–

za Novartis Farma SpA G. Origonim della Croce, A. Lirosim, V. Salvatorem, P. Fattorim a E. Cruellas Sadou, avvocati,

–

za Roche Italia SpA E. Raffaellim, A. Raffaellim, E. Teti a P. Todarem, avvocati,

–

za Regione Veneto E. Zanonem, E. Miem, C. Zampieri, L. Manzim a B. Barelem, avvocati,

–

za Società Oftalmologica Italiana (SOI) – Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI) R. La Placou, avvocato,

–

za Regione Emilia-Romagna M. R. Russo Valentini, avvocatessa, jakož i R. Bonattim, avvocato,

–

za italskou vládu G. Palmieri, jako zmocněnkyní, ve spolupráci s M. Russo a P. Gentili, avvocati dello Stato,

–

za Irsko L. Williams a E. Creedon, jakož i A. Joycem, jako zmocněnci, ve spolupráci s M. Gray, BL,

–

za řeckou vládu V. Karra a M. Vergou, jakož i K. Georgiadisem, jako zmocněnci,

–

za polskou vládu B. Majczynou a M. Malczewskou, jako zmocněnci,

–

za finskou vládu H. Leppo, jako zmocněnkyní,

–

za švédskou vládu A. Falk, C. Meyer-Seitz, H. Shev a L. Zettergren, jakož i L. Swedenborgem, jako zmocněnci,

–

za Evropskou komisi G. Contem a A. Siposem, jakož i K. Petersen, jako zmocněnci,

1

Žádost o rozhodnutí o předběžné otázce se týká výkladu čl. 3 bodu 1, jakož i článků 5 a 6 směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (Úř. věst. 2001, L 311, s. 67; Zvl. vyd. 13/27, s. 69), ve znění směrnice Evropského parlamentu a Rady 2012/26/EU ze dne 25. října 2012 (Úř. věst. 2012, L 299, s. 1) (dále jen „směrnice 2001/83“), článků 3, 25 a 26, jakož i přílohy nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 ze dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky (Úř. věst. 2004, L 136, s. 1; Zvl. vyd. 13/34, s. 229), ve znění nařízení Evropského parlamentu a Rady (EU) č. 1027/2012 ze dne 25. října 2012 (Úř. věst. 2012, L 316, s. 38) (dále jen „nařízení č. 726/2004“), jakož i čl. 1 odst. 3 směrnice Rady 89/105/EHS ze dne 21. prosince 1988 o průhlednosti opatření upravujících tvorbu cen u humánních léčivých přípravků a jejich začlenění do oblasti působnosti vnitrostátních systémů zdravotního pojištění (Úř. věst. 1989, L 40, s. 8).

2

Tato žádost byla předložena v rámci sporu mezi společností Novartis Farma SpA na straně jedné a Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) [italská agentura pro léčivé přípravky (AIFA)], Roche Italia SpA a Consiglio Superiore di Sanità (Vrchní zdravotnická rada, Itálie) (dále jen „CSS“) na straně druhé ve věci registrace léčivého přípravku, který se mimo registraci léčivého přípravku (dále jen „RLP“) používá k léčbě očních onemocnění uvedených na seznamu léčivých přípravků hrazených Servizio Sanitario Nazionale (Národní zdravotní služba, Itálie, dále jen „SSN“).

3

Směrnice 2001/83 v bodech 2 a 35 svého odůvodnění uvádí:

[…]

4

Článek 2 odst. 1 směrnice 2001/83 stanoví:

„Tato směrnice se vztahuje na humánní léčivé přípravky určené k uvedení na trh v členských státech, které jsou buď zhotoveny průmyslově, nebo vyrobeny metodou zahrnující průmyslový proces.“

5

Článek 3 body 1 a 2 této směrnice zní:

„Tato směrnice se nevztahuje na:

6

Článek 4 odst. 3 uvedené směrnice stanoví:

„Ustanovení této směrnice neovlivňují pravomoci orgánů členských států v otázce stanovení cen léčivých přípravků či jejich zařazení do vnitrostátního systému zdravotního pojištění na základě zdravotních, hospodářských a sociálních podmínek.“

7

Článek 5 odst. 1 směrnice 2001/83 stanoví:

„Členský stát může v souladu s platnými právními předpisy a v případě zvláštní potřeby vyjmout z působnosti této směrnice léčivé přípravky dodané na nevyžádanou objednávku učiněnou v dobré víře, zhotovené v souladu se zadáním schváleného zdravotnického pracovníka a určené pro použití jeho vlastními pacienty na přímou osobní odpovědnost tohoto zdravotnického pracovníka.“

8

Článek 6 odst. 1 této směrnice stanoví:

„Žádný léčivý přípravek nesmí být uveden na trh v členském státě, aniž by příslušný orgán daného členského státu vydal v souladu s touto směrnicí rozhodnutí o [RLP] nebo aniž by byla udělena registrace v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004 ve spojení s nařízením Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 ze dne 12. prosince 2006 o léčivých přípravcích pro pediatrické použití (Úř. věst. 2006, L 378, s. 1) a nařízením Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007 [ze dne 13. listopadu 2007 o léčivých přípravcích pro moderní terapii a o změně směrnice 2001/83/ES a nařízení (ES) č. 726/2004 (Úř. věst. 2007, L 324, s. 121)].

Byla-li léčivému přípravku udělena první [RLP] podle prvního pododstavce, musí být pro jakékoliv další síly, lékové formy, cesty podání a další varianty a pro jakékoliv změny a rozšíření udělena registrace v souladu s prvním pododstavcem nebo musí být zahrnuta do první [RLP]. Všechny tyto [RLP] se […] považují za součásti téže souhrnné registrace.“

9

Článek 23 odst. 2 uvedené směrnice stanoví:

„Držitel [RLP] neprodleně poskytne příslušnému vnitrostátnímu orgánu veškeré nové informace, které by mohly vést ke změně údajů nebo dokumentů uvedených v čl. 8 odst. 3, článcích 10, 10a, 10b a 11, čl. 32 odst. 5 nebo příloze I.

Držitel [RLP] zejména neprodleně informuje příslušný vnitrostátní orgán o každém zákazu nebo omezení uloženém příslušnými orgány kterékoli země, ve které je dotyčný léčivý přípravek uveden na trh, a sdělí mu veškeré jiné nové informace, které by mohly ovlivnit hodnocení prospěšnosti a rizik dotyčného léčivého přípravku. Mezi takové informace patří pozitivní i negativní výsledky klinických hodnocení nebo jiných studií při všech indikacích a u všech populačních skupin, ať už jsou součástí [RLP] či nikoli, a rovněž údaje o takovém použití léčivého přípravku, které není v souladu s podmínkami [RLP].“

10

Článek 40 odst. 1 a 2 směrnice 2001/83 zní takto:

„1.   Členské státy přijmou veškerá vhodná opatření, aby výroba léčivých přípravků na jejich území podléhala povolení. Toto povolení výroby se vyžaduje i pro léčivé přípravky určené pro vývoz.

2.   Povolení uvedené v odstavci 1 se vyžaduje jak pro úplnou, tak pro dílčí výrobu a pro různé postupy přebalování, balení nebo úpravy balení.

Toto povolení se však nepožaduje pro přípravu, přebalování, změny v balení nebo pro úpravu balení, pokud jsou tyto postupy prováděny pouze za účelem výdeje lékárníky v lékárnách nebo osobami, kterým bylo v členských státech právními předpisy povoleno takové postupy provádět.“

11

Článek 101 odst. 1 této směrnice stanoví:

„Členské státy provozují za účelem plnění svých úkolů v oblasti farmakovigilance a účasti na farmakovigilančních činnostech Unie farmakovigilanční systém.

Farmakovigilanční systém je využíván ke shromažďování informací o rizicích léčivých přípravků pro zdraví pacientů nebo veřejné zdraví. Tyto informace se týkají zejména nežádoucích účinků u lidí v důsledku užití léčivého přípravku v souladu s podmínkami [RLP] i v důsledku jeho užití v rozporu s nimi a nežádoucích účinků souvisejících s expozicí na pracovišti.“

12

Článek 1 odst. 3 směrnice 89/105 stanoví:

„Nic v této směrnici nedovoluje uvádění na trh hromadně vyráběných léčivých přípravků, u kterých nebylo vydáno rozhodnutí o registraci podle článku [6] směrnice [2001/83].“

13

Článek 1 druhý pododstavec nařízení č. 726/2004 zní následovně:

„Tímto nařízení[m] nejsou dotčeny vliv na pravomoci orgánů členských států, pokud jde o stanovení cen léčivých přípravků nebo jejich zařazování do oblasti působnosti vnitrostátního zdravotního systému nebo programů sociálního zabezpečení na základě zdravotních, hospodářských a sociálních podmínek. Členské státy si zejména mohou z údajů uvedených v [RLP] vybrat léčebné indikace a velikosti balení, které budou hradit jejich instituce sociálního zabezpečení.“

14

Článek 3 odst. 1 tohoto nařízení stanoví:

„Žádný léčivý přípravek uvedený v příloze nesmí být uveden na trh ve Společenství, pokud Společenství neudělilo [RLP] v souladu s tímto nařízením.“

15

Článek 4 uvedeného nařízení stanoví, že žádosti o registraci se podávají Evropské agentuře pro léčivé přípravky (EMA). Podmínky pro předkládání a posuzování těchto žádostí jsou předmětem článků 5 až 15 téhož nařízení.

16

Články 25, 25a a 26 nařízení č. 726/2004 zní takto:

„Článek 25

Agentura ve spolupráci s členskými státy vytvoří v souladu s předpisy uvedenými v článku 107a směrnice 2001/83/ES standardizované internetové strukturované formuláře pro hlášení podezření na nežádoucí účinky pro zdravotnické pracovníky a pacienty.

Článek 25a

Agentura ve spolupráci s příslušnými vnitrostátními orgány a s Komisí vytvoří úložiště pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti léčivých přípravků a odpovídajících hodnotících zpráv (dále jen „úložiště“), aby byly neomezeně a trvale k dispozici Komisi, příslušným orgánům členských států, Farmakovigilančnímu výboru pro posuzování rizik léčiv, Výboru pro humánní léčivé přípravky a koordinační skupině uvedené v článku 27 směrnice 2001/83/ES (dále jen „koordinační skupina“).

Agentura ve spolupráci s příslušnými vnitrostátními orgány a s Komisí vypracuje po konzultaci s Farmakovigilančním výborem pro posuzování rizik léčiv funkční specifikace pro úložiště.

Správní rada agentury potvrdí na základě nezávislé auditní zprávy, která přihlédne k doporučením Farmakovigilančního výboru pro posuzování rizik léčiv, že je úložiště plně funkční a že splňuje funkční specifikace stanovené podle druhého pododstavce, a tyto skutečnosti oznámí.

Veškeré podstatné změny úložiště a funkčních specifikací musí vždy přihlížet k doporučením Farmakovigilančního výboru pro posuzování rizik léčiv.

Článek 26

1.   Agentura ve spolupráci s členskými státy a Komisí vytvoří a spravuje evropský webový portál pro léčivé přípravky s cílem šířit informace týkající se léčivých přípravků registrovaných v Unii. Prostřednictvím tohoto portálu agentura zveřejňuje alespoň tyto informace:

2.   Před spuštěním portálu a během následných revizí agentura konzultuje s příslušnými zúčastněnými stranami (včetně sdružení pacientů a spotřebitelů, zdravotnických pracovníků a zástupců odvětví farmaceutického průmyslu).“

17

Z informací poskytnutých předkládajícím soudem vyplývá, že článek 1 decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, recante „Misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l’anno 1996“, convertito dalla legge del 23 dicembre 1996, n. 648 (legislativní nařízení č. 536 ze dne 21. října 1996, kterým se stanoví „Opatření kontroly farmaceutických výdajů a stanovení nové maximální výše výdajů za rok 1996“, změněné zákonem č. 648 ze dne 23. prosince 1996) (GURI č. 11, ze dne 15. ledna 1997), ve znění změn provedených decreto-legge del 20 marzo 2014, n. 36, convertito dalla legge del 16 maggio 2014, n. 79 (legislativní nařízení č. 36 ze dne 20. března 2014, změněné zákonem č. 79 ze dne 16. května 2014) (GURI č. 115 ze dne 20. května 2014) (dále jen „legislativní nařízení č. 536/96“), stanoví:

„4.   V případě, že neexistuje účinná náhradní terapie, inovativní léčivé přípravky, jejichž prodej je povolený v jiných státech, nikoli však v tuzemsku, dosud neregistrované léčivé přípravky v procesu klinického hodnocení a léčivé přípravky určené a schválené pro jinou léčebnou indikaci, než jaká je uvedena na seznamu sestavovaném a průběžně aktualizovaném Commission unica del farmaco [(jednotná komise pro léčiva)], mohou být od 1. ledna 1997 v souladu s postupy a kritérii přijatými touto komisí předepisovány a plně hrazeny Národní zdravotní službou. Náklady vyplývající z tohoto odstavce, které se odhadují na 30 miliard lir ročně, hradí Národní zdravotní služba v rámci stropu výdajů na farmaceutickou pomoc.

4a I   v případě, kdy existuje náhradní terapie v rámci léčivých přípravků schválených na základě hodnocení AIFA, léčivé přípravky, které mohou být užity pro jinou než povolenou léčebnou indikaci, jsou zapsány na seznam uvedený v odstavci 4 […] a jsou hrazeny [SSN] pod podmínkou, že tato indikace je známa a je v souladu s výzkumy vedenými národní a mezinárodní vědeckou lékařskou obcí, a to na základě ekonomických parametrů a parametrů vhodnosti využití. V takovém případě AIFA zajistí vhodné nástroje k dohlednu nad bezpečností pacientů a včasné přijetí potřebných rozhodnutí.“

18

Lucentis a Avastin jsou biotechnologickými léčivými přípravky, podléhajícími centralizovanému postupu RLP, který je stanoven nařízením č. 726/2004.

19

RLP Avastin, která byla udělena v roce 2005, se týká výhradně onkologických indikací. Držitelem této RLP je společnost patřící k farmaceutické skupině Roche.

20

RLP Lucentis byl vydána v průběhu roku 2007. Vztahuje se na léčbu očních onemocnění, zejména na věkem podmíněnou makulární degeneraci. Držitelem této RLP je společnost patřící k farmaceutické skupině Novartis, které patří společnost Novartis Farma.

21

Z vysvětlení poskytnutých předkládajícím soudem vyplývá, že tyto léčivé přípravky se liší svým složením, z farmakologického hlediska, jakož i obalem a jednotkovou cenou. Ačkoli jsou oba přípravky založeny na stejné technologii, obsahují různé účinné látky, které se nazývají „ranibizumab“ v případě přípravku Lucentis a „bevacizumab“ v případě přípravku Avastin. Naposled uvedený přípravek se prodává v lahvičkách o objemu 4 mililitry (ml). Lucentis se prodává ve formě injekčního přípravku [2,3 miligramu (mg) na 0,23 ml roztoku] určeného k užití injekcí vstříknutím přímo do oka (dále jen „nitrooční injekce“), a to pouze k jednomu užití a v dávce 0,5 mg měsíčně.

22

Avastin je často předepisován pro léčbu očních onemocnění, která nejsou uvedena v RLP. Aby mohl být přípravek Avastin tímto způsobem použit, musí být vyňat z původní lahvičky a rozdělen do injekčních stříkaček na jedno použití o objemu 0,1 ml pro účely aplikace nitrooční injekce. Přípravek Avastin, který je takto přebalen pro účely oftalmologického užití, stojí SSN 82 eur za dávku, zatímco Lucentis ji stojí 902 eur.

23

Rozhodnutím č. 24823 ze dne 27. února 2014 Autorità Garante della Concorrenza e del Mercato (Úřad pro ochranu hospodářské soutěže a pravidel trhu, Itálie) uložil společnosti Roche a Novartis sankce za porušení pravidel hospodářské soutěže. V odvolacím řízení směřujícím proti tomuto rozhodnutí položila Consiglio di Stato (Státní rada, Itálie) Soudnímu dvoru předběžné otázky, na které Soudní dvůr odpověděl v rozsudku ze dne 23. ledna 2018, F. Hoffmann-La Roche a další (C‑179/16, EU:C:2018:25).

24

Dne 15. dubna 2014 vydala CSS stanovisko týkající se užití přípravku Avastin v oftalmologii, ve kterém zejména uvádí, že příprava tohoto léčivého přípravku „pro nitrooční užití je považována za individuální přípravu sterilního léčivého přípravku“.

25

V souladu s tímto stanoviskem CSS zapsala AIFA rozhodnutím č. 622 ze dne 24. června 2014 (dále jen „rozhodnutí č. 622/2014“) užití přípravku Avastin k léčbě makulární degenerace podmíněné věkem na seznam hrazených léčivých přípravků podle čl. 1 odst. 4a legislativního nařízení č. 536/96.

26

Článek 2 rozhodnutí č. 622/2014 zní takto:

„1.   K poskytnutí léčivého přípravku bevacizumab – (Avastin) dochází za následujících podmínek, které pacienta chrání při použití tohoto léčivého přípravku k indikaci, pro niž nebyl registrován:

27

Článek 3 rozhodnutí č. 622/2014 stanoví následující:

„Předepisování léčivého přípravku hrazeného SSN musí být uskutečňováno službami, které jej používají, pro každého pacienta zvlášť tak, že se vyplní formulář elektronického předpisu podle informací uvedených na internetových stránkách https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri/, které jsou nedílnou součástí tohoto rozhodnutí.“

28

Článek 4 rozhodnutí č. 622/2014, který se týká „[p]řehodnocení podmínek“, stanoví:

„AIFA si vyhrazuje přijetí jakéhokoli jiného hodnocení a rozhodnutí, které je vhodnější pro sledování bezpečnosti pacientů podle čl. 1 odst. 4a [legislativního nařízení č. 536/96] na základě analýzy údajů získaných pomocí sledování nebo jakéhokoli jiného dostupného vědeckého důkazu.“

29

Rozhodnutí č. 79 agentury AIFA ze dne 30. ledna 2015 souvisí s rozhodnutím č. 622/2014 a pouze mění určité údaje týkající se osob odpovědných za podávání přípravku Avastin k oftalmologickému užití.

30

Společnost Novartis Farma podala k Tribunale amministrativo regionale per il Lazio (krajský správní soud Lazio, Itálie) žalobu směřující proti stanovisku CSS ze dne 15. dubna 2014, jakož i proti rozhodnutím AIFA č. 622/2014 a č. 79 ze dne 30. ledna 2015.

31

Poté, co byla tato žaloba zamítnuta, společnost Novartis Farma podala proti tomuto rozhodnutí odvolání ke Consiglio di Stato (Státní rada). V rámci tohoto řízení tvrdí, že zahrnutí opthalmologického užívání přípravku Avastin mezi léčivé přípravky hrazené SSN, které je stanoveno v čl. 1 odst. 4a legislativního nařízení č. 536/96, je v rozporu s unijními právními předpisy v oblasti léčivých přípravků.

32

Společnost Novartis Farma tedy tvrdí, že čl. 1 odst. 4a legislativního nařízení č. 536/96 rozšiřuje možnost užití léčivého přípravku nad rámec podmínek stanovených v jeho RLP, i když existuje náhradní léčba, a to z čistě finančních důvodů, aniž by rozsáhlému užívání levnějšího léčivého přípravku předcházela analýza neúčinnosti dostupných léčivých přípravků. Toto ustanovení je podle jejího názoru v rozporu se závaznou povahou RLP, která vyplývá z čl. 6 odst. 1 směrnice 2001/83, a je neslučitelné se směrnicí 89/105.

33

Společnost Novartis Farma rovněž tvrdí, že v důsledku toho, že čl. 1 odst. 4a legislativního nařízení č. 536/96 přiznává agentuře AIFA pravomoc „[aktivovat] nástroje vhodné k dohledu nad bezpečností pacientů a včas [přijmout] nezbytná rozhodnutí“, vzniká riziko, že tento vnitrostátní orgán bude zasahovat do oblastí působnosti, které nařízení č. 726/2004 vyhrazuje EMA.

34

Společnost Novartis Farma tvrdí, že přebalení Avastinu není v souladu s požadavky vyplývajícími z unijních právních předpisů v oblasti léčivých přípravků pro účely přiznání výjimky udělené pro léčivé přípravky připravené v lékárně podle čl. 3 bodu 1 směrnice 2001/83.

35

AIFA tvrdí, že směrnice 2001/83 nemá za cíl upravovat takovou situaci, jako je situace, která nastala ve věci v původním řízení. Ustanovení čl. 1 odst. 4a legislativního nařízení č. 536/96 se totiž netýkají RLP přípravku, nýbrž podmínek jeho úhrady. Situace, která nastala ve věci původním řízení, podle jejího názoru v souladu s článkem 5 směrnice 2001/83 nespadá do oblasti působnosti této směrnice.

36

Podle názoru AIFA nelze směrnici 2001/83 použít na přípravu Avastinu pro účely jeho užití k léčbě očních onemocnění na základě čl. 2 odst. 1 a čl. 3 bodu 1 směrnice 2001/83. Kromě toho Soudní dvůr již v rozsudku ze dne 11. dubna 2013, Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226), rozhodl, že přebalení přípravku Avastin pro účely jeho nitroočního užití nevyžaduje povolení výroby podle čl. 40 odst. 2 směrnice 2001/83.

37

AIFA navíc tvrdí, že čl. 1 odst. 4a legislativního nařízení č. 536/96 nezasahuje do pravomocí, svěřených agentuře EMA nařízením č. 726/2004.

38

Předkládající soud poukazuje na pochybnosti, které vyvolává rozsudek ze dne 16. července 2015, Abcur (C‑544/13 a C‑545/13, EU:C:2015:481), pokud jde o výklad čl. 3 bodu 1 směrnice 2001/83.

39

Za těchto podmínek se Consiglio di Stato (Státní rada) rozhodla přerušit řízení a položit Soudnímu dvoru následující předběžné otázky:

40

Italská vláda tvrdí, že předběžné otázky nespadají do oblasti působnosti unijního práva a nejsou nezbytná pro vyřešení sporu v původním řízení. Vzhledem k tomu, že užívání léčivého přípravku mimo RLP není upraveno unijním právem, otázky položené Soudnímu dvoru jsou podle jejího názoru zjevně nepřípustné.

41

Irsko má za to, že tyto předběžné otázky jsou nepřípustné z důvodu jejich hypotetické povahy. Vysvětlení poskytnutá předkládajícím soudem v souvislosti se skutkovým stavem případu a relevancí položených otázek pro vyřešení sporu v původním řízení jsou podle jeho názoru nedostatečné.

42

Regione Emilia-Romagna (Region Emilia-Romagna, Itálie), jakož i Società Oftalmologica Italiana (SOI) – Associazione Medici oculista Italiani (AMOI) tvrdí, že první předběžná otázka je nepřípustná, jelikož není relevantní pro vyřešení sporu v původním řízení. Region Emilia-Romagna má z téhož důvodu za to, že druhá předběžná otázka je také nepřípustná.

43

V tomto ohledu je třeba připomenout, že v rámci spolupráce Soudního dvora a vnitrostátních soudů, zavedené článkem 267 SFEU, je věcí pouze vnitrostátního soudu, kterému byl spor předložen a jenž musí nést odpovědnost za soudní rozhodnutí, které bude vydáno, aby s ohledem na konkrétní okolnosti věci posoudil nezbytnost rozhodnutí o předběžné otázce pro vydání rozsudku i relevanci otázek, které klade Soudnímu dvoru. Týkají-li se tedy položené otázky výkladu unijního práva, je Soudní dvůr v zásadě povinen rozhodnout (rozsudek ze dne 6. září 2016, Petruhhin, C‑182/15, EU:C:2016:630, bod 19 a citovaná judikatura).

44

Z toho vyplývá, že se na otázky týkající výkladu unijního práva položené vnitrostátním soudem v právním a skutkovém rámci, který tento soud vymezí na vlastní odpovědnost a jehož správnost nepřísluší Soudnímu dvoru ověřovat, vztahuje domněnka relevance. Odmítnutí Soudního dvora rozhodnout o žádosti podané vnitrostátním soudem je možné pouze tehdy, je-li zjevné, že žádaný výklad unijního práva nemá žádný vztah k realitě nebo předmětu sporu v původním řízení, jestliže se jedná o hypotetický problém nebo také jestliže Soudní dvůr nedisponuje skutkovými a právními poznatky nezbytnými pro užitečnou odpověď na otázky, které jsou mu položeny (rozsudek ze dne 26. července 2017, Persidera, C‑112/16, EU:C:2017:597, bod 24 a citovaná judikatura).

45

V této věci přitom položené otázky, které se týkají výkladu směrnice 89/105, jakož i směrnice 2001/83 a nařízení č. 726/2004, spadají do rámce sporu ohledně souladu vnitrostátních opatření, která mají umožnit používání léčivého přípravku Avastin pro indikace, na něž se nevztahuje jeho RLP, s uvedenými normami unijního práva. Z tohoto důvodu přímo souvisejí s předmětem sporu v původním řízení a nejsou hypotetické.

46

Z výše uvedeného vyplývá, že předběžné otázky jsou přípustné.

47

Svými otázkami se předkládající soud v podstatě snaží zjistit, zda vnitrostátní opatření dotčená v projednávané věci, která stanoví podmínky, za kterých se vnitrostátní systém zdravotního pojištění z ekonomických důvodů hradí léčbu Avastinem, který byl přebalen za účelem jeho podávání pacientům pro léčbu oftalmologických indikací, na něž se nevztahuje jeho RLP, ohrožují užitečný účinek směrnice 89/105 a směrnice 2001/83, jakož i pravomoci svěřené Unii v rámci centralizovaného postupu zavedeného nařízením č. 726/2004.

48

Je třeba připomenout, že podle čl. 168 odst. 7 SFEU nezasahuje unijní právo do pravomoci členských států uspořádat své systémy sociálního zabezpečení a přijmout mimo jiné předpisy, jejichž účelem je regulovat spotřebu farmaceutických výrobků v zájmu finanční rovnováhy jejich systémů zdravotního pojištění (rozsudek ze dne 22. dubna 2010, Association of the British Pharmaceutical Industry, C‑62/09, EU:C:2010:219, bod 36).

49

Organizace a řízení zdravotnických služeb, stejně jako přidělování prostředků, které jsou na ně vyčleněny, spadají do oblasti pravomocí členských států. Článek 4 odst. 3 směrnice 2001/83 a čl. 1 druhý pododstavec nařízení č. 726/2004 zdůrazňují, že ustanovení těchto nástrojů nemají vliv na pravomoci orgánů členských států, pokud jde o stanovení cen léčivých přípravků a jejich zařazování do oblasti působnosti vnitrostátních zdravotních systémů na základě zdravotních, hospodářských a sociálních podmínek.

50

I když však unijní právo, a zejména směrnice 89/105, nezasahuje do pravomoci členských států v této oblasti, tyto státy musí při výkonu uvedené pravomoci dodržovat unijní právo (rozsudek ze dne 2. dubna 2009, A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite a další, C‑352/07 až C‑356/07, C‑365/07 až C‑367/07 a C‑400/07, EU:C:2009:217, body 19 a 20).

51

Kromě toho unijní právní úprava v oblasti farmaceutických výrobků nezakazuje předepisování léčivého přípravku mimo RLP ani jeho přebalování s cílem takového užívání, ale podmiňuje je dodržením podmínek definovaných touto právní úpravou (rozsudek ze dne 23. ledna 2018, F. Hoffmann-La Roche a další, C‑179/16, EU:C:2018:25, bod 59).

52

S ohledem na tyto úvahy je nejprve třeba zkoumat druhou předběžnou otázku týkající se vymezení oblasti působnosti směrnice 2001/83 a až poté postupně první, čtvrtou a třetí předběžnou otázku, aby bylo možné určit, zda podmínky vymezené uvedenými právními předpisy brání takovým vnitrostátním opatření, jako jsou opatření dotčená v původním řízení.

53

Podstatou druhé otázky předkládajícího soudu je, zda musí být čl. 3 bod 1 směrnice 2001/83 vykládán v tom smyslu, že léčivý přípravek Avastin poté, co byl přebalen za podmínek stanovených vnitrostátními opatřeními dotčenými v původním řízení, spadá do oblasti působnosti této směrnice.

54

Použití směrnice 2001/83 na léčivý přípravek Avastin nebylo ve věci v původním řízení zpochybněno. Naproti tomu si předkládající soud klade otázku, zda se na změny léčivého přípravku, k nimž došlo během jeho přebalení za účelem jeho užití pro léčbu očních chorob, na něž se nevztahuje znění jeho RLP, za podmínek, které jsou v souladu s vnitrostátními opatřeními, jejichž legalita je zpochybněna, může vztahovat čl. 3 bod 1 této směrnice a zda je takto změněný Avastin třeba vyloučit z oblasti působnosti uvedené směrnice.

55

Za účelem odpovědi na tuto otázku je třeba připomenout, že oblast působnosti směrnice 2001/83 je vymezena pozitivně v jeho čl. 2 odst. 1, který stanoví, že se tato směrnice vztahuje na humánní léčivé přípravky určené k uvedení na trh v členských státech, které jsou buď zhotoveny průmyslově, nebo vyrobeny metodou zahrnující průmyslový proces. Článek 3 body 1 a 2 uvedené směrnice stanoví určité výjimky z jejího použití na léčivé přípravky, připravené v lékárně buď podle lékařského předpisu pro jednotlivého pacienta, anebo v souladu s lékopisnými předpisy, které jsou určené k přímému výdeji pacientům v dané lékárně. Z toho vyplývá, že k tomu, aby se na dotyčný léčivý přípravek vztahovala směrnice 2001/83, musí splňovat podmínky stanovené v čl. 2 odst. 1 této směrnice a dále se na něj nesmí vztahovat některá z výjimek, které jsou výslovně stanoveny v článku 3 uvedené směrnice (rozsudek ze dne 16. července 2015, Abcur, C‑544/13 a C‑545/13, EU:C:2015:481, body 38 a 39).

56

Průmyslová povaha výrobního procesu léčivého přípravku tedy určuje, zda spadá tento výrobek do oblasti působnosti směrnice 2001/83, jelikož unijní normotvůrce upřesnil, že léčivé přípravky připravené v lékárně v souladu s podmínkami stanovenými v článku 3 této směrnice jsou výslovně vyloučeny z oblasti působnosti této směrnice.

57

Je třeba konstatovat, že vyloučení z oblasti působnosti směrnice 2001/83 stanovené v článku 3 této směrnice se vztahuje pouze na léčivé přípravky „připravené“ v lékárně, tj. na výrobky vyrobené v lékárnách, a sice individuálně připravené léčivé přípravky podle lékařského předpisu a hromadně připravené léčivé přípravky v souladu s lékopisnými předpisy. Léčivý přípravek Avastin přitom nespadá do žádné z těchto kategorií. Nevyrábí se ani v lékárnách nebo nemocničních lékárnách, ale průmyslově v laboratořích společnosti Roche, která je držitelem jeho RLP.

58

Ze spisu předloženého Soudnímu dvoru dále vyplývá, že přebalení přípravku Avastin uskutečněné v souladu s vnitrostátními opatřeními dotčenými v původním řízení nemění podstatným způsobem složení, formu nebo jiné základní složky tohoto léčivého přípravku. Tato přebalení nelze považovat za „přípravu“ nového léčivého přípravku získaného z přípravku Avastin prostřednictvím metody individuálně připraveného léčivého přípravku nebo metody hromadně připraveného léčivého přípravku. Nemohou proto spadat do oblasti působnosti článku 3 směrnice 2001/83.

59

Je třeba dodat, že výklad článku 3 směrnice 2001/83, který by vedl vyloučení Avastinu, který prošel procesem přebalení, na něž se vztahují vnitrostátní opatření dotčená v původním řízení, z oblasti působnosti všech ustanovení této směrnice, by narušilo kontrolu, kterou tato směrnice zavádí v rámci celého distribučního řetězce léčivého přípravku.

60

V tomto ohledu je třeba připomenout, že v souladu se základními cíli směrnice 2001/83, zejména s cílem ochrany veřejného zdraví, bod 35 jejího odůvodnění zdůrazňuje, že cílem této směrnice je „provádět kontrolu celého distribučního řetězce léčivých přípravků od jejich výroby nebo dovozu do [Unie] až k výdeji veřejnosti tak, aby bylo zaručeno, že takové přípravky jsou skladovány, přepravovány a zachází se s nimi za vhodných podmínek“. Jak připomněl generální advokát v bodě 63 svého stanoviska, bylo by zjevně v rozporu s tímto cílem, kdyby přebalení provedené až po uvedení léčivého přípravku na trh mohlo mít za následek vynětí tohoto léčivého přípravku z oblasti působnosti směrnice 2001/83, která se na něj dosud vztahovala.

61

Použití článku 3 směrnice 2001/83 v takové situaci, jako je situace, která nastala ve věci v původním řízení, by vedlo k tomu, že řada ustanovení této směrnice, jejichž cílem je zajistit kontrolu léčivých přípravků v rámci celého distribučního řetězce, by byla zcela zbavena užitečného účinku. Článek 6 odst. 1 druhý pododstavec uvedené směrnice výslovně stanoví, že „byla-li léčivému přípravku udělena první [RLP] […], musí být pro jakékoliv další síly, lékové formy, cesty podání a další varianty a pro jakékoliv změny a rozšíření udělena registrace […] nebo musí být zahrnuta do první [RLP]. Všechny tyto [RLP] se […] považují za součásti téže souhrnné registrace“.

62

Stejně tak čl. 40 odst. 2 druhý pododstavec směrnice 2001/83 stanoví, že povolení výroby vyžadované jak pro úplnou, tak pro dílčí výrobu a pro různé postupy přebalování, balení nebo úpravy balení léčivého přípravku není vyžadováno, pokud „jsou tyto postupy prováděny pouze za účelem výdeje lékárníky v lékárnách nebo osobami, kterým bylo v členských státech právními předpisy povoleno takové postupy provádět“.

63

Toto odchylné ustanovení by tedy bylo nadbytečné, kdyby článek 3 směrnice 2001/83 vedl k vyloučení léčivého přípravku, který byl poté, co byl uveden na trh a vyroben v souladu s požadavky vyplývajícími z uvedené směrnice, přebalen za podmínek splňujících kritéria ve smyslu čl. 40 odst. 2 druhého pododstavce téže směrnice, z oblasti působnosti této směrnice, a tudíž z povinnosti získat RLM a povolení k výrobě.

64

Pokud jde o farmakovigilanční systém, je rovněž třeba uvést, že podle čl. 101 odst. 1 druhého pododstavce směrnice 2001/83 „[tento systém] je využíván ke shromažďování informací o rizicích léčivých přípravků pro zdraví pacientů nebo veřejné zdraví. Tyto informace se týkají zejména nežádoucích účinků u lidí v důsledku užití léčivého přípravku v souladu s podmínkami [RLP] i v důsledku jeho užití v rozporu s nimi a nežádoucích účinků souvisejících s expozicí na pracovišti“. Toto ustanovení by bylo zbaveno užitečného účinku, kdyby se článek 3 směrnice 2001/83 mohl vztahovat na postup přebalení, který má umožnit užívání Avastinu mimo RLP za podmínek stanovených vnitrostátními opatřeními dotčenými v původním řízení, a tím i k vyloučení tohoto užití z oblasti působnosti této směrnice, včetně jejích ustanovení v oblasti farmakovigilance.

65

V důsledku toho je třeba na druhou otázku odpovědět tak, že čl. 3 bod 1 směrnice 2001/83 musí být vykládán v tom smyslu, že léčivý přípravek Avastin poté, co byl přebalen za podmínek stanovených vnitrostátními opatřeními dotčenými v původním řízení, spadá do oblasti působnosti této směrnice.

66

Podstatou první otázky předkládajícího soudu je, zda má být článek 6 směrnice 2001/83 vykládán v tom smyslu, že brání takovým vnitrostátním opatřením, jako jsou opatření dotčená v původním řízení, která vymezují podmínky, za nichž lze Avastin přebalit za účelem jeho užívání pro léčbu oftalmologických indikací, na něž se nevztahuje jeho RLP, a v případě kladné odpovědi, zda článek 5 této směrnice musí být vykládán v tom smyslu, že výjimečně umožňuje odůvodnit taková opatření.

67

Jak bylo připomenuto v bodě 51 tohoto rozsudku, unijní právní úprava v oblasti farmaceutických výrobků nezakazuje ani předepisování léčivého přípravku mimo RLP, ani jeho přebalování za účelem takového užití, ale podrobuje je splnění podmínek stanovených v této právní úpravě.

68

Tyto podmínky zahrnují povinnost vlastnit RLP, jakož i povolení k výrobě, přičemž tato povolení jsou předmětem článků 6 a 40 směrnice 2001/83. Pro účely užitečné odpovědi, která předkládajícímu soudu umožní vyřešit spor, jenž je mu předložen, zastává Soudní dvůr názor, že je rovněž nutno vyložit článek 40 této směrnice, ačkoli toto ustanovení není výslovně uvedeno v předběžných otázkách, které jsou mu položeny (rozsudek ze dne 11. dubna 2013, Berger, C‑636/11, EU:C:2013:227, bod 31).

69

Pokud jde o uvedení léčivého přípravku na trh, čl. 6 odst. 1 první pododstavec směrnice 2001/83 stanoví, že žádný léčivý přípravek nesmí být uveden na trh v členském státě, aniž příslušný orgán tohoto státu vydal RLP v souladu s touto směrnicí nebo aniž byla vydána registrace v souladu s centralizovaným postupem stanoveným v nařízení č. 726/2004 pro léčivé přípravky uvedené v jeho příloze (rozsudky ze dne 23. ledna 2018, F. Hoffmann-La Roche a další, C‑179/16, EU:C:2018:25, bod 53, jakož i ze dne 29. března 2012, Komise v. Polsko, C‑185/10, EU:C:2012:181, bod 26).

70

Tato zásada povinné RLP podle druhého pododstavce uvedeného ustanovení platí i tehdy, když léčivému přípravku byla udělena první RLP podle prvního pododstavce, neboť v tomto případě musí být pro jakékoliv další síly, lékové formy, cesty podání a další varianty a pro jakékoliv změny a rozšíření také udělena registrace v souladu s prvním pododstavcem nebo musí být zahrnuta do první RLP.

71

V souladu s touto zásadou Soudní dvůr rozhodl, že pokud byly pro jeden léčivý přípravek uděleny dvě rozdílné centralizované RLP, a to pro krabici s pěti kusy a pro krabici s deseti kusy, unijní právní úprava v oblasti léčivých přípravků brání tomu, aby byl tento léčivý přípravek uveden na trh v balení tvořeném dvěma krabicemi s pěti kusy, jež jsou vloženy do jednoho obalu a jsou označeny novými etiketami bez zvláštního RLP vydaného v tomto ohledu, jelikož konkrétní a podrobné požadavky týkající se balení léčivých přípravků, na které se vztahuje centralizovaná RLP, mají zajistit, aby spotřebitelé nebyli uvedeni v omyl, a tím chránit veřejné zdraví (rozsudek ze dne 19. září 2002, Aventis, C‑433/00, EU:C:2002:510, bod 25).

72

V obdobné situaci, jako je situace dotčená ve věci v původním řízení, Soudní dvůr rozhodl, že přebalení léčivého přípravku Avastin za účelem jeho užití mimo RLP pro léčbu očních onemocnění nevyžaduje novou RLP za předpokladu, že nevede ke změně léčivého přípravku a že je prováděno pouze na základě individuálních lékařských předpisů, které předepisují takový postup (rozsudek ze dne 11. dubna 2013, Novartis Pharma, C‑535/11, EU:C:2013:226, bod 42).

73

Důvodem tohoto řešení je skutečnost, že na rozdíl od situace, která nastala ve věci, v níž byl vydán rozsudek ze dne 19. září 2002, Aventis (C‑433/00, EU:C:2002:510), k přebalení léčivého přípravku Avastin dochází až po jeho uvedení na trh poté, co lékař předepsal pacientovi užití za takových podmínek prostřednictvím individuálního lékařského předpisu.

74

Soudní dvůr rovněž zdůraznil, že odebírání kapalných léčebných látek obsažených v originálních ampulích a jejich přelévání do injekčních stříkaček připravených k použití, aniž jsou tyto látky změněny, ve skutečnosti odpovídá úkonům, které bez zásahu třetí společnosti mohou nebo by mohli v rámci své odpovědnosti vykonávat předepisující lékaři, či dokonce samotné lékárny ve svých prodejnách nebo také v nemocničních zařízeních (rozsudek ze dne 11. dubna 2013, Novartis Pharma, C‑535/11, EU:C:2013:226, body 42 a 43).

75

S výhradou ověření skutkového stavu, které přísluší předkládajícímu soudu, přebalení léčivého přípravku Avastin za podmínek stanovených vnitrostátními opatřeními dotčenými v původním řízení tedy nevyžaduje získání RLP, pokud je takový postup předepsán lékařem prostřednictvím individuálního lékařského předpisu provedeného lékárníky za účelem podání tohoto léčivého přípravku v nemocničním prostředí.

76

Pokud jde o výrobu léčivého přípravku, i když je tato výroba podle čl. 40 odst. 1 směrnice 2001/83 obecně podřízena povinnosti být držitelem povolení, odstavec 2 druhý pododstavec tohoto článku 40 stanoví, že povolení výroby není vyžadováno pro přípravu, přebalování, změny v balení nebo pro úpravu balení, pokud jsou tyto postupy prováděny pouze za účelem výdeje léčivých přípravků lékárníky v lékárnách nebo osobami, kterým bylo v členských státech právními předpisy povoleno takové postupy provádět. Z toho vyplývá, že pokud tyto výrobní postupy nejsou prováděny k těmto účelům, lékárníci nejsou zproštěni povinnosti být držitelem tohoto povolení k výrobě (rozsudky ze dne 28. června 2012, Caronna, C‑7/11, EU:C:2012:396, bod 35, jakož i ze dne 11. dubna 2013, Novartis Pharma, C‑535/11, EU:C:2013:226, body 51 a 52)

77

Jak zdůraznil generální advokát v bodě 79 svého stanoviska, i pokud předkládající soud potvrdí, že lékárny oprávněné k přebalování Avastinu podle vnitrostátních opatření dotčených v původním řízení nejsou držiteli povolení požadovaných na základě čl. 40 odst. 1 směrnice 2001/83, mohly by tyto činnosti nicméně spadat pod výjimku stanovenou v čl. 40 odst. 2 druhém pododstavci této směrnice. S výhradou ověření skutkového stavu, které přísluší předkládajícímu soudu, je třeba mít za to, že pokud je prokázáno, že podle vnitrostátních opatření dotčených v původním řízení je Avastin na základě individuálního lékařského předpisu přebalen za účelem jeho užití mimo RLP pro léčbu očních chorob lékárnou, která je k tomu náležitě oprávněna, za účelem jeho podání v nemocničním prostředí, spadá takový postup do oblasti působnosti výjimky stanovené naposled uvedeným ustanovením a nevyžaduje povolení k výrobě.

78

Vzhledem k tomu, že postupy přebalení lékařského přípravku Avastin, na které se vztahují rozhodnutí AIFA dotčená v původním řízení, nevyžadují ani RLP podle článku 6 směrnice 2001/83, ani povolení k výrobě ve smyslu článku 40 této směrnice, není tudíž třeba odpovědět na první otázku v rozsahu, v němž se týká výkladu článku 5 uvedené směrnice.

79

S ohledem na všechny výše uvedené úvahy je třeba na první otázku odpovědět tak, že článek 6 směrnice 2001/83 musí být vykládán v tom smyslu, že nebrání takovým vnitrostátním opatřením, jako jsou opatření dotčená v původním řízení, která vymezují podmínky, za nichž lze Avastin přebalit za účelem jeho užívání pro léčbu oftalmologických indikací, na něž se nevztahuje jeho RLP.

80

Podstatou čtvrté otázky předkládajícího soudu je, zda čl. 1 odst. 3 směrnice 89/105, podle něhož nic v této směrnici nedovoluje uvádění na trh léčivých přípravků, u kterých nebylo vydáno RLP podle článku 6 směrnice 2001/83, musí být vykládán v tom smyslu, že brání takovým vnitrostátním opatřením, o jaké se jedná v původním řízení.

81

Vzhledem k odpovědi na první otázku není namístě na tuto otázku odpovídat.

82

Podstatou třetí otázky předkládajícího soudu je, zda články 3, 25 a 26 nařízení č. 726/2004 musí být vykládány v tom smyslu, že brání takovému vnitrostátnímu opatření, jako je opatření vyplývající z čl. 1 odst. 4a legislativního nařízení č. 536/96, který opravňuje AIFA monitorovat léčivé přípravky, jako je Avastin, jejichž užívání mimo RLP je hrazeno SSN, a v případě potřeby přijímat opatření nezbytná k zajištění ochrany bezpečnosti pacientů, protože zasahuje do výlučných pravomocí EMA týkajících se léčivých přípravků podléhajících centralizovanému postupu.

83

Je sice pravda, že nařízení č. 726/2004, a zejména jeho články 5 až 9, přiznávají EMA výlučnou pravomoc přezkumu žádostí o RLP v rámci centralizovaného postupu. Jak ovšem vyplývá z odpovědi na první otázku, přebalení Avastinu za podmínek stanovených vnitrostátními opatřeními dotčenými v původním řízení nevyžaduje získání RLP. Tato opatření ani čl. 1 odst. 4a legislativního nařízení č. 536/96 tudíž nemohou zasahovat do výlučné pravomoci přiznané EMA k přezkumu žádostí o RLP v rámci centralizovaného postupu.

84

Pokud jde o farmakovigilanční systém léčivých přípravků uváděných na trh Unie, je třeba připomenout, že v souladu s čl. 23 odst. 2 a s čl. 101 odst. 1 směrnice 2001/83 se tento systém vztahuje také na jakékoli užití léčivého přípravku způsobem, který není v souladu s podmínkami jeho RLP. Pokud jde o léčivé přípravky, které podléhají centralizovanému postupu, kapitola 3 hlavy II nařízení č. 726/2004 a zejména její články 25 a 26, zavádí farmakovigilanční mechanismy, které zapojují příslušné vnitrostátní orgány do činnosti EMA, která zajišťuje jejich koordinaci.

85

Tyto články tedy nebrání takovému vnitrostátnímu opatření, jako je čl. 1 odst. 4a legislativního nařízení č. 536/96, který stanoví, že AIFA aktivuje nástroje vhodné pro sledování bezpečnosti pacientů a včas přijímá nezbytná rozhodnutí, pokud jejich provádění doplňuje, případně posiluje farmakovigilanční systém zavedený nařízením č. 726/2004.

86

S ohledem na všechny výše uvedené úvahy je třeba na třetí otázku odpovědět tak, že články 3, 25 a 26 nařízení č. 726/2004 musí být vykládány v tom smyslu, že nebrání takovému vnitrostátnímu opatření, jako je opatření vyplývající z čl. 1 odst. 4a legislativního nařízení č. 536/96, který opravňuje AIFA monitorovat léčivé přípravky, jako je Avastin, jejichž užívání mimo RLP je hrazeno SSN, a v případě potřeby přijímat opatření nezbytná k zajištění ochrany bezpečnosti pacientů.

87

Vzhledem k tomu, že řízení má, pokud jde o účastníky původního řízení, povahu incidenčního řízení ve vztahu ke sporu probíhajícímu před předkládajícím soudem, je k rozhodnutí o nákladech řízení příslušný uvedený soud. Výdaje vzniklé předložením jiných vyjádření Soudnímu dvoru než vyjádření uvedených účastníků řízení se nenahrazují.

Z těchto důvodů Soudní dvůr (první senát) rozhodl takto: