52001XC1012(01)

Nota explicativa sobre minimización del riesgo de transmisión de los agentes de la encefalopatía espongiforme animal a través de medicamentos para uso humano y veterinarios

(EMEA/410/01 Rev. 1; mayo de 2001)

adoptada por el Comité de especialidades farmacéuticas (CPMP) y el Comité de medicamentos veterinarios (CVMP)

Julio de 2001

(2001/C 286/04)

Nota:

La presente nota explicativa se ha revisado para reflejar los actuales conocimientos científicos en relación con las EET y se ofrece sin perjuicio de futuras medidas que las instituciones comunitarias pudieran adoptar en este ámbito.

La presente nota explicativa conjunta de los comités CPMP-CVMP sobre cómo minimizar los riesgos de transmisión de los agentes de la encefalopatía espongiforme animal a través de los medicamentos humanos y veterinarios sustituye las orientaciones siguientes:

- nota explicativa del CPMP sobre cómo minimizar los riesgos de transmisión de los agentes de la encefalopatía espongiforme animal a través de los medicamentos humanos, revisión de septiembre de 2000 (CPMP/BWP/1230/98/Rev. 1),

- nota explicativa del CVMP sobre cómo minimizar los riesgos de transmisión de los agentes de la encefalopatía espongiforme animal a través de los medicamentos veterinarios, revisión de junio de 1999 (EMEA/CVMP/145/97 Revisión)

Nota explicativa

La presente nota explicativa conjunta CPMP/CVMP pretende exponer los principios científicos que minimicen el posible riesgo de transmisión de la encefalopatía espongiforme a través de medicamentos humanos y veterinarios. Dichos principios incluyen una serie de medidas de control como la determinación del origen y el control de calidad de los materiales de partida, y la concepción y control de los procesos de fabricación. Todas esas medidas combinadas proporcionan una garantía sobre la seguridad del producto. Se ha prestado una atención especial al origen del material y a la categorización de los tejidos.

Se ha actualizado la nota explicativa para tener en cuenta los comentarios de los Estados miembros y demás partes interesadas.

La nota explicativa deberá entenderse y aplicarse junto con la legislación comunitaria relativa a las EET(1).

1. OBSERVACIONES GENERALES

Las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) incluyen la tembladera en ovinos y caprinos, la enfermedad consuntiva crónica que se da en ciervos y alces, la encefalopatía espongiforme bovina (EEB) y el kuru y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob ("encefalopatía espongiforme humana", EEH) en humanos. Los agentes causantes de esas enfermedades se replican en individuos infectados generalmente sin prueba detectable de infección mediante los tests de diagnóstico in vivo disponibles. Tras unos períodos de incubación que pueden durar varios años, los agentes causan la enfermedad y, por último, provocan la muerte. No se conoce ninguna terapia.

El diagnóstico se basa en síntomas clínicos con confirmación post mortem de lesiones cerebrales características, por histopatología o detección de las proteínas fibrilares específicas en el caso de las encefalopatías espongiformes. La demostración de la infecciosidad mediante inoculación de tejido sospechoso en especies objetivo o en animales de laboratorio puede utilizarse también para la confirmación, pero su período de incubación dura meses o años. Se han señalado casos de transmisión yatrogénica de encefalopatías espongiformes. En el ganado ovino, la tembladera se ha transmitido accidentalmente a causa de la utilización de la vacuna Louping Ill preparada a partir de una mezcla de cerebros y bazos tratados con formaldehídos en la cual se ha añadido por descuido material procedente de un ovino infectado con tembladera. En el hombre, se han registrado casos de transmisión de EEH atribuidos a la administración parenteral repetida de la hormona del crecimiento y de gonadotropina derivadas de glándulas pituitarias extraídas de cadáveres humanos. Otros casos de EEH se han atribuido también al uso de instrumentos contaminados en cirugía cerebral y al transplante de meninges y córnea humanas.

La información sobre las características de esos agentes es limitada. Tienen una resistencia enorme a la mayoría de los tratamientos químicos o físicos que inactivan los virus tradicionales. No inducen una respuesta inmune detectable. Existen barreras naturales que limitan la difusión de la infección entre especies distintas, pero las pueden atravesar en circunstancias apropiadas. Ello depende por lo general del linaje, la dosis, la vía de exposición y las dimensiones de la barrera entre especies. Estudios en animales de laboratorio han mostrado que la inoculación intracerebral es la vía más eficaz.

Los seres humanos se han visto expuestos de manera natural al agente de la tembladera del cordero durante 200 años por lo menos, pero ninguno de los estudios epidemiológicos extensivos ha detectado signos de transmisión de la tembladera a humanos. La primera vez que se reconoció la encefalopatía espongiforme bovina (EEB) fue en el Reino Unido en 1986. Una gran cantidad de ganado vacuno y rebaños individuales se vieron afectados. Está claro que la EEB es una infección transmitida por los alimentos. Otros países han sufrido casos de EEB, tanto en animales importados del Reino Unido como en animales autóctonos. En la medida en que las propiedades biológicas del agente de la EEB difieren del agente de la tembladera, es concebible que también las barreras entre especies sean diferentes. Existen pruebas convincentes que muestran que la nueva variante de EEB está causada por el agente responsable de la EEB en el ganado vacuno.

La aparición de una nueva variante de ECJ ha suscitado una mayor preocupación de que el agente de la EEB se pueda transmitir al hombre. Por consiguiente, debe mantenerse la prudencia en caso de que se utilicen materiales biológicos procedentes de especies afectadas por estas enfermedades por procedimientos distintos de la provocación experimental, especialmente las especies bovinas, para la fabricación de medicamentos.

Por lo tanto, deben observarse las recomendaciones que se exponen a continuación para minimizar el riesgo de contaminación. A pesar de la presente nota explicativa, debe destacarse que los riesgos potenciales relacionados con un medicamento determinado deben tenerse en cuenta individualmente a la luz de las circunstancias específicas y los conocimientos actuales.

2. ÁMBITO DE APLICACIÓN DE LA NOTA EXPLICATIVA

La presente nota explicativa examina las consecuencias de la EET para los medicamentos humanos y veterinarios y las medidas para minimizar el riesgo de transmisión por su uso. Por consiguiente, se aplica a los materiales de origen animal sobre todo si se trata de origen rumiante, utilizados para la preparación de:

- principios activos,

- excipientes,

- materias primas o materiales básicos y reactivos utilizados en la fabricación (por ejemplo suero-albúmina bovina, enzimas, medios de cultivo incluidos los utilizados para preparar los bancos de células de trabajo o nuevos bancos de células maestras).

La presente nota explicativa también es aplicable a los materiales que entran en contacto directo con el equipo utilizado en la fabricación (y pueden, por tanto, permitir la contaminación), por ejemplo, en los medios de ensayo utilizados en la validación de instalaciones y equipos.

La presente nota explicativa se refiere al material de todos los rumiantes. Las medidas propuestas son especialmente aplicables al material bovino y pueden requerir una adaptación en el caso de las medidas relativas al material procedente de ovinos, caprinos y otras especies cuya propensión a las EET, por procedimientos distintos de la provocación experimental, es conocida.

A la luz de los actuales conocimientos científicos y con independencia de su origen geográfico, la leche no parece presentar ningún riesgo de contaminación de EET(2). Por esa razón, la leche y los derivados exclusivamente de la leche están excluidos del ámbito de aplicación de las orientaciones siempre que la leche proceda de animales sanos en las mismas condiciones que la leche recolectada para el consumo humano. Los derivados lácteos de rumiantes preparados con el uso de otros materiales rumiantes (como los hidrolizados de caseína obtenidos mediante enzimas pancreáticas), no están excluidos del ámbito de aplicación de las orientaciones debido al uso de esos otros materiales rumiantes.

Los derivados de la lana y el pelo de rumiantes, como la lanolina, los alcoholes de la lana y los aminoácidos también están excluidos del ámbito de aplicación de las orientaciones, siempre que la lana y el pelo procedan de animales vivos. Los derivados de la lana y el pelo de los rumiantes preparados junto con otros materiales de rumiantes (como las enzimas pancreáticas) no se excluyen del ámbito de aplicación de las orientaciones a causa del uso de esos otros materiales rumiantes.

La presente nota explicativa deberá leerse en conjunción con las diversas Decisiones de la Comisión progresivamente aplicadas a partir de 1991. En caso necesario, el texto remite a esas Decisiones.

3. FABRICACIÓN (INCLUIDA LA RECOGIDA DE MATERIALES BÁSICOS)

Cuando los fabricantes puedan elegir entre usar material procedente de rumiantes o usar materiales de otra procedencia, la segunda opción es preferible. En principio, no se puede aceptar la sustitución de materiales básicos de rumiantes por material de otras especies de las que se sabe que pueden padecer EET, o que puedan estar infectadas por vía oral en experimentos científicos.

En la solicitud de autorización de comercialización, el solicitante deberá detallar el origen del material (incluyendo el origen geográfico del animal) y demás medidas adoptadas para minimizar el riesgo de transmisión de los agentes de las EET. El laboratorio farmacéutico deberá auditar al proveedor de estos materiales para garantizar que su origen y su tratamiento respetan la presente nota explicativa y los sistemas adecuados de control de calidad.

El riesgo de transmisión de agentes infecciosos se puede reducir en gran medida si se controlan una serie de parámetros. Dichos parámetros incluyen:

- el origen de los animales,

- la naturaleza del tejido animal utilizado en la fabricación,

- el(los) proceso(s) de producción.

Por sí solo, ninguno de estos enfoques puede garantizar la seguridad de un producto, por lo que los tres son complementarios a la hora de minimizar los riesgos de contaminación.

3.1. Los animales como fuente de material

El criterio más importante de seguridad de los medicamentos es la cuidadosa selección de los materiales básicos.

3.1.1. La fuente más apropiada de materiales la constituyen los países en los que no se han registrado casos de EEB(3) y que cuentan con:

- una notificación obligatoria, y

- una verificación obligatoria tanto clínica como de laboratorio de los casos sospechosos.

Debe presentarse una certificación oficial. Además, debe existir la garantía de que no se pueda producir infección de EEB por ninguno de los factores siguientes:

- importación de ganado vacuno de países donde se ha producido una alta incidencia de EEB,

- importación de descendencia de hembras afectadas,

- utilización de alimentos para rumiantes a base de harinas de carne y huesos que contengan proteínas de rumiantes procedentes de países con incidencia alta o baja de EEB, o de categoría desconocida(4).

3.1.2. Los materiales también pueden proceder de países en los que se haya registrado un pequeño número de casos autóctonos si, además, de los factores mencionados en el punto 3.1.1:

- se destruyen los cadáveres de todos los animales infectados,

- no se utiliza la descendencia de las hembras afectadas,

- está prohibida la alimentación de rumiantes con proteínas derivadas de mamíferos(5),

- los animales de los que se extrae el material han nacido tras la imposición de la prohibición. Si no se conoce la fecha de nacimiento de los animales, para garantizar la seguridad de la fuente se debe considerar tanto la fecha de ejecución de la prohibición como el período de incubación de las EET,

- los rebaños en los que se hayan registrado casos de EEB no se utilizan como fuente.

3.1.3. No deben utilizarse materiales básicos procedentes de países donde existe una alta incidencia de EEB(6)

Junto con estas medidas, los solicitantes de una autorización de comercialización deberán justificar su estrategia para determinar el origen, en relación con la categoría de materiales, la cantidad de materias primas y el uso previsto en humanos de los medicamentos acabados. En los países proveedores, los materiales básicos de bovinos procedentes de rebaños bien controlados pueden dar un margen más amplio de seguridad (véase el anexo).

3.2. Partes de cuerpos de animales, líquidos corporales y secreciones como materiales de partida

En un animal infectado por EET, los diferentes órganos y secreciones tienen diferentes niveles de infecciosidad. En base a los datos sobre la tembladera natural, los órganos, tejidos y líquidos se han clasificado en cuatro grupos principales con distintos riesgos potenciales, como se muestra en el cuadro. Aunque ahora se sabe que la distribución de la infecciosidad en el ganado vacuno afectado por la EEB es mucho más restringida, la clasificación de los tejidos y los líquidos corporales del cuadro se debería seguir teniendo en cuenta en la selección de los materiales básicos. Las categorías del cuadro son meramente indicativas y conviene señalar los extremos siguientes:

- La clasificación de los tejidos que se ofrece en el cuadro adjunto se basa en la valoración de la infecciosidad en ratones por vía intracerebral. En modelos experimentales en los que se usan cepas adaptadas a animales de laboratorio, se pueden producir grados más altos y una clasificación ligeramente diferente de los tejidos.

- En algunas situaciones podría darse una contaminación cruzada de tejidos pertenecientes a distintas categorías de infecciosidad. El riesgo potencial puede verse afectado por las circunstancias en las que se retiraron los tejidos, especialmente por contacto de material de un grupo de bajo riesgo con material de un grupo de alto riesgo. De esta forma, la contaminación cruzada de algunos tejidos se podría incrementar si para el sacrificio de los animales infectados se emplean métodos de aturdimiento que penetran el cerebro o si se cortan el cerebro o la médula espinal. El riesgo de contaminación cruzada disminuirá si los líquidos corporales se recogen produciendo un daño mínimo al tejido y los componentes celulares al retirarlos, y si la sangre fetal se recoge sin que se contamine por otros tejidos maternos o fetales como la placenta y los líquidos alantoideo y amniótico.

- El riesgo de contaminación cruzada dependerá de varios factores complementarios, como:

- las precauciones adoptadas para evitar la contaminación durante la recogida de los tejidos (véase más arriba),

- el grado de contaminación (cantidad de tejido contaminante),

- la cantidad de material que se use,

- el proceso a que se someterá el material durante el proceso de fabricación.

Los laboratorios deberán presentar una evaluación del riesgo.

Grados relativos de infecciosidad de la tembladera en tejidos y líquidos corporales de ovejas y cabras infectadas por vía natural con tembladera clinica((Los tejidos entre paréntesis no se clasificaron en los estudios originales, pero otros datos sobre encefalopatías espongiformes indican su infecciosidad relativa. Los materiales que no se han incluido en la lista pueden clasificarse según la similitud de su composición con la de los mencionados.))

>SITIO PARA UN CUADRO>

3.3. Validación del proceso

El criterio más importante para conseguir un grado aceptable de seguridad del producto es el del control de su origen, pues existe una resistencia documentada de los agentes causantes de las EET a la mayoría de los procesos de inactivación.

Los estudios de validación de los procedimientos de retirada/inactivación son difíciles de interpretar, ya que para ello hay que tener en cuenta la naturaleza del material añadido y su pertinencia en la situación natural, el diseño del estudio (incluida la reducción proporcional de procesos) y el método de detección del agente (pruebas in vitro o in vivo) tras la adición y tras el tratamiento. Para desarrollar la metodología más apropiada para llevar a cabo los estudios de validación son necesarias más investigaciones. Por consiguiente, los estudios de validación en la actualidad no se suelen exigir. No obstante, para que durante los procesos de fabricación se puedan retirar o inactivar los agentes de las EET, éstos tendrán que basarse en estudios de validación adecuados. Los estudios de validación son específicos para cada proceso.

Más allá de las limitaciones particulares de los estudios de validación de las EET y su interpretación, el principal problema es definir los pasos necesarios para retirar o inactivar con eficacia los agentes de las EET durante la fabricación de medicamentos biológicos. Se insta a los laboratorios a que sigan investigando métodos de retirada e inactivación para definir pasos/procesos eficaces en la retirada o inactivación de agentes de las EET.

En cualquier caso, siempre que sea posible, en el diseño de un proceso de producción se debería tener en cuenta la información disponible acerca de los métodos ideados para inactivar o retirar los agentes de las EET.

Ciertos procedimientos de producción, como los que se siguen en la elaboración de sebo y sus derivados (véase más abajo), pueden contribuir considerablemente a reducir el riesgo de contaminación de EET.

3.4. Edad de los animales

La obtención de material de animales jóvenes se ha de realizar de manera prudente, pues la acumulación de infecciosidad de las EET se produce a lo largo de un período de incubación que dura varios años.

3.5. Productos específicos

El sebo utilizado como material de partida para la fabricación de derivados del sebo debería fabricarse mediante métodos que sean al menos tan fuertes y rigurosos como los que se contemplan en la Decisión 92/562/CE de la Comisión. Los derivados del sebo, como el glicerol y los ácidos que se fabrican a partir de sebo mediante procesos rigurosos han constituido el objeto de una consideración específica y no parece probable que sean infecciosos. Algunos ejemplos de procesos rigurosos son:

- transesterificación o hidrólisis a 200 °C como mínimo durante veinte minutos o más a presión (fabricación de glicerol, ácidos grasos y ésteres de ácidos grasos),

- saponificación con NaOH 12 M (fabricación de glicerol y de jabón):

- proceso discontinuo: como mínimo, a 95 °C durante tres horas o más,

- proceso continuo: a 140 °C como mínimo, bajo presión durante al menos ocho minutos, o equivalente.

Gelatina:

- Para la gelatina fabricada a partir de huesos de vacuno(7), la totalidad de los parámetros siguientes contribuirá a la seguridad del producto:

- el origen geográfico de los animales primarios,

- los cráneos y las médulas espinales deben retirarse del material de partida(8),

- se recomienda excluir las vértebras, especialmente en el caso de determinados orígenes geográficos,

- el método de fabricación que actualmente se prefiere es el "proceso alcalino",

- se deben aplicar sistemas como la certificación ISO 9000 y el HACCP (análisis de riesgos y control de puntos críticos) para el control del proceso de producción y para la determinación de los lotes (es decir, la definición del lote, la separación de los lotes, la limpieza entre lotes, etc.),

- se deben implantar procedimientos para garantizar la detección del origen y auditar a los proveedores de materiales de partida.

- Para la gelatina elaborada a partir de piel de vacuno:

- se debe evitar la contaminación cruzada con material que puede ser infeccioso.

Los fabricantes deberán presentar una evaluación del riesgo.

4. COMENTARIOS FINALES

Para evaluar el riesgo asociado a la EEB se han de tener en cuenta todos los parámetros citados y la opción preferible será la de evitar en la fabricación de productos de la industria farmacéutica el uso de material procedente de animales cuya propensión a las EET (por vía diferente a las pruebas de provocación) es conocida. La aceptabilidad de un medicamento determinado que contenga estos materiales, o que pudiera contenerlos como resultado del proceso de fabricación, dependerá de factores como:

- el origen documentado y registrado de los animales,

- la naturaleza del tejido animal utilizado en el proceso de fabricación,

- el proceso o procesos de producción,

- la vía de administración,

- la cantidad de tejido utilizado en los medicamentos,

- la dosis terapéutica máxima (dosis diaria y duración del tratamiento),

- el uso previsto del producto.

Los laboratorios farmacéuticos y los productores de medicamentos de origen animal son responsables de la selección y justificación de medidas adecuadas. Debe tenerse en cuenta el estado actual de la ciencia y la tecnología.

A pesar de la presente nota explicativa, conviene señalar que los riesgos potenciales asociados a un determinado medicamento se tendrán que sopesar de forma individual, a la luz de las circunstancias específicas y de los conocimientos actuales.

La presente nota explicativa también se debe utilizar para evaluar los productos individuales sobre la base de una valoración de los riesgos/beneficios.

(1) En la Decisión 2000/418/CE de la Comisión se define el concepto de "materiales especificados de riesgo", pero los medicamentos, sus materias primas y sus productos intermedios están excluidos del ámbito de aplicación de esta Decisión.

No obstante, la normativa jurídica vigente impide que los materiales especificados de riesgo, tal como están definidos en la Decisión 2000/418/CE de la Comisión o en sus futuras versiones, se utilicen normalmente en la fabricación de medicamentos, sus materias primas y sus productos intermedios (incluyendo sustancias activas, excipientes y reactivos) a menos que su uso esté debidamente justificado.

En circunstancias excepcionales y justificadas, se podría considerar el uso de materiales especificados de riesgo para fabricar sustancias activas si, una vez hecha la evaluación del riesgo (tal como se describe en la nota explicativa sobre cómo minimizar los riesgos de transmisión de los agentes de encefalopatía espongiforme animal a través de los medicamentos humanos y veterinarios) y tras haber tenido en cuenta el uso clínico al que se destina la sustancia, el solicitante de la autorización de comercialización puede presentar un análisis beneficio/riesgo con resultado positivo.

(2) Al evaluar y minimizar los riesgos relacionados con los medicamentos veterinarios destinados a su uso en especies rumiantes, el solicitante y las autoridades competentes deben tener en cuenta otros factores de relevancia específica exclusivamente a esas especies. Dichos factores se detallan en el documento de posición correspondiente (EMEA/CVMP/121/01).

(3) Tanto la Oficina internacional de epizootias (OIE) como el Comité director científico (CDC) de la Comisión Europea están estableciendo criterios para clasificar los países o zonas según su situación en relación con la EEB. El capítulo sobre la EEB de la última versión del código zoosanitario internacional de la OIE puede consultarse en el sitio web de la OIE: http://www.oie.int. Las opiniones del CDC están disponibles en el sitio web de la Comisión Europea: http://europa.eu.int/comm/food/fs/bse/index_en.html. Si fuese necesario, la presente nota explicativa se actualizaría una vez finalizada la clasificación de la OIE/CDC.

(4) Al evaluar y minimizar los riesgos relacionados con los medicamentos veterinarios destinados a su uso en especies rumiantes, el solicitante y las autoridades competentes deben tener en cuenta otros factores de relevancia específica exclusivamente a esas especies. Dichos factores se detallan en el documento de posición correspondiente (EMEA/CVMP/121/01).

(5) Que se definen en la Decisión 94/381/CE de la Comisión modificada.

(6) Decisión 98/256/CE del Consejo, de 16 de marzo de 1998, relativa a medidas de emergencia en materia de protección contra la EEB.

(7) El material de partida son los huesos antes de ser desengrasados.

(8) No se puede predecir la futura distribución geográfica de la EEB y las EET. Cualquier cambio en su distribución podría provocar, en el peor de los casos, la retirada de los medicamentos que contienen gelatina. Sin embargo, debido a la gran cantidad de ellos que la utilizan como excipiente y a la "larga vida" de ésta, desde su producción hasta que el producto caduca, dicha retirada podría tener consecuencias enormes en el abastecimiento de medicamentos básicos. Por lo tanto, el cráneo y la médula espinal deberían retirarse de los materiales de partida que componen la gelatina derivada de huesos de bovinos, sea cual sea el origen geográfico de los animales de los que procedan los huesos.

ANEXO

"Proyecto de requisitos para abastecerse de materiales de rebaños bien controlados destinados a la fabricación de medicamentos humanos y veterinarios"

Aunque el principio científico subyacente al concepto de rebaños bien controlados es interesante, su aplicación y su supervisión requieren una mayor reflexión.

Por rebaño bien controlado debe entenderse lo siguiente:

- en él no se han dado casos de EET,

- nunca ha sido alimentado con proteínas derivadas de mamíferos (Decisión 94/381/CE de la Comisión, modificada),

- dispone de un historial de reproducción completo,

- en él se ha introducido únicamente material genético procedente de rebaños de la misma categoría libre de EEB,

- son animales fácilmente identificables.

Las garantías adicionales de que un rebaño está bien controlado dependerán de:

- la implantación de un sistema de establecimiento y supervisión, tanto por el solicitante como por las autoridades de control del país o países afectados, de los rebaños bien controlados,

- la viabilidad y la realización de las inspecciones y los controles adecuados, que dependen del tamaño del rebaño y de la cantidad de material que se tenga que recoger,

- la precisión de los certificados pertinentes.

Los criterios anteriormente citados son acumulativos.