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32001L008332001L0083
Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human useDirectiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano
Official Journal L 311 , 28/11/2001 P. 0067 - 0128Diario Oficial n° L 311 de 28/11/2001 p. 0067 - 0128
Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the CouncilDirectiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo
of 6 November 2001de 6 de noviembre de 2001
on the Community code relating to medicinal products for human usepor la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano
THE EUROPEAN PARLIAMENT AND THE COUNCIL OF THE EUROPEAN UNION,EL PARLAMENTO EUROPEO Y EL CONSEJO DE LA UNIÓN EUROPEA,
Having regard to the Treaty establishing the European Community, and in particular Article 95 thereof,Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea, y en particular su artículo 95,
Having regard to the proposal from the Commission;Vista la propuesta de la Comisión,
Having regard to the opinion of the Economic and Social Committee(1),Visto el dictamen del Comité Económico y Social(1),
Acting in accordance with the procedure laid down in Article 251 of the Treaty(2),De conformidad con el procedimiento establecido en el artículo 251 del Tratado(2),
Whereas:Considerando lo siguiente:
(1) Council Directive 65/65/EEC of 26 January 1965 on the approximation of provisions laid down by law, regulation or administrative action relating to medicinal products(3), Council Directive 75/318/EEC of 20 May 1975 on the approximation of the laws of Member States relating to analytical, pharmaco-toxicological and clinical standards and protocols in respect of the testing of proprietary medicinal products(4), Council Directive 75/319/EEC of 20 May 1975 on the approximation of provisions laid down by law, regulation or administrative action relating to proprietary medicinal products(5), Council Directive 89/342/EEC of 3 May 1989 extending the scope of Directives 65/65/EEC and 75/319/EEC and laying down additional provisions for immunological medicinal products consisting of vaccines, toxins or serums and allergens(6), Council Directive 89/343/EEC of 3 May 1989 extending the scope of Directives 65/65/EEC and 75/319/EEC and laying down additional provisions for radiopharmaceuticals(7), Council Directive 89/381/EEC of 14 June 1989 extending the scope of Directives 65/65/EEC and 75/319/EEC on the approximation of provisions laid down by law, regulation or administrative action relating to medicinal products and laying down special provisions for proprietary medicinal products derived from human blood or human plasma(8), Council Directive 92/25/EEC of 31 March 1992 on the wholesale distribution of medicinal products for human use(9), Council Directive 92/26/EEC of 31 March 1992 concerning the classification for the supply of medicinal products for human use(10), Council Directive 92/27/EEC of 31 March 1992 on the labelling of medicinal products for human use and on package leaflets(11), Council Directive 92/28/EEC of 31 March 1992 on the advertising of medicinal products for human use(12), Council Directive 92/73/EEC of 22 September 1992 widening the scope of Directives 65/65/EEC and 75/319/EEC on the approximation of provisions laid down by law, regulation or administrative action relating to medicinal products and laying down additional provisions on homeopathic medicinal products(13) have been frequently and substantially amended. In the interests of clarity and rationality, the said Directives should therefore be codified by assembling them in a single text.(1) La Directiva 65/65/CEE del Consejo, de 26 de enero de 1965, relativa a la aproximación de disposiciones legales, reglamentarias y administrativas, sobre medicamentos(3), la Directiva 75/318/CEE del Consejo, de 20 de mayo de 1975, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros sobre normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos en materia de pruebas de medicamentos(4), la segunda Directiva 75/319/CEE del Consejo, de 20 de mayo de 1975, relativa a la aproximación de disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacéuticas(5), la Directiva 89/342/CEE del Consejo, de 3 de mayo de 1989, por la que amplía el ámbito de aplicación de las Directivas 65/65/CEE y 75/319/CEE y por la que se adoptan disposiciones complementarias sobre medicamentos inmunológicos consistentes en vacunas, toxinas, sueros y alergenos(6), la Directiva 89/343/CEE del Consejo, de 3 de mayo de 1989, por la que se amplía el ámbito de aplicación de las Directivas 65/65/CEE y 75/319/CEE y por la que se adoptan disposiciones complementarias sobre radiofármacos (89/343/CEE)(7), la Directiva 89/381/CEE del Consejo, de 14 de junio de 1989, por la que se amplía el ámbito de aplicación de las Directivas 65/65/CEE y 75/319/CEE relativas a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacéuticas y por la que se adoptan disposiciones especiales sobre los medicamentos derivados de la sangre y del plasma humanos(8), la Directiva 92/25/CEE del Consejo, de 31 de marzo de 1992, relativa a la distribución al por mayor de los medicamentos para uso humano(9), la Directiva 92/26/CEE del Consejo, de 31 de marzo de 1992, relativa a la clasificación para su dispensación de los medicamentos de uso humano(10), la Directiva 92/27/CEE del Consejo, de 31 de marzo de 1992, relativa al etiquetado y al prospecto de los medicamentos de uso humano(11), la Directiva 92/28/CEE del Consejo, de 31 de marzo de 1992, relativa a la publicidad de los medicamentos para uso humano(12), y la Directiva 92/73/CEE del Consejo, de 22 de septiembre de 1992, por la que se amplía el ámbito de aplicación de las Directivas 65/65/CEE y 75/319/CEE relativas a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre medicamentos y por la que se adoptan disposiciones complementarias para los medicamentos homeopáticos(13), han sido modificadas en diversas ocasiones y de forma sustancial. Conviene, en aras de una mayor racionalidad y claridad, proceder a la codificación de dichas Directivas reagrupándolas en un texto único.
(2) The essential aim of any rules governing the production, distribution and use of medicinal products must be to safeguard public health.(2) Toda regulación en materia de producción, distribución o utilización de los medicamentos debe tener por objetivo esencial la salvaguardia de la salud pública.
(3) However, this objective must be attained by means which will not hinder the development of the pharmaceutical industry or trade in medicinal products within the Community.(3) No obstante, los medios que se utilicen para la consecución de este objetivo no deben obstaculizar el desarrollo de la industria farmacéutica ni los intercambios de medicamentos en el seno de la Comunidad.
(4) Trade in medicinal products within the Community is hindered by disparities between certain national provisions, in particular between provisions relating to medicinal products (excluding substances or combinations of substances which are foods, animal feeding-stuffs or toilet preparations), and such disparities directly affect the functioning of the internal market.(4) Las disparidades que presentan determinadas disposiciones nacionales y, en particular, las disposiciones referentes a los medicamentos, con exclusión de las sustancias o combinaciones de sustancias que sean alimentos, alimentos destinados a los animales o productos de higiene, obstaculizan los intercambios de medicamentos en el seno de la Comunidad y por esta razón, repercuten directamente en el funcionamiento del mercado interior.
(5) Such hindrances must accordingly be removed; whereas this entails approximation of the relevant provisions.(5) Es importante, en consecuencia, suprimir estos obstáculos, y para alcanzar este objetivo es necesario proceder a una aproximación de las disposiciones correspondientes.
(6) In order to reduce the disparities which remain, rules should be laid down on the control of medicinal products and the duties incumbent upon the Member States' competent authorities should be specified with a view to ensuring compliance with legal requirements.(6) Con objeto de reducir las disparidades que subsisten es importante, por una parte, determinar las reglas relativas al control de los medicamentos y por otra, precisar las funciones que incumben a las autoridades competentes de los Estados miembros, con miras a asegurar la observancia de las disposiciones legales.
(7) The concepts of harmfulness and therapeutic efficacy can only be examined in relation to each other and have only a relative significance depending on the progress of scientific knowledge and the use for which the medicinal product is intended. The particulars and documents which must accompany an application for marketing authorization for a medicinal product demonstrate that potential risks are outweighed by the therapeutic efficacy of the product.(7) Los conceptos de nocividad y de efecto terapéutico sólo pueden entenderse en su relación recíproca y su significación relativa está en función del desarrollo de la ciencia y del uso al que se destine el medicamento. Los documentos e informes que se adjunten a la solicitud de autorización de comercialización deben demostrar que el beneficio vinculado a la eficacia supera a los riesgos potenciales.
(8) Standards and protocols for the performance of tests and trials on medicinal products are an effective means of control of these products and hence of protecting public health and can facilitate the movement of these products by laying down uniform rules applicable to tests and trials, the compilation of dossiers and the examination of applications.(8) El establecimiento de normas y protocolos para la realización de pruebas con los medicamentos constituye un medio eficaz para el control de las mismas y, por consiguiente, para la protección de la salud pública, y facilita la circulación de los medicamentos en la medida en que fijen normas comunes para la realización de la formación de expedientes y la instrucción de solicitudes.
(9) Experience has shown that it is advisable to stipulate more precisely the cases in which the results of toxicological and pharmacological tests or clinical trials do not have to be provided with a view to obtaining authorization for a medicinal product which is essentially similar to an authorized product, while ensuring that innovative firms are not placed at a disadvantage.(9) La experiencia demuestra que conviene concretar aún más los casos en que, con vistas a la autorización de un medicamento esencialmente similar a un medicamento autorizado, sea innecesario facilitar los resultados de las pruebas toxicológicas, farmacológicas, o clínicas, sin dejar de velar por que no se desfavorezca a las empresas innovadoras.
(10) However, there are reasons of public policy for not conducting repetitive tests on humans or animals without over-riding cause.(10) No obstante, a la repetición sin imperiosa necesidad de las pruebas en personas o animales se oponen consideraciones de orden público.
(11) The adoption of the same standards and protocols by all the Member States will enable the competent authorities to arrive at their decisions on the basis of uniform tests and by reference to uniform criteria and will therefore help to avoid differences in evaluation.(11) La adopción de idénticas normas y protocolos por los Estados miembros permitirá a las autoridades competentes pronunciarse sobre la base de pruebas uniformes y en función de criterios comunes, contribuyendo consecuentemente a evitar posibles divergencias en la apreciación.
(12) With the exception of those medicinal products which are subject to the centralized Community authorization procedure established by Council Regulation (EEC) No 2309/93 of 22 July 1993 laying down Community procedures for the authorization and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Agency for the Evaluation of Medicinal Products(14) a marketing authorization for a medicinal product granted by a competent authority in one Member State ought to be recognized by the competent authorities of the other Member States unless there are serious grounds for supposing that the authorization of the medicinal product concerned may present a risk to public health. In the event of a disagreement between Member States about the quality, the safety or the efficacy of a medicinal product, a scientific evaluation of the matter should be undertaken according to a Community standard, leading to a single decision on the area of disagreement binding on the Member States concerned. Whereas this decision should be adopted by a rapid procedure ensuring close cooperation between the Commission and the Member States.(12) Con la excepción de los medicamentos sujetos al procedimiento centralizado de autorización de la Comunidad, previsto en el Reglamento (CEE) n° 2309/93 del Consejo, de 22 de julio de 1993, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y supervisión de medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos(14), las autorizaciones de comercialización otorgadas por la autoridad competente de un Estado miembro han de ser aceptadas, por las autoridades competentes de los demás Estados miembros, a no ser que existan motivos graves para suponer que la autorización del medicamento puede presentar un riesgo para la salud pública. En caso de discrepancias entre Estados miembros acerca de la calidad, seguridad o eficacia de un medicamento, debe llevarse a cabo a nivel comunitario una evaluación científica de la cuestión, que conduzca a una decisión única sobre los puntos litigiosos, vinculante para los Estados miembros interesados. Tal decisión debe adoptarse siguiendo un procedimiento rápido que garantice una estrecha colaboración entre la Comisión y los Estados miembros.
(13) For this purpose, a Committee for Proprietary Medicinal Products should be set up attached to the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products established in the abovementioned Regulation (EEC) No 2309/93.(13) Con este fin conviene crear un Comité de especialidades farmacéuticas dependiente de la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos establecida por el Reglamento (CEE) n° 2309/93 anteriormente citado.
(14) This Directive represents an important step towards achievement of the objective of the free movement of medicinal products. Further measures may abolish any remaining barriers to the free movement of proprietary medicinal products will be necessary in the light of experience gained, particularly in the abovementioned Committee for Proprietary Medicinal Products.(14) La presente Directiva constituye una etapa importante en la realización del objetivo de la libre circulación de los medicamentos. Aún así pueden resultar necesarias nuevas medidas con el objeto de lograr este fin, teniendo en cuenta la experiencia adquirida, particularmente en el seno de dicho Comité de especialidades farmacéuticas, con objeto de eliminar los obstáculos a la libre circulación que subsisten todavía.
(15) In order better to protect public health and avoid any unnecessary duplication of effort during the examination of application for a marketing authorization for medicinal products, Member States should systematically prepare assessment reports in respect of each medicinal product which is authorized by them, and exchange the reports upon request. Furthermore, a Member State should be able to suspend the examination of an application for authorization to place a medicinal product on the market which is currently under active consideration in another Member State with a view to recognizing the decision reached by the latter Member State.(15) Para proteger mejor la salud pública y evitar la duplicidad de esfuerzos mientras se estudien las solicitudes de autorización de comercialización de los medicamentos, los Estados miembros deben preparar de forma sistemática informes de evaluación respecto de todos los medicamentos que hayan autorizado, e intercambiar dichos informes previa solicitud. Además, cualquier Estado miembro debe poder suspender el estudio de una solicitud de autorización de comercialización de un medicamento que esté tramitándose en otro Estado miembro con vistas al reconocimiento de la decisión que adopte este último Estado miembro.
(16) Following the establishment of the internal market, specific controls to guarantee the quality of medicinal products imported from third countries can be waived only if appropriate arrangements have been made by the Community to ensure that the necessary controls are carried out in the exporting country.(16) Tras el establecimiento del mercado interior, sólo podrá renunciarse a los controles específicos de la calidad de los medicamentos importados de terceros países cuando la Comunidad haya celebrado los acuerdos pertinentes para asegurarse de que en el país exportador se han llevado a cabo los controles necesarios.
(17) It is necessary to adopt specific provisions for immunological medicinal products, homeopathic medicinal products, radiopharmaceuticals, and medicinal products based on human blood or human plasma.(17) Conviene adoptar disposiciones específicas para los medicamentos inmunológicos, homeopáticos, radiofarmacéuticos, así como para los medicamentos derivados de la sangre y del plasma humanos.
(18) Any rules governing radiopharmaceuticals must take into account the provisions of Council Directive 84/466/Euratom of 3 September 1984 laying down basic measures for the radiation protection of persons undergoing medical examination or treatment(15). Account should also be taken of Council Directive 80/836/Euratom of 15 July 1980 amending the Directives laying down the basic safety standards for the health protection of the general public and workers against the dangers of ionizing radiation(16), the objective of which is to prevent the exposure of workers or patients to excessive or unnecessarily high levels of ionizing radiation, and in particular of Article 5c thereof, which requires prior authorization for the addition of radioactive substances to medicinal products as well as for the importation of such medicinal products.(18) Cualquier norma relativa a los medicamentos radiofarmacéuticos debe tener en cuenta lo dispuesto en la Directiva 84/466/Euratom del Consejo, de 3 de septiembre de 1984, por la que se establecen las medidas fundamentales relativas a la protección radiológica de las personas sometidas a exámenes y tratamientos médicos(15). También debe tenerse en cuenta la Directiva 80/836/Euratom del Consejo, de 15 de julio de 1980, por la que se modifican las directivas que establecen las normas básicas relativas a la protección sanitaria de la población y de los trabajadores contra los peligros que resultan de las radiaciones ionizantes(16) cuyo objetivo es evitar la exposición de trabajadores o pacientes a radiaciones ionizantes de nivel excesivo o innecesariamente elevado y, en particular, la letra c) de su artículo 5, que exige un régimen de autorización previa para la adición de sustancias radiactivas en la producción y fabricación de los medicamentos y para la importación de dichos medicamentos.
(19) The Community entirely supports the efforts of the Council of Europe to promote voluntary unpaid blood and plasma donation to attain self-sufficiency throughout the Community in the supply of blood products, and to ensure respect for ethical principles in trade in therapeutic substances of human origin.(19) La Comunidad apoya plenamente los esfuerzos del Consejo de Europa por fomentar la donación de sangre y de plasma de forma voluntaria y no retribuida para ir hacia la autosuficiencia en el abastecimiento de productos derivados de la sangre en toda la Comunidad y para garantizar el respeto de los principios éticos en el comercio de sustancias terapéuticas de origen humano.
(20) The rules designed to guarantee the quality, safety and efficacy of medicinal products derived from human blood or human plasma must be applied in the same manner to both public and private establishments, and to blood and plasma imported from third countries.(20) La normativa elaborada para garantizar la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos derivados de sangre o plasma humanos debe aplicarse de la misma forma tanto en los establecimientos públicos como en los privados, así como a la sangre importada de países terceros.
(21) Having regard to the particular characteristics of these homeopathic medicinal products, such as the very low level of active principles they contain and the difficulty of applying to them the conventional statistical methods relating to clinical trials, it is desirable to provide a special, simplified registration procedure for those homeopathic medicinal products which are placed on the market without therapeutic indications in a pharmaceutical form and dosage which do not present a risk for the patient.(21) Dadas las especiales características de los medicamentos homeopáticos, como son la débil concentración de principios activos y las dificultades para aplicarles la metodología estadística convencional sobre ensayos clínicos, parece conveniente establecer un procedimiento de registro simplificado especial para los medicamentos homeopáticos que se comercialicen sin una indicación terapéutica y en una forma farmacéutica y dosificación que no presenten riesgo alguno para el paciente.
(22) The anthroposophic medicinal products described in an official pharmacopoeia and prepared by a homeopathic method are to be treated, as regards registration and marketing authorization, in the same way as homeopathic medicinal products.(22) Los medicamentos antroposóficos descritos en una farmacopea oficial y preparados según un método homeopático pueden asimilarse, a efectos de registro y de autorización de comercialización, a los medicamentos homeopáticos.
(23) It is desirable in the first instance to provide users of these homeopathic medicinal products with a very clear indication of their homeopathic character and with sufficient guarantees of their quality and safety.(23) Es prioritario indicar muy claramente a quienes utilizan medicamentos homeopáticos el carácter homeopático de los mismos y ofrecerles garantías suficientes en cuanto a su calidad y su inocuidad.
(24) The rules relating to the manufacture, control and inspection of homeopathic medicinal products must be harmonized to permit the circulation throughout the Community of medicinal products which are safe and of good quality.(24) Las normas referentes a la fabricación, al control y a las inspecciones de los medicamentos homeopáticos deben ser armonizadas, a fin de permitir la circulación en toda la Comunidad de medicamentos seguros y de buena calidad.
(25) The usual rules governing the authorization to market medicinal products should be applied to homeopathic medicinal products placed on the market with therapeutic indications or in a form which may present risks which must be balanced against the desired therapeutic effect. In particular, those Member States which have a homeopathic tradition should be able to apply particular rules for the evaluation of the results of tests and trials intended to establish the safety and efficacy of these medicinal products provided that they notify them to the Commission.(25) En el caso de los medicamentos homeopáticos que se comercialicen con indicación terapéutica o en una presentación que pudiera originar riesgos, con respecto al efecto terapéutico esperado, deberán aplicarse las normas habituales para la autorización de comercialización de los medicamentos. En particular, a los Estados miembros en los que exista una tradición homeopática se les debe permitir la aplicación de normas específicas para evaluar los resultados de los ensayos tendentes a demostrar la seguridad y la eficacia de dichos medicamentos, siempre que tales normas sean notificadas a la Comisión.
(26) In order to facilitate the movement of medicinal products and to prevent the controls carried out in one Member State from being repeated in another, minimum requirements should be laid down for manufacture and imports coming from third countries and for the grant of the authorization relating thereto.(26) A fin de facilitar la circulación de los medicamentos y de evitar que los controles efectuados en un Estado miembro se efectúen de nuevo en otro Estado miembro, procede determinar las condiciones mínimas de fabricación y de importación de medicamentos procedentes de terceros países y la concesión de las autorizaciones relativas a éstas.
(27) It should be ensured that, in the Member States, the supervision and control of the manufacture of medicinal products is carried out by a person who fulfils minimum conditions of qualification.(27) Interesa que en los Estados miembros, la vigilancia y el control de la fabricación de los medicamentos estén garantizados por una persona que responda a unas condiciones mínimas de capacitación profesional.
(28) Before an authorization to market an immunological medicinal product or derived from human blood or human plasma can be granted, the manufacturer must demonstrate his ability to attain batch-to-batch consistency. Before an authorization to market a medicinal product derived from human blood or human plasma can be granted, the manufacturer must also demonstrate the absence of specific viral contamination, to the extent that the state of technology permits.(28) El fabricante, antes de que se le pueda conceder autorización para comercializar un medicamento inmunológico o de un medicamento derivado de sangre o plasma humanos, debe demostrar su capacidad de garantizar de manera continua la conformidad de los lotes; por lo que respecta a los medicamentos derivados de sangre o plasma humanos, debe además demostrar su capacidad de garantizar, en la medida que el estado de la técnica lo permita, la ausencia de contaminación viral específica.
(29) The conditions governing the supply of medicinal products to the public should be harmonized.(29) Es preciso armonizar las condiciones en las que se dispensan los medicamentos al público.
(30) In this connection persons moving around within the Community have the right to carry a reasonable quantity of medicinal products lawfully obtained for their personal use. It must also be possible for a person established in one Member State to receive from another Member State a reasonable quantity of medicinal products intended for his personal use.(30) A tal efecto, toda persona que se desplace por la Comunidad tiene derecho a llevar consigo una cantidad razonable de medicamentos obtenidos lícitamente para su uso personal. También debe ser posible que una persona establecida en un Estado miembro reciba desde otro Estado miembro una cantidad razonable de medicamentos destinados a su uso personal.
(31) In addition, by virtue of Regulation (EC) No 2309/93, certain medicinal products are the subject of a Community marketing authorization. In this context, the classification for the supply of medicinal products covered by a Community marketing authorization needs to be established. It is therefore important to set the criteria on the basis of which Community decisions will be taken.(31) Por otra parte, en virtud del Reglamento (CEE) n° 2309/93, algunos medicamentos son objeto de una autorización comunitaria de comercialización. En estas condiciones, es conveniente establecer el régimen jurídico del despacho de los medicamentos amparados por una autorización comunitaria de comercialización. En consecuencia, conviene fijar los criterios en que se basarán las decisiones comunitarias que se adopten.
(32) It is therefore appropriate, as an initial step, to harmonize the basic principles applicable to the classification for the supply of medicinal products in the Community or in the Member State concerned, while taking as a starting point the principles already established on this subject by the Council of Europe as well as the work of harmonization completed within the framework of the United Nations, concerning narcotic and psychotropic substances.(32) Conviene, pues, en una primera fase, armonizar los principios de base aplicables a la clasificación relativa al despacho de medicamentos en la Comunidad o en el Estado miembro interesado, inspirándose en los principios ya establecidos en la materia por el Consejo de Europa y en los trabajos de armonización realizados en el marco de las Naciones Unidas en relación con los estupefacientes y los psicotropos.
(33) The provisions dealing with the classification of medicinal products for the purpose of supply do not infringe the national social security arrangements for reimbursement or payment for medicinal products on prescription.(33) Las disposiciones referidas a la clasificación en materia de dispensación de medicamentos no afectan a las disposiciones de los regímenes nacionales de seguridad social relativas al reembolso o al pago de los medicamentos sujetos a receta médica.
(34) Many operations involving the wholesale distribution of medicinal products for human use may cover several Member States simultaneously.(34) Muchas operaciones de distribución al por mayor de medicamentos para uso humano pueden abarcar simultáneamente varios Estados miembros.
(35) It is necessary to exercise control over the entire chain of distribution of medicinal products, from their manufacture or import into the Community through to supply to the public, so as to guarantee that such products are stored, transported and handled in suitable conditions. The requirements which must be adopted for this purpose will considerably facilitate the withdrawal of defective products from the market and allow more effective efforts against counterfeit products.(35) Procede controlar el conjunto de la cadena de distribución de medicamentos, desde su fabricación o su importación en la Comunidad hasta su despacho al público, de forma que quede garantizado que los medicamentos se conservan, transportan y manipulan en condiciones adecuadas. Las disposiciones que conviene adoptar con este objetivo facilitarán considerablemente la retirada del mercado de productos defectuosos y permitirán luchar más eficazmente contra las imitaciones fraudulentas.
(36) Any person involved in the wholesale distribution of medicinal products should be in possession of a special authorization. Pharmacists and persons authorized to supply medicinal products to the public, and who confine themselves to this activity, should be exempt from obtaining this authorization. It is however necessary, in order to control the complete chain of distribution of medicinal products, that pharmacists and persons authorized to supply medicinal products to the public keep records showing transactions in products received.(36) Cualquier persona que participe en la distribución al por mayor de medicamentos debe ser titular de una autorización específica. No obstante, conviene dispensar de dicha autorización a los farmacéuticos y personas habilitadas a despachar medicamentos al público y que se limiten a esta actividad. Sin embargo, para controlar el conjunto de la cadena de distribución de medicamentos, es necesario que los farmacéuticos y personas facultadas para dispensar medicamentos al público conserven registros en los que se indiquen los movimientos de entrada.
(37) Authorization must be subject to certain essential conditions and it is the responsibility of the Member State concerned to ensure that such conditions are met; whereas each Member State must recognize authorizations granted by other Member States.(37) La autorización debe someterse a ciertos requisitos esenciales, cuyo cumplimiento debe verificar el Estado miembro interesado. Cada Estado miembro debe reconocer las autorizaciones concedidas por los demás Estados miembros.
(38) Certain Member States impose on wholesalers who supply medicinal products to pharmacists and on persons authorized to supply medicinal products to the public certain public service obligations. Those Member States must be able to continue to impose those obligations on wholesalers established within their territory. They must also be able to impose them on wholesalers in other Member States on condition that they do not impose any obligation more stringent than those which they impose on their own wholesalers and provided that such obligations may be regarded as warranted on grounds of public health protection and are proportionate in relation to the objective of such protection.(38) Determinados Estados miembros imponen a los mayoristas que suministran medicamentos a los farmacéuticos y a las personas autorizadas a dispensar medicamentos al público determinadas obligaciones de servicio público. Dichos Estados miembros deben poder seguir imponiendo dichas obligaciones a los mayoristas establecidos en su territorio. Asimismo, deben poder aplicarlas a los mayoristas de los demás Estados miembros siempre que no impongan ninguna obligación más estricta que las que imponen a sus propios mayoristas y que puedan considerarse justificadas por razones de protección de la salud pública y proporcionadas al objetivo relativo a dicha protección.
(39) Rules should be laid down as to how the labelling and package leaflets are to be presented.(39) Es conveniente precisar las normas a las que debe ajustarse el etiquetado y la redacción del prospecto.
(40) The provisions governing the information supplied to users should provide a high degree of consumer protection, in order that medicinal products may be used correctly on the basis of full and comprehensible information.(40) Las disposiciones relativas a la información a los pacientes deben garantizar un nivel elevado de protección de los consumidores, para permitir el uso correcto de los medicamentos a partir de una información completa y comprensible.
(41) The marketing of medicinal products whose labelling and package leaflets comply with this Directive should not be prohibited or impeded on grounds connected with the labelling or package leaflet.(41) La comercialización de los medicamentos cuyo etiquetado y cuyo prospecto estén realizados con arreglo a lo dispuesto en la presente Directiva no debe prohibirse ni obstaculizarse por motivos relacionados con el etiquetado o el prospecto.
(42) This Directive is without prejudice to the application of measures adopted pursuant to Council Directive 84/450/EEC of 10 September 1984 relating to the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States concerning misleading advertising(17).(42) La presente Directiva debe entenderse sin perjuicio de la aplicación de las medidas adoptadas en virtud de la Directiva 84/450/CEE del Consejo, de 10 de septiembre de 1984, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros en materia de publicidad engañosa(17).
(43) All Member States have adopted further specific measures concerning the advertising of medicinal products. There are disparities between these measures. These disparities are likely to have an impact on the functioning of the internal market, since advertising disseminated in one Member State is likely to have effects in other Member States.(43) Todos los Estados miembros han adoptado, además, medidas específicas relativas a la publicidad de los medicamentos. Entre dichas medidas existen disparidades. Estas disparidades influyen en el funcionamiento del mercado interior, por el hecho de que la publicidad que se difunde en un Estado miembro puede producir efectos en los demás Estados miembros.
(44) Council Directive 89/552/EEC of 3 October 1989 on the coordination of certain provisions laid down by law, regulation or administrative action in Member States concerning the pursuit of television broadcasting activities(18) prohibits the television advertising of medicinal products which are available only on medical prescription in the Member State within whose jurisdiction the television broadcaster is located. This principle should be made of general application by extending it to other media.(44) La Directiva 89/552/CEE del Consejo, de 3 de octubre de 1989, sobre la coordinación de determinadas disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros relativas al ejercicio de actividades de radiodifusión televisiva(18), prohíbe la publicidad televisada de medicamentos disponibles únicamente por prescripción facultativa en el Estado miembro del que dependa el organismo de radiodifusión televisiva. Procede generalizar este principio ampliándolo a otros medios de comunicación.
(45) Advertising to the general public, even of non-prescription medicinal products, could affect public health, were it to be excessive and ill-considered. Advertising of medicinal products to the general public, where it is permitted, ought therefore to satisfy certain essential criteria which ought to be defined.(45) La publicidad destinada al público de aquellos medicamentos que pueden ser dispensados sin prescripción médica podría afectar a la salud pública, si dicha publicidad fuese excesiva e imprudente. Esta publicidad, cuando esté permitida, debe, por lo tanto, responder a determinados criterios esenciales que conviene definir.
(46) Furthermore, distribution of samples free of charge to the general public for promotional ends must be prohibited.(46) Por otro lado, debe prohibirse la distribución gratuita de muestras al público practicada con fines de promoción.
(47) The advertising of medicinal products to persons qualified to prescribe or supply them contributes to the information available to such persons. Nevertheless, this advertising should be subject to strict conditions and effective monitoring, referring in particular to the work carried out within the framework of the Council of Europe.(47) La publicidad de medicamentos destinada a personas facultadas para prescribirlos o dispensarlos contribuye a la información de dichas personas. No obstante, conviene establecer para esta información unas condiciones estrictas y un control efectivo, inspirándose, principalmente, en los trabajos realizados en el marco del Consejo de Europa.
(48) Advertising of medicinal products should be subject to effective, adequate monitoring. Reference in this regard should be made to the monitoring mechanisms set up by Directive 84/450/EEC.(48) La publicidad de medicamentos debe estar sometida a un control adecuado y eficaz. A este respecto, es conveniente inspirarse en los mecanismos de control establecidos por la Directiva 84/450/CEE.
(49) Medical sales representatives have an important role in the promotion of medicinal products. Therefore, certain obligations should be imposed upon them, in particular the obligation to supply the person visited with a summary of product characteristics.(49) Los visitadores médicos desempeñan un papel importante en la promoción de los medicamentos. Por este motivo, conviene imponerles determinadas obligaciones, y, en concreto, la obligación de entregar a la persona que visiten un resumen de las características del producto.
(50) Persons qualified to prescribe medicinal products must be able to carry out these functions objectively without being influenced by direct or indirect financial inducements.(50) Las personas facultadas para prescribir medicamentos deben realizar esta tarea de modo totalmente objetivo y sin hallarse influidos por incitaciones económicas, directas o indirectas.
(51) It should be possible within certain restrictive conditions to provide samples of medicinal products free of charge to persons qualified to prescribe or supply them so that they can familiarize themselves with new products and acquire experience in dealing with them.(51) Conviene poder suministrar muestras gratuitas de medicamentos, respetando determinadas condiciones restrictivas, a las personas facultadas para prescribirlos o dispensarlos, con el fin de que se familiaricen con los nuevos medicamentos y adquieran experiencia respecto a su utilización.
(52) Persons qualified to prescribe or supply medicinal products must have access to a neutral, objective source of information about products available on the market. Whereas it is nevertheless for the Member States to take all measures necessary to this end, in the light of their own particular situation.(52) Si bien es importante que las personas facultadas para prescribir o dispensar medicamentos dispongan de fuentes de información neutrales y objetivas sobre los medicamentos disponibles en el mercado, es a los Estados miembros, no obstante, a los que incumbe tomar las medidas oportunas a este fin, en función de su situación particular.
(53) Each undertaking which manufactures or imports medicinal products should set up a mechanism to ensure that all information supplied about a medicinal product conforms with the approved conditions of use.(53) Conviene que cada empresa fabricante o importadora de medicamentos instaure un mecanismo mediante el cual pueda garantizarse que toda la información comunicada respecto a un medicamento se ajusta a las condiciones de uso aprobadas.
(54) In order to ensure the continued safety of medicinal products in use, it is necessary to ensure that pharmacovigilance systems in the Community are continually adapted to take account of scientific and technical progress.(54) A fin de garantizar la seguridad de los medicamentos tras su comercialización, los sistemas de farmacovigilancia en la Comunidad deben adaptarse permanentemente al progreso científico y técnico.
(55) It is necessary to take account of changes arising as a result of international harmonisation of definitions, terminology and technological developments in the field of pharmacovigilance.(55) Es necesario tener en cuenta las modificaciones resultantes de la armonización internacional de las definiciones, de la terminología y del desarrollo tecnológico en el ámbito de la farmacovigilancia.
(56) The increasing use of electronic networks for communication of information on adverse reactions to medicinal products marketed in the Community is intended to allow competent authorities to share the information at the same time.(56) Con el uso creciente de las redes electrónicas para comunicar información sobre reacciones adversas a los medicamentos comercializados en la Comunidad se pretende hacer posible que las autoridades competentes compartan la información al mismo tiempo.
(57) It is the interest of the Community to ensure that the pharmacovigilance systems for centrally authorised medicinal products and those authorised by other procedures are consistent.(57) Interesa a la Comunidad velar por la coherencia de los sistemas de farmacovigilancia de, por una parte, los medicamentos objeto de un proceso autorización centralizada y, por otra, de los autorizados por otros procedimientos.
(58) Holders of marketing authorisations should be proactively responsible for on-going pharmacovigilance of the medicinal products they place on the market.(58) Los titulares de autorizaciones de comercialización deben ser responsables, respecto de los medicamentos que comercialicen, de una farmacovigilancia continua y centrada en la prevención.
(59) The measures necessary for the implementation of this Directive should be adopted in accordance with Council Decision 1999/468/EC of 28 June 1999 laying down the procedures for the exercise of implementing powers conferred on the Commission(19).(59) Procede aprobar las medidas necesarias para la ejecución de la presente Directiva con arreglo a la Decisión 1999/468/CE del Consejo, de 28 de junio de 1999, por la que se establecen los procedimientos para el ejercicio de las competencias de ejecución atribuidas a la Comisión(19).
(60) The Commission should be empowered to adopt any necessary changes to Annex I in order to take into account scientific and technical progress.(60) Es necesario atribuir a la Comisión la facultad de adoptar cualquier cambio necesario en el Anexo I con el fin de adaptarlo al progreso científico y técnico.
(61) This Directive should be without prejudice to the obligations of the Member States concerning the time-limits for transposition of the Directives set out in Annex II, Part B.(61) La presente Directiva no debe afectar a las obligaciones de los Estados miembros relativas a los plazos de transposición de las Directivas indicadas en la parte B del Anexo II,
HAVE ADOPTED THIS DIRECTIVE:HAN ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:
TITLE ITÍTULO I
DEFINITIONSDEFINICIONES
Article 1Artículo 1
For the purposes of this Directive, the following terms shall bear the following meanings:A efectos de la presente Directiva, se entenderá por:
1. Proprietary medicinal product: Any ready-prepared medicinal product placed on the market under a special name and in a special pack.1) Especialidad farmacéutica: todo medicamento previamente elaborado, comercializado bajo una denominación especial y un determinado acondicionamiento;
2. Medicinal product: Any substance or combination of substances presented for treating or preventing disease in human beings.2) Medicamento: toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades curativas o preventivas con respecto a las enfermedades humanas;
Any substance or combination of substances which may be administered to human beings with a view to making a medical diagnosis or to restoring, correcting or modifying physiological functions in human beings is likewise considered a medicinal product.se considerarán asimismo medicamentos todas las sustancias o combinación de sustancias que puedan administrarse al hombre con el fin de establecer un diagnóstico médico o de restablecer, corregir o modificar las funciones fisiológicas del hombre;
3. Substance: Any matter irrespective of origin which may be:3) Sustancia: cualquier materia, sin distinción de origen, pudiendo ser éste:
- human, e.g.- humano, como:
human blood and human blood products;la sangre humana y sus productos derivados;
- animal, e.g.- animal, como:
micro-organisms, whole animals, parts of organs, animal secretions, toxins, extracts, blood products;los microorganismos, animales enteros, partes de órganos, secreciones animales, toxinas, sustancias obtenidas por extracción, productos derivados de la sangre;
- vegetable, e.g.- vegetal, como:
micro-organisms, plants, parts of plants, vegetable secretions, extracts;los microorganismos, plantas, partes de plantas, secreciones vegetales, sustancias obtenidas por extracción;
- chemical, e.g.- químico, como:
elements, naturally occurring chemical materials and chemical products obtained by chemical change or synthesis.los elementos, materias químicas naturales y productos químicos de transformación y de síntesis;
4. Immunological medicinal product: Any medicinal product consisting of vaccines, toxins, serums or allergen products:4) Medicamento inmunológico: todo medicamento consistente en vacunas, toxinas, sueros y alergenos:
(a) vaccines, toxins and serums shall cover in particular:a) las vacunas, toxinas o sueros, que comprenden en particular:
(i) agents used to produce active immunity, such as cholera vaccine, BCG, polio vaccines, smallpox vaccine;i) los agentes utilizados para provocar una inmunidad activa como la vacuna anticolérica, el BCG, la vacuna antipoliomelítica, la vacuna antivariólica;
(ii) agents used to diagnose the state of immunity, including in particular tuberculin and tuberculin PPD, toxins for the Schick and Dick Tests, brucellin;ii) los agentes utilizados para diagnosticar el estado de inmunidad, en particular la tuberculina y la tuberculina PPD, las toxinas utilizadas en los tests de Schick y de Dick, la brucelina;
(iii) agents used to produce passive immunity, such as diphtheria antitoxin, anti-smallpox globulin, antilymphocytic globulin;iii) los agentes utilizados para provocar una inmunidad pasiva, como la antitoxina diftérica, la globulina antivariólica, la globulina antilinfocítica;
(b) "allergen product" shall mean any medicinal product which is intended to identify or induce a specific acquired alteration in the immunological response to an allergizing agent.b) los productos alergénicos comprendiendo cualquier medicamento destinado a detectar o provocar una alteración adquirida y específica en la respuesta inmunológica a un agente alergizante;
5. Homeopathic medicinal product: Any medicinal product prepared from products, substances or compositions called homeopathic stocks in accordance with a homeopathic manufacturing procedure described by the European Pharmacopoeia or, in absence thereof, by the pharmacopoeias currently used officially in the Member States.5) Medicamento homeopático: todo medicamento obtenido a partir de productos, sustancias o compuestos denominados cepas homeopáticas, con arreglo a un procedimiento de fabricación homeopático descrito en la Farmacopea europea o, en su defecto, en las farmacopeas utilizadas en la actualidad de forma oficial en los Estados miembros;
A homeopathic medicinal product may also contain a number of principles.un medicamento homeopático podrá igualmente contener varios principios;
6. Radiopharmaceutical: Any medicinal product which, when ready for use, contains one or more radionuclides (radioactive isotopes) included for a medicinal purpose.6) Radiofármaco: cualquier medicamento que, cuando esté preparado para su uso, contenga uno o más radionucleidos (isótopos radioactivos), incorporados con algún objetivo médico;
7. Radionuclide generator: Any system incorporating a fixed parent radionuclide from which is produced a daughter radionuclide which is to be obtained by elution or by any other method and used in a radiopharmaceutical.7) Generador de radionucleidos: cualquier sistema que incorpore un radionucleido padre fijo a partir del cual se produzca un radionucleido hijo obtenido por elución o por cualquier otro método y utilizado en un radiofármaco;
8. Radionuclide kit: Any preparation to be reconsitituted or combined with radionuclides in the final radiopharmaceutical, usually prior to its administration.8) Equipo reactivo de radionucleidos: cualquier preparado que deba reconstituirse o combinarse con radionucleidos en radiofármaco final, generalmente antes de su administración;
9. Radionuclide precursor: Any other radionuclide produced for the radio-labelling of another substance prior to administration.9) Precursor de radionucleidos: cualquier otro radionucleido producido para el marcado radiactivo de otras sustancias antes de su administración;
10. Medicinal products derived from human blood or human plasma: Medicinal products based on blood constitutents which are prepared industrially by public or private establishments, such medicinal products including, in particular, albumin, coagulating factors and immunoglobulins of human origin.10) Medicamentos derivados de sangre o plasma humanos: medicamentos a base de constituyentes sanguíneos preparados industrialmente por establecimientos públicos o privados; dichos medicamentos comprenden, en particular, albúmina, factores de coagulación e inmunoglobulinas de origen humano;
11. Adverse reaction: A response to a medicinal product which is noxious and unintended and which occurs at doses normally used in man for the prophylaxis, diagnosis or therapy of disease or for the restoration, correction or modification of physiological function.11) Reacción adversa: cualquier respuesta nociva e involuntaria a un medicamento, producida a dosis aplicadas normalmente en el hombre para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades, o para el restablecimiento, la corrección o la modificación de funciones fisiológicas;
12. Serious adverse reaction: An adverse reaction which results in death, is life-threatening, requires inpatient hospitalisation or prolongation of existing hospitalisation, results in persistent or significant disability or incapacity, or is a congenital anomaly/birth defect.12) Reacción adversa grave: cualquier reacción adversa que ocasione la muerte, ponga en peligro la vida del paciente, exija una hospitalización o la prolongación de la misma, ocasione una invalidez o una incapacidad significativa o persistente o produzca una anomalía o malformación congénita;
13. Unexpected adverse reaction: An adverse reaction, the nature, severity or outcome of which is not consistent with the summary of product characteristics.13) Reacción adversa inesperada: cualquier reacción adversa cuya naturaleza, gravedad o consecuencias no concuerden con el resumen de las características del producto;
14. Periodic safety update reports: The periodical reports containing the records referred to in Article 104.14) Informes periódicos de actualizados en materia de seguridad: los informes periódicos que contengan las informaciones registradas con arreglo al artículo 104;
15. Post-authorisation safety study: A pharmacoepidemiological study or a clinical trial carried out in accordance with the terms of the marketing authorisation, conducted with the aim of identifying or quantifying a safety hazard relating to an authorised medicinal product.15) Estudios de seguridad posteriores a la autorización: un estudio farmacoepidemiológico o un ensayo clínico efectuados de conformidad con los términos de la autorización de comercialización y realizado con el propósito de identificar o cuantificar un riesgo para la seguridad relativo a un medicamento autorizado;
16. Abuse of medicinal products: Persistent or sporadic, intentional excessive use of medicinal products which is accompanied by harmful physical or psychological effets.16) Abuso de medicamentos: el uso excesivo intencionado, persistente o esporádico, de medicamentos, acompañado de reacciones nocivas físicas o psicológicas;
17. Wholesale distribution of medicinal products: All activities consisting of procuring, holding, supplying or exporting medicinal products, apart from supplying medicinal products to the public. Such activities are carried out with manufacturers or their depositories, importers, other wholesale distributors or with pharmacists and persons authorized or entitled to supply medicinal products to the public in the Member State concerned.17) Distribución al por mayor de medicamentos: toda actividad que consista en obtener, conservar, suministrar o exportar medicamentos, excluido el despacho de medicamentos al público; estas actividades serán realizadas con fabricantes o sus depositarios, importadores, otros mayoristas o con los farmacéuticos y personas autorizadas o facultadas, en el Estado miembro de que se trate, para dispensar medicamentos al público;
18. Public service obligation: The obligation placed on wholesalers to guarantee permanently an adequate range of medicinal products to meet the requirements of a specific geographical area and to deliver the supplies requested within a very short time over the whole of the area in question.18) Obligación de servicio público: la obligación de los mayoristas de garantizar permanentemente una provisión de medicamentos suficiente para responder a las necesidades de un territorio geográficamente determinado, así como la entrega del suministro solicitado, en cualquier punto de ese territorio, en plazos muy breves;
19. Medicinal Prescription: Any medicinal prescription issued by a professional person qualified to do so.19) Receta médica: cualquier receta médica extendida por un profesional de la salud facultado a estos efectos;
20. Name of the medicinal product: The name given to a medicinal product, which may be either an invented name or a common or scientific name, together with a trade mark or the name of the manufacturer; the invented name shall not be liable to confusion with the common name.20) Denominación del medicamento: la denominación, que podrá ser un nombre arbitrario o una denominación común o científica acompañada de una marca o del nombre del fabricante; cuando sea un nombre arbitrario, no deberá prestarse a confusión con la denominación común;
21. Common name: The international non-proprietary name recommended by the World Health Organization, or, if one does not exist, the usual common name.21) Denominación común: la denominación común internacional recomendada por la Organización Mundial de la Salud o, en su defecto, la denominación común usual;
22. Strength of the medicinal product: The content of the active substances expressed quantitatively per dosage unit, per unit of volume or weight according to the dosage form.22) Dosis del medicamento: el contenido de substancia activa, expresado en cantidad por unidad de toma, por unidad de volumen o de peso en función de la presentación;
23. Immediate packaging: The container or other form of packaging immediately in contact with the medicinal product.23) Acondicionamiento primario: el envase o cualquier otra forma de acondicionamiento que se encuentre en contacto directo con el medicamento;
24. Outer packaging: The packaging into which is placed the immediate packaging.24) Embalaje exterior: el embalaje en que se encuentre el acondicionamiento primario;
25. Labelling: Information on the immediate or outer packaging.25) Etiquetado: las menciones que consten en el embalaje exterior o en el acondicionamiento primario;
26. Package leaflet: A leaflet containing information for the user which accompanies the medicinal product.26) Prospecto: la nota informativa para el usuario, que acompañe al medicamento;
27. Agency: The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products established by Regulation (EEC) No 2309/93.27) Agencia: la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos establecida por el Reglamento (CEE) n° 2309/93.
28. Risk to public health: All risks with regard to the quality, safety and efficacy of the medicinal product.28) Riesgo para la salud pública: todo riesgo referido a la calidad, la seguridad y la eficacia del medicamento.
TITLE IITÍTULO II
SCOPEÁMBITO DE APLICACIÓN
Article 2Artículo 2
The provisions of this Directive shall apply to industrially produced medicinal products for human use intended to be placed on the market in Member States.Las disposiciones de la presente Directiva se aplicarán a los medicamentos para uso humano producidos industrialmente y destinados a ser comercializados en los Estados miembros.
Article 3Artículo 3
This Directive shall not apply to:La presente Directiva no se aplicará a:
1. Any medicinal product prepared in a pharmacy in accordance with a medical prescription for an individual patient (commonly known as the magistral formula).1) los medicamentos preparados en una farmacia de acuerdo con una prescripción médica destinada a un enfermo determinado (denominada comúnmente fórmula magistral);
2. Any medicinal product which is prepared in a pharmacy in accordance with the prescriptions of a pharmacopoeia and is intended to be supplied directly to the patients served by the pharmacy in question (commonly known as the official formula).2) los medicamentos preparados en una farmacia de acuerdo con las indicaciones de una farmacopea, destinados a su dispensación directa a los enfermos a los que abastece dicha farmacia (denominada comúnmente fórmula oficinal);
3. Medicinal products intended for research and development trials.3) los medicamentos destinados a pruebas de investigación y de desarrollo;
4. Intermediate products intended for further processing by an authorized manufacturer.4) los productos intermedios destinados a una transformación posterior realizada por un fabricante autorizado;
5. Any radionuclides in the form of sealed sources.5) los radionucleidos en forma de fuentes selladas;
6. Whole blood, plasma or blood cells of human origin.6) la sangre completa, al plasma ni a las células sanguíneas de origen humano.
Article 4Artículo 4
1. Nothing in this Directive shall in any way derogate from the Community rules for the radiation protection of persons undergoing medical examination or treatment, or from the Community rules laying down the basic safety standards for the health protection of the general public and workers against the dangers of ionizing radiation.1. Ninguna disposición de la presente Directiva dispensará del cumplimiento de la normativa comunitaria sobre protección contra la radiación de personas sometidas a exámenes o tratamientos médicos ni de la normativa comunitaria que establece las normas básicas de seguridad para la protección de la salud pública y de los trabajadores contra los peligros de la radiación ionizante.
2. This Directive shall be without prejudice to Council Decision 86/346/EEC of 25 June 1986 accepting on behalf of the Community the European Agreement on the Exchange of Therapeutic Substances of Human Origin(20).2. La presente Directiva no afectará a la Decisión 86/346/CEE del Consejo, de 25 de junio de 1986, por la que se acepta, en nombre de la Comunidad, el Acuerdo europeo relativo al intercambio de sustancias terapéuticas de origen humano(20).
3. The provisions of this Directive shall not affect the powers of the Member States' authorities either as regards the setting of prices for medicinal products or their inclusion in the scope of national health insurance schemes, on the basis of health, economic and social conditions.3. Las disposiciones de la presente Directiva no afectarán a las competencias de los Estados miembros, ni en lo que respecta a la fijación de los precios de los medicamentos ni a su inclusión en el ámbito de aplicación de los sistemas nacionales de seguridad social, por motivos sanitarios, económicos y sociales.
4. This Directive shall not affect the application of national legislation prohibiting or restricting the sale, supply or use of medicinal products as contraceptives or abortifacients. The Member States shall communicate the national legislation concerned to the Commission.4. La presente Directiva no afectará a la aplicación de las legislaciones nacionales que prohíban o restrinjan la venta, el suministro o el uso de medicamentos con fines contraceptivos o abortivos. Los Estados miembros comunicarán a la Comisión las disposiciones nacionales correspondientes.
Article 5Artículo 5
A Member State may, in accordance with legislation in force and to fulfil special needs, exclude from the provisions of this Directive medicinal products supplied in response to a bona fide unsolicited order, formulated in accordance with the specifications of an authorized health care professional and for use by his individual patients on his direct personal responsibility.Los Estados miembros podrán, de acuerdo con la legislación vigente y con miras a atender necesidades especiales, excluir de las disposiciones de la presente Directiva a los medicamentos que se suministren atendiendo a un encargo leal y no solicitado, elaborados de acuerdo con las especificaciones de un facultativo reconocido y que los destine a sus pacientes particulares bajo su responsabilidad personal directa.
TITLE IIITÍTULO III
PLACING ON THE MARKETCOMERCIALIZACIÓN
CHAPTER 1CAPÍTULO 1
Marketing authorizationAutorización de comercialización
Article 6Artículo 6
1. No medicinal product may be placed on the market of a Member State unless a marketing authorization has been issued by the competent authorities of that Member State in accordance with this Directive or an authorization has been granted in accordance with Regulation (EEC) No 2309/93.1. No podrá comercializarse ningún medicamento en un Estado miembro sin que la autoridad competente de dicho Estado miembro haya concedido una autorización de comercialización, de conformidad con la presente Directiva, o sin que se haya concedido una autorización de conformidad con lo dispuesto en el Reglamento (CEE) n° 2309/93.
2. The authorisation referred to in paragraph 1 shall also be required for radionuclide generators, radionuclide kits, radionuclide precursor radiopharmaceuticals and industrially prepared radiopharmaceuticals.2. La autorización mencionada en el apartado 1 será asimismo exigida para los generadores de radionucleidos, equipos reactivos de radionucleidos y los radiofármacos precursores de radionucleidos, así como para los radiofármacos preparados industrialmente.
Article 7Artículo 7
A marketing authorization shall not be required for a radiopharmaceutical prepared at the time of use by a person or by an establishment authorized, according to national legislation, to use such medicinal products in an approved health care establishment exclusively from authorized radionuclide generators, radionuclide kits or radionuclide precursors in accordance with the manufacturer's instructions.Sin embargo no se exigirá autorización para un radiofármaco preparado en el momento de su uso por una persona o una institución que según la legislación nacional estén autorizadas a utilizar estos medicamentos, en un centro asistencial autorizado, exclusivamente a partir de generadores de radionucleidos, equipos reactivos de radionucleidos o precursores de radionucleidos autorizados, con arreglo a las instrucciones del fabricante.
Article 8Artículo 8
1. In order to obtain an authorization to place a medicinal product on the market regardless of the procedure established by Regulation (EEC) No 2309/93, an application shall be made to the competent authority of the Member State concerned.1. Con objeto de lograr la autorización de comercialización de un medicamento no prevista en el procedimiento establecido por el Reglamento (CEE) n° 2309/93, se presentará una solicitud ante la autoridad competente del Estado miembro en cuestión.
2. A marketing authorization may only be granted to an applicant established in the Community.2. La autorización de comercialización sólo podrá concederse a aquellos solicitantes que se encuentren establecidos en la Comunidad.
3. The application shall be accompanied by the following particulars and documents, submitted in accordance with Annex I:3. La solicitud irá acompañada de los siguientes datos y documentos presentados, con arreglo al Anexo I:
(a) Name or corporate name and permanent address of the applicant and, where applicable, of the manufacturer.a) nombre o razón social y domicilio o sede social del solicitante y, en su caso, del fabricante;
(b) Name of the medicinal product.b) denominación del medicamento;
(c) Qualitative and quantitative particulars of all the constituents of the medicinal product in usual terminology, but excluding empirical chemical formulae, with mention of the international non-proprietary name recommended by the World Health Organization where such name exists.c) composición cualitativa y cuantitativa de todos los componentes del medicamento, de acuerdo con la terminología ordinaria, excluyendo las fórmulas químicas empíricas, y con la denominación común internacional recomendada por la Organización Mundial de la Salud, cuando exista tal denominación;
(d) Description of the manufacturing method.d) descripción del modo de fabricación;
(e) Therapeutic indications, contra-indications and adverse reactions.e) indicaciones terapéuticas, contraindicaciones y reacciones adversas;
(f) Posology, pharmaceutical form, method and route of administration and expected shelf life.f) posología, forma farmacéutica, modo y vía de administración y período o plazo de validez previsto;
(g) If applicable, reasons for any precautionary and safety measures to be taken for the storage of the medicinal product, its administration to patients and for the disposal of waste products, together with an indication of any potential risks presented by the medicinal product for the environment.g) si ha lugar, las razones por las cuales han de tomarse medidas de precaución o de seguridad al almacenar el medicamento, al administrarlo a los pacientes y al eliminar los productos residuales, junto con la indicación de cualquier riesgo potencial que presente el medicamento para el medio ambiente;
(h) Description of the control methods employed by the manufacturer (qualitative and quantitative analysis of the constituents and of the finished product, special tests, e.g. sterility tests, tests for the presence of pyrogenic substances, the presence of heavy metals, stability tests, biological and toxicity tests, controls carried out at an intermediate stage of the manufacturing process).h) descripción de los métodos de control utilizados por el fabricante (análisis cualitativo y cuantitativo de los componentes y del producto acabado, pruebas especiales, por ejemplo, pruebas de esterilidad, pruebas para la búsqueda de sustancias pirógenas, búsqueda de metales pesados, pruebas de estabilidad, pruebas biológicas y de toxicidad, controles de los productos intermedios de la fabricación);
(i) Results of:i) resultado de las pruebas:
- physico-chemical, biological or microbiological tests,- fisioquímicas, biológicas o microbiológicas;
- toxicological and pharmacological tests,- toxicológicas y farmacológicas;
- clinical trials.- clínicas;
(j) A summary, in accordance with Article 11, of the product characteristics, one or more specimens or mock-ups of the outer packaging and the immediate packaging of the medicinal product, together with a package leaflet.j) un resumen de las características del producto, con arreglo al artículo 11, una o varias muestras o maquetas del embalaje exterior y del acondicionamiento primario del medicamento así como el prospecto;
(k) A document showing that the manufacturer is authorised in his own country to produce medicinal products.k) un documento del que se desprenda que el fabricante está autorizado en su país para fabricar medicamentos;
(l) Copies of any authorisation obtained in another Member State or in a third country to place the medicinal product on the market, together with a list of those Member States in which an application for authorisation submitted in accordance with this Directive is under examination. Copies of the summary of the product characteristics proposed by the applicant in accordance with Article 11 or approved by the competent authorities of the Member State in accordance with Article 21. Copies of the package leaflet proposed in accordance with Article 59 or approved by the competent authorities of the Member State in accordance with Article 61. Details of any decision to refuse authorization, whether in the Community or in a third country, and the reasons for such a decision.l) una copia de la autorización de comercialización obtenida para el medicamento en otro Estado miembro o en un tercer país, junto con la lista de los Estados miembros en los que se esté estudiando una solicitud de autorización presentada de conformidad con la presente Directiva, una copia del resumen de las características del producto propuesto por el solicitante en virtud del artículo 11 o aprobado por las autoridades competentes del Estado miembro en virtud del artículo 21, y una copia del prospecto propuesto con arreglo al artículo 59 o aprobado por la autoridad competente del Estado miembro de conformidad con el artículo 61; los detalles de cualquier decisión de denegación de autorización, tanto en la Comunidad como en un país tercero, y los motivos de tal decisión.
This information shall be updated on a regular basis.Esta información deberá actualizarse periódicamente.
Article 9Artículo 9
In addition to the requirements set out in Articles 8 and 10(1), an application for authorization to market a radionuclide generator shall also contain the following information and particulars:Además de los requisitos establecidos en el artículo 8 y en el apartado 1 del artículo 10, las solicitudes de autorización de comercialización de un generador de radionucleidos incluirán también la información y las características siguientes:
- a general description of the system together with a detailed description of the components of the system which may affect the composition or quality of the daughter nucleid preparation,- una descripción general del sistema junto con una descripción detallada de los componentes del mismo que puedan afectar a la composición o calidad del preparado nucleido hijo;
- qualitative and quantitative particulars of the eluate or the sublimate.- características cualitativas y cuantitativas del eluido o sublimado.
Article 10Artículo 10
1. In derogation of Article 8(3)(i), and without prejudice to the law relating to the protection of industrial and commercial property:1. No obstante lo dispuesto en la letra i) del apartado 3 del artículo 8, y sin perjuicio del derecho relativo a la protección de la propiedad industrial y comercial:
(a) The applicant shall not be required to provide the results of toxicological and pharmacological tests or the results of clinical trials if he can demonstrate:a) el solicitante no tendrá obligación de facilitar los resultados de las pruebas toxicológicas y farmacológicas o los de las pruebas clínicas, si puede demostrar:
(i) either that the medicinal product is essentially similar to a medicinal product authorized in the Member State concerned by the application and that the holder of the marketing authorization for the original medicinal product has consented to the toxicological, pharmacological and/or clinical references contained in the file on the original medicinal product being used for the purpose of examining the application in question;i) bien que el medicamento es esencialmente similar a un medicamento autorizado en el Estado miembro para el que se curse la solicitud y que el titular de la autorización de comercialización del medicamento original consiente en que, para el estudio de la solicitud de que se trate, se haga uso de la documentación toxicológica, farmacológica y/o clínica que obra en el expediente del medicamento original;
(ii) or that the constituent or constituents of the medicinal product have a well established medicinal use, with recognized efficacy and an acceptable level of safety, by means of a detailed scientific bibliography;ii) bien, que el o los componentes del medicamento tienen un uso médico claramente establecido y presentan una eficacia reconocida así como un nivel aceptable de seguridad, mediante una bibliografía científica detallada;
(iii) or that the medicinal product is essentially similar to a medicinal product which has been authorized within the Community, in accordance with Community provisions in force, for not less than six years and is marketed in the Member State for which the application is made. This period shall be extended to 10 years in the case of high-technology medicinal products having been authorised according to the procedure laid down in Article 2(5) of Council Directive 87/22/EEC(21). Furthermore, a Member State may also extend this period to 10 years by a single Decision covering all the medicinal products marketed on its territory where it considers this necessary in the interest of public health. Member States are at liberty not to apply the six-year period beyond the date of expiry of a patent protecting the original medicinal product.iii) bien que el medicamento es esencialmente similar a algún otro medicamento autorizado en la Comunidad, según las disposiciones comunitarias vigentes, desde hace seis años como mínimo y comercializado en el Estado miembro para el que se curse la solicitud; el citado período se elevará a diez años cuando se trate de medicamentos de alta tecnología autorizados de acuerdo con el procedimiento establecido por el apartado 5 del artículo 2 de la Directiva 87/22/CEE del Consejo(21); además, los Estados miembros podrán igualmente ampliar el citado período a diez años, mediante una decisión única que cubra todos los medicamentos comercializados en sus respectivos territorios, cuando estimen que así lo exigen las necesidades de la salud pública. Los Estados miembros podrán suspender la aplicación del período de seis años una vez pasada la fecha del agotamiento de la patente que ampare el medicamento original.
However, where the medicinal product is intended for a different therapeutic use from that of the other medicinal products marketed or is to be administered by different routes or in different doses, the results of appropriate toxicological and pharmacological tests and/or of appropriate clinical trials must be provided.Sin embargo, en los casos en que el medicamento esté destinado a un uso terapéutico diferente o deba administrarse por vías diferentes o con dosificación diferente con respecto a los otros medicamentos comercializados, deberán suministrarse los resultados de las pruebas toxicológicas, farmacológicas y/o clínicas apropiadas.
(b) In the case of new medicinal products containing known constituents not hitherto used in combination for therapeutic purposes, the results of toxicological and pharmacological tests and of clinical trials relating to that combination must be provided, but it shall not be necessary to provide references relating to each individual constituent.b) por lo que se refiere a los nuevos medicamentos que contengan componentes conocidos, que no hayan sido combinados todavía con fines terapéuticos, deberán facilitarse los resultados de las pruebas toxicológicas, farmacológicas y clínicas relativas a la combinación, sin necesidad de facilitar la documentación relativa a cada componente individual.
2. Annex I shall apply by analogy where, pursuant to point (ii) of paragraph 1, (a), bibliographic references to published data are submitted.2. El Anexo I se aplicará por analogía, cuando se presente una bibliografía científica detallada en virtud del inciso ii) de la letra a) del apartado 1.
Article 11Artículo 11
The summary of the product characteristics shall contain the following information:El resumen de las características del producto recogerá las informaciones siguientes:
1. Name of the medicinal product.1) denominación del medicamento;
2. Qualitative and quantitative composition in terms of the active substances and constituents of the excipient, knowledge of which is essential for proper administration of the medicinal product. The usual common name or chemical description shall be used.2) composición cualitativa y cuantitativa en sustancias activas y en componentes del excipiente cuyo conocimiento sea necesario para una buena administración del medicamento; se emplearán las denominaciones comunes o las denominaciones químicas;
3. Pharmaceutical form.3) forma farmacéutica;
4. Pharmacological properties and, in so far as this information is useful for therapeutic purposes, pharmacokinetic particulars.4) propiedades farmacológicas y, en la medida en que dichas informaciones sean útiles para la utilización terapéutica, elementos de farmacocinética;
5. Clinical particulars:5) informaciones clínicas:
5.1. therapeutic indications,5.1. informaciones terapéuticas,
5.2. contra-indications,5.2. contraindicaciones,
5.3. adverse reactions (frequency and seriousness),5.3. reacciones adversas (frecuencia y gravedad),
5.4. special precautions for use and, in the case of immunological medicinal products, any special precautions to be taken by persons handling such products and administering them to patients, together with any precautions to be taken by the patient,5.4. precauciones particulares de empleo, y para los medicamentos inmunológicos, deberán tomarse precauciones especiales por parte de las personas que manipulan el medicamento inmunológico y lo administran a los pacientes, y, en su caso, el paciente deberá tomar precauciones,
5.5. use during pregnancy and lactation,5.5. utilización en caso de embarazo y lactancia,
5.6. interaction with other medicaments and other forms of interaction,5.6. interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción,
5.7. posology and method of administration for adults and, where necessary, for children,5.7. posología y modo de administración para adultos y, en la medida en que ello sea necesario, para niños,
5.8. overdose (symptoms, emergency procedures, antidotes),5.8. sobredosis (síntomas, socorros de urgencia, antídotos),
5.9. special warnings,5.9. advertencias especiales,
5.10. effects on ability to drive and to use machines.5.10. efectos sobre la capacidad de conducir y de usar máquinas;
6. Pharmaceutical particulars:6) informaciones farmacéuticas:
6.1. major incompatibilities,6.1. incompatibilidades mayores,
6.2. shelf life, when necessary after reconstitution of the medicinal product or when the immediate packaging is opened for the first time,6.2. duración, si fuera necesario tras la reconstitución del medicamento o cuando el acondicionamiento primario sea abierto por primera vez,
6.3. special precautions for storage,6.3. precauciones particulares de conservación,
6.4. nature and contents of the immediate packaging,6.4. naturaleza y contenido del acondicionamiento primario,
6.5. special precautions for disposal of unused medicinal products or waste materials derived from such medicinal products, if appropriate.6.5. precauciones especiales para eliminar medicamentos no utilizados o en su caso, residuos derivados de dichos medicamentos;
7. Name or corporate name and permanent address of the marketing authorization holder.7) nombre o razón social y domicilio o sede social del titular de la autorización de comercialización;
8. For radiopharmaceuticals, full details of internal radiation dosimetry.8) para los radiofármacos, explicación detallada completa de la dosimetría interna de la radiación;
9. For radiopharmaceuticals, additional detailed instructions for extemporaneous preparation and quality control of such preparation and, where appropriate, maximum storage time during which any intermediate preparation such as an eluate or the ready-to-use pharmaceutical will conform with its specifications.9) para los radiofármacos, instrucciones detalladas suplementarias para la preparación extemporánea y el control de calidad de esta preparación y, en su caso, tiempo máximo de almacenamiento durante el cual, cualquier preparado intermedio, como un eluido, o el radiofármaco listo para su empleo cumplan las especificaciones previstas.
Article 12Artículo 12
1. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the documents and particulars listed in Article 8(3)(h) and (i), and Article 10(1)(a)(ii) are drawn up by experts with the necessary technical or professional qualifications before they are submitted to the competent authorities. These documents and particulars shall be signed by the experts.1. Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas para que los documentos e informes enumerados en las letras h) e i) del apartado 3 del artículo 8 y en el inciso ii) de la letra a) del apartado 1 del artículo 10 sean establecidos por expertos que reúnan las cualificaciones técnicas o profesionales necesarias, antes de ser presentados a las autoridades competentes. Estos documentos e informes serán firmados por dichos expertos.
2. The duties of the experts according to their respective qualifications shall be:2. Según sus cualificaciones, la función de tales expertos será:
(a) to perform tasks falling within their respective disciplines (analysis, pharmacology and similar experimental sciences, clinical trials) and to describe objectively the results obtained (qualitatively and quantitatively);a) efectuar los trabajos relacionados con su disciplina (análisis, farmacología y ciencias experimentales análogas, clínica) y describir objetivamente los resultados obtenidos (cuantitativos y cualitativos);
(b) to describe their observations in accordance with Annex I, and to state, in particular:b) describir las comprobaciones que hayan realizado con arreglo al Anexo I, así como el de dictaminar especialmente:
- in the case of the analyst, whether the medicinal product is consistent with the declared composition, giving any substantiation of the control methods employed by the manufacturer;- en el caso del analista, si el medicamento guarda conformidad con la composición declarada, proporcionando para ello todas las justificaciones pertinentes en relación con los métodos de control que utilizará el fabricante,
- in the case of the pharmacologist or the specialist with similar experimental competence, the toxicity of the medicinal product and the pharmacological properties observed;- en el caso del farmacólogo o en el del especialista de análoga competencia experimental, cuál es la toxicidad del medicamento y cuáles son sus propiedades farmacológicas comprobadas,
- in the case of the clinician, whether he has been able to ascertain effects on persons treated with the medicinal product which correspond to the particulars given by the applicant in accordance with Articles 8 and 10, whether the patient tolerates the medicinal product well, the posology the clinician advises and any contra-indications and adverse reactions;- en el caso del clínico, si ha podido encontrar en las personas tratadas con el medicamento los efectos correspondientes a los informes aportados por el solicitante en aplicación de los artículos 8 y 10 y, si el producto medicamento se tolera bien, qué posología aconseja y cuáles son las eventuales contraindicaciones y reacciones adversas;
(c) where applicable, to state the grounds for using the bibliography mentioned in point (a)(ii) of Article 10(1).c) justificar el recurso eventual a la bibliografía científica detallada mencionada en el inciso ii) de la letra a) del apartado 1 del artículo 10, en las condiciones previstas en el Anexo I.
3. Detailed reports by the experts shall form part of the particulars accompanying the application which the applicant submits to the competent authorities.3. Los informes detallados de los expertos formarán parte del expediente que el solicitante presente a las autoridades competentes.
CHAPTER 2CAPÍTULO 2
Specific provisions applicable to homeopathic medicinal productsDisposiciones particulares aplicables a los medicamentos homeopáticos
Article 13Artículo 13
1. Member States shall ensure that homeopathic medicinal products manufactured and placed on the market within the Community are registered or authorized in accordance with Articles 14, 15 and 16, except where the products are covered by a registration or authorization which was granted under national law on or before 31 December 1993 (and whether or not that registration or authorization has been renewed after that date). Each Member State shall take due account of registrations and authorizations previously granted by another Member State.1. Los Estados miembros velarán para que los medicamentos homeopáticos que se fabriquen y comercialicen en la Comunidad se registren o autoricen con arreglo a lo dispuesto en los artículos 14, 15 y 16, excepto cuando dichos medicamentos estén cubiertos por un registro o por una autorización acordado(a) de conformidad con la legislación nacional hasta el 31 de diciembre de 1993 (e independientemente de la extensión de dicho registro o de dicha autorización después de esa fecha). Cada Estado miembro tendrá debidamente en cuenta los registros o las autorizaciones ya expedidos por otro Estado miembro.
2. A Member State may refrain from establishing a special, simplified registration procedure for the homeopathic medicinal products referred to in Article 14. A Member State shall inform the Commission accordingly. The Member State concerned shall allow the use in its territory of homeopathic medicinal products registered by other Member States in accordance with Articles 14 and 15.2. Un Estado miembro podrá abstenerse de establecer un procedimiento de registro simplificado especial de los medicamentos homeopáticos a que se refiere el artículo 14. El Estado miembro informará de ello a la Comisión. Dicho Estado miembro deberá permitir, en tal caso, la utilización en su territorio de los medicamentos registrados por otros Estados miembros con arreglo a los artículos 14 y 15.
Article 14Artículo 14
1. Only homeopathic medicinal products which satisfy all of the following conditions may be subject to a special, simplified registration procedure:1. Sólo podrán acogerse a un procedimiento de registro simplificado especial los medicamentos homeopáticos que cumplan todas las condiciones que a continuación se exponen:
- they are administered orally or externally,- vía de administración oral o externa;
- no specific therapeutic indication appears on the labelling of the medicinal product or in any information relating thereto,- ausencia de indicación terapéutica particular en la etiqueta o en cualquier información relativa al medicamento;
- there is a sufficient degree of dilution to guarantee the safety of the medicinal product; in particular, the medicinal product may not contain either more than one part per 10000 of the mother tincture or more than 1/100th of the smallest dose used in allopathy with regard to active substances whose presence in an allopathic medicinal product results in the obligation to submit a doctor's prescription.- grado de dilución que garantice la inocuidad del medicamento; en particular, el preparado no deberá contener más de una parte por 10000 de tintura madre ni más de la centésima parte de la dosis más baja que eventualmente se emplee en medicina alopática de aquellas sustancias activas cuya presencia en un medicamento alopático implique la obligatoriedad de presentar receta médica.
At the time of registration, Member States shall determine the classification for the dispensing of the medicinal product.Los Estados miembros llevarán a cabo la clasificación relativa a la dispensación del medicamento en el momento del registro.
2. The criteria and rules of procedure provided for in Article 4(4), Article 17(1) and Articles 22 to 26, 112, 116 and 125 shall apply by analogy to the special, simplified registration procedure for homeopathic medicinal products, with the exception of the proof of therapeutic efficacy.2. Los criterios y las normas de procedimiento previstos en el apartado 4 del artículo 4, en el apartado 1 del artículo 17 y en los artículos 22 a 26, 112, 116 y 125 serán aplicables por analogía al procedimiento de registro simplificado especial de los medicamentos homeopáticos, con excepción de la prueba del efecto terapéutico.
3. The proof of therapeutic efficacy shall not be required for homeopathic medicinal products registered in accordance with paragraph 1 of this Article, or, where appropriate, admitted in accordance with Article 13(2).3. La prueba del efecto terapéutico no será necesaria para los medicamentos homeopáticos registrados con arreglo al apartado 1 del presente artículo, o, en su caso, admitidos según el apartado 2 del artículo 13.
Article 15Artículo 15
An application for special, simplified registration may cover a series of medicinal products derived from the same homeopathic stock or stocks. The following documents shall be included with the application in order to demonstrate, in particular, the pharmaceutical quality and the batch-to-batch homogeneity of the products concerned:La solicitud de registro simplificada especial podrá abarcar toda una serie de medicamentos obtenidos a partir de la(s) misma(s) cepa(s) homeopática(s). A dicha solicitud se adjuntarán los documentos siguientes, a fin de demostrar, principalmente, la calidad farmacéutica y la homogeneidad de los lotes de fabricación de dichos medicamentos:
- scientific name or other name given in a pharmacopoeia of the homeopathic stock or stocks, together with a statement of the various routes of administration, pharmaceutical forms and degree of dilution to be registered,- denominación científica u otra denominación que figure en una farmacopea, de la(s) cepa(s) homeopática(s), con mención de las distintas vías de administración, formas farmacéuticas y grados de dilución que vayan a registrarse;
- dossier describing how the homeopathic stock or stocks is/are obtained and controlled, and justifying its/their homeopathic nature, on the basis of an adequate bibliography,- informe en el que se describa la obtención y el control de la cepa o cepas y se justifique su carácter homeopático, basándose en una bibliografía apropiada;
- manufacturing and control file for each pharmaceutical form and a description of the method of dilution and potentization,- informe sobre la fabricación y el control de cada una de las formas farmacéuticas, acompañado de una descripción de los métodos de dilución y de dinamización;
- manufacturing authorization for the medicinal product concerned,- autorización para fabricar los medicamentos en cuestión;
- copies of any registrations or authorizations obtained for the same medicinal product in other Member States,- copia de los registros o autorizaciones eventualmente obtenidos para esos mismos medicamentos en otros Estados miembros;
- one or more specimens or mock-ups of the outer packaging and the immediate packaging of the medicinal products to be registered,- una o varias muestras o maquetas del embalaje exterior y del acondicionamiento primario de los medicamentos que vayan a registrarse;
- data concerning the stability of the medicinal product.- información sobre la estabilidad del medicamento.
Article 16Artículo 16
1. Homeopathic medicinal products other than those referred to in Article 14(1) shall be authorized and labelled in accordance with Articles 8, 10 and 11.1. Los medicamentos homeopáticos distintos de los contemplados en el apartado 1 del artículo 14 serán autorizados y etiquetados con arreglo a los artículos 8, 10 y 11.
2. A Member State may introduce or retain in its territory specific rules for the toxicological and pharmacological tests and clinical trials of homeopathic medicinal products other than those referred to in Article 14(1) in accordance with the principles and characteristics of homeopathy as practised in that Member State.2. Los Estados miembros podrán introducir o mantener en sus respectivos territorios normas específicas para las pruebas toxicológicas, farmacológicas y clínicas de los medicamentos homeopáticos distintos de los contemplados en el apartado 1 del artículo 14, con arreglo a los principios y particularidades de la medicina homeopática de cada Estado miembro.
In this case, the Member State concerned shall notify the Commission of the specific rules in force.En ese caso, el Estado miembro de que se trate notificará a la Comisión las normas específicas vigentes.
3. Title IX shall apply to homeopathic medicinal products, with the exception of those referred to in Article 14(1).3. Las disposiciones del título IX serán aplicables además a los medicamentos homeopáticos, con excepción de los contemplados en el apartado 1 del artículo 14.
CHAPTER 3CAPÍTULO 3
Procedures relevant to the marketing authorizationProcedimiento relativo a la autorización de comercialización
Article 17Artículo 17
1. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the procedure for granting an authorization to place a medicinal product on the market is completed within 210 days of the submission of a valid application.1. Los Estados miembros adoptarán todas las medidas adecuadas para garantizar que el procedimiento para conceder una autorización de comercialización de un medicamento se haya efectuado dentro de los doscientos diez días siguientes a la presentación de una solicitud válida.
2. Where a Member State notes that an application for authorization is already under active examination in another Member State in respect of that medicinal product, the Member State concerned may decide to suspend the detailed examination of the application in order to await the assessment report prepared by the other Member State in accordance with Article 21(4).2. Si un Estado miembro tuviere conocimiento de que en otro Estado miembro se está estudiando de forma efectiva una solicitud de autorización de un medicamento podrá dejar en suspenso el estudio detallado de la solicitud a la espera del informe de evaluación preparado por el otro Estado miembro de conformidad con el apartado 4 del artículo 21.
The Member State concerned shall inform the other Member State and the applicant of its decision to suspend detailed examination of the application in question. As soon as it has completed the examination of the application and reached a decision, the other Member State shall forward a copy of its assessment report to the Member State concerned.El Estado miembro interesado informará al otro Estado miembro y al solicitante acerca de su decisión de dejar en suspenso el examen minucioso de dicha solicitud. Tan pronto como haya terminado el examen de la solicitud y haya tomado una decisión, el otro Estado miembro enviará una copia de su informe de evaluación al Estado miembro interesado.
Article 18Artículo 18
Where a Member State is informed in accordance with Article 8(3)(l) that another Member State has authorized a medicinal product which is the subject of an application for authorization in the Member State concerned, that Member State shall forthwith request the authorities of the Member State which has granted the authorization to forward to it the assessment report referred to in Article 21(4).Si se informare a un Estado miembro, de conformidad con lo dispuesto en la letra l) del apartado 3 del artículo 8, de que otro Estado miembro ha autorizado un medicamento para el que se ha solicitado una autorización en el Estado miembro interesado, dicho Estado miembro solicitará sin demora a las autoridades del Estado miembro que hubiere concedido la autorización que le envíen el informe de evaluación a que se refiere el apartado 4 del artículo 21.
Within 90 days of the receipt of the assessment report, the Member State concerned shall either recognize the decision of the first Member State and the summary of the product characteristics as approved by it or, if it considers that there are grounds for supposing that the authorization of the medicinal product concerned may present a risk to public health, it shall apply the procedures set out in Articles 29 to 34.Dentro de los 90 días siguientes a la recepción del informe de evaluación, el Estado miembro interesado deberá reconocer la decisión del primer Estado miembro y el resumen de las características del medicamento que éste hubiera aprobado o, si considera que existen motivos para suponer que la autorización del medicamento de que se trate puede constituir un riesgo para la salud pública, aplicar los procedimientos contemplados en los artículos 29 a 34.
Article 19Artículo 19
In order to examine the application submitted in accordance with Articles 8 and 10(1), the competent authority of the Member State:Para instruir la solicitud presentada en virtud del artículo 8 y del apartado 1 del artículo 10, la autoridad competente de los Estados miembros:
1. must verify whether the particulars submitted in support of the application comply with the said Articles 8 and 10(1) and examine whether the conditions for issuing an authorization to place medicinal products on the market (marketing authorization) are complied with.1) deberá verificar la conformidad del expediente presentado con el artículo 8 y el apartado 1 del artículo 10 y examinará si reúne las condiciones de concesión de la autorización de comercialización;
2. may submit the medicinal product, its starting materials and, if need be, its intermediate products or other constituent materials, for testing by a State laboratory or by a laboratory designated for that purpose in order to ensure that the control methods employed by the manufacturer and described in the particulars accompanying the application in accordance with Article 8(3)(h) are satisfactory.2) podrá someter el medicamento, sus materias primas y de ser necesario, sus productos intermedios u otros componentes, al control de un laboratorio estatal o de un laboratorio designado a este efecto y se asegura de que son satisfactorios los métodos de control utilizados por el fabricante y descritos en la documentación de la solicitud, con arreglo a la letra h) del apartado 3 del artículo 8;
3. may, where appropriate, require the applicant to supplement the particulars accompanying the application in respect of the items listed in the Articles 8(3) and 10(1). Where the competent authority avails itself of this option, the time limits laid down in Article 17 shall be suspended until such time as the supplementary information required has been provided. Likewise, these time limits shall be suspended for the time allowed the applicant, where appropriate, for giving oral or written explanation.3) podrá, en su caso, exigir del solicitante que complete el expediente en lo referente a los elementos mencionados en el apartado 3 del artículo 8 y en el apartado 1 del artículo 10. Cuando la autoridad competente haga uso de esta facultad, los plazos previstos en el artículo 17 quedarán suspendidos hasta que se proporcionen los datos complementarios requeridos. Asimismo, dichos plazos quedarán suspendidos durante el tiempo concedido, en su caso, al solicitante para que se explique oralmente o por escrito.
Article 20Artículo 20
Member States shall take all appropriate measures to ensure that:Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas a fin de que:
(a) the competent authorities verify that manufacturers and importers of medicinal products coming from third countries are able to carry out manufacture in compliance with the particulars supplied pursuant to Article 8(3)(d), and/or to carry out controls according to the methods described in the particulars accompanying the application in accordance with Article 8(3)(h);a) las autoridades competentes verifiquen que los fabricantes e importadores de medicamentos procedentes de terceros países estén capacitados para llevar a cabo la fabricación en observancia de las indicaciones facilitadas para la aplicación de la letra d) del apartado 3 del artículo 8 y/o efectuar los controles según los métodos descritos en el expediente con arreglo a la letra h) del apartado 3 del artículo 8;
(b) the competent authorities may allow manufacturers and importers of medicinal products coming from third countries, in exceptional and justifiable cases, to have certain stages of manufacture and/or certain of the controls referred to in (a) carried out by third parties; in such cases, the verifications by the competent authorities shall also be made in the establishment designated.b) las autoridades competentes puedan autorizar a los fabricantes e importadores de medicamentos procedentes de terceros países, en casos excepcionales y justificados, a que determinadas fases de la fabricación y/o determinados controles previstos en la letra a), se efectúen por terceros; en este caso, las verificaciones de las autoridades competentes se efectuarán igualmente en el establecimiento elegido.
Article 21Artículo 21
1. When the marketing authorization is issued, the holder shall be informed, by the competent authorities of the Member State concerned, of the summary of the product characteristics as approved by it.1. Cuando se conceda una autorización de comercialización, la autoridad competente del Estado miembro interesado comunicará al titular de la comercialización del medicamento que aprueba el resumen de las características del producto.
2. The competent authorities shall take all necessary measures to ensure that the information given in the summary is in conformity with that accepted when the marketing authorization is issued or subsequently.2. La autoridad competente adoptará todas las medidas necesarias para que la información que figure en el resumen concuerde con la aprobada en el momento de la concesión de la autorización o posteriormente.
3. The competent authorities shall forward to the Agency a copy of the authorization together with the summary of the product characteristics.3. La autoridad competente enviará a la Agencia una copia de la autorización, junto con el resumen de las características del producto.
4. The competent authorities shall draw up an assessment report and comments on the dossier as regards the results of the analytical and pharmacotoxicological tests and the clinical trials of the medicinal product concerned. The assessment report shall be updated whenever new information becomes available which is of importance for the evaluation of the quality, safety or efficacy of the medicinal product concerned.4. La autoridad competente elaborará un informe de evaluación y comentarios sobre el expediente, por lo que se refiere a los resultados de los ensayos analíticos, farmacotoxicológicos y clínicos del medicamento de que se trate. El informe de evaluación se actualizará cuando se disponga de nuevos datos que sean importantes para la evaluación de la calidad, la seguridad y la eficacia del medicamento.
Article 22Artículo 22
In exceptional circumstances, and following consultation with the applicant, an authorization may be granted subject to certain specific obligations, including:En circunstancias excepcionales y previa consulta al solicitante, podrá concederse una autorización supeditada a determinadas obligaciones específicas en relación con:
- the carrying out of further studies following the granting of authorization,- la realización de estudios complementarios tras la concesión de la autorización,
- the notification of adverse reactions to the medicinal product.- la comunicación de reacciones adversas al medicamento.
These exceptional decisions may be adopted only for objective and verifiable reasons and shall be based on one of the causes referred to in Part 4 (G) of Annex I.Estas decisiones excepcionales sólo podrán tomarse por razones objetivas y verificables y deberán basarse en uno de los motivos mencionados en la sección G de la cuarta Parte del Anexo I.
Article 23Artículo 23
After an authorization has been issued, the authorization holder must, in respect of the methods of manufacture and control provided for in Article 8(3)(d) and (h), take account of scientific and technical progress and introduce any changes that may be required to enable the medicinal product to be manufactured and checked by means of generally accepted scientific methods.Tras la concesión de una autorización, el titular de la autorización de la comercialización deberá tener en cuenta, por lo que respecta a los métodos de fabricación y de control previstos en las letras d) y h) del apartado 3 del artículo 8, los avances científicos y técnicos e introducir las modificaciones necesarias para que el medicamento sea fabricado y controlado según métodos científicos generalmente aceptados.
These changes shall be subject to the approval of the competent authority of the Member State concerned.Dichas modificaciones deberán ser sometidas a la aprobación de la autoridad competente del Estado miembro interesado.
Article 24Artículo 24
Authorization shall be valid for five years and shall be renewable for five-year periods, on application by the holder at least three months before the expiry date and after consideration by the competent authority of a dossier containing in particular details of the data on pharmacovigilance and other information relevant to the monitoring of the medicinal product.La autorización será válida durante cinco años y podrá renovarse por períodos de cinco años, previa solicitud del titular presentada al menos tres meses antes de la fecha de expiración y previo examen por la autoridad competente de un informe que incluya en particular el estado de la farmacovigilancia y las demás informaciones pertinentes para la vigilancia del medicamento.
Article 25Artículo 25
Authorization shall not affect the civil and criminal liability of the manufacturer and, where applicable, of the marketing authorization holder.La autorización no afectará a la responsabilidad civil o penal del fabricante y, en su caso, del titular.
Article 26Artículo 26
The marketing authorisation shall be refused if, after verification of the particulars and documents listed in Articles 8 and 10(1), it proves that:Se denegará la autorización cuando de la comprobación de los datos y documentos enumerados en el artículo 8 y en el apartado 1 del artículo 10, se desprenda que:
(a) the medicinal product is harmful in the normal conditions of use, ora) el medicamento es nocivo en sus condiciones normales de empleo, o
(b) that its therapeutic efficacy is lacking or is insufficiently substantiated by the applicant, orb) que el medicamento no tiene efecto terapéutico alguno o éste no ha sido suficientemente justificado por el solicitante, o
(c) that its qualitative and quantitative composition is not as declared.c) el medicamento no tiene la composición cualitativa y cuantitativa declarada.
Authorisation shall likewise be refused if the particulars and documents submitted in support of the application do not comply with Articles 8 and 10(1).Se denegará asimismo la autorización cuando la documentación y los datos que se hubieran presentado como fundamento de la solicitud no se ajusten a lo dispuesto en el artículo 8 y en el apartado 1 del artículo 10.
CHAPTER 4CAPÍTULO 4
Mutual recognition of authorizationsReconocimiento mutuo de autorizaciones
Article 27Artículo 27
1. In order to facilitate the adoption of common decisions by Member States on the authorization of medicinal products on the basis of the scientific criteria of quality, safety and efficacy, and to achieve thereby the free movement of medicinal products within the Community, a Committee for Proprietary Medicinal Products, hereinafter referred to as "the Committee", is hereby set up. The Committee shall be part of the Agency.1. Para facilitar la adopción, por parte de los Estados miembros, de decisiones comunes sobre la autorización de medicamentos, basándose en criterios científicos de calidad, seguridad y eficacia, y conseguir así la libre circulación de medicamentos en la Comunidad, se crea un Comité de especialidades farmacéuticas, denominado en lo sucesivo "el Comité". El Comité estará adscrito a la Agencia.
2. In addition to the other responsibilities conferred upon it by Community law, the Committee shall examine any question relating to the granting, variation, suspension or withdrawal of marketing authorization which is submitted to it in accordance with this Directive.2. Además de las otras funciones que le confiera el Derecho comunitario, el Comité tendrá por misión examinar los asuntos relativos a la concesión, modificación, suspensión o retirada de la autorización de comercialización que se hayan presentado de acuerdo con lo dispuesto en la presente Directiva.
3. The Committee shall draw up its own Rules of Prodecure.3. El Comité establecerá su propio reglamento interno.
Article 28Artículo 28
1. Before submitting the application for recognition of a marketing authorization, the holder of the authorization shall inform the Member State which granted the authorization on which the application is based (hereinafter "reference Member State"), that an application is to be made in accordance with this Directive and shall notify it of any additions to the original dossier; that Member State may require the applicant to provide it with all the particulars and documents necessary to enable it to check that the dossiers filed are identical.1. Antes de presentar una solicitud de reconocimiento de una autorización de comercialización, el titular de la autorización informará al Estado miembro que haya concedido la autorización en la que se base la solicitud (en lo sucesivo Estado miembro de referencia), de que se presentará una solicitud con arreglo a la presente Directiva, y le notificará todas las adiciones efectuadas en el expediente inicial; dicho Estado miembro podrá pedir al solicitante toda la información y todos los documentos necesarios para poder comprobar si los expedientes presentados son idénticos.
In addition the holder of the authorization shall request the reference Member State to prepare an assessment report in respect of the medicinal product concerned, or, if necessary, to update any existing assessment report. That Member State shall prepare the assessment report, or update it, within 90 days of the receipt of the request.Además, el titular de la autorización solicitará al Estado miembro de referencia que elabore un informe de evaluación sobre el medicamento en cuestión o, si fuere necesario, que actualice el informe de evaluación, si éste existe. Dicho Estado miembro elaborará el informe de evaluación o lo actualizará en un plazo de 90 días a partir de la recepción de la solicitud.
At the same time as the application is submitted in accordance with paragraph 2, the reference Member State shall forward the assessment report to the Member State or Member States concerned by the application.En el momento en que se presente la solicitud de conformidad con el apartado 2, el Estado miembro de referencia transmitirá el informe de evaluación al Estado miembro o los Estados miembros afectados por la solicitud.
2. In order to obtain the recognition according to the procedures laid down in this Chapter in one or more of the Member States of a marketing authorization issued by a Member State, the holder of the authorization shall submit an application to the competent authorities of the Member State or Member States concerned, together with the information and particulars referred to in Articles 8, 10(1) and 11. He shall testify that the dossier is identical to that accepted by the reference Member State, or shall identify any additions or amendments it may contain. In the latter case, he shall certify that the summary of the product characteristics proposed by him in accordance with Article 11 is identical to that accepted by the reference Member State in accordance with Article 21. Moreover, he shall certify that all the dossiers filed as part of the procedure are identical.2. Para que se pueda aceptar en uno o varios Estados miembros una autorización de comercialización expedida por un Estado miembro de conformidad con lo dispuesto en el presente Capítulo, el titular de dicha autorización presentará una solicitud ante las autoridades competentes del Estado miembro o Estados miembros interesados acompañando la información y datos a que se refieren el artículo 8, el apartado 1 del artículo 10 y el artículo 11. El titular deberá acreditar que el expediente es idéntico al aceptado por el Estado miembro de referencia que le concedió la autorización, o señalar las adiciones o modificaciones que pueda contener. En ese caso, deberá certificar que el resumen de las características del producto que él mismo propone, de conformidad con el artículo 11, es idéntico al aceptado por el Estado miembro de referencia que le concedió la autorización de conformidad con el artículo 21. También deberá certificar que todos los expedientes presentados dentro de este procedimiento son idénticos.
3. The holder of the marketing authorization shall communicate the application to the Agency, inform it of the Member States concerned and of the dates of submission of the application and send it a copy of the authorization granted by the reference Member State. He shall also send the Agency copies of any such authorization which may have been granted by the other Member States in respect of the medicinal product concerned, and shall indicate whether any application for authorization is currently under consideration in any Member State.3. El titular de la autorización de comercialización comunicará a la Agencia la solicitud, le informará de los Estados miembros interesados, así como de las fechas de presentación de las solicitudes, y le enviará una copia de la autorización concedida por el Estado miembro de referencia. Deberá enviar también a la Agencia copias de cualquier otra autorización de comercialización concedida por los demás Estados miembros para ese mismo medicamento, y tendrá que indicar si una solicitud de autorización es ya objeto de examen en un Estado miembro.
4. Save in the exceptional case provided for in Article 29(1), each Member State shall recognize the marketing authorization granted by the reference Member State within 90 days of receipt of the application and the assessment report. It shall inform the reference Member State which granted the initial authorization, the other Member States concerned by the application, the Agency, and the marketing authorization holder.4. Salvo en el supuesto excepcional previsto en el apartado 1 del artículo 29, cada Estado miembro aceptará la primera autorización de comercialización concedida por el Estado miembro de referencia dentro de los 90 días siguientes a la recepción de la solicitud. Informará de ello al Estado miembro de referencia que concedió la primera autorización, a los demás Estados miembros a los que concierna la solicitud, a la Agencia y al titular de la autorización de comercialización.
Article 29Artículo 29
1. Where a Member State considers that there are grounds for supposing that the marketing authorization of the medicinal product concerned may present a risk to public health, it shall forthwith inform the applicant, the reference Member State which granted the initial authorization, any other Member States concerned by the application and the Agency. The Member State shall state its reasons in detail and shall indicate what action may be necessary to correct any defect in the application.1. Si un Estado miembro considera que existen motivos para pensar que la autorización de comercialización del medicamento puede presentar un riesgo para la salud pública, informará de ello sin demora al solicitante, al Estado miembro de referencia, a los demás Estados miembros implicados en la solicitud y a la Agencia. El Estado miembro expondrá minuciosamente sus motivos e indicará las medidas que pueden resultar necesarias para corregir las insuficiencias de la solicitud.
2. All the Member States concerned shall use their best endeavours to reach agreement on the action to be taken in respect of the application. They shall provide the applicant with the opportunity to make his point of view known orally or in writing. However, if the Member States have not reached agreement within the time limit referred to in Article 28(4) they shall forthwith refer the matter to the Agency with regard to the Committee's reference for the application of the procedure laid down in Article 32.2. Todos los Estados miembros interesados procurarán llegar a un acuerdo sobre las medidas que deben adoptarse con respecto a la solicitud. Ofrecerán al solicitante la posibilidad de exponer su punto de vista oralmente o por escrito. No obstante, si, en el plazo mencionado en el apartado 4 del artículo 28, los Estados miembros no hubieren llegado a un acuerdo, someterán sin demora el asunto a la Agencia para que se aplique el procedimiento establecido en el artículo 32.
3. Within the time limit referred to in Article 28(4), the Member States concerned shall provide the Committee with a detailed statement of the matters on which they have been unable to reach agreement and the reasons for their disagreement. The applicant shall be provided with a copy of this information.3. Dentro del plazo previsto en el apartado 4 del artículo 28, los Estados miembros interesados proporcionarán al Comité una declaración pormenorizada de las cuestiones sobre las que no pudieron alcanzar un acuerdo y los motivos de su desacuerdo. Se facilitará al solicitante una copia de esta información.
4. As soon as he is informed that the matter has been referred to the Committee, the applicant shall forthwith forward to the Committee a copy of the information and particulars referred to in Article 28(2).4. En cuanto el solicitante haya sido informado de que se ha recurrido al Comité, le enviará sin demora una copia de la información y documentos mencionados en el apartado 2 del artículo 28.
Article 30Artículo 30
If several applications submitted in accordance with Articles 8, 10(1) and Article 11 have been made for marketing authorization for a particular medicinal product, and Member States have adopted divergent decisions concerning the authorization of the medicinal product or its suspension or withdrawal, a Member State, or the Commission, or the marketing authorization holder may refer the matter to the Committee for application of the procedure laid down in Article 32.Cuando un medicamento haya sido objeto de varias solicitudes de comercialización presentadas de conformidad con el artículo 8, el apartado 1 del artículo 10 y el artículo 11, y los Estados miembros hayan adoptado decisiones discrepantes en relación con la autorización, o con la suspensión de ésta o su retirada, cualquier Estado miembro, la Comisión o el titular de la autorización de comercialización podrán recurrir al Comité para que se aplique el procedimiento establecido en el artículo 32.
The Member State concerned, the marketing authorization holder or the Commission shall clearly identify the question which is referred to the Committee for consideration and, where appropriate, shall inform the holder.El Estado miembro interesado, el titular de la autorización de comercialización o la Comisión deberán identificar con claridad el asunto que se somete a la consideración del Comité y, si fuere necesario, informarán de ello al titular.
The Member State and the marketing authorization holder shall forward to the Committee all available information relating to the matter in question.Los Estados miembros y el titular de la autorización de comercialización enviarán al Comité toda la información disponible sobre el asunto.
Article 31Artículo 31
The Member States or the Commission or the applicant or holder of the marketing authorization may, in specific cases where the interests of the Community are involved, refer the matter to the Committee for the application of the procedure laid down in Article 32 before reaching a decision on a request for a marketing authorization or on the suspension or withdrawal of an authorization, or on any other variation to the terms of a marketing authorization which appears necessary, in particular to take account of the information collected in accordance with Title IX.En casos específicos en los que estén en juego los intereses de la Comunidad, los Estados miembros, la Comisión, el solicitante o el titular de la autorización podrán recurrir al Comité para que se aplique el procedimiento establecido en el artículo 32 antes de que se adopte una decisión acerca de una solicitud de autorización de comercialización, o acerca de la suspensión o revocación de una autorización, o de cualquier otra modificación necesaria de los términos en que esté formulada una autorización de comercialización, especialmente para tener en cuenta la información recogida de acuerdo con lo dispuesto en el Título IX.
The Member State concerned or the Commission shall clearly identify the question which is referred to the Committee for consideration and shall inform the marketing authorization holder.El Estado miembro interesado o la Comisión deberán identificar con claridad la cuestión que se somete a la consideración del Comité e informarán de ello al titular de la autorización de comercialización.
The Member States and the marketing authorization holder shall forward to the Committee all available information relating to the matter in question.Los Estados miembros y el titular de la autorización de comercialización del medicamento enviarán al Comité toda la información disponible sobre la cuestión.
Article 32Artículo 32
1. When reference is made to the procedure described in this Article, the Committee shall consider the matter concerned and issue a reasoned opinion within 90 days of the date on which the matter was referred to it.1. Cuando se recurra al procedimiento descrito en este artículo, el Comité deliberará y emitirá un dictamen motivado en un plazo de 90 días a partir de la fecha en que le fue sometida la cuestión.
However, in cases submitted to the Committee in accordance with Articles 30 and 31, this period may be extended by 90 days.No obstante, en los casos presentados al Comité con arreglo a los artículos 30 y 31, este plazo podrá prorrogarse 90 días.
In case of urgency, on a proposal from its Chairman, the Committee may agree to a shorter deadline.En caso de urgencia, a propuesta de su presidente, el Comité podrá decidir un plazo más corto.
2. In order to consider the matter, the Committee may appoint one of its members to act as rapporteur. The Committee may also appoint individual experts to advise it on specific questions. When appointing experts, the Committee shall define their tasks and specify the time-limit for the completion of these tasks.2. Para examinar la cuestión, el Comité podrá designar como ponente a uno de sus miembros. Podrá también nombrar expertos independientes para que le asesoren en temas específicos. Al nombrar a los expertos, el Comité definirá sus funciones y fijará una fecha límite para la realización de estas funciones.
3. In the cases referred to in Articles 29 and 30, before issuing its opinion, the Committee shall provide the marketing authorization holder with an opportunity to present written or oral explanations.3. En los casos a que se refieren los artículos 29 y 30, el Comité, antes de emitir su dictamen, ofrecerá al titular de la autorización de comercialización la posibilidad de presentar alegaciones orales o escritas.
In the case referred to in Article 31, the marketing authorization holder may be asked to explain himself orally or in writing.En el caso a que se refiere el artículo 31, se podrá solicitar al titular de la autorización de comercialización que presente alegaciones orales o escritas.
If it considers it appropriate, the Committee may invite any other person to provide information relating to the matter before it.Si lo considera conveniente, el Comité podrá invitar a cualquier otra persona a que le proporcione información sobre la materia.
The Committee may suspend the time limit referred to in paragraph 1 in order to allow the marketing authorization holder to prepare explanations.El Comité podrá dejar en suspenso la fecha límite mencionada en el apartado 1 para que el titular de la autorización de la comercialización pueda preparar sus alegaciones.
4. The Agency shall forthwith inform the marketing authorization holder where the opinion of the Committee is that:4. La Agencia informará sin demora al titular de la autorización de comercialización cuando del dictamen del Comité resulte que:
- the application does not satisfy the criteria for authorization, or- la solicitud no cumple los criterios de autorización, o
- the summary of the product characteristics proposed by the applicant in accordance with Article 11 should be amended, or- debe modificarse el resumen de las características del producto propuesto por el solicitante con arreglo al artículo 11, o
- the authorization should be granted subject to conditions, with regard to conditions considered essential for the safe and effective use of the medicinal product including pharmacovigilance, or- la autorización debe concederse en determinadas condiciones, teniendo en cuenta las condiciones que se consideren esenciales para un uso seguro y eficaz del medicamento incluida la farmacovigilancia, o
- a marketing authorization should be suspended, varied or withdrawn.- debe suspenderse, modificarse o retirarse una autorización de comercialización.
Within 15 days of the receipt of the opinion, the marketing authorization holder may notify the Agency in writing of his intention to appeal. In that case, he shall forward the detailed grounds for appeal to the Agency within 60 days of receipt of the opinion. Within 60 days of receipt of the grounds for appeal, the Committee shall consider whether its opinion should be revised, and the conclusions reached on the appeal shall be annexed to the assessment report referred to in paragraph 5.En un plazo de 15 días a partir de la recepción del dictamen, el titular podrá notificar por escrito a la Agencia su intención de recurrir. En tal caso, transmitirá a ésta detalladamente, en un plazo de 60 días a partir de la recepción del dictamen, los motivos de su recurso. En un plazo de 60 días a partir de la recepción de los motivos del recurso, el Comité decidirá si debe revisar su dictamen y adjuntará al informe de evaluación mencionado en el apartado 5 las conclusiones sobre el recurso.
5. Within 30 days of its adoption, the Agency shall forward the final opinion of the Committee to the Member States, the Commission and the marketing authorization holder together with a report describing the assessment of the medicinal product and stating the reasons for its conclusions.5. En un plazo de 30 días a partir de su adopción, la Agencia presentará el dictamen definitivo del Comité a la Comisión, a los Estados miembros y al titular de la autorización de comercialización, junto con un informe en el que se explique la evaluación del medicamento y se expongan las razones en las que se basan sus conclusiones.
In the event of an opinion in favour of granting or maintaining an authorization to place the medicinal product concerned on the market, the following documents shall be annexed to the opinion.En caso de que el dictamen sea favorable a la concesión de una autorización de comercialización, se adjuntarán al dictamen los siguientes documentos:
(a) a draft summary of the product characteristics, as referred to in Article 11;a) un proyecto de resumen de las características del producto, tal como se indica en el artículo 11;
(b) any conditions affecting the authorization within the meaning of paragraph 4.b) en su caso, las condiciones en las que la autorización debe concederse con arreglo al apartado 4.
Article 33Artículo 33
Within 30 days of the receipt of the opinion, the Commission shall prepare a draft of the decision to be taken in respect of the application, taking into account Community law.En un plazo de 30 días a partir de la recepción del dictamen, la Comisión preparará un proyecto de decisión respecto de la solicitud, teniendo en cuenta el Derecho comunitario.
In the event of a draft decision which envisages the granting of marketing authorization, the documents referred to in Article 32(5)(a) and (b) shall be annexed.En el caso de un proyecto de decisión que prevea la concesión de una autorización de comercialización, se adjuntarán los documentos mencionados en las letras a) y b) del apartado 5 del artículo 32.
Where, exceptionally, the draft decision is not in accordance with the opinion of the Agency, the Commission shall also annex a detailed explanation of the reasons for the differences.En el caso excepcional de que el proyecto de decisión difiera del dictamen de la Agencia, la Comisión adjuntará asimismo una explicación detallada de las razones de las diferencias.
The draft decision shall be forwarded to the Member States and the applicant.El proyecto de decisión se enviará a los Estados miembros y al solicitante.
Article 34Artículo 34
1. A final decision on the application shall be adopted in accordance with the procedure referred to in Article 121(2).1. La decisión definitiva sobre la solicitud se adoptará con arreglo al procedimiento establecido en el apartado 2 del artículo 121.
2. The rules of procedure of the Standing Committee established by Article 121(1) shall be adjusted to take account of the tasks incumbent upon it in accordance with this Chapter.2. Las normas de procedimiento del Comité permanente creado en el apartado 1 del artículo 121 se modificarán para tener en cuenta las tareas que le corresponden de conformidad con el presente Capítulo.
These adjustments shall involve the following:En dichas modificaciones se incluirá lo siguiente:
- except in cases referred to in the third paragraph of Article 33, the opinion of the Standing Committee shall be obtained in writing,- salvo en los casos contemplados en el párrafo tercero del artículo 33, el dictamen del Comité permanente se facilitará por escrito;
- each Member State is allowed at least 28 days to forward written observations on the draft decision to the Commission,- cada Estado miembro contará con 28 días como mínimo para enviar a la Comisión observaciones por escrito sobre el proyecto de decisión;
- each Member State is able to require in writing that the draft decision be discussed by the Standing Committee, giving its reasons in detail.- cada Estado miembro podrá solicitar por escrito que el proyecto de decisión sea debatido por el Comité permanente, pormenorizando sus motivos.
Where, in the opinion of the Commission, the written observations of a Member State raise important new questions of a scientific or technical nature which have not been addressed in the opinion of the Agency, the Chairman shall suspend the procedure and refer the application back to the Agency for further consideration.En el caso de que, a juicio de la Comisión, las observaciones por escrito de un Estado miembro planteen nuevas cuestiones importantes de índole científica o técnica que no se hayan abordado en el dictamen de la Agencia, el presidente interrumpirá el procedimiento y devolverá la solicitud a la Agencia para un nuevo examen.
The provisions necessary for the implementation of this paragraph shall be adopted by the Commission in accordance with the procedure referred to in Article 121(2).La Comisión adoptará las medidas necesarias para la aplicación de este apartado, de conformidad con el procedimiento previsto en el apartado 2 del artículo 121.
3. A decision as referred to in paragraph 1 shall be addressed to the Member States concerned by the matter and reported to the marketing authorization holder. The Member States shall either grant or withdraw marketing authorization, or vary the terms of a marketing authorization as necessary to comply with the decision within 30 days of its notification. They shall inform the Commission and the Agency thereof.3. Toda decisión adoptada de conformidad con el apartado 1 deberá enviarse a los Estados miembros a quienes concierna el asunto y ser comunicada al titular de la autorización de comercialización. Los Estados miembros autorizarán o retirarán la autorización de comercialización o introducirán en la autorización las modificaciones que sean necesarias para ajustarse a la decisión dentro de los 30 días siguientes a la notificación de ésta. Informarán de ello a la Comisión y a la Agencia.
Article 35Artículo 35
1. Any application by the marketing authorization holder to vary a marketing authorization which has been granted in accordance with the provisions of this Chapter shall be submitted to all the Member States which have previously authorized the medicinal product concerned.1. Toda solicitud presentada por el titular de la autorización de comercialización para modificar una autorización de comercialización concedida según lo dispuesto en el presente capítulo deberá presentarse a todos los Estados miembros que hubieren autorizado previamente el medicamento de que se trate.
The Commission shall, in consultation with the Agency, adopt appropriate arrangements for the examination of variations to the terms of a marketing authorization.La Comisión, previa consulta a la Agencia, adoptará las disposiciones adecuadas para el examen de las modificaciones introducidas en los términos de una autorización de comercialización.
These arrangements shall include a notification system or administration procedures concerning minor variations and define precisely the concept of "a minor variation".Estas disposiciones comprenderán un sistema de notificación o procedimientos administrativos relativos a las modificaciones de importancia menor y definirán con precisión el concepto de "modificación de importancia menor".
These arrangements shall be adopted by the Commission in the form of an implementing Regulation in accordance with the procedure referred to in Article 121(2).La Comisión adoptará dichas disposiciones por medio de un reglamento de aplicación, con arreglo al procedimiento contemplado en el apartado 2 del artículo 121.
2. In case of arbitration submitted to the Commission, the procedure laid down in Articles 32, 33 and 34 shall apply by analogy to variations made to marketing authorizations.2. En caso de arbitraje sometido a la Comisión, los procedimientos establecidos en los artículos 32, 33 y 34 se aplicarán mutatis mutandis a las modificaciones de las autorizaciones de comercialización.
Article 36Artículo 36
1. Where a Member State considers that the variation of a marketing authorization which has been granted in accordance with the provisions of this Chapter or its suspension or withdrawal is necessary for the protection of public health, the Member State concerned shall forthwith refer the matter to the Agency for the application of the procedures laid down in Articles 32, 33 and 34.1. Cuando un Estado miembro considere que la modificación de los términos de una autorización de comercialización concedida según lo dispuesto en el presente capítulo, o su suspensión o retirada, son necesarias para proteger la salud pública, someterá sin demora el asunto a la Agencia para que se apliquen los procedimientos establecidos en los artículos 32, 33 y 34.
2. Without prejudice to the provisions of Article 31, in exceptional cases, where urgent action is essential to protect public health, until a definitive decision is adopted a Member State may suspend the marketing and the use of the medicinal product concerned on its territory. It shall inform the Commission and the other Member States no later than the following working day of the reasons for its action.2. Sin perjuicio de las disposiciones del artículo 31, en casos excepcionales, cuando sea indispensable una acción urgente para proteger la salud pública, y hasta que se tome una decisión definitiva, el Estado miembro podrá suspender la comercialización y la utilización en su territorio del medicamento de que se trate. A más tardar el día hábil siguiente, dicho Estado informará a la Comisión y a los demás Estados miembros de los motivos de dicha medida.
Article 37Artículo 37
Articles 35 and 36 shall apply by analogy to medicinal products authorized by Member States following an opinion of the Committee given in accordance with Article 4 of Directive 87/22/EEC before 1 January 1995.Los artículos 35 y 36 se aplicarán por analogía a los medicamentos autorizados por los Estados miembros previo dictamen del Comité emitido según lo dispuesto en el artículo 4 de la Directiva 87/22/CEE antes del 1 de enero de 1995.
Article 38Artículo 38
1. The Agency shall publish an annual report on the operation of the procedures laid down in this Chapter and shall forward that report to the European Parliament and the Council for information.1. La Agencia publicará un informe anual sobre el funcionamiento de los procedimientos descritos en el presente capítulo que remitirá para información al Parlamento Europeo y al Consejo.
2. By 1 January 2001, the Commission shall publish a detailed review of the operation of the procedures laid down in this Chapter and shall propose any amendments which may be necessary to improve these procedures.2. Antes del 1 de enero de 2001, la Comisión publicará un informe detallado sobre la aplicación de los procedimientos establecidos en el presente capítulo y propondrá las modificaciones que sean necesarias para mejorar dichos procedimientos.
The Council shall decide, under the conditions provided for in the Treaty, on the Commission proposal within one year of its submission.El Consejo, en las condiciones previstas en el Tratado, decidirá sobre la propuesta de la Comisión en un plazo de un año a partir de su presentación.
Article 39Artículo 39
The provisions referred to in Articles 27 to 34 shall not apply to the homeopathic medicinal products referred to in Article 16(2).Las disposiciones de los artículos 27 a 34 no se aplicarán a los medicamentos homeopáticos mencionados en el apartado 2 del artículo 16.
TITLE IVTÍTULO IV
MANUFACTURE AND IMPORTATIONFABRICACIÓN E IMPORTACIÓN
Article 40Artículo 40
1. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the manufacture of the medicinal products within their territory is subject to the holding of an authorization. This manufacturing authorization shall be required nothwithstanding that the medicinal products manufactured are intended for export.1. Los Estados miembros tomarán todas las disposiciones útiles para que la fabricación de medicamentos en su territorio se supedite a la posesión de una autorización. Esta autorización de fabricación será necesaria incluso si el medicamento se fabricare para su exportación.
2. The authorization referred to in paragraph 1 shall be required for both total and partial manufacture, and for the various processes of dividing up, packaging or presentation.2. La autorización mencionada en el apartado 1 se exigirá tanto para la fabricación total o parcial como para las operaciones de división, de acondicionamiento o de presentación.
However, such authorization shall not be required for preparation, dividing up, changes in packaging or presentation where these processes are carried out, solely for retail supply, by pharmacists in dispensing pharmacies or by persons legally authorized in the Member States to carry out such processes.No obstante, esta autorización no se exigirá en el caso de las preparaciones, divisiones y cambios de acondicionamiento o de presentación, en la medida en que estas operaciones fueran realizadas, únicamente con vistas a su despacho al por menor, por farmacéuticos en un laboratorio o por otras personas legalmente autorizadas en los Estados miembros para efectuar dichas operaciones.
3. Authorization referred to in paragraph 1 shall also be required for imports coming from third countries into a Member State; this Title and Article 118 shall have corresponding application to such imports as they have to manufacture.3. La autorización mencionada en el apartado 1 se exigirá igualmente para las importaciones de medicamentos procedentes de terceros países en un Estado miembro; con este fin, el presente título y el artículo 118 se aplicarán a tales importaciones de la misma manera en que se aplican a la fabricación.
Article 41Artículo 41
In order to obtain the manufacturing authorization, the applicant shall meet at least the following requirements:Para obtener la autorización de fabricación, el solicitante deberá satisfacer, al menos, las exigencias siguientes:
(a) specify the medicinal products and pharmaceutical forms which are to be manufactured or imported and also the place where they are to be manufactured and/or controlled;a) especificar los medicamentos y las formas farmacéuticas que se vayan a fabricar o importar, así como el lugar de su fabricación y/o de su control;
(b) have at his disposal, for the manufacture or import of the above, suitable and sufficient premises, technical equipment and control facilities complying with the legal requirements which the Member State concerned lays down as regards both manufacture and control and the storage of medicinal products, in accordance with Article 20;b) disponer, para su fabricación o importación, de locales, equipo técnico y posibilidades de control apropiadas y suficientes, que respondan a las exigencias legales que el Estado miembro interesado prevea, tanto desde el punto de vista de la fabricación y del control, como de la conservación de los medicamentos, en la observancia de las disposiciones del artículo 20;
(c) have at his disposal the services of at least one qualified person within the meaning of Article 48.c) disponer al menos de una persona cualificada en el sentido del artículo 48.
The applicant shall provide particulars in support of the above in his application.El solicitante deberá facilitar en su solicitud los datos justificativos.
Article 42Artículo 42
1. The competent authority of the Member State shall issue the manufacturing authorization only after having made sure of the accuracy of the particulars supplied pursuant to Article 41, by means of an inquiry carried out by its agents.1. La autoridad competente del Estado miembro sólo concederá la autorización de fabricación después de asegurarse, mediante una investigación realizada por sus agentes, de que la información facilitada en virtud del artículo 41 es exacta.
2. In order to ensure that the requirements referred to in Article 41 are complied with, authorization may be made conditional on the carrying out of certain obligations imposed either when authorization is granted or at a later date.2. La autorización podrá ir acompañada, para garantizar la observancia de las condiciones previstas en el artículo 41, por determinadas obligaciones impuestas, bien en el momento de su otorgamiento, bien, posteriormente, en el de su concesión.
3. The authorization shall apply only to the premises specified in the application and to the medicinal products and pharmaceutical forms specified in that same application.3. La autorización no se aplicará más que a los locales indicados en la solicitud, así como a los medicamentos y a las formas farmacéuticas indicadas en dicha solicitud.
Article 43Artículo 43
The Member States shall take all appropriate measures to ensure that the time taken for the procedure for granting the manufacturing authorization does not exceed 90 days from the day on which the competent authority receives the application.Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas para que la duración del procedimiento para el otorgamiento de la autorización de fabricación no exceda un plazo de 90 días, a partir de la fecha de recepción de la solicitud por la autoridad competente.
Article 44Artículo 44
If the holder of the manufacturing authorization requests a change in any of the particulars referred to in points (a) and (b) of the first paragraph of Article 41, the time taken for the procedure relating to this request shall not exceed 30 days. In exceptional cases this period of time may be extended to 90 days.En caso de solicitud de modificación por parte del titular de la autorización de fabricación de uno de los elementos contemplados en las letras a) y b) del párrafo primero del artículo 41, la duración del procedimiento relativo a esta demanda no rebasará los 30 días. En casos excepcionales, este plazo podrá ser prorrogado hasta 90 días.
Article 45Artículo 45
The competent authority of the Member State may require from the applicant further information concerning the particulars supplied pursuant to Article 41 and concerning the qualified person referred to in Article 48; where the competent authority concerned exercises this right, application of the time-limits referred to in Article 43 and 44 shall be suspended until the additional data required have been supplied.La autoridad competente del Estado miembro podrá exigir del solicitante información complementaria en lo referente a la información facilitada en aplicación del artículo 41, así como en lo relativo a la persona cualificada contemplada en el artículo 48; cuando la autoridad competente alegara esta facultad, los plazos previstos en los artículos 43 y 44 quedarán interrumpidos hasta que los datos complementarios requeridos hubieran sido facilitados.
Article 46Artículo 46
The holder of a manufacturing authorization shall at least be obliged:El titular de la autorización de fabricación estará obligado, al menos:
(a) to have at his disposal the services of staff who comply with the legal requirements existing in the Member State concerned both as regards manufacture and controls;a) a disponer del personal que responda a las exigencias legales previstas por el Estado miembro interesado, tanto desde el punto de vista de la fabricación como de los controles;
(b) to dispose of the authorized medicinal products only in accordance with the legislation of the Member States concerned;b) a no vender los medicamentos autorizados más que de acuerdo con la legislación de los Estados miembros interesados;
(c) to give prior notice to the competent authority of any changes he may wish to make to any of the particulars supplied pursuant to Article 41; the competent authority shall, in any event, be immediately informed if the qualified person referred to in Article 48 is replaced unexpectedly;c) a informar previamente a la autoridad competente de toda modificación que deseara aportar a cualquiera de los informes suministrados en aplicación del artículo 41; sin embargo, la autoridad competente será informada sin demora en caso de sustitución imprevista de la persona cualificada mencionada en el artículo 48;
(d) to allow the agents of the competent authority of the Member State concerned access to his premises at any time;d) a permitir, en todo momento, el acceso a sus locales a los agentes de la autoridad competente del Estado miembro interesado;
(e) to enable the qualified person referred to in Article 48 to carry out his duties, for example by placing at his disposal all the necessary facilities;e) a permitir que la persona cualificada mencionada en el artículo 48 pueda cumplir su misión, en particular poniendo a su disposición todos los medios necesarios;
(f) to comply with the principles and guidelines of good manufacturing practice for medicinal products as laid down by Community law.f) a respetar los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de los productos farmacéuticos previstos en el Derecho comunitario.
Article 47Artículo 47
The principles and guidelines of good manufacturing practices for medicinal products referred to in Article 46(f) shall be adopted in the form of a directive, in accordance with the procedure referred to in Article 121(2).Los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación para los medicamentos que se contemplan en la letra f) del artículo 46 se adoptarán en forma de Directiva, de conformidad con el apartado 2 del artículo 121.
Detailed guidelines in line with those principles will be published by the Commission and revised necessary to take account of technical and scientific progress.La Comisión publicará detalladamente las líneas directrices con arreglo a dichos principios y los revisará cuando sea necesario para tener en cuenta los progresos técnicos y científicos.
Article 48Artículo 48
1. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the holder of the manufacturing authorization has permanently and continuously at his disposal the services of at least one qualified person, in accordance with the conditions laid down in Article 49, responsible in particular for carrying out the duties specified in Article 51.1. Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas, para que el titular de la autorización de fabricación disponga de forma permanente y continua, al menos de una persona cualificada que responda a las condiciones previstas en el artículo 49, responsable en particular de la ejecución de las obligaciones especificadas en el artículo 51.
2. If he personally fulfils the conditions laid down in Article 49, the holder of the authorization may himself assume the responsibility referred to in paragraph 1.2. En el caso en que respondiese personalmente a las condiciones previstas en el artículo 49, el titular de la autorización podrá asumir por sí mismo la responsabilidad mencionada en el apartado 1.
Article 49Artículo 49
1. Member States shall ensure that the qualified person referred to in Article 48 fulfils the minimum conditions of qualification set out in paragraphs 2 and 3.1. Los Estados miembros velarán para que la persona cualificada mencionada en el artículo 48 responda a las condiciones mínimas de cualificación previstas en los apartados 2 y 3.
2. A qualified person shall be in possession of a diploma, certificate or other evidence of formal qualifications awarded on completion of a university course of study, or a course recognized as equivalent by the Member State concerned, extending over a period of at least four years of theoretical and practical study in one of the following scientific disciplines: pharmacy, medicine, veterinary medicine, chemistry, pharmaceutical chemistry and technology, biology.2. La persona cualificada deberá estar en posesión de un diploma, certificado u otro título que sancione un ciclo de formación universitaria -o un ciclo de formación reconocido como equivalente por el Estado miembro interesado- que tenga una duración mínima de cuatro años de enseñanza teórica y práctica en una de las especialidades científicas siguientes: farmacia, medicina, veterinaria, química, química y tecnología farmacéuticas, biología.
However, the minimum duration of the university course may be three and a half years where the course is followed by a period of theoretical and practical training of a minimum duration of one year and including a training period of at least six months in a pharmacy open to the public, corroborated by an examination at university level.No obstante, la duración mínima del ciclo de formación universitaria podrá ser de tres años y medio cuando dicho ciclo esté seguido por un período de formación teórica y práctica de una duración mínima de un año, y que incluya un período de prácticas de al menos seis meses en una farmacia abierta al público, y sancionado por un examen de nivel universitario.
Where two university courses or two courses recognized by the State as equivalent co-exist in a Member State and where one of these extends over four years and the other over three years, the three-year course leading to a diploma, certificate or other evidence of formal qualifications awarded on completion of a university course or its recognized equivalent shall be considered to fulfil the condition of duration referred to in the second subparagraph in so far as the diplomas, certificates or other evidence of formal qualifications awarded on completion of both courses are recognized as equivalent by the State in question.Cuando coexistan en un Estado miembro dos ciclos de formación universitaria o reconocidos como equivalentes por dicho Estado, uno de los cuales tenga una duración de cuatro años y el otro de tres años, el diploma, certificado u otro título que sancione el ciclo de formación universitaria -o reconocido como equivalente- de tres años se considerará que cumple los requisitos de duración previstos en el segundo párrafo siempre que los diplomas, certificados u otros títulos que sancionen los dos ciclos de formación sean reconocidos como equivalentes por dicho Estado.
The course shall include theoretical and practical study bearing upon at least the following basic subjects:El ciclo de formación contendrá una enseñanza teórica y práctica que puede versar al menos sobre las asignaturas básicas siguientes:
- Applied physics- física experimental,
- General and inorganic chemistry- química general e inorgánica,
- Organic chemistry- química orgánica,
- Analytical chemistry- química analítica,
- Pharmaceutical chemistry, including analysis of medicinal products- química farmacéutica, incluyendo el análisis de medicamentos,
- General and applied biochemistry (medical)- bioquímica general y aplicada (médica),
- Physiology- fisiología,
- Microbiology- microbiología,
- Pharmacology- farmacología,
- Pharmaceutical technology- tecnología farmacéutica,
- Toxicology- toxicología,
- Pharmacognosy (study of the composition and effects of the natural active substances of plant and animal origin).- farmacognosia (asignatura médica) (estudio de la composición y efectos de las sustancias activas naturales de origen vegetal o animal).
Studies in these subjects should be so balanced as to enable the person concerned to fulfil the obligations specified in Article 51.La enseñanza de estas asignaturas deberá ser dosificada de manera que permita al interesado asumir las obligaciones especificadas en el artículo 51.
In so far as certain diplomas, certificates or other evidence of formal qualifications mentioned in the first subparagraph do not fulfil the criteria laid down in this paragraph, the competent authority of the Member State shall ensure that the person concerned provides evidence of adequate knowledge of the subjects involved.En la medida en que algunos diplomas, certificados u otros títulos enumerados en el primer párrafo no respeten los criterios establecidos en el presente apartado, la autoridad competente del Estado miembro se asegurará de que el interesado haya dado prueba de conocimientos satisfactorios en el ámbito de las asignaturas en cuestión.
3. The qualified person shall have acquired practical experience over at least two years, in one or more undertakings which are authorized to manufacture medicinal products, in the activities of qualitative analysis of medicinal products, of quantitative analysis of active substances and of the testing and checking necessary to ensure the quality of medicinal products.3. La persona cualificada deberá haber ejercido, durante al menos dos años y en una o varias empresas que hayan obtenido una autorización de fabricación, de actividades de análisis cualitativo de medicamentos, de análisis cuantitativo de sustancias activas, así como de pruebas y verificaciones necesarias para asegurar la calidad de los medicamentos.
The duration of practical experience may be reduced by one year where a university course lasts for at least five years and by a year and a half where the course lasts for at least six years.La duración de la experiencia práctica podrá disminuirse en un año cuando el ciclo de formación universitaria tenga una duración de al menos cinco años, y en un año y medio cuando dicho ciclo de formación tenga una duración mínima de seis años.
Article 50Artículo 50
1. A person engaging in the activities of the person referred to in Article 48 from the time of the application of Directive 75/319/EEC, in a Member State without complying with the provisions of Article 49 shall be eligible to continue to engage in those activities in the State concerned.1. Toda persona que ejerza en un Estado miembro las actividades de la persona contemplada en el artículo 48 en el momento de la puesta en aplicación de la Directiva 75/319/CEE en dicho Estado, sin ajustarse a las disposiciones del artículo 49, estará cualificada para continuar ejerciendo tales actividades en dicho Estado.
2. The holder of a diploma, certificate or other evidence of formal qualifications awarded on completion of a university course - or a course recognized as equivalent by the Member State concerned - in a scientific discipline allowing him to engage in the activities of the person referred to in Article 48 in accordance with the laws of that State may - if he began his course prior to 21 May 1975 - be considered as qualified to carry out in that State the duties of the person referred to in Article 48 provided that he has previously engaged in the following activities for at least two years before 21 May 1985 following notification of this directive in one or more undertakings authorized to manufacture: production supervision and/or qualitative and quantitative analysis of active substances, and the necessary testing and checking under the direct authority of the person referred to in Article 48 to ensure the quality of the medicinal products.2. El titular de un diploma, certificado u otro título, que sancione un ciclo de formación universitaria u otro ciclo reconocido como equivalente por el Estado miembro interesado en una disciplina científica que le habilite para el ejercicio de las actividades de la persona contemplada en el artículo 48, con arreglo a la legislación de dicho Estado, podrá cuando haya comenzado su formación antes del 21 de mayo de 1975 considerarse cualificado para asumir en este Estado las tareas propias de la persona a que se refiere el artículo 48, a condición de haber ejercido previamente y antes del 21 de mayo de 1985, durante al menos dos años y, en una o varias empresas que hubieran obtenido una autorización de fabricación, actividades de control de producción y/o actividades de análisis cuantitativo y cualitativo de las sustancias activas, así como pruebas y verificaciones necesarias para asegurar la calidad de los medicamentos bajo la autoridad directa de una persona contemplada en el artículo 48.
If the person concerned has acquired the practical experience referred to in the first subparagraph before 21 May 1965, a further one year's practical experience in accordance with the conditions referred to in the first subparagraph will be required to be completed immediately before he engages in such activities.Cuando el interesado haya adquirido la experiencia práctica a que se refiere el párrafo primero antes del 21 de mayo de 1965, se le exigirá un año suplementario de experiencia práctica que responda a las condiciones del párrafo primero y que haya sido efectuada inmediatamente antes del ejercicio de estas actividades.
Article 51Artículo 51
1. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the qualified person referred to in Article 48, without prejudice to his relationship with the holder of the manufacturing authorization, is responsible, in the context of the procedures referred to in Article 52, for securing:1. Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas para que la persona cualificada contemplada en artículo 48, sin perjuicio de sus relaciones con el titular de la autorización de fabricación, tenga la responsabilidad, en el marco de los procedimientos mencionados en el artículo 52, de procurar que:
(a) in the case of medicinal products manufactured within the Member States concerned, that each batch of medicinal products has been manufactured and checked in compliance with the laws in force in that Member State and in accordance with the requirements of the marketing authorization;a) en el caso de medicamentos fabricados en el Estado miembro interesado, cada lote de medicamentos haya sido fabricado y controlado con arreglo a la legislación en vigor en dicho Estado miembro y en la observancia de las exigencias requeridas para la autorización de comercialización;
(b) in the case of medicinal products coming from third countries, that each production batch has undergone in the importing Member State a full qualitative analysis, a quantitative analysis of at least all the active constituents and all the other tests or checks necessary to ensure the quality of medicinal products in accordance with the requirements of the marketing authorization.b) en el caso de los medicamentos procedentes de terceros países, cada lote de fabricación importado haya sido objeto, en el Estado miembro importador, de un análisis cualitativo completo, un análisis cuantitativo de al menos todas las sustancias activas y de todas las demás pruebas o verificaciones necesarias para asegurar la calidad de medicamentos en la observancia de las exigencias requeridas para la autorización de comercialización.
The batches of medicinal products which have undergone such controls in a Member State shall be exempt from the controls if they are marketed in another Member State, accompanied by the control reports signed by the qualified person.Los lotes de medicamentos así controlados en un Estado miembro quedarán exceptuados de los citados controles cuando sean comercializados en otro Estado miembro, acompañados de las actas de control firmadas por la persona cualificada.
2. In the case of medicinal products imported from a third country, where appropriate arrangements have been made by the Community with the exporting country to ensure that the manufacturer of the medicinal product applies standards of good manufacturing practice at least equivalent to those laid down by the Community, and to ensure that the controls referred to under point (b) of the first subparagraph of paragraph 1 have been carried out in the exporting country, the qualified person may be relieved of responsibility for carrying out those controls.2. En el caso de medicamentos importados de terceros países, si la Comunidad hubiere adoptado con el país exportador disposiciones adecuadas que garanticen que el fabricante del medicamento aplica prácticas correctas de fabricación por lo menos equivalentes a las establecidas por la Comunidad y que se han efectuado en el país exportador los controles mencionados en la letra b) del párrafo primero del apartado 1, la persona encargada de efectuar los controles podrá ser dispensada de realizarlos.
3. In all cases and particularly where the medicinal products are released for sale, the qualified person must certify in a register or equivalent document provided for that purpose, that each production batch satisfies the provisions of this Article; the said register or equivalent document must be kept up to date as operations are carried out and must remain at the disposal of the agents of the competent authority for the period specified in the provisions of the Member State concerned and in any event for at least five years.3. En todos los casos, y en particular cuando los medicamentos sean expuestos a la venta, la persona cualificada deberá certificar que cada lote de fabricación responde a las disposiciones del presente artículo, en un registro o documento equivalente previsto a este respecto; dicho registro o documento equivalente deberá tenerse al día a medida que se vayan efectuando las operaciones, y ponerse a disposición de los agentes de la autoridad competente durante un período que respete las disposiciones del Estado miembro interesado y en todo caso durante un período de cinco años como mínimo.
Article 52Artículo 52
Member States shall ensure that the duties of qualified persons referred to in Article 48 are fulfilled, either by means of appropriate administrative measures or by making such persons subject to a professional code of conduct.Los Estados miembros garantizarán la observancia de las obligaciones de la persona cualificada a que se refiere el artículo 48, mediante medidas administrativas apropiadas o mediante el establecimiento de una disciplina profesional.
Member States may provide for the temporary suspension of such a person upon the commencement of administrative or disciplinary procedures against him for failure to fulfil his obligations.Los Estados miembros podrán proceder a la suspensión temporal de dicha persona a partir del momento de la incoación de un procedimiento administrativo o disciplinario seguido contra ella por incumplimiento de sus obligaciones.
Article 53Artículo 53
The provisions of this Title shall also apply to homeopathic medicinal products.Las disposiciones del presente título se aplicarán igualmente a los medicamentos homeopáticos.
TITLE VTÍTULO V
LABELLING AND PACKAGE LEAFLETETIQUETADO Y PROSPECTO
Article 54Artículo 54
The following particulars shall appear on the outer packaging of medicinal products or, where there is no outer packaging, on the immediate packaging:El embalaje exterior o, a falta de éste, el acondicionamiento primario de todo medicamento deberá llevar las indicaciones siguientes:
(a) the name of the medicinal product followed by the common name where the product contains only one active substance and if its name is an invented name; where a medicinal product is available in several pharmaceutical forms and/or several strengths, the pharmaceutical form and/or the strength (baby, child or adult as appropriate) must be included in the name of the medicinal product;a) la denominación del medicamento, seguida de la denominación común cuando el medicamento no contenga más que una única sustancia activa y su denominación sea un nombre arbitrario; en caso de existir varias presentaciones y/o varias dosificaciones del mismo medicamento, en la denominación del medicamento deberá figurar la forma farmacéutica y/o la dosificación (en caso necesario, lactantes, niños, adultos);
(b) a statement of the active substances expressed qualitatively and quantitatively per dosage unit or according to the form of administration for a given volume or weight, using their common names;b) la composición cualitativa y cuantitativa en sustancias activas por unidad de toma o, según la forma de administración para un volumen o peso determinado, utilizando las denominaciones comunes;
(c) the pharmaceutical form and the contents by weight, by volume or by number of doses of the product;c) la forma farmacéutica y contenido en peso, volumen o unidades de toma;
(d) a list of those excipients known to have a recognized action or effect and included in the guidelines published pursuant to Article 65. However, if the product is injectable, or a topical or eye preparation, all excipients must be stated;d) la lista de los excipientes que tengan acción o efecto conocidos y que estén previstos en las directrices publicadas con arreglo al artículo 65. No obstante, deberán indicarse todos los excipientes cuando se trate de un producto inyectable, de una preparación tópica o de un colirio;
(e) the method and, if necessary, the route of administration;e) la forma de administración y, si fuere necesario, la vía de administración;
(f) a special warning that the medicinal product must be stored out of reach of children;f) una advertencia especial que indique que el medicamento debe mantenerse fuera del alcance de los niños;
(g) a special warning, if this is necessary for the medicinal product;g) una advertencia especial, cuando el medicamento la requiera;
(h) the expiry date in clear terms (month/year);h) la fecha de caducidad expresada claramente (mes/año);
(i) special storage precautions, if any;i) las precauciones particulares de conservación, en su caso;
(j) special precautions for disposal of unused medicinal products or waste materials from medicinal products, if appropriate;j) las precauciones especiales de eliminación de los medicamentos no utilizados o de los residuos derivados de estos medicamentos, en su caso;
(k) the name and address of the holder of the authorization for placing the medicinal product on the market;k) el nombre y dirección del titular de la autorización de comercialización;
(l) the number of the authorization for placing the medicinal product on the market;l) el número de autorización de comercialización;
(m) the manufacturer's batch number;m) el número del lote de fabricación;
(n) in the case of self-medication, instructions on the use of the medicinal products.n) para los medicamentos de automedicación, la indicación de uso.
Article 55Artículo 55
1. The particulars laid down in Articles 54 and 62 shall appear on immediate packagings other than those referred to in paragraphs 2 and 3.1. Los acondicionamientos primarios distintos de los que se mencionan en los apartados 2 y 3 deberán llevar las indicaciones previstas en los artículos 54 y 62.
2. The following particulars at least shall appear on immediate packagings which take the form of blister packs and are placed in an outer packaging that complies with the requirements laid down in Articles 54 and 62.2. Los acondicionamientos primarios que se presenten en forma de blister, cuando estén contenidos en un embalaje exterior con arreglo a lo dispuesto en los artículos 54 y 62, deberán llevar, como mínimo, las indicaciones siguientes:
- the name of the medicinal product as laid down in Article 54(a),- la denominación del medicamento tal como se contempla en la letra a) del artículo 54,
- the name of the holder of the authorization for placing the product on the market,- el nombre del titular de la autorización de comercialización,
- the expiry date,- la fecha de caducidad,
- the batch number.- el número del lote de fabricación.
3. The following particulars at least shall appear on small immediate packaging units on which the particulars laid down in Articles 54 and 62 cannot be displayed:3. Los pequeños acondicionamientos primarios en los que sea imposible mencionar las informaciones previstas en los artículos 54 y 62 deberán llevar, como mínimo, las indicaciones siguientes:
- the name of the medicinal product and, if necessary, the strength and the route of administration,- la denominación del medicamento y, si fuere necesario, dosis, vía de administración,
- the method of administration,- la forma de administración,
- the expiry date,- la fecha de caducidad,
- the batch number,- el número del lote de fabricación,
- the contents by weight, by volume or by unit.- el contenido en peso, en volumen o en unidades.
Article 56Artículo 56
The particulars referred to in Articles 54, 55 and 62 shall be easily legible, clearly comprehensible and indelible.Las indicaciones previstas en los artículos 54, 55 y 62 deberán ser fácilmente legibles, claramente comprensibles e indelebles.
Article 57Artículo 57
Notwithstanding Article 60, Member States may require the use of certain forms of labelling of the medicinal product making it possible to ascertain:No obstante lo dispuesto en el artículo 60, los Estados miembros podrán exigir la utilización de determinadas modalidades de etiquetado del medicamento que permitan indicar:
- the price of the medicinal product,- la identificación del precio del medicamento,
- the reimbursement conditions of social security organizations,- la identificación de las condiciones de reembolso por los organismos de seguridad social,
- the legal status for supply to the patient, in accordance with Title VI,- la identificación del régimen jurídico con arreglo al cual el medicamento sea dispensado al paciente, de conformidad con título VI,
- identification and authenticity.- la identificación y autenticidad.
Article 58Artículo 58
The inclusion in the packaging of all medicinal products of a package leaflet shall be obligatory unless all the information required by Articles 59 and 62 is directly conveyed on the outer packaging or on the immediate packaging.La inclusión de un prospecto en el envase de todo medicamento será obligatorio salvo si toda la información exigida en los artículos 59 y 62 figura directamente en el embalaje exterior o en el acondicionamiento primario.
Article 59Artículo 59
1. The package leaflet shall be drawn up in accordance with the summary of the product characteristics; it shall include, in the following order:1. El prospecto se elaborará de conformidad con el resumen de las características del producto, y deberá incluir los siguientes datos, en este orden:
(a) for the identification of the medicinal product:a) para la identificación del medicamento:
- the name of the medicinal product, followed by the common name if the product contains only one active substance and if its name is an invented name; where a medicinal product is available in several pharmaceutical forms and/or several strengths, the pharmaceutical form and/or the strength (for example, baby, child, adult) must be included in the name of the medicinal product,- la denominación del medicamento, seguida de la denominación común cuando el medicamento no contenga más que una sola sustancia activa y su denominación sea un nombre arbitrario; cuando para un medicamento existan varias presentaciones farmacéuticas y/o dosificaciones, la presentación farmacéutica y/o la dosificación (en caso necesario, lactantes, niños, adultos) deberán figurar en la denominación del medicamento;
- a full statement of the active substances and excipients expressed qualitatively and a statement of the active substances expressed quantitatively, using their common names, in the case of each presentation of the medicinal product,- la composición cualitativa completa (en sustancias activas y excipientes), así como la composición cuantitativa en sustancias activas, utilizando las denominaciones comunes, para cada presentación del medicamento;
- the pharmaceutical form and the contents by weight, by volume or by number of doses of the product, in the case of each presentation of the product,- la forma farmacéutica y el contenido en peso, en volumen, o en unidad de toma, para cada presentación del medicamento;
- the pharmaco-therapeutic group, or type of activity in terms easily comprehensible for the patient,- la categoría farmacoterapéutica, o el tipo de actividad, en términos fácilmente comprensibles para el usuario;
- the name and address of the holder of the authorization for placing the medicinal product on the market and of the manufacturer;- el nombre y la dirección del titular de la autorización de comercialización y del fabricante;
(b) the therapeutic indications;b) las indicaciones terapéuticas;
(c) list of information which is necessary before taking the medicinal product:c) enumeración de las informaciones necesarias previas a la toma del medicamento:
- contra-indications,- contraindicaciones;
- appropriate precautions for use,- precauciones de empleo adecuadas;
- forms of interaction with other medicinal products and other forms of interaction- interacciones medicamentosas y otras interacciones (por ejemplo: alcohol, tabaco, alimentos) que puedan afectar a la acción del medicamento;
(e.g. alcohol, tobacco, foodstuffs) which may affect the action of the medicinal product,- advertencias especiales.
- special warnings;Esta enumeración deberá:
this list must:- tener en cuenta la situación particular de ciertas categorías de usuarios (niños, mujeres embarazadas o durante la lactancia, ancianos, personas con ciertas patologías específicas);
- take into account the particular condition of certain categories of users (e.g. children, pregnant or breastfeeding women, the elderly, persons with specific pathological conditions),- mencionar, en su caso, los posibles efectos del tratamiento sobre la capacidad para conducir un vehículo o manipular determinadas máquinas;
- mention, if appropriate, potential effects on the ability to drive vehicles or to operate machinery,- incluir una lista de excipientes cuyo conocimiento sea importante para una utilización eficaz y sin riesgos del medicamento y que esté establecida por las directrices publicadas con arreglo a lo dispuesto en el artículo 65;
- detail those excipients, knowledge of which is important for the safe and effective use of the medicinal product and included in the guidelines published pursuant to Article 65;d) las instrucciones necesarias y habituales para una buena utilización, en particular:
(d) the necessary and usual instructions for proper use, in particular:- la posología;
- the dosage,- la forma y, si fuere necesario, vía de administración;
- the method and, if necessary, route of administration,- la frecuencia de administración, precisando, si fuere necesario, el momento en que deba o pueda administrarse el medicamento;
- the frequency of administration, specifying if necessary, the appropriate time at which the medicinal product may or must be administered,y, en su caso, según la naturaleza del producto:
and, as appropriate, depending on the nature of the product:- la duración del tratamiento, cuando tenga que ser limitada;
- the duration of treatment, where it should be limited,- las medidas que deban tomarse en caso de sobredosis (por ejemplo: síntomas, tratamiento de urgencia);
- the action to be taken in the case of an overdose (e.g., symptoms, emergency procedures),- la actitud que deba tomarse en caso de que se haya omitido la administración de una o varias dosis;
- the course of action to take when one or more doses have not been taken,- la indicación, si es necesario, del riesgo de síndrome de abstinencia;
- indication, if necessary, of the risk of withdrawal effects;e) descripción de reacciones adversas que puedan observarse durante el uso normal del medicamento, y, en su caso, medidas que deban adoptarse; el usuario será invitado expresamente a comunicar a su médico o a su farmacéutico cualquier reacción no querida que no estuviere descrita en el prospecto;
(e) a description of the undesirable effects which can occur under normal use of the medicinal product and, if necessary, the action to be taken in such a case; the patient should be expressly invited to communicate any undesirable effect which is not mentioned in the leaflet to his doctor or to his pharmacist;f) referencia a la fecha de caducidad que figure en el envase, con:
(f) a reference to the expiry date indicated on the label, with:- una advertencia para no sobrepasar esta fecha;
- a warning against using the product after this date,- si procediere, las precauciones especiales de conservación;
- where appropriate, special storage precautions,- en su caso, una advertencia con respecto a ciertos signos visibles de deterioro;
- if necessary, a warning against certain visible signs of deterioration;g) la fecha de la última revisión del prospecto.
(g) the date on which the package leaflet was last revised.2. No obstante lo dispuesto en la letra b) del apartado 1, la autoridad competente podrá decidir que ciertas indicaciones terapéuticas no figuren en el prospecto, cuando la difusión de esta información pueda implicar graves inconvenientes para el paciente.
2. Notwithstanding paragraph 1(b), the authority competent may decide that certain therapeutic indications shall not be mentioned in the package leaflet, where the dissemination of such information might have serious disadvantages for the patient.Artículo 60
Article 60Los Estados miembros no podrán prohibir ni impedir la comercialización de medicamentos en su territorio por motivos relacionados con el etiquetado o el prospecto si éstos se ajustan a las disposiciones del presente título.
Member States may not prohibit or impede the placing on the market of medicinal products within their territory on grounds connected with labelling or the package leaflet where these comply with the requirements of this Title.Artículo 61
Article 611. Al solicitar la autorización para la comercialización, se presentará a las autoridades competentes en materia de autorización de comercialización, una o varias muestras o maquetas del embalaje exterior y del acondicionamiento primario, así como el proyecto de prospecto.
1. One or more specimens or mock-ups of the outer packaging and the immediate packaging of a medicinal product, together with the draft package leaflet, shall be submitted to the authorities competent for authorizing marketing when the marketing authorization is requested.2. La autoridad competente no se opondrá a la comercialización del medicamento si el etiquetado o el prospecto cumplen lo dispuesto en el presente título, y son conformes con la información que figura en el resumen de las características del producto.
2. The competent authority shall refuse the marketing authorization if the labelling or the package leaflet do not comply with the provisions of this Title or if they are not in accordance with the particulars listed in the summary of product characteristics.3. Cualquier proyecto de modificación de un elemento relativo al etiquetado o al prospecto regulado por el presente título que no esté relacionada con el resumen de las características del producto, será presentado a las autoridades competentes en materia de autorización de comercialización. Si las autoridades competentes no se pronuncian contra el proyecto de modificación en el plazo de 90 días a partir de la fecha de presentación de la solicitud, el solicitante podrá proceder a la realización de las modificaciones.
3. All proposed changes to an aspect of the labelling or the package leaflet covered by this Title and not connected with the summary of product characteristics shall be submitted to the authorities competent for authorizing marketing. If the competent authorities have not opposed a proposed change within 90 days following the introduction of the request, the applicant may put the change into effect.4. La circunstancia de que las autoridades competentes no se hayan opuesto a la comercialización del medicamento en aplicación del apartado 2 o a una modificación del etiquetado o del prospecto en aplicación del apartado 3, no afectará a la responsabilidad de Derecho común del fabricante ni, en su caso, del titular de la autorización de comercialización.
4. The fact that the competent authority do not refuse a marketing authorization pursuant to paragraph 2 or a change to the labelling or the package leaflet pursuant to paragraph 3 does not alter the general legal liability of the manufacturer or as appropriate the marketing authorization holder.Artículo 62
Article 62El embalaje exterior y el prospecto pueden llevar signos o dibujos tendentes a explicar determinadas informaciones contempladas en los artículos 54 y 59 así como otras informaciones compatibles con el resumen de las características del producto, útiles para la educación sanitaria, con exclusión de cualquier elemento que pueda tener carácter publicitario.
The outer packaging and the package leaflet may include symbols or pictograms designed to clarify certain information mentioned in Articles 54 and 59(1) and other information compatible with the summary of the product characteristics which is useful for health education, to the exclusion of any element of a promotional nature.Artículo 63
Article 631. Las indicaciones previstas en los artículos 54, 59 y 62 para el etiquetado deberán redactarse en la lengua o lenguas oficiales del Estado miembro de comercialización.
1. The particulars for labelling listed in Articles 54, 59 and 62 shall appear in the official language or languages of the Member State where the product is placed on the market.La disposición del párrafo primero no será obstáculo para que dichas indicaciones estén redactadas en varias lenguas, siempre que en todas las lenguas utilizadas figuren las mismas indicaciones.
The first subparagraph shall not prevent these particulars from being indicated in several languages, provided that the same particulars appear in all the languages used.2. El prospecto deberá estar redactado en términos claros y comprensibles para los usuarios, en la lengua o lenguas oficiales del Estado miembro de comercialización y de manera que resulte fácilmente legible.
2. The package leaflet must be written in clear and understandable terms for the users and be clearly legible in the official language or languages of the Member State where the medicinal product is placed on the market.La disposición del párrafo primero no será obstáculo para que el prospecto esté redactado en varias lenguas, siempre que en todas las lenguas utilizadas figure la misma información.
The first subparagraph shall not prevent the package leaflet being printed in several languages, provided that the same information is given in all the languages used.3. Cuando el destino del medicamento no sea el suministro al paciente con fines de automedicación, las autoridades competentes podrán dispensar de la obligación de hacer figurar determinadas indicaciones en las etiquetas y en los prospectos de medicamentos específicos y de redactar el prospecto en la lengua o lenguas oficiales del Estado miembro de comercialización.
3. The competent authorities may exempt labels and package leaflets for specific medicinal products from the obligation that certain particulars shall appear and that the leaflet must be in the official language or languages of the Member State where the product is placed on the market, when the product is not intended to be delivered to the patient for self-administration.Artículo 64
Article 64En caso de incumplimiento de lo dispuesto en el presente título, las autoridades competentes de los Estados miembros, si sus requerimientos al interesado no dan resultado, podrán proceder a la suspensión de la autorización de comercialización, hasta que el etiquetado y el prospecto del medicamento de que se trate se ajusten a las disposiciones del presente título.
Where the provisions of this Title are not complied with, and a notice served on the person concerned has remained without effect, the competent authorities of the Member States may suspend the marketing authorization, until the labelling and the package leaflet of the medicinal product in question have been made to comply with the requirements of this Title.Artículo 65
Article 65De ser necesario, la Comisión publicará directrices especialmente sobre:
As necessary, the Commission shall publish guidelines concerning in particular:- la formulación de ciertas advertencias especiales para determinadas categorías de medicamentos;
- the formulation of certain special warnings for certain categories of medicinal products,- las necesidades particulares de información relativas a la automedicación;
- the particular information needs relating to self-medication,- la legibilidad de las indicaciones que figuren en el etiquetado y en el prospecto;
- the legibility of particulars on the labelling and package leaflet,- los métodos de identificación y de autentificación de los medicamentos;
- methods for the identification and authentication of medicinal products,- la lista de los excipientes que deberán figurar en el etiquetado de los medicamentos, así como la forma en que deben indicarse dichos excipientes.
- the list of excipients which must feature on the labelling of medicinal products and the way these excipients must be indicated.Dichas directrices adoptarán la forma de una Directiva, con arreglo al procedimiento previsto en el apartado 2 del artículo 121.
These guidelines shall be adopted in the form of a Directive, in accordance with the procedure referred to in Article 121(2).Artículo 66
Article 661. El embalaje exterior y el envase de los medicamentos que contengan radionucleidos estarán etiquetados con arreglo a las disposiciones para el transporte seguro de materiales radiactivos establecidas por el Organismo Internacional de la Energía Atómica. Además, el etiquetado se ajustará a las siguientes disposiciones previstas en los apartados 2 y 3.
1. The outer carton and the container of medicinal products containing radionuclides shall be labelled in accordance with the regulations for the safe transport of radioactive materials laid down by the International Atomic Energy Agency. Moreover, the labelling shall comply with the provisions set out in paragraphs 2 and 3.2. El etiquetado del blindaje de protección incluirá las informaciones mencionadas en el artículo 54. Además, el etiquetado del blindaje de protección explicará completamente los códigos utilizados en el vial e indicará, en su caso, para un tiempo y fecha dados, la cantidad de radiactividad por dosis o por vial y el número de cápsulas o, si se trata de líquidos, el número de mililitros contenidos en el envase.
2. The label on the shielding shall include the particulars mentioned in Article 54. In addition, the labelling on the shielding shall explain in full, the codings used on the vial and shall indicate, where necessary, for a given time and date, the amount of radioactivity per dose or per vial and the number of capsules, or, for liquids, the number of millilitres in the container.3. El vial irá etiquetado con la siguiente información:
3. The vial shall be labelled with the following information:- el nombre o código del medicamento, con inclusión del nombre o símbolo químico del radionucleido,
- the name or code of the medicinal product, including the name or chemical symbol of the radionuclide,- la indicación del lote y fecha de caducidad,
- the batch identification and expiry date,- el símbolo internacional de radiactividad,
- the international symbol for radioactivity,- el nombre del fabricante,
- the name of the manufacturer,- la cantidad de radiactividad según se indica en el apartado 2.
- the amount of radioactivity as specified in paragraph 2.Artículo 67
Article 67La autoridad competente verificará que se adjunte un prospecto informativo detallado en el envase de los radiofármacos, generadores de radionucleidos, equipos reactivos de radionucleidos o precursores de radionucleidos. El texto de dicho prospecto se redactará de acuerdo con lo dispuesto en el artículo 59. Además, el prospecto incluirá todas las precauciones que deban tomar el usuario y el paciente durante la preparación y administración del medicamento, así como las precauciones especiales que deban adoptarse para la eliminación del envase y de su contenido no utilizado.
The competent authority shall ensure that a detailed instruction leaflet is enclosed with the packaging of radiopharmaceuticals, radionuclide generators, radionuclide kits or radionuclide precursors. The text of this leaflet shall be established in accordance with the provisions of Article 59. In addition, the leaflet shall include any precautions to be taken by the user and the patient during the preparation and administration of the medicinal product and special precautions for the disposal of the packaging and its unused contents.Artículo 68
Article 68Sin perjuicio de las disposiciones del artículo 69, los medicamentos homeopáticos deberán estar etiquetados de conformidad con las disposiciones del presente título e identificarse mediante la mención de su naturaleza homeopática, en caracteres claros y legibles.
Without prejudice to the provisions of Article 69, homeopathic medicinal products shall be labelled in accordance with the provisions of this title and shall be identified by a reference on their labels, in clear and legible form, to their homeopathic nature.Artículo 69
Article 691. En el etiquetado y, en su caso, en el prospecto de los medicamentos contemplados en el apartado 1 del artículo 14, además de la indicación "medicamento homeopático" bien visible, constarán única y obligatoriamente los siguientes datos:
1. In addition to the clear mention of the words "homeopathic medicinal product", the labelling and, where appropriate, the package insert for the medicinal products referred to in Article 14(1) shall bear the following, and no other, information:- la denominación científica de la cepa o cepas, seguida del grado de dilución, empleando los símbolos de la farmacopea utilizada de conformidad con el punto 5 del artículo 1;
- the scientific name of the stock or stocks followed by the degree of dilution, making use of the symbols of the pharmacopoeia used in accordance with Article 1(5),- el nombre y dirección del titular de la autorización de comercialización y, en su caso, del fabricante;
- name and address of the registration holder and, where appropriate, of the manufacturer,- el modo de administración y, si fuere necesario, la vía de administración;
- method of administration and, if necessary, route,- la fecha de caducidad en forma clara (mes y año);
- expiry date, in clear terms (month, year),- la fórmula galénica;
- pharmaceutical form,- el contenido del modelo de venta;
- contents of the sales presentation,- las precauciones específicas de conservación, cuando proceda;
- special storage precautions, if any,- advertencias especiales si el medicamento así lo exige;
- a special warning if necessary for the medicinal product,- el número de lote de fabricación;
- manufacturer's batch number,- el número de registro;
- registration number,- medicamento homeopático "sin indicaciones terapéuticas aprobadas";
- "homeopathic medicinal product without approved therapeutic indications",- una advertencia que aconseje al utilizador que consulte a un médico si los síntomas persisten durante la utilización del medicamento.
- a warning advising the user to consult a doctor if the symptoms persist during the use of the medicinal product.2. No obstante lo dispuesto en el apartado 1, los Estados miembros podrán exigir la utilización de determinadas modalidades de etiquetado que permitan la indicación:
2. Notwithstanding paragraph 1, Member States may require the use of certain types of labelling in order to show:- del precio del medicamento;
- the price of the medicinal product,- de las condiciones de reembolso por los organismos de la seguridad social.
- the conditions for refunds by social security bodies.TÍTULO VI
TITLE VICLASIFICACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS
CLASSIFICATION OF MEDICINAL PRODUCTSArtículo 70
Article 701. Al autorizar la comercialización de un medicamento, las autoridades competentes especificarán la clasificación del mismo como:
1. When a marketing authorization is granted, the competent authorities shall specify the classification of the medicinal product into:- medicamento sujeto a receta médica,
- a medicinal product subject to medical prescription,- medicamento no sujeto a receta médica.
- a medicinal product not subject to medical prescription.Con tal fin aplicarán los criterios enumerados en el apartado 1 del artículo 71.
To this end, the criteria laid down in Article 71(1) shall apply.2. Las autoridades competentes podrán establecer subcategorías, en lo que se refiere a los medicamentos que sólo pueden dispensarse con receta médica. En tal caso, se referirán a la clasificación siguiente:
2. The competent authorities may fix sub-categories for medicinal products which are available on medical prescription only. In that case, they shall refer to the following classification:a) medicamentos con receta médica renovable o no renovable,
(a) medicinal products on renewable or non-renewable medical prescription;b) medicamentos sujetos a receta médica especial,
(b) medicinal products subject to special medical prescription;c) medicamentos con receta médica restringida, reservados a determinados medios especializados.
(c) medicinal products on restricted medical prescription, reserved for use in certain specialized areas.Artículo 71
Article 711. Los medicamentos estarán sujetos a receta médica cuando:
1. Medicinal products shall be subject to medical prescription where they:- puedan presentar un peligro, directa o indirectamente, incluso en condiciones normales de uso, si se utilizan sin control médico, o
- are likely to present a danger either directly or indirectly, even when used correctly, if utilized without medical supervision, or- se utilicen frecuentemente, y de forma muy considerable, en condiciones anormales de utilización, y ello pueda suponer, directa o indirectamente, un peligro para la salud, o
- are frequently and to a very wide extent used incorrectly, and as a result are likely to present a direct or indirect danger to human health, or- contengan sustancias o preparados a base de dichas sustancias, cuya actividad y/o reacciones adversas sea necesario estudiar más detalladamente, o
- contain substances or preparations thereof, the activity and/or adverse reactions of which require further investigation, or- se administren por vía parenteral, salvo casos excepcionales, por prescripción médica.
- are normally prescribed by a doctor to be administered parenterally.2. Cuando los Estados miembros establezcan la subcategoría de los medicamentos sujetos a receta médica especial, tendrán en cuenta los siguientes elementos:
2. Where Member States provide for the sub-category of medicinal products subject to special medical prescription, they shall take account of the following factors:- que el medicamento contenga, en una dosis no exenta, una sustancia clasificada como estupefaciente o psicotropo con arreglo a los convenios internacionales como el Convenio de las Naciones Unidas de 1961 y 1971, o
- the medicinal product contains, in a non-exempt quantity, a substance classified as a narcotic or a psychotropic substance within the meaning of the international conventions in force, such as the United Nations Conventions of 1961 and 1971, or- que el medicamento pueda ser objeto, en caso de utilización anormal, de riesgo considerable de abuso medicamentoso, pueda provocar tóxicodependencia o ser desviado para usos ilegales, o
- the medicinal product is likely, if incorrectly used, to present a substantial risk of medicinal abuse, to lead to addiction or be misused for illegal purposes, or- que el medicamento contenga una sustancia que, por su novedad o propiedades, pudiera considerarse como perteneciente al grupo contemplado en el segundo guión, como medida de precaución.
- the medicinal product contains a substance which, by reason of its novelty or properties, could be considered as belonging to the group envisaged in the second indent as a precautionary measure.3. Cuando los Estados miembros establezcan la subcategoría de los medicamentos sujetos a receta médica restringida, tendrán en cuenta los siguientes elementos:
3. Where Member States provide for the sub-category of medicinal products subject to restricted prescription, they shall take account of the following factors:- que el medicamento, a causa de sus características farmacológicas o por su novedad, o por motivos de salud pública, se reserve para tratamientos que sólo pueden seguirse en medio hospitalario,
- the medicinal product, because of its pharmaceutical characteristics or novelty or in the interests of public health, is reserved for treatments which can only be followed in a hospital environment,- que el medicamento se utilice en el tratamiento de enfermedades que deban ser diagnosticadas en medio hospitalario, o en establecimientos que dispongan de medios de diagnóstico adecuados, aunque la administración y seguimiento pueda realizarse fuera del hospital, o
- the medicinal product is used in the treatment of conditions which must be diagnosed in a hospital environment or in institutions with adequate diagnostic facilities, although administration and follow-up may be carried out elsewhere, or- que el medicamento esté destinado a pacientes ambulatorios, pero cuya utilización pueda producir reacciones adversas muy graves, lo cual requiere, si es preciso, una receta médica extendida por un especialista y una vigilancia especial durante el tratamiento.
- the medicinal product is intended for outpatients but its use may produce very serious adverse reactions requiring a prescription drawn up as required by a specialist and special supervision throughout the treatment.4. Las autoridades competentes podrán establecer excepciones a la aplicación de los apartados 1, 2 y 3 teniendo en cuenta:
4. A competent authority may waive application of paragraphs 1, 2 and 3 having regard to:a) la dosis máxima única o la dosis máxima diaria, la dosificación, la forma farmacéutica, determinados envases y/o
(a) the maximum single dose, the maximum daily dose, the strength, the pharmaceutical form, certain types of packaging; and/orb) otras condiciones de utilización que dichas autoridades hayan determinado.
(b) other circumstances of use which it has specified.5. Cuando una autoridad competente no clasifique un medicamento en una de las subcategorías indicadas en el apartado 2 del artículo 70, deberá, no obstante, tener en cuenta los criterios contemplados en los apartados 2 y 3 del presente artículo para determinar si se debe clasificar un medicamento en la categoría de los medicamentos que sólo pueden dispensarse con receta médica.
5. If a competent authority does not designate medicinal products into sub-categories referred to in Article 70(2), it shall nevertheless take into account the criteria referred to in paragraphs 2 and 3 of this Article in determining whether any medicinal product shall be classified as a prescription-only medicine.Artículo 72
Article 72Los medicamentos no sujetos a receta médica serán los que no respondan a los criterios expuestos en el artículo 71.
Medicinal products not subject to prescription shall be those which do not meet the criteria listed in Article 71.Artículo 73
Article 73Las autoridades competentes establecerán la lista de los medicamentos que en su territorio sólo puedan dispensarse con receta médica, con indicación, si fuere necesario, de la categoría de clasificación. Actualizarán dicha lista cada año.
The competent authorities shall draw up a list of the medicinal products subject, on their territory, to medical prescription, specifying, if necessary, the category of classification. They shall update this list annually.Artículo 74
Article 74Con ocasión de la renovación quinquenal de la autorización de comercialización, o cuando se pongan en conocimiento de las autoridades competentes nuevos elementos científicos, dichas autoridades reexaminarán y, en su caso, modificarán la clasificación de un medicamento, aplicando los criterios establecidos en el artículo 71.
On the occasion of the five-yearly renewal of the marketing authorization or when new facts are brought to their notice, the competent authorities shall examine and, as appropriate, amend the classification of a medicinal product, by applying the criteria listed in Article 71.Artículo 75
Article 75Cada año, los Estados miembros comunicarán a la Comisión y a los demás Estados miembros las modificaciones que hayan introducido en la lista citada en el artículo 73.
Each year, Member States shall communicate to the Commission and to the other Member States, the changes that have been made to the list referred to in Article 73.TÍTULO VII
TITLE VIIDISTRIBUCIÓN AL POR MAYOR DE MEDICAMENTOS
WHOLESALE DISTRIBUTION OF MEDICINAL PRODUCTSArtículo 76
Article 76Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 6, los Estados miembros adoptarán todas las medidas adecuadas para que en su territorio sólo se distribuyan medicamentos cubiertos por una autorización de comercialización concedida con arreglo al Derecho comunitario.
Without prejudice to Article 6, Member States shall take all appropriate action to ensure that only medicinal products in respect of which a marketing authorization has been granted in accordance with Community law are distributed on their territory.Artículo 77
Article 771. Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas para que la distribución al por mayor de medicamentos esté sujeta a la posesión de una autorización para ejercer la actividad de mayorista de medicamentos en la que se especifique el lugar para el que es válida.
1. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the wholesale distribution of medicinal products is subject to the possession of an authorization to engage in activity as a wholesaler in medicinal products, stating the place for which it is valid.2. Cuando las personas autorizadas o facultadas para dispensar medicamentos al público puedan asimismo, con arreglo a su legislación nacional, ejercer una actividad al por mayor, dichas personas estarán sometidas a la autorización establecida en el apartado 1.
2. Where persons authorized or entitled to supply medicinal products to the public may also, under national law, engage in wholesale business, such persons shall be subject to the authorization provided for in paragraph 1.3. La posesión de una autorización de fabricación implica la de distribuir al por mayor los medicamentos a que se refiere dicha autorización. La posesión de una autorización para ejercer la actividad de mayorista de medicamentos no dispensará de la obligación de poseer la autorización de fabricación y respetar las condiciones establecidas a este respecto, ni siquiera cuando la actividad de fabricación o de importación se ejerza de forma accesoria.
3. Possession of a manufacturing authorization shall include authorization to distribute by wholesale the medicinal products covered by that authorization. Possession of an authorization to engage in activity as a wholesaler in medicinal products shall not give dispensation from the obligation to possess a manufacturing authorization and to comply with the conditions set out in that respect, even where the manufacturing or import business is secondary.4. Cuando lo solicite la Comisión o un Estado miembro, los Estados miembros estarán obligados a suministrar toda la información pertinente relativa a las autorizaciones individuales que hayan concedido en virtud del apartado 1.
4. At the request of the Commission or any Member State, Member States shall supply all appropriate information concerning the individual authorizations which they have granted under paragraph 1.5. El control de las personas autorizadas para ejercer la actividad de mayoristas de medicamentos y la inspección de los locales de que dispongan, serán efectuados bajo la responsabilidad del Estado miembro que haya concedido la autorización.
5. Checks on the persons authorized to engage in the activity of wholesaler in medicinal products and the inspection of their premises, shall be carried out under the responsibility of the Member State which granted the authorization.6. El Estado miembro que haya concedido la autorización contemplada en el apartado 1 suspenderá o retirará dicha autorización si dejaran de cumplirse las condiciones de autorización. Informará inmediatamente de ello a los demás Estados miembros y a la Comisión.
6. The Member State which granted the authorization referred to in paragraph 1 shall suspend or revoke that authorization if the conditions of authorization cease to be met. It shall forthwith inform the other Member States and the Commission thereof.7. Si un Estado miembro estimare que no se respetan o han dejado de respetarse las condiciones de autorización en lo relativo al titular de una autorización concedida por otro Estado miembro en virtud del apartado 1, informará inmediatamente de ello a la Comisión y al otro Estado miembro interesado. Éste adoptará todas las medidas necesarias y comunicará a la Comisión y al primer Estado miembro las decisiones adoptadas y los motivos de éstas.
7. Should a Member State consider that, in respect of a person holding an authorization granted by another Member State under the terms of paragraph 1, the conditions of authorization are not, or are no longer met, it shall forthwith inform the Commission and the other Member State involved. The latter shall take the measures necessary and shall inform the Commission and the first Member State of the decisions taken and the reasons for those decisions.Artículo 78
Article 78Los Estados miembros velarán para que la duración del procedimiento para el estudio de la solicitud de la autorización de distribución no exceda de 90 días a partir de la fecha de recepción de la solicitud por la autoridad competente del Estado miembro de que se trate.
Member States shall ensure that the time taken for the procedure for examining the application for the distribution authorization does not exceed 90 days from the day on which the competent authority of the Member State concerned receives the application.En su caso, la autoridad competente podrá exigir al solicitante que proporcione todas las informaciones necesarias relativas a las condiciones de autorización. Cuando la autoridad competente haga uso de esa facultad, el plazo que establece el primer párrafo quedará en suspenso hasta que se hayan proporcionado los datos complementarios requeridos.
The competent authority may, if need be, require the applicant to supply all necessary information concerning the conditions of authorization. Where the authority exercises this option, the period laid down in the first paragraph shall be suspended until the requisite additional data have been supplied.Artículo 79
Article 79Para obtener la autorización de distribución, el solicitante deberá cumplir al menos los requisitos siguientes:
In order to obtain the distribution authorization, applicants must fulfil the following minimum requirements:a) disponer de locales, instalaciones y equipos adaptados y suficientes, de forma que queden garantizadas la buena conservación y buena distribución de los medicamentos;
(a) they must have suitable and adequate premises, installations and equipment, so as to ensure proper conservation and distribution of the medicinal products;b) disponer de personal y en particular de una persona designada como responsable, cualificada en las condiciones establecidas por la legislación del Estado miembro de que se trate;
(b) they must have staff, and in particular, a qualified person designated as responsible, meeting the conditions provided for by the legislation of the Member State concerned;c) comprometerse a cumplir las obligaciones que le correspondan en virtud del artículo 80.
(c) they must undertake to fulfil the obligations incumbent on them under the terms of Article 80.Artículo 80
Article 80El titular de una autorización de distribución estará obligado a cumplir al menos los requisitos siguientes:
Holders of the distribution authorization must fulfil the following minimum requirements:a) facilitar en cualquier momento a los agentes encargados de su inspección el acceso a los locales, instalaciones y equipos a que se refiere la letra a) del artículo 79;
(a) they must make the premises, installations and equipment referred to in Article 79(a) accessible at all times to the persons responsible for inspecting them;b) obtener sus suministros de medicamentos solamente de las personas que posean la autorización de distribución o que estén dispensadas de dicha autorización en virtud del apartado 3 del artículo 77;
(b) they must obtain their supplies of medicinal products only from persons who are themselves in possession of the distribution authorization or who are exempt from obtaining such authorization under the terms of Article 77(3);c) proporcionar medicamentos sólo a personas que posean la autorización de distribución o que estén autorizadas o facultadas en el Estado miembro de que se trate para dispensar medicamentos al público;
(c) they must supply medicinal products only to persons who are themselves in possession of the distribution authorization or who are authorized or entitled to supply medicinal products to the public in the Member State concerned;d) disponer de un plan de emergencia que garantice la aplicación efectiva de cualquier retirada del mercado ordenada por las autoridades competentes o iniciada en cooperación con el fabricante del medicamento de que se trate o el titular de la autorización de comercialización para dicho medicamento;
(d) they must have an emergency plan which ensures effective implementation of any recall from the market ordered by the competent authorities or carried out in cooperation with the manufacturer or marketing authorization holder for the medicinal product concerned;e) conservar una documentación, en forma de facturas de compras y ventas, en forma informatizada o de cualquier otra forma, que incluya al menos los datos siguientes de toda transacción de entrada y de salida:
(e) they must keep records either in the form of purchase/sales invoices, or on computer, or in any other form, giving for any transaction in medicinal products received or dispatched at least the following information:- fecha,
- date,- denominación del medicamento,
- name of the medicinal product,- cantidad recibida o suministrada,
- quantity received or supplied,- nombre y dirección del proveedor o del destinatario, según proceda;
- name and address of the supplier or consignee, as appropriate;f) tener a disposición de las autoridades competentes, con fines de inspección, durante un período de cinco años, la documentación contemplada en la letra e);
(f) they must keep the records referred to under (e) available to the competent authorities, for inspection purposes, for a period of five years;g) respetar los principios y directrices de las prácticas correctas de distribución establecidas en el artículo 84.
(g) they must comply with the principles and guidelines of good distribution practice for medicinal products as laid down in Article 84.Artículo 81
Article 81En lo que respecta al suministro de medicamentos a los farmacéuticos y personas autorizadas o facultadas para dispensar medicamentos al público, los Estados miembros no impondrán al titular de una autorización de distribución, concedida por otro Estado miembro, ninguna obligación, en especial de servicio público, más estricta que las que impongan a las personas a las que ellos mismos hayan autorizado para ejercer una actividad equivalente.
With regard to the supply of medicinal products to pharmacists and persons authorized or entitled to supply medicinal products to the public, Member States shall not impose upon the holder of a distribution authorization which has been granted by another Member State, any obligation, in particular public service obligations, more stringent than those they impose on persons whom they have themselves authorized to engage in equivalent activities.Además, es conveniente que estas obligaciones estén justificadas, de conformidad con el Tratado, por razones de protección de la salud pública y proporcionada al objetivo relativo a dicha protección.
The said obligations should, moreover, be justified, in keeping with the Treaty, on grounds of public health protection and be proportionate in relation to the objective of such protection.Artículo 82
Article 82Para cualquier suministro de medicamentos a una persona autorizada o facultada para dispensar medicamentos al público en el Estado miembro de que se trate, el mayorista autorizado deberá adjuntar todo documento que permita conocer:
For all supplies of medicinal products to a person authorized or entitled to supply medicinal products to the public in the Member State concerned, the authorized wholesaler must enclose a document that makes it possible to ascertain:- la fecha,
- the date,- la denominación y la forma farmacéutica del medicamento,
- the name and pharmaceutical form of the medicinal product,- la cantidad suministrada,
- the quantity supplied,- el nombre y la dirección del proveedor y del destinatario.
- the name and address of the supplier and consignor.Los Estados miembros adoptarán las medidas adecuadas para garantizar que las personas autorizadas o facultadas para dispensar medicamentos al público faciliten las informaciones que permitan conocer la vía de distribución de cada medicamento.
Member States shall take all appropriate measures to ensure that persons authorized or entitled to supply medicinal products to the public are able to provide information that makes it possible to trace the distribution path of every medicinal product.Artículo 83
Article 83Las disposiciones del presente título se entienden sin perjuicio de los requisitos más estrictos que los Estados miembros exijan para la distribución al por mayor de:
The provisions of this Title shall not prevent the application of more stringent requirements laid down by Member States in respect of the wholesale distribution of:- las sustancias narcóticas o psicotrópicas en su territorio;
- narcotic or psychotropic substances within their territory,- los medicamentos derivados de la sangre;
- medicinal products derived from blood,- los medicamentos inmunológicos;
- immunological medicinal products,- los medicamentos radiofármacos.
- radiopharmaceuticals.Artículo 84
Article 84La Comisión publicará líneas directrices sobre las prácticas correctas de distribución. Consultará a este respecto al Comité de especialidades farmacéuticas y al Comité farmacéutico establecido por la Decisión 75/320/CEE del Consejo(22).
The Commission shall publish guidelines on good distribution practice. To this end, it shall consult the Committee for Proprietary Medicinal Products and the Pharmaceutical Committee established by Council Decision 75/320/EEC(22).Artículo 85
Article 85Las disposiciones del presente título serán aplicables a los medicamentos homeopáticos, con excepción de los contemplados en el apartado 1 del artículo 14.
The provisions of this Title shall apply to homeopathic medicinal products, with the exception of those referred to in Article 14(1).TÍTULO VIII
TITLE VIIIPUBLICIDAD
ADVERTISINGArtículo 86
Article 861. A efectos del presente título, se entenderá por "publicidad de medicamentos" toda forma de oferta informativa, de prospección o de incitación destinada a promover la prescripción, la dispensación, la venta o el consumo de medicamentos; comprenderá en particular:
1. For the purposes of this Title, "advertising of medicinal products" shall include any form of door-to-door information, canvassing activity or inducement designed to promote the prescription, supply, sale or consumption of medicinal products; it shall include in particular:- la publicidad de medicamentos destinada al público;
- the advertising of medicinal products to the general public,- la publicidad de medicamentos destinada a personas facultadas para prescribirlos o dispensarlos;
- advertising of medicinal products to persons qualified to prescribe or supply them,- la visita de los visitadores médicos a personas facultadas para prescribir o dispensar medicamentos;
- visits by medical sales representatives to persons qualified to prescribe medicinal products,- el suministro de muestras;
- the supply of samples,- la incitación a prescribir o dispensar medicamentos mediante concesión, oferta o promesa de ventajas, pecuniarias o en especie, excepto cuando su valor intrínseco resulte mínimo;
- the provision of inducements to prescribe or supply medicinal products by the gift, offer or promise of any benefit or bonus, whether in money or in kind, except when their intrinsic value is minimal,- el patrocinio de reuniones promocionales a las que asistan personas facultadas para prescribir o dispensar medicamentos;
- sponsorship of promotional meetings attended by persons qualified to prescribe or supply medicinal products,- el patrocinio de congresos científicos en los que participen personas facultadas para prescribir o dispensar medicamentos y, en particular, el hecho de correr a cargo con los gastos de desplazamiento y estancia con motivo de dichos congresos.
- sponsorship of scientific congresses attended by persons qualified to prescribe or supply medicinal products and in particular payment of their travelling and accommodation expenses in connection therewith.2. El presente título no contempla:
2. The following are not covered by this Title:- el etiquetado y el prospecto, sujetos a las disposiciones del Título V;
- the labelling and the accompanying package leaflets, which are subject to the provisions of Title V,- la correspondencia, acompañada, en su caso, de cualquier documento no publicitario, necesaria para responder a una pregunta concreta sobre un medicamento en particular;
- correspondence, possibly accompanied by material of a non-promotional nature, needed to answer a specific question about a particular medicinal product,- las informaciones concretas y los documentos de referencia relativos, por ejemplo, al cambio de envase, a las advertencias relativas a reacciones adversas en el marco de la farmacovigilancia, a los catálogos de ventas y a las listas de precios siempre que no figure ninguna información sobre el medicamento;
- factual, informative announcements and reference material relating, for example, to pack changes, adverse-reaction warnings as part of general drug precautions, trade catalogues and price lists, provided they include no product claims,- la información relativa a la salud humana o a enfermedades de las personas, siempre que no se haga referencia alguna, ni siquiera indirecta, a un medicamento.
- statements relating to human health or diseases, provided there is no reference, even indirect, to medicinal products.Artículo 87
Article 871. Los Estados miembros prohibirán toda publicidad de un medicamento para el que no se haya otorgado una autorización de comercialización de conformidad con el Derecho comunitario.
1. Member States shall prohibit any advertising of a medicinal product in respect of which a marketing authorization has not been granted in accordance with Community law.2. Todos los elementos de la publicidad de un medicamento deberán ajustarse a las informaciones que figuren en el resumen de las características del producto.
2. All parts of the advertising of a medicinal product must comply with the particulars listed in the summary of product characteristics.3. La publicidad referente a un medicamento:
3. The advertising of a medicinal product:- deberá favorecer la utilización racional del mismo, presentándolo de forma objetiva y sin exagerar sus propiedades;
- shall encourage the rational use of the medicinal product, by presenting it objectively and without exaggerating its properties,- no podrá ser engañosa.
- shall not be misleading.Artículo 88
Article 881. Los Estados miembros prohibirán la publicidad destinada al público de los medicamentos:
1. Member States shall prohibit the advertising to the general public of medicinal products which:- que sólo pueden dispensarse por prescripción facultativa, con arreglo al Título VI;
- are available on medical prescription only, in accordance with Title VI,- que contengan sustancias psicotrópicas o estupefacientes, con arreglo a lo definido en los convenios internacionales, como el Convenio de las Naciones Unidas de 1961 y 1971;
- contain psychotropic or narcotic substances, such as the United Nations Conventions of 1961 and 1971,- que no puedan ser objeto de publicidad destinada al público de acuerdo con lo dispuesto en el párrafo segundo del apartado 2.
- may not be advertised to the general public in accordance with the second subparagraph of paragraph 2.2. Podrán ser objeto de publicidad destinada al público los medicamentos, que por su composición y objetivo, estén destinados y concebidos para su utilización sin la intervención de un médico que realice el diagnóstico, la prescripción o el seguimiento del tratamiento, en caso necesario tras consultar con el farmacéutico.
2. Medicinal products may be advertised to the general public which, by virtue of their composition and purpose, are intended and designed for use without the intervention of a medical practitioner for diagnostic purposes or for the prescription or monitoring of treatment, with the advice of the pharmacist, if necessary.Los Estados miembros prohibirán la mención, en la publicidad destinada al público, de indicaciones terapéuticas tales como:
Member States shall prohibit the mentioning in advertising to the general public of therapeutic indications such as:- la tuberculosis,
- tuberculosis,- las enfermedades de transmisión sexual,
- sexually transmitted diseases,- otras enfermedades infecciosas graves,
- other serious infectious diseases,- el cáncer y otras enfermedades tumorales,
- cancer and other tumoral diseases,- el insomnio crónico,
- chronic insomnia,- la diabetes y otras enfermedades del metabolismo.
- diabetes and other metabolic illnesses.3. Los Estados miembros podrán prohibir en su territorio la publicidad destinada al público de los medicamentos reembolsables.
3. Member States shall be able to ban, on their territory, advertising to the general public of medicinal products the cost of which may be reimbursed.4. La prohibición establecida en el apartado 1 no será aplicable a las campañas de vacunación realizadas por la industria y aprobadas por las autoridades competentes de los Estados miembros.
4. The prohibition referred to in paragraph 1 shall not apply to vaccination campaigns carried out by the industry and approved by the competent authorities of the Member States.5. La prohibición establecida en el apartado 1 se aplicará sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 14 de la Directiva 89/552/CEE.
5. The prohibition referred to in paragraph 1 shall apply without prejudice to Article 14 of Directive 89/552/EEC.6. Los Estados miembros prohibirán la distribución directa de medicamentos al público cuando ésta se realice con fines de promoción por parte de la industria; no obstante, los Estados miembros podrán autorizar esta distribución en casos excepcionales y con otros fines.
6. Member States shall prohibit the direct distribution of medicinal products to the public by the industry for promotional purposes; they may, however, authorize such distribution in special cases for other purposes.Artículo 89
Article 891. Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 88, cualquier tipo de publicidad de un medicamento que vaya destinada al público deberá:
1. Without prejudice to Article 88, all advertising to the general public of a medicinal product shall:a) realizarse de manera tal que resulte evidente el carácter publicitario del mensaje y quede claramente especificado que el producto es un medicamento;
(a) be set out in such a way that it is clear that the message is an advertisement and that the product is clearly identified as a medicinal product;b) incluir como mínimo:
(b) include the following minimum information:- la denominación del medicamento, así como la denominación común cuando el medicamento contenga una única sustancia activa,
- the name of the medicinal product, as well as the common name if the medicinal product contains only one active substance,- las informaciones indispensables para la utilización correcta del medicamento,
- the information necessary for correct use of the medicinal product,- una invitación expresa y claramente visible a leer detenidamente las instrucciones que figurarán en el prospecto o en el embalaje externo, según el caso.
- an express, legible invitation to read carefully the instructions on the package leaflet or on the outer packaging, as the case may be.2. No obstante lo dispuesto en el apartado 1, los Estados miembros podrán disponer que la publicidad de un medicamento destinada al público incluya solamente la denominación del mismo, cuando su único objetivo sea el de recordar dicha denominación.
2. Member States may decide that the advertising of a medicinal product to the general public may, notwithstanding paragraph 1, include only the name of the medicinal product if it is intended solely as a reminder.Artículo 90
Article 90La publicidad de un medicamento destinada al público no podrá incluir ningún elemento que:
The advertising of a medicinal product to the general public shall not contain any material which:a) atribuya a la consulta médica o a la intervención quirúrgica un carácter superfluo, especialmente ofreciendo un diagnóstico o aconsejando un tratamiento por correspondencia;
(a) gives the impression that a medical consultation or surgical operation is unnecessary, in particular by offering a diagnosis or by suggesting treatment by mail;b) sugiera que el efecto del medicamento está asegurado, que carece de reacciones adversas o que es superior o igual al de otro tratamiento u otro medicamento;
(b) suggests that the effects of taking the medicine are guaranteed, are unaccompanied by adverse reactions or are better than, or equivalent to, those of another treatment or medicinal product;c) sugiera que el usuario puede mejorar su salud mediante la utilización del medicamento;
(c) suggests that the health of the subject can be enhanced by taking the medicine;d) sugiera que la salud del usuario puede verse afectada en caso de no utilización del medicamento; esta prohibición no se aplicará a las campañas de vacunación contempladas en el apartado 4 del artículo 88;
(d) suggests that the health of the subject could be affected by not taking the medicine; this prohibition shall not apply to the vaccination campaigns referred to in Article 88(4);e) se dirija, exclusiva o principalmente, a niños;
(e) is directed exclusively or principally at children;f) se refiera a una recomendación que hayan formulado científicos, profesionales de la salud o personas que, aunque no sean científicos ni profesionales de la salud, puedan, debido a su notoriedad, incitar al consumo de medicamentos;
(f) refers to a recommendation by scientists, health professionals or persons who are neither of the foregoing but who, because of their celebrity, could encourage the consumption of medicinal products;g) equipare el medicamento a un producto alimenticio, a un producto cosmético o a cualquier otro producto de consumo;
(g) suggests that the medicinal product is a foodstuff, cosmetic or other consumer product;h) sugiera que la seguridad o la eficacia del medicamento se debe a que se trata de una sustancia natural;
(h) suggests that the safety or efficacy of the medicinal product is due to the fact that it is natural;i) pueda inducir, mediante una descripción o representación detallada de la anamnesis, a un falso autodiagnóstico;
(i) could, by a description or detailed representation of a case history, lead to erroneous self-diagnosis;j) se refiera de forma abusiva, alarmante o engañosa a testimonios de curación;
(j) refers, in improper, alarming or misleading terms, to claims of recovery;k) utilice de forma abusiva, alarmante o engañosa, representaciones visuales de las alteraciones del cuerpo humano producidas por enfermedades o lesiones, o de la acción de un medicamento en el cuerpo humano o en partes del mismo;
(k) uses, in improper, alarming or misleading terms, pictorial representations of changes in the human body caused by disease or injury, or of the action of a medicinal product on the human body or parts thereof;l) mencione que el medicamento ha recibido una autorización de comercialización.
(l) mentions that the medicinal product has been granted a marketing authorization.Artículo 91
Article 911. Toda publicidad de un medicamento destinada a personas facultadas para prescribirlo o dispensarlo deberá incluir:
1. Any advertising of a medicinal product to persons qualified to prescribe or supply such products shall include:- las informaciones esenciales compatibles con el resumen de las características del producto,
- essential information compatible with the summary of product characteristics;- la clasificación del medicamento en materia de dispensación.
- the supply classification of the medicinal product.Los Estados miembros podrán exigir además que la publicidad incluya el precio de venta o una tarifa indicativa de las distintas presentaciones y las condiciones de reembolso por parte de los organismos de seguridad social.
Member States may also require such advertising to include the selling price or indicative price of the various presentations and the conditions for reimbursement by social security bodies.2. Los Estados miembros podrán establecer que la publicidad de un medicamento destinada a personas facultadas para prescribirlo o dispensarlo pueda, sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 1, incluir solamente la denominación del medicamento, cuando su único objetivo sea el de recordar dicha denominación.
2. Member States may decide that the advertising of a medicinal product to persons qualified to prescribe or supply such products may, notwithstanding paragraph 1, include only the name of the medicinal product, if it is intended solely as a reminder.Artículo 92
Article 921. Toda documentación relativa a un medicamento que se comunique en el marco de su promoción ante las personas facultadas para prescribirlo o dispensarlo, deberá incluir al menos las informaciones contempladas en el apartado 1 del artículo 91 y precisar la fecha en la que dicha documentación se haya elaborado o revisado por última vez.
1. Any documentation relating to a medicinal product which is transmitted as part of the promotion of that product to persons qualified to prescribe or supply it shall include, as a minimum, the particulars listed in Article 91(1) and shall state the date on which it was drawn up or last revised.2. Todas las informaciones contenidas en la documentación contemplada en el apartado 1 deberán ser exactas, actuales, comprobables y lo suficientemente completas como para permitir que el destinatario se haga una idea propia del valor terapéutico del medicamento.
2. All the information contained in the documentation referred to in paragraph 1 shall be accurate, up-to-date, verifiable and sufficiently complete to enable the recipient to form his or her own opinion of the therapeutic value of the medicinal product concerned.3. Las citas, cuadros y otras ilustraciones que se extraigan de revistas médicas o de obras científicas y que se utilicen en la documentación contemplada en el apartado 1 deberán reproducirse fielmente, precisando con exactitud su fuente.
3. Quotations as well as tables and other illustrative matter taken from medical journals or other scientific works for use in the documentation referred to in paragraph 1 shall be faithfully reproduced and the precise sources indicated.Artículo 93
Article 931. Los visitadores médicos deberán ser formados de manera adecuada por la empresa que les emplee y poseer conocimientos científicos suficientes para dar indicaciones precisas y lo más completas posible sobre los medicamentos que presenten.
1. Medical sales representatives shall be given adequate training by the firm which employs them and shall have sufficient scientific knowledge to be able to provide information which is precise and as complete as possible about the medicinal products which they promote.2. En cada visita, los visitadores médicos deberán proporcionar a la persona visitada o tener a su disposición, para cada medicamento que presenten, el resumen de las características del producto, complementado, si lo permite la legislación del Estado miembro, con las informaciones sobre el precio y las condiciones de reembolso citadas en el apartado 1 del artículo 91.
2. During each visit, medical sales representatives shall give the persons visited, or have available for them, summaries of the product characteristics of each medicinal product they present together, if the legislation of the Member State so permits, with details of the price and conditions for reimbursement referred to in Article 91(1).3. Los visitadores médicos deberán notificar al servicio científico citado en el apartado 1 del artículo 98 todas las informaciones relativas a la utilización de los medicamentos de cuya promoción se ocupen, indicando especialmente las reacciones adversas que las personas visitadas les comuniquen.
3. Medical sales representatives shall transmit to the scientific service referred to in Article 98(1) any information about the use of the medicinal products they advertise, with particular reference to any adverse reactions reported to them by the persons they visit.Artículo 94
Article 941. Queda prohibido otorgar, ofrecer o prometer a las personas facultadas para prescribir o dispensar medicamentos y en el marco de la promoción de los mismos frente a dichas personas, primas, ventajas pecuniarias o ventajas en especie, con excepción de aquellas que tengan un valor insignificante y que sean irrelevantes para la práctica de la medicina o la farmacia.
1. Where medicinal products are being promoted to persons qualified to prescribe or supply them, no gifts, pecuniary advantages or benefits in kind may be supplied, offered or promised to such persons unless they are inexpensive and relevant to the practice of medicine or pharmacy.2. La hospitalidad ofrecida en el marco de manifestaciones de promoción de los medicamentos deberá ser siempre moderada en su nivel y subordinada al objetivo principal de la reunión; no podrá ser extensible a personas que no sean profesionales de la salud.
2. Hospitality at sales promotion shall always be reasonable in level and secondary to the main purpose of the meeting and must not be extended to other than health professionals.3. Las personas facultadas para prescribir o dispensar medicamentos no podrán solicitar o aceptar ninguno de los incentivos prohibidos en virtud del apartado 1 o contrarios a lo dispuesto en el apartado 2.
3. Persons qualified to prescribe or supply medicinal products shall not solicit or accept any inducement prohibited under paragraph 1 or contrary to paragraph 2.4. Las medidas o las prácticas comerciales existentes en los Estados miembros en materia de precios, de márgenes y de descuentos no se verán afectadas por los apartados 1, 2 y 3.
4. Existing measures or trade practices in Member States relating to prices, margins and discounts shall not be affected by paragraphs 1, 2 and 3.Artículo 95
Article 95Las disposiciones del apartado 1 del artículo 94 no supondrán un obstáculo para la hospitalidad ofrecida, directa o indirectamente, en el marco de manifestaciones de carácter exclusivamente profesional y científico; dicha hospitalidad deberá ser siempre moderada en su nivel y subordinada al objetivo principal de la reunión; no podrá ser extensible a personas que no sean profesionales de la salud.
The provisions of Article 94(1) shall not prevent hospitality being offered, directly or indirectly, at events for purely professional and scientific purposes; such hospitality shall always be reasonable in level and remain subordinate to the main scientific objective of the meeting; it must not be extended to persons other than health professionals.Artículo 96
Article 961. En casos excepcionales podrán ofrecerse muestras gratuitas exclusivamente a las personas facultadas para prescribir, y se hará en las condiciones siguientes:
1. Free samples shall be provided on an exceptional basis only to persons qualified to prescribe them and on the following conditions:a) un número limitado de muestras para cada medicamento por año y persona facultada para la prescripción;
(a) the number of samples for each medicinal product each year on prescription shall be limited;b) cada suministro de muestras deberá responder a una petición formulada por escrito, fechada y firmada, que proceda del prescriptor;
(b) any supply of samples shall be in response to a written request, signed and dated, from the prescribing agent;c) los que suministren las muestras deberán mantener un sistema adecuado de control y de responsabilidad;
(c) those supplying samples shall maintain an adequate system of control and accountability;d) las muestras deberán ser idénticas a la presentación más pequeña del medicamento comercializado;
(d) each sample shall be identical with the smallest presentation on the market;e) cada muestra deberá llevar la mención "Muestra médica gratuita - Prohibida su venta", o cualquier otra indicación de significado análogo;
(e) each sample shall be marked "free medical sample - not for sale" or shall show some other wording having the same meaning;f) cada muestra deberá ir acompañada de un ejemplar del resumen de las características del producto;
(f) each sample shall be accompanied by a copy of the summary of product characteristics;g) no podrá suministrarse muestra alguna de medicamentos que contengan sustancias psicotrópicas o estupefacientes, con arreglo a lo definido en los convenios internacionales, como el Convenio de las Naciones Unidas de 1961 y 1971.
(g) no samples of medicinal products containing psychotropic or narcotic substances within the meaning of international conventions, such as the United Nations Conventions of 1961 and 1971, may be supplied.2. Los Estados miembros podrán imponer mayores restricciones a la distribución de muestras de determinados medicamentos.
2. Member States may also place further restrictions on the distribution of samples of certain medicinal products.Artículo 97
Article 971. Los Estados miembros velarán por la existencia de medios adecuados y eficaces que permitan controlar la publicidad de los medicamentos. Estos medios, que podrán basarse en un sistema de control previo, deberán incluir en cualquier caso disposiciones con arreglo a las cuales las personas u organizaciones que tengan, según la legislación nacional, un interés legítimo en la prohibición de una publicidad incompatible con el presente título puedan interponer una acción judicial contra esta publicidad, o plantear el caso de dicha publicidad ante un órgano administrativo competente para decidir sobre las reclamaciones o para iniciar las correspondientes diligencias judiciales.
1. Member States shall ensure that there are adequate and effective methods to monitor the advertising of medicinal products. Such methods, which may be based on a system of prior vetting, shall in any event include legal provisions under which persons or organizations regarded under national law as having a legitimate interest in prohibiting any advertisement inconsistent with this Title, may take legal action against such advertisement, or bring such advertisement before an administrative authority competent either to decide on complaints or to initiate appropriate legal proceedings.2. En el marco de las disposiciones jurídicas a que se refiere el apartado 1, los Estados miembros conferirán a los tribunales o a los órganos administrativos competencias que les faculten, en el caso de que éstos estimen que dichas medidas son necesarias habida cuenta de todos los intereses en juego y, en particular, del interés general:
2. Under the legal provisions referred to in paragraph 1, Member States shall confer upon the courts or administrative authorities powers enabling them, in cases where they deem such measures to be necessary, taking into account all the interests involved, and in particular the public interest:- a ordenar el cese de una publicidad engañosa o a emprender las acciones pertinentes con vistas a ordenar el cese de dicha publicidad,
- to order the cessation of, or to institute appropriate legal proceedings for an order for the cessation of, misleading advertising, oro
- if misleading advertising has not yet been published but publication is imminent, to order the prohibition of, or to institute appropriate legal proceedings for an order for the prohibition of, such publication,- a prohibir tal publicidad o a emprender las acciones pertinentes con vistas a ordenar la prohibición de la publicidad engañosa cuando ésta no haya sido todavía dada a conocer al público, pero sea inminente su publicación,
even without proof of actual loss or damage or of intention or negligence on the part of the advertiser.incluso en ausencia de prueba de una pérdida o de un perjuicio real, o de una intención o negligencia por parte del anunciante.
3. Member States shall make provision for the measures referred to in the second subparagraph to be taken under an accelerated procedure, either with interim effect or with definitive effect.3. Los Estados miembros dispondrán además que las medidas a que se refiere el apartado 2 puedan ser adoptadas en el marco de un procedimiento acelerado bien con efecto provisional, o con efecto definitivo.
It shall be for each Member State to decide which of the two options set out in the first subparagraph to select.Corresponderá a cada Estado miembro determinar cuál de estas dos opciones será la que se adopte.
4. Member States may confer upon the courts or administrative authorities powers enabling them, with a view to eliminating the continuing effects of misleading advertising the cessation of which has been ordered by a final decision:4. Los Estados miembros podrán otorgar a los tribunales o a los órganos administrativos competencias que les faculten, con vistas a eliminar los efectos persistentes de una publicidad engañosa cuyo cese haya sido ordenado por una decisión definitiva:
- to require publication of that decision in full or in part and in such form as they deem adequate,- para exigir la publicación de dicha decisión total o parcialmente y en la forma que juzguen adecuada,
- to require in addition the publication of a corrective statement.- para exigir, además, la publicación de un comunicado rectificativo.
5. Paragraphs 1 to 4 shall not exclude the voluntary control of advertising of medicinal products by self-regulatory bodies and recourse to such bodies, if proceedings before such bodies are possible in addition to the judicial or administrative proceedings referred to in paragraph 1.5. Los apartados 1 a 4 no excluyen el control voluntario de la publicidad de medicamentos por parte de organismos de autorregulación y el recurso a tales organismos, si ante los mismos pueden seguirse procedimientos, con independencia de los procedimientos judiciales o administrativos contemplados en el apartado 1.
Article 98Artículo 98
1. The marketing authorization holder shall establish, within his undertaking, a scientific service in charge of information about the medicinal products which he places on the market.1. El titular de la autorización de comercialización del producto deberá crear dentro de su empresa un servicio científico encargado de la información relativa a los medicamentos que ponga en el mercado.
2. The marketing authorization holder shall:2. El responsable de la comercialización:
- keep available for, or communicate to, the authorities or bodies responsible for monitoring advertising of medicinal products, a sample of all advertisements emanating from his undertaking together with a statement indicating the persons to whom it is addressed, the method of dissemination and the date of first dissemination,- mantendrá a disposición de las autoridades u órganos encargados del control de la publicidad de los productos farmacéuticos, o bien les remitirá un ejemplar de toda publicidad emitida por su empresa, junto con una ficha en la que se indiquen los destinatarios, el modo de difusión y la fecha de la primera difusión;
- ensure that advertising of medicinal products by his undertaking conforms to the requirements of this Title,- se asegurará de que la publicidad farmacéutica que realice su empresa se ajuste a las prescripciones del presente título;
- verify that medical sales representatives employed by his undertaking have been adequately trained and fulfill the obligations imposed upon them by Article 93(2) and (3),- verificará que los visitadores médicos empleados por su empresa reciben la formación adecuada y respetan las obligaciones que les incumben en virtud de los apartados 2 y 3 del artículo 93;
- supply the authorities or bodies responsible for monitoring advertising of medicinal products with the information and assistance they require to carry out their responsibilities,- proporcionará a las autoridades u órganos encargados del control de la publicidad farmacéutica la información y la ayuda que éstos requieran en el ejercicio de sus competencias;
- ensure that the decisions taken by the authorities or bodies responsible for monitoring advertising of medicinal products are immediately and fully complied with.- velará para que las decisiones adoptadas por las autoridades u órganos encargados del control de la publicidad farmacéutica se respeten inmediata e íntegramente.
Article 99Artículo 99
Member States shall take the appropriate measures to ensure that the provisions of this Title are applied and shall determine in particular what penalties shall be imposed should the provisions adopted in the execution of Title be infringed.Los Estados miembros adoptarán las medidas necesarias para garantizar la total aplicación de todas las disposiciones del presente título y, en especial, determinarán las sanciones que se deberán imponer en caso de infracción de las disposiciones adoptadas en virtud del presente título.
Article 100Artículo 100
Advertising of the homeopathic medicinal products referred to in Article 13(2) and Article 14(1) shall be subject to the provisions of this Title with the exception of Article 87(1).La publicidad de los medicamentos homeopáticos contemplados en el apartado 2 del artículo 13 y en el apartado 1 del artículo 14 se atendrá a las disposiciones del presente título, salvo el apartado 1 del artículo 87.
However, only the information specified in Article 69(1) may be used in the advertising of such medicinal products.No obstante, en la publicidad de dichos medicamentos sólo podrá utilizarse la información contemplada en el apartado 1 del artículo 69.
Moreover, each Member State may prohibit in its territory any advertising of the homeopathic medicinal products referred to in Article 13(2) and Article 14(1).Además, cada Estado miembro podrá prohibir en su territorio toda publicidad de los medicamentos homeopáticos contemplados en el apartado 2 del artículo 13 y en el apartado 1 del artículo 14.
TITLE IXTÍTULO IX
PHARMACOVIGILANCEFARMACOVIGILANCIA
Article 101Artículo 101
The Member States shall take all appropriate measures to encourage doctors and other health care professionals to report suspected adverse reactions to the competent authorities.Los Estados miembros adoptarán todas las medidas apropiadas para fomentar que los médicos y demás profesionales de los servicios sanitarios informen a la autoridad competente sobre cualquier presunta reacción adversa.
The Member States may impose specific requirements on doctors and other health care professionals, in respect of the reporting of suspected serious or unexpected adverse reactions, in particular where such reporting is a condition of the marketing authorization.Los Estados miembros podrán obligar a los médicos y otros profesionales sanitarios a cumplir requisitos específicos por lo que respecta a la notificación de presuntas reacciones adversas graves o inesperadas, especialmente cuando la notificación constituya una condición para la concesión de una autorización de comercialización.
Article 102Artículo 102
In order to ensure the adoption of appropriate regulatory decisions concerning the medicinal products authorized within the Community, having regard to information obtained about adverse reactions to medicinal products under normal conditions of use, the Member States shall establish a pharmacovigilance system. This system shall be used to collect information useful in the surveillance of medicinal products, with particular reference to adverse reactions in human beings, and to evaluate such information scientifically.Para asegurar la adopción de decisiones normativas adecuadas con respecto a los medicamentos autorizados en la Comunidad, teniendo en cuenta la información obtenida sobre reacciones adversas a los medicamentos en condiciones normales de empleo, los Estados miembros establecerán un sistema de farmacovigilancia para reunir información útil para la supervisión de medicamentos, y en particular acerca de las reacciones adversas a los medicamentos en los seres humanos, y para efectuar la evaluación científica de esa información.
Such information shall be collated with data on consumption of medicinal products.Dicha información deberá estar relacionada con los datos relativos al consumo de los medicamentos.
This system shall also take into account any available information on misuse and abuse of medicinal products which may have an impact on the evaluation of their benefits and risks.Este sistema tendrá igualmente en cuenta cualquier información relativa al uso indebido y al abuso de los medicamentos que pueda repercutir sobre la evaluación de sus beneficios y riesgos.
Article 103Artículo 103
The marketing authorization holder shall have permanently and continuously at his disposal an appropriately qualified person responsible for pharmacovigilance.El titular de la autorización de comercialización tendrá a su disposición, de manera permanente y continua, a una persona que posea las cualificaciones apropiadas, responsable en materia de farmacovigilancia.
That qualified person shall be responsible for the following:Esta persona cualificada estará encargada de:
(a) the establishment and maintenance of a system which ensures that information about all suspected adverse reactions which are reported to the personnel of the company, and to medical representatives, is collected and collated in order to be accessible at least at one point within the Community;a) establecer y mantener un sistema para recopilar y tratar, con el fin de que sea accesible al menos en un lugar preciso, la información sobre todas las presuntas reacciones adversas comunicadas al personal de la empresa y a los visitadores médicos;
(b) the preparation for the competent authorities of the reports referred to in Article 104, in such form as may be laid down by those authorities, in accordance with the guidance referred to in Article 106(1);b) preparar y presentar a las autoridades competentes los informes a que se refiere el artículo 104, en la forma exigida por dichas autoridades, de conformidad con las orientaciones a que se refiere el apartado 1 del artículo 106;
(c) ensuring that any request from the competent authorities for the provision of additional information necessary for the evaluation of the benefits and risks afforded by a medicinal product is answered fully and promptly, including the provision of information about the volume of sales or prescriptions of the medicinal product concerned;c) asegurar que se dé una respuesta rápida y completa a toda solicitud de información complementaria de las autoridades competentes, necesaria para la evaluación de los beneficios y riesgos de un medicamento, incluida la información relativa al volumen de ventas o de prescripciones del medicamento de que se trate;
(d) the provision to the competent authorities, of any other information relevant to the evaluation of the benefits and risks afforded by a medicinal product, including appropriate information on post-authorization safety studies.d) facilitar a las autoridades competentes cualquier otra información de interés para la evaluación de los beneficios y riesgos asociados a un medicamento, en particular la información relativa a estudios de seguridad posteriores a la autorización.
Article 104Artículo 104
1. The marketing authorization holder shall be required to maintain detailed records of all suspected adverse reactions occurring either in the Community or in a third country.1. El titular de la autorización de comercialización estará obligado a conservar informes detallados de todas las presuntas reacciones adversas que se produzcan en el interior de la Comunidad o en un tercer país.
2. The marketing authorization holder shall be required to record and to report all suspected serious adverse reactions which are brought to his attention by a health care professional immediately to the competent authority of the Member State in whose territory the incident occurred, and in no case later than 15 calendar days following the receipt of the information.2. El titular de la autorización de comercialización estará obligado a registrar y a notificar inmediatamente a la autoridad competente del Estado miembro en cuyo territorio se haya producido el incidente, y a más tardar dentro de los 15 días naturales siguientes a la recepción de la información, todas las presuntas reacciones adversas graves que le hayan sido comunicadas por profesionales sanitarios.
3. The marketing authorization holder shall be required to record and report all other suspected serious adverse reactions which meet the reporting criteria in accordance with the guidance referred to in Article 106(1) of which he can reasonably be expected to have knowledge immediately to the competent authority of the Member State in whose territory the incident occurred, and in no case later than 15 calendar days following the receipt of the information.3. El titular de la autorización de comercialización estará obligado a registrar y a notificar inmediatamente a la autoridad competente del Estado miembro en cuyo territorio se haya producido el incidente, y a más tardar dentro de los 15 días naturales siguientes a la recepción de la información, cualquier otra presunta reacción adversa grave que responda a los criterios de notificación con arreglo a las orientaciones a que se refiere el apartado 1 del artículo 106 de la que pueda presumirse razonablemente que tenga conocimiento.
4. The marketing authorization holder shall ensure that all suspected serious and unexpected adverse reactions occurring in the territory of a third country and brought to his attention by a health care professional are reported immediately in accordance with the guidance referred to in Article 106(1), so that they are available to the Agency and to the competent authorities of the Member States where the medicinal product is authorised, and in no case later than 15 calendar days following the receipt of the information.4. El titular de la autorización de comercialización garantizará que todas las presuntas reacciones adversas graves inesperadas que se produzcan en el territorio de un tercer país, de las que tengan conocimiento a través de un profesional de los servicios sanitarios, sean notificadas inmediatamente de conformidad con las orientaciones a que se refiere el apartado 1 del artículo 106, de manera que estén a disposición de la Agencia y de las autoridades competentes de los Estados miembros en los que está autorizado el medicamento, y a más tardar dentro de los 15 días naturales siguientes a la recepción de la información.
5. In the case of medicinal products which have been considered within the scope of Directive 87/22/EEC, or which have benefited from the procedures of mutual recognition foreseen in Articles 17 and 18 of this Directive, Article 28(4) of this Directive, and medicinal products for which there has been a referral to the procedures foreseen by Articles 32, 33 and 34 of this Directive, the marketing authorisation holder shall additionally ensure that all suspected serious adverse reactions occurring in the Community are reported in the format and at intervals to be agreed with the reference Member State, or a competent authority acting as the reference Member State, in such a way so as to be accessible to the reference Member State.5. En el caso de los medicamentos que entren dentro del ámbito de aplicación de la Directiva 87/22/CEE, o que se hayan beneficiado de los procedimientos de reconocimiento mutuo previstos en los artículos 17 y 18 de la presente Directiva, o en el apartado 4 del artículo 28 de la presente Directiva, o que hayan sido objeto de los procedimientos previstos en los artículos 32, 33 y 34 de la presente Directiva, el titular de la autorización de comercialización deberá garantizar además que todas las presuntas reacciones adversas graves producidas en la Comunidad se notifiquen en un formato y con una periodicidad acordados con el Estado miembro de referencia, o con una autoridad competente que actúe como Estado miembro de referencia, de manera que sean accesibles al Estado miembro de referencia.
6. Unless other requirements have been laid down as a condition of the granting of authorisation, or subsequently as indicated in the guidance referred to in Article 106(1), records of all adverse reactions shall be submitted to the competent authorities in the form of a periodic safety update report, either immediately upon request or periodically as follows: six monthly for the first two years after authorisation, annually for the subsequent two years, and at the time of the first renewal. Thereafter the periodic safety update reports shall be submitted at five-yearly intervals together with the application for renewal of the authorisation. The periodic safety update reports shall include a scientific evaluation of the benefit and risks afforded by the medicinal products.6. Salvo que se hayan establecido otros requisitos como condición al conceder la autorización de comercialización, o con posterioridad, con arreglo a las orientaciones a que se refiere el apartado 1 del artículo 106, las notificaciones de todas las reacciones adversas deberán presentarse a la autoridad competente en forma de informe periódico de actualizado en materia de seguridad, bien inmediatamente cuando ésta lo solicite o bien a intervalos regulares con la siguiente periodicidad: semestralmente durante los dos primeros años siguientes a la autorización, anualmente durante los dos años siguientes y una vez en el momento de producirse la primera renovación. A partir de ese momento, los informes periódicos actualizados en materia de seguridad se presentarán a intervalos de cinco años, junto con la solicitud de renovación de la autorización. Los informes periódicos actualizados en materia de seguridad deberán incluir una evaluación científica de los beneficios y riesgos asociados al medicamento.
7. Following the granting of a marketing authorisation, the marketing authorisation holder may request the amendment of the periods referred to in this article according to the procedure laid down by Commission Regulation (EC) No 541/95(23).7. Tras la concesión de una autorización de comercialización, su titular podrá solicitar la modificación de la periodicidad contemplada en el presente artículo con arreglo al procedimiento establecido por el Reglamento (CE) n° 541/95 de la Comisión(23).
Article 105Artículo 105
1. The Agency, in collaboration with the Member States and the Commission shall set up a data-processing network to facilitate the exchange of pharmacovigilance information regarding medicinal products marketed in the Community intended to allow all competent authorities to share the information at the same time.1. La Agencia, en colaboración con los Estados miembros y la Comisión, establecerá una red de proceso de datos a fin de facilitar el intercambio de información sobre farmacovigilancia relativa a los medicamentos comercializados en la Comunidad, y que permita que todas las autoridades competentes compartan la información al mismo tiempo.
2. Making use of the network foreseen in paragraph 1, Member States shall ensure that reports of suspected serious adverse reactions that have taken place on their territory are immediately made available to the Agency and the other Member States, and in any case within 15 calendar days of their notification, at the latest.2. Haciendo uso de la red prevista en el apartado 1, los Estados miembros velarán por que las notificaciones sobre presuntas reacciones adversas graves que se hayan producido en su territorio sean transmitidas a la Agencia y a los demás Estados miembros inmediatamente, y a más tardar dentro de los 15 días naturales siguientes a su notificación.
3. The Member States shall ensure that reports of suspected serious adverse reactions that have taken place on their territory are immediately made available to the marketing authorisation holder, and in any case within 15 calendar days of their notification, at the latest.3. Los Estados miembros velarán por que se pongan inmediatamente a disposición del titular de la autorización de comercialización, y a más tardar dentro de los 15 días naturales siguientes a su notificación, las notificaciones sobre las presuntas reacciones adversas graves que se hayan producido en su territorio.
Article 106Artículo 106
1. In order to facilitate the exchange of information about pharmacovigilance within the Community, the Commission, in consultation with the Agency, Member States and interested parties, shall draw up guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports, including technical requirements for electronic exchange of pharmacovigilance information in accordance with internationally agreed formats and shall publish a reference to an internationally agreed medical terminology.1. A fin de facilitar el intercambio de información acerca de la farmacovigilancia en la Comunidad, la Comisión elaborará, previa consulta a la Agencia, a los Estados miembros y a las partes interesadas, orientaciones sobre recopilación, verificación y presentación de informes sobre reacciones adversas, incluyendo los requisitos técnicos en materia de intercambio electrónico de información sobre farmacovigilancia de conformidad con las disposiciones acordadas internacionalmente y publicarán una referencia a una terminología médica internacionalmente aceptada.
This guidance shall be published in Volume 9 of The rules governing medicinal products in the European Community and shall take account of international harmonisation work carried out in the field of pharmacovigilance.Dichas orientaciones se publicarán en el volumen 9 de las Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea y tendrán en cuenta los trabajos de armonización internacional llevados a cabo en el ámbito de la farmacovigilancia.
2. For the interpretation of the definitions referred to in Article 1 points 11 to 16 and the principles outlined in this Title, the marketing authorisation holder and the competent authorities shall refer to the guidance referred to in paragraph 1.2. A efectos de la interpretación de las definiciones previstas en los puntos 11 a 16 del artículo 1 y de los principios contenidos en el presente título, el titular de la autorización de comercialización y las autoridades competentes se remitirán a las orientaciones contempladas en el apartado 1.
Article 107Artículo 107
1. Where, as a result of the evaluation of pharmacovigilance data, a Member State considers that a marketing authorisation should be suspended, withdrawn or varied in accordance with the guidance referred to in Article 106(1), it shall forthwith inform the Agency, the other Member States and the marketing authorisation holder.1. Si, como resultado de la evaluación de los datos sobre farmacovigilancia, un Estado miembro considera que una autorización previa a la comercialización debe suspenderse, retirarse o modificarse de conformidad con las orientaciones a que se refiere el apartado 1 del artículo 106, informará inmediatamente de ello a la Agencia, a los demás Estados miembros y al titular de la autorización de comercialización.
2. In case of urgency, the Member State concerned may suspend the marketing authorisation of a medicinal product, provided the Agency, the Commission and the other Member States are informed at the latest on the following working day.2. En casos de urgencia, el Estado miembro de que se trate podrá suspender la autorización de comercialización de un medicamento, siempre que informe de ello a la Agencia, a la Comisión y a los demás Estados miembros, a más tardar el primer día hábil siguiente.
Article 108Artículo 108
Any amendments which may be necessary to update provisions of Articles 101 to 107 to take account of scientific and technical progress shall be adopted in accordance with the procedure referred to in Article 121(2).Cualquier modificación que resulte necesaria para actualizar las disposiciones de los artículos 101 a 107 para tomar en consideración el progreso científico y técnico se adoptará de conformidad con el procedimiento establecido en el apartado 2 del artículo 121.
TITLE XTÍTULO X
SPECIAL PROVISIONS ON MEDICINAL PRODUCTS DERIVED FROM HUMAN BLOOD AND PLASMADISPOSICIONES PARTICULARES RELATIVAS A LOS MEDICAMENTOS DERIVADOS DE LA SANGRE Y DEL PLASMA HUMANOS
Article 109Artículo 109
1. In respect of the use of human blood or human plasma as a starting material for the manufacture of medicinal products, Member States shall take the necessary measures to prevent the transmission of infectious diseases. In so far as this is covered by the amendments referred to in Article 121(1), as well as the application of the monographs of the European Pharmacopoeia regarding blood and plasma, these measures shall comprise those recommended by the Council of Europe and the World Health Organization, particularly with reference to the selection and testing of blood and plasma donors.1. En lo que concierne a la utilización de sangre o plasma humanos en tanto que materias primas para la fabricación de medicamentos, los Estados miembros adoptarán las medidas necesarias para evitar la transmisión de enfermedades infecciosas. En la medida en que esto esté cubierto por las modificaciones previstas en el apartado 1 del artículo 121, además de la aplicación de las monografías de la Farmacopea europea concerniente a la sangre y plasma, estas medidas comprenderán las recomendadas por el Consejo de Europa y la Organización Mundial de la Salud en lo que respecta particularmente a la selección y comprobación de los donantes de sangre y plasma.
2. Member States shall take the necessary measures to ensure that human blood and human plasma donors and donation centres are always clearly identifiable.2. Los Estados miembros tomarán todas las medidas útiles para que los donantes y los centros de extracción de la sangre y del plasma humanos sean siempre claramente identificables.
3. All the safety guarantees referred to in paragraphs 1 and 2 must also be given by importers of human blood or human plasma from third countries.3. Además deberán asegurarse todas las garantías de seguridad mencionadas en los apartados 1 y 2 para la importación de sangre y plasma humanos proveniente de terceros países.
Article 110Artículo 110
Member States shall take the necessary measures to promote Community self-sufficiency in human blood or human plasma. For this purpose, they shall encourage the voluntary unpaid donation of blood and plasma and shall take the necessary measures to develop the production and use of products derived from human blood or human plasma coming from voluntary unpaid donations. They shall notify the Commission of such measures.Los Estados miembros adoptarán todas las medidas necesarias para promover el autoabastecimiento de la Comunidad de sangre o plasma humanos. A este respecto, deben estimularse las donaciones de sangre o de plasma voluntarias y no remuneradas y adoptarán todas las medidas necesarias para el desarrollo de la producción y de la utilización de medicamentos derivados de sangre o plasma humanos procedentes de donaciones voluntarias y no remuneradas. Comunicarán las medidas adoptadas a la Comisión.
TITLE XITÍTULO XI
SUPERVISION AND SANCTIONSVIGILANCIA Y SANCIONES
Article 111Artículo 111
1. The competent authority of the Member State concerned shall ensure, by means of repeated inspections, that the legal requirements governing medicinal products are complied with.1. La autoridad competente del Estado miembro en cuestión se cerciorará, mediante inspecciones reiteradas, de que se cumplen las prescripciones legales relativas a los medicamentos.
Such inspections shall be carried out by officials representing the competent authority who shall be empowered to:Estas inspecciones serán efectuadas por agentes de la autoridad competente que deberán estar facultados para:
(a) inspect manufacturing or commercial establishments and any laboratories entrusted by the holder of the manufacturing authorization with the task of carrying out checks pursuant to Article 20;a) proceder a inspeccionar los establecimientos fabriles y comerciales, así como los laboratorios encargados, por el titular de la autorización de fabricación, de efectuar controles en virtud del artículo 20;
(b) take samples;b) tomar muestras;
(c) examine any documents relating to the object of the inspection, subject to the provisions in force in the Member States on 21 May 1975 and which place restrictions on these powers with regard to the descriptions of the method of preparation.c) informarse de todos los documentos relacionados con el objeto de las inspecciones, sin perjuicio de las disposiciones en vigor en los Estados miembros a 21 de mayo de 1975, que limitan esta facultad en lo relativo a la descripción del modo de preparación.
2. Member States shall take all appropriate steps to ensure that the manufacturing processes used in the manufacture of immunological products are properly validated and attain batch-to-batch consistency.2. Los Estados miembros se encargarán de que los procedimientos de fabricación seguidos para fabricar productos farmacéuticos inmunológicos estén validados adecuadamente y garanticen de forma continuada la conformidad de los lotes.
3. After every inspection as referred to in paragraph 1, the officials representing the competent authority shall report on whether the manufacturer complies with the principles and guidelines of good manufacturing practice laid down in Article 47. The content of such reports shall be communicated to the manufacturer who has to undergo the inspection.3. Al término de cada una de las inspecciones mencionadas en el apartado 1, los agentes de las autoridades competentes harán un informe sobre el cumplimiento, por parte del fabricante, de los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación que establece el artículo 47. El contenido de dicho informe será comunicado al fabricante objeto de la inspección.
Article 112Artículo 112
Member States shall take all appropriate measures to ensure that the holder of the marketing authorization for a medicinal product and, where appropriate, the holder of the manufacturing authorization, furnish proof of the controls carried out on the medicinal product and/or the ingredients and of the controls carried out at an intermediate stage of the manufacturing process, in accordance with the methods laid down in Article 8(3)(h).Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas para que el titular de la autorización de comercialización y, en su caso, el titular de la autorización de fabricación, justifiquen la realización de los controles llevados a cabo sobre el medicamento y/o sobre los componentes y productos intermedios de la fabricación, según los métodos tenidos en cuenta para la autorización de comercialización mencionados en la letra h) del apartado 3 del artículo 8.
Article 113Artículo 113
For the purpose of implementing Article 112, Member States may require manufacturers of immunological products to submit to a competent authority copies of all the control reports signed by the qualified person in accordance with Article 51.A efectos de la aplicación del artículo 112, los Estados miembros podrán exigir que los fabricantes de medicamentos inmunológicos o medicamentos derivados de sangre o plasma humanos sometan a la autoridad competente copia de todos los informes de control firmados por la persona cualificada con arreglo al artículo 51.
Article 114Artículo 114
1. Where it considers it necessary in the interests of public health, a Member State may require the holder of an authorization for marketing:1. Cuando lo considere necesario para el interés de la salud pública, un Estado miembro podrá exigir que el titular de la autorización de comercialización:
- live vaccines,- de vacunas vivas,
- immunological medicinal products used in the primary immunization of infants or of other groups at risk,- de medicamentos inmunológicos utilizados para la inmunización primaria de niños o de otros grupos de riesgo,
- immunological medicinal products used in public health immunization programmes,- de medicamentos inmunológicos utilizados en programas de inmunización de salud pública,
- new immunological medicinal products or immunological medicinal products manufactured using new or altered kinds of technology or new for a particular manufacturer, during a transitional period normally specified in the marketing authorization,- o de medicamentos inmunológicos nuevos o fabricados con técnicas nuevas o modificadas, o que presenten un carácter de novedad para un fabricante determinado, y ello durante un período transitorio fijado normalmente en la autorización de comercialización,
to submit samples from each batch of the bulk and/or the medicinal product for examination by a State laboratory or a laboratory designated for that purpose before release on to the market unless, in the case of a batch manufactured in another Member State, the competent authority of that Member State has previously examined the batch in question and declared it to be in conformity with the approved specifications. Member States shall ensure that any such examination is completed within 60 days of the receipt of the samples.someta al control de un laboratorio estatal o un laboratorio destinado a dicho efecto muestras de cada lote del producto a granel y/o medicamento, antes de su comercialización, a menos que, en el caso de un lote fabricado en otro Estado miembro, la autoridad competente de dicho Estado miembro haya examinado ya el lote en cuestión y lo haya declarado conforme con las especificaciones aprobadas. Los Estados miembros velarán porque dicho examen se concluya en los 60 días a partir de la recepción de las muestras.
2. Where, in the interests of public health, the laws of a Member State so provide, the competent authorities may require the marketing authorization holder for medicinal products derived from human blood or human plasma to submit samples from each batch of the bulk and/or the medicinal product for testing by a State laboratory or a laboratory designated for that purpose before being released into free circulation, unless the competent authorities of another Member State have previously examined the batch in question and declared it to be in conformity with the approved specifications. Member States shall ensure that any such examination is completed within 60 days of the receipt of the samples.2. Cuando, por razones de salud pública, la legislación de un Estado miembro lo prevea, las autoridades competentes podrán exigir al titular de la autorización de comercialización de medicamentos derivados de sangre o plasma humanos la presentación ante las autoridades competentes de muestras de cada uno de los lotes del producto a granel y/o acabado para su examen por un laboratorio estatal o un laboratorio designado a tal fin antes de su puesta en circulación a no ser que las autoridades competentes de otro Estado miembro hayan examinado previamente el lote correspondiente y hayan declarado que cumple las especificaciones aprobadas. Los Estados miembros se encargarán de que dicho examen se realice en el plazo de sesenta días a partir de la recepción de las muestras.
Article 115Artículo 115
Member States shall take all necessary measures to ensure that the manufacturing and purifying processes used in the preparation of medicinal products derived from human blood or human plasma are properly validated, attain batch-to-batch consistency and guarantee, insofar as the state of technology permits, the absence of specific viral contamination. To this end manufacturers shall notify the competent authorities of the method used to reduce or eliminate pathogenic viruses liable to be transmitted by medicinal products derived from human blood or human plasma. The competent authority may submit samples of the bulk and/or the medicinal product for testing by a State laboratory or a laboratory designated for that purpose, either during the examination of the application pursuant to Article 19, or after a marketing authorization has been granted.Los Estados miembros se encargarán de que los procedimientos de fabricación seguidos para elaborar un medicamento derivado de sangre o plasma humanos estén validados adecuadamente, proporcionen homogeneidad entre lotes y garanticen, en la medida en que lo permita el estado de la técnica, la ausencia de contaminación vírica específica. Para ello, el fabricante deberá comunicar a las autoridades competentes el método que utiliza para reducir o eliminar los virus patógenos que puedan transmitirse por los medicamentos derivados de sangre o plasma humanos. Las autoridades competentes podrán enviar muestras del producto a granel y/o medicamento para su estudio en un laboratorio estatal o en un laboratorio designado a este efecto, bien durante el examen de la solicitud con arreglo al artículo 19 o bien después de haber concedido la autorización de comercialización.
Article 116Artículo 116
The competent authorities of the Member States shall suspend or revoke an authorization to place a medicinal product on the market where that product proves to be harmful in the normal conditions of use, or where its therapeutic efficacy is lacking, or where its qualitative and quantitative composition is not as declared. Therapeutic efficacy is lacking when it is established that therapeutic results cannot be obtained with the medicinal product.Las autoridades competentes de los Estados miembros suspenderán o retirarán la autorización de comercialización cuando el medicamento resulte ser nocivo en las condiciones normales de empleo, cuando carezca de efectos terapéuticos o finalmente cuando no posea la composición cualitativa y cuantitativa declarada. El medicamento carece de efectos terapéuticos cuando se pruebe que mediante él no se pueden obtener resultados terapéuticos.
An authorization shall also be suspended or revoked where the particulars supporting the application as provided for in Articles 8, 10(1) and 11 are incorrect or have not been amended in accordance with Article 23, or where the controls referred to in Article 112 have not been carried out.La autorización será igualmente suspendida o retirada cuando se reconociera que las informaciones que figuren en el expediente en virtud del artículo 8, del apartado 1 del artículo 10 y del artículo 11 sean erróneas o no hayan sido modificadas de conformidad con el artículo 23, o cuando los controles contemplados en el artículo 112 no hayan sido efectuados.
Article 117Artículo 117
1. Notwithstanding the measures provided for in Article 116, Member States shall take all appropriate measures to ensure that the supply of the medicinal product shall be prohibited and the medicinal product withdrawn from the market if:1. Sin perjuicio de las medidas previstas en el artículo 116, los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas para que la dispensación del medicamento sea prohibida y dicho medicamento sea retirado del mercado cuando:
(a) the medicinal product proves to be harmful under normal conditions of use, ora) resulte que el medicamento sea nocivo en las condiciones normales de empleo,
(b) it is lacking in therapeutic efficacy, oro
(c) its qualitative and quantitative composition is not as declared, orb) falte el efecto terapéutico del medicamento,
(d) the controls on the medicinal product and/or on the ingredients and the controls at an intermediate stage of the manufacturing process have not been carried out or if some other requirement or obligation relating to the grant of the manufacturing authorization has not been fulfilled.o
2. The competent authority may limit the prohibition to supply the product, or its withdrawal from the market, to those batches which are the subject of dispute.c) el medicamento no tenga la composición cualitativa y cuantitativa declarada,
Article 118o
1. The competent authority shall suspend or revoke the marketing authorization for a category of preparations or all preparations where any one of the requirements laid down in Article 41 is no longer met.d) no hayan sido efectuados los controles sobre el medicamento producto acabado y/o sobre los componentes y productos intermedios de la fabricación, o cuando cualquier otra exigencia u obligación relativa al otorgamiento de la autorización de fabricación no fuera observada.
2. In addition to the measures specified in Article 117, the competent authority may suspend manufacture or imports of medicinal products coming from third countries, or suspend or revoke the manufacturing authorization for a category of preparations or all preparations where Articles 42, 46, 51 and 112 are not complied with.2. La autoridad competente podrá limitar la prohibición de dispensación y la retirada del mercado a los únicos lotes de fabricación que fueran objeto de discusión.
Article 119Artículo 118
The provisions of this Title shall apply to homeopathic medicinal products, subject to the provisions of Article 14(3).1. La autoridad competente suspenderá o retirará la autorización de fabricación para una categoría de preparados o para el conjunto de éstos cuando una de las exigencias previstas en el artículo 41 no fuera observada.
TITLE XII2. La autoridad competente, además de las medidas previstas en el artículo 117, podrá suspender la fabricación o importación de medicamentos procedentes de terceros países, o bien suspender o retirar la autorización de fabricación, para una categoría de preparados o para el conjunto de éstos en caso de incumplimiento de los artículos 42, 46, 51 y 112.
STANDING COMMITTEEArtículo 119
Article 120Las disposiciones del presente título se aplicarán a los medicamentos homeopáticos, sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 3 del artículo 14.
Any changes which are necessary in order to adapt Annex I to take account of scientific and technical progress shall be adopted in accordance with the procedure referred to in Article 121(2).TÍTULO XII
Article 121COMITÉ PERMANENTE
1. The Commission shall be assisted by a Standing Committee on Medicinal Products for Human Use on the Adaptation to Technical Progress of the Directives on the Removal of Technical Barriers to Trade in the Medicinal Products Sector, (hereinafter referred to as the "Standing Committee").Artículo 120
2. Where reference is made to this paragraph, Articles 5 and 7 of Decision 1999/468/EC shall apply, having regard to Article 8 thereof.Las modificaciones que sean necesarias para adaptar el Anexo I al progreso científico y técnico se adoptarán con arreglo al procedimiento previsto en el apartado 2 del artículo 121.
The period provided for in Article 5(6) of Decision 1999/468/EC shall be set at three months.Artículo 121
3. The Standing Committee shall adopt its rules of procedure.1. La Comisión estará asistida por un Comité permanente de medicamentos para uso humano para la adaptación al progreso técnico de las directivas dirigidas a la supresión de los obstáculos técnicos en los intercambios en el sector de los medicamentos (denominado en lo sucesivo "Comité permanente").
TITLE XIII2. En los casos en que se haga referencia al presente apartado, serán de aplicación los artículos 5 y 7 de la Decisión 1999/468/CE, observando lo dispuesto en su artículo 8.
GENERAL PROVISIONSEl plazo contemplado en el apartado 6 del artículo 5 de la Decisión 1999/468/CE queda fijado en tres meses.
Article 1223. El Comité permanente aprobará su reglamento interno.
Member States shall take all appropriate measures to ensure that the competent authorities concerned communicate to each other such information as is appropriate to guarantee that the requirements for the manufacturing authorizations or marketing authorizations are fulfilled.TÍTULO XIII
Upon reasoned request, Member States shall forthwith communicate the reports referred to in Article 111(3) to the competent authorities of another Member State. If, after considering the reports, the Member State receiving the reports considers that it cannot accept the conclusions reached by the competent authorities of the Member State in which the report was established, it shall inform the competent authorities concerned of its reasons and may request further information. The Member States concerned shall use their best endeavours to reach agreement. If necessary, in the case of serious differences of opinion, the Commission shall be informed by one of the Member States concerned.DISPOSICIONES GENERALES
Article 123Artículo 122
1. Each Member State shall take all the appropriate measures to ensure that decisions authorizing marketing, refusing or revoking a marketing authorization, cancelling a decision refusing or revoking a marketing authorization, prohibiting supply, or withdrawing a product from the market, together with the reasons on which such decisions are based, are brought to the attention of the Agency forthwith.Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas para que las autoridades competentes interesadas se comuniquen mutuamente las informaciones que procedan para garantizar la observancia de las exigencias requeridas para la autorización de fabricación o para la autorización de comercialización.
2. The marketing authorization holder shall be obliged to notify the Member States concerned forthwith of any action taken by him to suspend the marketing of a medicinal product or to withdraw a medicinal product from the market, together with the reasons for such action if the latter concerns the efficacy of the medicinal product or the protection of public health. Member States shall ensure that this information is brought to the attention of the Agency.Tras una solicitud razonada, los Estados miembros comunicarán inmediatamente a las autoridades competentes de otro Estado miembro los informes contemplados en el apartado 3 del artículo 111. Si a la vista de los informes, el Estado miembro destinatario de los informes considera que no puede aceptar las conclusiones adoptadas por las autoridades competentes del Estado miembro en el que se ha elaborado el informe, lo comunicará a las autoridades competentes correspondientes exponiendo sus motivos y podrá solicitar información suplementaria. Los Estados miembros en cuestión se esforzarán por llegar a un acuerdo. Si fuese necesario, en caso de divergencias graves, la Comisión será informada por uno de los Estados miembros implicados.
3. Member States shall ensure that appropriate information about action taken pursuant to paragraphs 1 and 2 which may affect the protection of public health in third countries is forthwith brought to the attention of the World Health Organization, with a copy to the Agency.Artículo 123
4. The Commission shall publish annually a list of the medicinal products which are prohibited in the Community.1. Cada Estado miembro adoptará todas las disposiciones adecuadas para que sean inmediatamente puestas en conocimiento de la Agencia las decisiones de autorización, de comercialización, de denegación o retirada de autorización de comercialización, de anulación de la decisión de denegación o retirada de autorización de comercialización, de prohibición de venta, de retirada del mercado, así como los motivos que las justifiquen.
Article 1242. El titular de la autorización de comercialización deberá notificar inmediatamente a los Estados miembros afectados cualquier acción que emprendiere para suspender la comercialización o retirar el medicamento del mercado, indicando las razones de esta acción, cuando ésta se refiera a la eficacia del medicamento o a la protección de la salud pública. Los Estados miembros velarán por que esta información se ponga en conocimiento de la Agencia.
Member States shall communicate to each other all the information necessary to guarantee the quality and safety of homeopathic medicinal products manufactured and marketed within the Community, and in particular the information referred to in Articles 122 and 123.3. Los Estados miembros tomarán las medidas necesarias para que se comunique sin demora a la Organización Mundial de la Salud una adecuada información relativa a las acciones emprendidas de conformidad con los apartados 1 y 2 que pudieren afectar a la protección de la salud pública en países terceros, remitiendo una copia de ello a la Agencia.
Article 1254. La Comisión publicará cada año una lista de los medicamentos prohibidos en la Comunidad.
Every decision referred to in this Directive which is taken by the competent authority of a Member State shall state in detail the reasons on which it is based.Artículo 124
Such decision shall be notified to the party concerned, together with information as to the redress available to him under the laws in force and of the time-limit allowed for access to such redress.Los Estados miembros se comunicarán mutuamente toda la información necesaria para garantizar la calidad e inocuidad de los medicamentos homeopáticos fabricados y comercializados en la Comunidad y, en especial, la información mencionada en los artículos 122 y 123.
Marketing authorizations, and decisions to revoke such authorizations, shall be published by each Member State in the appropriate official publication.Artículo 125
Article 126Toda decisión de las autoridades competentes de los Estados miembros contemplada en la presente Directiva deberá justificarse de forma precisa.
An authorization to market a medicinal product shall not be refused, suspended or revoked except on the grounds set out in this Directive.Se notificará al interesado indicándole los recursos establecidos por la legislación vigente, así como el plazo en el que el recurso pueda presentarse.
No decision concerning suspension of manufacture or of importation of medicinal products coming from third countries, prohibition of supply or withdrawal from the market of a medicinal product may be taken except on the grounds set out in Articles 117 and 118.Los Estados miembros publicarán en sus respectivos Diarios Oficiales las autorizaciones de comercialización y las decisiones de revocación.
Article 127Artículo 126
1. At the request of the manufacturer, the exporter or the authorities of an importing third country, Member States shall certify that a manufacturer of medicinal products is in possession of the manufacturing authorization. When issuing such certificates Member States shall comply with the following conditions:La autorización de comercialización sólo podrá denegarse, suspenderse o retirarse por alguna de las causas que se enumeran en la presente Directiva.
(a) they shall have regard to the prevailing administrative arrangements of the World Health Organization;Toda decisión de suspensión de fabricación o de importación de medicamentos procedentes de terceros países, así como de prohibición de venta y de retirada de un medicamento del mercado, sólo podrá tomarse por las razones enumeradas en los artículos 117 y 118.
(b) for medicinal products intended for export which are already authorized on their territory, they shall supply the summary of the product characteristics as approved in accordance with Article 21.Artículo 127
2. When the manufacturer is not in possession of a marketing authorization he shall provide the authorities responsible for establishing the certificate referred to in paragraph 1, with a declaration explaining why no marketing authorization is available.1. A solicitud de un fabricante, de un exportador o de las autoridades de un país tercero importador, los Estados miembros certificarán que un fabricante de medicamentos está en posesión de la autorización de fabricación. Al expedir estos certificados los Estados miembros respetarán las condiciones siguientes:
TITLE XIVa) Tendrán en cuenta las disposiciones administrativas vigentes de la Organización Mundial de la Salud.
FINAL PROVISIONSb) Adjuntarán a los medicamentos destinados a la exportación, ya autorizados en su territorio, el resumen de las características del producto, en la forma aprobada de conformidad con el artículo 21.
Article 1282. Cuando el fabricante no esté en posesión de una autorización de comercialización en el país de origen, presentará a las autoridades competentes para establecer el certificado contemplado en el apartado 1 una declaración en la que se expliquen las razones por las que no dispone de dicha autorización.
Directives 65/65/EEC, 75/318/EEC, 75/319/EEC, 89/342/EEC, 89/343/EEC, 89/381/EEC, 92/25/EEC, 92/26/EEC, 92/27/EEC, 92/28/EEC and 92/73/EEC, amended by the Directives referred to in Annex II, Part A, are repealed, without prejudice to the obligations of the Member States concerning the time-limits for implementation set out in Annex II, Part B.TÍTULO XIV
References to the repealed Directives shall be construed as references to this Directive and shall be read in accordance with the correlation table in Annex III.DISPOSICIONES FINALES
Article 129Artículo 128
This Directive shall enter into force on the twentieth day following that of its publication in the Official Journal of the European Communities.Quedan derogadas las Directivas 65/65/CEE, 75/318/CEE, 75/319/CEE, 89/342/CEE, 89/343/CEE, 89/381/CEE, 92/25/CEE, 92/26/CEE, 92/27/CEE, 92/28/CEE y 92/73/CEE, tal y como han sido modificadas por las Directivas que figuran en la parte A del Anexo II, sin perjuicio de las obligaciones de los Estados miembros en cuanto a los plazos de transposición que figuran en la parte B del Anexo II.
Article 130Las referencias hechas a las directivas derogadas se entenderán hechas a la presente Directiva, con arreglo al cuadro de correspondencias que figura en el Anexo III.
This Directive is addressed to the Member States.Artículo 129
Done at Brussels, 6 November 2001.La presente Directiva entrará en vigor el vigésimo día siguiente al de su publicación en el Diario Oficial de las Comunidades Europeas.
For the European ParliamentArtículo 130
The PresidentLos destinatarios de la presente Directiva son los Estados miembros.
N. FontaineHecho en Bruselas, el 6 de noviembre de 2001.
For the CouncilPor el Parlamento Europeo
The PresidentLa Presidenta
D. ReyndersN. Fontaine
(1) OJ C 368, 20.12.1999, p. 3.Por el Consejo
(2) Opinion of the European Parliament of 3 July 2001 (not yet published in the Official Journal) and Council Decision of 27 September 2001.El Presidente
(3) OJ 22, 9.2.1965, p. 369/65. Directive as last amended by Directive 93/39/EEC (OJ L 214, 24.8.1993, p. 22).D. Reynders
(4) OJ L 147, 9.6.1975, p. 1. Directive as last amended by Commission Directive 1999/83/EC (OJ L 243, 15.9.1999, p. 9).(1) DO C 368 de 20.12.1999, p. 3.
(5) OJ L 147, 9.6.1975, p. 13. Directive as last amended by Commission Directive 2000/38/EC (OJ L 139, 10.6.2000, p. 28).(2) Dictamen del Parlamento Europeo de 3 de julio de 2001 (no publicado aún en el Diario Oficial) y Decisión del Consejo de 27 de septiembre de 2001.
(6) OJ L 142, 25.5.1989, p. 14.(3) DO 22 de 9.2.1965, p. 369/65. Directiva cuya última modificación la constituye la Directiva 93/39/CEE (DO L 214 de 24.8.1993, p. 22).
(7) OJ L 142, 25.5.1989, p. 16.(4) DO L 147 de 9.6.1975, p. 1. Directiva cuya última modificación la constituye la Directiva 1999/83/CE de la Comisión (DO L 243 de 15.9.1999, p. 9).
(8) OJ L 181, 28.6.1989, p. 44.(5) DO L 147 de 9.6.1975, p. 13. Directiva cuya última modificación la constituye la Directiva 2000/38/CE de la Comisión (DO L 139 de 10.6.2000, p. 28).
(9) OJ L 113, 30.4.1992, p. 1.(6) DO L 142 de 25.5.1989, p. 14.
(10) OJ L 113, 30.4.1992, p. 5.(7) DO L 142 de 25.5.1989, p. 16.
(11) OJ L 113, 30.4.1992, p. 8.(8) DO L 181 de 28.6.1989, p. 44.
(12) OJ L 113, 30.4.1992, p. 13.(9) DO L 113 de 30.4.1992, p. 1.
(13) OJ L 297, 13.10.1992, p. 8.(10) DO L 113 de 30.4.1992, p. 5.
(14) OJ L 214, 24.8.1993, p. 1. Regulation as amended by Commission Regulation (EC) No 649/98 (OJ L 88, 24.3.1998, p. 7).(11) DO L 113 de 30.4.1992, p. 8.
(15) OJ L 265, 5.10.1984, p. 1. Directive repealed with effect from 13 May 2000 by Directive 97/43/Euratom (OJ L 180, 9.7.1997, p. 22).(12) DO L 113 de 30.4.1992, p. 13.
(16) OJ L 246, 17.9.1980, p. 1. Directive as amended by Directive 84/467/Euratom (OJ L 265, 5.10.1984, p. 4), repealed with effect from 13 May 2000 by Directive 96/29/Euratom (OJ L 314, 4.12.1996, p. 20).(13) DO L 297 de 13.10.1992, p. 8.
(17) OJ L 250, 19.9.1984, p. 17. Directive as amended by Directive 97/55/EC (OJ L 290, 23.10.1997, p. 18).(14) DO L 214 de 24.8.1993, p. 1. Reglamento modificado por el Reglamento (CE) n° 649/98 de la Comisión (DO L 88 de 24.3.1998, p. 7).
(18) OJ L 298, 17.10.1989, p. 23. Directive as amended by Directive 97/36/EC (OJ L 202, 30.7.1997, p. 60).(15) DO L 265 de 5.10.1984, p. 1. Directiva derogada con efecto el 13.5.2000 por la Directiva 96/43/Euratom (DO L 180 de 9.7.1997, p. 22).
(19) OJ L 184, 17.7.1999, p. 23.(16) DO L 246 de 17.9.1980, p. 1. Directiva modificada por la Directiva 84/467/Euratom (DO L 265 de 5.10.1984, p. 4). Directiva derogada con efecto el 13.5.2000 por la Directiva 96/29/Euratom (DO L 314 de 4.12.1996, p. 20).
(20) OJ L 207, 30.7.1986, p. 1.(17) DO L 250 de 19.9.1984, p. 17. Directiva modificada por la Directiva 97/55/CE (DO L 290 de 23.10.1997, p. 18).
(21) OJ L 15, 17.1.1987, p. 38. Directive repealed by Directive 93/41/EEC (OJ L 214, 24.8.1993, p. 40).(18) DO L 298 de 17.10.1989, p. 23. Directiva modificada por la Directiva 97/36/CE (DO L 202 de 30.7.1997, p. 60).
(22) OJ L 187, 9.6.1975, p. 23.(19) DO L 184 de 17.7.1999, p. 23.
(23) OJ L 55, 11.3.1995, p. 7. Regulation amended by Regulation (EC) No 1146/98 (OJ L 159, 3.6.1998, p. 31).(20) DO L 207 de 30.7.1986, p. 1.
ANNEX I(21) DO L 15 de 17.1.1987, p. 38. Directiva derogada por la Directiva 93/41/CEE (DO L 214 de 24.8.1993, p. 40).
ANALYTICAL, PHARMACOTOXICOLOGICAL AND CLINICAL STANDARDS AND PROTOCOLS IN RESPECT OF THE TESTING OF MEDICINAL PRODUCTS(22) DO L 187 de 9.6.1975, p. 23.
INTRODUCTION(23) DO L 55 de 11.3.1995, p. 7. Reglamento modificado por el Reglamento (CE) n° 1146/98 (DO L 159 de 3.6.1998, p. 31).
The particulars and documents accompanying an application for marketing authorization pursuant to Articles 8 and 10(1) shall be presented in four parts, in accordance with the requirements set out in this Annex and taking account of the guidance published by the Commission in The rules governing medicinal products in the European Community,Volume II: Notice to applicants for marketing authorizations for medicinal products for human use in the Member States of the European Community.ANEXO I
In assembling the dossier for application for marketing authorization, applicants shall take into account the Community guidelines relating to the quality, safety and efficacy of medicinal products published by the Commission in The rules governing medicinal products in the European Community, Volume III and its supplements: Guidelines on the quality, safety and efficacy of medicinal products for human use.NORMAS Y PROTOCOLOS ANALÍTICOS, TÓXICO-FARMACOLÓGICOS Y CLÍNICOS EN MATERIA DE ENSAYOS DE MEDICAMENTOS
All information which is relevant to the evaluation of the medicinal product concerned shall be included in the application, whether favourable or unfavourable to the product. In particular, all relevant details shall be given of any incomplete or abandoned pharmacotoxicological or clinical test or trial relating to the medicinal product. Moreover, in order to monitor the benefit/risk assessment after marketing authorization has been granted, any change to the data in the dossier, any new information not in the original application and all pharmacovigilance reports, shall be submitted to the competent authorities.INTRODUCCIÓN
The general sections of this Annex give the requirements for all categories of medicinal products; they are supplemented by sections containing additional special requirements for radiopharmaceuticals and for biological medicinal products, such as immunological medicinal products derived from human blood or plasma. The additional special requirements for biological medicinal products are also applicable to medicinal products obtained through processes mentioned in Part A and the first indent of Part B of the Annex to Regulation (EEC) No 2309/93.Los datos y documentos que acompañen a las solicitudes de autorización de comercialización de conformidad con el artículo 8 y el apartado 1 del artículo 10 se presentarán en cuatro partes, respetando los requisitos que se exponen en el presente Anexo y teniendo en cuenta las directrices publicadas por la Comisión en el volumen 2 Nota explicativa para los solicitantes de autorizaciones de comercialización de medicamentos de uso humano en los Estados miembros de la Comunidad Europea de las Normas sobre medicamentos de uso humano de la Comunidad Europea.
Member States shall also ensure that all tests on animals are conducted in accordance with Council Directive 86/609/EEC of 24 November 1986 on the approximation of laws, regulation and administrative provisions of the Member States regarding the protection of animals for experimental and other scientific purposes(1).Al confeccionar el expediente para la solicitud de autorización de comercialización, los solicitantes deberán tener en cuenta las directrices comunitarias sobre la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos, publicadas por la Comisión en el volumen 3 de las Normas sobre medicamentos de uso humano de la Comunidad Europea y en sus suplementos, Directrices sobre la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos de uso humano.
PART IEn la solicitud deberá incluirse toda la información útil para la evaluación del medicamento, tanto si resulta favorable al producto como si no. En particular, se proporcionarán todos los datos pertinentes sobre toda prueba o ensayo, farmaco-toxicológico o clínico, incompleto o abandonado en relación con el medicamento. Por otra parte, a fin de hacer un seguimiento de la evaluación de riesgos y beneficios después de haberse concedido la autorización de comercialización, deberán enviarse a las autoridades competentes todas las modificaciones que se hayan producido en los datos del expediente, toda nueva información que no figure en la solicitud original y todos los informes de farmacovigilancia.
SUMMARY OF THE DOSSIEREl presente Anexo contiene secciones de carácter general, cuyas disposiciones se aplican a todas las categorías de medicamentos, a las que se añaden secciones que definen disposiciones especiales adicionales aplicables a los radiofármacos y a los medicamentos biológicos, como los medicamentos inmunológicos y los medicamentos derivados de la sangre y el plasma humanos. Las disposiciones especiales adicionales para medicamentos biológicos se aplicarán también a los medicamentos obtenidos mediante los procedimientos mencionados en la parte A y en el primer guión de la parte B del Anexo del Reglamento (CEE) n° 2309/93 del Consejo.
A. Administrative dataLos Estados miembros velarán también por que todas las experiencias sobre animales se lleven a cabo de conformidad con la Directiva 86/609/CEE del Consejo, de 24 de noviembre de 1986, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros respecto a la protección de los animales utilizados para experimentación y otros fines científicos(1).
The medicinal product which is the subject of the application shall be identified by name and name of the active substance(s), together with the pharmaceutical form, the method of administration, the strength and the final presentation, including packaging.PRIMERA PARTE
The name and address of the applicant shall be given, together with the name and address of the manufacturers and the sites involved in the different stages of the manufacture (including the manufacturer of the finished product and the manufacturer(s) of the active substance(s)), and where relevant the name and address of the importer.RESUMEN DEL EXPEDIENTE
The applicant shall identify the number of volumes of documentation submitted in support of the application and indicate what samples, if any, are also provided.A. Datos administrativos
Annexed to the administrative data shall be copies of the manufacturing authorization as defined in Article 40, together with a list of countries in which authorization has been granted, copies of all the summaries of product characteristics in accordance with Article 11 as approved by Member States and a list of countries in which an application has been submitted.El medicamento objeto de la solicitud deberá identificarse por su nombre y el nombre de la sustancia o sustancias activas junto con la forma farmacéutica, el modo de administración, la dosificación y la presentación final, incluido el envase.
B. Summary of product characteristicsSe hará constar el nombre y domicilio del solicitante, junto con el nombre y domicilio de los fabricantes y los locales implicados en las distintas fases de la producción (incluido el fabricante del producto terminado y el fabricante o los fabricantes de la sustancia o sustancias activas) así como, cuando proceda, el nombre y domicilio del importador.
The applicant shall propose a summary of the product characteristics, in accordance with Article 11.El solicitante comunicará el número de volúmenes de documentación que envía en apoyo de la solicitud e indicará, en su caso, las muestras que adjunta.
In addition the applicant shall provide samples or mock-ups of the packaging, labels and package leaflets for the medicinal product concerned.Se adjuntarán a los datos administrativos copias de la autorización de fabricación como se exige en el artículo 40, la lista de los países en los que se haya concedido la autorización, copias de todos los resúmenes de las características del producto de acuerdo con el artículo 11, aprobados por los Estados miembros, y la lista de los países donde se haya presentado la solicitud.
C. Expert reportsB. Resumen de las características del producto
In accordance with Article 12(2), expert reports must be provided on the chemical, pharmaceutical and biological documentation, the pharmacotoxicological documentation and the clinical documentation respectively.El solicitante propondrá un resumen de las características del producto de conformidad con el artículo 11.
The expert report shall consist of a critical evaluation of the quality of the medicinal product and the investigations carried out on animals and human beings and bring out all the data relevant for evaluation. It shall be worded so as to enable the reader to obtain a good understanding of the properties, quality, the proposed specifications and control methods, the safety, the efficacy, the advantages and disadvantages of the medicinal product.Además, el solicitante deberá proporcionar muestras o maquetas del envase, las etiquetas y los prospectos del medicamento de que se trate.
All important data shall be summarized in an appendix to the expert report, whenever possible including report formats in tabular or in graphic form. The expert report and the summaries shall contain precise cross references to the information contained in the main documentation.C. Informes de expertos
Each expert report shall be prepared by a suitably qualified and experienced person. It shall be signed and dated by the expert, and attached to the report shall be brief information about the educational background, training and professional experience of the expert. The professional relationship of the expert to the applicant shall be declared.De conformidad con el apartado 2 del artículo 12, las partes farmacológicas, farmacotoxicológica y clínica del expediente completo deberán contener cada una un informe del experto.
PART 2El informe del experto consistirá en una evaluación crítica de la calidad del producto y de los estudios realizados en animales y seres humanos, y deberá poner de manifiesto todos los datos pertinentes para la evaluación. Deberá estar redactado de modo que el lector pueda comprender las propiedades, calidad, especificaciones propuestas y métodos de control, seguridad, eficacia, ventajas e inconvenientes del producto.
CHEMICAL, PHARMACEUTICAL AND BIOLOGICAL TESTING OF MEDICINAL PRODUCTSTodos los datos importantes se resumirán en un apéndice al informe del experto, incluyendo, siempre que sea posible, tablas y gráficos. El informe del experto y los resúmenes contendrán referencias cruzadas precisas a la información que figura en la documentación principal.
All the test procedures shall correspond to the state of scientific progress at the time and shall be validated procedures; results of the validation studies shall be provided.Cada informe de experto será elaborado por una persona con la debida formación y experiencia. El experto lo firmará y fechará; se adjuntará al informe una breve reseña sobre la titulación, formación y experiencia profesional del experto. Se hará constar la relación profesional que guarda el experto con el solicitante.
All the test procedure(s) shall be described in sufficiently precise detail so as to be reproducible in control tests, carried out at the request of the competent authority; any special apparatus and equipment which may be used shall be described in adequate detail, possibly accompanied by a diagram. The formulae of the laboratory reagents shall be supplemented, if necessary, by the manufacturing method. In the case of test procedures included in the European Pharmacopoeia or the pharmacopoeia of a Member State, this description may be replaced by a detailed reference to the pharmacopoeia in question.SEGUNDA PARTE
A. Qualitative and quantitative particulars of the constituentsPRUEBAS QUÍMICAS, FARMACÉUTICAS Y BIOLÓGICAS DE LOS MEDICAMENTOS
The particulars and documents which must accompany applications for marketing authorization, pursuant to point 3 of Article 8(3)(c) shall be submitted in accordance with the following requirements.Todos los procedimientos analíticos estarán en consonancia con los avances científicos más recientes, y se tratará de procedimientos validados; se proporcionarán los resultados de los estudios de validación.
1. Qualitative particularsTodos los procedimientos analíticos deberán describirse de forma detallada, con objeto de que puedan reproducirse en las pruebas de control que se efectúen a solicitud de las autoridades competentes; deberá asimismo describirse con el necesario detalle todo aparato o equipo especial que pueda utilizarse, acompañando la descripción, cuando sea posible, con esquemas. La fórmula de los reactivos deberá completarse, en su caso, con el método de preparación. En el caso de procedimientos analíticos incluidos en la Farmacopea europea o en la farmacopea de un Estado miembro, esta descripción podrá sustituirse por una referencia precisa a la farmacopea en cuestión.
1.1. "Qualitative particulars" of all the constituents of the medicinal product shall mean the designation or description of:A. Composición cualitativa y cuantitativa de los componentes
- the active substance(s),Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización según lo dispuesto en la letra c) del apartado 3 del artículo 8 se presentarán con arreglo a las siguientes disposiciones.
- the constituent(s) of the excipients, whatever their nature or the quantity used, including colouring matter, preservatives, adjuvants, stabilizers, thickeners, emulsifiers, flavouring and aromatic substances, etc.,1. Composición cualitativa
- the constituents, intended to be ingested or otherwise administered to the patient, of the outer covering of the medicinal products - capsules, gelatine capsules, rectal capsules, etc.1.1. Se entenderá por "composición cualitativa" de todos los componentes del medicamento, la designación o descripción:
These particulars shall be supplemented by any relevant data concerning the container and, where appropriate, its manner of closure, together with details of devices with which the medicinal product will be used or administered and which will be delivered with the medicinal product.- de la sustancia o sustancias activas,
1.2. In the context of a radiopharmaceutical kit, which is to be radiolabelled after supply by the manufacturer, the active substance is considered to be that part of the formulation which is intended to carry or bind the radionuclide. Details of the source of the radionuclide shall be stated. In addition, any compounds essential for the radiolabelling shall be stated.- del componente o componentes del excipiente, cualquiera que sea su naturaleza o la cantidad utilizada, incluyendo los colorantes, conservantes, adyuvantes, estabilizadores, espesantes, emulsionantes, correctores del sabor, aromatizantes, etc.,
In a generator, both mother and daughter radionuclides are to be considered as active substances.- de los componentes de la cobertura exterior de los medicamentos (cápsulas, cápsulas de gelatina, supositorios, etc.) que vayan a ser ingeridos o administrados al paciente de otra forma.
2. The "usual terminology", to be used in describing the constituents of medicinal products, shall mean, notwithstanding the application of the other provisions in Article 8(3)(c):Estas indicaciones deberán complementarse con toda información útil sobre el envase y, en su caso, la manera de abrirlo o cerrarlo, y deberán también describirse detalladamente los dispositivos que se emplearán para utilizar o administrar el medicamento y que se suministrarán junto con él.
- in respect of substances which appear in the European Pharmacopoeia or, failing this, in the national pharmacopoeia of one of the Member States, the main title at the head of the monograph in question, with reference to the pharmacopoeia concerned,1.2. Cuando se trate de equipos reactivos que deban ser marcados radiactivamente tras el suministro por el fabricante, se considerará que la sustancia activa es aquella parte de la formulación cuyo propósito es transportar o unirse al radionúclido. Se harán constar los pormenores de la fuente de radionúclidos. Además, se indicará cualquier compuesto esencial para el marcaje radiactivo.
- in respect of other substances, the international non-proprietary name recommended by the World Health Organization, which may be accompanied by another non-proprietary name, or, failing these, the exact scientific designation; substances not having an international non-proprietary name or an exact scientific designation shall be described by a statement of how and from what they were prepared, supplemented, where appropriate, by any other relevant details,En un generador, tanto los radionúclidos padre como hijo se considerarán sustancias activas.
- in respect of colouring matter, designation by the "E" code assigned to them in Council Directive 78/25/EEC of 12 December 1977 on the approximation of the rules of the Member States concerning the colouring matters authorized for use in medicinal products(2).2. Sin perjuicio de lo dispuesto en la letra c) del apartado 3 del artículo 8, se entenderá por "terminología usual" que debe ser empleada para la designación de los componentes del medicamento:
3. Quantitative particulars- cuando se trate de productos que figuren en la Farmacopea europea o, en su defecto, en la farmacopea nacional de cada Estado miembro, la denominación principal recogida en el encabezamiento de la correspondiente monografía con referencia a la farmacopea de que se trate;
3.1. In order to give "quantitative particulars" of the active substances of the medicinal products, it is necessary, depending on the pharmaceutical form concerned, to specify the mass, or the number of units of biological activity, either per dosage-unit or per unit of mass or volume, of each active substance.- para los restantes productos, la denominación común internacional recomendada por la Organización Mundial de la Salud, que podrá ir acompañada de otra denominación común o, en su defecto, de la denominación científica exacta; los productos que carezcan de denominación común internacional o de denominación científica exacta se designarán mediante referencia a su origen y al modo de obtención, completándose estos datos con cualquier otra observación de utilidad, si ello fuere necesario;
Units of biological activity shall be used for substances which cannot be defined chemically. Where an International Unit of biological activity has been defined by the World Health Organization, this shall be used. Where no International Unit has been defined, the units of biological activity shall be expressed in such a way as to provide unambiguous information on the activity of the substances.- para las materias colorantes, la designación por el indicativo "E" atribuido mediante la Directiva 78/25/CEE del Consejo, de 12 de diciembre de 1977, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros referentes a las materias que pueden añadirse a los medicamentos para su coloración(2).
Whenever possible, biological activity per units of mass shall be indicated.3. Composición cuantitativa
This information shall be supplemented:3.1. Para proporcionar la "composición cuantitativa" de todas las sustancias activas del medicamento, será preciso, según la forma farmacéutica, especificar la masa o el número de unidades de actividad biológica, bien sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada sustancia activa.
- in respect of injectable preparations, by the mass or units of biological activity of each active substance in the unit container, taking into account the usable volume of the product, after reconstitution, where appropriate,Las unidades de actividad biológica se emplearán en las sustancias que no pueden definirse en términos químicos. Cuando la Organización Mundial de la Salud haya definido una unidad de actividad biológica, es ésta la que deberá usarse. En los casos en los que no se haya definido una unidad internacional, las unidades de actividad biológica se expresarán de forma que proporcionen información inequívoca sobre la actividad de la sustancia.
- in respect of medicinal products to be administered by drops, by the mass or units of biological activity of each active substance contained in the number of drops corresponding to 1 ml or 1 g of the preparation,Siempre que sea posible, se indicará la actividad biológica por unidad de masa.
- in respect of syrups, emulsions, granular preparations and other pharmaceutical forms to be administered in measured quantities, by the mass or units of biological activity of each active substance per measured quantity.Se expresará también, como información adicional:
3.2. Active substances present in the form of compounds or derivatives shall be designated quantitatively by their total mass, and if necessary or relevant, by the mass of the active entity or entities of the molecule.- en el caso de inyectables, la masa o las unidades de actividad biológica de cada sustancia activa contenida en el recipiente unitario, teniendo en cuenta, si es necesario, el volumen utilizable del producto tras la reconstitución;
3.3. For medicinal products containing an active substance which is the subject of an application for marketing authorization in any Member State for the first time, the quantitative statement of an active substance which is a salt or hydrate shall be systematically expressed in terms of the mass of the active entity or entities in the molecule. All subsequently authorized medicinal products in the Member States shall have their quantitative composition stated in the same way for the same active substance.- en los medicamentos que se administren en forma de gotas, la masa o las unidades de actividad biológica de cada sustancia activa contenida en el número de gotas correspondientes a un miligramo o a un gramo de preparación;
3.4. For allergen products, the quantitative particulars shall be expressed by units of biological activity, except for well defined allergen products for which the concentration may be expressed by mass/unit of volume.- cuando se trate de jarabes, emulsiones, granulados o cualquier otra presentación farmacéutica que se administre en dosis, la masa o las unidades de actividad biológica de cada sustancia activa por dosis.
3.5. The requirement to express the content of active substances in terms of the mass of active entities, as in point 3.3. above, may not apply to radiopharmaceuticals. For radionuclides, radioactivity shall be expressed in becquerels at a given date and, if necessary, time with reference to time zone. The type of radiation shall be indicated.3.2. Las sustancias activas presentes en forma de compuestos o derivados se designarán cuantitativamente por su masa total y, si fuera necesario o procedente, por la masa de la fracción o fracciones activas de la molécula.
4. Development pharmaceutics3.3. Si se trata de medicamentos que contienen una sustancia activa en relación con la cual se curse por primera vez, en cualquier Estado miembro, una solicitud de autorización de comercialización, la composición cuantitativa de una sustancia activa que sea una sal o un hidrato se expresará sistemáticamente en términos de masa de la fracción o fracciones activas en la molécula. En todos los medicamentos autorizados subsiguientemente en los Estados miembros se indicará la composición cuantitativa del mismo modo para la misma sustancia activa.
4.1. An explanation should be provided with regard to the choice of composition, constituents and container and the intended function of the excipients in the finished product. This explanation shall be supported by scientific data on development pharmaceutics. The overage during manufacture, with justification thereof, should be stated.3.4. La composición cuantitativa de los alergenos se expresarán en unidades de actividad biológica, salvo cuando se trate de alergenos bien definidos, en cuyo caso la concentración podrá expresarse en masa/unidad de volumen.
4.2. For radiopharmaceuticals, this should include a consideration of chemical/radiochemical purity and its relationship to biodistribution.3.5. El requisito de expresar el contenido en sustancias activas en términos de masa de las fracciones activas, como se ha indicado en el punto 3.3, no es obligatorio para los radiofármacos. Cuando se trate de radionúclidos, la radiactividad se expresará en bequerelios, fijando la fecha y, si fuera necesario, la hora, haciendo referencia al huso horario. Deberá indicarse el tipo de radiación.
B. Description of manufacturing method4. Desarrollo farmacéutico
1. The description of the manufacturing method accompanying the application for marketing authorization pursuant to Article 8(3)(d), shall be drafted in such a way as to give an adequate synopsis of the nature of the operations employed.4.1. Se explicará la elección de la composición, los componentes y el recipiente, así como la función prevista de los excipientes en el producto acabado. Esta explicación se justificará con datos científicos relativos al desarrollo galénico. Deberá indicarse la sobredosificación en la fabricación y se dará una justificación de ello.
For this purpose it shall include at least:4.2. En el caso de radiofármacos, deberá incluirse una reseña sobre la pureza química o radioquímica y su relación con la biodistribución.
- mention of the various stages of manufacture, so that an assessment can be made of whether the processes employed in producing the pharmaceutical form might have produced an adverse change in the constituents,B. Descripción del método de fabricación
- in the case of continuous manufacture, full details concerning precautions taken to ensure the homogeneity of the finished product,1. La descripción del método de fabricación que, conforme a lo establecido en la letra d) del apartado 3 del artículo 8, deberá acompañar a la solicitud de autorización se redactará de forma que ofrezca una idea clara del carácter de las operaciones efectuadas.
- the actual manufacturing formula, with the quantitative particulars of all the substances used, the quantities of excipients, however, being given in approximate terms in so far as the pharmaceutical form makes this necessary; mention shall be made of any substances that may disappear in the course of manufacture; any overage shall be indicated and justified,Con este fin, dicha descripción deberá incluir, como mínimo:
- a statement of the stages of manufacture at which sampling is carried out for in-process control tests, where other data in the documents supporting the application show such tests to be necessary for the quality control of the finished product,- una referencia a las diferentes fases del proceso de fabricación, que permita apreciar si los procedimientos utilizados para producir la presentación farmacéutica han podido provocar una alteración de los componentes;
- experimental studies validating the manufacturing process, where a non-standard method of manufacture is used or where it is critical for the product,- en caso de fabricación en serie, información completa sobre las garantías de homogeneidad del producto acabado;
- for sterile medicinal products, details of the sterilization processes and/or aseptic procedures used.- la fórmula real de fabricación, con indicación cuantitativa de todas las sustancias que se hayan utilizado, pudiéndose no obstante indicar las cantidades del excipiente de forma aproximada, en la medida en que la presentación farmacéutica lo exija; se hará mención de las sustancias que desaparezcan en el transcurso del proceso de fabricación; deberá indicarse y justificarse toda sobredosificación en la fabricación;
2. For radiopharmaceutical kits, the description of the manufacturing method shall also include details of the manufacture of the kit and details of its recommended final processing to produce the radioactive medicinal product.- la indicación de aquellas fases del proceso de fabricación en las que se hayan efectuado tomas de muestras con objeto de llevar a cabo análisis de control, cuando de otros datos que aparezcan en los documentos adjuntos a la solicitud de autorización se desprenda que dichos análisis son necesarios para el control de calidad del producto acabado;
For radionuclides, the nuclear reactions involved shall be discussed.- estudios experimentales de validación del procedimiento de fabricación cuando éste sea poco habitual o sea de importancia decisiva para el producto;
C. Controls of starting materials- en el caso de medicamentos estériles, los pormenores de los procedimientos asépticos o los procesos de esterilización que se empleen.
1. For the purposes of this section, "starting materials" shall mean all the constituents of the medicinal product and, if necessary, of its container, as referred to in Section A, point 1, above.2. En el caso de los equipos reactivos radiofarmacéuticos (kits), en la descripción del método de fabricación deberán figurar también datos sobre la fabricación del equipo y sobre el tratamiento final recomendado para producir el medicamento radiactivo.
In the case of:En el caso de los radionúclidos, se comentarán las reacciones nucleares que intervengan.
- an active substance not described in the European Pharmacopoeia or in the pharmacopoeia of a Member State, orC. Control de los materiales de partida
- an active substance described in the European Pharmacopoeia or in the pharmacopoeia of a Member State when prepared by a method liable to leave impurities not mentioned in the pharmacopoeial monograph and for which the monograph is inappropriate to adequately control its quality,1. A los efectos de la presente sección, se entenderá por "materiales de partida" todos los componentes del medicamento y, si fuera necesario, del envase, tal y como se establece en el punto 1 de la sección A.
which is manufactured by a person different from the applicant, the latter may arrange for the detailed description of the manufacturing method, quality control during manufacture and process validation to be supplied directly to the competent authorities by the manufacturer of the active substance. In this case, the manufacturer shall however provide the applicant with all the data which may be necessary for the latter to take responsibility for the medicinal product. The manufacturer shall confirm in writing to the applicant that he shall ensure batch to batch consistency and not modify the manufacturing process or specifications without informing the applicant. Documents and particulars supporting the application for such a change shall be supplied to the competent authorities.En el caso de:
The particulars and documents accompanying the application for marketing authorization pursuant to Article 8(3)(h) and (i) and 10(1), shall include the results of the tests, including batch analyses particularly for active substances, relating to quality control of all the constituents used. These shall be submitted in accordance with the following provisions.- una sustancia activa que no esté descrita en la Farmacopea europea ni en la farmacopea de un Estado miembro, o de
1.1. Starting materials listed in pharmacopoeias- una sustancia activa descrita en la Farmacopea europea o en la farmacopea de un Estado miembro, si se prepara siguiendo un método que pueda dejar impurezas no mencionadas en la monografía de la farmacopea, y cuya calidad no pueda ser controlada convenientemente por esta monografía,
The monographs of the European Pharmacopoeia shall be applicable to all substances appearing in it.que haya sido fabricada por una persona distinta del solicitante, este último podrá disponer que el fabricante de dicha sustancia proporcione directamente a las autoridades competentes la descripción detallada del método de fabricación, del control de calidad durante la fabricación y de la validación del proceso. En este caso, sin embargo, el fabricante deberá proporcionar al solicitante todos los datos que puedan resultar necesarios para que este último pueda asumir la responsabilidad del medicamento. El fabricante deberá comprometerse por escrito frente al solicitante a garantizar la homogeneidad de los lotes y a no modificar el proceso de fabricación o las especificaciones sin haberle informado. Se deberán presentar a las autoridades competentes los datos y documentos en apoyo de esta solicitud de modificación.
In respect of other substances, each Member State may require observance of its own national pharmacopoeia with regard to products manufactured in its territory.En los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización en aplicación de las letras h) e i) del apartado 3 del artículo 8 y del apartado 1 del artículo 10 deberán figurar principalmente los resultados de las pruebas, incluidos los análisis de lotes, en particular en el caso de las sustancias activas, relacionados con el control de calidad de todos los componentes utilizados. Los datos y documentos se presentarán con arreglo a las prescripciones siguientes.
Constituents fulfilling the requirements of the European Pharmacopoeia or the pharmacopoeia of one of the Member States shall be deemed to comply sufficiently with Article 8(3)(h). In this case the description of the analytical methods may be replaced by a detailed reference to the pharmacopoeia in question.1.1. Materiales de partida inscritos en las farmacopeas
However, where a starting material in the European Pharmacopoeia or in the pharmacopoeia of a Member State has been prepared by a method liable to leave impurities not controlled in the pharmacopoeia monograph, these impurities and their maximum tolerance limits must be declared and a suitable test procedure must be described.Las monografías de la Farmacopea europea serán aplicables a todos los productos que figuren en ella.
Colouring matter shall, in all cases, satisfy the requirements of Directive 78/25/EEC.Para los restantes productos, los Estados miembros podrán exigir la observancia de su farmacopea nacional en relación con los productos que se fabriquen en su territorio.
The routine tests carried out on each batch of starting materials must be as stated in the application for marketing authorization. If tests other than those mentioned in the pharmacopoeia are used, proof must be supplied that the starting materials meet the quality requirements of that pharmacopoeia.A efectos del cumplimiento de lo dispuesto en la letra h) del apartado 3 del artículo 8, será suficiente la conformidad de los componentes respecto a las prescripciones de la Farmacopea europea o de la farmacopea de cada Estado miembro. En estos casos, la descripción de los métodos de análisis podrá sustituirse por una referencia detallada a la farmacopea de que se trate.
In cases where a specification contained in a monograph of the European Pharmacopoeia or in the national pharmacopoeia of a Member State might be insufficient to ensure the quality of the substance, the competent authorities may request more appropriate specifications from the marketing authorization holder.Sin embargo, cuando un material de partida incluido en la Farmacopea europea o en la de algún Estado miembro haya sido preparado siguiendo un método que pudiera dejar impurezas que no se controlen en la monografía de la farmacopea de que se trate, deberán señalarse dichas impurezas, con indicación de su límite máximo admisible, y deberá proponerse un método de prueba apropiado.
The competent authorities shall inform the authorities responsible for the pharmacopoeia in question. The marketing authorization holder shall provide the authorities of that pharmacopoeia with the details of the alleged insufficiency and the additional specifications applied.En todos los casos, los colorantes deberán reunir los requisitos que se establecen en la Directiva 78/25/CEE.
In cases where a starting material is described neither in the European Pharmacopoeia nor in the pharmacopoeia of a Member State, compliance with the monograph of a third country pharmacopoeia can be accepted; in such cases, the applicant shall submit a copy of the monograph accompanied where necessary by the validation of the test procedures contained in the monograph and by a translation where appropriate.Las pruebas sistemáticas que se realicen en cada lote de materiales de partida deberán ser declaradas en la solicitud de autorización de comercialización. Si se utilizan otras pruebas además de las mencionadas en la farmacopea, deberá probarse que las materias primas responden a las exigencias de calidad de dicha farmacopea.
1.2. Starting materials not in a pharmacopoeiaEn aquellos casos en que las especificaciones de la monografía de la Farmacopea europea o de la farmacopea nacional de un Estado miembro no sean suficientes para garantizar la calidad del producto, las autoridades competentes podrán exigir especificaciones más apropiadas al titular de la autorización de comercialización del medicamento.
Constituents which are not given in any pharmacopoeia shall be described in the form of a monograph under the following headings:Las autoridades competentes informarán de ello a las autoridades responsables de la farmacopea de que se trate. El titular de la autorización de la comercialización del medicamento suministrará a las autoridades responsables de dicha farmacopea los pormenores acerca de la pretendida insuficiencia y de las especificaciones adicionales que se hayan aportado.
(a) the name of the substance, meeting the requirements of Section A, point 2, shall be supplemented by any trade or scientific synonyms;Cuando un material de partida no esté descrito en la Farmacopea europea ni en la farmacopea de un Estado miembro, es admisible que se siga la farmacopea de un tercer país; en estos casos, el solicitante presentará una copia de la monografía, acompañada, cuando sea necesario, de la validación de los procedimientos analíticos contenidos en la monografía y, en su caso, de una traducción.
(b) the definition of the substance, set down in a form similar to that used in the European Pharmacopoeia, shall be accompanied by any necessary explanatory evidence, especially concerning the molecular structure where appropriate; it must be accompanied by an appropriate description of the method of synthesis. Where substances can only be described by their manufacturing method, the description should be sufficiently detailed to characterize a substance which is constant both in its composition and in its effects;1.2. Materiales de partida no inscritos en una farmacopea
(c) methods of identification may be described in the form of complete techniques as used for production of the substance, and in the form of tests which ought to be carried out as a routine matter;Los componentes que no figuren en ninguna farmacopea serán objeto de una monografía que haga referencia a cada uno de los puntos siguientes:
(d) purity tests shall be described in relation to the sum total of predictable impurities, especially those which may have a harmful effect, and, if necessary, those which, having regard to the combination of substances to which the application refers, might adversely affect the stability of the medicinal product or distort analytical results;a) la denominación de la sustancia, que cumplirá los requisitos del punto 2 de la sección A, se completará con sinónimos comerciales o científicos;
(e) with regard to complex substances of plant or animal/human origin, a distinction must be made between the case where multiple pharmacological effects render chemical, physical or biological control of the principal constituents necessary, and the case of substances containing one or more groups of principles having similar activity, in respect of which an overall method of assay may be accepted;b) la definición de la sustancia, redactada de forma similar a la que se emplea en la Farmacopea europea, se acompañará de todas las explicaciones necesarias, en particular por lo que respecta a la estructura molecular, si ha lugar; estas explicaciones deberán ir acompañadas de una descripción adecuada del método de síntesis. Cuando las substancias no puedan definirse más que por su método de fabricación, éste deberá detallarse lo suficiente como para caracterizar una substancia constante en cuanto a su composición y a sus efectos;
(f) when materials of animal/human origin are used, measures to ensure freedom from potentially pathogenic agents shall be described;c) los medios de identificación, que podrán describirse en forma de técnicas completas que se siguen para la obtención del producto, y en forma de pruebas que deban efectuarse rutinariamente;
(g) for radionuclides, the nature of the radionuclide, the identity of the isotope, likely impurities, the carrier, the use and the specific activity shall be given;d) los controles de pureza se describirán en función del conjunto de impurezas previsibles, especialmente de las que puedan producir efectos nocivos y, de ser necesario, de aquellas que, teniendo en cuenta la asociación de medicamentos que sean objeto de la solicitud, puedan influir negativamente en la estabilidad del medicamento o perturbar los resultados analíticos;
(h) any special precautions that may be necessary during storage of the starting material and, if necessary, the maximum period of storage before retesting shall be given.e) en lo que atañe a los productos complejos de origen vegetal o animal o humano, deberá distinguirse el caso en que acciones farmacológicas múltiples exijan un control químico, físico o biológico de los principales componentes y aquel otro caso de productos que contengan uno o varios grupos de principios de actividad análoga para los que pueda admitirse un método global de dosificación;
1.3. Physico-chemical characteristics liable to effect bio-availabilityf) cuando se utilicen materias de origen animal o humano, se describirán las medidas para asegurar la ausencia de agentes potencialmente patógenos;
The following items of information concerning active substances, whether or not listed in the pharmacopoeias, shall be provided as part of the general description of the active substances if the bio-availability of the medicinal product depends on them:g) por lo que respecta a los radionúclidos, se indicará la naturaleza del radionúclido, la identidad del isótopo, las impurezas probables, el portador, el uso y la actividad específica;
- crystalline form and solubility coefficients,h) cualquier precaución especial que deba tomarse para la conservación del material de partida y, de ser necesario, el período máximo de conservación antes de un nuevo análisis.
- particle size, where appropriate after pulverization,1.3. Caracteres fisicoquímicos que pueden modificar la biodisponibilidad
- state of solvation,Las informaciones que figuran a continuación, referentes a las sustancias activas inscritas o no en las farmacopeas, deberán proporcionarse, en tanto que elementos de la descripción general de las sustancias activas, cuando condicionen la biodisponibilidad del medicamento:
- oil/water coefficient of partition(3).- forma cristalina y coeficientes de solubilidad,
The first three indents are not applicable to substances used solely in solution.- dimensión de las partículas, en su caso tras pulverización,
2. For biological medicinal products, such as immunological medicinal products and medicinal products derived from human blood or plasma, the requirements of this paragraph shall apply.- estado de hidratación,
For the purposes of this paragraph, starting materials shall mean any substance used in the manufacture of the medicinal product; this includes the constituents of the medicinal product, and, if necessary, of its container, as referred to in paragraph A, point 1 above, as well as source materials such as microorganisms, tissues of either plant or animal origin, cells or fluids (including blood) of human or animal origin, and biotechnological cell constructs. The origin and history of starting materials shall be described and documented.- coeficiente de separación aceite/agua(3).
The description of the starting material shall include the manufacturing strategy, purification/inactivation procedures with their validation and all in-process control procedures designed to ensure the quality, safety and batch to batch consistency of the finished product.Los tres primeros guiones no se aplicarán a las sustancias que se utilicen únicamente en solución.
2.1. When cell banks are used, the cell characteristics shall be shown to have remained unchanged at the passage level used for the production and beyond.2. Los requisitos del presente punto se aplicarán a los medicamentos biológicos, tales como los medicamentos inmunológicos o medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos.
2.2. Seed materials, cell banks, pools of serum or plasma and other materials of biological origin and, whenever possible, the source materials from which they are derived shall be tested for adventitious agents.A efectos del presente punto, se entenderá por material de partida toda sustancia empleada en la fabricación del medicamento, incluidos los componentes del medicamento y, cuando sea necesario, de su envase, como se indica en el punto 1 de la sección A supra, al igual que los materiales básicos tales como microorganismos, tejidos de origen vegetal o animal, células o fluidos (incluida la sangre) de origen humano o animal así como diseños celulares biotecnológicos. Se describirá y documentará el origen y la historia de los materiales de partida.
If the presence of potentially pathogenic adventitious agents is inevitable, the correspondant material shall be used only when further processing ensures their elimination and/or inactivation, and this shall be validated.La descripción del material de partida comprenderá la estrategia de producción, los procedimientos de purificación o inactivación, junto con su validación, y todos los procedimientos de control durante el proceso cuya finalidad sea asegurar la calidad, seguridad y homogeneidad de los lotes del producto acabado.
2.3. Whenever possible, vaccine production shall be based on a seed lot system and on established cell banks; for serums, defined pools of starting materials shall be used.2.1. Cuando se usen bancos de células, deberá demostrarse que las características de las células se han mantenido inalteradas en los pasos empleados para la producción y posteriormente.
For bacterial and viral vaccines, the characteristics of the infectious agent shall be demonstrated on the seed. In addition, for live vaccines, the stability of the attenuation characteristics shall be demonstrated on the seed; if this proof is not sufficient, the attenuation characteristics shall also be demonstrated at the production stage.2.2. Los materiales de siembra, los bancos de células, las mezclas de suero o plasma sin elaborar y demás materias de origen biológico así como, siempre que sea posible, los materias básicas de las que se hayan obtenido, deberán someterse a pruebas para comprobar que están libres de agentes adventicios.
2.4. For allergen products, the specifications and control methods for the source materials shall be described in as much detail as possible. The description shall include particulars concerning collection, pretreatment and storage.Cuando sea inevitable la presencia de agentes adventicios potencialmente patogénicos, solamente se utilizará el material correspondiente si el tratamiento posterior garantiza su eliminación o inactivación, extremo que deberá demostrarse.
2.5. For medicinal products derived from human blood or plasma, the origin and the criteria and procedures for collection, transportation and storage of the source material shall be described and documented.2.3. Siempre que sea posible, la producción de vacunas deberá basarse en un sistema de lotes de siembra y de bancos de células establecidos; para los sueros, se emplearán lotes definidos de materiales de partida.
Defined pools of source material shall be used.En el caso de vacunas bacterianas y víricas, las características del agente infeccioso deberán demostrarse en los materiales de siembra. Además, para las vacunas vivas, si no es suficiente la prueba de la estabilidad de las características de atenuación del material de siembra, deberán demostrarse, en la fase de producción, las características de atenuación del o de los agentes infecciosos.
3. For radiopharmaceuticals, starting materials include irradiation target materials.2.4. En el caso de alergenos, se describirán las especificaciones y los métodos de control de las materias básicas de la forma más detallada posible. La descripción deberá incluir datos referentes a la recogida, el tratamiento previo y la conservación.
D. Specific measures concerning the prevention of the transmission of animal spongiform encephalopathies2.5. Cuando se trate de medicamentos derivados de la sangre y del plasma humano, deberán describirse y documentarse el origen y los criterios de recogida, transporte y conservación de los materiales básicos.
The applicant must demonstrate that the medicinal product is manufactured in accordance with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in Volume 3 of its publication The rules governing medicinal products in the European Community.Deberán emplearse mezclas definidas de materiales básicos.
E. Control tests carried out at intermediate stages of the manufacturing process3. En el caso de radiofármacos, las materias irradiadas se incluyen entre los materiales de partida.
1. The particulars and documents accompanying an application for marketing authorization, pursuant to Article 8(3)(h) and (i) and Article 10, paragraph 1 of this Directive, shall include particulars relating to the product control tests that may be carried out at an intermediate stage of the manufacturing process, with a view to ensuring the consistency of the technical characteristics and the production process.D. Medidas específicas relativas a la prevención de la transmisión de las encefalopatías espongiformes animales
These tests are essential for checking the conformity of the medicinal product with the formula when, exceptionally, an applicant proposes an analytical method for testing the finished product which does not include the assay of all the active substances (or of all the excipient constituents subject to the same requirements as the active substances).El solicitante debe demostrar que el medicamento ha sido fabricado de acuerdo con la nota explicativa sobre cómo minimizar los riesgos de transmisión de los agentes de encefalopatía espongiforme animal a través de los medicamentos y sus actualizaciones, publicadas por la Comisión en el volumen 3 de su publicación Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea.
The same applies where the quality control of the finished product depends on in-process control tests, particularly if the medicinal product is essentially defined by its method or preparation.E. Pruebas de control efectuadas en una fase intermedia del proceso de fabricación
2. For biological medicinal products, such as immunological medicinal products and medicinal products derived from human blood or plasma, the procedures and the criteria of acceptability published as recommendations of the WHO (Requirements for Biological Substances) shall serve as guidelines for all controls of production stages which are not specified in the European Pharmacopoeia, or falling this, in the national pharmacopoeia of a Member State.1. Entre los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización en cumplimiento de lo dispuesto en las letras h) e i) del apartado 3 del artículo 8 y el apartado 1 del artículo 10 deberán incluirse aquellos que se refieran a los controles que hayan podido efectuarse sobre productos que se hallen en una fase intermedia del proceso de fabricación con objeto de garantizar la permanencia de las características tecnológicas y la regularidad del proceso de fabricación.
For inactivated or detoxified vaccines, effective inactivation or detoxification shall be verified during each production run, unless this control is dependent upon a test for which the availability of susceptible animals is limited. In this case, the test shall be carried out until consistency of production and correlation with appropriate in process controls have been established and thereafter compensated by appropriate in-process controls.Tales pruebas serán indispensables para comprobar la adecuación del medicamento a la fórmula en los casos excepcionales en que el solicitante proponga, para probar el producto final, un método analítico que no incluya la determinación de la totalidad de las sustancias activas (o de aquellos componentes del excipiente sometidos a las mismas exigencias que las sustancias activas).
3. For modified or adsorbed allergen products, the products shall be qualitatively and quantitatively characterized at an intermediate stage, as late as possible in the manufacturing process.Lo anterior será igualmente aplicable cuando el control de calidad del producto final dependa de las pruebas que se efectúen durante la fabricación, especialmente en el caso de que el medicamento se defina principalmente por su proceso de preparación.
F. Control tests on the finished product2. Cuando se trate de medicamentos biológicos tales como los medicamentos inmunológicos y medicamentos derivados de la sangre y el plasma humanos, los procedimientos y los criterios de admisibilidad publicados como recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (Normas para los productos biológicos) servirán de directrices para todos los controles de las fases de producción que no estén especificados en la Farmacopea europea o, en su defecto, en la farmacopea nacional de un Estado miembro.
1. For the control of the finished product, a batch of a medicinal product comprises all the units of a pharmaceutical form which are made from the same initial quantity of material and have undergone the same series of manufacturing and/or sterilization operations or, in the case of a continuous production process, all the units manufactured in a given period of time.En el caso de vacunas inactivadas o detoxificadas, la eficacia de la inactivación o de detoxificación se verificará durante cada ciclo de producción, a menos que este control dependa de una prueba para la que se dispone de pocos animales susceptibles. En esta situación, la prueba se llevará a cabo hasta que se hayan establecido la coherencia de la producción y la correlación con controles adecuados efectuados durante el proceso y se hayan compensado posteriormente mediante los controles apropiados durante el proceso.
The application for marketing authorization shall list those tests which are carried out routinely on each batch of finished product. The frequency of the tests which are not carried out routinely shall be stated. Release limits shall be indicated.3. En el caso de alergenos modificados o absorbidos, estos se caracterizarán cualitativa y cuantitativamente en una fase intermedia, lo más tarde posible dentro del proceso de fabricación.
The particulars and documents accompanying the application for marketing authorization pursuant to Article 8(3)(h) and (i) and Article 10(1) of this Directive, shall include particulars relating to control tests on the finished product at release. They shall be submitted in accordance with the following requirements.F. Pruebas de control del producto final
The provisions of the monographs for pharmaceutical forms, immunosera, vaccines and radiopharmaceutical preparations of the European Pharmacopoeia or failing that, of a Member State, shall be applicable to all products defined therein. For all controls of biological medicinal products such as immunological medicinal products and medicinal products derived from human blood or plasma which are not specified in the European Pharmacopoeia or failing this, in the pharmacopoeia of a Member State, the procedures and the criteria of acceptability published as recommendations in the WHO (Requirements for Biological Substances) shall serve as guidelines.1. A efectos de control del producto acabado, se entenderá por lote de un medicamento acabado el conjunto de unidades de una forma farmacéutica que provengan de una misma cantidad inicial de material y hayan sido sometidas a la misma serie de operaciones de fabricación y esterilización o, en el caso de un proceso de producción continuo, el conjunto de unidades fabricadas en un lapso de tiempo determinado.
If test procedures and limits other than those mentioned in the monographs of the European Pharmacopoeia, or failing this, in the national pharmacopoeia of a Member State, are used, proof shall be supplied that the finished product would, if tested in accordance with those monographs, meet the quality requirements of that pharmacopoeia for the pharmaceutical form concerned.En la solicitud de autorización de comercialización figurará una lista de las pruebas que se realicen de forma sistemática sobre cada lote de productos acabados. Se hará constar la frecuencia de las pruebas que no se lleven a cabo de forma sistemática. Se indicarán los límites de entrega.
1.1. General characteristics of the finished productEntre los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización en cumplimiento de lo dispuesto en las letras h) e i) del apartado 3 del artículo 8 y el apartado 1 del artículo 10 de la presente, deberán incluirse especialmente aquellos que se refieren a los controles efectuados en el producto acabado en el momento de la entrega. Dichos controles se presentarán con arreglo a las siguientes prescripciones.
Certain tests of the general characteristics of a product shall always be included among the tests on the finished product. These tests shall, wherever applicable, relate to the control of average masses and maximum deviations, to mechanical, physical or microbiological tests, organoleptic characteristics, physical characteristics such as density, pH, refractive index, etc. For each of these characteristics, standards and tolerance limits shall be specified by the applicant in each particular case.Las disposiciones de las monografías sobre las formas farmacéuticas, los sueros inmunes, las vacunas y los preparados radiofarmacéuticos de la Farmacopea europea o, en su defecto, la farmacopea de un Estado miembro, se aplicarán a todos los productos definidos en ellas. Para todos los controles de medicamentos biológicos, tales como medicamentos inmunológicos o medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos que no estén especificados en la Farmacopea europea o, en su defecto, en la farmacopea de un Estado miembro, servirán como directrices los procedimientos y los criterios de admisibilidad publicados como recomendaciones en los requisitos de la Organización Mundial de la Salud (Requisitos para sustancias biológicas) sobre sustancias biológicas.
The conditions of the tests, where appropriate, the equipment/apparatus employed and the standards shall be described in precise details whenever they are not given in the European Pharmacopoeia or the pharmacopoeia of the Member States; the same shall apply in cases where the methods prescribed by such pharmacopoeias are not applicable.Si se emplean métodos de prueba y límites distintos de los mencionados en las monografías de la Farmacopea europea o, en su defecto, la farmacopea nacional de un Estado miembro, deberá aportarse la demostración de que, en caso de someterlo a pruebas conforme a estas monografías, el producto acabado cumpliría los requisitos de dicha farmacopea para la forma farmacéutica de que se trate.
Furthermore, solid pharmaceutical forms having to be administered orally shall be subjected to in vitro studies on the liberation and dissolution rate of the active substance or substances; these studies shall also be carried out where administration is by another means if the competent authorities of the Member State concerned consider this necessary.1.1. Caracteres generales del producto acabado
1.2. Identification and assay of active substance(s)Determinados controles de las características generales de un producto figurarán siempre entre las pruebas del mismo. Estas pruebas de control se referirán, siempre que sea procedente, a la determinación de las masas medias y las desviaciones máximas, las pruebas farmacotécnicas, físicas o microbiológicas, los caracteres organolépticos, las características físicas, como la densidad, el pH, el índice de refracción, etc. El solicitante deberá definir las normas y los límites de tolerancia de cada uno de estos caracteres, haciendo referencia a cada caso particular.
Identification and assay of the active substance(s) shall be carried out either in an average representative sample from the production batch or in a number of dosage-units analysed individually.Las condiciones de las pruebas, el aparato o equipo utilizado y las normas se describirán con precisión cuando no figuren en la Farmacopea europea o en la farmacopea nacional de los Estados miembros o cuando los métodos previstos por las citadas farmacopeas no sean aplicables.
Unless there is appropriate justification, the maximum acceptable deviation in the active substance content of the finished product shall not exceed ± 5 % at the time of manufacture.Además, las fórmulas farmacéuticas sólidas que deban ser administradas por vía oral serán sometidas a estudios in vitro de la liberación y la velocidad de disolución de la sustancia o sustancias activas; dichos estudios se efectuarán igualmente en caso de administración por otra vía si las autoridades competentes del Estado miembro en cuestión lo estiman necesario.
On the basis of the stability tests, the manufacturer must propose and justify maximum acceptable tolerance limits in the active substance content of the finished product up to the end of the proposed shelf-life.1.2. Identificación y dosificación de la sustancia o sustancias activas
In certain exceptional cases of particularly complex mixtures, where assay of active substances which are very numerous or present in very low amounts would necessitate an intricate investigation difficult to carry out in respect of each production batch, the assay of one or more active substances in the finished product may be omitted, on the express condition that such assays are made at intermediate stages in the production process. This relaxation may not be extended to the characterization of the substances concerned. This simplified technique shall be supplemented by a method of quantitative evaluation, enabling the competent authority to have the conformity of the medicinal product with its specification verified after it has been placed on the market.La identificación y la dosificación de la sustancia o sustancias activas se efectuarán bien sobre una muestra media representativa del lote de fabricación, bien sobre un determinado número de unidades analizadas aisladamente.
An in vivo or in vitro biological assay shall be obligatory when physico-chemical methods cannot provide adequate information on the quality of the product. Such an assay shall, whenever possible, include reference materials and statistical analysis allowing calculation of confidence limits. Where these tests cannot be carried out on the finished product, they may be performed at an intermediate stage, as late as possible in the manufacturing process.Salvo debida justificación, la desviación máxima tolerable del contenido de sustancia activa en el producto acabado no podrá ser superior a ± 5 % en el momento de fabricación.
Where the particulars given in section B show that a significant overage of an active substance is employed in the manufacture of the medicinal product, the description of the control tests on the finished product shall include, where appropriate, the chemical and, if necessary, the toxico-pharmacological investigation of the changes that this substance has undergone, and possibly the characterization and/or assay of the degradation products.Basándose en las pruebas de estabilidad, el fabricante deberá proponer y justificar límites de tolerancia máximos aceptables del contenido de principio activo en el producto acabado, válidos hasta la fecha de caducidad propuesta para el producto.
1.3. Identification and assay of excipient constituentsEn ciertos casos excepcionales de mezclas particularmente complejas, en las que la determinación de las sustancias activas, muy numerosas o presentes sólo en pequeñas proporciones, requiera investigaciones igualmente complejas y difícilmente aplicables a cada lote de fabricación, podrá omitirse la determinación de una o varias sustancias activas en el producto acabado, con la condición expresa de que estas determinaciones se efectúen en fases intermedias del proceso de fabricación. Esta excepción no podrá extenderse a la caracterización de dichas sustancias. Esta técnica simplificada deberá completarse con un método de evaluación cuantitativa que permita a las autoridades competentes comprobar la adecuación a la fórmula del medicamento, después de que éste haya sido comercializado.
In so far as is necessary, the excipient(s) shall be subject at least to identification tests.Si los métodos fisicoquímicos no bastan para proporcionar suficiente información sobre la calidad del producto, será obligatoria una prueba biológica in vitro o in vivo. Siempre que sea posible, en esta prueba deberán emplearse materiales de referencia y un análisis estadístico que permita calcular los límites de confianza. Cuando estas pruebas no puedan realizarse sobre el producto acabado, será admisible que se lleven a cabo en una fase intermedia, en un momento lo más avanzado posible del proceso de fabricación.
The test procedure proposed for identifying colouring matters must enable a verification to be made that such matters appear in the list annexed to Directive 78/25/EEC.Cuando de los datos suministrados conforme a lo dispuesto en la sección B se desprenda que en la fabricación del medicamento se utiliza una sobredosis importante de una sustancia activa, la descripción de los métodos de control del producto acabado deberá incluir, en su caso, el estudio químico y, si fuera necesario, el estudio toxicofarmacológico de la alteración sufrida por esta sustancia, con caracterización, dosificación o ambas cosas, si ha lugar, de los productos de degradación.
An upper and lower limit test shall be obligatory in respect of preserving agents and an upper limit test for any other excipient constituent liable to affect adversely organic functions; an upper and lower limit test shall be obligatory in respect of the excipient if it is liable to affect the bio-availability of an active substance, unless bio-availability is guaranteed by other appropriate tests.1.3. Identificación y dosificación de los componentes del excipiente
1.4. Safety testsEn la medida de lo necesario, el componente o componentes del excipiente serán objeto, como mínimo, de pruebas de identificación.
1. Apart from the pharmacotoxicological tests submitted with the application for marketing authorization, particulars of safety tests, such as sterility, bacterial endotoxin, pyrogenicity and local tolerance in animals shall be included in the analytical particulars wherever such tests must be undertaken as a matter of routine in order to verify the quality of the product.La técnica presentada para la identificación de los colorantes deberá permitir verificar que figuran en la relación anexa a la Directiva 78/25/CEE.
2. For all controls of biological medicinal products, such as immunological medicinal products and medicinal products derived from human blood or plasma, which are not specified in the European Pharmacopoeia, or failing this, in the national pharmacopoeia of a Member State, the procedures and the criteria of acceptability published as recommendations in the World Health Organization (Requirements for Biological Substances) shall serve as guidelines.Serán sometidos obligatoriamente a una prueba límite superior e inferior los agentes conservantes, y a una prueba límite superior cualquier otro componente del excipiente que pueda ejercer una actividad desfavorable en las funciones orgánicas; el excipiente será sometido obligatoriamente a una prueba límite superior e inferior si pudiera actuar sobre la biodisponibilidad de una sustancia activa, a menos que la biodisponibilidad esté garantizada por otras pruebas apropiadas.
3. For radiopharmaceuticals, radionuclidic purity, radiochemical purity and specific activity shall be described. For content of radioactivity, the deviation from that stated on the label should not exceed ± 10 %.1.4. Pruebas de seguridad
For generators, details on the testing for mother and daughter radionuclides are required. For generator-eluates, tests for mother radionuclides and for other components of the generator system shall be provided.1. Independientemente de las pruebas toxicofarmacológicas presentadas con la solicitud de autorización de comercialización, deberán figurar en el expediente analítico los pormenores de las pruebas de seguridad, por ejemplo, de esterilidad, endotoxinas bacterianas, pirógenos y tolerancia local en animales, en todos aquellos casos en que dichas pruebas deban efectuarse periódicamente para comprobar la calidad del producto.
For kits, the specifications of the finished product shall include tests on performance of products after radiolabelling. Appropriate controls on radiochemical and radionuclidic purity of the radiolabelled compound shall be included. Any material essential for radiolabelling shall be identified and assayed.2. Para todos los controles de medicamentos biológicos, tales como medicamentos inmunológicos o medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos, que no estén especificados en la Farmacopea europea o, en su defecto, en la farmacopea de un Estado miembro, servirán como directrices los procedimientos y los criterios de admisibilidad publicados como recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (Requisitos para sustancias biológicas).
G. Stability tests3. En el caso de radiofármacos, se describirá la pureza radionucleídica, la pureza radioquímica y la actividad específica. Para el contenido de radiactividad, la desviación del valor indicado en la etiqueta no deberá ser superior a ± 10 %.
1. The particulars and documents accompanying the application for marketing authorization pursuant to Article 8(3)(g) and (h) shall be submitted in accordance with the following requirements.Para los generadores se requiere información detallada sobre las pruebas de radionúclidos padre e hijo. En el caso de eluidos del generador deben realizarse pruebas de radionúclidos padres y de los demás componentes del generador.
A description shall be given of the investigations by which the shelf life, the recommended storage conditions and the specifications at the end of the shelf-life proposed by the applicant have been determined.En el caso de equipos reactivos (kits), las especificaciones del producto acabado incluirán pruebas de la eficacia de los productos tras el marcado radiactivo. Deberán efectuarse controles apropiados de pureza radioquímica y radionucleídica del producto marcado radiactivamente. Se identificarán y probarán todos los materiales esenciales para el marcado radiactivo.
Where a finished product is liable to give rise to degradation products, the applicant must declare these and indicate characterization methods and test procedures.G. Pruebas de estabilidad
The conclusions shall contain the results of analyses, justifying the proposed shelf life under the recommended storage conditions and the specifications of the finished product at the end of the shelf-life under these recommended storage conditions.1. Los datos y documentos que deberán adjuntarse a la solicitud de autorización en virtud de las letras g) y h) del apartado 3 del artículo 8 se presentarán con arreglo a las indicaciones siguientes.
The maximum acceptable level of degradation products at the end of shelf-life shall be indicated.Deberán describirse las investigaciones que hayan permitido determinar el período de validez, las condiciones recomendadas para la conservación y las especificaciones al final del período de validez que propone el solicitante.
A study of the interaction between product and container shall be submitted wherever the risk of such interaction is regarded as possible, especially where injectable preparations or aerosols for internal use are concerned.Cuando un producto acabado pueda dar lugar a productos de degradación, el solicitante deberá señalarlos, indicando los métodos de caracterización y los procedimientos analíticos.
2. Where for biological medicinal products, such as immunological medicinal products and medicinal products derived from human blood or plasma, stability tests cannot be carried out on the finished products, it is acceptable to carry out stability indicating tests at an intermediate stage of production as late as possible in the manufacturing process. In addition, there should be an evaluation of the stability of the finished product using other secondary tests.Las conclusiones deberán incluir los resultados de los análisis, justificando el período de validez propuesto en las condiciones de conservación que se recomiendan, así como las especificaciones del producto acabado al final de su período de validez en dichas condiciones recomendadas de conservación.
3. For radiopharmaceuticals, information on stability shall be given for radionuclide generators, radionuclide kits and radiolabelled products. The stability during use of radiopharmaceuticals in multi-dose vials shall be documented.Deberá indicarse el nivel máximo aceptable de los productos de degradación al final del plazo de validez.
PART 3Se presentará un estudio sobre la interacción del producto y del recipiente en los casos en que dicha interacción sea posible, especialmente cuando se trate de preparados inyectables o de aerosoles para uso interno.
TOXICOLOGICAL AND PHARMACOLOGICAL TESTS2. Cuando, en el caso de medicamentos biológicos, tales como medicamentos inmunológicos y medicamentos derivados de la sangre y el plasma humanos, no puedan realizarse pruebas de estabilidad sobre el producto acabado, será admisible efectuar, en una fase intermedia de la producción, lo más avanzada posible dentro del proceso de fabricación, pruebas indicadoras de la estabilidad. Además, debe haber una evaluación de la estabilidad del producto acabado, utilizando otras pruebas secundarias.
I. Introduction3. Si se trata de radiofármacos, la información sobre la estabilidad se indicará para los generadores de radionúclidos, los equipos de radionúclidos reactivos (kits) y los productos marcados radiactivamente. Deberá documentarse la estabilidad durante el uso de los radiofármacos en viales multidosis.
1. The particulars and documents accompanying the application for marketing authorization pursuant to Articles 8(3)(i) and 10(1) shall be given in accordance with the requirements below.TERCERA PARTE
Member States shall ensure that the safety tests are carried out in conformity with the provisions relating to good laboratory practice laid down by Council Directives 87/18/EEC(4) and 88/320/EEC(5).PRUEBAS TOXICOLÓGICAS Y FARMACOLÓGICAS
The toxicological and pharmacological tests must show:I. Introducción
(a) the potential toxicity of the product and any dangerous or undesirable toxic effects that may occur under the proposed conditions of use in human beings; these should be evaluated in relation to the pathological condition concerned;1. Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorización conforme a lo dispuesto en la letra i) del apartado 3 del artículo 8 se presentarán con arreglo a las siguientes indicaciones.
(b) the pharmacological properties of the product, in both qualitative and quantitative relationship to the proposed use in human beings. All results must be reliable and of general applicability. Whenever appropriate, mathematical and statistical procedures shall be used in designing the experimental methods and in evaluating the results.Los Estados miembros velarán por que las pruebas de seguridad se realicen de conformidad con los principios de las buenas prácticas de laboratorio que establecen las Directivas 87/18/CEE(4) y 88/320/CEE(5) del Consejo.
Additionally, it is necessary for clinicians to be given information about the therapeutic potential of the product.Las pruebas toxicológicas y farmacológicas deberán poner de manifiesto:
2. Where a medicinal product is intended for topical use, systemic absorption must be investigated, due account also being taken of the possible use of the product on broken skin and absorption through other relevant surfaces. Only if it is proved that systemic absorption under these conditions is negligible may repeated dose systemic toxicity tests, foetal toxicity tests and studies of reproductive function be omitted.a) la toxicidad potencial del producto y los efectos peligrosos o no deseables que pudieran producirse en seres humanos en las condiciones de uso propuestas, valorándose estos efectos en función del proceso patológico de que se trate;
If, however, systemic absorption is demonstrated during therapeutic experimentation, toxicity tests shall be carried out on animals, including where necessary, foetal toxicity tests.b) sus propiedades farmacológicas, en relación a la posología y la actividad farmacológica con el uso indicado en seres humanos. Todos los resultados deberán ser fiables y de aplicación general. En la medida en que sea conveniente, se utilizarán procedimientos matemáticos y estadísticos para la elaboración de los métodos experimentales y la valoración de los resultados.
In all cases, tests of local tolerance after repeated application shall be carried out with particular care and include histological examinations; the possibility of sensitization shall be investigated and any carcinogenic potential investigated in the cases referred to in Section II E of this Part.Además, será necesario informar a los clínicos sobre el potencial terapéutico del producto.
3. For biological medicinal products such as immunological medicinal products and medicinal products derived from human blood or plasma, the requirements of this Part may have to be adapted for individual products; therefore the testing programme carried out shall be justified by the applicant.2. Cuando se trate de medicamentos de uso tópico, deberá estudiarse la resorción, teniendo también en cuenta la posible aplicación del producto sobre piel lesionada y la absorción a través de otras superficies pertinentes. Sólo si se comprueba que la absorción sistémica en estas condiciones es despreciable podrán omitirse las pruebas de toxicidad por administración reiterada por vía general y de toxicidad fetal, así como el estudio de la función reproductora.
In establishing the testing programme, the following shall be taken into consideration:Sin embargo, si las pruebas clínicas demuestran la existencia de resorción, deberán practicarse pruebas de toxicidad en animales incluyendo, cuando sea necesario, pruebas de toxicidad fetal.
- all tests requiring repeated administration of the product shall be designed to take account of the possible induction of, and interference by, antibodies;En todos los casos, las pruebas de tolerancia local después de una administración reiterada deberán realizarse con especial cuidado e incluir exámenes histológicos. Deberán también investigarse las posibilidades de sensibilización, así como el posible poder cancerígeno en los casos a los que se refiere la sección E del capítulo II de la presente parte.
- examination of reproductive function, of embryo/foetal and perinatal toxicity, of mutagenic potential and of carcinogenic potential shall be considered. Where components other than the active substance(s) are incriminated, validation of their removal may replace the study.3. En el caso de medicamentos biológicos tales como medicamentos inmunológicos y medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos, puede ser necesario adaptar los requisitos de la presente parte para algunos productos determinados; por esta razón, el solicitante deberá justificar el programa de las pruebas.
4. For radiopharmaceuticals, it is appreciated that toxicity may be associated with a radiation dose. In diagnosis, this is a consequence of the use of radiopharmaceuticals; in therapy, it is the wanted property. The evaluation of safety and efficacy of radiopharmaceuticals shall, therefore, address requirements for medicinal products and radiation dosimetry aspects. Organ/tissue exposure to radiation shall be documented. Absorbed radiation dose estimates shall be calculated according to a specified, internationally recognized system by a particular route of administration.Al fijar el programa de las pruebas, deberán tenerse en cuenta los siguientes puntos:
5. The toxicology and pharmacokinetics of an excipient used for the first time in the pharmaceutical field shall be investigated.- todas las pruebas que requieran la administración reiterada del producto se diseñarán de modo que tengan en consideración la posible inducción de anticuerpos e interferencia por parte de éstos;
6. Where there is a possibility of significant degradation during storage of the medicinal product, the toxicology of degradation products must be considered.- deberá preverse un estudio de la función reproductora, de la toxicidad embrionaria, fetal y perinatal, del potencial mutágeno así como del potencial carcinógeno. Cuando los efectos sean atribuibles a componentes distintos de la sustancia o sustancias activas, el estudio podrá sustituirse por la validación de la eliminación de aquéllos.
II. PERFORMANCE OF TESTS4. En el caso de radiofármacos, se estima que la toxicidad puede ir asociada a la dosis de radiación. En diagnóstico, esto es consecuencia del uso de radiofármacos; en terapia, es la propiedad deseada. Por tanto, la evaluación de la seguridad y eficacia de los radiofármacos tendrá en cuenta los requisitos de los medicamentos y los aspectos de la dosimetría de la radiación. Deberá documentarse la exposición a las radiaciones de órganos y tejidos. Las estimaciones de las dosis de radiación absorbida se calcularán con arreglo a un sistema especificado, reconocido internacionalmente mediante una determinada vía de administración.
A. Toxicity5. Se deberá investigar la toxicología y la farmacocinética de un excipiente que se utilice por primera vez en el ámbito farmacéutico.
1. Single dose toxicity6. Cuando se dé la posibilidad de una degradación significativa durante el almacenamiento del medicamento, deberá tomarse en consideración la toxicología de los productos de la degradación.
An acute test is a qualitative and quantitative study of the toxic reactions which may result from a single administration of the active substance or substances contained in the medicinal product, in the proportions and physico-chemical state in which they are present in the actual product.II. REALIZACIÓN DE LAS PRUEBAS
The acute toxicity test must be carried out in two or more mammalian species of known strain unless a single species can be justified. At least two different routes of administration shall normally be used, one being identical with or similar to that proposed for use in human beings and the other ensuring systemic exposure to the substance.A. Toxicidad
This study will cover the signs observed, including local reactions. The period during which the test animals are observed shall be fixed by the investigator as being adequate to reveal tissue or organ damage or recovery, usually for a period of 14 days but not less than 7 days, but without exposing the animals to prolonged suffering. Animals dying during the observation period should be subject to autopsy as also should all animals surviving to the end of the observation period. Histopathological examinations should be considered on any organ showing macroscopic changes at autopsy. The maximum amount of information should be obtained from the animals used in the study.1. Toxicidad por dosis única
The single dose toxicity tests should be conducted in such a way that signs of acute toxicity are revealed and the mode of death assessed as far as reasonably possible. In suitable species, a quantitative evaluation of the approximate lethal dose and information on the dose effect relationship should be obtained, but a high level of precision is not required.Una prueba de toxicidad aguda es un estudio cualitativo y cuantitativo de los fenómenos tóxicos que pueden derivarse de una administración única de la sustancia o sustancias activas contenidas en las proporciones y en el estado fisicoquímico en que están presentes en el producto en su presentación efectiva.
These studies may give some indication of the likely effects of acute overdosage in man and may be useful for the design of toxicity studies requiring repeated dosing on the suitable animal species.La prueba de toxicidad aguda deberá efectuarse con dos o más especies de mamíferos de cepa conocida, excepto cuando se pueda justificar la utilización de una sola especie. Normalmente, deberán utilizarse al menos dos vías de administración, una idéntica o similar a la prevista para su uso en el hombre y otra que garantice la exposición sistémica a la sustancia.
In the case of active substances in combination, the study must be carried out in such a way as to check whether or not there is enhancement of toxicity or if novel toxic effects occur.Dicho estudio deberá abarcar a los signos observados, incluyendo las reacciones locales. El período de observación de los animales de experimentación será determinado por el experto de manera que sea suficiente para demostrar el daño o la recuperación de los tejidos o los órganos; dicho período será generalmente de catorce días y no inferior a siete días, pero sin exponer a los animales a sufrimientos prolongados. Deberá realizarse la autopsia de los animales que mueran durante el período de observación, así como de los animales supervivientes al final del período. Deberá preverse el examen histopatológico de todos los órganos que muestren modificaciones macroscópicas en la autopsia. Se procurará obtener la máxima información a partir de los animales utilizados en el estudio.
2. Repeated dose toxicity (sub-acute or chronic toxicity)Los ensayos de toxicidad por administración única deberán efectuarse de manera que se pongan de manifiesto los signos de toxicidad aguda y que se determinen las condiciones de la muerte en la medida de lo posible. Deberá efectuarse la evaluación cuantitativa de la dosis letal aproximada en las especies adecuadas y deberán obtenerse informaciones sobre la relación dosis-efecto; sin embargo, no se exigirá un alto nivel de precisión.
Repeated dose toxicity tests are intended to reveal any physiological and/or anatomo-pathological changes induced by repeated administration of the active substance or combination of active substances under examination, and to determine how these changes are related to dosage.Estos estudios podrán dar indicaciones sobre los efectos probables de una sobredosificación aguda en el hombre y serán útiles para el diseño de los estudios de toxicidad por administración repetida en las especies animales adecuadas.
Generally, it is desirable that two tests be performed: one short-term, lasting two to four weeks, the other long-term. The duration of the latter shall depend on the conditions of clinical use. Its purpose shall be to determine by experiment the non-toxic dose range of the product and normally it shall last three to six months.En caso de asociación de sustancias activas, el estudio deberá efectuarse de forma que se compruebe si hay o no aumento de la toxicidad o aparición de efectos tóxicos nuevos.
In respect of medicinal products to be administered once only to humans, a single test lasting two to four weeks shall be performed.2. Toxicidad por administración continuada (toxicidad "subaguda" y "crónica")
If however, having regard to the proposed duration of use in human beings, the investigator sees fit to carry out experiments of greater or lesser duration than indicated above, he must give adequate reasons for doing so.Las pruebas de toxicidad por administración continuada tendrán por objeto revelar las alteraciones funcionales y/o anatomo-patológicas subsiguientes a la administración repetida de la sustancia activa o de la asociación de sustancias activas y establecer las condiciones de aparición de dichas alteraciones en función de la posología.
Reasons should also be given for the dosages chosen.De forma general, será conveniente realizar dos pruebas: una a corto plazo, de una duración de dos a cuatro semanas, y otra a largo plazo, cuya duración dependerá de las condiciones de aplicación clínica. Esta última prueba tendrá por objeto establecer los límites de inocuidad experimental del producto examinado y su duración habitual será de tres a seis meses.
Repeated dose toxicity tests shall be carried out on two species of mammals one of which must be a non-rodent. The choice of route(s) of administration employed shall depend on the intended therapeutic use and the possibilities of systemic absorption. The method and frequency of dosage shall be clearly stated.Para los medicamentos que en el uso clínico se administren en dosis únicas, se realizará una sola prueba con una duración de dos a cuatro semanas.
The maximum dose should be chosen so as to bring harmful effects to light. The lower doses will then enable the animal's tolerance of the product to be determined.Sin embargo, si, teniendo en cuenta la duración previsible de empleo en el hombre, el investigador responsable juzga conveniente llevar a cabo experimentos de duración superior o inferior a las anteriormente indicadas, deberá justificar debidamente dicha conveniencia.
Wherever possible, and always in experiments on small rodents, the design of the experiment and the control procedures must be suited to the scale of the problem being tackled and enable fiducial limits to be determined.El investigador deberá además justificar las dosis que elija.
The evaluation of the toxic effects shall be based on observation of behaviour, growth, haematological and biochemical tests, especially those relating to the excretory mechanism, and also on autopsy reports and accompanying histological data. The choice and range of each group of tests will depend on the species of animal used and the state of scientific knowledge at the time.Las pruebas de toxicidad por administración reiterada deberán realizarse con dos especies de mamíferos, una de las cuales no deberá pertenecer al orden de los roedores, y la elección de la vía o vías de administración deberá hacerse teniendo en cuenta las previstas en el uso terapéutico y las posibilidades de absorción sistémica. Deberá indicarse claramente la forma y frecuencia de administración.
In the case of new combinations of known substances that have been investigated in accordance with the provisions of this Directive, the chronic long-term tests may, except where acute and sub-acute toxicity tests have demonstrated potentiation or novel toxic effects, be suitably modified by the investigator who shall submit his reasons for such modification.Convendrá elegir la dosis máxima de manera que con ella se hagan aparecer los efectos nocivos, ya que de este modo las dosis menores permitirán fijar el margen de tolerancia del producto en el animal.
B. Examination of reproductive functionSiempre que sea posible, y en todos los casos en que las pruebas se efectúen con pequeños roedores, las condiciones de la prueba y los controles que se realicen deberán adaptarse a la importancia del problema planteado y permitir la estimación de los márgenes de fiabilidad.
If the results of other tests reveal anything suggesting harmful effects on progeny or impairment of male or female reproductive function, this shall be investigated by appropriate tests.La valoración de los efectos tóxicos se basará en la observación del comportamiento, del crecimiento, de la fórmula sanguínea y de las pruebas funcionales, en especial de aquellas relativas a los órganos excretores, así como en los informes de la autopsia y en los correspondientes exámenes histológicos. La elección y amplitud de cada grupo de pruebas dependerá de la especie animal utilizada y del estado de los conocimientos científicos.
C. Embryo/foetal and perinatal toxicityCuando se trate de nuevas combinaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones de la presente Directiva, las pruebas crónicas a largo plazo podrán, si el investigador lo justifica, modificarse de forma adecuada, excepto en el caso en que las pruebas de toxicidad aguda y subaguda hayan revelado fenómenos de potenciación o nuevos efectos tóxicos.
This investigation comprises a demonstration of the toxic and especially the teratogenic effects observed in the issue of conception when the medicinal product under investigation has been administered to the female during pregnancy.B. Estudio de la función reproductora
Although up to the present these tests have had only a limited predictive value in regard to the application of the results to human beings, they are thought to provide important information where the results show effects such as resorptions and other anomalies.Si los resultados de otros experimentos efectuados manifiestan elementos que hagan suponer la existencia de efectos nocivos para la prole o alteraciones de la fertilidad masculina o femenina, deberá controlarse de manera adecuada la función reproductora.
Omission of these tests, either because the medicinal product will not normally be used by women capable of child-bearing or for other reasons, must be adequately justified.C. Toxicidad embrionaria, fetal y perinatal
Embryo/foetal toxicity studies shall normally be conducted on two mammalian species, one of which should be other than a rodent. Peri- and postnatal studies shall be conducted in at least one species. Where metabolism of a medicinal product in a particular species is known to be similar to that in man, it is desirable to include this species. Also, it is desirable that one of the species is the same as in the repeated dose toxicity studies.Este estudio consistirá en el examen de los fenómenos tóxicos y, especialmente, los efectos teratógenos observados en el producto de la concepción cuando el medicamento analizado haya sido administrado a la hembra en el curso de la gestación.
The details of the test (number of animals, amounts administered, timing of administration and criteria for evaluation of results) shall depend on the state of scientific knowledge at the time when the application is lodged, and the level of statistical significance that the results must attain.Aunque estas pruebas no tienen hasta el presente más que un valor de predicción limitado en lo que toca a la extrapolación de los resultados a la especie humana, se cree que permitirán obtener información importante cuando los resultados muestren efectos tales como resorción y otras anomalías.
D. Mutagenic potentialLa no realización de estas pruebas, bien sea porque se trate de medicamentos que normalmente no usan las mujeres en edad fértil, o por cualquier otra razón, deberá justificarse de forma adecuada.
The purpose of the study of mutagenic potential is to reveal the changes which a substance may cause in the genetic material of individuals or cells and which have the effect of making successors permanently and hereditarily different from their predecessors. This study is obligatory for any new substance.Los estudios de toxicidad embrionaria y fetal se realizarán normalmente con dos especies de mamíferos, una de las cuales deberá no ser un roedor. Los estudios peri y posnatales se llevarán a cabo con al menos una especie. Cuando se sepa que el metabolismo de un medicamento en una determinada especie es similar al del hombre, es deseable incluir esa especie. También es deseable que una de las especies sea la misma que la de los estudios de toxicidad por administración continuada.
The number and types of results and the criteria for their evaluation shall depend on the state of scientific knowledge at the time when the application is lodged.Los detalles del experimento (número de animales, cantidades administradas, momento de administración y criterios para la valoración de los resultados) dependerán del estado de los conocimientos científicos en el momento en que se presente la solicitud y del nivel de significación estadística que deban alcanzar los resultados.
E. Carcinogenic potentialD. Potencial mutágeno
Tests to reveal carcinogenic effects shall normally be required:El estudio del potencial mutágeno tendrá por objeto revelar los cambios ocasionados por una sustancia en el material genético de individuos o de células que tengan por efecto hacer diferentes a los sucesores, de manera permanente y hereditaria, de sus predecesores. Dicho estudio será obligatorio para cualquier sustancia nueva.
(a) in respect of substances having a close chemical analogy with known carcinogenic or cocarcinogenic compounds;El número y los tipos de resultados, así como los criterios de evaluación, se determinarán teniendo en cuenta el estado de los conocimientos científicos en el momento de presentarse la solicitud.
(b) in respect of substances which have given rise to suspicious changes during the long-term toxicological tests;E. Potencial cancerígeno
(c) in respect of substances which have given rise to suspicious results in the mutagenic-potential tests or in other short-term carcinogenicity tests.Se exigirá habitualmente efectuar pruebas dirigidas a revelar efectos cancerígenos:
Such tests may also be required in respect of substances to be included in medicinal products likely to be administered regularly over a prolonged period of a patient's life.a) en los productos que presenten una estrecha analogía química con compuestos reconocidos como cancerígenos o cocancerígenos;
The state of scientific knowledge at the time when the application is lodged shall be taken into account when determining the details of the tests.b) en los productos que, durante el estudio toxicológico a largo plazo, hayan provocado manifestaciones sospechosas;
F. Pharmacodynamicsc) en los productos que hayan dado resultados sospechosos en las pruebas del poder mutágeno o en otras pruebas a corto plazo de cancerogénesis.
This heading covers the variations caused by the medicinal product in the functions of the physiological systems, whether these functions are normal or experimentally modified.Tales pruebas podrán exigirse igualmente para aquellas sustancias que entren en la composición de medicamentos que puedan ser administrados regularmente a lo largo de un período prolongado de la vida del paciente.
This study shall follow two distinct lines of approach.Las modalidades de las pruebas se determinarán teniendo en cuenta el estado de los conocimientos científicos en el momento de presentarse la solicitud.
Firstly, the actions on which the recommended application in therapeutic practice is based shall be adequately described. The results shall be expressed in quantitative terms using, (e.g. dose-effect curves, time-effect curves etc.), and wherever possible, compared with data relating to a substance whose activity is known. Where a higher therapeutic potency is being claimed for a substance, the difference shall be demonstrated and shown to be statistically significant.F. Farmacodinámica
Secondly, the investigator shall provide a general pharmacological characterization of the substance, with special reference to adverse reactions. In general, the main functions of the physiological systems should be investigated. The depth of this investigation must be increased as the doses liable to produce adverse reactions approach those producing the main effect for which the substance is being proposed.Se entiende por farmacodinámica el estudio de las variaciones provocadas por el medicamento en las funciones de los sistemas fisiológicos, tanto si son normales como si son modificadas experimentalmente.
The experimental techniques, unless they are standard procedures, must be described in such detail as to allow them to be reproduced, and the investigator must establish their validity. The experimental results shall be set out clearly and, when relevant to the test, their statistical significance quoted.Este estudio deberá efectuarse siguiendo dos planteamientos distintos.
Unless good reasons are given to the contrary, any quantitative modification of responses resulting from repeated administration of the substance shall be investigated.En primer lugar, se describirán de manera adecuada las acciones en que se basan las aplicaciones terapéuticas recomendadas, expresando los resultados de forma cuantitativa (curvas dosis-efecto, tiempo-efecto u otras) y, en la medida de lo posible, comparándolos con los de un producto cuya actividad se conozca. En el caso de que se presente un producto que posea un coeficiente terapéutico superior, deberá demostrarse la diferencia con ayuda de límites de confianza.
Tests on combinations of active substances may be prompted either by pharmacological premisses or by indications of therapeutic effect.Por otra parte, el investigador suministrará una caracterización farmacológica general del producto con especial referencia a la posibilidad de reacciones adversas. En general, deberán examinarse las principales funciones de los sistemas fisiológicos, y este examen deberá ser tanto más profundo cuanto más se aproximen las dosis que puedan provocar reacciones adversas a aquellos que determinan las acciones principales para las que se prescribe el producto.
In the first case, the pharmacodynamic study shall demonstrate those interactions which might make the combination of value in therapeutic use.Las técnicas experimentales, a no ser que sean las que se utilicen habitualmente, se describirán de forma tal que permitan su reproducción, debiendo el investigador demostrar su validez. Los resultados de la prueba deberán expresarse claramente y deberá hacerse referencia a su significación estadística cuando ello sea importante para la prueba.
In the second case, where scientific justification for the combination is sought through therapeutic experimentation, the investigation shall determine whether the effects expected from the combination can be demonstrated in animals, and the importance of any collateral effects shall at least be investigated.Deberá investigarse igualmente, salvo justificación apropiada, toda modificación cuantitativa de los efectos que resulten de una administración reiterada del medicamento.
If a combination includes a novel active substance, the latter must previously have been studied in depth.Las pruebas de combinaciones de sustancias activas podrán justificarse bien por necesidades farmacológicas, bien por indicaciones clínicas.
G. PharmacokineticsEn el primer caso, el estudio farmacodinámico deberá poner en evidencia aquellas interacciones que hagan recomendable la combinación para el uso clínico.
Pharmacokinetics means the study of the fate of the active substance within the organism, and covers the study of the absorption, distribution, biotransformation and excretion of the substance.En el segundo caso, cuando la experimentación clínica tenga por fin justificar científicamente la combinación de sustancias, se exige que el investigador compruebe si los efectos esperados de la combinación pueden demostrarse en animales y que investigue, como mínimo, la importancia de reacciones adversas.
The study of these different phases may be carried out both by means of physical, chemical or biological methods, and by observation of the actual pharmacodynamic activity of the substance itself.En caso de que una combinación incluya una nueva sustancia activa, esta última deberá haber sido objeto de un minucioso estudio previo.
Information on distribution and elimination (i.e. biotransformation and excretion) shall be necessary in all cases where such data are indispensable to determine the dosage for humans, and in respect of chemotherapeutic substances (antibiotics, etc.) and substances whose use depends on their non-pharmacodynamic effects (e.g. numerous diagnostic agents, etc.).G. Farmacocinética
Pharmacokinetic investigation of pharmacologically active substances is necessary.Se entiende por farmacocinética el conjunto de procesos que sufre el producto en el organismo. La farmacocinética comprende el estudio de la absorción, la distribución, la biotransformación y la excreción de la sustancia.
In the case of new combinations of known substances which have been investigated in accordance with the provisions of this Directive, pharmacokinetic studies may not be required, if the toxicity tests and therapeutic experimentation justify their omission.El estudio de estas distintas fases se puede llevar a cabo con métodos físicos, químicos o biológicos, y por la observación de la actividad farmacodinámica real del producto.
H. Local toleranceLos datos referentes a la distribución y eliminación (es decir, la biotransformación y la excreción) serán necesarios en todos los casos en que dichos datos resulten indispensables para determinar las dosis administrables a seres humanos, así como en los productos quimioterapéuticos (antibióticos, etc.) y en las sustancias cuyo uso se base en efectos no farmacodinámicos (por ejemplo, numerosos agentes de diagnóstico, etc.).
The purpose of local tolerance studies is to ascertain whether medicinal products (both active substances and excipients) are tolerated at sites in the body which may come into contact with the medicinal product as a result of its administration in clinical use. The testing strategy shall be such that any mechanical effects of administration or purely physico-chemical actions of the product can be distinguished from toxicological or pharmacodynamic ones.Para las sustancias farmacológicamente activas, es necesario el estudio farmacocinético.
I. Well-established medicinal useCuando se trate de nuevas combinaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones de la presente Directiva, no será necesario exigir las investigaciones farmacocinéticas cuando las pruebas toxicológicas y la experimentación clínica justifiquen su omisión.
For the purpose of demonstrating, pursuant to Article 10(1)(a)(ii), that the component(s) of a medicinal product have a well established use, with an acceptable level of safety, the following specific rules shall apply:H. Tolerancia local
(a) Factors which have to be taken into account in order to establish a "well established medicinal use" of components of medicinal products are the time over which a substance has been used, quantitative aspects of the use of the substance, the degree of scientific interest in the use of the substance (reflected in the published scientific literature) and the coherence of scientific assessments. Therefore different periods of time may be necessary for establishing "well established use" of different substances. In any case, however, the period of time required for establishing a "well established medicinal use" of a component of a medicinal product must not be less than one decade from the first systematic and documented use of that substance as a medicinal product in the Community.El objetivo de los estudios de tolerancia local es determinar si los medicamentos (tanto las sustancias activas como los excipientes) se toleran en los lugares del cuerpo que pueden entrar en contacto con el medicamento como consecuencia de su administración durante el uso clínico. El procedimiento de prueba debe ser tal que todo efecto mecánico de la administración, o las acciones puramente fisicoquímicas del producto, puedan distinguirse de los efectos toxicológicos o farmacodinámicos.
(b) The documentation submitted by the applicant should cover all aspects of the safety assessment and must include or refer to a review of the relevant literature, taking into account pre- and postmarketing studies and published scientific literature concerning experience in the form of epidemiological studies and in particular of comparative epidemiological studies. All documentation, both favourable and unfavourable, should be communicated.I. Uso médico suficientemente comprobado
(c) Particular attention must be paid to any missing information and justification must be given why demonstration of an acceptable level of safety can be supported although some studies are lacking.A efectos de demostrar, con arreglo al inciso ii) de la letra a) del apartado 1 del artículo 10, que los componentes de un medicamento tienen un uso suficientemente comprobado, con un nivel aceptable de seguridad, se utilizarán las siguientes reglas específicas:
(d) The Expert report must explain the relevance of any data submitted which concern a product different from the product intended for marketing. A judgment must be made whether the product studied can be considered as similar to the product which will be granted a marketing authorisation in spite of the existing differences.a) Los factores que se deberán tener en cuenta para demostrar que el uso médico de los componentes de un medicamento está suficientemente comprobado serán: el tiempo durante el cual se haya utilizado una sustancia, los aspectos cuantitativos y el grado de interés científico del uso de dicha sustancia (reflejado en la literatura científica publicada) y la coherencia de las evaluaciones científicas. Por tanto, pueden ser necesarios periodos de tiempo diferentes a fin de establecer el uso médico suficientemente comprobado de las diferentes sustancias. En todo caso, el período de tiempo necesario para establecer que un componente de un medicamento tiene un uso médico suficientemente comprobado no podrá ser inferior a diez años, contados a partir de la primera aplicación sistemática y documentada de esa sustancia utilizada como medicamento en el interior de la Comunidad.
(e) Post-marketing experience with other products containing the same components is of particular importance and applicants should put a special emphasis on this issue.b) La documentación presentada por el solicitante deberá abarcar todos los aspectos de la evaluación de la seguridad e incluir o hacer referencia a un estudio bibliográfico pertinente, que tenga en cuenta los estudios previos y posteriores a la comercialización y la literatura científica publicada relativa a la experimentación en forma de estudios epidemiológicos y, en particular, de estudios epidemiológicos comparativos. Deberán comunicarse todos los documentos existentes, tanto favorables como desfavorables.
PART 4c) Se prestará atención particular a los datos que falten y se justificará por que puede afirmarse la existencia de un nivel aceptable de seguridad, pese a la ausencia de determinados estudios.
CLINICAL DOCUMENTATIONd) El informe de los expertos deberá explicar la pertinencia de todos los datos presentados relativos a un producto diferente de aquél que será comercializado. Se deberá apreciar si el producto examinado puede considerarse similar al producto al que se concederá la autorización de comercialización a pesar de las diferencias existentes.
The particulars and documents accompanying applications for marketing authorizations pursuant to Articles 8(3)(i) and 10(1) of this Directive shall be submitted in accordance with the provisions below.e) La experiencia posterior a la comercialización de otros productos que contengan los mismos componentes revestirá particular importancia y los solicitantes deberán insistir especialmente en este aspecto.
A clinical trial is any systematic study of medicinal products in human subjects whether in patients or non-patient volunteers in order to discover or verify the effects of and/or identify any adverse reaction to investigational products, and/or study their absorption, distribution, metabolism and excretion in order to ascertain the efficacy and safety of the products.CUARTA PARTE
Evaluation of the application for marketing authorization shall be based on clinical trials including clinical pharmacological trials designed to determine the efficacy and safety of the product under normal conditions of use, having regard to the therapeutic indications for use in human beings. Therapeutic advantages must outweigh potential risks.DOCUMENTACIÓN CLÍNICA
A. General requirementsLos datos y documentos que deberán adjuntarse a la solicitud de autorización, según lo dispuesto en la letra i) del apartado 3 del artículo 8 y en el apartado 1 del artículo 10, se presentarán de conformidad con lo dispuesto a continuación.
The clinical particulars to be provided pursuant to Articles 8(3)(i) and 10(1) must enable a sufficiently well-founded and scientifically valid opinion to be formed as to whether the medicinal product satisfies the criteria governing the granting of a marketing authorization. Consequently, an essential requirement is that the results of all clinical trials should be communicated, both favourable and unfavourable.Por ensayo clínico se entenderá todo estudio sistemático de medicamentos en sujetos humanos, en voluntarios sanos o enfermos, cuyo fin sea descubrir o verificar los efectos y/o determinar cualquier reacción adversa a los productos que se investigan, y/o estudiar su absorción, distribución, metabolismo y excreción para determinar la eficacia y seguridad de los medicamentos.
Clinical trials must always be preceded by adequate pharmacological and toxicological tests, carried out on animals in accordance with the requirements of Part 3 of this Annex. The investigator must acquaint himself with the conclusions drawn from the pharmacological and toxicological studies and hence the applicant must provide him at least with the investigator's brochure, consisting of all the relevant information known prior to the onset of a clinical trial including chemical, pharmaceutical and biological data, toxicological, pharmacokinetic and pharmacodynamic data in animals and the results of earlier clinical trials, with adequate data to justify the nature, scale and duration of the proposed trial; the complete pharmacological and toxicological reports shall be provided on request. For materials of human or animal origin, all available means shall be employed to ensure safety from transmission of infectious agents prior to the commencement of the trial.La valoración de la solicitud de autorización de comercialización se basará en los ensayos clínicos, incluidos los ensayos farmacológicos clínicos, destinados a determinar la eficacia y la seguridad del producto en sus condiciones normales de uso, tomando en consideración sus indicaciones terapéuticas en seres humanos. Las ventajas terapéuticas deberán superar los riesgos potenciales.
B. Conduct of trialsA. Requisitos generales
1. Good clinical practiceLos datos clínicos que se suministren en cumplimiento de lo dispuesto en la letra i) del apartado 3 del artículo 8 y en el apartado 1 del artículo 10 deberán permitir formarse una opinión suficientemente fundada y científicamente válida acerca de si la especialidad responde a los criterios previstos para la concesión de la autorización de comercialización. Por este motivo, es preceptivo que se comuniquen los resultados de todos los ensayos clínicos que se hayan realizado, tanto favorables como desfavorables.
1.1. All phases of clinical investigation, including bioavailability and bioequivalence studies, shall be designed, implemented and reported in accordance with good clinical practice.Los ensayos clínicos deberán ir siempre precedidos de las necesarias pruebas farmacológicas y toxicológicas en animales, efectuadas con arreglo a lo dispuesto en la tercera parte del presente Anexo. El investigador deberá conocer las conclusiones de los exámenes farmacológico y toxicológico y, por tanto, el solicitante deberá proporcionarle, como mínimo, el manual de investigador, que consistirá en toda la información pertinente conocida antes del inicio de un ensayo clínico, e incluirá datos químicos, farmacéuticos y biológicos, datos toxicológicos, farmacocinéticos y farmacodinámicos en animales así como los resultados de ensayos clínicos anteriores, con datos útiles que justifiquen la naturaleza, la escala y la duración del ensayo propuesto; a petición del investigador se deberán suministrar los informes farmacológicos y toxicológicos completos. Cuando se trate de materias de origen humano o animal, se emplearán todos los medios disponibles antes del inicio del ensayo para garantizar que no se transmiten agentes infecciosos.
1.2. All clinical trials shall be carried out in accordance with the ethical principles laid down in the current revision of the Declaration of Helsinki. In principle, the freely given informed consent of each trial subject shall be obtained and documented.B. Realización de los ensayos
The trial protocol (including statistical design), the technical application and documentation shall be submitted by the sponsor and/or investigator for an opinion to the relevant ethics committee. The trials shall not begin before the opinion of this committee has been received in writing.1. Buenas prácticas clínicas
1.3. Pre-established, systematic written procedures for the organization, conduct, data collection, documentation and verification of clinical trials shall be required.1.1. Todas las fases de la investigación clínica, incluidos los estudios de biodisponibilidad y de bioequivalencia, se diseñarán y llevarán a cabo siguiendo las buenas prácticas clínicas, y los informes se elaborarán según estos mismos principios.
1.4. In the case of radiopharmaceuticals, clinical trials shall be carried out under the responsibility of a medical doctor authorized to use radionuclides for medical purposes.1.2. Todos los ensayos clínicos deberán realizarse de conformidad con los principios éticos establecidos en la actual revisión de la Declaración de Helsinki. En principio, deberá obtenerse y documentarse el consentimiento informado de cada uno de los sujetos del ensayo, consentimiento que éstos deberán dar voluntariamente.
2. ArchivingEl promotor o el investigador remitirá el protocolo del ensayo (incluido el diseño estadístico), los procedimientos de aplicación y la documentación al comité de ética pertinente para que éste emita su dictamen. Los ensayos no deberán iniciarse hasta que no se haya recibido por escrito el dictamen de este comité.
The marketing authorization holder shall make arrangements for archiving of documentation.1.3. La organización, realización, recopilación de datos, documentación y verificación de los ensayos clínicos se regirá por procedimientos normalizados de trabajo, previamente establecidos.
(a) The investigator shall arrange for the retention of the patient identification codes for at least 15 years after the completion or discontinuation of the trial.1.4. En el caso de radiofármacos, los ensayos clínicos se llevarán a cabo bajo la responsabilidad de un doctor en medicina autorizado a utilizar radionúclidos para fines médicos.
(b) Patient files and other source data shall be kept for the maximum period of time permitted by the hospital, institution or private practice.2. Archivo
(c) The sponsor or other owner of the data shall retain all other documentation pertaining to the trial as long as the product is authorized. These procedures shall include:El titular de la autorización de comercialización del medicamento se ocupará de que se archiven los documentos.
- the protocol including the rationale, objectives and statistical design and methodology of the trial, with conditions under which it is performed and managed, and details of the investigational product, the reference medicinal product and/or the placebo used,a) El investigador se ocupará de que los códigos de identificación del paciente se conserven durante al menos quince años después de concluido o interrumpido el ensayo.
- standard operating procedures,b) Los expedientes de los pacientes y los demás datos originales deberán conservarse durante el máximo plazo que permita el hospital, la institución o la consulta privada.
- all written opinions on the protocol and procedures,c) El promotor o propietario de los datos conservará toda la restante documentación relativa al ensayo durante el período de validez del medicamento. Estos documentos incluirán:
- the investigator's brochure,- el protocolo, incluidos la justificación, los objetivos, el diseño estadístico y la metodología del ensayo, con las condiciones en las que se efectúe y gestione, así como los pormenores del medicamento de investigación, el medicamento usado como referencia y/o el placebo que se empleen;
- case report forms on each trial subject,- los procedimientos normalizados de trabajo;
- final report,- todos los informes escritos sobre el protocolo y los procedimientos;
- audit certificate(s), if available.- el manual del investigador;
(d) The final report shall be retained by the sponsor or subsequent owner, for five years after the medicinal product is no longer authorized.- el cuaderno de recogida de datos de cada sujeto;
Any change of ownership of the data shall be documented.- el informe final;
All data and documents shall be made available if requested by relevant authorities.- el (los) certificado(s) de auditoría, cuando se disponga de él (ellos).
C. Presentation of resultsd) El promotor o el propietario subsiguiente conservará el informe final hasta pasados cinco años tras haberse agotado el plazo de validez del medicamento.
1. The particulars of each clinical trial must contain sufficient detail to allow an objective judgement to be made:Deberá documentarse todo cambio que se produzca en la posesión de los datos.
- the protocol, including the rationale, objectives and statistical design and methodology of the trial, with conditions under which it is performed and managed, and details of the investigational medicinal product used,Todos los datos y documentos deberán ponerse a disposición de las autoridades competentes, si éstas así lo solicitan.
- audit certificate(s), if available,C. Presentación de los resultados
- the list of investigator(s), and each investigator shall give his name, address, appointments, qualifications and clinical duties, state where the trial was carried out and assemble the information in respect of each patient individually, including case report forms on each trial subject,1. Los datos sobre cada ensayo clínico deberán estar suficientemente detallados para permitir un juicio objetivo, y contendrán, en particular:
- final report signed by the investigator and for multicentre trials, by all the investigators or the coordinating (principal) investigator.- el protocolo, incluyendo la justificación, los objetivos, el diseño estadístico y la metodología del ensayo, con las condiciones en las que se efectúa y gestiona así como los pormenores del medicamento objeto de estudio que se emplee;
2. The particulars of clinical trials referred to above shall be forwarded to the competent authorities. However, in agreement with the competent authorities, the applicant may omit part of this information. Complete documentation shall be provided forthwith upon request.- el (los) certificado(s) de auditoría, cuando se disponga de él (ellos);
3. The clinical observations shall be summarized for each trial indicating:- la lista de investigadores; cada investigador deberá indicar su nombre, domicilio, cargo, titulación y obligaciones clínicas, hacer constar dónde se llevó a cabo el ensayo y reunir la información relativa a cada uno de los pacientes, incluyendo los impresos para el historial de cada sujeto;
(a) the number and sex of patients treated;- el informe final, firmado por el investigador y para ensayos multicéntricos por todos los investigadores o por el investigador responsable de la coordinación.
(b) the selection and age-distribution of the groups of patients being investigated and the comparative tests;2. Los anteriores datos sobre los ensayos clínicos se remitirán a las autoridades competentes. No obstante, el solicitante podrá omitir parte de esta información con el consentimiento de dichas autoridades. A petición de éstas, deberá enviar sin demora la documentación completa.
(c) the number of patients withdrawn prematurely from the trials and the reasons for such withdrawal;3. Se resumirán las observaciones clínicas de cada ensayo, indicando:
(d) where controlled trials were carried out under the above conditions, whether the control group:a) el número de los pacientes tratados, distribuidos por sexo;
- received no treatment,b) la selección y la distribución por edad de los grupos de pacientes en los grupos experimental y control;
- received a placebo,c) el número de pacientes que hayan sido retirados prematuramente de los ensayos, así como los motivos para ello;
- received another medicinal product of known effect,d) en caso de que se hayan llevado a cabo ensayos controlados según lo dispuesto anteriormente, si el grupo control:
- received treatment other than therapy using medicinal products;- no ha sido sometido a ninguna terapia,
(e) the frequency of observed adverse reactions;- ha recibido un placebo,
(f) details concerning patients who may be at increased risk, e.g. elderly people, children, women during pregnancy or menstruation, or whose physiological or pathological condition requires special consideration;- ha recibido otro medicamento de efecto conocido,
(g) parameters or evaluation criteria of efficacy and the results in terms of these parameters;- ha recibido un tratamiento no medicamentoso;
(h) a statistical evaluation of the results when this is called for by the design of the trials and the variable factors involved.e) la frecuencia de las reacciones adversas observadas;
4. The investigator shall, in his conclusions on the experimental evidence, express an opinion on the safety of the product under normal conditions of use, its tolerance, its efficacy and any useful information relating to indications and contra-indications, dosage and average duration of treatment as well as any special precautions to be taken during treatment and the clinical symptoms of overdosage. In reporting the results of a multi-centre study, the principal investigator shall, in his conclusions, express an opinion on the safety and efficacy of the investigational medicinal product on behalf of all centres.f) todas las precisiones sobre los sujetos que presenten una especial sensibilidad (ancianos, niños, mujeres embarazadas o en período de menstruación) o cuyo estado fisiológico o patológico exija una especial consideración;
5. In addition, the investigator shall always indicate his observations on:g) parámetros o criterios para evaluar la eficacia, así como los resultados referentes a estos parámetros;
(a) any signs of habituation, addiction or difficulty in weaning patients from the medicinal product;h) una evaluación estadística de los resultados, en la medida en que se requiera por el diseño de los ensayos y las variables implicadas.
(b) any interactions that have been observed with other medicinal products administered concomitantly;4. El investigador deberá pronunciarse, en sus conclusiones de la experimentación, sobre la seguridad del producto en las condiciones normales de utilización, su tolerancia y su eficacia, aportando todas las precisiones que resulten útiles sobre las indicaciones y contraindicaciones, la posología y la duración media del tratamiento, así como, en caso necesario, las precauciones particulares de uso y los signos clínicos de sobredosificación. Cuando informe sobre los resultados de un estudio multicéntrico, el investigador principal deberá expresar, en sus conclusiones, su opinión sobre la seguridad y eficacia del medicamento que es objeto del estudio en nombre de todos los centros.
(c) the criteria determining exclusion of certain patients from the trials;5. Además, el investigador deberá en todo caso señalar sus observaciones sobre:
(d) any deaths which occurred during the trial or within the follow-up period.a) los posibles fenómenos de habituación, de adicción o de abstinencia;
6. Particulars concerning a new combination of medicinal substances must be identical to those required for new medicinal products and must substantiate the safety and efficacy of the combination.b) las interacciones observadas con otros medicamentos que se administren simultáneamente;
7. Total or partial omission of data must be explained. Should unexpected results occur during the course of the trials, further preclinical toxicological and pharmacological tests must be undertaken and reviewed.c) lo criterios con arreglo a los cuales se excluyó a determinados pacientes del ensayo;
If the medicinal product is intended for long-term administration, particulars shall be given of any modification of the pharmacological action following repeated administration, as well as the establishment of long-term dosage.d) toda muerte que se haya producido durante el ensayo o durante el período de seguimiento.
D. Clinical pharmacology6. Los datos relativos a una nueva asociación de sustancias medicamentosas deberán ser idénticos a los que se exigen en el caso de medicamentos nuevos, y deberán justificar la seguridad y la eficacia terapéutica de la combinación.
1. Pharmacodynamics7. Será obligatorio justificar la ausencia parcial o total de datos. Si se producen resultados imprevistos a lo largo de los ensayos, deberán realizarse y documentarse ensayos preclínicos, toxicológicos y farmacológicos adicionales.
The pharmacodynamic action correlated to the efficacy shall be demonstrated including:Si el medicamento está destinado a ser administrado de forma prolongada, habrá que suministrar datos sobre toda modificación de la acción farmacológica tras una administración reiterada, así como sobre la determinación de una dosificación a largo plazo.
- the dose-response relationship and its time course,D. Farmacología clínica
- justification for the dosage and conditions of administration,1. Farmacodinámica
- the mode of action, if possible.Deberá demostrarse la acción farmacodinámica correlacionada con la eficacia, incluyendo:
The pharmacodynamic action not related to efficacy shall be described.- la relación dosis-respuesta y su curso temporal,
The demonstration of pharmacodynamic effects in human beings shall not in itself be sufficient to justify conclusions regarding any particular potential therapeutic effect.- la justificación de la posología y las condiciones de administración,
2. Pharmacokinetics- cuando sea posible, el modo de acción.
The following pharmacokinetic characteristics shall be described:Se describirá la acción farmacodinámica no relacionada con la eficacia.
- absorption (rate and extent),La demostración de efectos farmacodinámicos en seres humanos no bastará por sí misma para establecer conclusiones en cuanto a un posible efecto terapéutico.
- distribution,2. Farmacocinética
- metabolism,Se describirán las siguientes características farmacocinéticas:
- excretion.- absorción (velocidad y magnitud),
Clinically significant features including the implication of the kinetic data for the dosage regimen especially for patients at risk, and differences between man and animal species used in the preclinical studies, shall be described.- distribución,
3. Interactions- metabolismo,
If the medicinal product is normally to be administered concomitantly with other medicinal products, particulars shall be given of joint administration tests performed to demonstrate possible modification of the pharmacological action.- excreción.
If pharmacodynamic/pharmacokinetic interactions exist between the substance and other medical products or substances like alcohol, caffeine, tobacco or nicotine, likely to be taken simultaneously, or if such interactions are likely, they should be described and discussed; particularly from the point of view of clinical relevance and the relationship to the statement concerning interactions in the summary of product characteristics presented in accordance with Article 11 point 5.6.Deberán describirse los aspectos significativos desde el punto de vista clínico, incluyendo la implicación de los datos cinéticos para el régimen de dosificación, especialmente para los pacientes de riesgo, y las diferencias entre el hombre y las especies animales utilizadas en los estudios preclínicos.
E. Bioavailability/bioequivalence3. Interacciones
The assessment of bioavailability must be undertaken in all cases where it is necessary, e.g. where the therapeutic dose is near the toxic dose or where the previous tests have revealed anomalies which may be related to pharmacodynamic properties, such as variable absorption.Cuando el medicamento vaya a administrarse, de forma habitual, simultáneamente con otros medicamentos, deberán proporcionarse datos sobre los ensayos que se hayan efectuado de administración conjunta, para descubrir posibles modificaciones de la acción farmacológica.
In addition, an assessment of bioavailability shall be undertaken where necessary to demonstrate bioequivalence for the medicinal products referred to in Article 10(1)(a).Si existen interacciones farmacodinámicas o farmacocinéticas entre la sustancia y otros medicamentos o sustancias tales como el alcohol, la cafeína, el tabaco o la nicotina, cuya ingestión simultánea resulta probable, o si dichas interacciones resultan verosímiles, éstas deberán describirse y comentarse, especialmente desde el punto de vista de la importancia clínica y de la relación con la declaración de las interacciones médicas en el resumen de las características del producto que debe presentarse con arreglo al punto 5.6 del artículo 11.
F. Clinical efficacy and safetyE. Biodisponibilidad/bioequivalencia
1. In general, clinical trials shall be done as "controlled clinical trials" and if possible, randomized; any other design shall be justified. The treatment of the control groups will vary from case to case and also will depend on ethical considerations; thus it may, in some instances, be more pertinent to compare the efficacy of a new medicinal product with that of an established medicinal product of proven therapeutic value rather than with the effect of a placebo.Deberá realizarse una evaluación de la biodisponibilidad siempre que sea necesario, por ejemplo cuando la dosis terapéutica sea cercana a la dosis tóxica o cuando las pruebas anteriores hayan revelado anomalías que puedan estar relacionadas con propiedades farmacodinámicas, como la absorción variable.
As far as possible, and particularly in trials where the effect of the product cannot be objectively measured, steps shall be taken to avoid bias, including methods of randomization and blinding.Además, deberá evaluarse la biodisponibilidad cuando sea necesario para demostrar la bioequivalencia de los medicamentos a los que se refiere la letra a) del apartado 1 del artículo 10.
2. The protocol of the trial must include a thorough description of the statistical methods to be employed, the number and reasons for inclusion of patients (including calculations of the power of the trial), the level of significance to be used and a description of the statistical unit. Measures taken to avoid bias, particularly methods of randomization, shall be documented. Inclusion of a large number of subjects in a trial must not be regarded as an adequate substitute for a properly controlled trial.F. Eficacia y seguridad clínicas
3. Clinical statements concerning the efficacy or safety of a medicinal product under normal conditions of use which are not scientifically substantiated cannot be accepted as valid evidence.1. En general, los ensayos clínicos se efectuarán bajo la forma de ensayos clínicos controlados, aleatorizados siempre que sea posible; cualquier otro diseño deberá justificarse. El tratamiento asignado al grupo control variará según los casos y dependerá también de consideraciones éticas. En este sentido, en ocasiones puede resultar más conveniente comparar la eficacia de un nuevo medicamento con el efecto de un medicamento conocido, cuyo valor terapéutico esté bien establecido, y no con el efecto de un placebo.
4. The value of data on the efficacy and safety of a medicinal product under normal conditions of use will be very greatly enhanced if such data come from several competent investigators working independently.En la medida de lo posible, y muy especialmente cuando el parámetro de evaluación es de apreciación subjetiva, se tomarán medidas para evitar un sesgo, incluyendo métodos de aleatorización y métodos ciegos (de doble ciego).
5. For vaccines and serums, the immunological status and age of the trial population and the local epidemiology are of critical importance and shall be monitored during the trial and fully described.2. El protocolo del ensayo deberá incluir una descripción pormenorizada de los métodos estadísticos a los que se recurra, del número de pacientes y las razones por las que se incluyen (con el cálculo del valor estadístico del ensayo), el nivel de significación que se use y una descripción de la unidad estadística. Deben documentarse las medidas que se adopten para evitar el sesgo, en particular los métodos de aleatorización. La inclusión de un gran número de pacientes a lo largo de un ensayo no deberá considerarse en ningún caso como sustituto válido de un ensayo controlado bien ejecutado.
For live attenuated vaccines, clinical trials shall be so designed as to reveal potential transmission of the immunizing agent from vaccinated to non-vaccinated subjects. If transmission is possible, the genotypic and phenotypic stability of the immunizing agent shall be studied.3. No podrán aceptarse como pruebas válidas las declaraciones clínicas sobre la eficacia o la seguridad de un medicamento en condiciones normales de uso que no se hayan comprobado científicamente.
For vaccines and allergen products, follow-up studies shall include appropriate immunological tests, and where applicable, antibody assays.4. El valor de los datos relativos a la eficacia y a la seguridad del medicamento en condiciones normales de utilización aumentará considerablemente si dichos datos proceden de varios investigadores competentes que trabajan de forma independiente.
6. The pertinence of the different trials to the assessment of safety and the validity of methods of evaluation shall be discussed in the expert report.5. Para las vacunas y sueros, el estado inmunológico y la edad de la población incluida en el ensayo y la epidemiología local tienen una importancia decisiva; deberán controlarse a lo largo del ensayo y describirse con todo detalle.
7. All adverse events including abnormal laboratory values shall be presented individually and discussed, especially:En el caso de vacunas vivas atenuadas, los ensayos clínicos se diseñarán de modo que revelen la posibilidad de transmisión del agente inmunizante de un sujeto vacunado a otro no vacunado. Cuando sea posible la transmisión, deberá estudiarse la estabilidad genotípica y fenotípica del agente inmunizante.
- in terms of overall adverse experience, andLos estudios de control para vacunas y alergenos incluirán pruebas inmunológicas adecuadas y, en su caso, la determinación de anticuerpos.
- as a function of the nature, seriousness and causality of effects.6. En el informe de experto, deberá comentarse la pertinencia de los distintos ensayos para la determinación de la seguridad y la validez de los métodos de evaluación.
8. A critical assessment of relative safety, taking into account adverse reactions, shall be made in relation to:7. Se señalarán uno por uno y se comentarán todos los acontecimientos adversos, incluidas los valores de laboratorio anormales y, en particular:
- the disease to be treated,- de manera global,
- other therapeutic approaches,- y en función de la naturaleza, gravedad y causalidad de los efectos.
- particular characteristics in sub-groups of patients,8. Será preceptiva una evaluación crítica de la seguridad relativa, teniendo en cuenta las reacciones adversas, en relación con los siguientes aspectos:
- preclinical data on toxicology and pharmacology.- la enfermedad que es objeto del tratamiento,
9. Recommendations shall be made for the conditions of use, with the intention of reducing the incidence of adverse reactions.- otros enfoques terapéuticos,
G. Documentation for applications in exceptional circumstances- características particulares en subgrupos de pacientes,
When, in respect of particular therapeutic indications, the applicant can show that he is unable to provide comprehensive data on the efficacy and safety under normal conditions of use, because:- datos preclínicos de toxicología y farmacología.
- the indications for which the product in question is intended are encountered so rarely that the applicant cannot reasonably be expected to provide comprehensive evidence, or9. Deberán darse recomendaciones en cuanto a las condiciones de uso, con el fin de reducir la incidencia de reacciones adversas.
- in the present state of scientific knowledge, comprehensive information cannot be provided, orG. Documentación para las solicitudes de autorización en circunstancias excepcionales
- it would be contrary to generally accepted principles of medical ethics to collect such information,Cuando, en relación con determinadas indicaciones terapéuticas, el solicitante pueda demostrar que no está en condiciones de suministrar datos completos sobre la eficacia y seguridad en las condiciones normales de uso del producto, porque:
marketing authorization may be granted on the following conditions:- los casos para los que están indicados los productos en cuestión se presentan tan raramente que el solicitante no puede razonablemente estar obligado a proporcionar los informes completos;
(a) the applicant completes on identified programme of studies within a time period specified by the competent authority, the results of which shall form the basis of a reassessment of the benefit/risk profile,- el estado de desarrollo de la ciencia no permite proporcionar los informes completos;
(b) the medicinal product in question may be supplied on medical prescription only and may in certain cases be administered only under strict medical supervision, possibly in a hospital and for a radiopharmaceutical, by an authorized person,- principios de deontología médica comúnmente admitidos prohíben recoger esta información,
(c) the package leaflet and any medical information shall draw the attention of the medical practitioner to the fact that the particulars available concerning the medicinal product in question are as yet inadequate in certain specified respects.la autorización de comercialización podrá concederse con las siguientes reservas:
H. Post-marketing experiencea) el solicitante concluirá, dentro de un plazo especificado por la autoridad competente, un programa de estudios determinado cuyos resultados constituirán la base de una nueva evaluación de la relación beneficio/riesgo;
1. If the medicinal product is already authorized in other countries, information shall be given in respect of adverse drug reactions of the medicinal product concerned and medicinal products containing the same active substance(s), in relation to the usage rates if possible. Information from worldwide studies relevant to the safety of the medicinal product shall be included.b) la especialidad de que se trate sólo se expedirá con receta médica y, en caso necesario, sólo se autorizará su administración si se efectúa bajo estricto control médico, de ser posible en un centro hospitalario y, cuando se trate de un radiofármaco, por parte de una persona autorizada;
For this purpose, an adverse drug reaction is a reaction which is noxious and unintended and which occurs at doses normally used in man for prophylaxis, diagnosis or therapy of disease or for the modification of physiological function.c) el prospecto y cualquier otra información médica indicarán al médico que, en relación con determinados aspectos, no existen aún datos fiables sobre el medicamento en cuestión.
2. In the case of vaccines already authorized in other countries, information on the monitoring of vaccinated subjects to evaluate the prevalence of the disease in question as compared to nonvaccinated subjects shall be submitted, when available.H. Experiencia posterior a la comercialización
3. For allergen products, response in periods of increased antigen exposure shall be identified.1. Si el medicamento ya está autorizado en otros países, deberá proporcionarse información sobre reacciones adversas al medicamento en cuestión y a medicamentos que contengan las mismas sustancias activas, a ser posible en relación con la tasa de utilización. Se incluirá información procedente de estudios a escala mundial referentes a la seguridad del medicamento.
I. Well-established medicinal useEn este sentido, se entiende por reacción adversa una reacción perjudicial y no deseada que se produce a dosis que se emplean normalmente en el hombre a efectos de profilaxis, diagnóstico o tratamiento de una enfermedad o para modificar la función fisiológica.
For the purpose of demonstrating, pursuant to Article 10(1)(a)(ii), that the component(s) of a medicinal product have a well established use, with recognised efficacy, the following specific rules shall apply:2. En el caso de vacunas ya autorizadas en otros países, habrá que presentar información sobre la vigilancia de sujetos vacunados para evaluar la prevalencia de la enfermedad en cuestión en comparación con sujetos no vacunados, siempre que se disponga de dicha información.
(a) Factors which have to be taken into account in order to establish a "well established medicinal use" of components of medicinal products are the time over which a substance has been used, quantitative aspects of the use of the substance, the degree of scientific interest in the use of the substance (reflected in the published scientific literature) and the coherence of scientific assessments. Therefore different periods of time may be necessary for establishing "well established use" of different substances. In any case, however, the period of time required for establishing a "well established medicinal use" of a component of a medicinal product must not be less than one decade from the first systematic and documented use of that substance as a medicinal product in the Community.3. Cuando se trate de alergenos, se describirá la respuesta en los períodos de exposición incrementada al antígeno.
(b) The documentation submitted by the applicant should cover all aspects of the efficacy assessment and must include or refer to a review of the relevant literature, taking into account pre- and postmarketing studies and published scientific literature concerning experience in the form of epidemiological studies and in particular of comparative epidemiological studies. All documentation, both favourable and unfavourable, should be communicated.I. Uso médico suficientemente comprobado
(c) Particular attention must be paid to any missing information and justification must be given why demonstration of efficacy can be supported although some studies are lacking.A efectos de demostrar, con arreglo al inciso ii) de la letra a) del apartado 1 del artículo 10, que los componentes de un medicamento tienen un uso suficientemente comprobado, con una eficacia reconocida, se utilizarán las siguientes reglas específicas:
(d) The Expert report must explain the relevance of any data submitted which concern a product different from the product intended for marketing. A judgment must be made whether the product studied can be considered as similar to the product which will be granted a marketing authorisation in spite of the existing differences.a) Los factores que se deberán tener en cuenta para demostrar que el uso médico de los componentes de un medicamento está suficientemente comprobado serán: el tiempo durante el cual se haya utilizado una sustancia, los aspectos cuantitativos y el grado de interés científico del uso de dicha sustancia (reflejado en la literatura científica publicada) y la coherencia de las evaluaciones científicas. Por tanto, pueden ser necesarios periodos de tiempo diferentes a fin de establecer el uso médico suficientemente comprobado de las diferentes sustancias. En todo caso, el período de tiempo necesario para establecer que un componente de un medicamento tiene un uso médico suficientemente comprobado no podrá ser inferior a diez años, contados a partir de la primera aplicación sistemática y documentada de esa sustancia utilizada como medicamento en el interior de la Comunidad.
(e) Post-marketing experience with other products containing the same components is of particular importance and applicants should put a special emphasis on this issue.b) La documentación presentada por el solicitante deberá abarcar todos los aspectos de la eficacia e incluir o hacer referencia a un estudio bibliográfico pertinente, que tenga en cuenta los estudios previos y posteriores a la comercialización y la literatura científica publicada relativa a la experimentación en forma de estudios epidemiológicos y, en particular, de estudios epidemiológicos comparativos. Deberán comunicarse todos los documentos existentes, tanto favorables como desfavorables.
(1) OJ L 358, 18.12.1986, p.1.c) Se prestará atención particular a los datos que falten y se justificará por que puede defenderse la eficacia del producto, pese a la ausencia de determinados estudios.
(2) OJ L 11, 14.1.1978, p. 18. Directive as last amended by the 1985 Act of Accession.d) El informe de los expertos deberá explicar la pertinencia de todos los datos presentados relativos a un producto diferente de aquél que será comercializado. Se deberá apreciar si el producto examinado puede considerarse similar al producto al que se concederá la autorización de comercialización a pesar de las diferencias existentes.
(3) The competent authorities may also request the pK and pH values if they think this information is essential.e) La experiencia posterior a la comercialización de otros productos que contengan los mismos componentes revestirá particular importancia y los solicitantes deberán insistir especialmente en este aspecto.
(4) OJ L 15, 17.1.1987, p. 29.(1) DO L 358 de 18.12.1986, p. 1.
(5) OJ L 145, 11.6.1988, p. 35. Directive as amended by Directive 90/18/EEC (OJ L 11, 13.1.1990, p. 37).(2) DO L 11 de 14.1.1978, p. 18. Directiva cuya última modificación la constituye el Acta de adhesión de 1985.
ANNEX II(3) Las autoridades competentes podrán solicitar también los valores pK/pH si estiman que esta información es indispensable.
PART A(4) DO L 15 de 17.1.1987, p. 29.
Repealed Directives, with their successive amendments (referred to by Article 128)(5) DO L 145 de 11.6.1988, p. 35. Directiva modificada por la Directiva 90/18/CEE de la Comisión (DO L 11 de 13.1.1990, p. 37).
Council Directive 65/65/EEC (OJ 22, 9. 2. 1965, p. 369/65)ANEXO II
Council Directive 66/454/EEC (OJ 144, 5. 8. 1966, p. 2658/66)PARTE A
Council Directive 75/319/EEC (OJ L 147, 9. 6. 1975, p. 13)Directivas derogadas, con sus modificaciones sucesivas (contempladas en el artículo 128)
Council Directive 83/570/EEC (OJ L 332, 28. 11. 1983, p. 1)Directiva 65/65/CEE del Consejo (DO 22 de 9.2.1965, p. 369/65)
Council Directive 87/21/EEC (OJ L 15, 17. 1. 1987, p. 36)Directiva 66/454/CEE del Consejo (DO 144 de 5.8.1966, p. 2658/66)
Council Directive 89/341/EEC (OJ L 142, 25. 5. 1989, p. 11)Directiva 75/319/CEE del Consejo (DO L 147 de 9.6.1975, p. 13)
Council Directive 92/27/EEC (OJ L 113, 30. 4. 1992, p. 8)Directiva 83/570/CEE del Consejo (DO L 332 de 28.11.1983, p. 1)
Council Directive 93/39/EEC (OJ L 214, 24. 8. 1993, p. 22)Directiva 87/21/CEE del Consejo (DO L 15 de 17.1.1987, p. 36)
Council Directive 75/318/EEC (OJ L 147, 9. 6. 1975, p. 1)Directiva 89/341/CEE del Consejo (DO L 142 de 25.5.1989, p. 11)
Council Directive 83/570/EECDirectiva 92/27/CEE del Consejo (DO L 113 de 30.4.1992, p. 8)
Council Directive 87/19/EEC (OJ L 15, 17. 1. 1987, p. 31)Directiva 93/39/CEE del Consejo (DO L 214 de 24.8.1993, p. 22)
Council Directive 89/341/EECDirectiva 75/318/CEE del Consejo (DO L 147 de 9.6.1975, p. 1)
Commission Directive 91/507/EEC (OJ L 270, 26. 9. 1991, p. 32)Directiva 83/570/CEE del Consejo
Council Directive 93/39/EECDirectiva 87/19/CEE del Consejo (DO L 15 de 17.1.1987, p. 31)
Commission Directive 1999/82/EC (OJ L 243, 15. 9. 1999, p. 7)Directiva 89/341/CEE del Consejo
Commission Directive 1999/83/EC (OJ L 243, 15. 9. 1999, p. 9)Directiva 91/507/CEE de la Comisión (DO L 270 de 26.9.1991, p. 32)
Council Directive 75/319/EECDirectiva 93/39/CEE del Consejo
Council Directive 78/420/EEC (OJ L 123, 11. 5. 1978, p. 26)Directiva 1999/82/CE de la Comisión (DO L 243 de 15.9.1999, p. 7)
Council Directive 83/570/EECDirectiva 1999/83/CE de la Comisión (DO L 243 de 15.9.1999, p. 9)
Council Directive 89/341/EECDirectiva 75/319/CEE del Consejo
Council Directive 92/27/EECDirectiva 78/420/CEE del Consejo (DO L 123 de 11.5.1978, p. 26)
Council Directive 93/39/EECDirectiva 83/570/CEE del Consejo
Commission Directive 2000/38/EC (OJ L 139, 10. 6. 2000, p. 28)Directiva 89/341/CEE del Consejo
Council Directive 89/342/EEC (OJ L 142, 25. 5. 1989, p. 14)Directiva 92/27/CEE del Consejo
Council Directive 89/343/EEC (OJ L 142, 25. 5. 1989, p. 16)Directiva 93/39/CEE del Consejo
Council Directive 89/381/EEC (OJ L 181, 28. 6. 1989, p. 44)Directiva 2000/38/CE de la Comisión (DO L 139 de 10.6.2000, p. 28)
Council Directive 92/25/EEC (OJ L 113, 30. 4. 1992, p. 1)Directiva 89/342/CEE del Consejo (DO L 142 de 25.5.1989, p. 14)
Council Directive 92/26/EEC (OJ L 113, 30. 4. 1992, p. 5)Directiva 89/343/CEE del Consejo (DO L 142 de 25.5.1989, p. 16)
Council Directive 92/27/EECDirectiva 89/381/CEE del Consejo (DO L 181 de 28 6.1989, p. 44)
Council Directive 92/28/EEC (OJ L 113, 30. 4. 1992, p. 13)Directiva 92/25/CEE del Consejo (DO L 113 de 30.4.1992, p. 1)
Council Directive 92/73/EEC (OJ L 297, 13. 10. 1992, p. 8)Directiva 92/26/CEE del Consejo (DO L 113 de 30.4.1992, p. 5)
PART BDirectiva 92/27/CEE del Consejo
Time-limits for transposition into national law (referred to by Article 128)Directiva 92/28/CEE del Consejo (DO L 113 de 30.4.1992, p. 13)
>TABLE>Directiva 92/73/CEE del Consejo (DO L 297 de 13.10.1992, p. 8)
ANNEX IIIPARTE B
CORRELATION TABLELista de plazos de transposición al Derecho nacional (contemplados en el artículo 128)
>TABLE>>SITIO PARA UN CUADRO>
 ANEXO III
 CUADRO DE CORRESPONDENCIAS
 >SITIO PARA UN CUADRO>