1

Žalobou podanou na základě článku 263 SFEU se žalobkyně, společnost Fresenius Kabi Austria GmbH a další právnické osoby, jejichž názvy jsou uvedeny v příloze, v podstatě domáhají zrušení prováděcího rozhodnutí Komise C(2022) 3591 final ze dne 24. května 2022, o registracích humánních léčivých přípravků, které obsahují účinnou látku „hydroxyethylškrob (HES), infuzní roztoky“, v návaznosti na posouzení poregistrační studie bezpečnosti v rámci článku 107p směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES (dále jen „napadené rozhodnutí“) v rozsahu, v němž dotyčným členským státům ukládá pozastavit vnitrostátní registrace léčivých přípravků uvedených v jeho příloze I dále jen „dotčené léčivé přípravky“).

2

Žalobkyně jsou součástí celosvětové skupiny Fresenius Kabi, která sama patří do skupiny Fresenius specializující se na zdravotní péči, a která vyrábí a distribuuje zejména léčivé přípravky obsahující jako účinnou látku hydroxyethylškrob (HES).

3

Žalobkyně jsou držitelkami rozhodnutí o registraci části dotčených léčivých přípravků.

4

Dotčené léčivé přípravky, které byly registrovány na vnitrostátní úrovni, jsou určeny především k léčbě hypovolemie (nízkého objemu krve) způsobené akutní (náhlou) ztrátou krve, kdy se léčba pouze alternativními infuzními roztoky známými jako "krystaloidy" nepovažuje za dostatečnou.

5

Dotčené léčivé přípravky byly od roku 2013 předmětem několika posouzení, pokud jde o poměr prospěšnosti a rizik, zejména s ohledem na zvýšené riziko poruchy funkce ledvin a úmrtí, pokud jsou podávány pacientům trpícím sepsí, popáleninami nebo pacientům v kritickém stavu.

6

Dne 19. prosince 2013 přijala Evropská komise prováděcí rozhodnutí C(2013)9793 (final) o [registracích] léčivých přípravků (infuzních roztoků) obsahujících HES v rámci článků 31 a 107i směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES. Tímto rozhodnutím určeným členským státům Komise rozhodla, že dotčené členské státy by měly změnit tyto registrace na základě vědeckých závěrů koordinační skupiny pro vzájemné uznávání a decentralizované postupy – humánní léčivé přípravky Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) (dále jen „CMDh“). Podle tohoto rozhodnutí bylo třeba stanovit opatření k minimalizaci rizik (dále jen „OMR“), zejména ve formě nových kontraindikací a nových upozornění, jakož i prostřednictvím snížení dávkování těchto léčivých přípravků.

7

Dne 17. července 2018 přijala Komise prováděcí rozhodnutí C(2018) 4832 final, týkající se registrací humánních léčivých přípravků, které obsahují účinnou látku HES, infuzní roztoky, v rámci článku 107i směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES. Tímto rozhodnutím určeným členským státům Komise rozhodla, že dotyčné členské státy by měly změnit tyto registrace na základě vědeckých závěrů CMDh tím, že zejména stanoví další OMR z důvodu, že původní OMR nejsou v klinické praxi dostatečně dodržována a dotčené léčivé přípravky jsou nadále podávány pacientům, kteří vykazují kontraindikace. Tato dodatečná OMR zahrnovala omezení dodávek dotčených léčivých přípravků pouze zdravotnickým pracovníkům, kteří absolvovali povinné zvláštní školení, jakož i viditelnější varování na obalech.

8

Dne 10. února 2022 přijal Farmakovigilanční výbor pro posuzování rizik léčiv (dále jen „PRAC“), který je výborem EMA odpovědným za posuzování otázek bezpečnosti humánních léčivých přípravků, hodnotící zprávu, v níž většinově dospěl k závěru, že nesoulad s informacemi o přípravku přetrvává, a to navzdory rozsáhlým dodatečným OMR zavedeným v roce 2018. Výbor PRAC rovněž dospěl k závěru, že dotčené léčivé přípravky jsou nadále používány u populací, které vykazují kontraindikace, a tudíž mají vyšší riziko vážného poškození, včetně úmrtí. Výbor PRAC uvedl, že se nepodařilo identifikovat žádná další OMR ani kombinaci OMR, která dostatečně zaručují bezpečné používání dotčených léčivých přípravků. Případy nedodržení informací o přípravku totiž podle něj nebyly způsobeny pouze nedostatečnou informovaností, ale zjevně vyplývaly z úmyslné volby ze strany předepisujících lékařů. Výbor PRAC proto dospěl k závěru, že poměr prospěšnosti a rizik dotčených léčivých přípravků je nepříznivý, a doporučil pozastavení registrace těchto léčivých přípravků.

9

Dne 23. února 2022 měl CMDh, kterému byla věc předložena v souladu s čl. 107q odst. 2 prvním pododstavcem směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (Úř. věst. 2001, L 311, s. 67; Zvl. vyd. 13/27, s. 69), ve znění směrnice Evropského parlamentu a Rady 2010/84/EU ze dne 15. prosince 2010, pokud jde o farmakovigilanci (Úř. věst. 2010, L 348, s. 74), většinovým rozhodnutím za to, že je třeba pozastavit registraci dotčených léčivých přípravků.

10

Dne 24. května 2022 přijala Komise, které byl předán postoj v souladu s čl. 107q odst. 2 pátým pododstavcem směrnice 2001/83, v pozměněném znění, napadené rozhodnutí určené členským státům, kterým rozhodla, že dotčené členské státy by měly pozastavit registraci dotčených léčivých přípravků na základě vědeckých závěrů uvedených v příloze II tohoto rozhodnutí.

11

Článek 3 napadeného rozhodnutí stanoví, že členské státy mohou výjimečně, za určitých podmínek a o dobu nepřesahující 18 měsíců ode dne přijetí tohoto rozhodnutí, odložit provádění pozastavení.

12

Žalobkyně navrhují, aby Tribunál:

13

Komise navrhuje, aby Tribunál:

14

Irsko stejně jako Komise navrhuje, aby Tribunál:

15

EMA navrhuje, aby Tribunál:

16

Komise, podporovaná Irskem, tvrdí, aniž formálně vznesla námitku nepřípustnosti, že žaloba je nepřípustná.

17

Zaprvé Komise tvrdí, že žaloba musí být prohlášena za nepřípustnou v rozsahu, v němž se žalobkyně domáhají zrušení napadeného rozhodnutí pro jiné přípravky, než pro které mají registraci, aniž by předložily jakýkoli důkaz prokazující, že jednají jménem držitelů dotčených registrací.

18

Zadruhé Komise konkrétně tvrdí, že druhý bod návrhových žádání je nepřípustný, jelikož žalobkyně nejsou napadeným rozhodnutím, které je určeno členským státům, bezprostředně dotčeny. Z článku 3 napadeného rozhodnutí totiž vyplývá, že členské státy mají při provádění tohoto rozhodnutí prostor pro uvážení, jelikož mohou odložit pozastavení na základě meritorního posouzení ponechaného na jejich uvážení. Kromě toho napadené rozhodnutí vyžaduje přijetí prováděcích opatření, a sice vnitrostátních rozhodnutí, kterými se pozastavují registrace, kterými se tak provádí napadené rozhodnutí.

19

Žalobkyně se domnívají, že jejich žaloba je přípustná.

20

Podle čl. 263 čtvrtého pododstavce SFEU může každá fyzická nebo právnická osoba za podmínek uvedených v prvním a druhém pododstavci tohoto článku podat žalobu proti aktům, které jsou jí určeny nebo které se jí bezprostředně a osobně dotýkají, jakož i proti nařizovacím aktům, které se jí bezprostředně dotýkají a nevyžadují přijetí prováděcích opatření.

21

V projednávané věci může být tato žaloba prohlášena za přípustnou pouze v rozsahu, v němž jsou žalobkyně napadeným rozhodnutím bezprostředně a osobně dotčeny na základě druhého předpokladu uvedeného v čl. 263 čtvrtém pododstavci SFEU.

22

Zaprvé, pokud jde o podmínku, že fyzická nebo právnická osoba musí být osobně dotčena aktem Evropské unie, který je předmětem žaloby, je třeba připomenout, že fyzická nebo právnická osoba může tvrdit, že je osobně dotčena, pouze tehdy, pokud je sporným ustanovením zasažena z důvodu určitých vlastností, které jsou pro ni zvláštní, nebo faktické situace, která ji vymezuje vzhledem ke všem ostatním osobám, a tím ji individualizuje způsobem obdobným tomu, jakým by byl individualizován adresát aktu (rozsudky ze dne 15. července 1963, Plaumann v. Komise, 25/62, EU:C:1963:17, s. 223, a ze dne 3. října 2013, Inuit Tapiriit Kanatami a další v. Parlament a Rada, C‑583/11 P, EU:C:2013:625, bod 72).

23

Napadené rozhodnutí individualizuje žalobkyně způsobem obdobným tomu, jakým by byl individualizován adresát rozhodnutí, jelikož jsou držitelkami některých rozhodnutí o registraci dotčených léčivých přípravků a označeny jako takové v příloze I napadeného rozhodnutí. Je tudíž třeba konstatovat, že žalobkyně jsou napadeným rozhodnutím osobně dotčeny.

24

Zadruhé podmínka, která je stanovena v čl. 263 čtvrtém pododstavci SFEU – podle níž fyzická nebo právnická osoba musí být unijním aktem, který je předmětem žaloby, dotčena bezprostředně – vyžaduje splnění dvou kumulativních kritérií. Zaprvé musí akt vyvolávat bezprostřední účinky na právní postavení žalobce. Zadruhé neponechává žádnou posuzovací pravomoc adresátům pověřeným jeho provedením, přičemž toto provedení je čistě automatické povahy a vyplývá výlučně z unijní právní úpravy, aniž je třeba použít další zprostředkující předpisy (v tomto smyslu viz usnesení ze dne 19. června 2008, US Steel Košice v. Komise, C‑6/08 P, nezveřejněné, EU:C:2008:356, bod 59, a rozsudek ze dne 6. listopadu 2018, Scuola Elementare Maria Montessori v. Komise, Komise v. Scuola Elementare Maria Montessori a Komise v. Ferracci, C‑622/16 P až C‑624/16 P, EU:C:2018:873, bod 42).

25

Tak je tomu i v případě, kdy je možnost adresátů nevyhovět unijnímu aktu čistě teoretická a o jejich vůli vyvodit z tohoto aktu příslušné důsledky není žádných pochyb (viz rozsudek ze dne 5. května 1998, Dreyfus v. Komise, C‑386/96 P, EU:C:1998:193, bod 44 a citovaná judikatura).

26

Každý akt, ať už má povahu nařizovacího aktu nebo jinou povahu, se tedy může v zásadě bezprostředně dotýkat jednotlivce, a tedy vyvolávat bezprostřední účinky na jeho právní postavení, nezávisle na skutečnosti, zda vyžaduje přijetí prováděcích opatření (rozsudek ze dne 12. července 2022, Nord Stream 2 v. Parlament a Rada, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, bod 74).

27

V projednávané věci napadené rozhodnutí mění právní postavení žalobkyň v rozsahu, v němž ukládá členským státům povinnost pozastavit registrace, jejichž jsou držitelkami. Z bodu 22 dupliky vyplývá, že Komise nezpochybňuje, že žalobkyně splňují první kritérium uvedené v bodě 24 výše. Zpochybňuje pouze druhé kritérium zmíněné v uvedeném bodě, když tvrdí, že členské státy mají při provádění napadeného rozhodnutí prostor pro uvážení.

28

Pokud jde o otázku, zda napadený akt neponechává svým adresátům pověřeným jeho provedením žádnou volnost uvážení, pouhá okolnost, že napadený akt musí být proveden prostřednictvím prováděcích opatření, nutně neznamená, že adresáti takového aktu mají prostor pro uvážení (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 12. července 2022, Nord Stream 2 v. Parlament a Rada, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, bod 96).

29

Existence prostoru pro uvážení musí být nutně posuzována s ohledem na konkrétní právní účinky, kterých se žaloba týká a které mohou skutečně nastat, pokud jde o právní postavení dotyčné osoby. Je tedy třeba zkoumat právní účinky ustanovení tohoto aktu, kterých se žaloba týká, na situaci osoby, která se na základě čl. 263 čtvrtého pododstavce druhé části věty SFEU dovolává práva podat žalobu (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 12. července 2022, Nord Stream 2 v. Parlament a Rada, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, body 97 a 98 a citovaná judikatura).

30

V tomto ohledu se Komise dovolává článku 3 napadeného rozhodnutí, který stanoví, že za určitých podmínek může členský stát výjimečně odložit pozastavení dotčených registrací na dobu nepřesahující 18 měsíců.

31

Je zajisté pravda, že členské státy mají na základě tohoto ustanovení určitý prostor pro uvážení, pokud jde o případný odklad provádění napadeného rozhodnutí, a rovněž pokud jde o okamžik, kdy musí pozastavit registraci dotyčných léčivých přípravků. Naproti tomu nemají žádný prostor pro uvážení, pokud jde o povinnost pozastavit tyto registrace, a to nejpozději v okamžiku uplynutí lhůty 18 měsíců ode dne přijetí napadeného rozhodnutí, takže žalobkyně se této povinnosti nemohou vyhnout (v tomto smyslu a obdobně viz rozsudek ze dne 12. července 2022, Nord Stream 2 v. Parlament a Rada, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, body 105 a 110).

32

Z výše uvedeného vyplývá, že napadené rozhodnutí neponechává členským státům žádnou posuzovací pravomoc, pokud jde o pozastavení dotčených registrací, neboť toto pozastavení je čistě automatické povahy a vyplývá výlučně z unijní právní úpravy. Proto se žalobkyň bezprostředně dotýká v rozsahu, v němž jsou držitelkami těchto rozhodnutí o registraci.

33

Judikatura, které se Komise dovolává (rozsudky ze dne 13. března 2018, European Union Copper Task Force v. Komise, C‑384/16 P, EU:C:2018:176, body 47 až 59; ze dne 13. března 2018, Industrias Químicas del Vallés v. Komise, C‑244/16 P, EU:C:2018:177, body 54 až 66, a usnesení ze dne 14. února 2019, Associazione GranoSalus v. Komise, T‑125/18, EU:T:2019:92, body74 až 85) nemůže tento závěr vyvrátit. Tato judikatura totiž není v projednávané věci relevantní, jelikož se týká třetího předpokladu uvedeného v čl. 263 čtvrtém pododstavci SFEU [viz rozsudky ze dne 13. března 2018, European Union Copper Task Force v. Komise (C‑384/16 P, EU:C:2018:176, bod 45), ze dne 13. března 2018, Industrias Químicas del Vallés v. Komise (C‑244/16 P, EU:C:2018:177, bod 52), a usnesení ze dne 14. února 2019, Associazione GranoSalus v. Komise (T‑125/18, EU:T:2019:92, bod 65)].

34

Zatřetí, i když žalobkyně navrhují zrušení napadeného rozhodnutí nejen v rozsahu, v němž se jich týká, ale rovněž v rozsahu, v němž se týká ostatních držitelů registrací léčivých přípravků, kteří jsou uvedeni v jeho příloze I, neprokazují ani netvrdí, že mají aktivní legitimaci k podání žaloby jménem posledně uvedených, takže i kdyby bylo napadené rozhodnutí zrušeno, mohlo by být zrušeno pouze částečně v rozsahu, v němž se toto rozhodnutí týká žalobkyň. V každém případě by tedy požadované zrušení mohlo mít účinky pouze ve vztahu k léčivým přípravkům, pro které mají žalobkyně registraci (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 23. září 2020, BASF v. Komise, T‑472/19, nezveřejněný, EU:T:2020:432, bod 29 a citovaná judikatura).

35

Kromě toho argument žalobkyň, podle kterého může být napadené rozhodnutí zrušeno pouze v plném rozsahu a podle kterého by každé prohlášení neplatnosti mělo účinek „erga omnes“, je nesprávný, a musí být proto odmítnut.

36

Je tedy třeba prohlásit žalobu za přípustnou pouze v rozsahu, v němž se týká léčivých přípravků, pro které jsou žalobkyně držitelkami registrací, a ve zbývající části odmítnout jako nepřípustná návrhová žádání směřující ke zrušení, jelikož žalobkyně nemají aktivní legitimace k podání žaloby na neplatnost napadeného rozhodnutí v rozsahu, v němž se týká registrací, jejichž nejsou držitelkami.

37

Žalobkyně tvrdí, že žalobní odpověď Komise byla opožděná. Žaloba byla Komisi doručena dne 27. července 2022. Žalobní odpověď byla podána až dne 13. října 2022, zatímco lhůta uplynula dne 10. října 2022 v souladu s čl. 81 odst. 1, článku 60 a čl. 58 odst. 2 jednacího řádu Tribunálu.

38

Podle čl. 6 prvního pododstavce rozhodnutí Tribunálu ze dne 11. července 2018 o podávání a doručování procesních písemností prostřednictvím aplikace e-Curia (Úř. věst. 2018, L 240, s. 72) se procesní písemnosti doručují prostřednictvím aplikace e-Curia majitelům přístupových účtů ve věcech, které se jich týkají. V souladu s čl. 6 třetím pododstavcem tohoto rozhodnutí je procesní písemnost doručena v okamžiku, kdy příjemce (zástupce nebo asistent) požádá o přístup k této písemnosti.

39

Vzhledem k tomu, že v projednávané věci byla žaloba doručena Komisi prostřednictvím aplikace e-Curia dne 27. července 2022 a tento orgán požádal o přístup k této písemnosti dne 3. srpna 2022, lhůta pro předložení žalobní odpovědi uplynula dne 13. října 2022.

40

Proto Komise tím, že dne 13. října 2022 předložila žalobní odpověď, uvedenou lhůtu dodržela.

41

Na podporu žaloby předkládají žalobkyně čtyři žalobní důvody. První žalobní důvod vychází z porušení článku 116 směrnice 2001/83, ve znění směrnice 2010/84. Druhý žalobní důvod vychází z porušení zásady předběžné opatrnosti. Třetí žalobní důvod vychází z porušení zásady proporcionality. Čtvrtý žalobní důvod vychází z nedostatku odůvodnění.

42

Žalobkyně tvrdí, že napadené rozhodnutí je stiženo nedostatkem odůvodnění, jelikož je rozporné.

43

Zaprvé žalobkyně tvrdí, že napadené rozhodnutí stanoví v příloze III podmínku pro zrušení pozastavení registrací, kterou by v případě, že by se vycházelo z odůvodnění tohoto rozhodnutí, nebylo možné splnit.

44

V tomto ohledu žalobkyně uvádějí, že podle této přílohy musí držitelé rozhodnutí o registraci k tomu, aby dosáhli zrušení pozastavení, zaprvé předložit přesvědčivé vědecké důkazy dokládající poměr prospěšnosti a rizik, který je příznivý pro přesně vymezenou populaci a zadruhé navrhnout řadu OMR, které dostatečně chrání pacienty, u nichž existuje zvýšené riziko vážného poškození jejich zdraví.

45

Zaprvé žalobkyně tvrdí, že užívání dotčených léčivých přípravků v souladu s podmínkami registrace již potvrzuje existenci příznivého poměru prospěšnosti a rizik na základě v současnosti dostupných vědeckých údajů. Podle vědeckých závěrů uvedených v příloze II napadeného rozhodnutí nejsou omezení přijatá v roce 2013 dostatečná, jelikož je zdravotničtí pracovníci nedodržují. Žalobkyně tvrdí, že přijetí takového argumentu, použitého k zamítnutí jimi navržených dodatečných OMR, by znamenalo, že by obecně nebylo možné dosáhnout zrušení pozastavení, protože jakékoli údajné použití mimo rozsah rozhodnutí o registraci, i kdyby bylo úmyslné, by systematicky bránilo přijetí dodatečných OMR.

46

Zadruhé žalobkyně tvrdí, že vědecké závěry uvedené v příloze II napadeného rozhodnutí výslovně odmítly provádění dalších OMR. Napadené rozhodnutí tak de facto nařizuje zrušení registrací. Podmínky pro zrušení pozastavení nemohou být nikdy splněny.

47

Zatřetí žalobkyně tvrdí, že napadené rozhodnutí neuvádí důvody, pro které nemohlo být rozhodnutí přijaté v roce 2013 ponecháno v platnosti do doby, než budou známy výsledky dvou klinických studií fáze IV v chirurgii a traumatologii (dále jen „studie PHOENICS a TETHYS“), které byly nařízené v roce 2013 za účelem splnění podmínky týkající se předložení dalších poznatků.

48

Zadruhé žalobkyně tvrdí, že napadené rozhodnutí je rozporné z důvodu výjimky stanovené v jeho článku 3.

49

Zaprvé si odporuje, že toto ustanovení vyžaduje, aby členský stát, který využije této výjimky a odloží pozastavení registrace, nadále dodržoval OMR zavedené v roce 2018, a to navzdory skutečnosti, že tato opatření nejsou účinná, jak je uvedeno ve vědeckých závěrech obsažených v příloze II napadeného rozhodnutí.

50

Zadruhé skutečnost, že toto ustanovení ukládá takovému členskému státu pozastavit dodávky akreditovanému zařízení, ukáže-li se, že toto zařízení nedodržuje OMR, prokazuje, že Komise má za to, že dodatečná omezení dodávek, jak byla navržena žalobkyněmi, představují účinná dodatečná OMR, což je v rozporu s tím, co je uvedeno ve vědeckých závěrech obsažených v příloze II napadeného rozhodnutí.

51

Zatřetí Komise založila rozhodnutí o pozastavení dotčených registrací na důvodech veřejného zdraví v členských státech. Současně může členský stát na základě článku 3 napadeného rozhodnutí výjimečně odložit pozastavení pouze na dobu 18 měsíců, je-li to považováno za nezbytné s ohledem na důvody veřejného zdraví v uvedeném členském státě.

52

Komise, podporovaná Irskem a EMA, navrhuje, aby byl čtvrtý žalobní důvod zamítnut.

53

Povinnost uvést odůvodnění představuje podstatnou formální náležitost, která musí být odlišena od otázky opodstatněnosti odůvodnění, jež spadá pod otázku materiální legality sporného aktu (rozsudky ze dne 22. března 2001, Francie v. Komise, C‑17/99, EU:C:2001:178, bod 35, a ze dne 20. září 2019, ICL-IP Terneuzen a ICL Europe Coöperatief v. Komise, T‑610/17, EU:T:2019:637, bod 47).

54

Podle ustálené judikatury musí být odůvodnění vyžadované druhým pododstavcem článku 296 SFEU přizpůsobeno povaze dotčeného aktu a musejí z něho jasně a jednoznačně vyplývat úvahy orgánu, jenž akt vydal, tak aby se zúčastněné osoby mohly seznámit s důvody, které vedly k přijetí opatření, a příslušný soud mohl vykonávat svůj přezkum. Požadavek odůvodnění musí být posuzován v závislosti na okolnostech případu, zejména v závislosti na obsahu aktu, povaze dovolávaných důvodů a zájmu, který mohou mít osoby, jimž je akt určen nebo jichž se dotýká ve smyslu čl. 263 čtvrtého pododstavce SFEU, na získání těchto vysvětlení. Není požadováno, aby odůvodnění vylíčilo všechny relevantní skutkové a právní okolnosti, jelikož otázka, zda odůvodnění aktu splňuje požadavky článku 296 SFEU, musí být posuzována nejen s ohledem na jeho znění, ale také s ohledem na jeho kontext, jakož i s ohledem na všechna právní pravidla upravující dotčenou oblast (viz rozsudky ze dne 2. dubna 1998, Komise v. Sytraval a Brink’s France, C‑367/95 P, EU:C:1998:154, bod 63 a citovaná judikatura, a ze dne 28. března 2017, Rosneft, C‑72/15, EU:C:2017:236, bod 122 a citovaná judikatura).

55

Kromě toho účast zúčastněných stran na procesu vypracování aktu může snížit požadavky na odůvodnění, neboť přispívá k jejich informovanosti (rozsudky ze dne 21. července 2011, Etimine, C‑15/10, EU:C:2011:504, bod 116, a ze dne 1. února 2013, Polyelectrolyte Producers Group a další v. Komise, T‑368/11, nezveřejněný, EU:T:2013:53, bod 101).

56

V projednávané věci z bodu 2 odůvodnění napadeného rozhodnutí vyplývá, že výbor PRAC dospěl k závěru, že navzdory rozsáhlým OMR zavedeným na základě postupu přezkoumání, který byl dokončen v roce 2018, nesoulad s informacemi o přípravku přetrvává. Podle bodu 3 odůvodnění napadeného rozhodnutí PRAC posoudil závažnost bezpečnostních problémů a skutečnost, že podíl pacientů, kteří jsou těmto rizikům vystaveni bez účinných OMR, by mohl mít významné důsledky pro veřejné zdraví, včetně potenciálně zvýšené úmrtnosti. Podle bodu 4 odůvodnění napadeného rozhodnutí PRAC dospěl k závěru, že poměr prospěšnosti a rizik dotčených léčivých přípravků již není příznivý, a doporučil tedy pozastavení registrace těchto léčivých přípravků.

57

Navíc z bodu 5 odůvodnění a z článku 1 napadeného rozhodnutí vyplývá, že toto rozhodnutí bylo přijato na základě postoje většiny členských států zastoupených v CMDh, který je uveden v dokumentu nazvaném „Vědecké závěry“, který je převzat do přílohy II napadeného rozhodnutí, a je tak nedílnou součástí tohoto rozhodnutí. Podle tohoto postoje bylo třeba v zájmu Unie přijmout rozhodnutí, kterým se pozastavuje registrace dotčených léčivých přípravků.

58

V těchto vědeckých závěrech jsou na desítce stran uvedeny důvody, proč se mělo za to, že poměr prospěšnosti a rizik dotčených léčivých přípravků již není příznivý. Zejména z nich vyplývá, že bylo zamýšleno zavedení dodatečných OMR, ale že bylo konstatováno, že nebylo možné identifikovat žádné další OMR, aby se zajistilo bezpečné používání dotčených léčivých přípravků.

59

Kritika žalobkyň ohledně odůvodnění napadeného rozhodnutí se týká zejména údajných rozporů a nesoudržností, kterými je stiženo.

60

Pokud jde o argumentaci, podle které si podmínky pro zrušení pozastavení stanovené v příloze III napadeného rozhodnutí vzájemně odporují, neboť nemohou být nikdy splněny, pokud se má za to, že vědecké závěry výslovně odmítají účinnost OMR, je třeba uvést, že příloha III napadeného rozhodnutí uvádí toto:

„Držitel rozhodnutí o registraci musí poskytnout spolehlivé důkazy prokazující pozitivní poměr prospěšnosti a rizik u klinicky relevantní populace pacientů, jakož i soubor [OMR], která mohou dostatečně chránit pacienty, kteří vykazují vysoké riziko závažné újmy v důsledku vystavení infuzním roztokům HES.“

61

Podle této přílohy tak žalobkyně mohou předložit všechny důkazy, které mohou prokázat příznivý poměr prospěšnosti a rizik pro každý dotčený léčivý přípravek v rámci klinicky relevantní populace pacientů. Tyto důkazy se mohou týkat zejména všech rizik a přínosů každého dotčeného léčivého přípravku a nových návrhů OMR. Kromě toho z napadeného rozhodnutí ani z vědeckých závěrů uvedených v příloze II tohoto rozhodnutí nevyplývá, že je logicky a nutně vyloučeno, že by v budoucnu mohla být identifikována OMR, která mohou dostatečně chránit pacienty s vysokým rizikem závažné újmy vyplývající z expozice dotyčným léčivým přípravkům. Bod 3 odůvodnění napadeného rozhodnutí totiž odkazuje pouze na neexistenci účinných OMR. Z vědeckých závěrů vyplývá, že výbor PRAC dospěl k závěru, že žádná OMR nebo kombinace OMR zajišťující dostatečně bezpečné používání dotčených léčivých přípravků „nemohla být identifikována“, přičemž použití minulého času naznačuje, že toto zjištění platilo v minulosti až do okamžiku, kdy výbor PRAC přijal svůj závěr.

62

Pokud jde o výjimku stanovenou v článku 3 napadeného rozhodnutí, bod 6 odůvodnění uvedeného rozhodnutí uvádí, že členské státy mohou výjimečně dočasně odložit pozastavení dotčených registrací, pokud jsou splněny určité podmínky pro ochranu pacientů a pokud jsou dříve dohodnutá OMR zachována a sledována. Článek 3 napadeného rozhodnutí uvádí zejména jako podmínky, které mohou odůvodnit odklad pozastavení, že se tento odklad považuje za nezbytný s ohledem na aspekty veřejného zdraví v dotčeném státě [čl. 3 písm. a) napadeného rozhodnutí], a několik dalších podmínek směřujících k zajištění dodržování OMR.

63

Na rozdíl od toho, co tvrdí žalobkyně, nejsou tyto podmínky v rozporu s pozastavením stanoveným napadeným rozhodnutím, které je založeno na důvodech veřejného zdraví, a okolnosti, že OMR nebyla shledána dostatečnými k tomu, aby poměr rizika a prospěšnosti dotyčných léčivých přípravků byl příznivý.

64

Důvody veřejného zdraví, které odůvodňují odklad pozastavení, se totiž mohou lišit od těch, které odůvodňují pozastavení, a mohou vycházet například z nutnosti, aby se odvětví zdravotnictví připravilo během období odkladu na pozastavení registrací, aniž by však odůvodňovaly odklad na neomezenou dobu.

65

Pokud jde o OMR, je třeba konstatovat, že byla shledána nedostatečnými zejména z důvodu, že původní OMR nebyla dostatečně dodržována. Kromě toho ze studie užívání léčivého přípravku hodnocené v roce 2022 vyplývá, že míra nedodržování OMR se mezi jednotlivými místy v jednotlivých členských státech, které se studie účastnily, značně lišila. Přístup Komise spočívající v tom, že členský stát má možnost odložit pozastavení dotčených registrací na omezenou dobu za podmínek, které mají zajistit dodržování OMR, jakož i stanovit povinnost pozastavit dodávky akreditovanému zařízení, pokud se jeví, že toto zařízení nedodržuje OMR, není nesoudržný s úvahou, na níž je založeno napadené rozhodnutí, jak byla připomenuta v bodě 63 výše.

66

Konečně argument žalobkyň, že napadené rozhodnutí mělo uvádět důvody, proč nelze zachovat rozhodnutí přijaté v roce 2013, zejména do doby, než budou známy výsledky studií PHOENICS a TETHYS, neprokazuje nedostatek odůvodnění. Zaprvé, jak vyplývá zejména z bodu 2 odůvodnění napadeného rozhodnutí, jakož i z vědeckých závěrů uvedených v jeho příloze II, bylo totiž napadené rozhodnutí přijato po posouzení poslední studie užívání léčivého přípravku, která hodnotila účinnost OMR přijatých v roce 2018. Zadruhé, pokud se žalobkyně domnívají, že údaje ze studií PHOENICS a TETHYS mohou být příznivé pro poměr prospěšnosti a rizik dotčených léčivých přípravků, mají možnost je předložit příslušnému orgánu, aby posoudil, zda jsou splněny podmínky pro zrušení pozastavení, jak je uvedeno v příloze III napadeného rozhodnutí. Zatřetí otázka, zda Komise měla před přijetím napadeného rozhodnutí počkat na výsledky těchto dvou studií, spadá pod opodstatněnost napadeného rozhodnutí a bude přezkoumána v rámci třetího žalobního důvodu vycházejícího z porušení zásady proporcionality.

67

Stejně tak argument žalobkyň, podle kterého užívání dotčených léčivých přípravků v souladu s podmínkami registrace svědčí o příznivém poměru prospěšnosti a rizik na základě v současnosti dostupných vědeckých údajů, spadá rovněž pod opodstatněnost napadeného rozhodnutí a bude přezkoumán v rámci prvního a druhého žalobního důvodu.

68

Závěrem je třeba uvést, že napadené rozhodnutí, včetně vědeckých závěrů uvedených v jeho příloze II, podrobně uvádí důvody, na nichž je založeno. Z odůvodnění napadeného rozhodnutí zejména vyplývají úvahy orgánu, jenž akt vydal, aby se žalobkyně, které se ostatně účastnily řízení, které vedlo k přijetí napadeného rozhodnutí, mohly seznámit s důvody přijatého opatření a Tribunál mohl vykonat svůj přezkum.

69

Proto musí být čtvrtý žalobní důvod zamítnut jako neopodstatněný.

70

Žalobkyně tvrdí, že napadené rozhodnutí není opodstatněné, jelikož podmínky stanovené v článku 116 směrnice 2001/83, v pozměněném znění, opravňující příslušné orgány pozastavit registrace léčivých přípravků, nejsou splněny. Vědecké závěry, o které se opírá napadené rozhodnutí, neumožňují prokázat nepříznivý poměr prospěšnosti a rizik v rámci užívání dotčených léčivých přípravků ve schválených indikacích.

71

Komise, podporovaná Irskem a EMA, tvrdí, že nedošlo ani k pochybení ve vztahu k dodržování právních podmínek stanovených v článku 116 směrnice 2001/83, v pozměněném znění, ani ke zjevně nesprávnému posouzení při hodnocení dostupných údajů o bezpečnosti dotčených léčivých přípravků, jelikož vědecké údaje podpořily závěr, že poměr prospěšnosti a rizik těchto přípravků nemůže být považován za příznivý.

72

Žalobkyně tvrdí, že článek 116 směrnice 2001/83, v pozměněném znění, umožňuje zrušit nebo pozastavit registraci pouze tehdy, ukáže-li se dotyčný přípravek v rámci stanoveného použití jako škodlivý, jinak řečeno pokud nevykazuje příznivý poměr prospěšnosti a rizika ve vztahu k jeho užívání v souladu s registrací.

73

V tomto ohledu žalobkyně tvrdí, že poměr prospěšnosti a rizik, jak je definován v čl. 1 bodě 28a směrnice 2001/83, ve znění směrnice Evropského parlamentu a Rady 2004/27/ES ze dne 31. března 2004 (Úř. věst. 2004, L 136, s. 34; Zvl. vyd. 13/34, s. 262), se posuzuje především s ohledem na zamýšlené použití léčivého přípravku, které je vymezeno indikacemi uvedenými v registraci a souvisejícími omezeními použití rovněž uvedenými v rozhodnutí o registraci. Podle článku 1 bodu 28 směrnice 2001/83, ve znění směrnice 2004/27, pojem „riziko“ pokrývá jakékoliv riziko pro zdraví pacientů nebo veřejné zdraví související s jakostí, bezpečností nebo účinností léčivého přípravku. V souladu s bodem 7 odůvodnění směrnice 2001/83, pojmy škodlivost a léčebná účinnost mohou být hodnoceny pouze ve vzájemném vztahu a mají jen relativní význam podle pokroku vědeckých znalostí a použití, pro které je léčivý přípravek určen. Jakost, účinnost a bezpečnost léčivého přípravku jsou vždy spojeny se zamýšleným použitím léčivého přípravku, které je zkoumáno v průběhu řízení o registraci. Žádný léčivý přípravek by nemohl být bezpečný a účinný, pokud není používán tak, jak je uvedeno.

74

Komise, podporovaná Irskem a EMA, navrhuje zamítnutí první části prvního žalobního důvodu.

75

Podle čl. 116 prvního pododstavce směrnice 2001/83, v pozměněném znění, příslušné orgány pozastaví, zruší nebo změní registraci, pokud dojdou k názoru, že dotyčný léčivý přípravek je škodlivý, že nemá léčebnou účinnost, že poměr rizika a prospěšnosti není příznivý anebo že jeho kvalitativní a kvantitativní složení neodpovídá deklarovanému.

76

Tyto podmínky změny, pozastavení nebo zrušení registrace jsou alternativní, a nikoli kumulativní (rozsudky ze dne 11. prosince 2014, PP Nature-Balance Lizenz v. Komise, T‑189/13, nezveřejněný, EU:T:2014:1056, bod 41, a ze dne 19. září 2019, GE Healthcare v. Komise, T‑783/17, EU:T:2019:624, bod 44). Musí být kromě toho vykládány v souladu s obecnou zásadou obsaženou v judikatuře, podle níž je třeba ochraně veřejného zdraví nesporně přikládat větší význam ve srovnání s hospodářskými důvody (rozsudky ze dne 19. dubna 2012, Artegodan v. Evropská komise, C‑221/10 P, EU:C:2012:216, bod 99 a ze dne 19. září 2019, GE Healthcare v. Komise, T‑783/17, EU:T:2019:624, bod 44).

77

V projednávané věci závisí otázka, zda je první část prvního žalobního důvodu opodstatněná, na výkladu pojmu „poměr prospěšnosti a rizika“.

78

Obecně platí, jak vyplývá z ustálené judikatury, že pro výklad ustanovení unijního práva je třeba vzít v úvahu nejen jeho znění, ale i jeho kontext a cíle sledované právní úpravou, jejíž je součástí (viz rozsudek ze dne 7. května 2019, Německo v. Komise, T‑239/17, EU:T:2019:289, bod 40 a citovaná judikatura), přičemž však výklad nesmí překročit meze jasného a přesného znění (rozsudek ze dne 16. prosince 2020, American Airlines v. Komise, T‑430/18, EU:T:2020:603, bod 109; v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 15. července 2010, Komise v. Spojené království,C‑582/08, EU:C:2010:429, bod 51 a citovaná judikatura). Původ ustanovení unijního práva může rovněž poskytnout relevantní informace pro jeho výklad (viz rozsudek ze dne 16. března 2023, Towercast, C‑449/21, EU:C:2023:207, bod 31 a citovaná judikatura).

79

Pojem „poměr rizika a prospěšnosti“ je definován v čl. 1 bodě 28a směrnice 2001/83, v pozměněném znění, jako „hodnocení kladných terapeutických účinků léčivého přípravku ve vztahu k rizikům definovaným v bodě 28 první odrážce“.

80

Článek 1 bod 28 první odrážka této směrnice definuje pojem „rizika související s použitím léčivého přípravku“ jako „jakékoliv riziko pro zdraví pacientů nebo veřejné zdraví související s jakostí, bezpečností nebo účinností léčivého přípravku“.

81

Žádné z ustanovení uvedených v předchozích bodech nezahrnuje ani výslovně nevylučuje zohlednění rizik vyplývajících z užívání léčivého přípravku mimo rozsah rozhodnutí o registraci při hodnocení jeho poměru prospěšnosti a rizik podle čl. 116 prvního pododstavce směrnice 2001/83, v pozměněném znění.

82

Naopak znění čl. 1 bodu 28 první odrážky směrnice 2001/83, v pozměněném znění, je obecné v rozsahu, v němž toto ustanovení odkazuje na „jakékoliv riziko“ pro zdraví pacienta nebo veřejné zdraví související s jakostí, bezpečností nebo účinností léčivého přípravku. Stejně tak toto ustanovení neomezuje pojem „bezpečnost léčivého přípravku“ na zvláštní použití. Toto ustanovení tak nevylučuje rizika vyplývající z užívání léčivého přípravku mimo rozsah rozhodnutí o registraci z pojmu rizika související s bezpečností tohoto léčivého přípravku.

83

Z doslovného výkladu pojmu „poměr rizika a prospěšnosti“ uvedeného v článku 116 směrnice 2001/83, v pozměněném znění, vyplývá, že tento pojem je dostatečně široký, aby umožnil zohlednění rizik spojených s užíváním léčivého přípravku mimo rozsah rozhodnutí o registraci.

84

Zaprvé čl. 23 odst. 2 směrnice 2001/83, v pozměněném znění, stanoví určité informační povinnosti každého držitele rozhodnutí o registraci léčivého přípravku.

85

I když je pravda, že toto ustanovení jako takové nestanoví pozastavení registrace z důvodu nepříznivého poměru prospěšnosti a rizik, který vyplývá ze zohlednění rizik spojených s užíváním léčivého přípravku mimo rozsah rozhodnutí o registraci, nic to nemění na tom, že toto ustanovení výslovně stanoví povinnost držitele rozhodnutí o registraci sdělit příslušnému vnitrostátnímu orgánu „údaje o takovém použití léčivého přípravku, které není v souladu s podmínkami registrace“. Tato informační povinnost by byla do značné míry zbavena smyslu, pokud by příslušný orgán nemohl takové údaje zohlednit a vyvodit z nich regulační důsledky.

86

Navíc z tohoto ustanovení, a konkrétně ze vztahu mezi zaprvé koncem první věty druhého pododstavce a zadruhé koncem druhé věty druhého pododstavce vyplývá, že „údaje o takovém použití léčivého přípravku, které není v souladu s podmínkami registrace“, mohou být „novou informací, která by mohla ovlivnit hodnocení prospěšnosti a rizik dotyčného léčivého přípravku“.

87

Zadruhé čl. 101 odst. 1 směrnice 2001/83, v pozměněném znění, popisuje cíl farmakovigilančního systému a rozsah informací, k jejichž shromažďování slouží. Z tohoto ustanovení vyplývá, že pojem „rizika pro zdraví pacientů nebo veřejné zdraví“ zahrnuje rovněž rizika vyplývající z používání, „které není v souladu s podmínkami registrace“. Ani směrnice 2001/83, ani žádné jiné ustanovení unijního práva neobsahuje údaj o tom, že by tento pojem měl mít v rámci článku 101 směrnice 2001/83 jiný dosah než v rámci článku 116 uvedené směrnice v tom smyslu, že by v rámci prvního ustanovení pokrýval rizika spojená s užíváním dotyčného léčivého přípravku mimo rozsah rozhodnutí o registraci, a v rámci druhého ustanovení by taková rizika nezahrnoval.

88

Navíc z čl. 101 odst. 2 směrnice 2001/83, v pozměněném znění, vyplývá, že členské státy mohou přihlédnout ke všem informacím shromážděným v rámci farmakovigilančního systému, včetně informací o rizicích spojených s užíváním léčivého přípravku mimo rozsah rozhodnutí o registraci, aby posoudily možnosti, jak se rizikům vyhnout nebo je snížit, a v případě potřeby přijmout regulační opatření týkající se dotčené registrace. Toto ustanovení neobsahuje nic, co by naznačovalo, že pozastavení nebo zrušení registrace je v zásadě vyloučeno z opatření, která by členské státy mohly přijmout, aby čelily rizikům spojeným s užíváním léčivého přípravku mimo rozsah rozhodnutí o registraci.

89

Zatřetí v čl. 22 druhém pododstavci směrnice 2001/83, ve znění směrnice 2010/84, který se sice týká jiné situace, než je situace v projednávané věci, a sice rozhodnutí udělit registraci za určitých podmínek, zákonodárce výslovně stanovil podmínky, za kterých mohou být omezeny informace o účinnosti a bezpečnosti léčivého přípravku týkající se jeho užívání „za běžných podmínek“.

90

Skutečnost, že článek 116 směrnice 2001/83, v pozměněném znění, neobsahuje žádný odkaz na „běžné podmínky“ použití, tak podporuje výklad přijatý Komisí, podle kterého pojem „rizika související s používáním léčivého přípravku“ zahrnuje rovněž rizika spojená s jeho používáním mimo rozsah rozhodnutí o registraci.

91

Z kontextuálního výkladu pojmu „poměr rizika a prospěšnosti“ uvedeného v článku 116 směrnice 2001/83, v pozměněném znění, vyplývá, že tento pojem zahrnuje rovněž rizika spojená s užíváním léčivého přípravku mimo rozsah rozhodnutí o registraci.

92

Argument žalobkyň, že čl. 23 odst. 2 a článek 101 směrnice 2001/83, v pozměněném znění, stanoví pouze farmakovigilanční povinnosti držitele rozhodnutí o registraci, a nikoli pozastavení registrace, nemůže tento závěr zpochybnit. Uvedená ustanovení totiž nejsou zkoumána jako právní základ napadeného rozhodnutí, ale v rámci kontextuálního výkladu pojmu „poměr rizika a prospěšnosti“ uvedeného v článku 116 směrnice 2001/83, v pozměněném znění.

93

Z druhého bodu odůvodnění směrnice 2001/83 vyplývá, že jejím hlavním cílem je ochrana veřejného zdraví (viz rozsudek ze dne 5. května 2011, Novo Nordisk, C‑249/09, EU:C:2011:272, bod 37 a citovaná judikatura).

94

Článek 116 směrnice 2001/83, v pozměněném znění, sleduje tento cíl v rozsahu, v němž toto ustanovení ukládá příslušným orgánům povinnost pozastavit, zrušit nebo změnit registraci, pokud je poměr rizika a prospěšnosti léčivého přípravku považován za nepříznivý.

95

Jak bylo konstatováno v bodě 76 výše, článek 116 směrnice 2001/83, v pozměněném znění, musí být vykládán v souladu s obecnou zásadou stanovenou judikaturou, podle které musí být ochraně veřejného zdraví nesporně přiznán větší význam ve srovnání s hospodářskými důvody.

96

Za účelem zajištění účinného sledování uvedeného cíle musí mít příslušné orgány možnost zohlednit informace týkající se všech rizik, která léčivý přípravek představuje pro veřejné zdraví, včetně rizik spojených s jeho používáním mimo rozsah rozhodnutí o registraci. Používání léčivého přípravku mimo rozsah rozhodnutí o registraci totiž může představovat rizika pro veřejné zdraví podobná rizikům spojeným s užíváním tohoto léčivého přípravku v souladu s jeho registrací. Použití léčivého přípravku mimo rozsah rozhodnutí o registraci není neobvyklé. Spadá do odborného rozhodnutí praktického lékaře, který zvažuje prospěšnost a rizika. Tento lékař by proto měl být o této skutečnosti co nejvíce informován.

97

Proto argument žalobkyň, podle kterého pozastavení registrace bezpečného a účinného léčivého přípravku, je-li používán v souladu s indikacemi, již pojmově neodpovídá cíli ochrany veřejného zdraví, musí být odmítnut.

98

Z výkladu pojmu „poměr rizika a prospěšnosti“ s přihlédnutím k cíli článku 116 směrnice 2001/83, v pozměněném znění, vyplývá, že tento pojem zahrnuje rovněž rizika spojená s užíváním léčivého přípravku mimo rozsah rozhodnutí o registraci.

99

Závěrem z doslovného, kontextuálního a teleologického výkladu čl. 116 prvního pododstavce směrnice 2001/83, v pozměněném znění, vyplývá, že Komise toto ustanovení neporušila, když při hodnocení poměru prospěšnosti a rizika dotčených léčivých přípravků zohlednila rizika spojená s užíváním těchto přípravků mimo rozsah rozhodnutí o registraci.

100

Tento závěr je podpořen přípravnými pracemi na směrnici 2010/84, která změnila zejména článek 116 směrnice 2001/83. Zejména z přílohy I pracovního dokumentu Komise ze dne 10. prosince 2008 připojeného k návrhu směrnice, kterou se mění směrnice 2001/83, vyplývá, že pojem „běžné podmínky použití“ byl vypuštěn, „neboť není definován a mohl by být vykládán tak, že omezuje regulační opatření v případě významného problému pro veřejné zdraví souvisejícího s používáním mimo rozsah rozhodnutí o registraci (například u dětí).

101

Všechny ostatní argumenty vznesené žalobkyněmi nemohou zpochybnit závěr, že pojem „poměr rizika a prospěšnosti“ uvedený v článku 116 směrnice 2001/83, v pozměněném znění, zahrnuje rovněž rizika spojená s užíváním léčivého přípravku mimo rozsah rozhodnutí o registraci.

102

Zaprvé, pokud jde o argument žalobkyň, že držitelé rozhodnutí o registraci léčivého přípravku nejsou odpovědní za jeho užívání mimo rozsah rozhodnutí o registraci, což podle nich vyplývá z judikatury, stačí konstatovat, že tato okolnost nevylučuje zohlednění rizik spojených s užíváním léčivého přípravku mimo rozsah rozhodnutí o registraci za účelem posouzení poměru prospěšnosti a rizika tohoto léčivého přípravku v rámci výkonu pravomoci přijímat regulační opatření. Napadené rozhodnutí nepředpokládá ani nenaznačuje, že žalobkyně a ostatní držitelé registrací dotčených léčivých přípravků jsou odpovědní za užívání těchto léčivých přípravků mimo rozsah rozhodnutí o registraci.

103

Zadruhé argument vycházející z bodu 7 odůvodnění směrnice 2001/83 není relevantní, jelikož tento bod odůvodnění odkazuje na původní znění směrnice 2001/83, včetně jejího článku 116, který nestanovil alternativu, na níž je napadené rozhodnutí založeno, a sice alternativu, podle níž je registrace pozastavena, zrušena nebo změněna, pokud se má za to, že poměr rizika a prospěšnosti není příznivý.

104

Zatřetí není relevantní ani argument, že unijní právo neupravuje užívání léčivého přípravku mimo rozsah rozhodnutí o registraci. Okolnost, že unijní právo nedefinuje podmínky pro používání léčivých přípravků mimo rozsah rozhodnutí o registraci, totiž neznamená, že rizika vyplývající z takového používání nemohou nebo nesmí být zohledněna v rámci výkonu pravomoci Unie přijímat regulační opatření.

105

Začtvrté nemůže obstát ani argument žalobkyň, že zneužití léčivého přípravku lze čelit pouze na vnitrostátní úrovni. Okolnost, že vnitrostátní právo stanoví důsledky týkající se zneužití léčivého přípravku, nebrání tomu, aby unijní orgány mohly, či dokonce musely vykonávat pravomoc přijímat regulační opatření, která je jim svěřena, s řádnou péčí, a to i za účelem řešení rizik vyplývajících z užívání mimo rozsah rozhodnutí o registraci.

106

První část prvního žalobního důvodu je tedy třeba zamítnout.

107

Žalobkyně odkazují na judikaturu týkající se zásady předběžné opatrnosti, podle které tato zásada opravňuje příslušné orgány, aby v případě nejistoty přijaly vhodná opatření k předcházení určitým potenciálním rizikům pro lidské zdraví, bezpečnost a životní prostředí, aniž by musely čekat na úplné prokázání skutečné existence a závažnosti těchto rizik. Podle této judikatury je na příslušném orgánu, aby prokázal, že podmínky týkající se pozastavení registrace jsou splněny, což Komise a EMA v projednávané věci opomenuly. Za tímto účelem je Komise povinna předložit závažné a přesvědčivé indicie, které umožňují důvodně pochybovat o bezpečnosti dotyčného léčivého přípravku. Takové indicie v projednávané věci zcela chybí.

108

V tomto ohledu žalobkyně uplatňují zejména argumenty směřující ke zpochybnění zjištění rizik, údajného nezohlednění prospěšnosti dotyčných léčivých přípravků vyplývajících z lékařské potřeby a závěrů týkajících se neexistence účinných OMR.

109

Komise, podporovaná Irskem a EMA, navrhuje zamítnutí druhé části prvního žalobního důvodu a druhého žalobního důvodu.

110

Zásada předběžné opatrnosti, která je obecnou zásadou unijního práva, zmocňuje v případě nejistoty příslušné orgány k přijetí vhodných opatření za účelem předcházení určitým potenciálním rizikům pro veřejné zdraví, bezpečnost a životní prostředí, aniž je nutné čekat, až se plně prokáže skutečná existence a závažnost těchto rizik (viz rozsudek ze dne 19. září 2019, GE Healthcare v. Komise, T‑783/17, EU:T:2019:624, bod 45 a citovaná judikatura; v tomto smyslu viz rovněž rozsudek ze dne 3. prosince 2015, PP Nature-Balance Lizenz v. Komise, C‑82/15 P, nezveřejněný, EU:C:2015:796, bod 21).

111

V souladu se zásadou předběžné opatrnosti proto zdravotní rizika, jejichž cílem uvedeným v čl. 116 prvním pododstavci směrnice 2001/83 je prevence, nemusí mít pouze konkrétní charakter, ale mohou mít i potenciální charakter (rozsudek ze dne 19. září 2019, GE Healthcare v. Komise, T‑783/17, EU:T:2019:624, bod 46; viz rovněž v tomto smyslu rozsudky ze dne 10. dubna 2014, Acino v. Komise, C‑269/13 P, EU:C:2014:255, bod 59, a ze dne 3. prosince 2015, PP Nature-Balance Lizenz v. Komise, C‑82/15 P, nezveřejněný, EU:C:2015:796, bod 23).

112

V tomto systému čl. 116 první pododstavec směrnice 2001/83 přiznává práva podnikům, které jsou držiteli rozhodnutí o registraci, neboť jim zaručuje zachování registrace, dokud není prokázána existence jedné z podmínek, za nichž lze registraci změnit, pozastavit či zrušit (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 19. dubna 2012, Artegodan v. Komise, C‑221/10 P, EU:C:2012:216, bod 96). Z toho vyplývá, že pokud jde o důkazní břemeno, je na příslušném orgánu, v projednávané věci Komisi, aby prokázal, že jsou splněny podmínky pro zrušení, pozastavení nebo změnu registrace stanovené v článku 116 směrnice 2001/83 (v tomto smyslu viz rozsudky ze dne 7. března 2013, Acino v. Komise, T‑539/10, nezveřejněný, EU:T:2013:110, bod 79, a ze dne 19. září 2019, GE Healthcare v. Komise, T‑783/17, EU:T:2019:624, bod 47).

113

Vzhledem k zásadě předběžné opatrnosti se však Komise může omezit na předložení závažných a přesvědčivých indicií, které, aniž odstraňují vědeckou nejistotu, umožňují důvodně pochybovat o nezávadnosti dotčeného léčivého přípravku, jeho léčebné účinnosti, příznivém poměru rizika a prospěšnosti nebo o deklarovaném kvalitativním a kvantitativním složení (rozsudky ze dne 3. prosince 2015, PP Nature-Balance Lizenz v. Komise, C‑82/15 P, nezveřejněný, EU:C:2015:796, bod 23, a ze dne 19. září 2019, Healthcare v. Komise, T‑539/17, T‑783/17, EU:T:2019:624, bod 48).

114

Přijetí rozhodnutí o změně, pozastavení nebo zrušení registrace léčivého přípravku je však odůvodněno pouze tehdy, je-li toto rozhodnutí podloženo objektivními a novými vědeckými nebo lékařskými poznatky (viz rozsudek ze dne 19. září 2019, GE Healthcare v. Komise, T‑783/17, EU:T:2019:624, bod 49 a citovaná judikatura).

115

V tomto ohledu je příslušný orgán povinen uvést nejdůležitější vědecké zprávy a posudky, na kterých rozhodnutí spočívá, a v případě značných odlišností uvést důvody, proč se odklání od závěrů učiněných ve zprávách či posudcích, které předložily dotčené podniky. Tato povinnost se uplatní zvláště přísně v případech vědecké nejistoty. Je třeba postupovat kontradiktorním a transparentním způsobem, aby bylo zajištěno, že dotčená látka bude podrobena důkladnému a objektivnímu vědeckému posouzení založenému na srovnání nejreprezentativnějších vědeckých názorů a vědeckých stanovisek předložených dotčenými farmaceutickými laboratořemi (rozsudek ze dne 19. září 2019, GE Healthcare v. Komise, T‑783/17, EU:T:2019:624, bod 50).

116

Pokud jde o soudní přezkum vykonávaný Tribunálem, projednávaná žaloba spadá do oblasti lékařství a farmakologie, která má komplexní technickou a vědeckou povahu.

117

Podle judikatury platí, že má-li Komise provádět komplexní technická nebo vědecká posouzení, disponuje širokou posuzovací pravomocí. V rámci svého soudního přezkumu musí unijní soud ověřit dodržování procesních pravidel, věcnou správnost skutkových zjištění Komise, neexistenci zjevně nesprávného posouzení těchto zjištění a neexistenci zneužití pravomoci (viz rozsudek ze dne 9. září 2010, Now Pharm v. Komise, T‑74/08, EU:T:2010:376, bod 111 a citovaná judikatura).

118

Pokud jde o rozsah přezkumu vědeckých posouzení, je třeba připomenout, že Tribunál nemůže svým vlastním posouzením nahradit posouzení CMDh, který se řídil doporučením výboru PRAC. Soudní přezkum Tribunálu se vztahuje pouze na zachování pravidel jeho fungování, jakož i vnitřní soudržnost a odůvodnění stanoviska CMDh. Z hlediska tohoto aspektu je soud pouze oprávněn ověřit, zda stanovisko obsahuje odůvodnění, které umožňuje posoudit úvahy, na nichž je založeno, a zda prokazuje mezi lékařskými nebo vědeckými zjištěními a závěry, které toto stanovisko obsahuje, srozumitelnou souvislost (v tomto smyslu viz rozsudky ze dne 11. prosince 2014, PP Nature-Balance Lizenz v. Komise, T‑189/13, nezveřejněný, EU:T:2014:1056, bod 52, a ze dne 19. září 2019, GE Healthcare v. Komise, T‑783/17, EU:T:2019:624, bod 51).

119

V projednávaném případě však, jak vyplývá z čl. 1 prvního pododstavce napadeného rozhodnutí, Komise po konzultaci se Stálým výborem pro humánní léčivé přípravky (bod 7 odůvodnění napadeného rozhodnutí) založila toto rozhodnutí na vědeckých závěrech CMDh, přičemž tento výbor zase souhlasil s celkovými závěry výboru PRAC a s jeho důvody pro toto doporučení. Vědecké závěry CMDh jsou uvedeny v příloze II tohoto rozhodnutí, a jsou tak nedílnou součástí napadeného rozhodnutí. Je tudíž třeba mít za to, že soudní přezkum příslušející Tribunálu, zejména přezkum neexistence zjevně nesprávného posouzení, musí být proveden ve vztahu ke všem těmto vědeckým závěrům (v tomto smyslu a obdobně viz rozsudky ze dne 5. prosince 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma v. Komise a EMA, T‑329/16, nezveřejněný, EU:T:2018:878, bod 98, a ze dne 19. prosince 2019, Vanda Pharmaceuticals v. Komise, T‑211/18, EU:T:2019:892, bod 54).

120

Zaprvé postup, který vedl k přijetí napadeného rozhodnutí, navazuje na několik posouzení, k nimž došlo v roce 2013, v rámci postupu přezkoumání v roce 2012 podle článku 31 směrnice 2001/83 a v rámci postupu přezkoumání v roce 2013 podle článku 107i této směrnice, v pozměněném znění, a v roce 2018 v rámci řízení o přezkoumání podle téhož článku. Jak vyplývá z vědeckých závěrů uvedených v příloze II napadeného rozhodnutí, v rámci přezkoumání v letech 2012 a 2013 bylo prokázáno, že dotčené léčivé přípravky byly spojeny se zvýšeným rizikem úmrtnosti u pacientů trpících sepsí, kteří vykazují selhání ledvin nebo jsou v kritickém stavu. Výbor PRAC v tomto ohledu odkázal na tři randomizovaná kontrolovaná klinická hodnocení (dále jen „RKH“), a sice na studie 6S (Perner a kol., 2012), VISEP (Brunkhorst a kol., 2008) a CHEST (Myburgh a kol., 2012) a na dvě meta-analýzy, a sice studie Zarychanski a kol., 2013 a Perel, Roberts, and Ker, 2013. Podle studií 6S a VISEP je léčba přípravky obsahujícími HES spojena se zvýšeným rizikem úmrtí po 90 dnech. Tyto výsledky byly rovněž potvrzeny dvěma meta-analýzami. RKH shodně prokázaly existenci zvýšeného rizika renální substituční léčby nebo selhání ledvin po léčbě přípravky obsahujícími HES.

121

Ze spisu, a konkrétně ze zprávy výboru PRAC v rámci přezkoumání z roku 2013, vyplývá, že tento výbor měl za to, že pro pacienty trpící sepsí nebo septickým šokem převažují rizika zvýšené úmrtnosti nad omezenou prospěšností dotčených léčivých přípravků. Výbor PRAC kromě toho konstatoval, že chybí „důkaz, který by naznačoval, že [prospěšnost spojená] s používáním [léčivých přípravků] v rámci jiných indikací převažuje nad zjištěnými riziky“.

122

Proto byla stanovena OMR, zejména ve formě nových kontraindikací, a to i pro pacienty trpící sepsí, selháním ledvin nebo kteří jsou v kritickém stavu, a nových varování.

123

Zadruhé dvě studie užívání léčivého přípravku uložené v rámci přezkoumání z roku 2013 odhalily v letech 2017 a 2018 významné nedodržení těchto původních OMR. Ze spisu a konkrétně z hodnotící zprávy výboru PRAC v rámci přezkoumání z roku 2018 vyplývá, že tento výbor měl za to, že prospěšnost dotčených léčivých přípravků v rámci použití v souladu se schválenou indikací je skromná a údajná klinická prospěšnost dotyčných léčivých přípravků nepřevažuje nad riziky zvýšené úmrtnosti a selhání ledvin u pacientů, kteří se nacházejí v kritickém stavu nebo trpí sepsí, kteří jsou těmto léčivým přípravkům nadále vystaveni. Výbor PRAC proto již v roce 2018 doporučil pozastavení registrace dotčených léčivých přípravků.

124

Nicméně, jak je konstatováno ve vědeckých závěrech, na kterých je napadené rozhodnutí založeno, Komise v roce 2018 rozhodla, že dotčené léčivé přípravky mohou zůstat na trhu, avšak za podmínky, že bude zaveden soubor dalších OMR, aby bylo zajištěno, že dotčené léčivé přípravky nebudou používány u pacientů, kterým hrozí vážná újma. Provedení nové studie o užívání léčivého přípravku, jejímž předmětem je účinnost těchto nových OMR, bylo uloženo jako podmínka registrace, jelikož dodržování nové rutiny a těchto OMR bylo považováno za zásadní pro zajištění příznivého poměru prospěšnosti a rizik pro dotyčné léčivé přípravky.

125

Zatřetí výbor PRAC dospěl v roce 2013 k závěru a v roce 2018 to potvrdil, že provedení dalších studií bezpečnosti je nezbytné pro pacienty u plánovaných operací a v traumatologii, jelikož rizika u těchto pacientů mohou být nižší. V tomto ohledu se v příloze IV prováděcího rozhodnutí C(2013) 9793 final konstatuje toto:

„Držitelé rozhodnutí o registraci by měli provést dvě [RKH] fáze IV s přiměřenou kontrolou a klinicky významnými koncovými body, aby prokázali účinnost a bezpečnost v perioperačním kontextu a v traumatologii.“(neoficiální překlad)

126

Ačkoli podle této přílohy bylo stanoveno, že závěrečné zprávy studií budou k dispozici na konci roku 2016, výsledky studií nebyly v průběhu postupu, který vedl k přijetí napadeného rozhodnutí, k dispozici.

127

Začtvrté z vědeckých závěrů uvedených v příloze II napadeného rozhodnutí vyplývá, že hlavním předmětem hodnotící zprávy výboru PRAC z roku 2022 byla poslední studie o užívání léčivého přípravku.

128

Při této příležitosti však výbor PRAC rovněž přezkoumal další důkazy předložené držiteli dotčených rozhodnutí o registraci, včetně nových studií, a sice studií Gupta z roku 2021, Suzuki z roku 2020, Kwak, z roku 2018, Nizar, z roku 2020, Mahrouse z roku 2021, a Lee z roku 2021. V tomto ohledu výbor PRAC dospěl k závěru, že tyto údaje nezpochybňují prospěšnost a rizika používání dotčených léčivých přípravků, tak jak byly prokázány, a neobsahují významné informace o potenciální změně jejich bezpečnostního profilu.

129

Pokud jde o studii o užívání léčivého přípravku hodnocenou v roce 2022, výbor PRAC vyhodnotil její výsledky, jakož i odpovědi poskytnuté držiteli rozhodnutí o registraci. Na tomto základě dospěl výbor k závěru, že informace o přípravku nebyly stále dodržovány, a to navzdory rozsáhlé škále dodatečných OMR zavedených v roce 2018. Výbor PRAC zejména vyjádřil vážné obavy ohledně podle jeho názoru stále vysoké míry nedodržování kontraindikací, která představuje 6,6 % nevyhovujících lékařských předpisů, a sice 3,5 % lékařských předpisů u pacientů, kteří se nacházejí v kritickém stavu, 2,2 % předpisů u pacientů se selháním ledvin a přibližně 1 % lékařských předpisů u pacientů trpící sepsí. Kromě toho výsledky této studie prokázaly, že 7 z 18 pacientů trpících sepsí a léčených roztokem na bázi HES vykazuje kromě sepse další kontraindikaci. Výbor PRAC byl navíc znepokojen vysokou mírou celkového nedodržování informací o výrobku ve dvou členských státech.

130

Výbor PRAC rovněž uvedl, že omezení podané dávky a doby trvání léčby bylo obecně náležitě dodržováno. Měl však za to, že vědecké údaje zahrnují rovněž některé důkazy, které prokazují újmu u pacientů, kteří se léčí dávkami v souladu se stávajícími doporučeními. Proto dospěl k závěru, že není možné učinit závěr, že přípravky obsahující HES jsou bezpečné pro pacienty s kontraindikacemi, je-li podávána dávka a stanovena délka léčby v souladu s doporučeními.

131

Výbor PRAC dále zkoumal, zda zavedení dodatečných OMR může omezit nesoulad s informacemi o přípravku u dotčených léčivých přípravků. Jak bylo konstatováno v bodě 8 výše, výbor PRAC dospěl k závěru, že nemohla být identifikována žádná dodatečná OMR ani kombinace OMR zaručující dostatečně bezpečné používání dotčených léčivých přípravků.

132

Zapáté výbor PRAC a následně CMDh dospěly k závěru, že poměr prospěšnosti a rizik dotčených léčivých přípravků již není příznivý, jelikož rizika spojená s užíváním těchto léčivých přípravků převažují nad prospěšností. Výbor PRAC a následně CMDh proto doporučily pozastavit registraci dotčených léčivých přípravků. V napadeném rozhodnutí se Komise po konzultaci se Stálým výborem pro humánní léčivé přípravky tímto doporučením řídila.

133

Ve světle úvah uvedených v bodech 110 až 119 výše a s ohledem na argumenty vznesené žalobkyněmi je tedy nezbytné přezkoumat, zda jejich argumentace prokazuje, že vědecké závěry uvedené v příloze II napadeného rozhodnutí jsou stiženy zjevně nesprávným posouzením, pokud jde o hodnocení poměru prospěšnosti a rizika, což proto vede k protiprávnosti napadeného rozhodnutí založeného na těchto závěrech.

134

Zaprvé žalobkyně tvrdí, že poměr rizika a prospěšnosti dotyčných léčivých přípravků je příznivý. Existuje mnoho klinických údajů potvrzujících účinnost a bezpečnost těchto léčivých přípravků. Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti vyhotovují pravidelně solidní bezpečnostní profil. Výbor PRAC ostatně sám v roce 2021 potvrdil, že poměr prospěšnosti a rizika zůstává stejný. Používání dotčených léčivých přípravků vyvolalo obavy ohledně bezpečnosti pouze u pacientů, kteří trpí sepsí, selháním ledvin, nebo kteří se nacházejí v kritickém stavu. V roce 2013 neexistovala žádná vědecká posouzení, která by prokazovala nepříznivý poměr prospěšnosti a rizik u jiných populací pacientů (např. v chirurgii a traumatologii), a nebyla tedy zkoumána. Žalobkyně tvrdí, že neexistují žádná bezpečnostní upozornění z důvodu užívání v souladu s registrací. Na podporu tohoto tvrzení se žalobkyně dovolávají řady údajů, včetně nedávných vědeckých publikací, pokynů německé společnosti pro anesteziologii a intenzivní medicínu (Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin) a jiných lékařských pokynů. Vědecké závěry tyto důkazy neberou v úvahu. Studie užívání léčivého přípravku hodnocená v roce 2022 rovněž nenaznačuje, že poměr prospěšnosti a rizika dotčených léčivých přípravků je v rámci užívání v souladu se schválenou indikací nepříznivý.

135

Zadruhé Komise dostatečně nerozlišuje mezi užíváním mimo rozsah rozhodnutí o registraci u pacientů v kritickém stavu a užíváním mimo rozsah rozhodnutí o registraci v rámci jiných indikací nesouvisejících s bezpečnostními riziky.

136

Zatřetí žalobkyně tvrdí, že poměr prospěšnosti a rizika, který byl v roce 2013 považován za příznivý pro revidovanou indikaci, měl být přezkoumán u pacientů při plánovaných operacích a v traumatologii. Studie PHOENICS a TETHYS byly provedeny za účelem poskytnutí dalších prvků posouzení u těchto populací pacientů. Až do předložení zpráv o klinickém hodnocení těchto dvou studií neexistovaly žádné klinické ani vědecké důkazy, které by umožňovaly mít za to, že poměr prospěšnosti a rizika dotyčných léčivých přípravků je nepříznivý pro užívání v souladu se schválenou indikací.

137

V rámci vyjádření ke spisu vedlejšího účastníka předloženému agenturou EMA žalobkyně uvádějí, že studie PHOENICS a TETHYS jsou nyní k dispozici. Tyto studie prokazují, že přípravky obsahující HES jsou bezpečné a účinné a napadené rozhodnutí je neopodstatněné. Kromě toho podmínky pro zrušení pozastavení stanovené v příloze III napadeného rozhodnutí jsou splněny, jak patrně uznává sama Komise v bodech 88 a 89 své dupliky, díky údajům vyplývajícím z těchto studií.

138

Studie PHOENICS týkající se pacientů při plánovaných operacích prokazuje „nepodřadnost“ moderního vyváženého roztoku HES ve srovnání s vhodným roztokem elektrolytu z hlediska bezpečnosti. Prokazuje rovněž, že první produkt je účinnější než druhý pro hemodynamickou stabilitu a rovnováhu tekutin.

139

Studie TETHYS týkající se pacientů v oboru traumatologie ukazuje, že moderní vyvážený roztok HES není horší než roztok elektrolytů, pokud jde o hlavní kombinované kritérium hodnocení úmrtnosti v období 90 dnů a selhání ledvin v období 90 dnů od podání.

140

Začtvrté žalobkyně tvrdí, že se napadené rozhodnutí opírá o výsledky studie CHEST provedené v roce 2012, jejíž spolehlivost byla zpochybněna zejména ad hoc výborem odborníků agentury EMA a která vyvolala kritiku v rámci vědecké obce. Kromě toho výsledky této studie již nejsou relevantní.

141

Zaprvé jsou totiž objemy HES použité v rámci této studie, jakož i v rámci studií VISEP a 6S mnohem větší než objemy používané v současné klinické praxi.

142

Zadruhé tyto studie již neodrážejí současnou klinickou praxi, jelikož současná střední doba léčby, jak vyplývá z opatření provedených v letech 2013 a 2019, je velmi krátká a omezená na jediný předpis u téměř všech pacientů.

143

Zatřetí nová analýza studie CHEST je chybná, zejména z důvodu skutečnosti, že ji provedli prakticky stejní autoři jako ti, kteří provedli původní studii, aniž by původní údaje byly kdy sděleny, jak upozornil zástupce šéfredaktora listu British Medical Journal pan Peter Doshi v článku poskytnutém v příloze A.28 repliky. Studie Kajdi a kol. z roku 2014, kterou výbor PRAC cituje ve své hodnotící zprávě z roku 2018, se netýkala studie CHEST ani HES.

144

Komise, podporovaná agenturou EMA, tyto argumenty zpochybňuje.

145

Zaprvé Tribunál konstatuje, že napadené rozhodnutí spočívá na úvaze, že poměr rizika a prospěšnosti dotyčných léčivých přípravků není příznivý z důvodu rizik vyplývajících z užívání těchto léčivých přípravků mimo rozsah rozhodnutí o registraci. V tomto ohledu z vědeckých závěrů, na kterých je napadené rozhodnutí založeno, a zejména z celkového závěru vyplývá, že výbor PRAC měl za to, že tento poměr již není příznivý vzhledem k závažnosti problémů s bezpečností a podílu pacientů s kontraindikacemi, včetně pacientů, kteří se nacházejí v kritickém stavu, mají selhání ledvin nebo trpí sepsí, kteří jsou nicméně i nadále vystaveni rizikům vyplývajícím z užívání léčivých přípravků obsahujících HES, včetně zvýšeného rizika úmrtnosti. Z toho rovněž vyplývá, že výbor PRAC měl za to, že dodržování OMR stanovených v letech 2013 a 2018 je zásadní pro zajištění příznivého poměru prospěšnosti a rizika pro dotčené léčivé přípravky.

146

Okolnost, že napadené rozhodnutí spočívá na rizicích spojených s užíváním mimo rozsah rozhodnutí o registraci, zejména u pacientů, kteří vykazují kontraindikace, je v souladu s čl. 116 prvním pododstavcem směrnice 2001/83, v pozměněném znění, jak vyplývá z úvah uvedených v bodech 77 až 106 výše. Argumenty žalobkyň, podle kterých by poměr rizika a prospěšnosti dotyčných léčivých přípravků byl příznivý, pokud by bylo zohledněno pouze užívání v souladu s registrací dotyčných léčivých přípravků, jsou tedy irelevantní (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 21. září 2000, EFMA v. Rada, C‑46/98 P, EU:C:2000:474, bod 38).

147

Zadruhé musí být odmítnut argument, podle kterého Komise dostatečně nerozlišila užívání mimo rozsah rozhodnutí o registraci u pacientů v kritickém stavu a užívání mimo rozsah rozhodnutí o registraci v rámci jiných indikací nesouvisejících s bezpečnostními riziky. Jak totiž bylo konstatováno v bodě 129 výše, výbor PRAC zejména vyjádřil vážné obavy ohledně vysoké míry nedodržování kontraindikací. Kromě toho výbor PRAC konstatoval, že s ohledem na skutečnost, že byla prokázána závažná újma u pacientů se sepsí, selháním ledvin nebo v kritickém stavu, významný podíl užívání infuzních roztoků na bázi HES u těchto populací pacientů vyvolává značné obavy v oblasti veřejného zdraví.

148

Zatřetí, pokud jde o rizika u pacientů trpících sepsí, selháním ledvin nebo nacházejících se v kritickém stavu, z úvah uvedených v bodě 120 výše vyplývá, že tato rizika byla v rámci přezkoumání v letech 2012 a 2013 zjištěna na základě tří studií a dvou meta-analýz. Kromě toho, jak bylo konstatováno v bodě 128 výše, byly rovněž posouzeny dodatečné důkazy předložené držiteli dotčených rozhodnutí o registraci, včetně nových studií. Podle vědeckých závěrů, na kterých je napadené rozhodnutí založeno, ani tyto neodůvodňují závěr o prospěšnosti a rizicích dotyčných léčivých přípravků odlišný od přijatého závěru.

149

Žádný z argumentů žalobkyň nemůže tyto závěry zpochybnit.

150

Ze spisu vyplývá, že výbor PRAC v rámci přezkoumání z roku 2018 přezkoumal a odmítl argument držitelů dotčených rozhodnutí o registraci, který vychází z údajné neexistence hlášení nežádoucích účinků pro bezpečnost dotčených léčivých přípravků. Výbor PRAC v tomto ohledu konstatoval, že je zvláště obtížné vyložit tyto údaje. Vzhledem k povaze dotčených léčivých přípravků, ke skutečnosti, že byly na trhu již po desetiletí, situacím, kdy jsou používány, a sice v naléhavých situacích, kdy jsou pacienti léčeni vícečetnou terapií, a možnosti časové prodlevy mezi akutní expozicí HES a nástupem selhání ledvin nebo úmrtí, výbor PRAC očekával značnou míru „nedostatečného oznamování“. Tento výbor tak dospěl k závěru, že s ohledem na meze spontánního hlášení byla dotčená rizika stanovena a potvrzena na základě údajů pocházejících z RKH, a nikoli na základě spontánních hlášení.

151

Žalobkyně v tomto ohledu uvádějí pouze jeden argument. Podle nich je spíše třeba očekávat „nadměrné oznamování“ s ohledem na skutečnost, že dotčené léčivé přípravky jsou používány v situacích, kdy jsou pacienti léčeni vícečetnými terapiemi, a vzhledem k tomu, že zdravotnickým pracovníkům bylo zasláno několik přímých sdělení.

152

Tento argument neprokazuje, že údaje vyplývající ze spontánních hlášení jsou spolehlivější než RKH a meta-analýza, na kterých jsou založeny vědecké závěry, a nemůže prokázat, že rozhodnutí prokázat rizika na základě RKH a meta-analýz spíše než na základě údajů vyplývajících ze spontánních hlášení bylo zjevně nesprávné.

153

Ze spisu nejprve vyplývá, že výbor PRAC ve své hodnotící zprávě z roku 2018 zkoumal obavy týkající se provádění studie CHEST vyjádřené některými zúčastněnými stranami. Výbor PRAC rovněž uvedl, že ve své předchozí analýze zdůraznil možná omezení této studie. V téže hodnotící zprávě však výbor PRAC dospěl k závěru, že v nezávislé analýze této studie provedené Duke Clinical Research Institute byly zjištěny drobné rozdíly ve vztahu k některým druhotným a terciárním výsledkům, které však neměly vliv na závěry. Výbor PRAC měl za to, že tato nová analýza je dostatečně uklidňující a potvrzuje hlavní výsledky studie CHEST.

154

V tomto ohledu je zajisté pravda, že na straně 26 hodnotící zprávy z roku 2018 je nesprávně uvedeno, že analýzu vedenou Duke Clinical Research Institute provedl „Kajdi, M. E. a kol.“ v „roce 2014“. Jedná se však o chybu v psaní, jak vyplývá zejména z odkazu na autory a na rok zveřejnění („Patel, A. a kol., 2017“), který je následně uveden na téže stránce a v seznamu odkazů uvedené zprávy.

155

Dále pouhá okolnost, že studie CHEST byla kritizována v rámci vědecké komunity, nemůže prokázat, že posouzení výboru PRAC založené na výše uvedené analýze je zjevně nesprávné, zejména proto, že zohledňuje určitá omezení této studie.

156

Konečně žalobkyně nevznášejí žádný argument zpochybňující obsah této nové analýzy nebo její posouzení výborem PRAC, ale omezují se na zpochybnění nezávislosti této analýzy. Z článku pana Doshiho předloženého v příloze A.28 repliky, o který se žalobkyně opírají, však vyplývá, že pouze tři z osmi autorů nezávislé analýzy se podíleli také na studii CHEST, a že podle New England Journal of Medicine, který analýzu zveřejnil, byli tito autoři studie CHEST zapojeni do nové nezávislé analýzy v rámci této studie pouze za účelem potvrzení, že údaje byly řádně obdrženy a byly správně identifikovány prvky údajů. Za těchto okolností žalobkyně neprokázaly, že výbor PRAC nemohl vycházet z dotčené analýzy.

157

Argumenty žalobkyň týkající se spolehlivosti studie CHEST je tudíž třeba zamítnout.

158

Argument žalobkyň, že výsledky studie CHEST, jakož i výsledky studií VISEP a 6S již nejsou relevantní, jelikož již neodrážejí současnou klinickou praxi týkající se dávkování, musí být odmítnut. V roce 2013 bylo totiž zejména na základě těchto studií rozhodnuto, že někteří pacienti nesmějí být dotčenými léčivými přípravky léčeni. Kromě toho žalobkyně toto rozhodnutí v rozhodné době nezpochybnily. Nemohou tedy zpochybnit toto rozhodnutí v rámci nového řízení, které vedlo k přijetí napadeného rozhodnutí.

159

Je pravda, že je na Komisi, aby prokázala, že podmínky pro pozastavení dotyčných registrací stanovené v článku 116 směrnice 2001/83 jsou splněny (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 7. března 2013, Acino v. Komise, T‑539/10, nezveřejněný, EU:T:2013:110, bod 79) a že přijetí rozhodnutí o pozastavení registrací je odůvodněno pouze tehdy, je-li toto rozhodnutí podloženo objektivními a novými vědeckými nebo lékařskými údaji (viz rozsudek ze dne 19. září 2019, GE Healthcare v. Komise, T‑783/17, EU:T:2019:624, bod 49 a citovaná judikatura). Tato okolnost však neznamená, že Komise není oprávněna použít na podporu stejných závěrů údaje, které byly použity v předchozích řízeních. V projednávané věci se Komise neodchýlila od dřívějších závěrů týkajících se zjištěných rizik přijatých v těchto řízeních. Napadené rozhodnutí je naproti tomu založeno na novém závěru, podle kterého OMR nejsou dostatečně účinná, aby byl poměr prospěšnosti a rizik příznivý. V tomto ohledu se Komise opírala o nové údaje, a sice údaje z poslední studie o užívání léčivého přípravku týkající se účinnosti OMR.

160

Proto je třeba konstatovat, že Komise se v napadeném rozhodnutí mohla právem opřít o určité výsledky a závěry z předchozích řízení.

161

Studie PHOENICS a TETHYS, jejichž zprávy žalobkyně předložily v přílohách A.29 a A.30 jejich vyjádření ke spisům vedlejších účastníků podaných Irskem a agenturou EMA, došlým kanceláři Tribunálu dne 15. března 2023, byly dokončeny dne 6. července 2022, respektive 25. června 2022. Předložené zprávy pocházejí ze dne 16. a 17. února 2023.

162

Podle judikatury musí být v rámci žaloby na neplatnost podané na základě článku 263 SFEU posouzena legalita sporných unijních aktů na základě skutkových a právních okolností existujících ke dni, kdy byly tyto akty přijaty (rozsudek ze dne 20. září 2019, PlasticsEurope v. Komise, T‑636/17, EU:T:2019:639, bod 217).

163

Zprávy ze studií PHOENICS a TETHYS přitom nebyly v okamžiku přijetí napadeného rozhodnutí, a sice dne 24. května 2022, k dispozici, a Komise je tedy nemohla zohlednit.

164

Proto jsou argumenty žalobkyň vycházející z těchto dvou studií v rámci projednávaného sporu irelevantní.

165

Žalobkyně tvrdí, že alternativní léčby k dotčeným léčivým přípravkům jsou méně hodnoceny, potenciálně méně bezpečné a nesplňují existující léčebnou potřebu. Vědecké závěry to neberou v úvahu. HES je bezpečný a lepší než krystaloidy, jak je prokázáno ve studii Chappell a kol. 2021, jejíž výňatky jsou uvedeny v příloze A.25 žaloby. Nadměrné používání krystaloidů je spojeno se zvýšenými riziky pro zdraví pacientů. Navíc byly alternativní syntetické koloidy předmětem méně studií než HES a pravděpodobně nejsou lepšími alternativami.

166

Komise s těmito argumenty nesouhlasí.

167

V tomto ohledu ze spisu vyplývá, že výbor PRAC v rámci přezkoumání z roku 2018 na základě článku 107i směrnice 2001/83, v pozměněném znění, přezkoumal a diskutoval otázku, zda by pozastavení registrace dotyčných léčivých přípravků vedlo k nenaplněné léčebné potřebě. Výbor PRAC zohlednil zejména informace předložené členskými státy a Norským královstvím, jakož i názory držitelů rozhodnutí o registraci dotčených léčivých přípravků.

168

Výbor PRAC konkrétně přezkoumal argumenty vznesené osmi členskými státy, podle nichž by pozastavení registrace dotčených léčivých přípravků mohlo mít dopad na vnitrostátní klinické postupy, jelikož dotčené léčivé přípravky v tomto okamžiku uspokojovaly léčebnou potřebu na jejich území. V tomto ohledu výbor PRAC zejména přezkoumal a odmítl argument, že užívání dotčených léčivých přípravků může být relevantní pro pacienty, u nichž existuje zvýšené riziko přetížení tekutinami a tkáňového otoku, a to vzhledem k tvrzenému objem šetřícímu účinku.

169

Výbor PRAC rovněž přezkoumal argumenty šesti členských států, že poměr prospěšnosti a rizika alternativ k dotčeným léčivým přípravkům není lepší. V tomto ohledu konstatoval, že toto tvrzení nebylo podloženo relevantními údaji. Výbor PRAC přezkoumal zejména dvě studie, a sice studii Ripollés a kol. z roku 2016 a studii Ertmer a kol. z roku 2018 předložené jedním členským státem. Dospěl k závěru, že možnost, že v případě pozastavení registrace dotyčných léčivých přípravků nebude uspokojena léčebná potřeba, nebyla prokázána.

170

Kromě toho, jak bylo konstatováno v bodě 128 výše, z vědeckých závěrů, na nichž je napadené rozhodnutí založeno, vyplývá, že výbor PRAC přezkoumal dodatečné důkazy poskytnuté držiteli dotčených rozhodnutí o registraci, zejména studie Gupta z roku 2021, Suzuki z roku 2020, Kwak, z roku 2018, Nizar, z roku 2020, Mahrouse, z roku 2021 a Lee, z roku 2021, v jejichž rámci byly porovnány roztoky obsahující HES buď s albuminem, nebo s krystaloidy. Pokud jde konkrétně o meta-analýzu Chappell z roku 2021, o kterou se žalobkyně opírají na podporu své argumentace, výbor PRAC konstatoval, že již posoudil většinu klinických hodnocení srovnávajících roztoky obsahující HES s krystaloidy v této meta-analýze, která byla zveřejněna před přezkoumáním v roce 2017. Podle jeho názoru čtyři články, které byly zveřejněny po roce 2018, neidentifikovaly zvýšené riziko renální toxicity u pacientů léčených přípravky obsahujícími 6 % HES. Jak již bylo konstatováno v bodě 128 výše, výbor PRAC dospěl k závěru, že tyto údaje nezpochybňují prospěšnost a rizika dotyčných léčivých přípravků, jak byly stanoveny, a že neobsahují významné informace o případné změně jejich bezpečnostního profilu.

171

Konečně z vědeckých závěrů, na kterých je založeno napadené rozhodnutí, rovněž vyplývá, že CMDh přezkoumal a odmítl některé příspěvky třetích osob obdržené po přijetí doporučení výboru PRAC, které se týkaly zejména bezpečnostního profilu a relevance dotčených léčivých přípravků mezi terapeutickými možnostmi léčby hypovolemie. Jak tvrdí Komise, aniž by jí v tomto bodě žalobkyně odporovaly, třetí osoby v těchto příspěvcích tvrdily, že přípravky obsahující HES vykazovaly lepší poměr prospěšnosti a rizika a lepší dostupnost než náhradní léčby.

172

Jak je uvedeno ve vědeckých závěrech, na nichž je napadené rozhodnutí založeno, CMDh dospěl k závěru, že tyto připomínky nemají vliv na celkové závěry a doporučení výboru PRAC.

173

Žalobkyně pouze uplatňují jiný názor týkající se léčebné potřeby a alternativní léčby, přičemž v bodech 59 a 60 žaloby odkazují na několik publikací na podporu svého argumentu. Jejich argumentace v žalobě je však obecná a neodkazuje na podrobné úvahy výboru PRAC a CMDh a žalobkyně nevysvětlují, v jakém rozsahu jsou tyto úvahy zjevně nesprávné.

174

Proto nemůže obstát jejich argument, podle kterého alternativy k dotčeným léčivým přípravkům nevykazují lepší poměr prospěšnosti a rizika a podle kterého vědecké závěry, na nichž je založeno napadené rozhodnutí, tuto skutečnost nezohledňují.

175

Zaprvé žalobkyně tvrdí, že studie užívání léčivého přípravku hodnocená v roce 2022 ukazuje, že revidované dávkování je dodržováno téměř na 100 %. Tato studie navíc naznačuje, že převážná většina zdravotnických pracovníků, kteří se účastnili studie, dodržuje kontraindikace, s výjimkou dvou zařízení v Itálii, která od té doby ztratila svou akreditaci k užívání dotčených léčivých přípravků. Jeví se, že ve většině zemí je předepisování dotčených léčivých přípravků navzdory kontraindikaci spíše výjimkou než pravidlem. Podle žalobkyň nelze takové užívání mimo rozsah rozhodnutí o registraci extrapolovat na jiné země, které se neúčastnily studie užívání léčivého přípravku hodnocené v roce 2022. Navíc vědecké závěry ukazují, že nejvyšší míra nedodržení, a sice míra konstatovaná v Belgii, souvisela hlavně s používáním nízkých dávek při porodu císařským řezem, které nebylo spojeno se zvláštním rizikem pro pacienty, ale bylo prospěšné, jak o tom svědčí několik studií a publikací a pokyn S 3 „[t]erapie intravaskulárního objemu u dospělých“ přijatý čtrnácti německými společnostmi.

176

Zadruhé žalobkyně tvrdí, že účinnost OMR je potvrzena skutečností, že celkový počet prodaných jednotek léčivých přípravků se výrazně snížil.

177

Zatřetí žalobkyně tvrdí, že by nemělo být zohledněno nedodržení OMR, jelikož za ně nejsou odpovědné a unijní právo se nepoužije.

178

Komise, podporovaná agenturou EMA, tyto argumenty zpochybňuje.

179

Studie, jako je studie užívání dotčeného léčivého přípravku, jsou prováděny standardně na reprezentativním vzorku cílové populace, jak správně tvrdí EMA.

180

Této studie užívání léčivého přípravku se zúčastnilo dvaatřicet nemocnic nacházejících se v devíti členských státech, konkrétně v Belgii, České republice, Francii, Německu, Maďarsku, Itálii, Polsku, Španělsku a Nizozemsku.

181

Tento vzorek složený z těchto devíti členských států navrhly samy žalobkyně, jak vyplývá z protokolu studie. Vědecké závěry, na nichž je napadené rozhodnutí založeno, ukazují, že výbor PRAC zkoumal reprezentativnost tohoto vzorku, měl za to, že tento vzorek reprezentuje široké rozšíření v Unii, a že reprezentativnost vzorku byla potvrzena skutečností, že vyloučení pracoviště s největším počtem pacientů v rámci post hoc analýzy citlivosti nemělo relevantní vliv na celkové výsledky. Výbor PRAC dospěl k závěru, že studie užívání léčivého přípravku hodnocená v roce 2022 je reprezentativní pro jeho hlavní klinické použití v Unii.

182

Pouhá skutečnost, že míra nesouladu s informacemi o přípravku, včetně kontraindikací, se mezi různými pracovišti v různých členských státech značně lišila, nemůže prokázat, že vzorek nebyl reprezentativní nebo že měl být vybrán širší vzorek.

183

Vzhledem k tomu, že žalobkyně v tomto ohledu nepředložily další argumenty, není namístě zpochybnit závěr uvedený ve vědeckých závěrech, na kterých je napadené rozhodnutí založeno, podle kterého byl vzorek zohledněný v rámci studie užívání léčivého přípravku hodnocené v roce 2022 reprezentativní.

184

Pokud jde o dodržování zavedených OMR a neexistenci OMR účinných k tomu, aby se čelilo zjištěným rizikům, z bodu 2 odůvodnění napadeného rozhodnutí vyplývá, že výbor PRAC dospěl k závěru, že nesoulad s informacemi o přípravku přetrvává navzdory rozsáhlým dodatečným OMR zavedeným na základě postupu přezkoumání, který byl dokončen v roce 2018. Kromě toho z bodu 3 odůvodnění napadeného rozhodnutí vyplývá, že rovněž dospěl k závěru, že v okamžiku přijetí napadeného rozhodnutí neexistovala OMR, která by mohla tuto situaci účinně zlepšit. Posledně uvedené zjištění se týká jak stávajících OMR, tak navržených dodatečných OMR.

185

Výbor PRAC zejména přezkoumal několik navrhovaných dodatečných OMR, a sice změnu informací o přípravku a programu kontrolovaného přístupu s cílem dodávat přípravky obsahující HES pouze akreditovaným nemocnicím a zdravotnickým pracovníkům, kteří byli vyškoleni k bezpečnému použití přípravků, písemný závazek, revizi školicích materiálů, každoroční novou certifikaci a povinné testy po školení zdravotnických pracovníků, každoroční novou certifikaci nemocnic, více komunikace ze strany držitelů rozhodnutí o registraci se zdravotnickými pracovníky, jakož i dodávky dotčených léčivých přípravků do čtyř členských států omezené pouze na nemocnice, jejichž míra nesouladu s informacemi je nižší než 20 % na základě informací o indikaci a kontraindikacích, které mají být vloženy do databáze každého léčeného pacienta.

186

V tomto ohledu výbor PRAC konstatoval, že z informací získaných v rámci tohoto postupu přezkoumání vyplývá, že nesoulad s informacemi o přípravku nebyl způsoben pouze nedostatkem povědomí o OMR, což podle něj pravděpodobně způsobilo neúčinnost zavedení některých navržených OMR, jako je komunikace a školení. Výbor PRAC měl rovněž za to, že větší složitost může mít dokonce opačný výsledek, a sice nižší soulad s informacemi o přípravku. Podle výboru PRAC by vzhledem k očekávanému novému snížení počtu akreditovaných pracovišť a omezenému zájmu pracovišť o účast ve studiích užívání léčivých přípravků nemuselo provedení další studie k měření souladu s navrhovanými dodatečnými revidovanými OMR přinést smysluplné výsledky, což by zabránilo změření, zda budou budoucí pacienti léčeni v souladu s tím, co je uvedeno v informacích o přípravku.

187

Žádný z argumentů žalobkyň nemůže prokázat, že se Komise dopustila zjevně nesprávného posouzení.

188

Zaprvé je třeba z důvodů uvedených v bodech 79 až 105 výše odmítnout argument žalobkyň, podle kterého Komise neměla zohlednit nedodržení OMR existujících v okamžiku přijetí napadeného rozhodnutí, jelikož za ně nejsou odpovědné a unijní právo se nepoužije.

189

Zadruhé, pokud jde o argument žalobkyň, že účinnost OMR platných v okamžiku přijetí napadeného rozhodnutí je potvrzena skutečností, že celkový počet prodaných jednotek léčivých přípravků se výrazně snížil, je třeba konstatovat, že z vědeckých závěrů, na kterých je napadené rozhodnutí založeno, vyplývá, že výbor PRAC zohlednil pokles prodeje dotčených léčivých přípravků v Evropském hospodářském prostoru. V tomto ohledu měl výbor PRAC za to, že z údajů o prodeji vyplývá, že navzdory tomuto poklesu byl dotyčným léčivým přípravkům stále vystaven značný počet pacientů, a to i s ohledem na skutečnost, že nižší dávkování bylo obecně dodržováno, a tudíž se snížilo množství použité na pacienta. Podle výboru PRAC tato okolnost vyvolávala obavy s ohledem na vysokou míru nedodržování klíčových omezení, jako jsou indikace a kontraindikace. Žalobkyně nepředkládají žádný argument, který by mohl tyto úvahy zpochybnit.

190

Zatřetí je pravda, že ze spisu vyplývá, že poslední studie užívání léčivého přípravku ukázala snížení míry nesouladu s informacemi o přípravku, a zejména míry nedodržování kontraindikací, které bylo v uvedené studii kvalifikované jako „značné“. Z vědeckých závěrů, na kterých je napadené rozhodnutí založeno, však vyplývá, že zejména míra nedodržení kontraindikací byla považována za stále příliš vysokou.

191

V tomto ohledu vědecké závěry zdůrazňují, že míra nedodržení by měla být úměrná zjištěným rizikům. S ohledem na závažnost prokázané újmy u pacientů, kteří vykazují sepsi, selhání ledvin či kritický stav, přitom pouhá okolnost, že se míra nedodržování kontraindikací změnila k lepšímu, nestačí k tomu, aby se posouzení, že významný podíl užívání infuzních roztoků na bázi HES u těchto populací pacientů stále vyvolával významné obavy o veřejné zdraví, stalo nevěrohodným.

192

S ohledem na úvahy uvedené v bodě 116 a následujících výše, a konkrétněji na význam sledovaného cíle, a sice ochrany veřejného zdraví, jakož i na závažnost zjištěných rizik, která zahrnují značné riziko úmrtí, není toto posouzení zjevně nesprávné. Kromě toho unijní soud není oprávněn takové posouzení zpochybnit tím, že sám stanoví míru nedodržování kontraindikací, která je podle něj ještě přijatelná s ohledem na rizika pro veřejné zdraví.

193

Začtvrté, pokud jde o dodatečná OMR navržená podle čl. 104 odst. 2 prvního pododstavce směrnice 2001/83, ve znění směrnice 2010/84, držitelé rozhodnutí o registraci využívají farmakovigilanční systém k vědeckému hodnocení všech informací, k přezkoumávání možností umožňujících předcházet rizikům nebo je minimalizovat a k případnému přijetí vhodných opatření.

194

Z toho vyplývá, že žalobkyním příslušelo navrhnout účinná dodatečná OMR, aby reagovaly na zjištěná rizika, a zejména na rizika pro veřejné zdraví vyplývající z užívání dotčených léčivých přípravků u pacientů, kteří vykazují kontraindikace.

195

Žalobkyně nevznášejí žádný argument, který by mohl zpochybnit úvahu, podle které nesoulad s informacemi o přípravku nebyl způsoben nedostatečnými znalostmi zdravotnických odborníků, a tudíž závěr, že dodatečná OMR, která spočívají v dalším odborném vzdělávání, by pravděpodobně nebyla účinná (viz bod 186 výše).

196

Pokud jde navíc konkrétně o OMR navržená žalobkyněmi při ústním vysvětlení ze dne 7. února 2022, a sice dodávky dotčených léčivých přípravků ve čtyřech členských státech pouze nemocnicím, jejichž míra nedodržení je nižší než 20 % na základě informací o indikaci a kontraindikacích, které mají být vloženy do databáze každého léčeného pacienta, z vědeckých závěrů, na kterých je napadené rozhodnutí založeno, vyplývá, že držitelé rozhodnutí o registraci nepředložili posouzení jeho technické proveditelnosti. Podle těchto závěrů měl výbor PRAC nadále pochybnosti o možném dopadu tohoto OMR na snižování rizik, o jeho proveditelnosti a o skutečnosti, že toto OMR by vedlo k další administrativní zátěži v podmínkách klinické praxe, v níž je třeba rozhodovat rychle.

197

S ohledem na skutečnost, že žalobkyním příslušelo navrhnout dodatečná OMR, která by mohla být účinná, aby čelila zjištěným rizikům, se Komise nedopustila zjevně nesprávného posouzení, když přijala napadené rozhodnutí, aniž by znovu čekala na výsledky dalšího pokusu o zavedení dodatečných OMR založených na podobném přístupu jako již zavedené OMR.

198

Proto se druhá část prvního žalobního důvodu, a tudíž i první a druhý žalobní důvod, zamítají v plném rozsahu.

199

Žalobkyně tvrdí, že napadené rozhodnutí porušuje zásadu proporcionality.

200

Zaprvé tvrdí, že pozastavení registrace dotčených léčivých přípravků nepřispívá k bezpečnosti pacienta, ale má opačný účinek. Alternativní léčivé přípravky nevykazují vzhledem k dostupným vědeckým údajům lepší poměr rizika a prospěšnosti. Pokyny týkající se užívání léčivých přípravků obsahujících HES, podobně jako pokyny uvedené v příloze A.19 žaloby, poskytují údaje o bezpečném užívání těchto léčivých přípravků a potvrzují jejich terapeutickou hodnotu. HES je bezpečný a přináší výhody ve srovnání s alternativními krystaloidy a syntetickými koloidy, které byly předmětem méně studií než HES a pravděpodobně by nebyly lepšími alternativami.

201

Zadruhé žalobkyně tvrdí, že napadené rozhodnutí je nepřiměřené, jelikož zjištěný nesoulad s podmínkami registrací by mohl být dostatečně a účinně zhojen přijetím takových dodatečných OMR, jaká žalobkyně navrhly v průběhu řízení. Tato opatření byla koncipována s cílem odradit zdravotnické pracovníky od používání dotčených léčivých přípravků mimo rozsah rozhodnutí o registraci, a aby žádné zdravotnické zařízení nerespektující OMR již nebylo zásobováno. Argument, podle kterého nedodržení omezení vyplývá ze záměrné volby zdravotnických pracovníků, neumožňuje odmítnout přijetí takových opatření, jelikož za jakékoli užívání mimo rozsah rozhodnutí o registraci nesou odpovědnost tito pracovníci. Žalobkyně zdůrazňují, že v projednávaném případě se užívání mimo rozsah rozhodnutí o registraci značně snížilo z důvodu přímé komunikace se zdravotnickými pracovníky, školení a dohledu.

202

Zatřetí žalobkyně tvrdí, že pozastavení je nepřiměřené a neadekvátní, jelikož učinilo probíhající studie PHOENICS a TETHYS obsoletní. Vzhledem k tomu, že nebyly hlášeny nežádoucí účinky, bylo podle nich vhodné vyčkat na výsledky těchto studií, jejichž cílem bylo aktualizovat nové prvky posouzení týkající se bezpečnosti a účinného užívání přípravku.

203

Začtvrté žalobkyně tvrdí, že pozastavení nařízené na úrovni Unie je nepřiměřené, jelikož podle vlastních závěrů výboru PRAC se na úrovni Unie nejedná o užívání mimo rozsah rozhodnutí o registraci u pacientů, kteří trpí sepsí nebo se nacházejí v kritickém stavu. Nedodržení pozorované v jednom členském státě nemůže být extrapolováno na jiné členské státy, jelikož zjištění učiněná v devíti vybraných členských státech se značně liší.

204

Komise, podporovaná Irskem a EMA, navrhuje třetí žalobní důvod zamítnout.

205

Zásada proporcionality je v ustálené judikatuře uznána za součást obecných zásad unijního práva. Podle této zásady nesmí akty unijních orgánů překročit meze toho, co je vhodné a nezbytné k dosažení legitimních cílů sledovaných dotčeným opatřením, přičemž se rozumí, že pokud se nabízí volba mezi několika vhodnými opatřeními, je třeba zvolit nejméně omezující opatření a způsobené nepříznivé následky nesmějí být nepřiměřené vzhledem ke sledovaným cílům (rozsudky ze dne 13. listopadu 1990, Fedesa a další, C‑331/88, EU:C:1990:391, bod 13; ze dne 5. května 1998, Spojené království v. Komise, C‑180/96, EU:C:1998:192, bod 96 a ze dne 11. prosince 2014, PP Nature-Balance Lizenz v. Komise, T‑189/13, nezveřejněný, EU:T:2014:1056, bod 111).

206

Pokud jde o soudní přezkum těchto podmínek v projednávané věci, je třeba připomenout, že podle ustálené judikatury jsou rozhodnutí týkající se použití kritérií účinnosti, bezpečnosti a kvality léčivého přípravku výsledkem komplexních posouzení spadajících do oblasti lékařství a farmakologie, která jsou předmětem omezeného soudního přezkumu. Je-li totiž unijní orgán vyzván provést komplexní hodnocení, disponuje širokou posuzovací pravomocí, jejíž výkon je podroben soudnímu přezkumu, který se omezuje na ověření toho, zda dotčené opatření není stiženo zjevně nesprávným posouzením či zneužitím pravomoci, nebo zda dotčený orgán zjevně nepřekročil meze své posuzovací pravomoci (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 23. září 2020, BASF v. Komise, T‑472/19, nezveřejněný, EU:T:2020:432, bod 109 a citovaná judikatura).

207

Při posuzování dodržení zásady proporcionality v oblasti veřejného zdraví je třeba zohlednit skutečnost, že zdraví a život člověka zaujímají první místo mezi statky a zájmy chráněnými Smlouvou o FEU (viz rozsudek ze dne 19. prosince 2019, Vanda Pharmaceuticals v. Komise, T‑211/18, EU:T:2019:892, bod 154 a citovaná judikatura).

208

Tribunál dále rozhodl, že vhledem k výlučné povaze kritérií bezpečnosti, účinnosti a jakosti zakotvených v rámci harmonizovaného systému Unie udělování a správy registrací léčivých přípravků, musí být přiměřenost opatření spočívajícího v pozastavení nebo ve zrušení registrace posuzována právě pouze s ohledem na tato kritéria. Z toho plyne, že relevantními zájmy v rámci kontroly přiměřenosti jsou zájmy související s ochranou veřejného zdraví, které se berou v úvahu při použití relevantní právní úpravy (viz rozsudek ze dne 19. prosince 2019, Vanda Pharmaceuticals v. Komise, T‑211/18, EU:T:2019:892, bod 155 a citovaná judikatura).

209

Pokud jde nejprve o cíl napadeného rozhodnutí, z bodu 3 odůvodnění tohoto rozhodnutí vyplývá, že bylo přijato Komisí za účelem řešení závažných rizik pro veřejné zdraví. Tento cíl je v souladu se základním cílem směrnice 2001/83, jak vyplývá z jejího bodu 2 odůvodnění.

210

Argument žalobkyň, že napadené rozhodnutí nepřispívá k bezpečnosti pacienta vzhledem k terapeutické hodnotě dotčených léčivých přípravků a vzhledem ke skutečnosti, že poměr prospěšnosti a rizika alternativních léčivých přípravků není lepší, tento závěr nezpochybňuje. Pozastavení dotčených registrací totiž skutečně přispívá k zajištění ochrany veřejného zdraví, zejména tím, že brání tomu, aby pacienti, kteří vykazují určité kontraindikace, byli léčeni těmito léčivými přípravky a vystaveni vážnému riziku pro jejich zdraví, včetně rizika úmrtnosti.

211

Dále je s ohledem na argumentaci předloženou žalobkyněmi nezbytné přezkoumat, zda v projednávané věci existovalo či neexistovalo jiné vhodné, ale méně omezující opatření.

212

Žalobkyně se domnívají, že přijetím dodatečných OMR by bylo možné dostatečně a účinně napravit dotčená rizika, a konkrétně riziko nedodržení kontraindikací.

213

Zaprvé čl. 116 první pododstavec směrnice 2001/83, v pozměněném znění, stanoví tři možnosti pro příslušný orgán, pokud zjistí, že poměr rizika a prospěšnosti léčivého přípravku není příznivý. V takové situaci může příslušný orgán dotčenou registraci pozastavit, zrušit nebo změnit. Unijní normotvůrce tím, že stanovil tyto tři možnosti s odlišnou intenzitou, zohlednil zásadu proporcionality.

214

Příslušný orgán tak musí nejprve přistoupit ke změně registrace, která z opatření stanovených v čl. 116 prvním pododstavci směrnice 2001/83, v pozměněném znění, představuje nejméně omezující opatření, avšak za podmínky, že tato změna představuje vhodné opatření.

215

Zadruhé případná méně omezující opatření než přijaté opatření mohou být v rámci přezkumu proporcionality zohledněna pouze tehdy, jsou-li stejně vhodná k dosažení cíle sledovaného sporným aktem přijatým unijním orgánem (v tomto smyslu viz rozsudky ze dne 14. prosince 2004, Arnold André, C‑434/02, EU:C:2004:800, bod 55; ze dne 14. prosince 2004, Swedish Match, C‑210/03, EU:C:2004:802, bod 56, a ze dne 4. května 2016, Philip Morris Brands a další, C‑547/14, EU:C:2016:325, bod 180).

216

V bodě 184 a následujících výše již přitom bylo konstatováno, že závěry týkající se neexistence dodatečných účinných OMR nejsou stiženy žádným zjevně nesprávným posouzením. Proto argument žalobkyň, že zjištěný nesoulad lze dostatečně a účinně napravit přijetím dodatečných OMR, nemůže obstát ani v rámci žalobního důvodu vycházejícího z porušení zásady proporcionality.

217

V projednávané věci napadené rozhodnutí ve své příloze III výslovně stanoví možnost držitelů rozhodnutí o registraci dotyčných léčivých přípravků předložit spolehlivé důkazy prokazující příznivý poměr prospěšnosti a rizik u klinicky relevantní populace pacientů za účelem zrušení pozastavení. Proto a jak bylo konstatováno v bodě 66 výše, pokud se ukáže, že údaje ze studií PHOENICS a TETHYS mohou učinit poměr prospěšnosti a rizika dotyčných léčivých přípravků příznivým, mohou je žalobkyně předložit s cílem dosáhnout zrušení pozastavení. Z bodů 125 a 126 výše ostatně vyplývá, že provedení těchto studií bylo podmínkou pro zachování registrace a jejich konečné výsledky měly být k dispozici na konci roku 2016. Za těchto podmínek nelze Komisi vytýkat, že porušila zásadu proporcionality tím, že přijala napadené rozhodnutí, aniž vyčkala, až budou výsledky těchto studií k dispozici. Pokud by byla taková výtka připuštěna, stačilo by totiž každému držiteli rozhodnutí o registraci odložit provedení studie bezpečnosti podmiňující ponechání léčivého přípravku na trhu, aby bylo možné konstatovat a případně sankcionovat nedostupnost výsledků takové studie.

218

Proto argumenty žalobkyň, že napadené rozhodnutí je nepřiměřené a neadekvátní z důvodu, že bylo přijato před tím, než byly k dispozici výsledky studií PHOENICS a TETHYS, nejsou opodstatněné.

219

Konečně je třeba s ohledem na argumenty vznesené žalobkyněmi zkoumat, zda napadené rozhodnutí způsobuje nevýhody, které jsou v nepoměru ke sledovaným cílům.

220

Pokud jde o argument žalobkyň, podle kterého je pozastavení registrace dotčených léčivých přípravků na unijní úrovni nepřiměřené, jelikož u pacientů, kteří trpí sepsí nebo se nacházejí v kritickém stavu, nedochází na unijní úrovni k užívání mimo rozsah rozhodnutí o registraci, Tribunál konstatuje následující.

221

Jak vyplývá z úvah uvedených v bodě 179 a následujících výše, ve vědeckých závěrech, na nichž je napadené rozhodnutí založeno, byl učiněn závěr, aniž by došlo ke zjevně nesprávnému posouzení, že vzorek zohledněný ve studii o užívání léčivého přípravku hodnocené v roce 2022 byl pro Unii reprezentativní. Tento závěr znamená, že byl reprezentativní pro všechny členské státy, včetně těch, v nichž se studie neúčastnilo žádné pracoviště, a těch, ve kterých údaje z této studie prokazovaly míru nesouladu s informacemi o přípravku, zejména kontraindikacemi, která byla podstatně nižší než v jiných členských státech.

222

Pouhá okolnost, že podle této studie se míra nesouladu s informacemi o přípravku, zejména kontraindikacemi, lišila v závislosti na různých pracovištích v jednotlivých členských státech, které se účastnily studie o užívání léčivého přípravku hodnocené v roce 2022, tedy nebránila Komisi v přijetí opatření na unijní úrovni.

223

Proto musí být zamítnut argument žalobkyň, podle kterého je napadené rozhodnutí nepřiměřené, jelikož dotčené léčivé přípravky údajně nejsou používány na unijní úrovni u pacientů, kteří trpí sepsí nebo se nacházejí v kritickém stavu.

224

Napadené rozhodnutí nezpůsobuje ani nevýhody, které by byly v nepoměru ve vztahu ke sledovaným cílům v důsledku toho, že by pozastavení registrací dotčených léčivých přípravků rovněž bránilo jejich užívání u pacientů, kteří nevykazují kontraindikace. Z úvah uvedených v rámci přezkumu druhé části prvního žalobního důvodu totiž vyplývá, že napadené rozhodnutí není stiženo zjevně nesprávným posouzením, ani pokud jde o závěr, že poměr rizika a prospěšnosti dotyčných léčivých přípravků již není příznivý, ani pokud jde o údajnou neuspokojenou léčebnou potřebu v případě pozastavení registrace.

225

Proto nemůže argument žalobkyň vycházející z terapeutické hodnoty dotčených léčivých přípravků obstát ani v rámci žalobního důvodu vycházejícího z porušení zásady proporcionality.

226

Argument žalobkyň vznesený v rámci čtvrtého žalobního důvodu, podle kterého napadené rozhodnutí de facto nařizuje zrušení registrací, nelze přijmout ani v rámci třetího žalobního důvodu.

227

Jak bylo konstatováno v bodech 60 a 61 výše, tento argument spočívá na nesprávném předpokladu, že podmínky pro zrušení pozastavení stanovené v příloze III napadeného rozhodnutí nemohou být nikdy splněny. Ve skutečnosti jsou tyto podmínky formulovány široce a otevřeně, aby umožnily žalobkyním předložit všechny důkazy, které mohou prokázat poměr prospěšnosti a rizik příznivý pro dotyčné léčivé přípravky.

228

Ani možnost stanovená v článku 3 napadeného rozhodnutí dočasně odložit pozastavení dotčených registrací neprokazuje existenci nerovnováhy mezi nevýhodami spojenými s pozastavením registrace a jeho cíli.

229

Zaprvé tato možnost podléhá určitým podmínkám, jejichž cílem je zejména ochrana pacientů a dodržování OMR (viz bod 62 výše). Rizika pro veřejné zdraví vyplývající z užívání léčivých přípravků mimo rozsah rozhodnutí o registraci, a zejména u pacientů, kteří vykazují kontraindikace, jsou tak v co největším možném rozsahu minimalizována.

230

Zadruhé je tato možnost vyjádřením zásady proporcionality, jelikož umožňuje odložení pozastavení v členských státech, kde je přechodné období stále považováno za nezbytné, s ohledem na hlediska veřejného zdraví specifická pro dotyčný členský stát.

231

Ze všeho výše uvedeného vyplývá, že žádný z argumentů vznesených žalobkyněmi neprokazuje, že napadené rozhodnutí překračuje meze toho, co je přiměřené a nezbytné k dosažení sledovaného cíle.

232

Proto musí být třetí žalobní důvod zamítnut, a tudíž musí být zmítnuta i žaloba v plném rozsahu.

233

Podle čl. 134 odst. 1 jednacího řádu se účastníku řízení, který neměl úspěch ve věci, uloží náhrada nákladů řízení, pokud to účastník řízení, který měl ve věci úspěch, požadoval. Vzhledem k tomu, že Komise požadovala náhradu nákladů řízení a žalobkyně neměly ve věci úspěch, je namístě posledně uvedeným uložit, aby nesly vlastní náklady řízení a nahradily náklady řízení vynaložené Komisí, včetně nákladů vztahujících se k řízení o předběžném opatření.

234

Podle čl. 138 odst. 1 jednacího řádu členské státy a orgány, které vstoupily do řízení jako vedlejší účastníci, nesou vlastní náklady řízení. Irsko a EMA tedy ponesou vlastní náklady řízení.

Z těchto důvodů

TRIBUNÁL (pátý rozšířený senát)

rozhodl takto:

I. Skutečnosti předcházející sporu

II. Návrhová žádání účastníků řízení

III. Právní otázky

A. K přípustnosti žaloby

B. K podání žalobní odpovědi

C. K věci samé

1. Ke čtvrtému žalobnímu důvodu, vycházejícímu z nedostatku odůvodnění

2. K prvnímu žalobnímu důvodu, vycházejícímu z porušení článku 116 směrnice 2001/83, v pozměněném znění, a druhému žalobnímu důvodu, vycházejícímu z porušení zásady předběžné opatrnosti

a) K první části prvního žalobního důvodu, vycházející z nesprávného právního posouzení, které vyplývá z nesprávného výkladu pojmu „poměr rizika a prospěšnosti“ uvedeného v článku 116 směrnice 2001/83, v pozměněném znění

1) K doslovnému výkladu pojmu „poměr rizika a prospěšnosti“ uvedeného v článku 116 směrnice 2001/83, v pozměněném znění

2) Ke kontextuálnímu výkladu pojmu „poměr rizika a prospěšnosti“ uvedeného v článku 116 směrnice 2001/83, v pozměněném znění

3) K výkladu pojmu „poměr rizika a prospěšnosti“ při zohlednění cíle článku 116 směrnice 2001/83, v pozměněném znění

4) K dalším argumentům žalobkyň

b) Ke druhé části prvního žalobního důvodu, vycházející ze zjevně nesprávného posouzení, a k druhému žalobnímu důvodu, vycházejícímu z porušení zásady předběžné opatrnosti

1) Ke stanovení rizik souvisejících s užíváním léčivých přípravků mimo rozsah rozhodnutí o registraci

i) K neexistenci hlášení nežádoucích účinků

ii) Ke spolehlivosti studie CHEST

iii) K neexistenci údajů založených na revidovaném dávkování

iv) Ke studiím PHOENICS a TETHYS

2) K léčebné potřebě a alternativní léčbě

3) K účinnosti OMR

i) K reprezentativnosti vzorku zohledněného v rámci studie užívání léčivého přípravku hodnocené v roce 2022

ii) K neexistenci účinných OMR

3. K třetímu žalobnímu důvodu, vycházejícímu z porušení zásady proporcionality

a) K cíli sledovanému napadeným rozhodnutím

b) K existenci méně omezujících opatření

1) K přijetí dodatečných OMR

2) Ke studiím PHOENICS a TETHYS

c) K existenci nevýhod, které jsou v nepoměru ke sledovaným cílům

1) K pozastavení registrace dotčených léčivých přípravků na úrovni Unie

2) K prospěšnosti dotčených léčivých přípravků

3) K možnosti zrušit pozastavení

4) K možnosti odložit provedení pozastavení registrací

IV. K nákladům řízení