deroghe di cui all'articolo 8, paragrafo 3 (si vedano le sezioni 3.3 «Informazioni da fornire a cura del richiedente» e 3.4 «Individuazione dei medicinali idonei …»).

L'organismo di valutazione competente convaliderà la domanda per il secondo medicinale se essa contiene tale documentazione/dimostrazione. I richiedenti devono essere consapevoli che la convalida implica un controllo formale (devono essere presentati tutti i documenti pertinenti), ma non fornisce alcuna indicazione circa l'esito della valutazione materiale della loro domanda.

Se la domanda riguarda un medicinale generico si presume che esso sia simile. Di conseguenza la domanda non può essere convalidata prima della scadenza dell'esclusiva di mercato, a meno che non sia dimostrato che è applicabile una delle deroghe di cui all'articolo 8, paragrafo 3.

3.3.   Informazioni da fornire a cura del richiedente

Le informazioni circa la potenziale «somiglianza» dei medicinali e, se del caso, volte a dimostrare che è applicabile una delle deroghe di cui all'articolo 8, paragrafo 3, del regolamento (CE) n. 141/2000 vanno trasmesse nel modulo 1.7 della domanda di autorizzazione all'immissione in commercio.

3.3.1.   Somiglianza

Per quanto concerne la somiglianza, il modulo 1.7.1 va accompagnato da una relazione in cui il medicinale è messo a confronto con i medicinali orfani autorizzati, alla luce della definizione di medicinale simile di cui all'articolo 3, paragrafo 3, del regolamento (CE) n. 847/2000. La relazione deve precisare se il medicinale sia simile o meno sulla base dei tre criteri applicabili a questo riguardo:

—	caratteristiche strutturali molecolari,

—	meccanismo di azione, e

—	indicazione terapeutica.

Particolare attenzione va riservata alla spiegazione dei primi due criteri. Se il richiedente sostiene che i due medicinali non sono simili deve motivare adeguatamente quanto asserisce.

3.3.2.   Deroghe

A dimostrazione che è applicabile una delle deroghe di cui all'articolo 8, paragrafo 3, lettere da a) a c), del medesimo regolamento, il modulo 1.7.2 va accompagnato, secondo il caso, dai seguenti documenti.

3.3.2.1.   Articolo 8, paragrafo 3, lettera a)

Qualora il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio del medicinale orfano originale abbia dato il proprio consenso al secondo richiedente:

Una lettera firmata dal titolare dell'autorizzazione per il medicinale orfano con la quale conferma il proprio consenso a che il secondo richiedente presenti una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio, ai sensi dell'articolo 8, paragrafo 3, lettera a), del regolamento (CE) n. 141/2000.

3.3.2.2.   Articolo 8, paragrafo 3, lettera b)

Qualora il titolare dell'autorizzazione per il medicinale orfano originale non sia in grado di fornire una quantità sufficiente del medicinale in questione:

Una relazione nella quale sono descritti i motivi per cui la quantità fornita del medicinale orfano autorizzato è da ritenersi insufficiente ai sensi dell'articolo 8, paragrafo 3, lettera b), del regolamento (CE) n. 141/2000.

La relazione deve descrivere dettagliatamente le difficoltà di fornitura del medicinale e spiegare perché non sono soddisfatte le esigenze dei pazienti nell'indicazione orfana. Tutte le asserzioni devono essere corroborate da riferimenti qualitativi e quantitativi.

3.3.2.3.   Articolo 8, paragrafo 3, lettera c)

Qualora il secondo richiedente possa dimostrare nella sua domanda che il secondo medicinale, benché simile al medicinale orfano già autorizzato, è più sicuro, più efficace o comunque clinicamente superiore:

Una relazione critica illustrante i motivi per i quali il secondo medicinale è da ritenersi «clinicamente superiore» rispetto al medicinale orfano autorizzato ai sensi dell'articolo 8, paragrafo 3, lettera c), del regolamento (CE) n. 141/2000.

La relazione deve includere un confronto tra i due medicinali alla luce della definizione di medicinale «clinicamente superiore» di cui all'articolo 3, paragrafo 3, lettera d), del regolamento (CE) n. 847/2000, con particolare riferimento:

—	ai risultati di studi clinici,

—	alla letteratura scientifica.

3.4.   Individuazione dei medicinali idonei per la verifica della somiglianza

Per ogni domanda di autorizzazione all'immissione in commercio, l'organismo di valutazione competente deve verificare quali medicinali orfani autorizzati siano da prendere in considerazione ai fini della valutazione dell'eventuale somiglianza. Tale verifica deve essere effettuata prima della convalida della domanda.

Se un organismo di valutazione competente individua un possibile caso di somiglianza non trattato dal richiedente prima della convalida, chiederà a quest'ultimo di integrare la domanda con informazioni in merito alla «somiglianza» e, se del caso, a una delle deroghe di cui all'articolo 8, paragrafo 3. La procedura di convalida della domanda riprenderà solo dopo che il richiedente avrà trasmesso una relazione volta a dimostrare che i medicinali non sono simili o avrà fornito informazioni comprovanti che è applicabile una delle deroghe di cui all'articolo 8, paragrafo 3 (si veda la sezione 3.3 «Informazioni da fornire a cura del richiedente»).

Poiché l'intervallo di tempo tra la convalida di una domanda e l'adozione del parere o la concessione di un'autorizzazione all'immissione in commercio può essere considerevole, l'organismo di valutazione competente deve verificare nuovamente l'eventuale esistenza di medicinali orfani simili prima di concedere/modificare l'autorizzazione all'immissione in commercio, perché nel frattempo per la stessa affezione potrebbero essere stati autorizzati nuovi medicinali orfani.

Per quanto concerne la procedura centralizzata, l'Agenzia verificherà nuovamente l'eventuale esistenza di medicinali orfani simili prima che il comitato per i medicinali per uso umano emetta parere favorevole. Se sono individuati altri possibili casi di somiglianza, verrà chiesto al richiedente di fornire un'ulteriore pertinente documentazione al riguardo (e, se necessario, la documentazione comprovante che è applicabile una delle deroghe di cui all'articolo 8, paragrafo 3). Fintanto che tale documentazione non sarà stata presentata, la procedura sarà sospesa.

Se un nuovo caso di possibile somiglianza dovesse essere rilevato nella fase di istruzione della procedura di decisione di autorizzazione all'immissione in commercio a livello della Commissione europea, quest'ultima può rinviare all'Agenzia per ulteriore esame il parere del comitato per i medicinali per uso umano.

3.5.   Procedura di valutazione se due medicinali sono simili e di applicazione della deroga relativa a medicinali «clinicamente superiori»

Dopo aver individuato i medicinali idonei al controllo dell'eventuale somiglianza, l'organismo di valutazione competente avvia la procedura finalizzata a valutare se i medicinali sono simili e, se il suo parere al riguardo sarà positivo, la procedura finalizzata a verificare se è applicabile una delle deroghe di cui all'articolo 8, paragrafo 3.

L'organismo di valutazione competente verifica la «somiglianza» e, se del caso, l'adempimento dei criteri per l'applicazione della deroga relativa a medicinali «clinicamente superiori», parallelamente alla valutazione della qualità/sicurezza/efficacia del medicinale.

Nel caso in cui l'organismo di valutazione competente giunga alla conclusione, solo nel corso della valutazione della qualità/sicurezza/efficacia, che il medicinale in esame è simile a un medicinale orfano autorizzato, al richiedente sarà chiesto in quel momento di dimostrare che è applicabile una delle deroghe di cui all'articolo 8, paragrafo 3.

3.5.1.   Procedura centralizzata

Il parere del comitato per i medicinali per uso umano in merito alla «somiglianza» e, se del caso, alla «superiorità clinica» costituirà parte del parere generale sulla qualità/sicurezza/efficacia del medicinale. Quando sia verificato che un medicinale è clinicamente superiore, gli elementi alla base di questo giudizio saranno descritti nella relazione pubblica europea di valutazione.

Riesame del parere del comitato per i medicinali per uso umano

Una volta che il comitato per i medicinali per uso umano ha concluso la valutazione della somiglianza e, se del caso, dell'adempimento dei criteri per l'applicazione della deroga relativa a medicinali «clinicamente superiori», il richiedente può chiedere un riesame del parere del comitato conformemente a quanto disposto all'articolo 9, paragrafo 2, del regolamento (CE) n. 726/2004.

Parere scientifico o assistenza nell'elaborazione di protocolli con riguardo a medicinali simili e clinicamente superiori

I richiedenti interessati a sviluppare un medicinale che potrebbe risultare simile a un medicinale orfano possono rivolgersi al comitato per i medicinali per uso umano per un parere scientifico (o per assistenza nell'elaborazione di protocolli). Nella sua domanda di parere il richiedente deve documentare la sua posizione riguardo alla somiglianza tra i medicinali e, se del caso, comprovare che è applicabile una delle deroghe.

Nel caso in cui il richiedente intenda avvalersi della deroga relativa a medicinali «clinicamente superiori», possono essere (e si raccomanda che siano) richiesti un parere scientifico o assistenza nell'elaborazione di protocolli in merito all'idoneità dello studio o degli studi volti a dimostrare la superiorità clinica.

3.5.2.   Procedure nazionali, di mutuo riconoscimento e decentrate

È fortemente raccomandato che l'organismo nazionale di valutazione, competente nel caso di una procedura nazionale, di mutuo riconoscimento o decentrata, informi l'Agenzia non appena è individuata una potenziale somiglianza con un medicinale orfano autorizzato. Al fine di garantire la coerenza delle valutazioni in materia di somiglianza e di superiorità clinica in tutta la Comunità, sarebbe opportuno avviare un processo di consultazione tra il comitato per i medicinali per uso umano dell'Agenzia e l'autorità nazionale.

In ogni caso l'Agenzia dovrebbe essere informata delle conclusioni dell'autorità nazionale in merito alla somiglianza e, se del caso, alla superiorità clinica.

3.6.   Procedura per l'applicazione della deroga basata sulla «incapacità di fornire quantità sufficienti»

Con riguardo alla deroga di cui all'articolo 8, paragrafo 3, lettera b), del regolamento (CE) n. 141/2000, relativa al caso in cui il titolare dell'autorizzazione per il medicinale orfano originale non sia in grado di fornire una quantità sufficiente del medicinale in questione, il richiedente un'autorizzazione all'immissione in commercio del secondo medicinale dovrà fornire all'organismo di valutazione competente una relazione comprovante l'adempimento dei criteri per l'applicazione di tale deroga (si veda la sezione 3.3 «Informazioni da fornire a cura del richiedente»).

L'organismo di valutazione competente deve trasmettere la relazione del richiedente agli (altri) Stati membri per ricevere le loro osservazioni e contattare il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio del medicinale originale per invitarlo a comunicare per iscritto le sue osservazioni. L'organismo di valutazione competente deve prendere posizione sull'adempimento dei criteri della deroga, tenendo conto della relazione del richiedente, nonché delle osservazioni trasmesse dagli Stati membri e dal titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Nel caso in cui la deroga sia valutata nel quadro della procedura centralizzata, tale posizione costituirà parte del parere del comitato per i medicinali per uso umano.

3.7.   Valutazione parallela di due domande per la stessa affezione orfana

3.7.1.   Procedura centralizzata

Quando due procedure per la concessione dell'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali orfani potenzialmente simili procedano in parallelo, perché la domande sono pervenute all'Agenzia contemporaneamente, possono verificarsi i seguenti casi di figura.

Nel caso assolutamente eccezionale in cui pervengano contemporaneamente domande di autorizzazione all'immissione in commercio per la stessa indicazione orfana e le procedure di autorizzazione, venendo trattate conformemente alle pertinenti disposizioni della normativa in campo farmaceutico, restino parallele, non è necessario un parere se i due medicinali siano simili.

Per contro, se per tali domande di autorizzazione all'immissione in commercio simultanee, sulla base dell'esame nel merito di ciascuna domanda, le due procedure di autorizzazione non restano parallele, è necessario un parere riguardo alla somiglianza. Non appena uno dei medicinali qualificati come orfani otterrà l'autorizzazione all'immissione in commercio, il richiedente l'autorizzazione per l'altro (secondo) medicinale sarà informato che è stata concessa un'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale orfano potenzialmente simile. Quest'ultimo richiedente dovrà trasmettere una relazione riguardo alla «somiglianza» e, se del caso, comprovare che è applicabile una delle deroghe di cui all'articolo 8, paragrafo 3.

3.7.2.   Procedure nazionali, di mutuo riconoscimento e decentrate

Nel caso in cui un medicinale sia stato qualificato come medicinale orfano e la sua autorizzazione all'immissione in commercio sia in corso di valutazione ma non sia stata ancora concessa dalla Commissione europea, un'autorità nazionale può procedere in parallelo a una valutazione di un medicinale potenzialmente simile [non orfano (7)]. Poiché non esiste ancora un medicinale orfano autorizzato, l'autorizzazione all'immissione in commercio può essere concessa (senza alcun parere riguardo alla somiglianza).

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(1)  GU C 178 del 29.7.2003, pag. 2.

(2)  Il regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 12 dicembre 2006, relativo ai medicinali per uso pediatrico e che modifica il regolamento (CEE) n. 1768/92, la direttiva 2001/20/CE, la direttiva 2001/83/CE e il regolamento (CE) n. 726/2004 (GU L 378 del 27.12.2006, pag. 1) stabilisce, all'articolo 37, che per i medicinali qualificati come orfani, se i criteri specificati nel regolamento pediatrico sono soddisfatti, il periodo di dieci anni di cui all'articolo 8, paragrafo 1, del regolamento (CE) n. 141/2000 è portato a dodici anni.

(3)  IUPAC = International Union of Pure and Applied Chemistry (Unione internazionale di chimica pura e applicata).

(4)  CAS = Chemical Abstracts Service (una divisione della American Chemical Society).

(5)  Nel caso dell'atenololo e del propranololo, ad esempio, si concluderebbe che essi hanno lo stesso meccanismo di azione riguardo alla loro indicazione nell'ipertensione pur presentando selettività ed efficacia diverse a livello di recettori β1 e β2. Per contro nel caso, ad esempio, del carvedilolo e del metoprololo si riterrebbe che essi non presentano lo stesso meccanismo: pur esplicando entrambi un'attività bloccante del recettore β, i loro meccanismi di azione differiscono ai fini della cura di gravi insufficienze cardiache congenite per effetto della supplementare attività bloccante del recettore α del carvedilolo.

(6)  Dal 20 novembre 2005 i medicinali qualificati come medicinali orfani possono essere autorizzati soltanto tramite la procedura di autorizzazione centralizzata [articolo 3, paragrafo 1, del regolamento (CE) n. 726/2004]. Pertanto un secondo medicinale può essere autorizzato a livello nazionale soltanto quando non si tratti di un medicinale orfano.

(7)  Si veda la precedente sezione 3.1. Dal 20 novembre 2005 i medicinali qualificati come medicinali orfani possono essere autorizzati soltanto applicando la procedura di autorizzazione centralizzata.

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