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Document 02014R0536-20220131
Regulation (EU) No 536/2014 of the European Parliament and of the Council of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/20/EC (Text with EEA relevance)Text with EEA relevance
Consolidated text: Reglamento (UE) no 536/2014 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de abril de 2014, sobre los ensayos clínicos de medicamentos de uso humano, y por el que se deroga la Directiva 2001/20/CE (Texto pertinente a efectos del EEE)Texto pertinente a efectos del EEE
Reglamento (UE) no 536/2014 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de abril de 2014, sobre los ensayos clínicos de medicamentos de uso humano, y por el que se deroga la Directiva 2001/20/CE (Texto pertinente a efectos del EEE)Texto pertinente a efectos del EEE
02014R0536 — ES — 31.01.2022 — 001.001
Este texto es exclusivamente un instrumento de documentación y no surte efecto jurídico. Las instituciones de la UE no asumen responsabilidad alguna por su contenido. Las versiones auténticas de los actos pertinentes, incluidos sus preámbulos, son las publicadas en el Diario Oficial de la Unión Europea, que pueden consultarse a través de EUR-Lex. Los textos oficiales son accesibles directamente mediante los enlaces integrados en este documento
REGLAMENTO (UE) No 536/2014 DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO de 16 de abril de 2014 sobre los ensayos clínicos de medicamentos de uso humano, y por el que se deroga la Directiva 2001/20/CE (Texto pertinente a efectos del EEE) (DO L 158 de 27.5.2014, p. 1) |
Modificado por:
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Diario Oficial |
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n° |
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REGLAMENTO (UE) 2022/641 DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO de 12 de abril de 2022 |
L 118 |
1 |
20.4.2022 |
Rectificado por:
REGLAMENTO (UE) No 536/2014 DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO
de 16 de abril de 2014
sobre los ensayos clínicos de medicamentos de uso humano, y por el que se deroga la Directiva 2001/20/CE
(Texto pertinente a efectos del EEE)
CAPÍTULO I
DISPOSICIONES GENERALES
Artículo 1
Ámbito de aplicación
El presente Reglamento se aplica a todos los ensayos clínicos realizados en la Unión.
No se aplica a los estudios no intervencionales.
Artículo 2
Definiciones
A efectos del presente Reglamento, se entiende asimismo por:
«estudio clínico»: toda investigación relativa a personas destinada a:
descubrir o comprobar los efectos clínicos, farmacológicos o demás efectos farmacodinámicos de uno o más medicamentos;
identificar cualquier reacción adversa a uno o más medicamentos, o
estudiar la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción de uno o más medicamentos,
con el objetivo de determinar la seguridad y/o eficacia de dichos medicamentos;
«ensayo clínico»: un estudio clínico que cumpla cualquiera de las siguientes condiciones:
se asigna de antemano al sujeto de ensayo a una estrategia terapéutica determinada, que no forma parte de la práctica clínica habitual del Estado miembro implicado;
la decisión de prescribir los medicamentos en investigación se toma junto con la de incluir al sujeto en el estudio clínico, o
se aplican procedimientos de diagnóstico o seguimiento a los sujetos de ensayo que van más allá de la práctica clínica habitual;
«ensayo clínico de bajo nivel de intervención»: un ensayo clínico que cumpla todas las condiciones siguientes:
los medicamentos en investigación, excluidos los placebos, están autorizados;
según el protocolo del ensayo clínico:
los medicamentos en investigación se utilizan de conformidad con los términos de la autorización de comercialización, o
el uso de los medicamentos en investigación se basa en pruebas y está respaldado por datos científicos publicados sobre la seguridad y eficacia de dichos medicamentos en investigación en alguno de los Estados miembros implicados, y
los procedimientos complementarios de diagnóstico o seguimiento entrañan un riesgo o carga adicional para la seguridad de los sujetos que es mínimo comparado con el de la práctica clínica habitual en alguno de los Estados miembros implicados;
«estudio observacional»: un estudio clínico distinto de un ensayo clínico;
«medicamento en investigación»: el que se está sometiendo a prueba o utilizando como referencia, incluso como placebo, en un ensayo clínico;
«práctica clínica habitual»: el tratamiento que suele seguirse para tratar, prevenir o diagnosticar una enfermedad o problema de salud;
«medicamento de terapia avanzada en investigación»: medicamento en investigación que responde a la definición de medicamento de terapia avanzada del artículo 2, apartado 1, letra a), del Reglamento (CE) no 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo ( 1 );
«medicamento auxiliar»: medicamento utilizado para las necesidades de un ensayo clínico tal y como se describe en el protocolo, pero no como medicamento en investigación;
«medicamento en investigación autorizado»: medicamento autorizado de conformidad con el Reglamento (CE) no 726/2004, o bien, en cualquier Estado miembro implicado, de conformidad con la Directiva 2001/83/CE, con independencia de los cambios de etiquetado, que se utiliza como medicamento en investigación;
«medicamento auxiliar autorizado»: medicamento autorizado de conformidad con el Reglamento (CE) no 726/2004 o bien, en cualquier Estado miembro implicado, de conformidad con la Directiva 2001/83/CE, con independencia de los cambios de etiquetado, que se utiliza como medicamento auxiliar;
«comité ético»: organismo independiente establecido en un Estado miembro de conformidad con el Derecho de dicho Estado miembro y facultado para formular dictámenes a los efectos del presente Reglamento, teniendo en cuenta los puntos de vista de las personas legas, en particular, los pacientes o las organizaciones de pacientes;
«estado miembro implicado»: Estado miembro en el que se ha presentado una solicitud de autorización de ensayo clínico o de modificación sustancial en virtud, respectivamente, de los capítulos II y III del presente Reglamento;
«modificación sustancial»: todo cambio de cualquier aspecto del ensayo clínico que se realice tras la notificación de la decisión a que se hace referencia en los artículos 8, 14, 19, 20 o 23 y que pueda tener repercusiones importantes en la seguridad o los derechos de los sujetos de ensayo o en la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico;
«promotor»: individuo, empresa, institución u organización responsable de iniciar, gestionar y organizar la financiación de un ensayo clínico;
«investigador»: persona encargada de la realización del ensayo clínico en un centro de ensayos clínicos;
«investigador principal»: investigador responsable de un equipo de investigadores que realizan un ensayo clínico en un centro de ensayos clínicos;
«sujeto de ensayo»: persona que participa en un ensayo clínico, bien como receptor del medicamento en investigación o bien como control;
«menor»: sujeto de ensayo que, según la normativa del Estado miembro implicado, no ha alcanzado la edad legal para dar su consentimiento informado;
«sujeto incapaz»: sujeto de ensayo que, por razones distintas a las de la edad legal para dar su consentimiento informado, no es capaz de prestar su consentimiento informado, según la normativa del Estado miembro implicado;
«representante legalmente designado»: persona física o jurídica, autoridad u organismo que, según la normativa del Estado miembro implicado, está facultado para dar su consentimiento informado en nombre de un sujeto de ensayo incapaz o de un menor;
«consentimiento informado»: la expresión libre y voluntaria por parte de un sujeto de ensayo clínico de su voluntad de participar en un ensayo clínico determinado, tras haber sido informado de todos los aspectos del mismo que sean pertinentes para su decisión de participar o, en el caso de los sujetos de ensayo menores o incapaces, una autorización o acuerdo de sus representantes legalmente designados de incluirlos en el ensayo clínico;
«protocolo»: documento donde se describen los objetivos, el diseño, la metodología, las consideraciones estadísticas y la organización de un ensayo clínico. El término «protocolo» comprende las sucesivas versiones de los protocolos y sus modificaciones;
«manual del investigador»: recopilación de datos clínicos y no clínicos sobre el medicamento en investigación que sean pertinentes para el estudio de dicho medicamento en seres humanos;
«fabricación»: la fabricación total o parcial, así como las operaciones de división, acondicionamiento y etiquetado (incluido el enmascaramiento);
«inicio de un ensayo clínico»: primer acto de selección de un posible sujeto para un ensayo clínico concreto, salvo que el protocolo lo defina de otro modo;
«finalización de un ensayo clínico»: última visita del último sujeto de ensayo, o un momento posterior según lo defina el protocolo;
«finalización anticipada de un ensayo clínico»: terminación prematura de un ensayo clínico por cualquier motivo antes de que se cumplan las condiciones señaladas en el protocolo;
«paralización temporal de un ensayo clínico»: interrupción no prevista en el protocolo de la realización de un ensayo clínico por el promotor, que tiene la intención de reanudarlo;
«suspensión de un ensayo clínico»: interrupción de la realización de un ensayo clínico por un Estado miembro;
«buena práctica clínica»: conjunto detallado de requisitos de calidad éticos y científicos del diseño, la dirección, el desarrollo, la monitorización, la auditoría, el registro, el análisis y el informe de los ensayos clínicos que garanticen la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos de ensayo, así como la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico;
«inspección»: revisión oficial por una autoridad competente de los documentos, las instalaciones, los archivos, los sistemas de garantía de calidad y cualesquiera otros recursos que la autoridad competente considere relacionados con el ensayo clínico y que puedan encontrarse en el lugar del ensayo clínico, en las instalaciones del promotor o de la organización de investigación por contrato, o en cualquier otro establecimiento que la autoridad competente considere oportuno inspeccionar;
«acontecimiento adverso»: cualquier incidente perjudicial para la salud que sobreviene a un sujeto de ensayo al que se ha administrado un medicamento, aunque no tenga necesariamente relación causal con el mismo;
«acontecimiento adverso grave»: cualquier incidente perjudicial para la salud que, a cualquier dosis, haga necesaria la hospitalización o la prolongación de esta, produzca invalidez o incapacidad permanente o importante, dé lugar a una anomalía o malformación congénita, ponga en peligro la vida o produzca la muerte;
«reacción adversa grave e inesperada»: reacción adversa grave cuya naturaleza, gravedad o desenlace no sean coherentes con la información de seguridad de referencia;
«informe del estudio clínico»: informe del ensayo clínico presentado en un formato de búsqueda fácil y preparado de conformidad con el anexo I, parte I, módulo 5, de la Directiva 2001/83/CE, y presentado en una solicitud de autorización de comercialización.
Artículo 3
Principio general
Un ensayo clínico solo podrá realizarse si:
los derechos, la seguridad, la dignidad y el bienestar de los sujetos quedan protegidos y prevalecen sobre cualquier otro interés, y
está diseñado para que se obtengan datos fiables y sólidos.
CAPÍTULO II
PROCEDIMIENTO DE AUTORIZACIÓN DE UN ENSAYO CLÍNICO
Artículo 4
Autorización previa
Un ensayo clínico estará sometido a examen científico y ético y se autorizará de conformidad con el presente Reglamento.
El examen ético se realizará por parte de un comité ético con arreglo al Derecho del Estado miembro implicado. El examen por parte del comité ético podrá abarcar aspectos considerados en la parte I del informe de evaluación para la autorización de ensayos clínicos a que se refiere el artículo 6, y en la parte II de ese informe de evaluación a que se refiere el artículo 7, de la forma que sea apropiada para cada Estado miembro implicado.
Los Estados miembros velarán por que los plazos y procedimientos para el examen por parte de los comités éticos sean compatibles con los plazos y los procedimientos establecidos en el presente Reglamento para la evaluación de la solicitud de autorización de un ensayo clínico.
Artículo 5
Presentación de una solicitud
El promotor propondrá a uno de los Estados miembros implicados como Estado miembro notificante.
Si un Estado miembro implicado que no sea el Estado miembro notificante propuesto desea ser el Estado miembro notificante o si el Estado miembro notificante no desea serlo, ese Estado miembro esto se notificará a través del portal de la UE a todos los Estados miembros implicados a más tardar tres días después de la presentación del expediente de solicitud.
Si solo un Estado miembro implicado desea ser el Estado miembro notificante, o si el ensayo clínico involucra solamente a un Estado miembro, este será el Estado miembro notificante.
Si ningún Estado miembro implicado desea ser el Estado miembro notificante, o si más de un Estado miembro implicado desea ser el Estado miembro notificante, este será seleccionado mediante un acuerdo entre los Estados miembros implicados teniendo en cuenta las recomendaciones contempladas en el artículo 85, apartado 2, letra c).
Si no se alcanza ningún acuerdo entre los Estados miembros implicados, el Estado miembro propuesto será el Estado miembro notificante.
El Estado miembro notificante notificará que lo es al promotor y a los demás Estados miembros implicados a través del portal de la UE en un plazo de seis días a partir de la presentación del expediente de solicitud.
En un plazo de diez días a partir de la presentación del expediente de solicitud, el Estado miembro notificante validará la solicitud teniendo en cuenta las observaciones expresadas por los demás Estados miembros implicados y, a través del portal de la UE, comunicará al promotor lo siguiente:
si el ensayo clínico solicitado entra en el ámbito de aplicación del presente Reglamento;
si el expediente de solicitud está completo, de conformidad con el anexo I.
Los Estados miembros implicados podrán comunicar al Estado miembro notificante cualquier observación pertinente para la validación de la solicitud en un plazo de siete días a partir de la presentación del expediente de solicitud.
En el plazo de cinco días a partir de la recepción de las observaciones o del expediente de solicitud completado, el Estado miembro notificante notificará al promotor si la solicitud cumple los requisitos establecidos en el apartado 3, párrafo primero, letras a) y b).
Cuando el Estado miembro notificante no haya hecho una notificación al promotor en el plazo indicado en el párrafo primero, el ensayo clínico solicitado se considerará incluido en el ámbito de aplicación del presente Reglamento y el expediente de solicitud se considerará completo.
Cuando el promotor no haya presentado observaciones ni completado el expediente de solicitud en el plazo indicado en el párrafo primero, se considerará que la solicitud ha caducado en todos los Estados miembros implicados.
Artículo 6
Informe de evaluación. Aspectos que incluye la parte I
El Estado miembro notificante evaluará la solicitud en relación con los siguientes aspectos:
si se trata efectivamente de un ensayo clínico de bajo nivel de intervención, cuando así lo haya declarado el promotor;
la conformidad con el capítulo V en lo relativo a:
los beneficios terapéuticos y para la salud pública que se esperan, teniendo en cuenta:
los riesgos e inconvenientes para el sujeto de ensayo, tomando en consideración:
el cumplimiento de los requisitos de fabricación e importación de medicamentos en investigación y medicamentos auxiliares establecidos en el capítulo IX;
el cumplimiento de los requisitos de etiquetado establecidos en el capítulo X;
si el manual del investigador es completo y adecuado.
El informe de evaluación contendrá una de las siguientes conclusiones relativas a los aspectos tratados en su parte I:
la realización del ensayo clínico es aceptable, habida cuenta de los requisitos establecidos en el presente Reglamento;
la realización del ensayo clínico es aceptable, habida cuenta de los requisitos establecidos en el presente Reglamento, pero sometida al cumplimiento de condiciones específicas que se detallarán en la conclusión, o
la realización del ensayo clínico no es aceptable, habida cuenta de los requisitos establecidos en el presente Reglamento.
Si el ensayo clínico afecta a más de un Estado miembro, el proceso de evaluación constará de tres fases:
una fase de evaluación inicial llevada a cabo por el Estado miembro notificante en el plazo de 26 días a partir de la fecha de validación;
una fase de examen coordinado llevada a cabo en el plazo de 12 días a partir del final de la fase de evaluación inicial con la participación de todos los Estados miembros implicados;
una fase de consolidación llevada a cabo por el Estado miembro notificante en el plazo de siete días a partir del final de la fase de examen coordinado.
Durante la fase de evaluación inicial, el Estado miembro notificante elaborará un proyecto de la parte I del informe de evaluación, que hará llegar a todos los demás Estados miembros implicados.
Durante la fase de examen coordinado, los Estados miembros implicados y el Estado miembro notificante examinarán conjuntamente la solicitud sobre la base del proyecto de la parte I del informe de evaluación y compartirán cualesquiera observaciones pertinentes para la solicitud.
Durante la fase de consolidación, el Estado miembro notificante tendrá debidamente en cuenta las observaciones de los demás Estados miembros implicados para redactar la versión definitiva de la parte I del informe de evaluación y hará constar cómo se ha abordado cada una de ellas. El Estado miembro notificante presentará la parte I definitiva del informe de evaluación al promotor y a todos los demás Estados miembros implicados en el plazo contemplado en el apartado 4.
Para obtener y examinar esta información suplementaria del promotor de conformidad con los párrafos tercero y cuarto, el Estado miembro notificante podrá ampliar el plazo indicado en el apartado 4 en un máximo de 31 días.
El promotor presentará la información suplementaria solicitada en el plazo establecido por el Estado miembro notificante que no excederá de 12 días a partir de la recepción de la solicitud.
Una vez recibida la información suplementaria, los Estados miembros implicados y el Estado miembro notificante revisarán conjuntamente toda la información suplementaria facilitada por el promotor, así como la solicitud original, y pondrán en común cualesquiera observaciones pertinentes para la solicitud. El examen coordinado se llevará a cabo en un plazo de 12 días a partir de la recepción de la información suplementaria y la consolidación posterior se efectuará en un plazo de siete días a partir del final del examen coordinado. Al redactar la versión definitiva de la parte I del informe de evaluación, el Estado miembro notificante tendrá debidamente en cuenta las observaciones de los Estados miembros implicados y hará constar cómo se ha abordado cada una de ellas.
Si el promotor no facilita información suplementaria en el plazo establecido por el Estado miembro notificante de conformidad con el párrafo tercero, se considerará que ha desistido de la solicitud en todos los Estados miembros implicados.
Tanto la solicitud de información suplementaria como la información suplementaria se presentarán a través del portal de la UE.
Artículo 7
Informe de evaluación. Aspectos que incluye la parte II
Cada Estado miembro implicado evaluará, para su territorio, los siguientes aspectos de la solicitud:
el cumplimiento de los requisitos de consentimiento informado establecidos en el capítulo V;
si las modalidades para resarcir o compensar a los sujetos de ensayo cumplen los requisitos establecidos en el capítulo V, y el cumplimiento de los requisitos para compensar a los investigadores;
si las modalidades de selección de los sujetos de ensayo cumplen los requisitos establecidos en el capítulo V;
el cumplimiento de la Directiva 95/46/CE;
el cumplimiento del artículo 49;
el cumplimiento del artículo 50;
el cumplimiento del artículo 76;
el cumplimiento de las normas de recogida, almacenamiento y uso futuro de muestras biológicas del sujeto de ensayo.
La evaluación de los aspectos expuestos en el apartado 1 constituirá la parte II del informe de evaluación.
Cada Estado miembro implicado, únicamente en el plazo indicado en el párrafo primero y por motivos justificados, podrá solicitar al promotor información suplementaria sobre los aspectos mencionados en el apartado 1.
El promotor presentará la información suplementaria solicitada en el plazo establecido por el Estado miembro de que se trate en un plazo que no excederá de 12 días a partir de la recepción de la solicitud.
Una vez recibida la información suplementaria, el Estado miembro implicado completará su evaluación en un plazo de 19 días.
Si el promotor no facilita información suplementaria en el plazo establecido por el Estado miembro implicado de conformidad con el párrafo segundo, se considerará que ha desistido de la solicitud en ese Estado miembro implicado.
Tanto la solicitud de información suplementaria como la información suplementaria se presentarán a través del portal de la UE.
Artículo 8
Decisión sobre el ensayo clínico
La notificación se efectuará mediante una decisión única, en el plazo de cinco días a partir de la fecha de comunicación del informe o del último día de la evaluación contemplada en el artículo 7, según la que sea posterior.
La autorización de ensayo clínico supeditada a condiciones se limita a condiciones que, por su naturaleza, no pueden cumplirse en el momento de esa autorización.
Sin perjuicio de lo dispuesto en el párrafo primero, un Estado miembro implicado podrá manifestar su desacuerdo con la conclusión del Estado miembro notificante por lo que se refiere a la parte I del informe de evaluación solamente por los siguientes motivos:
cuando considere que la participación en el ensayo clínico supondría que los sujetos de ensayo recibieran un tratamiento inferior al de la práctica clínica habitual en el Estado miembro implicado;
incumplimiento de su Derecho nacional a que se refiere el artículo 90;
observaciones sobre la seguridad del sujeto de ensayo, y la fiabilidad y la solidez de los datos presentadas conforme al artículo 6, apartados 5 o 8.
Si un Estado miembro implicado está en desacuerdo con la conclusión sobre la base del párrafo segundo, comunicará su desacuerdo a la Comisión, a todos los Estados miembros y al promotor, a través del portal de la UE, con una justificación detallada.
Artículo 9
Personas que evalúan la solicitud
Con el fin de garantizar la independencia y la transparencia, los Estados miembros velarán por que las personas que validen y evalúen la solicitud por lo que se refiere a los aspectos tratados en las partes I y II del informe de evaluación no tengan intereses financieros o personales que puedan afectar a su imparcialidad. Estas personas presentarán anualmente una declaración de intereses económicos.
Artículo 10
Consideraciones específicas sobre colectivos vulnerables
Artículo 11
Presentación y evaluación de las solicitudes limitadas a aspectos que incluye la parte I o la parte II del informe de evaluación
Si el promotor así lo solicita, la solicitud de autorización de un ensayo clínico, su evaluación y la conclusión se limitarán a los aspectos que incluye la parte I del informe de evaluación.
Tras la notificación de la conclusión relativa a los aspectos que incluye la parte I del informe de evaluación, el promotor podrá solicitar en un plazo de dos años una autorización limitada a los aspectos que incluye la parte II del informe de evaluación. En dicha solicitud, el promotor declarará que no le consta ninguna información sustancial nueva que alteraría la validez de alguno de los elementos presentados en la solicitud sobre los aspectos que incluye la parte I del informe de evaluación. En este caso, la solicitud se evaluará de conformidad con el artículo 7, y el Estado miembro implicado notificará su decisión sobre el ensayo clínico de conformidad con el artículo 8. En aquellos Estados miembros en que el promotor no solicite una autorización limitada a los aspectos que se incluyen en la parte II del informe de evaluación en un plazo de dos años, se considerará que la solicitud sobre los aspectos que incluye la parte I del informe de evaluación ha caducado.
Artículo 12
Retirada
El promotor podrá retirar su solicitud en cualquier momento hasta la fecha de comunicación del informe. En tal caso, la solicitud solo podrá ser retirada con respecto a todos los Estados miembros implicados. Los motivos de la retirada se comunicarán a través del portal de la UE.
Artículo 13
Reiteración de una solicitud
El presente capítulo se entenderá sin perjuicio de la posibilidad que tiene el promotor, tras la denegación de una autorización o la retirada de una solicitud, de volver a presentar una solicitud de autorización a cualquier Estado miembro en el que desee realizar un ensayo. Dicha solicitud se considerará una nueva solicitud de autorización de otro ensayo clínico.
Artículo 14
Ampliación ulterior a otro Estado miembro implicado
El expediente de solicitud solo podrá presentarse después de la fecha de notificación de la decisión de autorización inicial.
Una autorización de ensayo clínico supeditada a condiciones se limita a condiciones que, por su naturaleza, no pueden cumplirse en el momento de esa autorización.
Sin perjuicio de lo dispuesto en el párrafo primero, un nuevo Estado miembro implicado podrá manifestar su desacuerdo con la conclusión del Estado miembro notificante por lo que se refiere a la parte I del informe de evaluación solamente por los siguientes motivos:
cuando considere que la participación en el ensayo clínico supondría que los sujetos de ensayo recibieran un tratamiento inferior al de la práctica clínica habitual en el Estado miembro implicado;
incumplimiento de su Derecho nacional a que se refiere el artículo 90;
observaciones sobre la seguridad del sujeto de ensayo, y la fiabilidad y la solidez de los datos presentadas conforme a los apartados 5 o 6.
Cuando un nuevo Estado miembro implicado no esté de acuerdo con la conclusión, sobre la base del párrafo segundo, comunicará su desacuerdo, junto con una justificación detallada, a través del portal de la UE, a la Comisión, a todos los Estados miembros implicados y al promotor.
Para obtener y examinar esta información suplementaria del promotor de conformidad con los párrafos tercero y cuarto, el Estado miembro notificante podrá ampliar el plazo indicado en el apartado 3, párrafo primero, en un máximo de 31 días.
El promotor presentará la información suplementaria solicitada en el plazo establecido por el Estado miembro notificante que no excederá de 12 días a partir de la recepción de la solicitud.
Una vez recibida la información suplementaria, el nuevo Estado miembro implicado, junto con todos los demás Estados miembros implicados y el Estado miembro notificante, examinarán conjuntamente toda la información suplementaria facilitada por el promotor así como la solicitud original, y pondrán en común cualesquiera observaciones pertinentes para la solicitud. El examen coordinado se llevará a cabo en un plazo de 12 días a partir de la recepción de la información suplementaria y la consolidación posterior se efectuará en un plazo de siete días a partir del final del examen coordinado. El Estado miembro notificante tendrá debidamente en cuenta las observaciones de los Estados miembros implicados y hará constar cómo se ha abordado cada una de ellas.
Si el promotor no facilita información suplementaria en el plazo establecido por el Estado miembro notificante de conformidad con el párrafo tercero, se considerará que ha desistido de la solicitud en el nuevo Estado miembro implicado.
Tanto la solicitud de información suplementaria como la información suplementaria se presentarán a través del portal de la UE.
El promotor presentará la información suplementaria solicitada en el plazo establecido por el nuevo Estado miembro implicado que no excederá de 12 días a partir de la recepción de la solicitud.
Una vez recibida la información suplementaria, el Estado miembro implicado completará su evaluación en un plazo de 19 días.
Si el promotor no facilita información suplementaria en el plazo establecido por el nuevo Estado miembro implicado de conformidad con el párrafo segundo, se considerará que ha desistido de la solicitud en el nuevo Estado miembro implicado.
Tanto la solicitud de información suplementaria como la información suplementaria se presentarán a través del portal de la UE.
CAPÍTULO III
PROCEDIMIENTO DE AUTORIZACIÓN DE UNA MODIFICACIÓN SUSTANCIAL DE UN ENSAYO CLÍNICO
Artículo 15
Principios generales
Solo podrá efectuarse una modificación sustancial, incluida la incorporación de un centro de ensayos clínicos o el cambio de un investigador principal en el centro de ensayos clínicos, si se ha autorizado previamente de conformidad con el procedimiento establecido en el presente capítulo.
Artículo 16
Presentación de una solicitud
Para obtener una autorización, el promotor presentará un expediente de solicitud a los Estados miembros implicados a través del portal de la UE.
Artículo 17
Validación de una solicitud de autorización de modificación sustancial de un aspecto que incluye la parte I del informe de evaluación
Los Estados miembros implicados podrán comunicar al Estado miembro notificante cualquier observación pertinente para la validación de la solicitud de una modificación sustancial en el plazo de cinco días a partir de la presentación del expediente de solicitud.
Dentro del plazo de seis días a partir de la presentación del expediente de solicitud, el Estado miembro notificante validará la solicitud teniendo en cuenta las observaciones expresadas por los demás Estados miembros implicados y comunicará al promotor, a través del portal de la UE, lo siguiente:
si la modificación sustancial se refiere a un aspecto incluido en la parte I del informe de evaluación;
si el expediente de solicitud está completo, de conformidad con el anexo II.
En el plazo de cinco días a partir de la recepción de las observaciones o del expediente de solicitud completo, el Estado miembro notificante notificará al promotor si la solicitud cumple los requisitos establecidos en el apartado 2, letras a) y b).
Cuando el Estado miembro notificante no haya hecho una notificación al promotor en el plazo indicado en el párrafo segundo, se considerará que la modificación sustancial solicitada se refiere a un aspecto incluido en la parte I del informe de evaluación, y el expediente de solicitud se considerará completo.
Cuando el promotor no haya presentado observaciones ni completado el expediente de solicitud en el plazo indicado en el párrafo primero, se considerará que la solicitud ha caducado en todos los Estados miembros implicados.
Artículo 18
Evaluación de una modificación sustancial de un aspecto incluido en la parte I del informe de evaluación
El informe de evaluación contendrá una de las siguientes conclusiones relativas a los aspectos tratados en su parte I:
la modificación sustancial es aceptable, habida cuenta de los requisitos establecidos en el presente Reglamento;
la modificación sustancial es aceptable, habida cuenta de los requisitos establecidos en el presente Reglamento, pero está supeditada al cumplimiento de determinadas condiciones que se detallarán en la conclusión, o
la modificación sustancial no es aceptable, habida cuenta de los requisitos establecidos en el presente Reglamento.
A efectos del presente artículo y de los artículos 19 y 23, la fecha de comunicación del informe será la fecha de presentación del informe de evaluación definitivo al promotor y a los demás Estados miembros implicados.
Si el ensayo clínico afecta a más de un Estado miembro, el proceso de evaluación de una modificación sustancial constará de tres fases:
una fase de evaluación inicial llevada a cabo por el Estado miembro notificante en el plazo de 19 días a partir de la fecha de validación;
una fase de examen coordinado llevada a cabo en el plazo de 12 días a partir del momento en que finalice la fase de evaluación inicial con la participación de todos los Estados miembros implicados;
una fase de consolidación llevada a cabo por el Estado miembro notificante en el plazo de siete días a partir del momento en que finalice la fase de examen coordinado.
Durante la fase de evaluación inicial, el Estado miembro notificante elaborará un proyecto de informe de evaluación, que hará llegar a todos los Estados miembros implicados.
Durante la fase de examen coordinado, todos los Estados miembros implicados y el Estado miembro notificante examinarán conjuntamente la solicitud sobre la base del proyecto de informe de evaluación y compartirán cualesquiera observaciones pertinentes para la solicitud.
Durante la fase de consolidación el Estado miembro notificante tendrá debidamente en cuenta las observaciones de los demás Estados miembros implicados al redactar la versión definitiva del informe de evaluación y hará constar cómo se ha abordado cada una de ellas. El Estado miembro notificante presentará el informe de evaluación definitivo al promotor y a todos los demás Estados miembros implicados a más tardar en la fecha de comunicación del informe.
Para obtener y examinar esta información suplementaria del promotor de conformidad con los párrafos tercero y cuarto, el Estado miembro notificante podrá ampliar el plazo indicado en el apartado 3, párrafo primero, en un máximo de 31 días.
El promotor enviará la información suplementaria solicitada en el plazo establecido por el Estado miembro notificante que no excederá de 12 días a partir de la recepción de la solicitud.
Una vez recibida la información suplementaria, los Estados miembros implicados y el Estado miembro notificante revisarán conjuntamente toda la información suplementaria facilitada por el promotor, así como la solicitud original, y pondrán en común cualesquiera observaciones pertinentes para la solicitud. El examen coordinado se llevará a cabo en un plazo de 12 días a partir de la recepción de la información suplementaria y la consolidación posterior se efectuará en un plazo de siete días a partir del final del examen coordinado. Al redactar la versión definitiva del informe de evaluación, el Estado miembro notificante tendrá debidamente en cuenta las observaciones de los demás Estados miembros implicados y hará constar cómo se ha abordado cada una de ellas.
Si el promotor no facilita información suplementaria en el plazo establecido por el Estado miembro notificante de conformidad con el párrafo tercero, se considerará que ha desistido de la solicitud en todos los Estados miembros implicados.
Tanto la solicitud de información suplementaria como la información suplementaria se presentarán a través del portal de la UE.
Artículo 19
Decisión sobre la modificación sustancial de un aspecto incluido en la parte I del informe de evaluación
La notificación se efectuará mediante una decisión única, en el plazo de cinco días a partir de la fecha de comunicación del informe.
La autorización de una modificación sustancial supeditada a condiciones se limita a condiciones que, por su naturaleza, no pueden cumplirse en el momento de esa autorización.
Sin perjuicio de lo dispuesto en el párrafo primero, un Estado miembro implicado podrá manifestar su desacuerdo con la conclusión del Estado miembro notificante solamente por los siguientes motivos:
cuando considere que la participación en el ensayo clínico supondría que los sujetos de ensayo recibieran un tratamiento inferior al de la práctica clínica habitual en el Estado miembro implicado;
incumplimiento de su Derecho nacional a que se refiere el artículo 90;
observaciones sobre la seguridad del sujeto de ensayo y la fiabilidad y la solidez de los datos presentados conforme al artículo 18, apartados 4 o 6.
Si el Estado miembro implicado está en desacuerdo con la conclusión sobre la base del párrafo segundo, comunicará su desacuerdo a la Comisión, a todos los Estados miembros implicados y al promotor, a través del portal de la UE, con una justificación detallada.
Un Estado miembro implicado denegará la autorización de una modificación sustancial si está en desacuerdo con la conclusión del Estado miembro notificante por lo que se refiere a la parte I del informe de evaluación por cualquiera de los motivos contemplados en el párrafo segundo, o cuando un comité ético haya emitido un dictamen negativo que, de conformidad con el Derecho de ese Estado miembro implicado, sea válido en todo el territorio de ese Estado miembro. Ese Estado miembro establecerá un procedimiento de recurso de dicha denegación.
Artículo 20
Validación, evaluación y decisión relativas a la modificación sustancial de un aspecto incluido en la parte II del informe de evaluación
En el plazo de seis días a partir de la presentación del expediente de solicitud, el Estado miembro implicado comunicará al promotor, a través del portal de la UE, lo siguiente:
si la modificación sustancial se refiere a un aspecto incluido en la parte II del informe de evaluación, y
si la solicitud está completa, de conformidad con el anexo II.
En el plazo de cinco días a partir de la recepción de las observaciones o del expediente de solicitud completado, el Estado miembro notificante notificará al promotor si la solicitud cumple los requisitos establecidos en el apartado 1, letras a) y b).
Cuando el Estado miembro implicado no haya hecho una notificación al promotor en el plazo indicado en el párrafo segundo, se considerará que la modificación sustancial se refiere a un aspecto incluido en la parte II del informe de evaluación, y el expediente de solicitud se considerará completo.
Cuando el promotor no haya presentado observaciones ni completado el expediente de solicitud en el plazo indicado en el párrafo primero, se considerará que la solicitud ha caducado en el Estado miembro implicado.
La notificación se efectuará mediante una decisión única en el plazo de 38 días a partir de la fecha de validación.
La autorización de una modificación sustancial supeditada a condiciones se limita a condiciones que, por su naturaleza, no pueden cumplirse en el momento de esa autorización.
Para obtener y examinar esta información suplementaria del promotor, el Estado miembro implicado podrá ampliar el plazo indicado en el párrafo segundo del apartado 5 en un máximo de 31 días.
El promotor presentará la información suplementaria solicitada en el plazo establecido por el Estado miembro implicado que no excederá de 12 días a partir de la recepción de la solicitud.
Una vez recibida la información suplementaria, el Estado miembro implicado completará su evaluación en un plazo de 19 días.
Si el promotor no facilita información suplementaria en el plazo fijado por el Estado miembro implicado de conformidad con el párrafo tercero, se considerará que ha desistido de la solicitud en ese Estado miembro.
Tanto la solicitud de información suplementaria como la información suplementaria se presentarán a través del portal de la UE.
Artículo 21
Modificación sustancial de aspectos incluidos en las partes I y II del informe de evaluación
Artículo 22
Evaluación de la modificación sustancial de aspectos incluidos en las partes I y II del informe de evaluación. Evaluación de los aspectos incluidos en la parte II del informe de evaluación
El promotor enviará la información suplementaria solicitada en el plazo establecido por el Estado miembro implicado que no excederá de 12 días a partir de la recepción de la solicitud.
Una vez recibida la información suplementaria, el Estado miembro implicado completará su evaluación en un plazo de 19 días.
Si el promotor no facilita la información suplementaria solicitada en el plazo establecido por el Estado miembro implicado de conformidad con en el párrafo segundo, se considerará que ha desistido de la solicitud en ese Estado miembro.
Tanto la solicitud de información suplementaria como la información suplementaria se presentarán a través del portal de la UE.
Artículo 23
Decisión sobre la modificación sustancial de aspectos incluidos en las partes I y II del informe de evaluación
La notificación se efectuará mediante una decisión única, en un plazo de cinco días a partir de la fecha de comunicación del informe o a más tardar el último día del plazo de evaluación previsto en el artículo 22, según la que sea posterior.
La autorización de una modificación sustancial supeditada a condiciones se limita a condiciones que, por su naturaleza, no pueden cumplirse en el momento de esa autorización.
Sin perjuicio de lo dispuesto en el párrafo primero, un Estado miembro implicado podrá manifestar su desacuerdo con la conclusión del Estado miembro notificante solamente por los siguientes motivos:
cuando considere que la participación en el ensayo clínico supondría que los sujetos de ensayo recibieran un tratamiento inferior al de la práctica clínica habitual en el Estado miembro implicado;
incumplimiento del Derecho nacional a que se refiere el artículo 90;
observaciones sobre la seguridad del sujeto de ensayo y la fiabilidad y la solidez de los datos presentadas conforme al artículo 18, apartados 4 o 6.
Si el Estado miembro implicado esté en desacuerdo con la conclusión relativa a la modificación sustancial de aspectos incluidos en la parte I del informe de evaluación sobre la base del párrafo segundo, comunicará su desacuerdo a la Comisión, a todos los Estados miembros implicados y al promotor, a través del portal de la UE, con una justificación detallada.
Artículo 24
Personas que evalúan la solicitud de modificación sustancial
El artículo 9 se aplica a las evaluaciones efectuadas en virtud del presente capítulo.
CAPÍTULO IV
EXPEDIENTE DE SOLICITUD
Artículo 25
Datos que debe contener el expediente de solicitud
El expediente de solicitud de autorización de un ensayo clínico contendrá toda la documentación e información necesarias requeridas para la validación y evaluación a las que se hace referencia en el capítulo II y relativas a:
la realización del ensayo clínico, incluido su contexto científico y las disposiciones adoptadas;
el promotor, los investigadores, los posibles sujetos de ensayo clínico, los sujetos y centros de ensayo;
los medicamentos en investigación y, cuando sea necesario, los medicamentos auxiliares, en particular sus propiedades, etiquetado, fabricación y control;
las medidas para proteger a los sujetos de ensayo;
la justificación de que se trata efectivamente de un ensayo clínico de bajo nivel de intervención, cuando así lo haya declarado el promotor.
En el anexo I se detalla la lista de documentación e información requerida.
El expediente de solicitud de autorización de una modificación sustancial contendrá toda la documentación e información necesarias requeridas para la validación y evaluación a las que se hace referencia en el capítulo III:
una remisión al ensayo o los ensayos clínicos que se hayan modificado sustancialmente utilizando el número UE del ensayo contemplado en el artículo 81, apartado 1, párrafo tercero (en lo sucesivo, «el número UE del ensayo»);
una descripción clara de la modificación sustancial, en particular, de su naturaleza y de los motivos que la justifican;
una presentación de los datos e información complementaria en apoyo de la modificación sustancial, cuando sea necesario;
una descripción clara de las consecuencias de la modificación sustancial en lo relativo a los derechos y la seguridad del sujeto de ensayo y a la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico.
En el anexo II se detalla la lista de documentación e información requerida.
Los datos derivados de un ensayo clínico iniciado antes de la fecha indicada en el artículo 99, párrafo segundo, solo se presentarán en un expediente de solicitud cuando dicho ensayo clínico se haya inscrito en un registro público que sea un registro primario, un registro asociado, o un suministrador de datos, de la plataforma de registros internacionales de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud, o sus resultados se hayan publicado en una publicación científica independiente y validada por la comunidad científica.
Artículo 26
Requisitos lingüísticos
El Estado miembro implicado decidirá la lengua del expediente de solicitud o de sus partes.
En aplicación del párrafo primero, los Estados miembros estudiarán la posibilidad de aceptar, como lengua de la documentación no destinada al sujeto de ensayo, una lengua generalmente comprendida en el ámbito médico.
Artículo 27
Actualización por medio de actos delegados
Se otorgan a la Comisión los poderes para adoptar actos delegados con arreglo al artículo 85 en lo referente a la modificación de los anexos I y II para adaptarlos al progreso técnico o para tener en cuenta la evolución internacional de la normativa en que participen la Unión o los Estados miembros en el ámbito de los ensayos clínicos.
CAPÍTULO V
PROTECCIÓN DE LOS SUJETOS DE ENSAYO Y CONSENTIMIENTO INFORMADO
Artículo 28
Normas generales
Solo podrá llevarse a cabo un ensayo clínico cuando se cumplan todas las condiciones siguientes:
los beneficios para los sujetos de ensayo o para la salud pública esperados justifican los riesgos y los inconvenientes previsibles y se supervisa de forma constante el cumplimiento de esta condición;
los sujetos de ensayo o, si un sujeto no es capaz de dar su consentimiento informado, su representante legalmente designado han sido informados de conformidad con el artículo 29, apartados 2 a 6;
los sujetos de ensayo o, si un sujeto no es capaz de dar su consentimiento informado, su representante legalmente designado han dado su consentimiento informado de conformidad con el artículo 29, apartados 1, 7 y 8;
se respetan los derechos del sujeto de ensayo a su integridad física y mental, y a su intimidad, como también se protegen los datos que le conciernen de conformidad con la Directiva 95/46/CE;
el ensayo clínico ha sido diseñado para reducir al mínimo el dolor, la incomodidad, el miedo y cualquier otro riesgo previsible para los sujetos de ensayo, y tanto el nivel de riesgo como el grado de incomodidad están específicamente definidos en el protocolo y bajo supervisión constante;
la atención médica que se dispensa a los sujetos de ensayo es responsabilidad de un médico debidamente cualificado o, cuando proceda, de un odontólogo cualificado;
se han facilitado al sujeto de ensayo o, si este no es capaz de dar su consentimiento informado, a su representante legalmente designado, los datos de contacto de una entidad que puede proporcionarle información adicional en caso de necesidad;
no se ha ejercido en los sujetos de ensayo influencia indebida alguna, inclusive de carácter económico, para que participen en el ensayo clínico.
La investigación científica que esté haciendo uso de los datos al margen del protocolo del ensayo clínico se efectuará de conformidad con el Derecho aplicable en materia de protección de datos.
Artículo 29
Consentimiento informado
La información que se dé al sujeto de ensayo o, si no es capaz de dar su consentimiento informado, a su representante legalmente designado con el fin de obtener su consentimiento informado:
permitirá al sujeto de ensayo o a su representante legalmente designado entender:
la naturaleza y los objetivos, beneficios, implicaciones, riesgos e inconvenientes del ensayo clínico,
los derechos y garantías del sujeto de ensayo en lo que respecta a su protección, en particular su derecho a negarse a participar y el derecho a abandonar el ensayo clínico en cualquier momento sin sufrir por ello perjuicio alguno y sin tener que proporcionar ninguna justificación,
las condiciones en las que se llevará a cabo el ensayo clínico, incluida la duración prevista de la participación de los sujetos de ensayo en el mismo, y
las posibles alternativas de tratamiento, incluidas las medidas de seguimiento si el sujeto de ensayo interrumpe su participación en el ensayo clínico;
será completa, sucinta, clara, pertinente y comprensible para una persona lega;
se facilitará en una entrevista previa con un miembro del equipo de investigación debidamente cualificado con arreglo al Derecho del Estado miembro implicado;
incluirá información sobre el mecanismo aplicable de indemnización por daños y perjuicios, contemplado en el artículo 76, apartado 1, y
incluirá el número UE del ensayo, así como información sobre la disponibilidad de los resultados del ensayo de conformidad con el apartado 6.
Artículo 30
Consentimiento informado en ensayos clínicos por grupos
Cuando los ensayos clínicos cumplan las condiciones que figuran en el apartado 3, se considerará que se ha obtenido el consentimiento informado si:
la información requerida de conformidad con el artículo 29, apartado 2, letras a), b), d) y e), se facilita con arreglo a lo dispuesto en el protocolo de forma previa a la inclusión del sujeto en el ensayo, y esta información precisa con claridad, en particular, que el sujeto puede negarse a participar en el ensayo o abandonarlo en todo momento sin sufrir por ello perjuicio alguno, y
el sujeto de ensayo potencial, tras haber sido informado, no tiene inconveniente en participar en el ensayo clínico.
El consentimiento informado podrá obtenerse por los medios simplificados que figuran en el apartado 2 cuando se cumplan todas las siguientes condiciones:
los medios simplificados para obtener el consentimiento informado no contravienen el Derecho del Estado miembro implicado;
la metodología del ensayo clínico requiere que asigne a grupos de sujetos de ensayo, en lugar de a sujetos individuales, a la recepción de diferentes medicamentos en investigación en un ensayo clínico;
se trata de un ensayo clínico de bajo nivel de intervención y los medicamentos en investigación se utilizan de conformidad con las condiciones de la autorización de comercialización;
no se realizan intervenciones distintas a las del tratamiento estándar de los sujetos de ensayo afectados;
en el protocolo se justifica la obtención del consentimiento informado por medios simplificados y se describe el alcance de la información que se proporcionará a los sujetos de ensayo, así como los medios por los que se proporcionará esa información.
Artículo 31
Ensayos clínicos con sujetos incapaces
Solo podrá realizarse un ensayo clínico con un sujeto incapaz que no haya dado, ni se haya negado a dar, su consentimiento informado antes de sobrevenirle la incapacidad si, además de las condiciones establecidas en el artículo 28, se cumplen todas las siguientes condiciones:
se ha obtenido de su representante legalmente designado el consentimiento informado;
el sujeto incapaz ha recibido la información a que se refiere el artículo 29, apartado 2, de una forma adaptada a su capacidad para entenderla;
el investigador respeta el deseo explícito de un sujeto incapaz, pero que puede formarse una opinión y evaluar la información a que se refiere el artículo 29, apartado 2, de negarse a participar en el ensayo clínico o de retirarse en cualquier momento;
no se ofrece ningún incentivo o estímulo económico al sujeto ni a su representante legalmente designado, salvo una compensación por los gastos y la pérdida de ingresos directamente relacionados con la participación en el ensayo clínico;
el ensayo clínico es esencial por lo que respecta a los sujetos incapaces y no pueden obtenerse datos de validez comparable en ensayos clínicos con personas capaces de dar su consentimiento informado, o por otros métodos de investigación;
el ensayo clínico está directamente relacionado con un problema de salud del sujeto;
hay una base científica para esperar que su participación en el ensayo clínico genere:
un beneficio directo para el sujeto incapaz superior a los riesgos y cargas que le suponga, o
algún beneficio para la población representada por los sujetos incapaces afectados, cuando el ensayo clínico esté directamente relacionado con una enfermedad debilitante o que ponga en peligro la vida del sujeto y dicho ensayo entrañe solo un riesgo y una carga mínimos para el sujeto incapaz afectado en comparación con el tratamiento estándar de la enfermedad que padece.
Artículo 32
Ensayos clínicos con menores
Solo podrá realizarse un ensayo clínico con menores si, además de las condiciones establecidas en el artículo 28, se cumplen todas las siguientes:
se ha obtenido de su representante legalmente designado el consentimiento informado;
el menor ha recibido la información a que se refiere el artículo 29, apartado 2, de modo adaptado a su edad y madurez mental, proporcionada por investigadores o miembros del equipo de investigación con formación o experiencia en el trato con menores;
el investigador respeta el deseo explícito de un menor, capaz de formarse una opinión y evaluar la información a que se refiere el artículo 29, apartado 2, de negarse a participar en el ensayo clínico o de retirarse en cualquier momento;
no se ofrece ningún incentivo o estímulo económico al sujeto de ensayo ni a su representante legalmente designado, salvo una compensación por los gastos y la pérdida de ingresos directamente relacionados con la participación en el ensayo clínico;
el propósito del ensayo clínico es investigar tratamientos para un problema de salud que solo padecen menores o el ensayo clínico es esencial para validar, por lo que respecta a los menores, datos obtenidos en ensayos clínicos con personas capaces de dar su consentimiento informado, o por otros métodos de investigación;
el ensayo clínico está directamente relacionado con un problema de salud del menor o es de tal naturaleza que solo puede efectuarse con menores;
hay motivos científicos por los que cabe esperar que su participación en el ensayo clínico genere:
un beneficio directo para el menor afectado superior a los riesgos y cargas que supone, o
algún beneficio para la población representada por el menor afectado y dicho ensayo clínico entrañe solo un riesgo y una carga mínimos para el menor afectado en comparación con el tratamiento estándar del problema de salud que padece.
Artículo 33
Ensayos clínicos con mujeres embarazadas o en período de lactancia
Solo podrá realizarse un ensayo clínico con mujeres embarazadas o en período de lactancia si, además de las condiciones establecidas en el artículo 28, se cumplen todas las siguientes:
el ensayo clínico tiene el potencial de generar un beneficio directo para la mujer embarazada o en período de lactancia afectada, o para su embrión, feto o niño tras el nacimiento, superiores a los riesgos y cargas que supone, o
si dicho ensayo clínico no genera un beneficio directo para la mujer embarazada o en período de lactancia afectada, ni para su embrión, feto o niño tras el nacimiento, el ensayo puede realizarse solo si:
no puede realizarse un ensayo clínico de eficacia comparable con mujeres que no estén embarazadas o en período de lactancia;
el ensayo clínico contribuye a la consecución de resultados potencialmente beneficiosos para las mujeres embarazadas o en período de lactancia, para otras mujeres en relación con la reproducción o para otros embriones, fetos o niños, y
el ensayo clínico presenta un riesgo mínimo y supone una carga mínima para la mujer embarazada o en período de lactancia afectada, y para su embrión, feto o niño tras el nacimiento;
cuando se realice una investigación con mujeres en período de lactancia se pone especial cuidado en evitar cualquier repercusión negativa en la salud del niño, y
no se ofrece ningún incentivo o estímulo económico al sujeto de ensayo, salvo una compensación por los gastos y la pérdida de ingresos directamente relacionados con la participación en el ensayo clínico.
Artículo 34
Disposiciones nacionales suplementarias
Los Estados miembros podrán mantener disposiciones suplementarias en relación con las personas que estén prestando el servicio militar obligatorio, personas privadas de libertad, personas que, a raíz de una decisión judicial, no puedan participar en ensayos clínicos, o personas que residan en centros asistenciales.
Artículo 35
Ensayos clínicos en situaciones de urgencia
No obstante lo dispuesto en el artículo 28, apartado 1, letras b) y c), en el artículo 31, apartado 1, letras a) y b), y en el artículo 32, apartado 1, letras a) y b), podrá recabarse el consentimiento informado para participar en un ensayo clínico, y se podrá proporcionar información sobre el ensayo clínico, tras la decisión de incluir al sujeto en el ensayo clínico, siempre y cuando esta decisión se haya tomado en el momento de la primera intervención en el sujeto de ensayo con arreglo al protocolo de ese ensayo clínico, cuando se cumplan todas las condiciones siguientes:
por la urgencia de la situación, causada por una afección súbita grave o que pone en peligro la vida, el sujeto de ensayo no es capaz de otorgar previamente el consentimiento informado ni de recibir información previa sobre el ensayo clínico;
hay una base científica para esperar que la participación del sujeto en el ensayo clínico tiene el potencial de generar un beneficio directo clínicamente relevante para el sujeto que se traduzca en una mejora apreciable relacionada con la salud que alivie el sufrimiento o mejore la salud del sujeto de ensayo o el diagnóstico de su enfermedad;
no es posible proporcionar toda la información previa al representante legalmente designado y obtener previamente su consentimiento informado en el margen de tiempo necesario para aplicar el tratamiento;
el investigador certifica que no le consta que el sujeto de ensayo haya formulado previamente objeciones a participar en el ensayo clínico;
el ensayo clínico está directamente relacionado con una enfermedad del sujeto de ensayo a raíz de la cual no es posible, en el margen de tiempo necesario para aplicar el tratamiento, obtener previamente el consentimiento informado del sujeto o de su representante legalmente designado y darle información previa, y el ensayo clínico es de tal naturaleza que solo puede efectuarse en situaciones de urgencia;
el ensayo clínico presenta un riesgo mínimo para el sujeto de ensayo y le impone una carga mínima en comparación con el tratamiento estándar de la enfermedad del sujeto.
Tras una intervención conforme a lo dispuesto en el apartado 1, se solicitará el consentimiento informado para que el sujeto continúe participando en el ensayo clínico con arreglo al artículo 29, y la información sobre el ensayo clínico se proporcionará, con arreglo a los siguientes requisitos:
en el caso de los sujetos incapaces y de los menores, el investigador solicitará el consentimiento informado al representante legalmente designado sin demoras indebidas, y se proporcionará cuanto antes al sujeto y a su representante legalmente designado la información a que se refiere el artículo 29, apartado 2;
en el caso de otros sujetos de ensayo, el investigador solicitará sin demoras indebidas el consentimiento informado al sujeto de ensayo o a su representante legalmente designado, según lo que sea más rápido, y se proporcionará cuanto antes al sujeto de ensayo o a su representante legalmente designado, según lo que sea más rápido, la información a que se refiere el artículo 29, apartado 2.
A efectos de la letra b), cuando el consentimiento informado se haya obtenido del representante legalmente designado, el consentimiento informado para continuar participando en el ensayo clínico se recabará del sujeto en cuanto sea capaz de darlo.
CAPÍTULO VI
INICIO, FINALIZACIÓN, PARALIZACIÓN TEMPORAL Y FINALIZACIÓN ANTICIPADA DE UN ENSAYO CLÍNICO
Artículo 36
Notificación del inicio del ensayo clínico y del final de la selección de sujetos de ensayo
Esa notificación se efectuará en un plazo de 15 días a partir del inicio del ensayo clínico en relación con ese Estado miembro.
Esta notificación se efectuará en un plazo de 15 días a partir de la primera visita del primer sujeto de ensayo en relación con ese Estado miembro.
Esta notificación se efectuará en un plazo de 15 días a partir del final de la selección de sujetos. Si se reanuda la selección, se aplicará el apartado 1.
Artículo 37
Finalización, paralización temporal y finalización anticipada de un ensayo clínico y presentación de resultados
Esa notificación se efectuará en un plazo de 15 días a partir de la finalización del ensayo clínico en relación con ese Estado miembro.
Esta notificación se efectuará en un plazo de 15 días a partir de la finalización del ensayo clínico en el último Estado miembro implicado.
Esa notificación se efectuará en un plazo de 15 días a partir de la finalización del ensayo clínico en el último de los Estados miembros implicados y los terceros países en que se haya realizado el ensayo clínico.
Este se acompañará de un resumen redactado en un lenguaje comprensible para una persona lega. El contenido de ese resumen se establece en el anexo V.
Cuando, por motivos científicos indicados en el protocolo, no sea posible presentar un resumen de los resultados en el plazo de un año, el resumen se presentará en cuanto esté disponible, en cuyo caso el protocolo indicará cuándo se van a presentar los resultados, junto con una justificación.
Además del resumen de resultados, cuando el ensayo estuviese destinado a ser utilizado para obtener una autorización de comercialización para el medicamento en investigación, el solicitante de la autorización enviará a la base de datos de la UE el informe del estudio clínico en un plazo de 30 días a partir de la fecha en que se haya concedido la autorización de comercialización, haya finalizado el procedimiento de concesión de la solicitud de autorización de comercialización, o el solicitante de la autorización haya retirado la solicitud.
La Comisión publicará directrices para el formato y la puesta en común de datos primarios para aquellos casos en que el promotor decida voluntariamente compartir esos datos.
Esa notificación se efectuará en un plazo de 15 días a partir de la fecha de paralización temporal del ensayo clínico en todos los Estados miembros implicados e incluirá los motivos de dicha acción.
Esa notificación se efectuará en un plazo de 15 días a partir de la reanudación del ensayo clínico paralizado temporalmente en todos los Estados miembros implicados.
En caso de finalización anticipada del ensayo clínico por motivos que no afecten a la relación beneficio-riesgo, el promotor notificará a cada Estado miembro implicado a través del portal de la UE los motivos de dicha acción y, cuando proceda, las medidas de seguimiento de los sujetos de ensayo.
Artículo 38
Paralización temporal o finalización anticipada por el promotor por razones de seguridad del sujeto de ensayo
Esta notificación se efectuará sin demoras indebidas y en el plazo de 15 días a partir de la fecha de paralización temporal o finalización anticipada. Indicará los motivos de dicha acción y especificará las medidas de seguimiento.
Artículo 39
Actualización de los contenidos del resumen de resultados y del resumen comprensible para una persona lega
Se otorgan a la Comisión los poderes para adoptar actos delegados con arreglo al artículo 89 en lo referente a la modificación de los anexos IV y V con objeto de adaptarlos al progreso técnico o para tener en cuenta la evolución internacional de la normativa en que participen la Unión o los Estados miembros en el ámbito de los ensayos clínicos.
CAPÍTULO VII
NOTIFICACIONES DE SEGURIDAD EN EL MARCO DE UN ENSAYO CLÍNICO
Artículo 40
Base de datos electrónica de notificaciones de seguridad
Artículo 41
Notificación por el investigador de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves al promotor
El investigador comunicará al promotor los acontecimientos adversos graves sin demoras indebidas y en un plazo de veinticuatro horas a partir del momento en que tenga conocimiento de dichos acontecimientos, salvo que, para determinados acontecimientos adversos graves, el protocolo disponga que no se requiere una notificación inmediata. El investigador, cuando proceda, enviará al promotor un informe de seguimiento para permitirle evaluar si el acontecimiento adverso grave tiene repercusiones en la relación beneficio-riesgo del ensayo clínico.
Artículo 42
Notificación por el promotor de sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas a la Agencia
El promotor de un ensayo clínico realizado en al menos un Estado miembro comunicará por vía electrónica y sin demora a la base de datos mencionada en el artículo 40, apartado 1, toda la información pertinente sobre las siguientes sospechas de reacción adversa grave e inesperada:
todas las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas a medicamentos en investigación que se produzcan en ese ensayo clínico, con independencia de que se hayan producido en un centro de ensayo clínico en la Unión, o en un tercer país;
todas las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas relacionadas con la misma sustancia activa, con independencia de su forma farmacéutica y dosis o indicación investigadas, en medicamentos en investigación que se usen en el ensayo clínico, que se produzcan en un ensayo clínico efectuado exclusivamente en un tercer país, si el ensayo se promueve:
por ese mismo promotor, o
por otro promotor que o bien forma parte de la misma empresa matriz que el promotor del ensayo clínico, o que desarrolla un medicamento conjuntamente, sobre la base de un acuerdo formal, con el promotor del ensayo clínico. A tal efecto, el suministro del medicamento en investigación o de información en materia de seguridad a un posible futuro titular de autorización de comercialización no se considerará un desarrollo conjunto, y
todas las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas a los medicamentos en investigación que se produzcan en cualesquiera de los sujetos del ensayo clínico, que el promotor haya advertido o se hayan puesto en su conocimiento tras la finalización del ensayo clínico.
El plazo de notificación de las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas por el promotor a la Agencia dependerá de la gravedad de la reacción y se determinará como sigue:
en caso de sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas mortales o que pongan en peligro la vida, lo antes posible y, en cualquier caso, en el plazo de siete días después de que el promotor haya tenido conocimiento de la reacción;
en caso de sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas no mortales o que no pongan en peligro la vida, a más tardar 15 días después de que el promotor haya tenido conocimiento de la reacción;
en caso de sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas mortales o que pongan en peligro la vida que en un principio no hayan sido consideradas tales, lo antes posible y, en cualquier caso, a más tardar siete días después de que el promotor haya tenido conocimiento de que la reacción es mortal o pone en peligro la vida.
Cuando sea preciso para garantizar la notificación rápida, el promotor podrá realizar, de conformidad con la sección 2.4 del anexo III, una notificación inicial incompleta, seguida de una completa.
Artículo 43
Notificación anual del promotor a la Agencia
Artículo 44
Evaluación por los Estados miembros
Artículo 45
Aspectos técnicos
En el anexo III figuran los aspectos técnicos de las notificaciones de seguridad según los artículos 41 a 44. Cuando sea necesario para mejorar el nivel de protección de los sujetos de ensayo, la Comisión estará facultada para adoptar actos delegados con arreglo al artículo 89 en lo referente a la modificación del anexo III con los siguientes objetivos:
mejorar la información sobre la seguridad de los medicamentos;
adaptar los requisitos al progreso técnico;
tener en cuenta el desarrollo de la normativa internacional en el ámbito de los requisitos de seguridad en ensayos clínicos, avalados por organismos en los que participen la Unión o los Estados miembros.
Artículo 46
Notificación relativa a medicamentos auxiliares
Las notificaciones de seguridad sobre medicamentos auxiliares se regirán por el capítulo 3 del título IX de la Directiva 2001/83/CE.
CAPÍTULO VIII
REALIZACIÓN DEL ENSAYO CLÍNICO, SUPERVISIÓN POR EL PROMOTOR, FORMACIÓN Y EXPERIENCIA, MEDICAMENTOS AUXILIARES
Artículo 47
Cumplimiento del protocolo y de la buena práctica clínica
El promotor de un ensayo clínico y el investigador garantizarán que el ensayo clínico se lleva a cabo de conformidad con el protocolo y con los principios de la buena práctica clínica.
Sin perjuicio de otras disposiciones del Derecho de la Unión o las directrices de la Comisión, el promotor y el investigador, al elaborar el protocolo y aplicar el presente Reglamento y el protocolo, tendrán asimismo debidamente en cuenta las normas de calidad y las directrices de la ICH sobre buena práctica clínica.
La Comisión hará accesible públicamente estas directrices detalladas de la ICH sobre buena práctica clínica.
Artículo 48
Monitorización
A fin de verificar que se protegen los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos de ensayo, que los datos notificados son fiables y sólidos, y que el ensayo clínico se realiza en cumplimiento de los requisitos que establece el presente Reglamento, el promotor efectuará una monitorización adecuada de la realización de un ensayo clínico. El promotor determinará el alcance y la naturaleza de la monitorización basándose en una evaluación que tenga en cuenta todas las características del ensayo clínico, incluidas las siguientes:
si se trata de un ensayo clínico de bajo nivel de intervención;
su objetivo y metodología, y
en qué medida la intervención se desvía de la práctica clínica habitual.
Artículo 49
Idoneidad de las personas que realizan el ensayo clínico
El investigador será un médico según lo definido en el Derecho nacional, o un profesional que el Estado miembro implicado considere cualificado para ser investigador por reunir los conocimientos científicos y experiencia necesarios de atención al paciente.
Las demás personas que participen en la realización de un ensayo clínico estarán adecuadamente cualificadas, por educación, formación y experiencia, para desempeñar sus tareas.
Artículo 50
Idoneidad de los centros de ensayo clínicos
Las instalaciones en las que vaya a realizarse el ensayo clínico serán adecuadas para la realización del mismo de conformidad con los requisitos del presente Reglamento.
Artículo 51
Trazabilidad, almacenamiento, devolución y destrucción de medicamentos en investigación
El párrafo primero se aplicará también a los medicamentos auxiliares no autorizados.
Artículo 52
Notificación de incumplimientos graves
Artículo 53
Otras obligaciones de notificación importantes para la seguridad del sujeto
Artículo 54
Medidas urgentes de seguridad
Esa notificación se efectuará sin demoras indebidas y a más tardar en el plazo de siete días a partir de la fecha en que se hayan tomado las medidas.
Artículo 55
Manual del investigador
Artículo 56
Registro, procesamiento, tratamiento y almacenamiento de la información
Artículo 57
Archivo maestro del ensayo clínico
El promotor y el investigador llevarán un archivo maestro del ensayo clínico. El contenido del archivo maestro del ensayo clínico contendrá en todo momento los documentos esenciales relacionados con dicho ensayo clínico que permitan verificar la realización de un ensayo clínico y la calidad de los datos obtenidos teniendo en cuenta todas las características de dicho ensayo, y en particular si se trata de un ensayo clínico de bajo nivel de intervención. Dicho archivo estará fácilmente disponible para los Estados miembros, que podrán acceder a él directamente cuando lo soliciten.
El contenido del archivo maestro del investigador y el del promotor pueden diferir cuando así lo justifique el distinto carácter de las responsabilidades de uno y otro.
Artículo 58
Conservación del archivo maestro del ensayo clínico
Salvo que otros actos de Derecho de la Unión requieran una conservación más prolongada, el promotor y el investigador conservarán el contenido del archivo maestro durante al menos 25 años a partir de la finalización del ensayo clínico. Sin embargo, las historias clínicas de los sujetos se archivarán de conformidad con el Derecho nacional.
El contenido del archivo maestro se conservará de tal forma que pueda ponerse fácilmente a disposición de las autoridades competentes y que estas puedan acceder a él cuando lo soliciten.
Se documentará toda transferencia de la propiedad del contenido del archivo maestro y el nuevo propietario asumirá las responsabilidades establecidas en el presente artículo.
El promotor nombrará a las personas de su organización responsables de los archivos, que serán las únicas con acceso a los mismos.
Los soportes utilizados para conservar el contenido del archivo maestro permitirán mantenerlo completo y legible a lo largo del plazo indicado en el párrafo primero.
Deberá poderse rastrear cualquier alteración del contenido del archivo maestro del ensayo clínico.
Artículo 59
Medicamentos auxiliares
CAPÍTULO IX
FABRICACIÓN E IMPORTACIÓN DE MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN Y MEDICAMENTOS AUXILIARES
Artículo 60
Ámbito de aplicación del presente capítulo
El presente capítulo se aplicará a la fabricación e importación de medicamentos en investigación y de medicamentos auxiliares.
Artículo 61
Autorización de fabricación y de importación
Sin embargo, la importación de los medicamentos en investigación desde otros lugares del Reino Unido a Irlanda del Norte y, hasta el 31 de diciembre de 2024, a Chipre, Irlanda y Malta, no estará sometida a dicha autorización siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:
que los medicamentos en investigación hayan sido objeto de certificación de la liberación del lote, ya sea en la Unión o en otros lugares del Reino Unido distintos de Irlanda del Norte, con el fin de verificar el cumplimiento de los requisitos establecidos en el artículo 63, apartado 1;
que los medicamentos en investigación únicamente se pongan a disposición de los sujetos de ensayo en el Estado miembro al que se importen dichos medicamentos en investigación o, cuando se importen a Irlanda del Norte, únicamente se pongan a disposición de los sujetos de ensayo en Irlanda del Norte.
Para obtener la autorización mencionada en el apartado 1, el solicitante deberá cumplir los siguientes requisitos:
disponer, para la fabricación o la importación, de locales, equipamiento técnico e instalaciones de control adecuados y suficientes que cumplan los requisitos establecidos en el presente Reglamento;
disponer de los servicios permanentes y continuos de al menos una persona cualificada que cumpla las condiciones de cualificación del artículo 49, apartados 2 y 3, de la Directiva 2001/83/CE («persona cualificada»).
El apartado 1 no se aplicará a ninguno de los siguientes procesos:
el reetiquetado o el reacondicionamiento, cuando se lleven a cabo en hospitales, centros de salud o clínicas por farmacéuticos u otras personas legalmente autorizadas para ello en el Estado miembro implicado, y los medicamentos en investigación vayan a utilizarse exclusivamente en hospitales, centros de salud o clínicas que participen en el mismo ensayo clínico en el mismo Estado miembro;
la preparación de radiofármacos utilizados como medicamentos en investigación para el diagnóstico cuando este proceso se lleve a cabo en hospitales, centros de salud o clínicas por farmacéuticos u otras personas legalmente autorizadas para ello en el Estado miembro implicado, y los medicamentos en investigación vayan a utilizarse exclusivamente en hospitales, centros de salud o clínicas que participen en el mismo ensayo clínico en el mismo Estado miembro;
la preparación de los medicamentos contemplados en el artículo 3, apartados 1 y 2, de la Directiva 2001/83/CE para su uso como medicamentos en investigación, cuando este proceso se lleve a cabo en hospitales, centros de salud o clínicas autorizados legalmente en el Estado miembro implicado para llevar a cabo dicho proceso y los medicamentos en investigación vayan a utilizarse exclusivamente en hospitales, centros de salud o clínicas que participen en el mismo ensayo clínico en el mismo Estado miembro.
Artículo 62
Responsabilidades de la persona cualificada
Artículo 63
Fabricación e importación
Además, la Comisión adoptará y publicará asimismo directrices detalladas acordes con dichos principios de las prácticas correctas de fabricación y las revisará cuando sea necesario para tener en cuenta los progresos técnicos y científicos.
Artículo 64
Modificación de medicamentos en investigación autorizados
Los artículos 61, 62 y 63 serán aplicables a los medicamentos en investigación únicamente en lo que respecta a modificaciones de los mismos no cubiertas por una autorización de comercialización.
Artículo 65
Fabricación de medicamentos auxiliares
Los medicamentos auxiliares no autorizados y los que, estando autorizados, se sometan a una modificación no cubierta por una autorización de comercialización, se fabricarán de conformidad con las prácticas correctas de fabricación a que se refiere el artículo 63, apartado 1, o, como mínimo, con normas equivalentes para garantizar su adecuada calidad.
CAPÍTULO X
ETIQUETADO
Artículo 66
Medicamentos en investigación o auxiliares no autorizados
En el embalaje externo y en el acondicionamiento primario de los medicamentos en investigación o auxiliares no autorizados deberá aparecer la siguiente información:
la que permita identificar a las personas de contacto o implicadas en el ensayo clínico;
la que permita identificar el ensayo clínico;
la que permita identificar el medicamento;
la relativa a la utilización del medicamento.
La información que ha de figurar en el embalaje externo y el acondicionamiento primario será claramente legible.
En el anexo VI se detalla la información que ha de figurar en el embalaje externo y en el acondicionamiento primario.
Artículo 67
Medicamentos en investigación o auxiliares autorizados
Los medicamentos en investigación y los medicamentos auxiliares autorizados se etiquetarán:
de conformidad con el artículo 66, apartado 1, o
de conformidad con el título V de la Directiva 2001/83/CE.
Artículo 68
Radiofármacos utilizados como medicamentos en investigación o medicamentos auxiliares para el diagnóstico
Los artículos 66 y 67 no se aplicarán a los radiofármacos utilizados como medicamentos en investigación para el diagnóstico o como medicamentos auxiliares para el diagnóstico.
Los medicamentos mencionados en el párrafo primero irán debidamente etiquetados para garantizar la seguridad de los sujetos de ensayo y la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico.
Artículo 69
Idioma
El Estado miembro implicado determinará el idioma del etiquetado. El medicamento podrá ir etiquetado en varios idiomas.
Artículo 70
Actos delegados
La Comisión adoptará actos delegados con arreglo al artículo 89 en lo referente a la modificación del anexo VI a fin de garantizar la seguridad de los sujetos y la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en un ensayo clínico, o de tener en cuenta el progreso técnico.
CAPÍTULO XI
EL PROMOTOR Y EL INVESTIGADOR
Artículo 71
El promotor
Un ensayo clínico puede tener uno o varios promotores.
Todo promotor puede delegar, mediante un contrato escrito, una parte o la totalidad de sus tareas en una persona, empresa, institución u organización. Dicha delegación se entenderá sin perjuicio de la responsabilidad del promotor, en particular en lo que respecta a la seguridad de los sujetos de ensayo y la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico.
El investigador y el promotor pueden ser la misma persona.
Artículo 72
Los copromotores
Sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 1, todos los promotores serán conjuntamente responsables de designar a:
un promotor responsable para el cumplimiento de las obligaciones del promotor en cuanto a los procedimientos de autorización establecidos en los capítulos II y III;
un promotor responsable para ser el punto de contacto que reciba y responda todas las preguntas de los sujetos de ensayo, los investigadores o un Estado miembro implicado relacionadas con el ensayo clínico;
un promotor responsable para aplicar las medidas tomadas de conformidad con el artículo 77.
Artículo 73
Investigador principal
El investigador principal garantizará que la realización de un ensayo clínico en un centro de ensayos clínicos cumple con los requisitos del presente Reglamento.
El investigador principal asignará tareas a los miembros del equipo de investigación de un modo que no comprometa la seguridad de los sujetos de ensayo ni la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico en dicho centro de ensayos clínicos.
Artículo 74
Representante legal del promotor en la Unión
Artículo 75
Responsabilidad
El presente capítulo no afectará a la responsabilidad civil o penal del promotor, el investigador, o las personas en las que el promotor haya delegado tareas.
CAPÍTULO XII
INDEMNIZACIÓN POR DAÑOS Y PERJUICIOS
Artículo 76
Indemnización por daños y perjuicios
CAPÍTULO XIII
SUPERVISIÓN POR LOS ESTADOS MIEMBROS, INSPECCIONES Y CONTROLES DE LA UNIÓN
Artículo 77
Medidas correctoras que han de tomar los Estados miembros
Si un Estado miembro implicado tiene razones justificadas para considerar que ya no se cumplen los requisitos establecidos en el presente Reglamento, podrá adoptar en su territorio las medidas siguientes:
revocar la autorización de un ensayo clínico;
suspender un ensayo clínico;
exigir al promotor una modificación de cualquier aspecto del ensayo clínico.
Artículo 78
Inspecciones por los Estados miembros
Artículo 79
Controles de la Unión
La Comisión podrá llevar a cabo controles para verificar:
si los Estados miembros supervisan correctamente el cumplimiento del presente Reglamento;
si el sistema normativo aplicable a los ensayos clínicos realizados fuera de la Unión garantiza el cumplimiento del punto 8 de la introducción y principios generales contenidos en el anexo I de la Directiva 2001/83/CE;
si el sistema normativo aplicable a los ensayos clínicos realizados fuera de la Unión garantiza el cumplimiento del artículo 25, apartado 5, del presente Reglamento.
La Comisión, en cooperación con los Estados miembros, preparará un programa para los controles de la Unión a que se hace referencia en el apartado 1, letras b) y c).
La Comisión elaborará un informe sobre los resultados de cada control de la Unión efectuado. Si procede, dichos informes contendrán recomendaciones. La Comisión enviará dichos informes a través del portal de la UE.
CAPÍTULO XIV
ESTRUCTURA INFORMÁTICA
Artículo 80
El portal de la UE
La Agencia, en colaboración con los Estados miembros y la Comisión, creará y mantendrá un portal único para la presentación en la Unión de datos e información sobre ensayos clínicos, de conformidad con el presente Reglamento. El portal de la UE debe ser técnicamente avanzado y de fácil manejo a fin de evitar trabajo innecesario.
Los datos y la información presentados a través del portal de la UE se almacenarán en la base de datos de la UE.
Artículo 81
Base de datos de la UE
La base de datos de la UE contendrá los datos y la información presentados de conformidad con el presente Reglamento.
La base de datos de la UE identificará cada ensayo clínico mediante un número UE de ensayo único. El promotor hará referencia a dicho número de ensayo de la UE en todas las solicitudes posteriores relativas o que se refieran a dicho ensayo clínico.
Los datos presentados de conformidad con el párrafo primero, que describan medicamentos y sustancias, cumplirán las normas de la Unión e internacionales relativas a la identificación de medicamentos y de sustancias activas. Cuando un medicamento en investigación ya disponga de autorización de comercialización en la Unión y/o una sustancia activa que sea un componente de un medicamento con autorización de comercialización en la Unión se haya de usar en un ensayo clínico, los números correspondientes al medicamento y a la sustancia activa se indicarán en la solicitud de ensayo clínico.
La base de datos de la UE será de acceso público, a menos que la totalidad o una parte de los datos y la información que contenga justifique la confidencialidad por alguna de las siguientes razones:
protección de datos personales, de conformidad con el Reglamento (CE) no 45/2001;
protección de información comercial confidencial, en particular teniendo en cuenta el estado de la autorización de comercialización del medicamento a menos que exista un interés público superior que justifique su divulgación;
protección de la comunicación confidencial entre los Estados miembros en relación con la elaboración del informe de evaluación;
garantía de la supervisión eficaz de la realización de un ensayo clínico por los Estados miembros.
Artículo 82
Funcionalidad del portal de la UE y de la base de datos de la UE
CAPÍTULO XV
COOPERACIÓN ENTRE LOS ESTADOS MIEMBROS
Artículo 83
Puntos nacionales de contacto
Artículo 84
Apoyo de la Agencia y de la Comisión
La Agencia apoyará la cooperación de los Estados miembros en los procedimientos de autorización de comercialización establecidos en los capítulos II y III del presente Reglamento mediante el mantenimiento y la actualización del portal de la UE y de la base de datos de la UE, de conformidad con la experiencia adquirida durante la aplicación del presente Reglamento.
La Comisión apoyará la cooperación de los Estados miembros, mencionada en el artículo 44, apartado 2.
Artículo 85
Grupo de consulta y coordinación sobre ensayos clínicos
El GCEC tendrá las siguientes funciones:
favorecer el intercambio de información entre los Estados miembros y la Comisión sobre la experiencia adquirida en la aplicación del presente Reglamento;
asistir a la Comisión para que preste la ayuda a la que hace referencia el artículo 84, párrafo segundo;
formular recomendaciones sobre los criterios relativos a la selección de un Estado miembro notificante.
CAPÍTULO XVI
TASAS
Artículo 86
Principio general
El presente Reglamento no excluye la posibilidad de que los Estados miembros cobren una tasa por las actividades establecidas en el presente Reglamento, siempre que su nivel se fije de forma transparente y sobre la base del principio de recuperación de los costes. Los Estados miembros podrán fijar tasas reducidas para los ensayos clínicos sin ánimo comercial.
Artículo 87
Un pago por actividad y por Estado miembro
Un Estado miembro no podrá exigir, por una evaluación en el sentido de los capítulos II y III, pagos múltiples a los diversos organismos que intervienen en la misma.
CAPÍTULO XVII
ACTOS DE EJECUCIÓN Y ACTOS DELEGADOS
Artículo 88
Procedimiento de comité
Si el comité no emite un dictamen, la Comisión no adoptará el proyecto de acto de ejecución y se aplicará el artículo 5, apartado 4, párrafo tercero, del Reglamento (UE) no 182/2011.
Artículo 89
Ejercicio de la delegación
CAPÍTULO XVIII
OTRAS DISPOSICIONES
Artículo 90
Requisitos específicos aplicables a grupos especiales de medicamentos
El presente Reglamento no afectará a la aplicación de las disposiciones legales nacionales que prohíben o restringen el uso de cualquier tipo específico de células humanas o animales, o la venta, el suministro o el uso de medicamentos que consistan en dichas células, las contengan o deriven de ellas, o de medicamentos utilizados como abortivos, o medicamentos que contengan estupefacientes en el sentido de los convenios internacionales en vigor como el Convenio Único de 1961 sobre Estupefacientes de las Naciones Unidas. Los Estados miembros comunicarán a la Comisión dichas disposiciones nacionales.
No podrán realizarse ensayos clínicos de terapia génica que produzcan modificaciones en la identidad genética germinal del sujeto.
Artículo 91
Relación con otros actos legislativos de la Unión
El presente Reglamento se aplicará sin perjuicio de lo dispuesto en la Directiva 97/43/Euratom del Consejo ( 3 ), la Directiva 96/29/Euratom del Consejo ( 4 ), la Directiva 2001/18/CE del Parlamento Europeo y del Consejo ( 5 ), la Directiva 2004/23/CE del Parlamento Europeo y del Consejo ( 6 ), la Directiva 2002/98/CE del Parlamento Europeo y del Consejo ( 7 ), la Directiva 2010/53/CE del Parlamento Europeo y del Consejo ( 8 ), y la Directiva 2009/41/CE del Parlamento Europeo y del Consejo ( 9 ).
Artículo 92
Medicamentos en investigación, otros productos y procedimientos gratuitos para el sujeto de ensayo
Sin perjuicio de la competencia de los Estados miembros para establecer su política sanitaria, y en materia de organización y suministro de servicios sanitarios y asistencia médica, los costes de los medicamentos en investigación, de los medicamentos auxiliares, de los productos sanitarios utilizados para administrarlos y de los procedimientos exigidos específicamente por el protocolo no serán sufragados por el sujeto de ensayo, salvo que en el Derecho del Estado miembro de que se trate se disponga de otro modo.
Artículo 93
Protección de datos
Artículo 94
Sanciones
El régimen a que se refiere el apartado 1 abordará, entre otros, los aspectos siguientes:
incumplimiento de las disposiciones que establece el presente Reglamento en materia de presentación de información destinada a ser puesta a disposición del público en la base de datos de la UE;
incumplimiento de las disposiciones que establece el presente Reglamento en materia de seguridad de los sujetos.
Artículo 95
Responsabilidad civil y penal
El presente Reglamento se entenderá sin perjuicio del Derecho nacional y de la Unión en cuanto a la responsabilidad civil y penal del promotor o del investigador.
CAPÍTULO XIX
DISPOSICIONES FINALES
Artículo 96
Derogación
Artículo 97
Revisión
Cinco años después de la fecha establecida en el artículo 99, párrafo segundo y, a continuación, con cadencia quinquenal, la Comisión presentará un informe al Parlamento Europeo y al Consejo sobre la aplicación del presente Reglamento. Dicho informe incluirá una evaluación de la repercusión que el Reglamento haya tenido en el progreso científico y tecnológico, facilitará información completa sobre los diferentes tipos de ensayos clínicos autorizados con arreglo al presente Reglamento y señalará las medidas que deben adaptarse para mantener la competitividad de la investigación clínica europea. La Comisión presentará, si procede, una propuesta legislativa basada en ese informe a fin de actualizar las disposiciones establecidas en el presente Reglamento.
Artículo 98
Disposición transitoria
Artículo 99
Entrada en vigor
La presente Directiva entrará en vigor a los veinte días de su publicación en el Diario Oficial de la Unión Europea.
Será aplicable a partir de seis meses después de la publicación del aviso contemplado en el artículo 82, apartado 3, pero en ningún caso antes del 28 de mayo de 2016.
El presente Reglamento será obligatorio en todos sus elementos y directamente aplicable en cada Estado miembro.
ANEXO I
EXPEDIENTE DE SOLICITUD INICIAL
A. INTRODUCCIÓN Y PRINCIPIOS GENERALES
1. El promotor se remitirá, cuando proceda, a cualesquiera solicitudes anteriores. Si estas fueron presentadas por otro promotor, se presentará el acuerdo escrito de este último.
2. Cuando un ensayo clínico cuente con más de un promotor, se presentará información detallada de las responsabilidades de cada uno de los promotores en el expediente de solicitud.
3. La solicitud irá firmada por el promotor o por un representante del promotor, quien, con su firma, certificará que:
la información proporcionada es completa;
los documentos adjuntos dan cuenta exacta de la información disponible;
el ensayo clínico se va a llevar a cabo de conformidad con el protocolo, y
el ensayo clínico se va a llevar a cabo de conformidad con el presente Reglamento.
4. El expediente para una solicitud que se limite a la parte I del informe de evaluación a que se refiere el artículo 11 se limitará a las secciones B a J y Q del presente anexo.
5. Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 26, el expediente para una solicitud que se limite a la parte II del informe de evaluación a que se refiere el artículo 11, y el expediente para una solicitud a que se refiere el artículo 14 se limitará a las secciones K a R del presente anexo.
B. CARTA DE PRESENTACIÓN
6. El número UE del ensayo y el número de ensayo universal se especificarán en una carta de presentación en la que se pondrán de relieve cualquiera de las particularidades del ensayo clínico.
7. No obstante, no es preciso que la carta de presentación repita la información contenida en el formulario de solicitud de la UE, con las siguientes excepciones:
características específicas de la población del ensayo clínico, por ejemplo sujetos que no son capaces de dar su consentimiento informado, menores, y mujeres embarazadas o en período de lactancia;
si el ensayo clínico constituye la primera administración a humanos de un principio activo nuevo;
si la Agencia, un Estado miembro o un tercer país han emitido un dictamen científico sobre el ensayo clínico o el medicamento en investigación, y
si el ensayo clínico forma parte, o se prevé que forme parte, de un plan de investigación pediátrica según lo mencionado en el título II, capítulo 3, del Reglamento (CE) no 1901/2006 (si la Agencia ya ha publicado una decisión sobre el plan de investigación pediátrica, en la carta de presentación figurará el enlace al sitio web de la Agencia en el que figure la decisión);
si los medicamentos en investigación o los medicamentos auxiliares son opiáceos, psicofármacos o radiofármacos;
si el medicamento en investigación consiste en un organismo o varios organismos genéticamente modificados o los contienen;
si el promotor ha obtenido la calificación de huérfano para el medicamento en investigación para una afección huérfana;
una lista completa, que incluya la regulación aplicable a los medicamentos en investigación y una lista de todos los medicamentos auxiliares;
una lista de los productos sanitarios que deben investigarse en el ensayo clínico, pero que no forman parte del medicamento o medicamentos en investigación, junto con una declaración que indique si los productos sanitarios llevan el marcado CE para su uso previsto.
8. La carta de presentación indicará en qué parte del expediente de solicitud figura la información que contempla el punto 7.
9. La carta de presentación indicará si el promotor considera que se trata de un ensayo clínico de bajo nivel de intervención e incluirá una justificación detallada al respecto.
10. La carta de presentación indicará si la metodología del ensayo clínico exige que se asigne a grupos de sujetos, en lugar de a sujetos individuales, a la recepción de diferentes medicamentos en investigación y, por consiguiente, si el consentimiento informado se va a obtener por medios simplificados.
11. La carta de presentación indicará el lugar del expediente de solicitud en el que figure la información necesaria para evaluar si una reacción adversa constituye una sospecha de reacción adversa grave e inesperada, es decir, la información de seguridad de referencia.
12. En caso de reiteración de la solicitud, la carta de presentación especificará el número UE del ensayo de la solicitud de ensayo clínico anterior, destacará los cambios con respecto a la solicitud previa y, si procede, especificará la manera en que se han abordado cualesquiera cuestiones sin resolver en la presentación anterior.
C. FORMULARIO DE SOLICITUD DE LA UE
13. El formulario de solicitud de la UE, debidamente cumplimentado.
D. PROTOCOLO
14. El protocolo describirá los objetivos, el diseño, la metodología, las consideraciones estadísticas, el objeto y la organización del ensayo clínico.
15. El protocolo irá identificado por:
el título del ensayo clínico;
el número UE del ensayo;
el código de protocolo del promotor específico para todas las versiones del mismo (cuando proceda);
la fecha y el número de versión, que se actualizarán cuando se modifique;
el título o nombre breve que se haya asignado al protocolo, y
el nombre y la dirección del promotor, así como el nombre y la función del representante o de los representantes del promotor autorizados a firmar el protocolo o cualquier modificación sustancial del protocolo.
16. El protocolo se redactará, en la medida de lo posible, en un formato de fácil acceso y que facilite la búsqueda, en lugar de imágenes escaneadas.
17. El protocolo debe contener al menos:
una declaración que indique que el ensayo clínico se va a realizar de acuerdo con el protocolo, con el presente Reglamento y con los principios de buena práctica clínica;
una lista completa de todos los medicamentos en investigación y de todos los medicamentos auxiliares;
un resumen de los hallazgos de los estudios no clínicos que puedan tener una importancia clínica y de los otros ensayos clínicos que sean pertinentes para el ensayo clínico;
un resumen de los riesgos y beneficios conocidos y potenciales que incluya una evaluación de los riesgos y beneficios previstos que permita evaluarlo de conformidad con el artículo 6; para sujetos de ensayo en un ensayo clínico en situación de urgencia, se documentará la base científica por la que cabe esperar que su participación tiene el potencial de generar un beneficio directo importante desde el punto de vista clínico;
cuando los pacientes hayan participado en el diseño del ensayo clínico, una descripción de su participación;
una descripción y una justificación de la dosis, de la pauta de dosificación, de la vía y del modo de administración y de la duración del tratamiento de todos los medicamentos en investigación así como de los medicamentos auxiliares;
una declaración que indique si los medicamentos en investigación y los medicamentos auxiliares utilizados en el ensayo clínico tienen autorización; en caso afirmativo, si están destinados a ser utilizados en el ensayo clínico con arreglo a las condiciones de sus autorizaciones de comercialización, y, en caso negativo, una justificación de la utilización de medicamentos auxiliares no autorizados en el ensayo clínico;
una descripción de los grupos y subgrupos de sujetos de ensayo que participan en el ensayo clínico, incluidos, si procede, los grupos de sujetos con necesidades específicas, por ejemplo, edad, sexo, participación de voluntarios sanos, sujetos con enfermedades raras o extremadamente raras;
referencias bibliográficas y datos que sean importantes para el ensayo clínico, y que proporcionen una justificación del mismo;
una explicación de la pertinencia del ensayo clínico que permita evaluarlo de conformidad con el artículo 6;
una descripción del tipo de ensayo clínico que se va a llevar a cabo y una explicación del diseño del ensayo (incluidos un diagrama esquemático del diseño del ensayo, procedimientos y fases, si procede);
una especificación de los criterios de valoración principales y de los secundarios, si las hubiera, que se evaluarán durante el ensayo clínico;
una descripción de las medidas adoptadas para minimizar sesgos, incluidos, si procede, la aleatorización y el enmascaramiento;
una descripción de la duración prevista de la participación de los sujetos y una descripción de la secuencia y duración de todos los períodos del ensayo clínico, incluido el seguimiento, cuando sea pertinente;
una definición clara e inequívoca de la finalización del ensayo clínico en cuestión y, en caso de que esta no corresponda a la fecha de la última visita del último sujetos, la indicación de la fecha de finalización estimada y una justificación de esta;
una descripción de los criterios de interrupción de partes del ensayo clínico o de su totalidad;
medidas para el mantenimiento de los códigos de aleatorización del tratamiento del ensayo y los procedimientos para la apertura de los mismos, en caso de ser pertinente;
una descripción de los procedimientos de identificación de los datos que deban ser recogidos directamente en los formularios de recogida de datos considerados datos fuente;
una descripción de las disposiciones para cumplir las normas aplicables a la recogida, el almacenamiento y la utilización futura de muestras biológicas de sujetos de ensayo clínico, cuando corresponda, a menos que estén contenidos en un documento separado;
una descripción de lo previsto para trazar, almacenar, destruir y devolver los medicamentos en investigación y los medicamentos auxiliares no autorizados de conformidad con el artículo 51;
una descripción de los métodos estadísticos que deben emplearse, incluidos, en caso de ser pertinentes:
una descripción de los criterios de inclusión y exclusión de los sujetos, incluidos los criterios para la retirada de sujetos individuales del tratamiento o del ensayo clínico;
una descripción de los procedimientos relativos a la retirada de sujetos del tratamiento o del ensayo clínico, incluidos los procedimientos para la recogida de datos sobre los sujetos retirados, los procedimientos para la sustitución de sujetos y el seguimiento de los sujetos que han sido retirados del tratamiento o del ensayo clínico;
la justificación de incluir a sujetos que no son capaces de dar su consentimiento informado, o a determinados grupos específicos, por ejemplo menores;
la justificación de la distribución por sexos y edad de los sujetos de ensayo y, si se excluye del ensayo a un grupo de género o edad específico o este está infra representado en el ensayo clínico, la explicación de las razones y la justificación de estos criterios de exclusión;
una descripción detallada del procedimiento de selección y del procedimiento de consentimiento informado, especialmente cuando los sujetos de ensayo no son capaces de darlo;
una descripción de los tratamientos, incluidos los medicamentos permitidos o no permitidos antes o durante el ensayo clínico;
una descripción de los procedimientos de contabilidad del suministro y la administración de los medicamentos a los sujetos de ensayo, incluido el mantenimiento del enmascaramiento, cuando proceda;
una descripción de los procedimientos de control del cumplimiento por parte de los sujetos, cuando proceda;
una descripción de las disposiciones de monitorización de la realización del ensayo clínico;
una descripción de lo previsto para atender a los sujetos de ensayo clínico una vez concluida su participación en el mismo cuando, por haber tomado parte en él, requieran una asistencia adicional diferente de la normalmente esperada en el problema de salud en cuestión;
una especificación de los parámetros de eficacia y seguridad, así como de los métodos y del calendario de evaluación, registro y análisis de esos parámetros;
una descripción de las consideraciones éticas relacionadas con el ensayo clínico, si no se encuentran descritas ya en otra parte;
una declaración del promotor (en el protocolo o en un documento separado) en la que confirme que los investigadores y las instituciones participantes en el ensayo clínico van a permitir la monitorización, las auditorías y las inspecciones reglamentarias relacionadas con el ensayo clínico, incluido el acceso directo a los datos y los documentos fuente;
una descripción de la política de publicación;
los motivos debidamente justificados para presentar el resumen de los resultados de los ensayos clínicos después de transcurrido más de un año;
una descripción de lo previsto para cumplir la normativa sobre protección de datos personales; concretamente, las medidas organizativas y técnicas que se aplicarán para evitar el acceso, la divulgación, difusión o modificación no autorizados a la información y los datos personales tratados, o la pérdida de información;
una descripción de las medidas que se van a aplicar para garantizar la confidencialidad de las historias clínicas y los datos personales de los sujetos de ensayo, y
una descripción de las medidas que se van a aplicar, en caso de quebrantamiento de la seguridad de los datos, para mitigar sus posibles efectos adversos.
18. Si se lleva a cabo un ensayo clínico con un principio activo disponible en la Unión con diferentes nombres comerciales en varios medicamentos autorizados, el protocolo puede definir el tratamiento únicamente mediante el principio activo o el Código Anatómico Terapéutico Químico (ATC) (nivel 3-5) y no especificar el nombre comercial de cada producto.
19. Por lo que se refiere a la notificación de acontecimientos adversos, el protocolo establecerá las siguientes categorías:
los acontecimientos adversos o los resultados analíticos anómalos cruciales para las evaluaciones de seguridad que el investigador debe comunicar al promotor;
los acontecimientos adversos graves que no requieren notificación inmediata por parte del investigador al promotor.
20. El protocolo describirá los procedimientos para:
la obtención y el registro de acontecimientos adversos por el investigador, y la notificación de los acontecimientos adversos importantes por el investigador al promotor;
la notificación por el investigador al promotor de los acontecimientos adversos graves identificados en el protocolo como acontecimientos que no requieren notificación inmediata;
la notificación de las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas por el promotor a la base de datos Eudravigilance, y
el seguimiento de los sujetos después de las reacciones adversas, incluyendo el tipo y la duración del seguimiento.
21. En caso de que el promotor tenga la intención de presentar un único informe de seguridad sobre todos los medicamentos en investigación utilizados en el ensayo clínico de conformidad con el artículo 43, apartado 2, el protocolo indicará las razones para ello.
22. Cuando sea necesario, en el protocolo se abordarán las cuestiones relativas al etiquetado y al desenmascaramiento de medicamentos en investigación.
23. El protocolo irá acompañado, en su caso, de la Carta del Comité de Monitorización de la Seguridad de los Datos.
24. El protocolo irá acompañado de un resumen de su contenido.
E. MANUAL DEL INVESTIGADOR
25. Se presentará un manual del investigador, elaborado de conformidad con el estado actual de los conocimientos científicos y las directrices internacionales.
26. El propósito del manual del investigador es ofrecer a los investigadores y demás implicados en el ensayo clínico información que les ayude a comprender los fundamentos y aspectos clave del protocolo y a cumplirlos, como la dosis, el intervalo/frecuencia de administración, los métodos de administración y los procedimientos de supervisión de la seguridad.
27. El manual del investigador presentará la información de forma concisa, simple, objetiva, equilibrada y no propagandística, que permita a un clínico o investigador comprenderla y hacer su propia evaluación de riesgos y beneficios sin ningún sesgo respecto a la adecuación del ensayo clínico propuesto. Se elaborará a partir de toda la información disponible y todos los datos probatorios que fundamentan el ensayo clínico propuesto y el uso seguro del medicamento en investigación en el ensayo clínico, y se presentará en forma resumida.
28. Si el medicamento en investigación está autorizado, y se utiliza de conformidad con los términos de la autorización de comercialización, el resumen de las características del producto aprobado constituirá el manual del investigador. Si las condiciones de utilización en el ensayo clínico difieren de las autorizadas, el resumen de las características del producto se completará con un resumen de los datos no clínicos y clínicos en favor del uso del medicamento en investigación en el ensayo clínico. Cuando el medicamento en investigación vaya identificado en el protocolo solamente por su principio activo, el promotor optará por un resumen de las características del producto como equivalente al manual del investigador para todos los medicamentos que contengan ese principio activo y se utilicen en cualquiera de los centros del ensayo clínico.
29. Cuando en un ensayo clínico multinacional el medicamento que vaya a utilizarse en cada Estado miembro implicado sea el autorizado a nivel nacional y el resumen de las características del producto varíe de un Estado miembro implicado a otro, el promotor elegirá un resumen de las características del producto para el conjunto del ensayo clínico. Este resumen de las características del producto será el más adecuado para garantizar la seguridad de los sujetos.
30. Si el manual del investigador no es un resumen de las características del producto, tendrá una sección claramente identificable denominada «información de seguridad de referencia» (ISR). De conformidad con los puntos 10 y 11 del anexo III, la ISR contendrá información sobre el medicamento en investigación e información sobre la manera de determinar qué reacciones adversas deben considerarse reacciones adversas esperadas, y la frecuencia y naturaleza de esas reacciones adversas.
F. DOCUMENTACIÓN RELATIVA AL CUMPLIMIENTO DE LAS PRÁCTICAS CORRECTAS DE FABRICACIÓN DEL MEDICAMENTO EN INVESTIGACIÓN
31. A la documentación relativa al cumplimiento de las prácticas correctas de fabricación se aplicarán las siguientes disposiciones.
32. No es preciso presentar documentación si el medicamento en investigación está autorizado y no se ha modificado, independientemente de si ha sido o no fabricado en la Unión.
33. Si el medicamento en investigación no está autorizado, ni tiene autorización de comercialización en un tercer país parte de la Conferencia Internacional sobre Armonización de los requisitos técnicos para el registro de los medicamentos de uso humano (ICH), y no se fabrica en la Unión, deberá presentarse la siguiente documentación:
una copia de la autorización a la que hace referencia el artículo 61, y
un certificado, emitido por la persona cualificada en la Unión, de que la fabricación cumple con prácticas correctas de fabricación al menos equivalentes a las de la Unión, a menos que los acuerdos de reconocimiento mutuo entre la Unión y terceros países contengan disposiciones específicas a este respecto.
34. En todos los demás casos, deberá presentarse una copia de la autorización a que se refiere el artículo 61.
35. En el caso de procesos relacionados con los medicamentos en investigación que establece el artículo 61, apartado 5, que no estén sometidos a autorización de conformidad con el artículo 61, se presentará la documentación que demuestre el cumplimiento de los requisitos a que se refiere el artículo 61, apartado 6.
G. EXPEDIENTE DE MEDICAMENTO EN INVESTIGACIÓN (EXPEDIENTE DE MI)
36. El expediente de MI dará información sobre la calidad de cualquier medicamento en investigación, su fabricación y control, y datos de estudios no clínicos y de su uso clínico.
1.1. Datos relativos al medicamento en investigación
Introducción
37. Por lo que respecta a los datos, se podrá sustituir el expediente de MI por otra documentación que puede presentarse sola o con un expediente de MI simplificado. Los detalles de este «expediente simplificado» figuran en el punto 1.2 «expediente de MI simplificado por remisión a otra documentación».
38. Cada sección del expediente de MI irá precedida de un índice detallado y de un glosario de términos.
39. La información en el expediente de MI se presentará de modo conciso. El expediente no ha de ser innecesariamente voluminoso. Es preferible presentar los datos en forma de cuadros con una breve nota que resalte los puntos principales.
Datos relativos a la calidad
40. Los datos relativos a la calidad se presentarán siguiendo una estructura lógica como la del formato del módulo 3 del Documento técnico común de la ICH.
Datos farmacológicos y toxicológicos no clínicos
41. El expediente de MI también contendrá resúmenes de los datos no clínicos farmacológicos y toxicológicos para cualquier medicamento en investigación utilizado en el ensayo clínico de conformidad con las directrices internacionales. Contendrá una lista de referencia de los estudios realizados y de las referencias bibliográficas apropiadas. Cuando resulte apropiado, es preferible presentar los datos en forma de cuadros con una breve nota que resalte los puntos principales. Los resúmenes de los estudios realizados permitirán evaluar si estos son adecuados y si se han llevado a cabo siguiendo protocolos aceptables.
42. Los datos farmacológicos y toxicológicos no clínicos se presentarán siguiendo una estructura lógica, como la del formato del módulo 4 del Documento técnico común de la ICH.
43. El expediente de MI proporcionará un análisis crítico de los datos, que incluya la justificación de omisiones de datos y una evaluación de la seguridad del medicamento en el contexto del ensayo clínico propuesto, en lugar de un simple resumen enumerativo de los estudios realizados.
44. El expediente de MI contendrá una declaración de aplicación de buenas prácticas de laboratorio o normas equivalentes, según lo dispuesto en el artículo 25, apartado 3.
45. El material de prueba utilizado en los estudios de toxicidad será representativo de aquel cuya utilización se propone en el ensayo clínico, en cuanto a sus características cualitativas y cuantitativas de impureza. La preparación del material de prueba estará sometida a los controles necesarios para ello, avalando así la validez del estudio.
Datos de ensayos clínicos previos y de experiencia con personas
46. Los datos de ensayos clínicos previos y de experiencia con personas se presentarán siguiendo una estructura lógica, como la del formato del módulo 5 del Documento técnico común de la ICH.
47. Esta sección contendrá resúmenes de todos los datos disponibles sobre ensayos clínicos previos y sobre la experiencia del uso humano de los medicamentos en investigación.
Contendrá también una declaración del cumplimiento de buena práctica clínica en la realización de dichos ensayos clínicos previos, así como una referencia al registro público según lo dispuesto en el artículo 25, apartado 6.
Evaluación global de riesgos y beneficios
48. Esta sección proporcionará un breve resumen con un análisis crítico de los datos clínicos y no clínicos relativos a los riesgos y a los posibles beneficios del medicamento en investigación en el ensayo clínico propuesto, salvo que esta información ya figure en el protocolo. En este último caso, habrá una remisión cruzada a la sección correspondiente del protocolo. El texto indicará todo estudio que se haya concluido prematuramente y expondrá los motivos. Cualquier evaluación de los riesgos previsibles y de los beneficios que se espera obtener de ensayos con menores o con adultos incapaces tendrá en cuenta las disposiciones específicas del presente Reglamento.
49. Cuando resulte apropiado, se presentarán los márgenes de seguridad en términos de exposición sistémica relativa al medicamento en investigación, preferiblemente con datos del «área bajo la curva» o de concentración máxima (Cmax), los que se consideren más pertinentes, y no en términos de dosis aplicada. Se comentará asimismo la relevancia clínica de cualquier resultado de los estudios clínicos y no clínicos, y se harán recomendaciones para el seguimiento de los efectos y de la seguridad en los ensayos clínicos.
1.2. Expediente de MI simplificado por referencia a otra documentación
50. El solicitante podrá remitirse a otra documentación que presente, sola o con un expediente de MI simplificado.
Posibilidad de remitirse al manual del investigador
51. El solicitante podrá presentar un expediente de MI propiamente dicho o remitirse al manual del investigador para la información de seguridad de referencia y los resúmenes de las partes preclínicas y clínicas del mismo. En este último caso, los resúmenes de la información preclínica y clínica contendrán datos, preferiblemente en forma de tablas, lo suficientemente detallados para que los asesores puedan tomar una decisión sobre la posible toxicidad del medicamento en investigación y la seguridad de su utilización en el ensayo clínico propuesto. Si algún aspecto particular de los datos preclínicos o clínicos requiere una explicación o una discusión pormenorizada, más en profundidad de lo que suele aparecer en el manual del investigador, se presentará la información preclínica y clínica como parte del expediente de MI.
Posibilidad de remitirse al resumen de las características del producto
52. El solicitante podrá presentar la versión del resumen de las características del producto en vigor en el momento de la solicitud como expediente de medicamento en investigación, si este está autorizado. Los requisitos exactos se detallan en el cuadro 1. En caso de proporcionarse nuevos datos, estos deberán estar claramente identificados.
Cuadro 1: Contenido del expediente de MI simplificado
Tipos de evaluación previa |
Datos relativos a la calidad |
Datos no clínicos |
Datos clínicos |
El medicamento en investigación está autorizado o cuenta con autorización de comercialización en un país ICH y se utiliza en el ensayo clínico: |
|
|
|
— en las condiciones del resumen de las características del producto |
Resumen de las características del producto (Resumen) |
||
— fuera de las condiciones del resumen de las características del producto |
Resumen |
Si resulta apropiado |
Si resulta apropiado |
— después de la modificación (por ejemplo, enmascaramiento) |
P+A |
Resumen |
Resumen |
Otra forma farmacéutica o dosificación del medicamento en investigación está autorizada o cuenta con autorización de comercialización en un país ICH, y el medicamento es suministrado por el titular de dicha autorización |
Resumen+P+A |
Sí |
Sí |
El medicamento en investigación no está autorizado ni cuenta con autorización de comercialización en un país ICH, pero el principio activo forma parte de un medicamento autorizado y |
|
|
|
— lo suministra el mismo fabricante |
Resumen+P+A |
Sí |
Sí |
— lo suministra otro fabricante |
Resumen+S+P+A |
Sí |
Sí |
El medicamento en investigación ha sido objeto de una solicitud previa de autorización de ensayo clínico, está autorizado en el Estado miembro implicado y no se ha modificado, y |
|
|
|
— no se dispone de nuevos datos desde la última modificación dela solicitud de ensayo clínico |
Remisión a la solicitud previa |
||
— se dispone de nuevos datos desde la última modificación de la solicitud de ensayo clínico |
Nuevos datos |
Nuevos datos |
Nuevos datos |
— se utiliza en condiciones distintas |
Si resulta apropiado |
Si resulta apropiado |
Si resulta apropiado |
(S: datos del principio activo; P: datos del medicamento en investigación; A: información adicional sobre instalaciones y equipamiento, evaluación de la seguridad de los agentes extraños, excipientes nuevos, y disolventes para reconstitución y diluyentes) |
53. Si en el protocolo se define el medicamento en investigación mediante el principio activo o el código ATC (véase el punto 18), el solicitante podrá sustituir el expediente de MI por un resumen de las características del producto representativo de cada principio activo, o de cada principio activo que pertenezca a dicho grupo ATC. Como alternativa, podrá presentar un documento recopilatorio con información equivalente a la del resumen de las características del producto representativos de cada principio activo que pueda utilizarse como medicamento en investigación en el ensayo clínico.
1.3. Expediente de medicamento en investigación en caso de placebo
54. Si el medicamento en investigación es un placebo, los requisitos de información se limitarán a los datos relativos a la calidad. No se requerirá documentación adicional si el placebo tiene la misma composición que el medicamento en investigación experimental (a excepción de la sustancia activa), es fabricado por el mismo fabricante y no es estéril.
H. EXPEDIENTE DE MEDICAMENTO AUXILIAR
55. Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 65, los requisitos de documentación establecidos en las secciones F y G se aplicarán también a los medicamentos auxiliares. No obstante, si el medicamento auxiliar está autorizado en el Estado miembro implicado, no se requerirá información adicional.
I. ASESORAMIENTO CIENTÍFICO Y PLAN DE INVESTIGACIÓN PEDIÁTRICA
56. Si se dispone de ella, se presentará una copia del resumen del asesoramiento científico de la Agencia, de cualquier Estado miembro o de un tercer país sobre el ensayo clínico.
57. Si el ensayo clínico forma parte de un plan de investigación pediátrica aprobado, se presentará una copia de la decisión aprobatoria de la Agencia, junto con el dictamen del Comité Pediátrico, salvo que estos documentos sean plenamente accesibles por internet. En este último caso, bastará con incluir en la carta de presentación el enlace a dicha documentación (véase el punto B).
J. ETIQUETADO DEL MEDICAMENTO EN INVESTIGACIÓN
58. Se facilitará una descripción del contenido del etiquetado del medicamento en investigación de conformidad con el anexo VI.
K. PROCEDIMIENTO DE SELECCIÓN (POR ESTADO MIEMBRO IMPLICADO)
59. Salvo que se describa en el protocolo, en un documento aparte se describirá en detalle los procedimientos de inclusión de los sujetos de ensayo y se proporcionará una indicación clara de cuál es el primer acto de selección.
60. Si la selección de sujetos de ensayo se efectúa mediante publicidad, se presentarán copias del material publicitario, ya sea impreso, grabaciones audio o vídeo. Se expondrán los procedimientos propuestos para gestionar las respuestas a los anuncios, incluidas las copias de las comunicaciones utilizadas para invitar a los sujetos a participar en el ensayo clínico y lo previsto para informar o asesorar a las personas consideradas no aptas para el ensayo clínico.
L. INFORMACIÓN A LOS SUJETOS DE ENSAYO, FORMULARIO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO Y PROCEDIMIENTO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO (POR ESTADO MIEMBRO IMPLICADO)
61. Se presentará toda la información que se haya facilitado a los sujetos (o, en su caso, a su representante legalmente designado) antes de que decidieran participar o no participar, junto con el formulario de consentimiento informado por escrito, u otros medios alternativos con arreglo al artículo 29, apartado 1, para registrar el consentimiento informado.
62. Una descripción de los procedimientos que deban seguirse para todos los sujetos y, en particular:
en ensayos clínicos con menores o con sujetos incapaces, los procedimientos para obtener el consentimiento informado del representante legalmente designado, y la participación del menor o el sujeto incapaz;
si se aplica un procedimiento de consentimiento ante testigo imparcial, la información pertinente sobre los motivos para recurrir a dicho testigo imparcial, la selección del testigo imparcial y el procedimiento de obtención del consentimiento informado;
en caso de ensayos clínicos en situaciones de urgencia a las que hace referencia el artículo 35, una descripción del procedimiento previsto para recabar el consentimiento informado del sujeto de ensayo o del representante legalmente designado para continuar el ensayo clínico;
en caso de ensayos clínicos en situaciones de urgencia a las que hace referencia el artículo 35, una descripción de los procedimientos que se sigan para determinar la urgencia de la situación y documentarla;
en caso de ensayos clínicos en que su metodología requiera que se asigne a grupos de sujetos de ensayo, en lugar de a sujetos de ensayo individuales, a la recepción de diferentes medicamentos en investigación, a que se refiere el artículo 30, y en que, como consecuencia, vaya a utilizarse un método simplificado para obtener el consentimiento informado, una descripción del método simplificado.
63. En los casos contemplados en el punto 62, se presentará la información que vaya a facilitarse al sujeto de ensayo y al representante legalmente designado.
M. IDONEIDAD DEL INVESTIGADOR (POR ESTADO MIEMBRO IMPLICADO)
64. Se presentará una lista de los centros previstos para el ensayo clínico, y el nombre y el cargo de los investigadores principales así como el número de sujetos de ensayo previsto en cada centro.
65. Se presentará la cualificación de los investigadores mediante un currículum vítae actualizado y demás documentos pertinentes. Se mencionará la formación previa en los principios de buena práctica clínica o la experiencia profesional en ensayos clínicos y atención a pacientes.
66. Se indicará cualquier circunstancia que pudiera influir en la imparcialidad de los investigadores, por ejemplo intereses económicos y afiliaciones institucionales.
N. IDONEIDAD DE LAS INSTALACIONES (POR ESTADO MIEMBRO IMPLICADO)
67. El director del centro sanitario o institución en que se encuentre el centro de ensayo clínico, u otra persona responsable en función del sistema del Estado miembro de que se trate, presentará una declaración escrita debidamente justificada sobre la idoneidad del centro de ensayo clínico, teniendo en cuenta la naturaleza y la utilización del medicamento en investigación, e incluyendo una descripción de la idoneidad de las instalaciones, el equipamiento, los recursos humanos y la descripción de los conocimientos especializados.
O. PRUEBA DE LA COBERTURA DE SEGURO O DE INDEMNIZACIÓN (POR ESTADO MIEMBRO IMPLICADO)
68. Se presentará en su caso una prueba de la cobertura de seguro, una garantía, o un mecanismo parecido.
P. DISPOSICIONES FINANCIERAS Y DE OTRO TIPO (POR ESTADO MIEMBRO IMPLICADO)
69. Una breve descripción de la financiación del ensayo clínico.
70. Se presentará información sobre las transacciones financieras y la compensación que se abone a los sujetos de ensayo y al investigador o al centro por participar en el ensayo clínico.
71. Se describirá cualquier otro acuerdo existente entre el promotor y el centro de ensayo.
Q. PRUEBA DEL PAGO DE LAS TASAS (POR ESTADO MIEMBRO IMPLICADO)
72. Se presentará una prueba del pago, si procede.
R. PRUEBA DE QUE LOS DATOS SERÁN TRATADOS DE CONFORMIDAD CON LA LEGISLACIÓN DE LA UNIÓN EN MATERIA DE PROTECCIÓN DE DATOS
73. Se facilitará una declaración del promotor o su representante asegurando que los datos se recogerán y tratarán de conformidad con la Directiva 95/46/CEE.
ANEXO II
EXPEDIENTE DE SOLICITUD DE MODIFICACIÓN SUSTANCIAL
A. INTRODUCCIÓN Y PRINCIPIOS GENERALES
1. Cuando una modificación sustancial afecta a más de un ensayo clínico del mismo promotor y el mismo medicamento en investigación, el promotor podrá presentar una única solicitud de autorización de la modificación sustancial. La carta de presentación contendrá una lista de todos los ensayos clínicos a los que se refiere la solicitud de modificación sustancial, con los respectivos números UE de ensayo clínico y código de modificación para cada uno de dichos ensayos clínicos.
2. La solicitud irá firmada por el promotor o por un representante del promotor, quienes, con su firma, certifican que:
la información proporcionada es completa;
los documentos adjuntos dan cuenta exacta de la información disponible, y
el ensayo clínico se llevará a cabo de conformidad con la documentación modificada.
B. CARTA DE PRESENTACIÓN
3. Carta de presentación con la siguiente información:
como asunto de la misma, el número UE del ensayo clínico con el título del ensayo y el código de modificación sustancial que permita la identificación inequívoca de la modificación sustancial, y que se utilizará de forma coherente en toda la carta de presentación;
la identificación del solicitante;
la identificación de la modificación sustancial (el código de modificación sustancial del promotor y fecha); la modificación puede referirse a varios cambios del protocolo o de la documentación científica justificativa;
la indicación destacada de las particularidades de la modificación y la indicación de dónde figuran la información o el texto correspondientes en el expediente de solicitud;
la determinación de toda información no contenida en el formulario de solicitud de modificación que pueda afectar al riesgo para los sujetos de ensayo, y
en su caso, una lista de todos los ensayos clínicos que se han modificado sustancialmente, con los números UE de ensayo y los respectivos códigos de modificación.
C. FORMULARIO DE SOLICITUD DE MODIFICACIÓN
4. El formulario de solicitud de modificación, debidamente cumplimentado.
D. DESCRIPCIÓN DE LA MODIFICACIÓN
5. La modificación se presentará y describirá del siguiente modo:
un extracto de los documentos que se modifican que muestre, con control de cambios, la redacción anterior y la nueva, así como un extracto que muestre solo la nueva redacción, y una explicación de los cambios, y
no obstante lo dispuesto en la letra a), si los cambios son tan numerosos o importantes que lo justifiquen, una versión completamente nueva del documento (en tal caso, en un cuadro aparte se enumeran las modificaciones a los documentos, en los que pueden agruparse los cambios idénticos).
6. La nueva versión del documento se identificará mediante la fecha y el número de versión actualizado.
E. INFORMACIÓN JUSTIFICATIVA
7. En su caso, la información justificativa complementaria incluirá, al menos:
resúmenes de datos;
una actualización de la evaluación global de riesgos y beneficios;
las posibles consecuencias para los sujetos ya incluidos en el ensayo clínico;
las posibles consecuencias para la evaluación de los resultados;
los documentos relativos a cualquier modificación de la información facilitada a los sujetos o a sus representantes legalmente designados, al procedimiento de consentimiento informado, a los formularios de consentimiento informado, a las hojas de información o a las cartas de invitación, y
una justificación de los cambios propuestos en la solicitud de modificación sustancial.
F. ACTUALIZACIÓN DEL FORMULARIO DE SOLICITUD DE LA UE
8. Si una modificación sustancial conlleva cambios de los datos del formulario de solicitud de la UE a que se refiere el anexo I, se presentará una versión revisada del formulario. En el formulario revisado se resaltarán los campos afectados por la modificación sustancial.
G. JUSTIFICANTE DEL PAGO DE LA TASA (INFORMACIÓN POR ESTADO MIEMBRO IMPLICADO)
9. Un justificante del pago de la tasa, cuando proceda.
ANEXO III
INFORMES DE SEGURIDAD
1. NOTIFICACIÓN DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS GRAVES DEL INVESTIGADOR AL PROMOTOR
1. El investigador no tiene que llevar a cabo un seguimiento activo de los acontecimientos adversos de los sujetos una vez finalizado el ensayo clínico, salvo que se disponga de otro modo en el protocolo.
2. NOTIFICACIÓN DEL PROMOTOR A LA AGENCIA DE SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS GRAVES E INESPERADAS (RAGI) DE CONFORMIDAD CON EL ARTÍCULO 42
2.1. Acontecimientos adversos y causalidad
2. Los errores de medicación, embarazos y las utilizaciones no previstas en el protocolo, como el abuso o la dependencia del medicamento estarán sujetos a la misma obligación de notificación que las reacciones adversas.
3. Al determinar si un acontecimiento adverso constituye una reacción adversa, habrá que tener en cuenta si existe una posibilidad razonable de establecer una relación causal entre el acontecimiento y el medicamento en investigación, sobre la base del análisis de las pruebas disponibles.
4. Si el investigador notificador no presenta información sobre la causalidad, el promotor le consultará y le instará a expresar su opinión al respecto. El promotor no podrá modificar la evaluación de la causalidad que dé el investigador. Si no está de acuerdo con él, en el informe se consignarán las opiniones de ambos.
2.2. Carácter «esperado» o «inesperado» e Información de seguridad de referencia
5. Al determinar si un acontecimiento adverso es inesperado, habrá que tener cuenta si el acontecimiento añade información significativa sobre la especificidad, la incidencia o la intensidad de una reacción adversa grave ya documentada.
6. El promotor establecerá el carácter «esperado» de una reacción adversa en la información de seguridad de referencia. El carácter esperado se determinará a partir de acontecimientos previamente observados con la sustancia activa, y no de lo que cabría suponer dadas las propiedades farmacológicas del medicamento o de acontecimientos relacionados con la enfermedad del sujeto.
7. La información de seguridad de referencia figurará en el resumen de las características del producto o en el manual del investigador. La carta de presentación remitirá a la localización de la información de seguridad de referencia en el expediente de solicitud. Si el medicamento en investigación está autorizado en varios Estados miembros implicados con diferentes resúmenes de las características del producto, el promotor elegirá el más adecuado de estos en cuanto a la seguridad de los sujetos de ensayo como información de seguridad de referencia.
8. La información de seguridad de referencia podrá cambiar durante la realización de un ensayo clínico. Para notificar sospechas de reacción adversa grave e inesperada se aplicará la versión de la información de seguridad de referencia del momento en que se presentó tal reacción. Esto quiere decir que un cambio de la información de seguridad de referencia tiene repercusiones en el número de reacciones adversas que deben notificarse como reacción adversa grave e inesperada. Por lo que respecta a la información de seguridad de referencia aplicable a efectos del informe anual de seguridad, véase la sección 3 del presente anexo.
9. Si el investigador notificador ha comunicado información sobre el carácter «esperado» de la reacción, el promotor la tendrá en cuenta.
2.3. Información sobre la notificación de la reacción adversa grave e inesperada
10. La información deberá contener, como mínimo:
un número UE de ensayo válido;
un número de estudio del promotor;
un sujeto codificado identificable;
un notificador identificable;
una reacción adversa grave e inesperada;
un medicamento en investigación sospechoso (incluido el nombre/código de la sustancia activa);
una evaluación de la causalidad.
11. Además, con el fin de procesar el informe electrónicamente de forma adecuada, se facilitarán los siguientes datos administrativos:
el identificador único del informe de seguridad del emisor (caso);
la fecha de recepción de la información inicial de la fuente primaria;
la fecha de recepción de la información más reciente;
el número de identificación del caso, único a escala mundial;
el identificador del emisor.
2.4. Informes de seguimiento de las reacciones adversas graves e inesperadas
12. Si el informe inicial de una reacción adversa grave e inesperada contemplada en el artículo 42, apartado 2, letra a) (mortal o que ponga en peligro la vida), está incompleto, por ejemplo, si el promotor no ha facilitado toda la información o evaluación en el plazo de siete días, el promotor presentará un informe completo, basado en la información inicial, en el plazo de ocho días adicionales.
13. El tiempo de la notificación inicial (día 0 = Di 0) comienza a contar en cuanto el promotor recibe la información que contiene los criterios mínimos de notificación.
14. Cuando el promotor recibe nueva información significativa sobre un incidente ya notificado, el tiempo vuelve a contarse desde cero, esto es, desde la fecha de recepción de la nueva información, que deberá comunicarse en el plazo de 15 días como informe de seguimiento.
15. Si el informe inicial de una reacción adversa grave e inesperada contemplada en el artículo 42, apartado 2, letra c), en principio no considerada mortal o que ponga en peligro la vida, pero que resulta serlo, es incompleto, se redactará un informe de seguimiento lo antes posible y, en cualquier caso, dentro de un plazo de siete días a partir de la fecha en que en que se haya tenido conocimiento de ella. El promotor presentará un informe completo en un plazo adicional de ocho días.
16. Si una reacción adversa grave e inesperada resulta ser mortal o que ponga en peligro la vida, cuando en principio no fue considerada tal, antes de haberse presentado el informe inicial, se redactará un informe combinado.
2.5. Desenmascaramiento de la asignación a tratamiento
17. El investigador únicamente desenmascarará la asignación a tratamiento de un sujeto en el transcurso de un ensayo clínico cuando el desenmascaramiento sea pertinente para la seguridad del sujeto.
18. Al notificar una reacción adversa grave e inesperada a la Agencia, el promotor solo desenmascarará la asignación a tratamiento del sujeto afectado en quien se ha producido la reacción adversa grave e inesperada.
19. Si un acontecimiento constituye potencialmente una reacción adversa grave e inesperada, el promotor solo desenmascarará la asignación a tratamiento de ese sujeto concreto. Se mantendrá el enmascaramiento para otras personas responsables de la realización del ensayo clínico en curso (tales como gestores, monitores e investigadores), y para las personas responsables del análisis de datos y la interpretación de los resultados al finalizar el ensayo, como, por ejemplo, el personal que se ocupa de datos biométricos.
20. Solo podrán acceder a información no enmascarada las personas que estén implicadas en la notificación de seguridad para la Agencia, los consejos de supervisión de la seguridad de los datos o quienes realizan las evaluaciones periódicas de seguridad durante el ensayo clínico.
21. Sin embargo, en ensayos clínicos realizados en enfermedades con elevada morbimortalidad, en las que los criterios de valoración de la eficacia también podrían constituir una reacción adversa grave e inesperada, o cuando la mortalidad u otro resultado «grave», que puede notificarse como reacción adversa grave e inesperada, es el criterio de valoración de un ensayo clínico, la integridad de este puede verse comprometida por la ruptura del enmascaramiento de forma sistemática. En estas circunstancias y otras similares, el promotor destacará en el protocolo qué acontecimientos graves deben tratarse como relacionados con la enfermedad y no están sujetos a desenmascaramiento sistemático y notificación inmediata.
22. Si tras el desenmascaramiento, un acontecimiento resulta ser una reacción adversa grave e inesperada, se aplicarán las normas de notificación de dichas reacciones establecidas en el artículo 42, y en la sección 2 del presente anexo.
3. INFORME ANUAL DE SEGURIDAD POR EL PROMOTOR
23. El informe contendrá, en un apéndice, la información de seguridad de referencia en vigor al comenzar el período de notificación.
24. La información de seguridad de referencia en vigor al comienzo del período de notificación servirá como información de seguridad de referencia durante el período de notificación.
25. Si se producen cambios significativos de la información de seguridad de referencia durante el período de notificación, se enumerarán en el informe anual de seguridad. Además, en este caso se presentará la información de seguridad de referencia como apéndice del informe, además de la que estaba en vigor al comenzar el período de notificación. A pesar del cambio de la información de seguridad de referencia, la que estaba en vigor al comenzar el período de notificación seguirá siendo la de referencia durante el período de notificación.
ANEXO IV
CONTENIDO DEL RESUMEN DE RESULTADOS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS
El resumen de resultados de los ensayos clínicos contendrá información sobre los siguientes elementos:
A. INFORMACIÓN SOBRE EL ENSAYO CLÍNICO
Identificación del ensayo clínico (incluido el título del ensayo y el número de protocolo).
Identificadores (incluidos el número UE de ensayo y otros identificadores).
Datos del promotor (incluidos los puntos de contacto científico y público).
Datos pediátricos reglamentarios (incluida información sobre si el ensayo clínico forma parte de un plan de investigación pediátrica).
Fase de análisis de resultados (incluida la información sobre la fecha de análisis intermedio de datos, el carácter provisional o final del análisis, la fecha de finalización global del ensayo clínico). En el caso de ensayos clínicos que reproduzcan estudios sobre medicamentos en investigación ya autorizados y utilizados conforme a las condiciones de autorización de comercialización, el resumen de los resultados debe indicar los problemas señalados en los resultados generales del ensayo clínico con respecto a aspectos importantes de la eficacia del medicamento en cuestión.
Información general sobre el ensayo clínico (incluida información sobre los objetivos principales del ensayo, su diseño, los antecedentes científicos y la explicación de la justificación para el ensayo; la fecha de inicio del ensayo, las medidas de protección de los sujetos de ensayo adoptadas, la terapia de base; los métodos estadísticos aplicados).
La población de los sujetos de ensayo (incluida información sobre el número de sujetos incluidos en el ensayo clínico en el Estado miembro implicado, en la Unión y en terceros países; el desglose por grupo de edad, y por género).
B. DISPOSICIÓN DE LOS SUJETOS DE ENSAYO
Selección (incluida información sobre el número de sujetos examinados, seleccionados y retirados; los criterios de inclusión y exclusión; detalles sobre la aleatorización y el enmascaramiento; medicamentos en investigación utilizados).
Período previo a la asignación.
Períodos posteriores a la asignación.
C. CARACTERÍSTICAS BASALES
Características basales (obligatorias) — edad.
Características basales (obligatorias) — género.
Características basales (opcionales) — característica específica del estudio.
D. CRITERIOS DE VALORACIÓN
Definiciones de los criterios de valoración ( *1 ).
Criterio de valoración no 1*.
Análisis estadísticos.
Criterio de valoración no 2*.
Análisis estadísticos.
E. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS
Información sobre acontecimientos adversos.
Grupo de notificación de acontecimientos adversos.
Acontecimiento adverso grave.
Acontecimiento adverso no grave.
F. INFORMACIÓN ADICIONAL
Modificaciones globales sustanciales.
Interrupciones globales y reanudaciones.
Limitaciones, valorando las fuentes de sesgos potenciales e imprecisiones y advertencias.
Una declaración del solicitante con respecto a la exactitud de la información presentada.
ANEXO V
CONTENIDO DEL RESUMEN DE RESULTADOS DEL ENSAYO CLÍNICO COMPRENSIBLE PARA PERSONAS LEGAS
El resumen de resultados de los ensayos clínicos para personas legas contendrá información sobre los siguientes elementos:
Identificación del ensayo clínico (incluido el título del ensayo, el número de protocolo, el número UE del ensayo y otros identificadores).
Nombre y datos de contacto del promotor.
Información general sobre el ensayo clínico (incluido el lugar y la fecha de realización del ensayo, los objetivos principales del ensayo y una explicación de las razones por las que se realiza el ensayo).
La población de los sujetos de ensayo (incluida información sobre el número de sujetos incluidos en el ensayo en el Estado miembro en cuestión, en la Unión y en terceros países; el desglose por grupo de edad y por género; criterios de inclusión y exclusión).
Medicamentos en investigación utilizados.
Descripción de reacciones adversas y su frecuencia.
Resultados generales del ensayo clínico.
Observaciones sobre los resultados del ensayo clínico.
Indicación de si están previstos ensayos clínicos de seguimiento.
Información sobre dónde encontrar información adicional.
ANEXO VI
ETIQUETADO DE LOS MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN Y DE LOS MEDICAMENTOS AUXILIARES
A. MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN NO AUTORIZADOS
A.1. Normas generales
1. En el embalaje externo y en el acondicionamiento primario de estos medicamentos deberá aparecer la siguiente información:
el nombre, la dirección y el número de teléfono de la persona principal de contacto facultada para dar información sobre el medicamento, el ensayo clínico y el desenmascaramiento en caso de emergencia; esta persona podrá ser el promotor, el organismo de investigación por contrato o el investigador (a fines del presente anexo, «el contacto principal»);
el nombre de la sustancia y su dosis o potencia y, en el caso de ensayos clínicos enmascarados, el nombre de la sustancia debe figurar con el nombre del comparador o placebo tanto en el envase del medicamento no autorizado como del comparador o placebo;
la forma farmacéutica, vía de administración, cantidad de unidades de dosificación;
el número de lote o código de identificación del contenido y de la operación de acondicionamiento;
un código de referencia del ensayo clínico que permita la identificación del ensayo, el centro, el investigador y el promotor, si no figura en otro lugar;
el número de identificación del sujeto y/o del tratamiento y, en su caso, el número de la visita;
el nombre del investigador [si no figura en las letras a) o e)];
las instrucciones para el uso (podrá consistir en una referencia a un prospecto u otro documento explicativo destinado al sujeto o a quien administra el medicamento);
la expresión «para uso exclusivo en ensayos clínicos» o un texto similar;
las condiciones de conservación;
período de validez (fecha de caducidad o fecha de nuevo análisis, según corresponda), expresado en formato «mes y año» y de modo no ambiguo, y
la expresión «mantener fuera del alcance de los niños», salvo cuando los sujetos del ensayo no vayan a llevarse a casa el medicamento.
2. Para aclarar algunas de las informaciones anteriores podrán emplearse símbolos o pictogramas, e incluirse información adicional, advertencias o instrucciones de manipulación.
3. No se precisará que la dirección y el número de teléfono de la persona principal de contacto figuren en la etiqueta si a los sujetos de ensayo se les ha dado un prospecto o tarjeta que los muestren y se les ha indicado que los lleven consigo en todo momento.
A.2. Etiquetado simplificado del acondicionamiento primario
A.2.1. El embalaje externo y el acondicionamiento primario van juntos
4. Si al sujeto de ensayo o a quien administra el medicamento se les da el medicamento en un embalaje externo y un acondicionamiento primario que vayan a ir juntos, y el embalaje externo lleva las indicaciones que figuran en el punto A.1, los siguientes detalles figurarán en el acondicionamiento primario (o cualquier dispositivo de dosificación que lo contenga):
el nombre del contacto principal;
la forma farmacéutica, vía de administración (podrá no indicarse en caso de presentaciones sólidas por vía oral), cantidad de unidades de dosificación y, en el caso de ensayos que no impliquen el enmascaramiento de la etiqueta, el nombre o identificador y la dosis o potencia;
el número de lote o código de identificación del contenido y de la operación de acondicionamiento;
un código de referencia que permita la identificación del ensayo clínico, el centro, el investigador y el promotor, si no figura en otro lugar;
el número de identificación del sujeto y/o del tratamiento y, en su caso, el número de la visita;
período de validez (fecha de caducidad o fecha de nuevo análisis, según corresponda), expresado en formato «mes y año» y de modo no ambiguo.
A.2.2. Acondicionamientos primarios pequeños
5. Si el acondicionamiento primario es un blíster, o son unidades pequeñas como ampollas, y no caben los datos exigidos en el punto A.1, estos figurarán en el etiquetado del embalaje externo. El acondicionamiento primario llevará la siguiente información:
el nombre del contacto principal;
la vía de administración (podrá no indicarse en caso de formas sólidas por vía oral) y, en el caso de ensayos clínicos que no impliquen el enmascaramiento de la etiqueta, el nombre o identificador y la dosis o potencia;
el número de lote o código de identificación del contenido y de la operación de acondicionamiento;
un código de referencia que permita la identificación del ensayo clínico, el centro, el investigador y el promotor, si no figura en otro lugar;
el número de identificación del sujeto o del tratamiento y, en su caso, el número de la visita, y
período de validez (fecha de caducidad o fecha de nuevo análisis, según corresponda), expresado en formato «mes y año» y de modo no ambiguo.
B. MEDICAMENTOS AUXILIARES NO AUTORIZADOS
6. En el embalaje externo y en el acondicionamiento primario de estos medicamentos deberá aparecer la siguiente información:
el nombre del contacto principal;
el nombre del medicamento seguido de su dosis y su forma farmacéutica;
los principios activos, expresados cuantitativa y cualitativamente por unidad de dosificación;
el número de lote o código de identificación del contenido y de la operación de acondicionamiento;
un código de referencia de ensayo clínico que permita la identificación del centro de ensayo clínico, el investigador y el sujeto;
instrucciones de uso (podrá consistir en una referencia a un prospecto u otro documento explicativo destinado al sujeto o a quien administra el medicamento);
la expresión «para uso exclusivo en ensayos clínicos» o un texto similar;
las condiciones de almacenamiento, y
período de validez (fecha de caducidad o fecha de nuevo análisis, según corresponda).
C. ETIQUETADO ADICIONAL DE MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN AUTORIZADOS
7. De conformidad con el artículo 67, apartado 2, en el embalaje externo y en el acondicionamiento primario de estos medicamentos deberá aparecer la siguiente información:
el nombre del contacto principal;
un código de referencia de ensayo clínico que permita la identificación del centro de ensayo clínico, del investigador, del promotor y del sujeto;
la expresión «para uso exclusivo en ensayos clínicos» o un texto similar.
D. SUSTITUCIÓN DE LA INFORMACIÓN
8. Los datos que figuran en las secciones A, B y C, que no sean las que se enumeran en el punto 9, podrán suprimirse de la etiqueta de un medicamento y facilitarse por otros medios, por ejemplo, utilizando un sistema electrónico centralizado de aleatorización o un sistema de información centralizado, siempre que no se vean comprometidas la seguridad del sujeto de ensayo ni la fiabilidad y solidez de los datos. Este particular se justificará en el protocolo.
9. Los datos a que se refieren las siguientes letras no podrán omitirse de la etiqueta de un medicamento:
punto 1, letras b), c), d), f), h) y k);
punto 4, letras b), c), e) y f);
punto 5, letras b), c), e) y f);
punto 6, letras b), d), e), h) e i).
ANEXO VII
TABLA DE CORRESPONDENCIAS
Directiva 2001/20/CE |
Presente Reglamento |
Artículo 1, apartado 1 |
Artículo 1 y artículo 2, apartados 1 y 2, puntos 1, 2 y 4 |
Artículo 1, apartado 2 |
Artículo 2, apartado 2, punto 30 |
Artículo 1, apartado 3, párrafo primero |
— |
Artículo 1, apartado 3, párrafo segundo |
Artículo 47, párrafo tercero |
Artículo 1, apartado 4 |
Artículo 47, párrafo segundo |
Artículo 2 |
Artículo 2 |
Artículo 3, apartado 1 |
— |
Artículo 3, apartado 2 |
Artículos 4, 28, 29, y 76 |
Artículo 3, apartado 3 |
Artículo 28, apartado 1, letra f) |
Artículo 3, apartado 4 |
Artículo 28, apartado 1, letra g) |
Artículo 4 |
Artículos 10, apartado 1, 28, 29 y 32 |
Artículo 5 |
Artículos 10, apartado 2, 28, 29 y 31 |
Artículo 6 |
Artículos 4 a 14 |
Artículo 7 |
Artículos 4 a 14 |
Artículo 8 |
— |
Artículo 9 |
Artículos 4 a 14 |
Artículo 10, letra a) |
Artículos 15 a 24 |
Artículo 10, letra b) |
Artículo 54 |
Artículo 10, letra c) |
Artículos 37 y 38 |
Artículo 11 |
Artículo 81 |
Artículo 12 |
Artículo 77 |
Artículo 13, apartado 1 |
Artículo 61, apartados 1 a 4 |
Artículo 13, apartado 2 |
Artículo 61, apartado 2 |
Artículo 13, apartado 3, párrafo primero |
Artículos 62, apartado 1, y 63, apartados 1 y 3 |
Artículo 13, apartado 3, párrafo segundo |
Artículo 63, apartado 1 |
Artículo 13, apartado 3, párrafo tercero |
— |
Artículo 13, apartado 4 |
Artículo 62 |
Artículo 13, apartado 5 |
— |
Artículo 14 |
Artículos 66 a 70 |
Artículo 15, apartado 1 |
Artículo 78, apartados 1, 2 y 5 |
Artículo 15, apartado 2 |
Artículo 78, apartados 6 |
Artículo 15, apartado 3 |
— |
Artículo 15, apartado 4 |
— |
Artículo 15, apartado 5 |
Artículos 57, 58 y 78, apartado 7 |
Artículo 16 |
Artículo 41 |
Artículo 17, apartado 1, letras a) a c) |
Artículo 42 |
Artículo 17, apartado 1, letra d) |
— |
Artículo 17, apartado 2 |
Artículo 43 |
Artículo 17, apartado 3, letra a) |
— |
Artículo 17, apartado 3, letra b) |
Artículo 44 apartado 1 |
Artículo 18 |
— |
Artículo 19, párrafo primero, primera frase |
Artículo 75 |
Artículo 19, párrafo primero, segunda frase |
Artículo 74 |
Artículo 19, párrafo segundo |
Artículo 92 |
Artículo 19, párrafo tercero |
— |
Artículo 20 |
— |
Artículo 21 |
Artículo 88 |
Artículo 22 |
— |
Artículo 23 |
— |
Artículo 24 |
— |
( 1 ) Reglamento (CE) no 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 13 de noviembre de 2007, sobre medicamentos de terapia avanzada y por el que se modifican la Directiva 2001/83/CE y el Reglamento (CE) no 726/2004 (DO L 324 de 10.12.2007, p. 121).
( 2 ) Reglamento (CE) no 1901/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 12 de diciembre de 2006, sobre medicamentos para uso pediátrico y por el que se modifican el Reglamento (CEE) no 1768/92, la Directiva 2001/20/CE, la Directiva 2001/83/CE y el Reglamento (CE) no 726/2004 (DO L 378 de 27.11.2006, p. 1).
( 3 ) Directiva 97/43/Euratom del Consejo, de 30 de junio de 1997, relativa a la protección de la salud frente a los riesgos derivados de las radiaciones ionizantes en exposiciones médicas, por la que se deroga la Directiva 84/466/Euratom (DO L 180 de 9.7.1997, p. 22).
( 4 ) Directiva 96/29/Euratom del Consejo, de 13 de mayo de 1996, por la que se establecen las normas básicas relativas a la protección sanitaria de los trabajadores y de la población contra los riesgos que resultan de las radiaciones ionizantes (DO L 159 de 29.6.1996, p. 1).
( 5 ) Directiva 2001/18/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 12 de marzo de 2001, sobre la liberación intencional en el medio ambiente de organismos modificados genéticamente y por la que se deroga la Directiva 90/220/CEE del Consejo (DO L 106 de 17.4.2001, p. 1).
( 6 ) Directiva 2004/23/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, relativa al establecimiento de normas de calidad y de seguridad para la donación, la obtención, la evaluación, el procesamiento, la preservación, el almacenamiento y la distribución de células y tejidos humanos (DO L 102 de 7.4.2004, p. 48).
( 7 ) Directiva 2002/98/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 27 de enero de 2003, por la que se establecen normas de calidad y de seguridad para la extracción, verificación, tratamiento, almacenamiento y distribución de sangre humana y sus componentes y por la que se modifica la Directiva 2001/83/CE (DO L 33 de 8.2.2003, p. 30).
( 8 ) Directiva 2010/53/UE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 7 de julio de 2010, sobre normas de calidad y seguridad de los órganos humanos destinados al trasplante (DO L 207 de 6.8.2010, p. 14).
( 9 ) Directiva 2009/41/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de mayo de 2009, relativa a la utilización confinada de microorganismos modificados genéticamente (DO L 125 de 21.5.2009, p. 75).
( *1 ) Se facilitará información sobre todos los criterios de valoración definidos en el protocolo.