31994L0040

KOMMISSIONENS DIREKTIV 94/40/EF af 22. juli 1994 om aendring af Raadets direktiv 87/153/EOEF om fastlaeggelse af retningslinjer for vurdering af tilsaetningsstoffer til foderstoffer

KOMMISSIONEN FOR DE EUROPAEISKE FAELLESSKABER HAR -

under henvisning til traktaten om oprettelse af Det Europaeiske Faellesskab,

under henvisning til Raadets direktiv 70/524/EOEF af 23. november 1970 om tilsaetningsstoffer til foderstoffer (1), senest aendret ved Kommissionens direktiv 94/17/EF (2) , saerlig artikel 9, stk. 2, og

ud fra foelgende betragtninger:

Efter direktiv 70/524/EOEF skulle der fastlaegges retningslinjer for vurdering af tilsaetningsstoffer til foderstoffer, hvilket skete ved Raadets direktiv 87/153/EOEF (3), samt eventuelle aendringer heraf paa baggrund af den videnskabelige og tekniske udvikling;

retningslinjerne boer suppleres ved fastsaettelse af kriterier for behandling af ansoegninger om godkendelse af enzymer og mikroorganismer, der skal anvendes som tilsaetningsstoffer til foderstoffer;

i henhold til Raadets direktiv 93/114/EOEF (4) skal kravene i Raadets direktiv 90/220/EOEF af 23. april 1990 om udsaetning i miljoeet af genetisk modificerende organismer (5), aendret ved Kommissionens direktiv 94/15/EF (6), anvendes i Faellesskabets godkendelsesprocedure for tilsaetningsstoffer med henblik paa en specifik vurdering af risikoen for miljoeet, for at de kan gaelde for alle tilsaetningsstoffer, som indeholder eller er genetisk modificerede organismer; foelgelig boer direktiv 87/153/EOEF aendres for at bringe det i overensstemmelse med direktiv 90/220/EOEF;

da der er foretaget mange aendringer, er det hensigtsmaessigt at samle alle de retningslinjer, der finder anvendelse, i bilaget til dette direktiv;

de i dette direktiv fastsatte foranstaltninger er i overensstemmelse med udtalelse fra Den Staaende Foderstofkomité -

UDSTEDT FOELGENDE DIREKTIV:

Artikel 1

Bilaget til direktiv 87/153/EOEF affattes som angivet i bilaget til naervaerende direktiv.

Artikel 2

Medlemsstaterne saetter de noedvendige love og administrative bestemmelser i kraft for at efterkomme dette direktiv senest den 1. oktober 1994. De underretter straks Kommissionen herom.

Naar medlemsstaterne vedtager disse bestemmelser, henvises der deri til dette direktiv, eller de ledsages ved offentliggoerelsen af en saadan henvisning. De naermere regler for denne henvisning fastsaettes af medlemsstaterne.

Artikel 3

Dette direktiv traeder i kraft paa tyvendedagen efter offentliggoerelsen i De Europaeiske Faellesskabers Tidende.

Udfaerdiget i Bruxelles, den 22. juli 1994.

Paa Kommissionens vegne

René STEICHEN

Medlem af Kommissionen

(1) EFT nr. L 270 af 14. 12. 1970, s. 1.

(2) EFT nr. L 105 af 26. 4. 1994, s. 19.

(3) EFT nr. L 64 af 7. 3. 1987, s. 19.

(4) EFT nr. L 334 af 31. 12. 1993, s. 24.

(5) EFT nr. L 117 af 8. 5. 1990, s. 15.

(6) EFT nr. L 103 af 22. 4. 1994, s. 20.

BILAG

RETNINGSLINJER FOR VURDERING AF TILSAETNINGSSTOFFER TIL FODERSTOFFER GENERELT Nedenstaaende retningslinjer skal tjene som vejledning ved etableringen af dokumentation for stoffer og praeparater, som der indgives ansoegning om, for at de kan blive godkendt som tilsaetningsstoffer til foderstoffer. Dokumentationen skal goere, det muligt at vurdere tilsaetningsstofferne ud fra den aktuelle viden og at forvisse sig om, at de er i overensstemmelse med de grundlaeggende principper for godkendelse heraf, jf. artikel 7, stk. 2, i direktiv 70/524/EOEF.

Samtlige undersoegelser, der er omhandlet i disse retningslinjer, kan kraeves, og om noedvendigt kan yderligere oplysninger udbedes. I almindelighed forudsaettes det, at der foreligger undersoegelser, saa tilsaetningsstoffets identitet, anvendelsesbetingelser, fysisk-kemiske egenskaber, analysemetoder og effektivitet samt dets metabolisme og biologiske og toksikologiske virkninger paa maalarterne er kendt. Hvis tilsaetningsstoffet er beregnet for en dyrekategori, der tilhoerer en bestemt art, foretages undersoegelserne paa denne dyrekategori. De undersoegelser, der kraeves for at vurdere risici for menneskers sundhed eller miljoeet, vil hovedsagelig afhaenge af tilsaetningsstoffets art og de omstaendigheder, hvorunder det bruges. Der kan i den forbindelse ikke anvendes faste regler.

Undertiden er det ikke noedvendigt at underkaste tilsaetningsstoffer, der udelukkende er bestemt til foder til selskabsdyr, et saa omfattende program for undersoegelse af kronisk toksicitet, mutagenicitet og carcinogenicitet som det, der kraeves for tilsaetningsstoffer, til fodring af husdyr, der er beregnet til menneskefoede. Til bestemmelse af kronisk toksicitet vil undersoegelser paa to maalarter eller paa en maalart og rotter af et aars varighed normalt vaere nok. Mutagenicitets- og carcinogenicitetsundersoegelser kan som regel udelades, hvis der ikke er noget i den kemiske sammensaetning, de praktiske erfaringer eller andet, som tyder paa, at forandringer er sandsynlige. Undersoegelse for restkoncentrationer kan undlades for selskabsdyrs vedkommende.

Det er vaesentligt at have kendskab til tilsaetningsstoffets metabolisme i produktionsdyr og til restkoncentrationer og biotilgaengeligheden heraf. Kendskabet skal vaere tilstraekkeligt til at kunne bestemme, hvor omfattende toksikologiske undersoegelser der skal foretages paa forsoegsdyr for at vurdere eventuelle risici for forbrugeren. En saadan vurdering kan ikke bygge alene paa data, som kun omfatter tilsaetningsstoffernes direkte virkninger paa forsoegsdyr, for saadanne data giver ikke specifikke oplysninger om restkoncentrationers faktiske virkninger paa grund af metabolismen hos de dyrearter, tilsaetningsstoffet er beregnet for.

Alle ansoegninger om godkendelse af et tilsaetningsstof eller en ny anvendelsesform for et tilsaetningsstof skal underbygges af dokumentation vedlagt detaljerede rapporter i den raekkefoelge og med den nummerering, som er foreslaaet i disse retningslinjer. Hvis data, som er foreskrevet i retningslinjerne, er udeladt fra dokumentationen, skal grunden hertil oplyses. Dokumentationen vedlaegges de publikationer, der maatte vaere henvist til. Forsoegsrapporterne skal omfatte forsoegsplanen og forsoegets referencenummer, dato for forsoegets paabegyndelse og afslutning, en detaljeret beskrivelse af forsoegene, resultaterne og analysen heraf samt den forsoegsansvarliges navn, adresse og underskrift. Hvert parti foderstoffer, der anvendes i dyreforsoegene, skal analyseres for de relevante aktive stoffers koncentration efter en passende metode, og der skal forelaegges en rapport om analyseresultaterne. Rapporten skal ogsaa indeholde oplysning om individuelle maengder, der er fundet i hvert forsoeg, forsoegsdatoerne, den kontrolansvarliges navn, adresse og underskrift. Endvidere skal rapporten vedlaegges en attest udstedt af det laboratorium/de laboratorier, hvor forsoegene har fundet sted, hvoraf det fremgaar, at forsoegene er gennemfoert i overensstemmelse med principperne for god laboratoriepraksis, jf. Raadets direktiv 87/18/EOEF af 18. december 1986 om indbyrdes tilnaermelse af lovgivning om anvendelsen af principper for god laboratoriepraksis og om kontrol med deres anvendelse ved forsoeg med kemiske stoffer (1).

De fysisk-kemiske, toksikologiske og oekotoksikologiske egenskaber bestemmes efter metoderne i Raadets direktiv 67/548/EOEF af 27. juni 1967 om tilnaermelse af lovgivning om klassificering, emballering og etikettering af farlige stoffer (2), senest aendret ved Raadets direktiv 93/105/EF (3), eller efter metoder, der er internationalt anerkendt fra videnskabeligt hold. Hvis der benyttes andre metoder, skal grunden hertil oplyses.

Dokumentationen skal indeholde et passende resumé. Dokumentation vedroerende antibiotika, coccidiostatica og andre laegemidler samt vaekstfremmende stoffer, mikroorganismer og/eller enzympraeparater skal vedlaegges en monografi, jf. modellen i afsnit V, saaledes at tilsaetningsstoffets identitet og karakteristika kan verificeres, jf. artikel 8, stk. 1, i direktiv 70/524/EOEF.

I disse retningslinjer forstaas ved »tilsaetningsstof« aktive stoffer eller praeparater indeholdende aktive stoffer i den form, hvori de iblandes i forblandinger og foderstoffer. Et aktivt stof kan vaere et kemisk veldefineret stof en mikroorganisme eller et enzympraeparat.

I disse retningslinjer forstaas ved »kemisk veldefinerede stoffer« kemiske stoffer, for hvilke der findet et anerkendt kemisk navn i henhold til IUPAC-nomenklaturen.

Eventuelle aendringer af fremstillingsprocessen eller af tilsaetningsstoffets sammensaetning, anvendelsesomraade eller anvendelsesbetingelser skal af den medlemsstat, som oprindelig indsendte dokumentationen, meddeles Kommissionen i rimelig tid. Dette kan indebaere, at der skal indsendes dokumentation, saa der kan ske en ny vurdering. Saadanne krav vil isaer goere sig gaeldende for produkter stammende fra mikroorganismer, hvis genkarakteristika er blevet aendret, eller der opstaar som naturlige mutanter.

INDHOLDSFORTEGNELSE AFSNIT I: Resumé af dokumentationen AFSNIT II: Tilsaetningsstoffets identitet, karakteristika og anvendelsesbetingelser Kontrolmetoder AFSNIT III: Undersoegelser af tilsaetningsstoffets effektivitet 1. Undersoegelser af forbedringer af foderstoffers karakteristika 2. Undersoegelser af tilsaetningsstoffernes paavirkning af den animalske produktion 3. Undersoegelser af de animalske produkters kvalitet AFSNIT IV: Undersoegelser af sikkerheden ved anvendelse af tilsaetningsstoffet 1. Undersoegelser paa maalarter 1.1. Toksikologiske undersoegelser af tilsaetningsstoffet 1.2. Mikrobiologiske undersoegelser af tilsaetningsstoffet 1.3. Undersoegelser af metabolisme og restkoncentrationer 2. Undersoegelser af udskilte restkoncentrationer 3. Undersoegelser paa forsoegsdyr AFSNIT V: Model til monografi AFSNIT I RESUMÉ AF DOKUMENTATIONEN AFSNIT II TILSAETNINGSSTOFFETS IDENTITET, KARAKTERISTIKA OG ANVENDELSESBETINGELSER - KONTROLMETODER 1. Tilsaetningsstoffets identitet

1.1. Paataenkt handelsnavn (evt. handelsnavne)

1.2. Tilsaetningsstoftype efter dets hovedvirkning

1.3. Kvalitativ og kvantitativ sammensaetning (aktivt stof, andre bestanddele, urenheder)

1.4. Fysisk tilstand, partikelstoerrelse

1.5. Fremstillingsproces (herunder eventuelle saerlige processer)

NB: Hvis det aktive stof er en blanding af aktive bestanddele, skal de hver for sig vaere veldefinerede. Hovedbestanddelene skal beskrives saerskilt, og det angives, i hvilket forhold bestanddelene indgaar i blandingen

2. Specifikationer - det aktive stof

2.1. For kemisk veldefinerede stoffer: faellesnavn, kemisk navn ifoelge IUPAC-nomenklaturen, andre internationale faellesnavne og forkortelser. CAS-nummer (Chemical Abstracts Service Number).

For mikroorganismer: navn og taksonomisk beskrivelse i henhold til de internationale nomenklaturkodekser. Andre internationalt anerkendte systematikhaandboeger (Manuals of Classification) kan ogsaa benyttes (4).

For enzympraeparater: navn efter de vigtigste enzymaktiviteter som beskrevet af IUB/IUPAC. EINECS- og CAS-nummer.

2.2. Sum- og strukturformler og molekylvaegt. Hovedbestanddelenes kvalitative og kvantitative sammensaetning, hvis det aktive stof er et forgaeringsprodukt.

For mikroorganismer: navn og sted for kultursamlingen, helst fra en EF-samling, hvor stammen deponeres, samt deponeringsnummer, genetisk modifikation og alle egenskaber, der er relevante for at kunne identificere mirkoorganismen. Tillige oprindelse, relevante morfologiske og fysiologiske karakteristika, udviklingsstadier, relevante faktorer, der kan indgaa i mikroorganismens biologiske aktivitet (som tilsaetningsstof) og andre genetiske data for identifikation. Antal kolonidannende enheder (CFU) pr. g.

For enzympraeparater: biologisk oprindelse (ved mikrobiel oprindelse: navn og sted for kultursamlingen, helst fra en EF-samling, hvor stammen deponeres, samt deponeringsnummer, genetisk modifikation og alle egenskaber, der er relevante for at kunne identificere enzympraeparatet, herunder genetiske data), aktiviteter over for relevante, kemisk rene modelsubstrater og andre fysisk-kemiske karakteristika.

2.3. Renhed

Urenhedernes kvalitative og kvantitative sammensaetning.

For mikroorganismer: dyrkede stammers genetiske stabilitet og renhed.

For enzympraeparater:

- renhed; ved kontrol af indhold af forurenende mikroorganismer, tungmetaller, fravaer af toksiner, som stammer fra produktionsorganismen (f.eks. mykotoksiner) som vist ved en passende metode

- fravaer af antimikrobiel aktivitet ved den koncentration, stoffet anvendes med i foder, som bestemt efter en passende metode

- sammensaetningen af ikke-enzymatiske bestanddele (isaer TOS = Total Organic Solids (5)).

2.4. Relevante egenskaber

For kemisk veldefinerede stoffer: elektrostatiske egenskaber, smeltepunkt, kogepunkt, nedbrydningstemperatur, massefylde, damptryk, oploeselighed i vand og organiske oploesningsmidler, masse- og absorptionsspektre samt andre relevante fysiske egenskaber.

For mikroorganismer: egenskaber, der er relevante for identifikationen og den paataenkte anvendelse (f.eks. vegetativ form eller sporeform, CFU pr. g).

For enzympraeparater: optimal(e) pH-vaerdi(er), temperatur(er) og andre relevante egenskaber.

2.5. Fremstillings- og oprensningsprocesser samt benyttede vaekstmedier.

Variationen i sammensaetning af partier under loebende produktion.

3. Tilsaetningsstoffets fysisk-kemiske, teknologiske og biologiske egenskaber

3.1. Stabilitet (for mikroorganismer: tab af biologisk aktivitet, f.eks. levedygtighed) under paavirkning af miljoeforhold som lys, temperatur, pH, fugtighed og oxygen. Holdbarhed.

3.2. Stabilitet (for mikroorganismer: tab af biologisk aktivitet, f.eks. levedygtighed) under tilberedning af forblandinger og foderstoffer, navnlig stabilitet over for varme, tryk og fugtighed. Eventuelle nedbrydningsprodukter.

3.3. Stabilitet (for mikroorganismer: tab af biologisk aktivitet, f.eks. levedygtighed) under opbevaring af forblandinger og foderstoffer under bestemte betingelser. Holdbarhed.

For enzympraeparater: Oplysninger om forekomsten af uventede reaktionsprodukter dannet ved enzympraeparatets enzymatiske eller kemiske reaktioner med foderbestanddele eller ved enzympraeparatets nedbrydning under foderstoffets opbevaring.

3.4. Andre relevante fysisk-kemiske, teknologiske eller biologiske egenskaber saasom evne til at kunne blandes homogent med forblandinger og foderstoffer, stoevdannende egenskaber og for mikroorganismer og/eller enzympraeparater: vurdering af resistens mod nedbrydning eller tab af biologisk aktivitet i fordoejelseskanalen eller ved simulering in vitro.

3.5. Fysisk-kemisk eller biologisk uforenelighed eller vekselvirkning (f.eks. med foderstoffer, andre godkendte tilsaetningsstoffer eller laegemidler).

4. Tilsaetningsstoffets anvendelsesbetingelser

4.1. Paataenkt anvendelse i foder (f.eks. dyreart og -kategori, foderstoftype, tildelingsperiode og tilbageholdelsestid).

4.2. Kontraindikationer

4.3. Paataenkt dosering i forblandinger og foderstoffer udtrykt som:

- vaegtprocent af det aktive stof for foderblandinger og mg/kg for foderstoffer, naar det drejer sig om kemisk veldefinerede stoffer,

- relevante enheder for biologisk aktivitet, f.eks. CFU pr. g produkt for mikroorganismers vedkommende eller relevante aktivitetsenheder for enzympraeparaters vedkommende.

4.4. Andre kendte anvendelsesformer for det aktive stof eller praeparatet (f.eks. i levnedsmidler, human- og veterinaerlaegemidler, landbrug og industri). Der oplyses for hver anvendelsesform handelsnavne, indikationsomraade og kontraindikationer.

4.5. Eventuelt foranstaltninger til forebyggelse af risici og forholdsregler til beskyttelse under fremstilling og haandtering.

5. Kontrolmetoder

5.1. Beskrivelse af de metoder, der er benyttet til at bestemme kriterierne i punkt 1.3, 2.3, 2.4, 2.5, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 og 4.3.

5.2. Beskrivelse af kvalitative og kvantitative analysemetoder til rutinekontrol af tilsaetningsstoffet i forblandinger og foderstoffer.

5.3. Beskrivelse af kvalitative og kvantitative analysemetoder til bestemmelse af restkoncentrationer af tilsaetningsstoffer i animalske produkter.

NB: Beskrivelsen af metoder og resultaterne ledsages af oplysninger om genfindingsprocent, specificitet, sensitivitet, paavisningsgraenser, eventuel interferens, reproducerbarhed samt benyttet proeveudtagningsmetode. Der skal foreligge referencestandarder af praeparatet og af det aktive stof.

For mikroorganismer oplyses paavisningsmetoder, optaelling, identifikation og relevante markoerer.

AFSNIT III UNDERSOEGELSER AF TILSAETNINGSSTOFFETS EFFEKTIVITET 1. Undersoegelser af forbedringer af foderstoffers karakteristika

Disse undersoegelser omfatter teknologiske tilsaetningsstoffer som antioksidanter, konserverings- og bindemidler, emulgatorer, stabilisatorer og fortykningsmidler m.m., der skal forbedre eller stabilisere forblandingers og foderstoffers karakteristika. Nogle mikroorganismer og/eller enzympraeparater kan ogsaa betragtes som teknologiske tilsaetningsstoffer, hvis de forbedrer relevante foderkarakteristika.

Dokumentation for tilsaetningsstoffets effektivitet gives ud fra passende kriterier under de paataenkte anvendelsesbetingelser sammenlignet med kontrolfoderstoffer og eventuelt foderstoffer, der indeholder teknologiske tilsaetningsstoffer, hvis effektivitet er kendt.

For hvert forsoeg beskrives den noejagtige art af de undersoegte, aktive stoffer, praeparater, forblandinger og foderstoffer, og der oplyses om batchreferencenumre, koncentration af de aktive stoffer i forblandinger og foderstoffer, forsoegsbetingelser (f.eks. temperatur og fugtighed), forsoegsdatoer og forsoegslaengde samt uoenskede eller negative virkninger, som har vist sig under afproevningen.

2. Undersoegelser af tilsaetningsstoffernes paavirkning af den animalske produktion

Undersoegelserne omfatter zootekniske tilsaetningsstoffer, der har virkning paa den animalske produktion. Nedenstaaende undersoegelser, heraf ogsaa af forholdet mellem dosis og virkning, foretages paa hver maalart sammenlignet med kontrolgrupper og eventuelt med grupper, der tildeles foderstoffer med tilsaetningsstoffer, hvis effektivitet er kendt.

Hvis det aktive stof er en blanding af aktive bestanddele, skal tilstedevaerelsen af hver af de enkelte bestanddele kunne begrundes.

2.1. For coccidiostatica og andre laegemidler laegges der foerst og fremmest vaegt paa at verificere de specifikke virkninger og navnlig de profylaktiske egenskaber (f.eks. sygelighed, oocysttal og omfanget af laesioner). Der kan tilfoejes oplysninger om virkningen paa foderudnyttelse, tilvaekst og de animalske produkters salgsmaengde og kvalitet.

2.2. For andre zootekniske tilsaetningsstoffer (herunder i givet fald mikroorganismer og/eller enzympraeparater) oplyses om virkninger paa: naeringsvaerdi, tilvaekst, animalske produkters sammensaetning, ydelse, udbytte, dyrevelfaerd og andre parametre, som har gunstig indflydelse paa den animalske produktion.

2.3. Forsoegsbetingelser

Forsoeget skal beskrives og resultaterne forelaegges enkeltvis. Den statistiske vurdering og de benyttede metoder foeres til protokols. Nedenstaaende data skal oplyses:

2.3.1. Dyreart, race, alder og koen samt identifikationsprocedure.

2.3.2. Antal forsoegs- og kontrolgrupper samt antal dyr i hver gruppe. Der skal i statistisk oejemed vaere tilstraekkeligt mange dyr af hvert koen.

2.3.3. Koncentration af det aktive stof (og eventuelle stoffer, der maatte vaere benyttet til sammenligning) i foderstofferne, paavist ved en kontrolanalyse efter den relevante, anerkendte metode. Batchreferencenumre. Foderrationens ernaeringsmaessige sammensaetning i kvalitativ og kvantitativ henseende.

2.3.4. Stedet, hvor de enkelte forsoeg finder sted. Dyresundhed og fysiologisk tilstand samt fodrings- og opdraetningsforhold, der er normale i EF. Foderkontrol og forholdsregler, der er truffet for at undgaa forurening af kontrolgrupper under forsoeget (navnlig for mikroorganismers vedkommende at undgaa, at de krydsforurener foderstoffer).

2.3.5. Forsoegsdato og noejagtig angivelse af forsoegets laengde. De datoer, hvor undersoegelserne er foretaget, og deres art.

2.3.6. Uoenskede virkninger og andre iagttagelser under forsoeget samt det tidspunkt, hvor de er forekommet.

3. Undersoegelser af de animalske produkters kvalitet

Undersoegelser af de organoleptiske, ernaeringsmaessige, hygiejniske og teknologiske egenskaber ved produkter af dyr, der har faaet tildelt foderstoffer med det paagaeldende tilsaetningsstof.

AFSNIT IV UNDERSOEGELSER AF SIKKERHEDEN VED ANVENDELSE AF TILSAETNINGSSTOFFET De i dette afsnit anfoerte undersoegelser skal goere det muligt at vurdere:

- sikkerheden ved at anvende tilsaetningsstoffet hos maalarterne

- risici ved indaanding eller anden form for kontakt med slimhinder, oejne eller hud for personer, der kan komme til at haandtere selve tilsaetningsstoffet eller opblandet i forblandinger eller foderstoffer

- risici for forbrugeren, som kunne opstaa ved indtagelse af levnedsmidler, der indeholder restkoncentrationer af tilsaetningsstoffet eller dets metabolitter

- risici for forurening eller persistens i miljoeet, som skyldes selve tilsaetningsstoffet eller omdannelsesprodukter heraf udskilt af dyr

- risici for andre dyr end maalarterne.

Undersoegelserne kan kraeves gennemfoert i deres helhed eller delvis alt efter tilsaetningsstoffets art og de paataenkte anvendelsesbetingelser.

Som hovedprincip skal mirkoorganismer og/eller enzympraeparater i sig selv vaere eller stamme fra mikroorganismer, der ikke er patogene og ikke toksigene for maalarter og mennesker under de forventede anvendelsesbetingelser.

Naar der er tale om mikroorganismer og/eller enzympraeparater, skal der foretages relevante forsoeg med hensyn til sikkerhed, medmindre der foreligger anden tilfredsstillende dokumentation for sikkerhed ved anvendelse heraf. For mikroorganismers vedkommende skal der mindst foretages toleranceforsoeg paa maalarter.

For enzymer, der kommer af spiselige dele af dyr eller planter, kraeves der principielt ikke toksikologiske undersoegelser. Hvis saadanne spiselige dele eller ikke anses som et normalt led i foderrationen, kan der kraeves en vis toksikologisk afproevning.

Hvis det aktive stof er kemisk veldefineret, er kendskab til dets metabolisme hos de forskellige maalarter samt til sammensaetningen og biotilgaengeligheden af restkoncentrationer i vaevet af afgoerende betydning, naar der skal traeffes bestemmelse om omfanget af undersoegelser paa forsoegsdyr for at vurdere risiciene for forbrugeren. Det er endvidere absolut noedvendigt at have kendskab til sammensaetningen af samt de fysisk-kemiske og biologiske egenskaber ved de udskilte restkoncentrationer hidroerende fra tilsaetnignsstoffet, naar der skal traeffes bestemmelse om omfanget af de undersoegelser, der kraeves for at vurdere risikoen for forurening eller persistens i miljoeet.

1. Undersoegelser paa maalarter

1.1. Toksikologiske undersoegelser af tilsaetningsstoffet

Toleranceforsoeg

Undersoegelse af de biologiske, toksikologiske, makroskopiske og histologiske virkninger. Bestemmelse af sikkerhedsfaktoren (margenen mellem den foreslaaede maksimumsdosis og den maengde, der giver uoenskede virkninger). Det kan vaere nok at angive et minimum eller en tilnaermet vaerdi af denne margen, hvis det kan paavises, at den maengde, der giver uoenskede virkninger, langt overstiger den foreslaaede dosis.

1.2. Mikrobiologiske undersoegelser af tilsaetningsstoffet

1.2.1. Hvis det aktive stof er kemisk veldefineret og har antimikrobiel aktivitet ved den koncentration, stoffet anvendes med i foder, skal der foretages undersoegelser af tilsaetningsstoffets antibakterielle virkningsspektrum ved bestemmelse af mindste inhiberende koncentration (MIC) i forskellige patogene og apatogene, gramnegative og grampositive bakteriearter.

1.2.2. Undersoegelser af krydsresistens over for terapeutiske antibiotika ved bestemmelse af mindste inhiberende koncentration (MIC) i in vitro-fremstillede mutanter, som udviser kromosomal resistens over for tilsaetningsstoffet. Hvad angaar mikroorganismer, som er resistente over for terapeutiske antibiotika, paavises det genetiske grundlag for denne resistens.

1.2.3. Undersoegelser for at konstatere, om tilsaetningsstoffet kan selektere resistensfaktorer. Saadanne undersoegelser foretages under praktiske betingelser paa de dyrearter, som tilsaetningsstoffet foerst og fremmest er beregnet til. Det boer derefter bestemmes, om de R-faktorer, der maatte vaere fundet, er multiresistente og kan overfoeres.

1.2.4. Undersoegelser til bestemmelse af tilsaetningsstoffets virkning

- paa mikrofloraen i fordoejelseskanalen

- paa kolonisering i fordoejelseskanalen, hvis der er tale om en mikroorganisme eller en blanding af flere stammer af mikroorganismer

- paa shedding (afgivning) eller udskillelse af patogene mikroorganismer, hvis det aktive stof er kemisk veldefineret og har antimikrobiel aktivitet.

1.2.5. Hvis det aktive stof udviser antimikrobiel virkning, foretages der undersoegelser i praksis for at kontrollere, hvor stor en procentdel bakterier der er resistent over for tilsaetningsstoffet. Saadanne undersoegelser foretages med laengere mellemrum foer, under og efter (en maaned) tilsaetningsstoffets anvendelse.

1.2.6. Hvis det aktive stof er en mikroorganisme, foretages der bestemmelse af, om den er resistent over for antibiotika.

1.2.7. Hvis det aktive stof (f.eks. enzympraeparater) er produceret af en mikroorganisme, foretages der bestemmelse af maengden af den levende producentorganisme.

1.2.8. Hvis tilsaetningsstoffet indeholder eller er en genetisk modificeret mikroorganisme som omhandlet i artikel 2, stk. 1 og 2, i direktiv 90/220/EOEF, gives nedenstaaende oplysninger:

- en kopi af myndighedernes skriftlige godkendelse af udsaetningen af de genetisk modificerede organismer til forsknings- og udviklingsformaal, jf. artikel 6, stk. 4, i direktiv 90/220/EOEF, og et resumé af anmeldelsen som omhandlet i artikel 9 i naevnte direktiv og indarbejdet efter forlaegget i Raadets beslutning i direktiv 91/596/EOEF (6)

- den komplette tekniske dokumentation med de oplysninger, der kraeves i bilag II til direktiv 90/220/EOEF, eventuelt udbygget under hensyntagen til tilsaetningsstoffets forskellige anvendelsessteder, herunder oplysninger om data og resultater fra forskning og forsoegsudsaetninger i forbindelse med oekosystemer, som vil kunne blive paavirket af tilsaetningsstoffets anvendelse, og en vurdering af eventuelle risici for menneskers og dyrs sundhed samt miljoeet med hensyn til de genetiske modificerede organismer i produktet, herunder oplysninger fra forsknings- og udviklingsstadiet om udsaetningens indflydelse paa menneskers sundhed og miljoeet

- betingelserne for markedsfoering af tilsaetningsstoffet, herunder saerlige betingelser for anvendelse og haandtering og et forslag til maerkning og emballering, der mindst skal omfatte kravene i bilag III til direktiv 90/220/EOEF.

Hvis den ansvarlige for dokumentationen paa basis af en udsaetning, der er anmeldt i henhold til del B i direktiv 90/220/EOEF, eller paa et solidt, motiveret videnskabeligt grundlag finder, at markedsfoeringen eller anvendelsen af tilsaetningsstoffet ikke indebaerer nogen risiko for menneskers og dyrs sundhed og miljoeet, kan han foreslaa, at et eller flere af kravene i bilag III B ikke skal overholdes.

Der skal vedlaegges oplysninger om data og resultater fra udsaetninger af den samme genetisk modificerede organisme eller den samme kombination af genetisk modificerede organismer, der tidligere har vaeret eller nu er anmeldt, og/eller som foretages af den ansvarlige for dokumentationen enten i eller uden for Faellesskabet.

Der kan ogsaa henvises til andre data eller resultater i forbindelse med anmeldelser, der tidligere er indsendt af andre, naar sidstnaevnte har givet deres skriftlige samtykke dertil.

1.3. Undersoegelse af metabolisme og restkoncentrationer (7) (8) (hvis det aktive stof er kemisk veldefineret)

1.3.1. Undersoegelse af metabolisme

- omsaetningsligevaegt: hastighed og omfang af det aktive stofs optagelse og eliminering

- identifikation af metaboliske reaktionsveje og de vigtigste metabolitter

- metabolitternes fordeling og udskillelse (galde, urin, faeces)

- hvis relevant tillige indflydelsen af tarm- og mavefloraen, den enterohepatiske cyklus eller caeicotrofi paa metabolismen.

1.3.2. Analyser af restkoncentrationer: den kvalitative og kvantitative sammensaetning af restkoncentrationer (aktive stoffer, metabolitter) i de forskellige foedevarer fra dyret ved omsaetningsligevaegt og under praktiske anvendelsesforhold for tilsaetningsstoffet.

1.3.3. Kinetisk undersoegelse af restkoncentrationer (efter gentagen tildeling af tilsaetningsstoffet i henhold til paataenkt anvendelse): det aktive stofs og de vigtigste metabolitters persistens i de forskellige organer og vaev efter ophoer med opfordring af det foderstof, hvori tilsaetningsstoffet indgaar.

1.3.4. Undersoegelse af biotilgaengeligheden af restkoncentrationer i foedevarer fra dyret (jf. punkt 3.7).

1.3.5. Kontrolmetoder: kvalitative og kvantitative bestemmelsesmetoder benyttet i de undersoegelser, der omhandles i punkt 1.3.1 til 1.3.4, tillige med oplysninger om genfindingsprocent, specificitet og paavisningsgraenser. Metoderne til bestemmelse af restkoncentrationer skal vaere tilstraekkeligt foelsomme til, at der kan paavises restkoncentrationer i maengder, som er toksikologisk ubetydelige.

2. Undersoegelser af udskilte restkoncentrationer (hvis det aktive stof er kemisk veldefineret)

2.1. Arten og koncentrationen af rester af tilsaetningsstoffet (aktivt stof, metabolitter), der udskilles.

2.2. Persistens (halveringstid) og kinetik for eliminering af saadanne restkoncentrationer i gylle, fast husdyrgoedning og stroeelse.

2.3. Virkninger paa methandannelse.

2.4. Nedbrydning, persistens (halveringstid) og kinetik for eliminering i jord (forskellige jordbundstyper sammenholdes).

2.5. Virkninger paa dyrelivet i jorden og mikrobielle omdannelsesprocesser (f.eks. nedbrydning af plante- og dyrerester).

2.6. Virkninger paa landplanter (f.eks. spireevne, plantevaekst og optagelse i planter). Undersoegelserne foretages under kontrollerede forhold i marken ved benyttelse af forskellige plantearter.

2.7. Oploeselighed og stabilitet i vand for produkter, der stammer fra tilsaetningsstoffet (aktivt stof, metabolitter).

2.8. Virkninger paa organismer, der lever i vand

2.8.1. Virkninger paa floraen (f.eks. Chlorella)

2.8.2. Toksicitet hos hvirvelloese dyr (f.eks. Daphnia magna)

2.8.3. Toksicitet hos fisk (hos mindst to vildtlevende arter inden for EF).

3. Undersoegelser paa forsoegsdyr

Saadanne undersoegelser foretages med det aktive stof og dets vigtigste metabolitter eller produkter, hvis saadanne ogsaa findes i spiselige, animalske produkter og er biotilgaengelige. Saa vidt muligt maa det forsoeges at vaelge forsoegsdyr, hvis fordoejelse og omsaetning af tilsaetningsstoffet kan forventes at ligne menneskets eller maalartens.

De gennemfoerte undersoegelser beskrives i alle detaljer. Oplysningerne omfatter de dyrearter og racer, der er benyttet, stoerrelse og antal forsoegs- og kontrolgrupper, tildelte doser, foderrationens sammensaetning og resultaterne af foderstofanalyser, opdraetsbetingelser, undersoegelsernes praecise varighed, datoer for de forskellige undersoegelser samt doedelighed. Der skal ligeledes oplyses alle enkeltheder om de makroskopiske, patologiske og histopatologiske fund hos samtlige undersoegte dyr med angivelse af tidspunktet for, at patologiske laesioner har vist sig. Alle resultater, herunder statistisk vurdering, fremlaegges i enkeltheder.

3.1. Akut toksicitet (ikke relevant for mikroorganismers vedkommende)

3.1.1. Der foretages undersoegelser for akut, oral toksicitet paa to dyrearter (den ene art skal helst vaere rotten). Den maksimale dosis boer ikke overstige 2 000 mg/kg levemsvaegt. Iagttagelser af de biologiske virkninger over en periode paa mindst to uger efter indtagelsen registreres detaljeret. Disse undersoegelser er ikke relevante for enzympraeparater.

3.1.2. Undersoegelse af akut toksicitet ved indaanding og hudirritation, eventuelt slimhindeirritation, samt stoffets allergifremkaldende virkning ved relevante undersoegelser til vurdering af eventuelle risici i forbindelse med haandtering af tilsaetningsstoffet.

3.2. Mutagenicitet

3.2.1. Hvis det aktive stof er kemisk veldefineret

Til identificering af aktive stoffer, deres metabolitter eller produkter, som besidder mutagene egenskaber, foretages en udvalgt kombination af mutagenicitetsforsoeg baseret paa forskellige genetiske mekanismer. Undersoegelserne foretages i tilstedevaerelse eller fravaer af et mikrosomalt pattedyrspraeparat til metabolisk aktivering.

Foelgende forsoegspakke anbefales:

a) en undersoegelse for genmutationer i et prokaryotisk system

b) en undersoegelse for genmutationer i et eukaryotisk system in vitro eller en koensbunden recessiv letalundersoegelse i Drosophila melanogaster

c) en undersoegelse for kromosomforandringer in vitro og in vivo.

Denne forsoegspakke indebaerer dog ikke, at andre undersoegelser er irrelevante eller ikke kan accepteres som alternativer - navnlig undersoegelser in vivo.

Under alle omstaendigheder oplyses grundent til valget af undersoegelsesform. Undersoegelserne skal foretages efter anerkendte, validerede procedurer. Alt efter undersoegelsesresultatet og under hensyntagen til stoffets almene toksicitetsprofil saavel som til den paataenkte anvendelse af stoffet kan yderligere undersoegelser vaere tilraadelige.

3.2.2. For enzympraeparater fremstillet af mikroorganismer kraeves normalt nedenstaaende undersoegelser:

a) en undersoegelse for genmutationer i bakterier

b) en undersoegelse for kromosomforandringer (helst in vitro).

Den toksikologiske undersoegelse foretages, naar dette er muligt, paa en batch af det endeligt oprensede forgaeringsprodukt foer tilsaetning af baerestoffer, fortyndingsmidler osv. Som hovedregel udfoeres den efter fastlagte retningslinjer (9) fra anerkendte, internationale institutioner, selv om det paa grund af de virkninger, som bestemte praeparater som foelge af deres proteinindhold og/eller enzymaktiviteter har paa celleniveau, kan vaere noedvendigt at foretage nogle aendringer af standardforsoegsprotokollerne, navnlig naar det gaelder in vitro-undersoegelser. Saadanne undtagelser vil vaere acceptable, hvis der foreligger tilfredsstillende argumentation herfor.

Undersoegelsessystemet er tilrettelagt saaledes, at uspecificerede toksiske reaktioner kan afdaekkes og gentoksiske virkninger kan afsloeres. Oplysningerne fra de generelle specifikationer og disse undersoegelsespakker i forening goer det muligt at vurdere stoffet for tilstedevaerelse af saavel specifikke, velkendte toksiner som ukendte, toksiske forbindelser.

Det skal i den toksikologiske rapport vaere veldokumenteret, at undersoegelserne er foretaget paa det materiale, som udgoer grundlaget for handelsvaren som beskrevet i den tekniske dokumentation.

3.3. Farmakokinetiske aspekter

Hvis det aktive stof er kemisk veldefineret, foretages der undersoegelser af metabolitternes ligevaegtsforhold og identitet ved benyttelse af passende maerkede molekyler eller andre velegnede metoder. Undersoegelserne skal omfatte tildeling af saavel enkeltdoser som flere doser af det aktive stof i tidsrum af passende laengde. Metabolismeundersoegelserne skal tillige omfatte undersoegelse af det aktive stofs farmakokinetik og vigtigste metabolitter. Ved udvaelgelsen af de arter, der er mest relevante til senere toksikologiundersoegelser, maa der tages hensyn til artsbestemte forskelle i omsaetningen af det aktive stof.

3.4. Subkronisk toksicitet

Disse undersoegelser foretages i almindelighed paa to dyrearter, hvoraf den ene boer vaere rotten, og den anden i nogle tilfaelde kan vaere en maalart. Teststoffet kan indgives oralt, og forholdet mellem dosis og virkning skal konstateres. Undersoegelsen skal for gnaveres vedkommende straekke sig over mindst 90 doegn.

Det kan i nogle tilfaelde vaere oenskeligt med undersoegelser, der straekker sig over seks maaneder til to aar hos ikke-gnavere for at konstarere variationen i forskellige dyrearters foelsomhed over for teststoffet.

Saadanne undersoegelser er ikke relevante for mikroorganismers vedkommende, og for enzympraeparater fremstillet af mikroorganismer kan en 90-doegns oral toksicitetsundersoegelse hos en gnaveart vaere tilstraekkelig.

3.5. Kronisk toksicitet/carcinogenicitet

Undersoegelser af kronisk toksicitet foretages paa en enkelt dyreart (helst rotten), mens undersoegelser af carcinogenicitet helst foretages paa to gnaverarter. Stoffet indgives oralt i flere forskellige doser. En kombineret undersoegelse for kronisk toksicitet/carcinogenicitet med paavirkning in utero kan ogsaa accepteres. Forsoegene skal straekke sig over mindst 24 maaneder hos rotten og 18 maaneder hos musen. Hvis forsoegene fortsaettes ud over minimumsperioden, afsluttes de, naar overlevelsen er faldet til 20 % i alle andre grupper end dem, der har faaet tildelt den stoerste dosis.

Fuldstaendige klinisk-kemiske og haematologiske undersoegelser samt urinproever foretages med passende mellemrum under hele forsoeget. Fuldstaendige makroskopiske og histologiske undersoegelser foretages paa alle dyr, der doer under forsoeget, og paa alle overlevende dyr ved undersoegelsens afslutning.

Disse undersoegelser er ikke relevante for mikroorganismer og enzympraeparater.

3.6. Reproduktionstoksicitet (hvis de aktive stof er kemisk veldefineret)

Reproduktionsundersoegelser foretages helst paa rotten. De skal straekke sig over mindst to filialgenerationer og kan kombineres med embryotoksicitet, herunder teratogenicitet. Samtlige relevante parametre for frugtbarhed, draegtighed, foedsel og den peri- og postnatale situation skal iagttages omhyggeligt og registreres. Specifikke teratogenicitetsundersoegelser foretages paa mindst to relevante arter.

3.7. Metabolitters toksikologi (hvis det aktive stof er kemisk veldefineret)

Der kraeves oplysninger til beregning af restkoncentrationen som grundlag for vurdering af risikoen for mennesker.

Grundlaget for beregning af den tilbageholdelsestid, der foreslaas, skal vaere tilgaengeligt. De i punkt 1.3.4 omhandlede undersoegelser skal foretages paa forsoegsdyr.

3.8. Andre relevante undersoegelser

Eventuelle yderligere specialundersoegelser, der giver yderligere oplysninger, som vil vaere nyttige ved vurdering af teststoffet, kan forelaegges (f.eks. biotilgaengelighed, neurotoksicitet eller immuntoksicitet).

AFSNIT V MODEL TIL MONOGRAFI 1. Tilsaetningsstoffets identitet

1.1. Paataenkt handelsnavn (evt. handelsnavne)

1.2. Tilsaetningsstoftype efter dets hovedvirkning

1.3. Kvalitativ og kvantitativ sammensaetning (aktivt stof, andre betanddele, urenheder)

1.4. Fysisk tilstand, partikelstoerrelse

1.5. Eventuel saerlig fremstillingsproces

NB: Hvis det aktive stof er en blanding af aktive bestanddele, skal de hver for sig vaere veldefinerede. Hovedbestanddelene skal beskrives saerskilt, og det angives, i hvilket forhold bestanddelene indgaar i blandingen

2. Specifikationer - det aktive stof

2.1. For kemisk veldefinerede stoffer: faellesnavn, kemisk navn ifoelge IUPAC-nomenklaturen, andre internationale faellesnavne og forkortelser. CAS-nummer (Chemical Abstracts Service Number).

For mikroorganismer: navn og taksonomisk beskrivelse i henhold til de internationale nomenklaturkodekser. Andre internationalt anerkendte systematikhaandboeger (Manuals of Classification) kan ogsaa benyttes (9).

For enzympraeparater: navn efter de vigtigste enzymaktiviteter som beskrevet af IUB/IUPAC. EINECS- og CAS-nummer.

2.2. Sum- og strukturformler og molekylvaegt. Hovedbestanddelenes kvalitative og kvantitative sammensaetning, hvis det aktive stof er et forgaeringsprodukt.

For mikroorganismer: navn og sted for kultursamlingen, helst fra en EF-samling, hvor stammen deponeres, samt deponeringsnummer, genetisk modifikation og alle egenskaber, der er relevante for at kunne identificere mikroorganismen.

For enzympraeparater: biologisk oprindelse, (ved mikrobiel oprindelse: navn og sted for kultursamlingen, helst fra en EF-samling, hvor stammen deponeres, samt deponeringsnummer, genetisk modifikation og alle egenskaber, der er relevante for at kunne identificere enzympraeparatet), aktiviteter over for relevante, kemisk rene modelsubstrater og andre fysisk-kemiske karakteristika.

2.3. Renhed

Urenhedernes kvalitative og kvantitative sammensaetning.

For mikroorganismer: dyrkede stammers genetiske stabilitet og renhed.

For enzympraeparater:

- renhed (ved kontrol af indhold af forurenende mikroorganismer, tungmetaller, fravaer af toksiner (f.eks. mykotoksiner), som stammer fra produktionsorganismen som vist ved en passende metode)

- fravaer af antimikrobiel aktivitet ved den koncentration, stoffet anvendes med i foder, som bestemt efter en passende metode

- sammensaetningen af ikke-enzymatiske bestanddele (isaer TOS = Total Organic Solids).

2.4. Relevante egenskaber

For kemisk veldefinerede stoffer: elektrostatiske egenskaber, smeltepunkt, kogepunkt, nedbrydningstemperatur, massefylde, damptryk, oploeselighed i vand og organiske oploesningsmidler, masse- og absorptionsspektre samt andre relevante fysiske egenskaber.

For mikroorganismer: egenskaber, der er relevante for identifikationen og den paataenkte anvendelse (f.eks. vegetativ form eller sporeform, CFU pr. g).

For enzympraeparater: optimal(e) pH-vaerdi(er), temperatur(er) og andre relevante egenskaber.

3. Tilsaetningsstoffets fysisk-kemiske, teknologiske og biologiske egenskaber

3.1. Stabilitet (for mikroorganismer: tab af biologisk aktivitet, f.eks. levedygtighed) under paavirkning af miljoeforhold som lys, temperatur, pH, fugtighed og oxygen. Holdbarhed.

3.2. Stabilitet (for mikroorganismer: tab af biologisk aktivitet, f.eks. levedygtighed) under tilberedning af forblandinger og foderstoffer, navnlig stabilitet over for varme, tryk og fugtighed. Eventuelle nedbrydningsprodukter.

3.3. Stabilitet (for mikroorganismer: tab af biologisk aktivitet, f.eks. levedygtighed) under opbevaring af forblandinger og foderstoffer (under bestemte betingelser). Holdbarhed.

3.4. Andre relevante fysisk-kemiske, teknologiske eller biologiske egenskaber saasom evne til at kunne blandes homogent med forblandinger og foderstoffer, stoevdannende egenskaber og for mikroorganismer og/eller enzympraeparater: vurdering af resistens mod nedbrydning eller tab af biologisk aktivitet i fordoejelseskanalen eller ved simulering in vitro.

3.5. Fysisk-kemisk eller biologisk uforenelighed eller vekselvirkning (f.eks. med foderstoffer, andre godkendte tilsaetningsstoffer eller laegemidler).

4. Kontrolmetoder

4.1. Beskrivelse af de metoder, der er benyttet til at bestemme kriterierne i punkt 1.3, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3 og 3.4.

4.2. Beskrivelse af kvalitative og kvantitative analysemetoder til bestemmelse af restkoncentrationer af tilsaetningsstoffer i animalske produkter.

4.3. Hvis saadanne metoder er offentliggjort, kan det vaere tilstraekkeligt at henvise til den paagaeldende litteratur og levere genoptryk heraf.

5. Tilsaetningsstoffets biologiske egenskaber

5.1. Naermere beskrivelse af coccidiostaticas og andre laegemidlers profylaktiske virkninger (f.eks. sygelighed, oocysttal og omfanget af laesioner).

5.2. For andre zootekniske tilsaetningsstoffer end de i punkt 5.1 omhandlede, herunder i givet fald mikroorganismer og/eller enzympraeparater: naermere oplysninger om virkninger paa naeringsvaerdi, tilvaekst, animalske produkters sammensaetning, ydelse, udbytte, dyrevelfaerd og andre parametre, som har gunstig indflydelse paa den animalske produktion.

5.3. Eventuelle kontraindikationer eller advarsler, herunder biologisk uforenelighed med redegoerelse herfor.

6. Naermere oplysninger om den kvantitative og kvalitative sammensaetning af de restkoncentrationer, der eventuelt kan forekomme i animalske produkter efter den paataenkte anvendelse af tilsaetningsstoffet.

7. Andre karakteristika, der er relevante for identifikationen af tilsaetningsstoffet.

(1) EFT nr. L 15 af 17. 1. 1987, s. 29.

(2) EFT nr. L 196 af 16. 8. 1967, s. 1.

(3) EFT nr. L 294 af 30. 11. 1993, s. 21.

(4) F.eks. Bergey's Manual of Systematic Bacteriology, Lodder & Kreger van Rij: »The Yeasts, a taxonomic study«, Hawksworth, Sutton & Ainsworth: »Ainsworth and Bisby's Dictionary of the Fungi«, Raper & Fennell: »The Genus Aspergillus«.

(5) TOS (%) = 100 (% aske + % vand + % fortyndingsmidler og/eller tilsaetningsstoffer og raavarer (indholdet af ikke-enzymatiske bestanddele i selve enzympraeparatet).

(6) EFT nr. L 322 af 23. 11. 1991, s. 1.

(7) De i punkt 1.3.1, 1.3.3 og 1.3.4 omhandlede undersoegelser foretages med maerkede molekyler eller andre relevante metoder, men der skal altid redegoeres for grunden til, at den benyttede metode er valgt. Maerkningen skal vaere velegnet for det tilsigtede maal.

(8) Hvis det aktive stof er et forgaeringsprodukt, udvides disse undersoegelser til at omfatte beslaegtede stoffer fra fremstillingen.

(9) F.eks.: - Forelaeggelse af en ansoegning om vurdering af et tilsaetningsstof til levnedsmidler inden dets godkendelse. 1989 (ISBN 92-826-0135-B) - Rapport fra Den Videnskabelige Komité for Levnedsmidler om retningslinjer for vurdering af sikkerheden ved anvendelse af tilsaetningsstoffer til levnedsmidler. 1980. 10. serie (EUR 6892).

(10) F.eks. Bergey's Manual of Systematic Bacteriology, Loder & Kreger van Rij: »The Yeasts, a taxonomic study«, Hawksworth, Sutton & Ainsworth: »Ainsworth and Bisby's Dictionary of the Fungi«, Raper & Fennell: »The Genus Aspergillus«.