А.1 Изменение в наименованието и/или адреса на титуляра на разрешението за търговия

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

1

1, 2

IAIN

Условия

1.

Титулярът на разрешението за търговия следва да остане същото юридическо лице.

Документация

1.

Официален документ от съответния официален орган (например Търговска камара), в който се посочва новото наименование или новият адрес.

2.

Преразгледана информация за продукта.

А.2 Изменение в наименование (генерично наименование) на лекарствения продукт

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

за продукти, които са обект на централизирана процедура за издаване на разрешение

1

1, 2

IAIN

б)

за продукти, които са обект на национална процедура за издаване на разрешение

2

IБ

Условия

1.

Проверката от Европейската агенция по лекарствата (EMEA) относно приемливостта на новото наименование е приключила с положителен резултат.

Документация

1.

Копие от писмото от EMEA за приемане на новото (генерично) наименование.

2.

Преразгледана информация за продукта.

А.3 Изменение в наименованието на активното вещество

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

1, 2

1, 2

IAIN

Условия

1.

Активното вещество следва да остане същото.

2.

За ветеринарни лекарствени продукти за видове за производство на храна новото име е било публикувано в Регламент (ЕО) № 470/2009 преди прилагане на това изменение.

Документация

1.

Доказателство за приемане от СЗО (Световната здравна организация) или копие от списъка по INN (международно непатентовано наименование). За растителни лекарствени продукти — декларация, че името съответства на Указанията за качеството на растителните лекарствени продукти и на насоката за деклариране на растителни вещества и растителни препарати в (традиционни) растителни лекарствени продукти.

2.

Преразгледана информация за продукта.

А.4 Изменение в наименованието и/или адреса на производител (включително, когато е уместно, обекти по контрол на качеството) или доставчик на активното вещество, изходния материал, реактиви или междинни продукти, използвани за производството на активното вещество (когато са посочени в досието на продукта), когато в одобреното досие няма сертификат за годност по Европейската фармакопея

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

1

1, 2, 3

IA

Условия

1.

Производственият обект и всички производствени операции следва да останат същите.

Документация

1.

Официален документ от съответния официален орган (например Търговска камара), в който се посочва новото наименование и/или адрес.

2.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-Общ технически документ (ОТД) или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност).

3.

В случай на изменение в наименованието на титуляра на основната документация на активното вещество — актуализирано „писмо за достъп“.

А.5 Изменение в наименованието и/или адреса на производителя на готовия продукт, включително обекти по контрол на качеството

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Производител, отговорен за пускането на партиди

1

1, 2

IAIN

б)

Всички други

1

1, 2

IA

Условия

1.

Производственият обект и всички производствени операции следва да останат същите.

Документация

1.

Копие от измененото разрешение за производство, ако е налично; или официален документ от съответния официален орган (например Търговска камара или ако не е на разположение, от регулаторна агенция), в който е посочено новото наименование и/или адрес.

2.

Ако е приложимо, изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност), включително преразгледаната информация за продукта, ако е целесъобразно.

А.6 Изменение в ATC код (анатомичен терапевтичен химичен код)/ATC ветеринарен код (анатомичен терапевтичен химичен ветеринарен код)

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

1

1, 2

IA

Условия

1.

Изменение след предоставяне или изменение на ATC код/ATC ветеринарен код от СЗО.

Документация

1.

Доказателство за приемане (от СЗО) или копие от списък на ATC (ветеринарен) код.

2.

Преразгледана информация за продукта.

А.7 Заличаване на производствени обекти (в това число за активно вещество, междинен или готов продукт, опаковъчен обект, производител, отговорен за пускането на партиди, обект, в който се осъществява контролът на партидите, или доставчик на изходния материал, реактив или ексципиент (когато е посочен в досието)

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

1, 2

1, 2

IA

Условия

1.

Следва да остане поне един обект/производител, както първоначално е разрешено, който да изпълнява същата функция като този/тези, които касае заличаването.

2.

Заличаването не следва да се дължи на съществени недостатъци на производството.

Документация

1.

Формулярът на заявление за промяна следва ясно да посочва „настоящите“ и „предложените“ производители така, както са изброени в раздел 2.5 на формуляра на заявление (част IА).

2.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност), включително преразгледана информация за продукти, ако е целесъобразно.

Б.I.а.1 Изменение на производителя на изходен материал/реактив/междинен продукт, използвани в производствения процес на активното вещество или изменение на производителя (в това число, когато е уместно, обекти за контрол на качеството) на активното вещество, когато одобреното досие не съдържа сертификат за годност по Европейската фармакопея

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Предложеният производител е част от същата фармацевтична група, както и понастоящем одобрения производител

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

IAIN

б)

Въвеждане на нов производител на активното вещество, придружавано от ОДВA

II

в)

Предложеният производител използва значително различен начин на синтез или производствени условия, което може да предизвика изменение във важни качествени характеристики на активното вещество, като качествен и/или количествен вид примеси, изискващи квалифициране, или физикохимични свойства, засягащи бионаличността

II

г)

Нов производител на материал, за който се изисква оценка на вирусната безвредност и/или риска от ТСЕ

II

д)

Изменението се отнася до биологично активно вещество или изходен материал/реактив/междинен продукт, използвано при производството на биологичен/имунологичен продукт

II

е)

Изменения в организацията за изпитване на качествения контрол на активното вещество — замяна или добавяне на обект, където се извършва контрол/изпитване на партиди

2, 4

1, 5

IA

Условия

1.

За изходни материали и реактиви спецификациите (включително междинни („in-process“) проверки, методи за анализ на всички материали) са идентични с тези, които вече са одобрени. За междинни продукти и активни вещества спецификациите (включително междинни („in-process“) проверки, методи за анализ на всички материали), методът на приготвяне (включително големина на партидата) и подробният начин на синтез) са идентични с тези, които вече са одобрени.

2.

Активното вещество не е биологично/имунологично вещество или стерилно.

3.

Когато в процеса се използват материали от човешки или животински произход, производителят не използва никакви нови доставчици, за които се изисква оценка за вирусна безопасност или съответствие с актуалните Обяснителни бележки към Ръководството за намаляване на риска от предаване на животински спонгиформни енцефалопатни агенти чрез лекарствени продукти за хуманна употреба и ветеринарни лекарствени продукти.

4.

Методът на преминаване от стария към новия обект е изпълнен успешно.

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по NTA, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност), ако е приложимо.

2.

Декларация от титуляра на разрешението за търговия или титуляра на ОДВA, когато е приложимо, че методът на синтез (или в случай на растителни лекарствени продукти, където е уместно, методът на приготвяне, географският източник, производството на растителни лекарства и начинът на производство), процедурите по качествен контрол и спецификациите на активното вещество и на изходния материал/реактиви/междинни продукти в производствения процес на активното вещество (ако е приложимо) са същите като тези, които вече са одобрени.

3.

Сертификат за годност по отношение на ТСЕ по Европейската фармакопея за всеки нов източник на материал или когато е приложимо, документално доказателство, че конкретният източник на материал, представляващ риск от ТСЕ, предварително е проверен от компетентните органи и се е оказало, че спазва текущите Обяснителни бележки към Ръководството за намаляване на риска от предаване на животински спонгиформни енцефалопатни агенти чрез лекарствени продукти за хуманна употреба и ветеринарни лекарствени продукти. Информацията следва да включва: наименование на производителя, видове и тъкани, от които материалът е производен, страна на произход на изходните животни, неговата употреба и предишно приемане. За централизирана процедура — тази информация следва да бъде включена в актуализирана таблица А за ТСЕ (и Б, ако е уместно).

4.

Данни за анализ на партидата (в сравнителен табличен формат) за поне две партиди (минимум лабораторен мащаб) на активното вещество от настоящите и предложените производители/обекти.

5.

Формулярът на заявление за промяна следва ясно да посочва „настоящите“ и „предложените“ производители така, както са изброени в раздел 2.5 на формуляра на заявление (част IА).

6.

Декларация от квалифицираното лице (КЛ) на всеки от титулярите на разрешение за производство, посочени в заявлението, когато активното вещество се използва като изходен материал, и декларация от квалифицираното лице (КЛ) на всеки от титулярите на разрешение за производство, посочени в заявлението като отговорни за пускането на партидата. В тези декларации следва да бъде заявено, че производителят/ите на активното вещество, посочен/и в заявлението, функционира/т в съответствие с подробните насоки за добра производствена практика за изходни материали. При някои обстоятелства може да е достатъчна само една декларация — вж. забележката към промяна № Б.II.б.1.

7.

Където е уместно, ангажимент на производителя на активното вещество да уведомява титуляра на разрешението за производство за всички изменения в производствения процес, спецификациите и методологиите на изпитване на активното вещество.

Б.I.а.2 Изменение в производствения процес на активното вещество

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Незначително изменение в производствения процес на активното вещество

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

1, 2, 3

IA

б)

Значително изменение в производствения процес на активното вещество, което може да окаже съществено въздействие върху качеството, безвредността или ефикасността на лекарствения продукт

II

в)

Изменението се отнася до биологично/имунологично вещество или използването на различно, химически получено вещество в производството на биологичен/имунологичен лекарствен продукт и не е свързано с протокол

II

г)

Изменението е свързано с растителен лекарствен продукт и има промяна в някое от следните: географски източник, начин на производство или получаване

II

д)

Незначително изменение в поверителната част на основната документация на активното вещество

1, 2, 3, 4

IБ

Условия

1.

Няма неблагоприятно изменение в качествения или количествения вид на примесите или физикохимичните свойства.

2.

Начинът на синтез остава същият, т.е. междинните продукти остават същите и няма нови реактиви, катализатори или разтворители, използвани в процеса. В случай на растителни лекарствени продукти географският източник, производството на растителното вещество и начинът на производство остават същите.

3.

Спецификациите на активното вещество или на междинните продукти остават непроменени.

4.

Изменението е описано изцяло в отворената („на заявителя“) част на основната документация на активното вещество, ако е приложимо.

5.

Активното вещество не е биологично/имунологично вещество.

6.

Изменението не се отнася до географския източник, начина на производство или получаване на растителен лекарствен продукт.

7.

Изменението не се отнася до поверителната част на основната документация на активно вещество.

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност) и на одобрената основна документация на активното вещество (когато е приложимо), включително пряко сравнение на съществуващия процес и новия процес.

2.

Данни от анализ на партидата (в сравнителен табличен формат) на поне две партиди (минимум лабораторен мащаб), произведени в съответствие с понастоящем одобрения и предложения процес.

3.

Копие от одобрените спецификации на активното вещество.

4.

Декларация от титуляра на разрешението за търговия или титуляра на ОДВA, когато е приложимо, че няма изменение в качествения и количествения вид примеси или във физикохимичните свойства, че начинът на синтез остава същият и че спецификациите на активното вещество или междинните продукти са непроменени.

Забележка: За Б.I.а.2.б: за химични активни вещества това се отнася до значителни изменения в начина на синтез или производствени условия, което може да има потенциала да промени важни качествени характеристики на активното вещество, като качествен и/или количествен състав на примесите, изискващо квалифициране, или физикохимичните свойства, оказващо въздействие върху бионаличността.

Б.I.а.3 Изменение в големината на партидите (в това число диапазоните на големината на партидите) на активно вещество или междинен продукт

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

До 10-кратно увеличение в сравнение с понастоящем одобрената големина на партидите

1, 2, 3, 4, 6, 7, 8

1, 2, 5

IA

б)

Намаляване на мащаба

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 5

IA

в)

Изменението изисква оценка на сравнимостта на биологично/имунологично активно вещество

II

г)

Повече от 10-кратно увеличение в сравнение с понастоящем одобрената големина на партидите

1, 2, 3, 4

IБ

д)

Мащабът за биологично/имунологично активно вещество е увеличен/намален без изменение в процеса (например дублиране на линия)

1, 2, 3, 4

IБ

Условия

1.

Всички изменения в производствените методи са само тези, наложени от увеличението или намалението на мащаба, например използване на различно по големина оборудване.

2.

За предложената големина на партидите следва да има на разположение резултати от изпитванията на поне две партиди в съответствие със спецификациите.

3.

Въпросният продукт не е биологичен/имунологичен лекарствен продукт.

4.

Изменението не засяга неблагоприятно възпроизводимостта на процеса.

5.

Изменението не следва да бъде резултат от настъпването на непредвидени събития по време на производството или поради опасения за стабилността.

6.

Спецификациите на активното вещество/междинните продукти остават същите.

7.

Активното вещество не е стерилно.

8.

Понастоящем одобрената големина на партидата не е била одобрена чрез промяна от тип IA.

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност).

2.

Партидните номера на изпитаните партиди с предложената големина на партидите.

3.

Данни за анализ на партидите (в сравнителен табличен формат) за поне една производствена партида от активното вещество или междинния продукт, което е целесъобразно, произведени и в двете големини — в одобрената понастоящем и в предложената големина. При поискване следва да се предоставят данни за партидите от следващите две пълни производствени партиди и титулярът на разрешението за търговия следва да докладва, ако са извън спецификациите (с предложение за действие).

4.

Копие от одобрените спецификации на активното вещество (и на междинния продукт, ако е приложимо).

5

Декларация от титуляра на разрешението за търговия или титуляра на ОДВA, което е целесъобразно, че измененията в методите на производство са само тези, наложени от увеличението или намалението на мащаба, например използване на различно по големина оборудване, че изменението не засяга неблагоприятно възпроизводимостта на процеса, че не е резултат от настъпването на непредвидени събития по време на производството или поради опасения за стабилността и че спецификациите на активното вещество/междинните продукти остават същите.

Б.I.а.4 Изменение на междинните („in-process“) тестове или граници, прилагани по време на производството на активното вещество

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Въвеждане на по-строги междинни („in-process“) граници

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

б)

Добавяне на нов междинeн („in-process“) тест и граници

1, 2, 5, 6

1, 2, 3, 4, 6

IA

в)

Заличаване на маловажен междинeн („in-process“) тест

1, 2

1, 2, 5

IA

г)

Разширяване на одобрените граници за междинни („in-process“) тестове, което може да окаже значително въздействие върху цялостното качество на активното вещество

II

д)

Заличаване на междинeн („in-process“) тест, което може да окаже значително въздействие върху цялостното качество на активното вещество

II

е)

Добавяне или замяна на междинeн („in-process“) тест в резултат на проблем с безвредността или качеството

1, 2, 3, 4, 6

IБ

Условия

1.

Изменението не е следствие от ангажимент от предишна оценка да се преразгледат границите на спецификациите (например такъв, поет по време на процедура по кандидатстване за разрешение за търговия или процедура за промяна от тип II).

2.

Изменението не е резултат от настъпването на непредвидени събития по време на производството, например нов, неразрешен примес; изменение в общите граници на примесите.

3.

Всяко изменение следва да бъде в диапазона на понастоящем одобрените граници.

4.

Методологията на изпитване остава същата или измененията в методологията на изпитване са незначителни.

5.

Никой нов метод на изпитване не засяга нова, нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.

6.

Новият метод на изпитване не е биологичен/имунологичен/имунохимичен метод или метод, използващ биологичен реактив за биологично активно вещество (не включва стандартни микробиологични методи по фармакопеята).

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност).

2.

Сравнителна таблица на настоящите и предложените междинни („in-process“) тестове.

3.

Подробности за всеки нов аналитичен метод и данни за утвърждаването, които не са по фармакопеята, където е уместно.

4.

Данни за анализ на партидата за две производствени партиди (3 производствени партиди за биологични вещества, освен ако е обосновано друго) от активното вещество за всички параметри на спецификацията.

5.

Обосновка/оценка на риска от титуляра на разрешението за търговия или титуляра на ОДВA, което е целесъобразно, показваща, че параметърът е несъществен.

6.

Обосновка от титуляра на разрешение за търговия или ОДВA, което е целесъобразно, на новите междинни („in-process“) тестове и граници.

Б.I.а.5 Изменения в активното вещество на сезонна, предпандемична или пандемична противогрипна ваксина за хуманна употреба

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Замяна на щам/щамове в сезонна, предпандемична или пандемична противогрипна ваксина за хуманна употреба

II

Б.I.б.1 Изменение в параметрите на спецификацията и/или границите на активно вещество, изходен материал/междинни продукти/реактиви, използвани в производствения процес на активното вещество

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Въвеждане на по-строги граници на спецификацията за лекарствени продукти, предмет на официално пускане на партидите

1, 2, 3, 4

1, 2

IAIN

б)

Въвеждане на по-строги граници на спецификацията

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

в)

Добавяне на нов параметър на спецификацията към спецификацията с неговия съответен метод на изпитване

1, 2, 5, 6, 7

1, 2, 3, 4, 7

IA

г)

Заличаване на незначителен параметър на спецификацията (например заличаване на излязъл от употреба параметър)

1, 2

1, 2, 6

IA

д)

Заличаване на параметър на спецификацията, което може да има значително влияние върху цялостното качество на активното вещество и/или готовия продукт

II

е)

Промяна извън диапазона на одобрените граници на спецификациите за активното вещество

II

ж)

Разширяване на одобрените граници на спецификациите за изходни материали/междинни продукти, което може да има значително въздействие върху цялостното качество на активното вещество и/или готовия продукт

II

з)

Добавяне или замяна (с изключение на биологично или имунологично вещество) на параметър на спецификацията в резултат на проблем с безвредността или качеството

1, 2, 3, 4, 5, 7

IБ

Условия

1.

Изменението не е следствие от ангажимент от предишна оценка да се преразгледат границите на спецификациите (например такъв, поет по време на процедура по кандидатстване за разрешение за търговия или процедура за промяна от тип II).

2.

Изменението не е резултат от настъпването на непредвидени събития по време на производството, например нов, неразрешен примес; промяна в общите граници на примеси.

3.

Всяка промяна следва да бъде в рамките на понастоящем одобрените граници.

4.

Методологията на изпитване остава същата или измененията в методологията на изпитване са незначителни.

5.

Никой нов метод на изпитване не е свързан с нова, нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.

6.

Методът на изпитване не е биологичен/имунологичен/имунохимичен метод или метод, използващ биологичен реактив за биологично активно вещество (не включват стандартни микробиологични методи по фармакопеята)

7.

Промяната не засяга генотоксичен примес.

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност).

2.

Сравнителна таблица на настоящите и предложените спецификации.

3.

Подробности за всеки нов аналитичен метод и данни за утвърждаването, където уместно.

4.

Данни за анализ на партидата за две производствени партиди (3 производствени партиди за биологични вещества, освен ако друго е обосновано) от съответното вещество за всички параметри на спецификацията.

5.

Когато е целесъобразно, сравнителни данни за профила на разтваряне на готовия продукт от поне една лабораторна партида, която съдържа активното вещество, съответстващо на настоящата и предложената спецификация. За растителни лекарствени продукти — сравнителни данни за разпадане може да са приемливи.

6.

Обосновка/оценка на риска от титуляра на разрешителното за търговия или титуляра на ОДВA, което е целесъобразно, показваща, че параметърът е незначителен.

7.

Обосновка от титуляра на разрешителното за търговия или титуляра на ОДВA, което е целесъобразно, за новия параметър на спецификацията и границите.

Б.I.б.2 Изменение в методологията на изпитване на активното вещество или изходен материал/реактив/междинен продукт, използвани в производствения процес на активното вещество

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Незначителни изменения в одобрена методология на изпитване

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

б)

Заличаване на методология на изпитване за активното вещество или изходен материал/реактив/междинен продукт, ако алтернативна методология на изпитване вече е одобрена

7

1

IA

в)

Други изменения в методология на изпитване (включително замяна или добавяне) за реактив, които не оказват съществено въздействие върху цялостното качество на активното вещество

1, 2, 3, 5, 6

1, 2

IA

г)

Изменение (замяна) на биологичен/имунологичен/имунохимичен метод на изпитване посредством биологичен реактив за биологично активно вещество, например пептидна карта, профил на гликоформите и т.н.

II

д)

Други промени в методология на изпитване (включително замяна или добавяне) за активно вещество или изходен материал/междинен продукт

1, 2

IБ

Условия

1.

Проведени са съответните утвърдителни проучвания съгласно приложимите насоки, които показват, че актуализираната методология на изпитване е най-малкото еквивалентна на предишната.

2.

Няма изменения в общите граници на примеси; не са открити нови, неразрешени примеси.

3.

Методът на анализ следва да остане същия (например изменение в дължината на колоната или температурата, но не различен вид колона или метод).

4.

Методът на изпитване не е биологичен/имунологичен/имунохимичен метод или метод, използващ биологичен реактив за биологично активно вещество (не включва стандартни микробиологични методи по фармакопеята).

5.

Никой нов метод на изпитване не се отнася до нова, нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.

6.

Активното вещество не е биологично/имунологично.

7.

Алтернативна методология на изпитване вече е одобрена за параметъра на спецификацията и тази процедура не е била добавена чрез уведомление за IA/IA(IN).

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност), включително описание на аналитичната методология, обобщение на данните за утвърждаването, преразгледани спецификации за примеси (ако е приложимо).

2.

Сравнителни резултати от утвърждаването или, ако е обосновано, сравнителни резултати от анализа, показващи, че настоящото изпитване и предложеното такова са еквивалентни. Това изискване не е приложимо в случай на добавяне на нова методология на изпитване.

Б.I.в.1 Изменение в непосредствената опаковка на активното вещество

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Качествен и/или количествен състав

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 6

IA

б)

Качествен и/или количествен състав за стерилни и незамразени биологични/имунологични активни вещества

II

в)

Течни активни вещества (нестерилни)

1, 2, 3, 5, 6

IБ

Условия

1.

Предложеният опаковъчен материал следва да бъде поне равностоен на одобрения материал по отношение на съответните му свойства.

2

Стартирани са съответните изследвания на стабилността в съответствие с условията на Международната конференция по хармонизация (ICH) и съответните параметри на стабилността са оценени в поне две партиди в лабораторен мащаб или промишлен мащаб и в момента на прилагането заявителят има на разположение поне тримесечни задоволителни данни за стабилността. Ако предложената опаковка обаче е по-устойчива от съществуващата, тримесечните данни за стабилността не е необходимо вече да са на разположение. Тези изследвания трябва да бъдат приключени и данните да бъдат предоставени незабавно на компетентните органи, ако са извън спецификациите или евентуално извън спецификациите в края на срока на годност/период на повторно изпитване (с предложено действие).

3

Стерилни, течни и биологични/имунологични активни вещества са изключени.

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност).

2.

Съответните данни за новата опаковка (например сравнителни данни за пропускливостта например на O2, CO2, влага), включително потвърждение, че материалът отговаря на съответните изисквания на фармакопеята или законодателството на Съюза в областта на пластмасовите материали и предмети в контакт с хранителни продукти.

3.

Когато е целесъобразно, следва да се предостави доказателство за липса на взаимодействие между съдържанието и опаковъчния материал (например няма преминаване на компоненти от предложения материал в съдържанието и няма загуба на компоненти на продукта в опаковката), включително потвърждение, че материалът отговаря на съответните изисквания на фармакопеята или законодателството на Съюза в областта на пластмасовите материали и предмети в контакт с хранителни продукти.

4.

Декларация от титуляра на разрешително за търговия или титуляра на ОДВA, което е целесъобразно, че са стартирани изискваните изследвания на стабилността в съответствие с условията на ICH (с посочване на съответните номера на партидите) и че ако е уместно, в момента на прилагането заявителят е имал на разположение изискваните минимални задоволителни данни за стабилността и че данните на разположение не са посочвали наличието на проблем. Следва да се представят така също и гаранции, че изследванията ще бъдат приключени и данните ще бъдат предоставени незабавно на компетентните органи, ако са извън спецификациите или евентуално извън спецификациите в края на одобрения срок на годност (с предложено действие).

5.

Резултатите от изследванията на стабилността, извършени в съответствие с условията на ICH за съответните параметри на стабилността на поне две партиди в лабораторен мащаб или промишлен мащаб, които обхващат минимален период от 3 месеца, и е дадена гаранция, че тези изследвания ще бъдат приключени и че данните ще бъдат предоставени незабавно на компетентните органи, ако са извън спецификациите или евентуално извън спецификациите при изтичане на одобрения период за повторно изпитване (с предложено действие).

6.

Сравнение между спецификациите на настоящата и предложената непосредствена опаковка, ако е приложимо.

Б.I.в.2 Изменение в параметрите на спецификациите и/или границите на непосредствената опаковка на активното вещество

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Въвеждане на по-строги граници на спецификациите

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

б)

Добавяне на нов параметър на спецификациите към спецификацията със съответния му метод на изпитване

1, 2, 5

1, 2, 3, 4, 6

IA

в)

Заличаване на незначителен параметър на спецификацията (например заличаване на излязъл от употреба параметър)

1, 2

1, 2, 5

IA

г)

Добавяне или замяна на параметър на спецификациите в резултат от проблем с безвредността или качеството

1, 2, 3, 4, 6

IБ

Условия

1.

Изменението не е следствие от ангажимент от предишна оценка да се преразгледат границите на спецификациите (например поет по време на процедура по кандидатстване за разрешение за търговия или процедура за промяна от тип II), освен ако предварително е преценено и одобрено като част от последваща мярка.

2.

Изменението не е резултат от настъпването на непредвидени събития по време на производството на опаковъчния материал или по време на съхранение на активното вещество.

3.

Всяко изменение следва да бъде в рамките на диапазона на понастоящем одобрените граници.

4.

Методологията на изпитване остава същата или измененията в методологията на изпитване са незначителни.

5.

Никой нов метод на изпитване не засяга нова, нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност).

2.

Сравнителна таблица на настоящите и предложените спецификации.

3.

Подробности за всеки нов аналитичен метод и данни за утвърждаването, където е уместно.

4.

Данни за анализ на партидата, направен на две партиди, на непосредствената опаковка за всички параметри на спецификацията.

5

Обосновка/оценка на риска от титуляра на разрешението за търговия или титуляра на ОДВA, което е целесъобразно, показваща, че параметърът е незначителен.

6.

Обосновка от титуляра на разрешението за търговия или титуляра на ОДВA, което е целесъобразно, на новия параметър на спецификацията и на границите.

Б.I.в.3 Изменение на методологията на изпитване за непосредствената опаковка на активното вещество

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Незначителни изменения на одобрена методология на изпитване

1, 2, 3,

1, 2

IA

б)

Други изменения на методология на изпитване (включително замяна или добавяне)

1, 3, 4

1, 2

IA

в)

Заличаване на методология на изпитване, ако алтернативна методология на изпитване вече е разрешена

5

1

IA

Условия

1.

Проведени са съответните утвърдителни проучвания съгласно приложимите насоки, които показват, че актуализираната методология на изпитване е най-малкото еквивалентна на предишната.

2.

Методът на анализ следва да остане същият (например промяна в дължината на колоната или температурата, но не различен вид колона или метод).

3.

Никой нов метод на изпитване не засяга нова, нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.

4.

Активното вещество/готовият продукт не са биологични/имунологични.

5.

Все още има регистрирана методология на изпитване за параметъра на спецификациите и тази процедура не е добавена чрез уведомление за IA/IA(IN).

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност), в това число описание на аналитичната методология, обобщение на данните за утвърждаването.

2.

Резултати от сравнително утвърждаване или, ако е обосновано, резултати от сравнителен анализ, показващи, че настоящото изпитване и предложеното такова са еквивалентни. Това изискване не е приложимо в случай на добавяне на нова методология на изпитване.

Б.I.г.1 Изменение в периода на повторно изпитване/периода на съхранение или условията на съхранение на активното вещество, когато сертификат за годност по Европейската фармакопея, обхващащ периода на повторно изпитване, е част от одобреното досие.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Период на повторно изпитване/период на съхранение

1.

Намаляване

1

1, 2, 3

IA

2.

Удължаване на периода на повторно изпитване въз основа на екстраполиране на данните за стабилността, които не отговарят на насоките на ICH  (1)

II

3.

Удължаване на периода на съхранение на биологично/имунологично активно вещество, което не е в съответствие с одобрен протокол за стабилността

II

4.

Удължаване или въвеждане на период на повторно изпитване/период на съхранение, придружено от данни в реално време

1, 2, 3

IБ

б)

Условия за съхранение

1.

Изменение към по-ограничаващи условия на съхранение на активното вещество

1

1, 2, 3

IA

2.

Изменение в условията на съхранение на биологични/имунологични активни вещества, когато изследванията на стабилността не са извършени в съответствие с понастоящем одобрения протокол за стабилност

II

3.

Изменение в условията на съхранение на активното вещество

1, 2, 3

IБ

Условия

1.

Изменението не следва да бъде резултат от настъпването на непредвидени събития по време на производството или поради опасения за стабилността.

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност). То следва да съдържа резултатите от подходящите изследвания на стабилността в реално време, направени в съответствие със свързаните насоки за стабилност на поне две (за биологични лекарствени продукти — три) партиди на активното вещество в лабораторен или производствен мащаб в разрешения опаковъчен материал, и да обхващат продължителността на изискания период на повторно изпитване или изисканите условия на съхранение.

2.

Потвърждение, че изследванията на стабилността са направени в съответствие с понастоящем одобрения протокол. Изследванията следва да показват, че съответните одобрени спецификации все още се спазват.

3.

Копие от одобрените спецификации на активното вещество.

Б.I.д.1 Въвеждане на нов проектен диапазон или разширение на одобрен проектен диапазон за активното вещество по отношение на:

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Един типов процес в производствения процес на активното вещество, в това число в произтичащите междинни („in-process“) проверки и/или методологии на изпитване

1, 2, 3

II

б)

Методологии на изпитване за изходни материали/реагенти/междинни продукти и/или активното вещество

1, 2, 3

II

Документация

1.

Проектният диапазон е разработен според съответните европейски и международни научни насоки. Резултати от изследвания на продукти, процеси и аналитични разработки (например следва да се изследва взаимодействието между различните параметри, които сформират проектния диапазон, в това число оценка на риска и многопараметърни изследвания по целесъобразност), показващи, където е уместно, че е постигнато систематично механистично разбиране на характеристиките на материала и процесните параметри към критичните за качеството характеристики на активното вещество.

2.

Описание на проектния диапазон в табличен вид, включително променливи (характеристики на материалите и процесни параметри, по целесъобразност) и техните предложени обхвати.

3.

Изменение на съответния/ните раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност).

Б.I.д.2 Въвеждане на протокол за управление на изменения след одобрението, свързан с активното вещество

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

1, 2

II

Документация

1.

Подробно описание на предложеното изменение.

2.

Протокол за управление на изменения, свързан с активното вещество.

Б.I.д.3 Заличаване на одобрен протокол за управление на изменения, свързан с активното вещество

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

1

1

IAIN

Условия

1.

Заличаването на одобрения протокол за управление на изменения, свързан с активното вещество, не е резултат от непредвидени събития или извън резултатите по спецификациите по време на прилагане на промяната/промените, описана/ни в протокола.

Документация

1.

Обосновка на предложеното заличаване.

Б.II.а.1 Изменение или добавяне на вдлъбнати, изпъкнали релефни белези или други отметки, включително замяна или добавяне на мастила, използвани за маркировка на продукта.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Изменения във вдлъбнати, изпъкнали релефни белези или други маркировки

1, 2, 3

1, 2

IAIN

б)

Изменения в линиите за разделяне/прекъсване, предназначени за разделяне на равни дози

1, 2, 3

IБ

Условия

1.

Спецификациите относно пускането на готовия продукт и изтичането на срока на годност не са променени (освен външния вид).

2.

Всяко мастило следва да отговаря на съответното законодателство в областта на фармацевтиката.

3.

Линиите за разделяне/прекъсване не са предназначени за разделяне на равни дози.

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност), включително подробен чертеж или писмено описание на настоящия и новия външен вид и включително преразгледана информация за продукта, което е целесъобразно.

2.

Мостри от готовия продукт, когато е приложимо (вж. Указания към заявителите, Изисквания за проби в държавите-членки).

3

Резултати от подходящите изпитвания по европейската фармакопея, показващи еквивалентността на характеристиките/правилното дозиране.

Б.II.а.2 Изменение във формата и размерите на фармацевтичната форма

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Таблетки, капсули, свещички и песарии за незабавно освобождаване

1, 2, 3, 4

1, 4

IAIN

б)

Гастроустойчиви и модифицирани фармацевтични форми или фармацевтични форми с удължено освобождаване и таблетки с делителна черта, предназначени за разделяне на равни дози

1, 2, 3, 4, 5

IБ

Условия

1.

Ако е целесъобразно, профилът на разтваряне на преформулирания продукт е сравним със стария. За растителни лекарствени продукти, при които изпитване на разтворимостта може да не е приложимо, времето на разпад на новия продукт е сравнимо с това на стария.

2.

Спецификациите относно пускането и изтичането на срока на годност на продукта не са променени (с изключение на размерите).

3.

Качественият и количественият състав и средна маса остават непроменени.

4.

Изменението не се отнася до таблетка с делителна линия, която е предназначена да се разделя на равни дози

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност), включително подробен чертеж на настоящото и предложеното положение и включително преразгледата информация за продукта по целесъобразност.

2.

Сравнителни данни за разтварянето от поне една лабораторна партида на настоящите и предложените размери (без съществени разлики по отношение на сравнимостта, виж съответните насоки за бионаличността (хуманни или ветеринарни). За растителни лекарствени продукти може да са приемливи сравнителни данни за разпадане.

3.

Обосновка за непредставяне на ново изследване на биологична еквивалентност според съответните насоки за бионаличността (хуманни или ветеринарни).

4.

Мостри от готовите продукти, където е приложимо (вж. Указания към заявителите, Изисквания за мостри в държавите-членки).

5.

Резултати от съответните изследвания по европейската фармакопея, показващи еквивалентност на характеристиките/правилното дозиране.

Б.II.а.3 Изменения в състава (ексципиентите) на готовия продукт

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Изменения в компонентите на системата за овкусяване или оцветяване

1.

Добавяне, заличаване, замяна

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9

1, 2, 4, 5, 6

IAIN

2.

Увеличаване или намаляване

1, 2, 3, 4

1, 2, 4

IA

3.

Биологични ветеринарни лекарствени продукти за перорална употреба, за които оцветителят или овкусителят/ароматизаторът е важен за приема от целевия животински вид

II

б)

Други ексципиенти

1.

Всяка незначителна корекция на количествения състав на готовия продукт по отношение на ексципиентите

1, 2, 4, 8, 9, 10

1, 2, 7

IA

2.

Качествени или количествени изменения в един или повече ексципиента, които може да окажат съществено въздействие върху безвредността, качеството или ефикасността на лекарствения продукт

II

3.

Изменение, свързано с биологичен/имунологичен продукт

II

4.

Всеки нов ексципиент, който включва използване на материали от човешки или животински произход, за които се изисква оценка на данните за вирусната безвредност или риска от ТСЕ

II

5.

Изменение, което е подкрепено с изследване на биологичната еквивалентност

II

6.

Замяна на единичен ексципиент със сравним ексципиент със същите функционални характеристики и на подобно ниво

1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10

IБ

Условия

1.

Няма изменение във функционалните характеристики на фармацевтичната форма, например време на разпадане, профил на разтваряне.

2.

Всяка незначителна корекция на рецептурата за поддържане на общото тегло следва да бъде направена с ексципиент, който понастоящем формира съществена част от рецептурата на готовия продукт.

3.

Спецификацията на готовия продукт е била актуализирана само по отношение на външния вид/аромата/вкуса и ако е уместно, заличаването на изпитване за идентифициране.

4.

Започнати са изследвания на стабилността според условията на ICH (с обозначаване на партидни номера) и съответните параметри на стабилността са оценени в поне две партиди в лабораторен или промишлен мащаб и заявителят разполага със задоволителни данни за стабилността от поне три месеца (в момента на прилагане за промени от тип IA и в момента на уведомяване за промени от тип IБ) и че профилът на стабилността е сходен с понастоящем регистрираната ситуация. Предоставена е гаранция, че тези изследвания ще бъдат завършени и че данните ще бъдат предоставени незабавно на компетентните органи, ако са извън спецификациите или евентуално извън спецификации при изтичане на одобрения срок на годност (с предложено действие). Освен това, където е уместно, следва да се направи изпитване за фотостабилност.

5.

Всички нови предложени компоненти следва да отговарят на съответните директиви (например директиви 94/36/ЕО и 2008/128/ЕО за оцветителите, които са предназначени за влагане в храни, и Директива 88/388/ЕИО за ароматизантите).

6.

Никой нов компонент не включва влагане на материали от човешки или животински произход, за които се изисква оценка на данни за вирусна безвредност или съответствие с актуалните Обяснителни бележки към Ръководството за намаляване на риска от предаване на животински спонгиформни енцефалопатни агенти чрез лекарствени продукти за хуманна употреба и ветеринарни лекарствени продукти.

7.

Където е приложимо, промяната не засяга разграничаването между концентрациите и не оказва отрицателно въздействие върху приемливостта на вкуса за педиатрични рецептури.

8.

Профилът на разтваряне на новия продукт, определен на база на минимум две лабораторни партиди, е сравним със стария (няма значителни различия по отношение на сравнимостта, вж. съответните насоки за (човешка или ветеринарна) бионаличност). За растителни лекарствени продукти, при които изпитване на разтворимостта може да не е приложимо, времето на разпадане на новия продукт е сравнимо със стария.

9.

Изменението не е резултат от проблеми със стабилността и/или не следва да има като резултат евентуални опасения по отношение на безвредността, т.е. разграничаване между концентрациите.

10.

Въпросният продукт не е биологичен/имунологичен продукт.

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност), включително метод на идентифициране на всеки нов оцветител, където е уместно, и включително преразгледана информация за продукта по целесъобразност.

2.

Декларация, че са стартирани изискваните изследвания на стабилността според условията на ICH (с отбелязване на въпросните партидни номера) и че, както е уместно, изискваните минимални задоволителни данни за стабилността са били на разположение на заявителя в момента на прилагане и че наличните данни не са показали проблем. Следва също така да се гарантира, че изследванията ще бъдат завършени и че данните ще бъдат предоставени незабавно на компетентните органи, ако са извън спецификациите или евентуално извън спецификациите при изтичане на одобрения срок на годност (с предложено действие).

3.

Резултати от изследванията на стабилността, които са извършени според условията на ICH, на съответните параметри на стабилността, на поне две партиди в лабораторен или промишлен мащаб, обхващащи минимален период от 3 месеца, и е дадена гаранция, че тези изследвания ще бъдат завършени и че данните ще бъдат предоставени незабавно на компетентните органи, ако са извън спецификациите или евентуално извън спецификациите при изтичане на одобрения срок на годност (с предложено действие).

4.

Мостра от новия продукт, където е приложимо (вж. Изисквания за мостри в държавите-членки от Указанията за заявители).

5.

Сертификат за годност по Европейската фармакопея за някой нов компонент от животно, податливо на риск от ТСЕ, или, където е приложимо, документални доказателства, че специфичният източник на материал с риск от ТСЕ е бил оценен предварително от компетентните органи и е установено, че отговаря на обхвата на настоящите Обяснителни бележки към Ръководството за намаляване на риска от предаване на животински спонгиформни енцефалопатни агенти чрез лекарствени продукти за хуманна употреба и ветеринарни лекарствени продукти. За всеки такъв материал следва да се включи следната информация: наименование на производителя, вид и тъкани, от които е взет материалът, страна на произход на изходните животни и неговата употреба.

За централизираната процедура тази информация следва да бъде включена в актуализирана таблица А за ТСЕ (и Б, ако е уместно).

6.

Данни, с които да се покаже, че новият ексципиент не засяга спецификацията на методите на изпитване на готовия продукт, ако е целесъобразно.

7

Обосновка на изменението/избора на ексципиенти и т.н. следва да бъде предоставена чрез съответното галеново производство (включително аспекти на стабилността и антимикробно съхранение, където е целесъобразно).

8.

За твърди фармацевтични форми - сравнителни данни за профила на разтваряне на поне две партиди в лабораторен мащаб от готовия продукт с новия и стария състав. За растителни лекарствени продукти може да са приемливи сравнителните данни за разпадане.

9.

Обосновка за непредставяне на ново изследване на биологична еквивалентност в съответствие с актуалните Обяснителни бележки към Ръководството за проучване на бионаличност и биологична еквивалентност.

10.

За ветеринарни лекарства, предназначени за използване при животни, отглеждани за производство на храна — доказателство, че ексципиентът е класифициран съгласно член 14, параграф 2, буква в) от Регламент (ЕО) № 470/2009 на Европейския парламент и на Съвета от 6 май 2009 г. относно установяване на процедури на Общността за определяне на допустимите стойности на остатъчни количества от фармакологичноактивни субстанции в храни от животински произход, за отмяна на Регламент (ЕИО) № 2377/90 на Съвета и за изменение на Директива 2001/82/ЕО на Европейския парламент и на Съвета и на Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и на Съвета или ако не е, обосновка, че ексципиентът няма фармакологично действие в дозата, в която се предписва на целевото животно.

Б.II.а.4 Изменение в теглото на покритието на фармацевтични форми за перорална употреба или промяна в теглото на обвивките на капсулите

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Твърди фармацевтични форми за перорална употреба

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

б)

Гастроустойчиви, модифицирани фармацевтични форми или такива с удължено освобождаване, при които покритието е важен фактор за механизма на освобождаване

II

Условия

1.

Профилът на разтваряне на новия продукт, определен на минимум две партиди в лабораторен мащаб, е сравним със стария. За растителни лекарствени продукти, при които изпитването на разтварянето може да не е приложимо, времето на разпадане на новия продукт е сравнимо със стария.

2.

Покритието не е важен фактор за механизма на освобождаване.

3.

Спецификацията на готовия продукт е била актуализирана само по отношение на теглото и размерите, ако е приложимо.

4.

Стартирани са изследвания на стабилността според съответните насоки с поне две партиди в лабораторен или промишлен мащаб и заявителят разполага с поне тримесечни задоволителни данни за стабилността в момента на прилагане и гаранция, че тези изследвания ще бъдат завършени. На компетентните органи незабавно ще бъдат предоставени данни, ако са извън спецификациите или евентуално извън спецификациите в края на одобрения срок на годност (с предложено действие).

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност).

2.

Декларация, че са стартирани изискваните изследвания на стабилността според условията на ICH (с отбелязване на въпросните партидни номера) и че, както е уместно, изискваните минимални задоволителни данни за стабилността са били на разположение на заявителя в момента на прилагане и че наличните данни не са обозначавали проблем. Следва също така да се гарантира, че изследванията ще бъдат завършени и че данните ще бъдат предоставени незабавно на компетентните органи, ако са извън спецификациите или евентуално извън спецификациите при изтичане на одобрения срок на годност (с предложено действие). Освен това, когато е уместно, следва да се проведат изпитвания на фотостабилността.

Б.II.а.5 Изменение в концентрацията на единична доза за еднократен прием на продукт за парентерално приложение, където количеството на активното вещество на единица доза (т.е. концентрацията) остава същото.

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

II

Б.II.а.6 Заличаване на съда за съхранение на разтворител/разредител от опаковката

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

1, 2

IБ

Документация

1.

Обосновка на заличаването, в това число декларация по отношение на алтернативните средства за получаване на разтворителя/разредителя, както се изисква за безвредната и ефективна употреба на лекарствения продукт.

2.

Преразгледана информация за продукта

Б.II.б.1 Замяна или добавяне на производствен обект за част или за целия производствен процес на готовия продукт

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Обект за вторично опаковане

1, 2

1, 3, 8

IAIN

б)

Обект за първично опаковане

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 3, 4, 8, 9

IAIN

в)

Обект, в който се извършва/т някаква/и производствена/и операция/и, с изключение на пускане на партиди, контрол на партиди и вторично опаковане, за биологични/имунологични лекарствени продукти

II

г)

Обект, за който се изисква първоначална или специфична за продукта инспекция

II

д)

Обект, в който се извършва/т някаква/и производствена/и операция/и, с изключение на пускане на партиди, контрол на партиди и вторично опаковане, за нестерилни лекарствени продукти

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9

IБ

е)

Обект, в който се извършва/т някаква/и производствена/и операция/и, с изключение на пускане на партиди, контрол на партиди и вторично опаковане, за стерилни лекарствени продукти, произвеждани според асептичен метод, с изключение на биологични/имунологични продукти

1, 2, 3, 4, 5, 7, 8

IБ

Условия

1.

Задоволителна инспекция през последните три години от инспекционна служба на една от държавите-членки или ЕИП или от страна, която има споразумение с ЕС за взаимно признаване (СВП) на добра производствена практика (ДПП).

2.

Обектът е надлежно упълномощен (да произвежда въпросната фармацевтична форма или продукт).

3.

Въпросният продукт не е стерилен продукт.

4.

Където е уместно, например за суспензии и емулсии, има налична схема за утвърждаване или утвърждаването на производството в новия обект е било успешно извършено според действащия протокол с поне три партиди в производствен мащаб.

5.

Въпросният продукт не е биологичен/имунологичен лекарствен продукт.

Документация

1.

Доказателство, че на предложения обект е надлежно разрешено да произвежда фармацевтичната форма или въпросния продукт, т.е.:

За производствен обект в рамките на ЕИП: копие от актуалното разрешение за производство. Препратка към база данни EudraGMP ще бъде достатъчна, след като публичната версия бъде приведена в действие;

За производствен обект извън ЕИП, ако има споразумение за взаимно признаване (СВП) на ДПП между въпросната страна и ЕС: удостоверение за ДПП, издадено в рамките на последните 3 години от съответния компетентен орган;

За производствен обект извън ЕИП, ако няма такова споразумение за взаимно признаване: удостоверение за ДПП, издадено в рамките на последните 3 години от инспекционна служба на една от държавите-членки на ЕИП. Препратка към база данни EudraGMP ще бъде достатъчна, след като публичната версия бъде приведена в действие.

2.

Където е уместно, следва да бъдат посочени партидните номера, съответната големина на партидата и дата на производство на партидите (33), използвани в утвърдителното проучване, и да бъдат представени данните за утвърждаването или да бъде предоставен протокол (схема) за утвърждаването.

3.

Формулярът на заявление за промяна следва ясно да посочва „настоящите“ и „предложените“ производители на готов продукт така, както са изброени в раздел 2.5 на формуляра на заявление (част IА).

4.

Копие на одобрени спецификации за пускане и за изтичане на срок на годност, ако е уместно.

5.

Данни за анализ на партида на поне една производствена партида и две партиди в лабораторен мащаб, симулиращи производствения процес (или две производствени партиди), и сравнителни данни за последните три партиди от предишния обект; при поискване следва да са на разположение данните за партидите за следващите две производствени партиди или да се докладват, ако са извън спецификациите (с предложено действие).

6.

За полутвърди и течни рецептури, в които активното вещество присъства в неразтворена форма, съответните данни за утвърждаване, включително микроскопско изобразяване на разпределението и морфологията на частиците по размер.

7.

8.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност).

9.

Ако производственият обект и обектът за първично опаковане са различни, следва да бъдат посочени и утвърдени условията за транспортиране и съхранение в насипно състояние.

Забележки: В случай на изменение в производствен обект или нов производствен обект в страна извън ЕИП без действащо споразумение за взаимно признаване на ДПП с ЕС, титулярите на разрешение за търговия следва първо да се консултират със съответните компетентни органи, преди да представят уведомлението и да предоставят информация за всяка предишна инспекция от ЕИП през последните 2—3 години и/или всяка/всички планирана/ни инспекция/и от ЕИП, включително дати на инспекциите, проверявана категория продукти, надзорен орган и друга информация. Това ще улесни организирането на инспекция на ДПП от инспекционната служба на една от държавите-членки, ако е необходимо.

Декларации на КЛ във връзка с активните вещества

Титулярите на разрешения за производство са длъжни да използват като изходни материали единствено активни вещества, които са произведени в съответствие с ДПП, така че се очаква декларация от всеки титуляр на разрешение за производство, който използва активното вещество като изходен материал. Освен това, тъй като КЛ, отговорно за сертифициране на партидата, носи пълната отговорност за всяка партида, то от КЛ, отговорно за сертифицирането на партидата, се очаква допълнителна декларация, когато обектът на пускане на партидата е различен обект от горния.

В много случаи участва единствено титулярът на разрешението за производство и следователно ще бъде необходима само една декларация. Когато обаче участват повече от един титуляр на разрешение за производство, вместо да се представят множество декларации, може да е приемливо да се предостави една декларация, подписана от едно КЛ. Това ще бъде прието, при условие че:

От декларацията става ясно, че е подписана от името на всички свързани КЛ.

Организацията на работа е потвърдена с техническо споразумение, описано в глава 7 от Насоките за ДПП, и КЛ, предоставящо декларацията, е това, посочено в споразумението, като носещо конкретна отговорност за съответствието с ДПП на производителя/ите на активното вещество. Забележка: Тези мерки подлежат на проверка от компетентните органи.

На заявителите се напомня, че титуляр на разрешение за производство в съответствие с член 41 от Директива 2001/83/ЕО и член 45 от Директива 2001/82/ЕО, който се намира в ЕИП, разполага с квалифицирано лице. Следователно декларации от служители, назначени от производители в трети страни, включително тези, намиращи се в страни партньори по СВП, не са допустими.

В съответствие с член 46a, параграф 1 от Директива 2001/83/ЕО и член 50a, параграф 1 от Директива 2001/82/ЕО, производството включва пълно или частично производство, внос, разпределяне, опаковане или представяне преди неговото включване в лекарствен продукт, в т.ч. повторно пакетиране или повторно етикиране, извършвани от дистрибутора.

Декларация не се изисква за кръв или кръвни съставки — те са предмет на изискванията на Директива 2002/98/ЕО.

Б.II.б.2 Изменение в организацията за пускане на партиди и изпитването за контрол на качеството на готовия продукт

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Замяна или добавяне на обект, където се извършва контролът/изпитването на партидите

2, 3, 4

1, 2, 5

IA

б)

Замяна или добавяне на производител, отговорен за пускането на партидите

1.

Без да се включва контрол/изпитване на партидите

1, 2

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

2.

Включително контрол/изпитване на партидите

1, 2, 3, 4

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

3.

Включително контрол/изпитване на партидите за биологичен/имунологичен продукт и един от методите на изпитване, извършвани в този обект, е биологичен/имунологичен/имунохимичен метод

II

Условия

1.

Производителят, отговорен за пускането на партидите, следва да се намира в рамките на ЕИП.

2.

Обектът разполага със съответното разрешение.

3.

Продуктът не е биологичен/имунологичен лекарствен продукт.

4.

Методът на прехвърляне от стария към новия обект или новата лаборатория за изпитване е изпълнен успешно.

Документация

1.

За обект в рамките на ЕИП: да се приложи копие от разрешението/ята за производство или ако няма разрешение за производство, удостоверение за съответствие с ДПП, издадено в рамките на последните 3 години от съответния компетентен орган.

За производствен обект извън ЕИП, ако има действащо споразумение за взаимно признаване (СВП) на ДПП между въпросната страна и ЕС: удостоверение за ДПП, издадено в рамките на последните 3 години от съответния компетентен орган. Ако няма такова споразумение — удостоверение за ДПП, издадено в рамките на последните 3 години от компетентен орган на ЕС/ЕИП.

2.

Формулярът на заявление за промяна следва ясно да посочва „настоящите“ и „предложените“ производители на готов продукт, така както са изброени в раздел 2.5 на формуляра на заявление (част IА).

3.

Само за централизирана процедура: данни за контакт на новото лице за контакт в ЕИП относно дефекти и изтегляне на продукти от пазара, ако е приложимо.

4.

Декларация от квалифицираното лице (КЛ), отговорно за сертифицирането на партидите, в която се заявява, че производителят/лите на активното вещество, посочен/и в разрешението за търговия, работи/тят в съответствие с подробните насоки за добра производствена практика за изходни материали. При определени обстоятелства може да се приеме една декларация — вж. забележката към промяна № Б.II.б.1.

5

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност), включително преразгледана информация за продукта, по целесъобразност.

Б.II.б.3 Изменение в производствения процес на готовия продукт

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Незначително изменение в производствения процес на твърда фармацевтична форма за перорална употреба с незабавно освобождаване или разтвор за перорална употреба

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

1, 3, 4, 6, 7, 8

IA

б)

Значителни изменения на производствения процес, които може да окажат съществено въздействие върху качеството, безвредността и ефикасността на лекарствения продукт

II

в)

Продуктът е биологичен/имунологичен лекарствен продукт и изменението изисква оценка на сравнимостта

II

г)

Въвеждане на нестандартен метод на пълно стерилизиране

II

д)

Въвеждане или повишаване на предозирането, използвано за активното вещество

II

е)

Незначително изменение в производствения процес на водна суспензия за перорална употреба

1, 2, 4, 6, 7, 8

IБ

Условия

1.

Няма изменение в качествения и количествения вид примеси или във физикохимичните свойства.

2.

Въпросният продукт не е биологичен/имунологичен или растителен лекарствен продукт.

3.

Принципът на производство, включително отделните производствени стъпки, остава същият, например преработка на междинни продукти, и няма изменения в нито един производствен разтворител, използван в процеса.

4

Понастоящем регистрираният процес трябва да бъде контролиран от съответните междинни („in-process“) проверки и не се изискват изменения (разширяване или заличаване на граници) за тези проверки.

5.

Спецификациите на готовия продукт или междинните продукти са непроменени.

6.

Новият процес трябва да води до идентичен продукт по отношение на всички аспекти на качество, безвредност и ефикасност.

7.

Стартирани са съответните изследвания на стабилността съгласно съответните насоки с поне една партида в лабораторен мащаб или промишлен мащаб и заявителят разполага с поне тримесечни данни за стабилността. Предоставена е гаранция, че тези изследвания ще бъдат завършени и че данните ще бъдат предоставени незабавно на компетентните органи, ако са извън спецификациите или евентуално извън спецификациите при изтичане на одобрения срок на годност (с предложено действие).

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност), включително пряко сравнение на настоящия процес и новия процес.

2.

За полутвърди и течни продукти, в които активното вещество е налично в неразтворена форма: съответното утвърждаване на изменението, включително микроскопското изобразяване на частиците за проверка за видими изменения в морфологията; сравнителни данни за разпределение на размера чрез подходящ метод.

3.

За твърди фармацевтични форми: данни за профила на разтваряне на една представителна производствена партида и сравнителни данни за последните три партиди от предишния процес; при поискване следва да са на разположение данни за следващите две пълни производствени партиди или да се докладват, ако са извън спецификациите (с предложено действие). За растителни лекарствени продукти може да се приемат сравнителни данни за разпадане.

4.

Обосновка за непредставяне на ново изследване на биологичната еквивалентност в съответствие със свързаните насоки (хуманни или ветеринарни) за бионаличност.

5.

В случай на изменение на процеса на стерилизация следва да се представят данни за утвърждаване.

6.

Копие от одобрените спецификации за пускане и за изтичане на срока на годност.

7.

Данни за анализ на партидата (в сравнителна таблична форма) поне на една произведена партида по одобрения понастоящем процес и по предложения процес. При поискване следва да се предоставят партидни данни за следващите две пълни производствени партиди и да се докладва от страна на титуляра на разрешение за търговия, ако са извън спецификацията (с предложено действие).

8.

Декларация, че са стартирани съответните изследвания на стабилността според условията на ICH (с отбелязване на въпросните партидни номера) и съответните параметри на стабилността са оценени в поне една партида в лабораторен мащаб или промишлен мащаб и заявителят разполага с поне тримесечни задоволителни данни за стабилността в момента на уведомяване и че профилът на стабилност е сходен с понастоящем регистрираното положение. Дадена е гаранция, че тези изследвания ще бъдат завършени и че данните ще бъдат предоставени незабавно на компетентните органи, ако са извън спецификации или евентуално извън спецификациите при изтичане на одобрения срок на годност (с предложено действие).

Б.II.б.4 Изменение в големината на партидата (включително диапазон на големината на партидата) на готовия продукт

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

До 10-кратно увеличение в сравнение с понастоящем одобрената големина на партидата

1, 2, 3, 4, 5, 7

1, 4

IA

б)

До 10-кратно намаление на мащаба

1, 2, 3, 4, 5, 6

1, 4

IA

в)

Изменението изисква оценка на сравнимостта на биологичен/имунологичен лекарствен продукт

II

г)

Изменението е свързано с всички други фармацевтични форми, произведени от комплексен производствен процес

II

д)

Повече от 10-кратно увеличение в сравнение с понастоящем одобрената големина на партидата за незабавно освобождаване

1, 2, 3, 4, 5, 6

IБ

е)

Мащабът за биологичен/имунологичен лекарствен продукт е увеличен/намален без изменение в процеса (например дублиране на линия)

1, 2, 3, 4, 5, 6

IБ

Условия

1.

Изменението не засяга възпроизводимостта и/или съответствието на продукта.

2.

Изменението е свързано със стандартни фармацевтични форми за перорална употреба с незабавно освобождаване или нестерилни течни фармацевтични форми.

3.

Всички изменения в производствения метод и/или междинните („in-process“) проверки са само тези, които са наложени от изменението в големината на партидата, например използване на различен размер оборудване.

4.

Има на разположение схема за утвърждаване или успешно е направено утвърждаване на производството съгласно понастоящем действащия протокол с поне три партиди от предложената нова големина на партидата според съответните насоки.

5.

Въпросният продукт не е биологичен/имунологичен лекарствен продукт.

6.

Изменението не следва да бъде резултат от настъпването на непредвидени събития по време на производството или поради опасения за стабилността.

7.

Понастоящем одобрената големина на партидата не е била одобрена чрез промяна от тип IА.

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност).

2.

Данни за анализ на партидата (в сравнителна таблична форма) поне на една производствена партида, произведена при понастоящем одобрените и при предложените размери. При поискване следва да се предоставят данни за партидата за следващите две пълни производствени партиди и да се докладва от страна на титуляра на разрешение за търговия, ако са извън спецификациите (с предложено действие).

3.

Копие от одобрените спецификации за пускане и за изтичане на срока на годност.

4.

Където е уместно, партидните номера, съответната големина на партидите и датата на производство на партидите (≥ 3), използвани в утвърдителното проучване, следва да бъдат посочени или да бъде представен протокол (схема) за утвърждаването.

5.

Следва да бъдат предоставени резултатите от утвърждаването.

6.

Резултатите от изследванията на стабилността, които са извършени според изискванията на ICH, на съответните параметри на стабилността, на поне една партида в лабораторен или производствен мащаб, обхващащи минимален период от 3 месеца, и е дадена гаранция, че тези изследвания ще бъдат завършени и че данните ще бъдат предоставени незабавно на компетентните органи, ако са извън спецификациите или евентуално извън спецификациите при изтичане на одобрения срок на годност (с предложено действие). За биологични/имунологични продукти: декларация, че не се изисква оценка на сравнимостта.

Б.II.б.5 Изменение в междинните („in-process“) тестове или граници, прилагани по време на производството на готовия продукт

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Въвеждане на по-строги междинни („in-process“) граници

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

б)

Добавяне на нови тестове и граници

1, 2, 5, 6

1, 2, 3, 4, 5, 7

IA

в)

Заличаване на незначителен междинен („in-process“) тест

1, 2

1, 2, 6

IA

г)

Заличаване на междинен („in-process“) тест, което може да окаже съществено въздействие върху цялостното качество на готовия продукт

II

д)

Разширяване на одобрените граници на междинните проверки, което може да окаже съществено въздействие върху цялостното качество на готовия продукт

II

е)

Добавяне или замяна на междинен („in-process“) тест в резултат на проблем с безвредността или качеството

1, 2, 3, 4, 5, 7

IБ

Условия

1.

Изменението не е следствие от ангажимент от предишна оценка да се преразгледат границите на спецификациите (например такъв, поет по време на процедура по кандидатстване за разрешение за търговия или процедура за промяна от тип II).

2.

Изменението не е резултат от настъпването на непредвидени събития по време на производството, например нов, неразрешен примес; изменение в общите граници на примеси.

3.

Всяко изменение следва да бъде в рамките на понастоящем одобрените граници.

4.

Методологията на изпитване остава същата или измененията в методологията на изпитване са незначителни.

5.

Никой нов метод на изпитване не се отнася до нова, нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.

6.

Новият метод на изпитване не е биологичен/имунологичен/имунохимичен метод или метод, използващ биологичен реактив или биологично активно вещество (не включва стандартни микробиологични методи по фармакопеята)

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност).

2.

Сравнителна таблица на настоящите и предложените междинни („in-process“) тестове и граници.

3.

Данни за всеки нов аналитичен метод и данни за утвърждаване, където е уместно.

4.

Данни за анализ на партиди на поне две производствени партиди (3 производствени партиди за биологични продукти, освен ако не е обосновано друго) на готовия продукт за всички параметри на спецификациите.

5.

Където е уместно, сравнителни данни за профила на разтваряне за готовия продукт на поне една лабораторна партида, произведена, използвайки настоящите и новите междинни („in-process“) тестове. За растителни лекарствени продукти може да бъдат приети сравнителни данни за разпадане.

6

Обосновка/оценка на риска, показваща, че параметърът е незначителен.

7.

Обосновка на новия междинен („in-process“) тест и граници.

Б.II.в.1 Изменение в параметрите на спецификацията и/или границите на ексципиент

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Въвеждане на по-строги граници на спецификациите

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

б)

Добавяне на нов параметър на спецификациите към спецификациите със съответния му метод на изпитване

1, 2, 5, 6, 7

1, 2, 3, 4, 6, 8

IA

в)

Заличаване на незначителен параметър на спецификациите (например заличаване на излязъл от употреба параметър)

1, 2

1, 2, 7

IA

г)

Изменение извън рамките на одобрените граници на спецификациите

II

д)

Заличаване на параметър на спецификациите, който може да окаже съществено въздействие върху цялостното качество на готовия продукт

II

е)

Добавяне или замяна (с изключение на биологичен или имунологичен продукт) на параметър на спецификациите в резултат на проблем с безвредността или качеството

1, 2, 3, 4, 5, 6, 8

IБ

Условия

1.

Изменението не е следствие от ангажимент от предишна оценка да се преразгледат границите на спецификациите (например такъв, поет по време на процедура по кандидатстване за разрешение за търговия или процедура за промяна от тип II).

2.

Изменението не е резултат от настъпването на непредвидени събития по време на производството, например нов, неразрешен примес; изменение в общите граници на примеси.

3.

Всяко изменение следва да бъде в рамките на понастоящем одобрените граници.

4.

Процедурата по изпитване остава същата или измененията в процедурата по изпитване са незначителни.

5.

Никой нов метод на изпитване не се отнася до нова, нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.

6.

Методът на изпитване не е биологичен/имунологичен/имунохимичен метод или метод, използващ биологичен реактив (не включва стандартни микробиологични методи по фармакопеята).

7.

Изменението не се отнася до генотоксичен примес.

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност).

2.

Сравнителна таблица на настоящите и предложените спецификации.

3.

Данни за всеки нов аналитичен метод и данни за утвърждаване, където е уместно.

4.

Данни за анализ на партиди на две производствени партиди (3 производствени партиди за биологични ексципиенти) от ексципиента за всички параметри на спецификациите.

5.

Където е целесъобразно, сравнителни данни за профила на разтваряне за готов продукт на поне една лабораторна партида, съдържаща ексципиент, който отговаря на настоящата и предложената спецификация. За растителни лекарствени продукти може да са приемливи сравнителни данни за разпадане.

6.

Обосновка за непредставяне на ново изследване на биологичната еквивалентност в съответствие със свързаните насоки (хуманни, ветеринарни) за бионаличност, ако е целесъобразно.

7.

Обосновка/оценка на риска, показваща, че параметърът е незначителен.

8.

Обосновка на новия параметър и граници на спецификациите.

Б.II.в.2 Изменение в методологията на изпитване на ексципиент

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Незначителни изменения в одобрена методология на изпитване

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

б)

Заличаване на методология на изпитване, ако алтернативна методология на изпитване вече е разрешена

5

1

IA

в)

Замяна на биологичен/имунологичен/имунохимичен метод на изпитване или на метод, използващ биологичен реактив

II

г)

Други изменения в методология на изпитване (включително замяна или добавяне)

1, 2

IБ

Условия

1.

Проведени са подходящите утвърдителни проучвания в съответствие със свързаните насоки, които са показали, че актуализираната методология на изпитване е поне еквивалентна на предишната методология на изпитване.

2.

Няма изменения в общите граници на примеси; не са открити нови, неразрешени примеси.

3.

Методът на анализ следва да остане същият (например изменение на дължината на колоната и температурата, но не различен вид колона или метод).

4.

Методът на изпитване не е биологичен/имунологичен/имунохимичен метод или метод, използващ биологичен реактив (не включва стандартни микробиологични методи по фармакопеята).

5.

Алтернативна методология на изпитване вече е разрешена за параметъра на спецификацията и тази процедура не е добавена чрез уведомление за IA/IA(IN).

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност), включително описание на аналитичната методология, обобщение на данните за утвърждаване, преразгледани спецификации за примеси (ако е приложимо).

2.

Сравнителни резултати за утвърждаване или, ако е обосновано, сравнителни резултати от анализ, показващи, че настоящото изпитване и предложеното изпитване са еквивалентни. Това изискване не е приложимо в случай на добавяне на нова методология на изпитване.

Б.II.в.3 Изменение в източника на ексципиент или реактив с риск от ТСЕ

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

От материал с риск от ТСЕ към такъв от растителен или синтетичен произход

1.

За ексципиенти или реактиви, които не се използват в производството на биологично/имунологично активно вещество или в биологичен/имунологичен лекарствен продукт

1

1

IA

2.

За ексципиенти или реактиви, използвани в производството на биологично/имунологично активно вещество или в биологичен/имунологичен лекарствен продукт

1, 2

IБ

б)

Изменение или въвеждане на материал с риск от ТСЕ или замяна на материал с риск от ТСЕ с различен материал с риск от ТСЕ, който не е обхванат от сертификат за годност по отношение на ТСЕ

II

Условия

1.

Спецификациите на пускането и изтичането на срока на годност на ексципиента и на готовия продукт остават същите.

Документация

1.

Декларация от производителя на материала или титуляра на разрешение за търговия с него, че той е изцяло от растителен или синтетичен произход.

2.

Изследване на еквивалентността на материалите и въздействието върху производството на готовия материал и въздействието върху поведението (например характеристики на разтваряне) на готовия продукт.

Б.II.в.4 Изменение в синтеза или възстановяването на ексципиент, който не отговаря на стандартите на фармакопеята (когато са описани в досието)

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Незначително изменение в синтеза или възстановяването на ексципиент, който не отговаря на стандартите на фармакопеята

1, 2

1, 2, 3, 4

IA

б)

Спецификациите са засегнати или има изменение във физикохимичните свойства на ексципиента, което може да засегне качеството на готовия продукт

II

в)

Ексципиентът е биологично/имунологично вещество

II

Условия

1.

Начинът на синтез и спецификациите са идентични и няма изменение в качествения или количествения вид на примесите (с изключение на остатъчни разтворители, ако се контролират в съответствие с границите по (V)ICH) или във физикохимичните свойства.

2.

Аджувантите са изключени.

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност).

2.

Данни за анализ на партиди (в сравнителна таблична форма) на поне две партиди (минимум лабораторен мащаб) от ексципиента, произведен по стария и новия процес.

3.

Където е целесъобразно, сравнителни данни за профила на разтваряне за готовия продукт на поне две партиди (минимум лабораторен мащаб). За растителни лекарствени продукти може да са приемливи сравнителни данни за разпадане.

4.

Копие от одобрените и новите (ако е приложимо) спецификации на ексципиента.

Б.II.г.1 Изменение в параметрите на спецификацията и/или границите на готовия продукт

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Въвеждане на по-строги граници на спецификациите

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

б)

Въвеждане на по-строги граници на спецификациите за лекарствени продукти, предмет на официално пускане на партиди

1, 2, 3, 4

1, 2

IAIN

в)

Добавяне на нов параметър на спецификациите към спецификациите със съответния му метод на изпитване

1, 2, 5, 6, 7

1, 2, 3, 4, 5, 7

IA

г)

Заличаване на незначителен параметър на спецификациите (например заличаване на излязъл от употреба параметър)

1, 2

1, 2, 6

IA

д)

Изменение извън рамките на одобрените граници на спецификациите

II

е)

Заличаване на параметър на спецификациите, което може да окаже съществено въздействие върху цялостното качество на готовия продукт

II

ж)

Добавяне или замяна (с изключение на биологичен или имунологичен продукт) на параметър на спецификациите в резултат на проблем по отношение на безвредността или качеството

1, 2, 3, 4, 5, 7

IБ

Условия

1.

Изменението не е следствие от ангажимент от предишна оценка да се преразгледат границите на спецификациите (например такъв, поет по време на процедура по кандидатстване за разрешение за търговия или процедура за промяна от тип II).

2.

Изменението не е резултат от настъпването на непредвидени събития по време на производството, например нов, неразрешен примес, изменение в общите граници на примесите.

3.

Всяко изменение следва да бъде в рамките на понастоящем одобрените граници.

4.

Методологията на изпитване остава същата или измененията в методологията на изпитване са незначителни.

5.

Никой нов метод на изпитване не се отнася до нова, нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.

6.

Методът на изпитване не е биологичен/имунологичен/имунохимичен метод или метод, използващ биологичен реактив за биологично активно вещество.

7.

Изменението не се отнася до генотоксичен примес.

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност).

2.

Сравнителна таблица на настоящите и предложените спецификации.

3.

Данни за всеки нов аналитичен метод и данни за утвърждаване, където е уместно.

4.

Данни за анализ на партиди на две производствени партиди (3 производствени партиди за биологични продукти, освен ако е не е обосновано друго) от готовия продукт за всички параметри на спецификациите.

5.

Където е целесъобразно, сравнителни данни за профила на разтваряне за готовия продукт на поне една лабораторна партида, отговаряща на настоящата и на предложената спецификация. За растителни лекарствени продукти може да са приемливи сравнителни данни за разпадането.

6.

Обосновка/оценка на риска, показваща, че параметърът е незначителен.

7.

Обосновка на новия параметър и границите на спецификацията.

Б.II.г.2 Изменение в методологията на изпитване на готовия продукт

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Незначителни изменения в одобрена методология на изпитване

1, 2, 3, 4,

1,2

IA

б)

Заличаване на методология на изпитване, ако вече е разрешен алтернативен метод

4

1

IA

в)

Замяна на биологичен/имунологичен/имунохимичен метод на изпитване или метод, използващ биологичен реактив

II

г)

Други изменения в методология на изпитване (включително замяна или добавяне)

1, 2

IБ

Условия

1.

Направени са подходящите утвърдителни проучвания в съответствие със свързаните насоки, които показват, че актуализираната методология на изпитване е поне еквивалентна на предишната методология на изпитване.

2.

Няма изменения в общите граници на примеси; не са открити нови, неразрешени примеси.

3.

Методът на анализ следва да остане същия (например изменение в дължината на колоната или температурата, но не различен вид колона или метод).

4.

Методът на изпитване не е биологичен/имунологичен/имунохимичен метод или метод, използващ биологичен реактив (не включва стандартни микробиологични методи по фармакопеята).

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност), включително описание на аналитичната методология, обобщение на данните за утвърждаване, преразгледани спецификации за примеси (ако е приложимо).

2.

Сравнителни резултати от утвърждаването или ако е обосновано, сравнителни резултати от анализа, показващи, че настоящото изпитване и предложеното изпитване са еквивалентни. Това изискване не е приложимо в случай на добавяне на нова методология на изпитване.

Б.II.г.3 Промени, свързани с въвеждането на пускане в реално време или параметрично освобождаване в производството на готовия продукт

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

II

Документация

Б.II.д.1 Изменение в непосредствената опаковка на готовия продукт

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Качествен и количествен състав

1.

Твърди фармацевтични форми

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 6

IA

2.

Полутвърди и нестерилни течни фармацевтични форми

1, 2, 3, 5, 6

IБ

3.

Стерилни лекарствени продукти и биологични/имунологични лекарствени продукти

II

4.

Изменението е свързано с по-слабо защитена опаковка, което е свързано с изменения в условията на съхранение и/или намаляване на срока на годност

II

б)

Вид съд за съхранение

1.

Твърди, полутвърди и нестерилни течни фармацевтични форми

1, 2, 3, 5, 6, 7

IБ

2.

Стерилни лекарствени продукти и биологични/имунологични лекарствени продукти

II

Условия

1.

Изменението се отнася само до същия вид опаковка/съд за съхранение (например от блистер към блистер).

2.

Предложеният опаковъчен материал следва да бъде поне еквивалентен на одобрения материал по отношение на съответните му свойства.

3.

Стартирани са съответните изследвания на стабилността според условията на ICH и съответните параметри на стабилността са оценени в поне две партиди в лабораторен мащаб или промишлен мащаб и заявителят разполага с поне тримесечни задоволителни данни за стабилността към момента на прилагане. Ако предложената опаковка обаче е по-устойчива от съществуващата, например по-дебел блистер, не е необходимо вече тримесечните данни за стабилността да са на разположение. Тези изследвания следва да бъдат завършени и данните да бъдат незабавно предоставени на компетентните органи, ако са извън спецификациите или евентуално извън спецификациите при изтичане на одобрения срок на годност (с предложено действие).

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност), включително преразгледана информация за продукта, по целесъобразност.

2.

Съответните данни за новата опаковка (сравнителни данни за пропускливостта, непример на O2, CO2, влага).

3.

Където е целесъобразно, следва да се предостави доказателство, че няма взаимодействие между съдържанието и опаковъчния материал (например няма преминаване на компоненти от предложения материал в съдържанието и загуба на компоненти от продукта в опаковката), включително потвърждение, че материалът отговаря на съответните изисквания на фармакопеята или законодателството на Съюза по отношение на пластмасови материали и предмети в контакт с храни.

4.

Декларация, че са стартирани изискваните изследвания на стабилността според условията на ICH (с обозначаване на въпросните партидни номера) и че ако е уместно, заявителят е разполагал с изискваните минимални задоволителни данни за стабилността в момента на прилагане, както и че наличните данни не сочат наличието на проблем. Следва да се даде също така гаранция, че изследванията ще бъдат завършени и че данните ще бъдат предоставени незабавно на компетентните органи, ако са извън спецификациите или евентуално извън спецификациите при изтичане на одобрения срок на годност (с предложено действие).

5.

Резултатите от изследванията на стабилността, направени в съответствие с условията на ICH на съответните параметри на стабилността на поне две партиди в лабораторен или промишлен мащаб, обхващащи минимален период от 3 месеца, и е дадена гаранция, че тези изследвания ще бъдат завършени и че данните ще бъдат незабавно предоставени на компетентните органи, ако са извън спецификациите или евентуално извън спецификациите в края на одобрения срок на годност (с предложено действие).

6.

Сравнителна таблица на спецификациите на настоящата и предложената непосредствена опаковка, ако е приложимо.

7.

Мостри на новия съд за съхранение/затваряне, където е приложимо (вж. Указания към заявителите, Изисквания за мостри в държавите-членки/EMEA).

Забележка: За Б.II.д.1.б) на заявителите се напомня, че всяко изменение, което доведе до „нова фармацевтична форма“, изисква представяне на заявление за разширяване на обхвата.

Б.II.д.2 Изменение в параметрите и/или границите на спецификациите на непосредствената опаковка на готовия продукт

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Въвеждане на по-строги граници на спецификацията

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

б)

Добавяне на нов параметър на спецификацията към спецификацията със съответния му метод на изпитване

1, 2, 5

1, 2, 3, 4, 6

IA

в)

Заличаване на незначителен параметър на спецификацията (например заличаване на излязъл от употреба параметър)

1, 2

1, 2, 5

IA

г)

Добавяне или замяна на параметър на спецификацията в резултат на проблем с безвредността или качеството

1, 2, 3, 4, 6

IБ

Условия

1.

Изменението не е следствие от ангажимент от предишна оценка да се преразгледат границите на спецификациите (например такъв, поет по време на процедура по кандидатстване за разрешение за търговия или процедура за промяна от тип II).

2.

Изменението не е резултат от настъпването на непредвидени събития по време на производството.

3.

Всяко изменение следва да бъде в рамките на понастоящем одобрените граници.

4.

Методологията на изпитване остава същата или измененията в методологията на изпитване са незначителни.

5.

Никой нов метод на изпитване не се отнася до нова, нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност).

2.

Сравнителна таблица на настоящите и предложените спецификации.

3.

Данни за всеки нов аналитичен метод и данни за утвърждаване, където е уместно.

4.

Данни за анализ на партиди на две партиди от непосредствената опаковка за всички параметри на спецификациите.

5.

Обосновка/оценка на риска, показваща, че параметърът е незначителен.

6.

Обосновка на новия параметър на спецификациите и границите.

Б.II.д.3 Изменение в методологията на изпитване за непосредствената опаковка на готовия продукт

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Незначителни изменения в одобрена методология на изпитване

1, 2, 3

1, 2

IA

б)

Други изменения в методология на изпитване (включително замяна и добавяне)

1, 3, 4

1, 2

IA

в)

Заличаване на методология на изпитване, ако вече е разрешена алтернативна методология на изпитване

5

1

IA

Условия

1.

Направени са съответните утвърдителни проучвания в съответствие със свързаните насоки и утвърдителните проучвания показват, че актуализираната методология на изпитване е поне еквивалентна на предишната методология на изпитване.

2.

Методът на анализ следва да остане същият (например изменение в дължината на колоната или температурата, но не различен вид колона или метод).

3.

Никой нов метод на изпитване не се отнася до нова, нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.

4.

Активното вещество/готовият продукт не са биологични/имунологични.

5.

Вече е разрешена алтернативна методология на изпитване за параметъра на спецификацията и тази процедура не е добавена чрез уведомление за IA/IA(IN).

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност), включително описание на аналитичната методология, обобщение на данните за утвърждаване.

2.

Резултати от сравнително утвърждаване или ако е оправдано, резултати от сравнителен анализ, показващи, че настоящото изпитване и предложеното изпитване са еквивалентни. Това изискване не е приложимо в случай на добавяне на нова методология на изпитване.

Б.II.д.4 Изменение във формата или размерите на опаковката или затварянето (непосредствена опаковка)

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Нестерилни лекарствени продукти

1, 2, 3

1, 2, 4

IA

б)

Изменението във формата или размерите се отнася до съществена част от опаковъчния материал, което може да окаже значително въздействие върху доставката, употребата, безвредността или стабилността на готовия продукт

II

в)

Стерилни лекарствени продукти

1, 2, 3, 4

IБ

Условия

1.

Няма изменение в количествения или качествения състав на съда за съхранение.

2.

Изменението не се отнася до съществена част от опаковъчния материал, която се отразява на доставката, употребата, безвредността или стабилността на готовия продукт.

3.

В случай на изменение на парофазния анализ или изменение в съотношението повърхност/обем, изследванията на стабилността според съответните насоки са стартирани и съответните параметри на стабилността са оценени в поне две партиди в лабораторен мащаб (три за биологични/имунологични лекарствени продукти) или промишлен мащаб и поне тримесечни (шестмесечни за биологични/имунологични лекарствени продукти) данни за стабилността са на разположение на заявителя. Дадена е гаранция, че тези изследвания ще бъдат завършени и че данните ще бъдат предоставени незабавно на компетентните органи, ако са извън спецификациите или евентуално извън спецификациите при изтичане на одобрения срок на годност (с предложено действие).

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност), включително описание, подробен чертеж и състав на материала на опаковката или затварянето и включително преразгледана информация за продукта, по целесъобразност.

2.

Мостри от новия съд за съхранение/затваряне, където е приложимо (вж. Указания към заявителите, Изисквания за мостри в държавите-членки).

3.

Направени са повторни утвърдителни проучвания в случай на пълно стерилизиране на стерилни продукти. Партидните номера на партидите, използвани при повторните утвърдителни проучвания следва да бъдат отбелязани, където е приложимо.

4.

В случай на изменение в парофазния анализ или изменение в съотношението повърхност/обем — декларация, че са стартирани съответните изследвания на стабилността според условията на ICH (с отбелязване на въпросните партидни номера) и че, ако е уместно, изискваните минимални задоволителни данни за стабилността са били на разположение на заявителя в момента на прилагането за уведомление от тип IA и момента на подаване на уведомление от тип IБ, както и че наличните данни не сочат наличието на проблем. Следва да се предоставят и гаранции, че изследванията ще бъдат завършени и че данните ще бъдат предоставени незабавно на компетентните органи, ако са извън спецификациите или евентуално извън спецификациите при изтичане на одобрения срок на годност (с предложено действие).

Б.II.д.5 Изменение в размера на опаковката на готовия продукт

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Изменение в броя единици (например таблетки, ампули и т.н.) в опаковката

1.

Изменение в рамките на понастоящем одобрените размери на опаковката

1, 2

1, 3

IAIN

2.

Изменение извън рамките на понастоящем одобрените размери на опаковката

1, 2, 3

IБ

б)

Заличаване на размер/и на опаковка

3

1, 2

IA

в)

Изменение в тегло/обем на стерилни многодозови (или една доза, частична употреба) парентерални лекарствени продукти и биологични/имунологични многодозови парентерални лекарствени продукти

II

г)

Изменение в тегло/обем на непарентерални, многодозови продукти (или една доза, частична употреба)

1, 2, 3

IБ

Условия

1.

Новият размер на опаковката следва да отговаря на дозировката и продължителността на лечението, както са одобрени в обобщението на характеристиките на продукта.

2.

Материалът на първичната опаковка остава същият.

3.

Останалото/ите представяне/ия на продукта трябва да съответства/т на инструкциите за дозиране и продължителността на лечението, посочени в обобщението на характеристиките на продукта.

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност), включително преразгледана информация за продукта, по целесъобразност.

2.

Обосновка за новия(те)/оставащия(те) размер/и на опаковката, показваща, че новия(те)/оставащия(те) размер/и съответства/т на режима на дозиране и продължителността на употреба, както са одобрени в обобщението на характеристиките на продукта.

3.

Декларация, че изследванията на стабилността ще бъдат извършени съгласно съответните насоки за продукти, когато параметрите на стабилността може да бъдат засегнати. Данните следва да се докладват само ако са извън спецификациите (с предложено действие).

Забележка: За B.II.д.5.в) и г) — на заявителите се напомня, че всички изменения в „концентрацията“ на лекарствения продукт изискват представяне на заявление за разширяване на обхвата.

Б.II.д.6 Изменение в някоя част от (първичния) опаковъчен материал, който не е в контакт с рецептурата на готовия продукт (като цвят на капачките, цветни кодови пръстени по ампулите, изменение в предпазителите на иглите (употребена е различна пластмаса)

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Изменение, което засяга информацията за продукта

1

1

IAIN

б)

Изменение, което не засяга информацията за продукта

1

1

IA

Условия

1.

Изменението не засяга част от опаковъчния материал, която да засяга доставката, употребата, безвредността или стабилността на готовия продукт.

Документация

1.

Изменение на съответния/те раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност), включително преразгледана информация за продукта, по целесъобразност.

Б.II.д.7 Изменение в доставчика на компоненти или устройства за опаковане (когато е посочен в досието)

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Заличаване на доставчик

1

1

IA

б)

Замяна или добавяне на доставчик

1, 2, 3, 4

1, 2, 3

IA

в)

Всякакви изменения в доставчиците на накрайници за инхалаторите с определени дози

II

Условия

1.

Не се заличава компонент или устройство за опаковане.

2.

Количественият и качественият състав на компонентите/устройствата за опаковане и спецификациите на проекта остават същите.

3.

Спецификациите и методът за контрол на качеството са поне еквивалентни.

4.

Методът и условията за стерилизация се запазват, ако е приложимо.

Документация

1.

Изменение на съответния/ните раздел/и на досието (представено във формат ЕС-ОТД или формат по Указанията към заявителите, том 6Б — за ветеринарни продукти, по целесъобразност).

2.

За устройства за лекарствени продукти за хуманна употреба — доказателство за маркировка CE.

3.

Сравнителна таблица на настоящите и предложените спецификации, ако е приложимо.

B.II.е.1 Изменение в срока на годност или условията на съхранение на готовия продукт

Условия за изпълнение

Документация за представяне

Тип процедура

а)

Намаляване на срока на годност на готовия продукт

1.

В опакован вид за продажба

1

1, 2, 3

IAIN

2.

След първото отваряне

1

1, 2, 3

IAIN

3.

След разтваряне или реконституиране

1

1, 2, 3

IAIN

б)

Удължаване на срока на годност на готовия продукт

1.

В опакован вид за продажба (подкрепено от данни в реално време)

1, 2, 3

IБ

2.

След първото отваряне (подкрепено от данни в реално време)

1, 2, 3

IБ

3.

След разтваряне или реконституиране (подкрепено от данни в реално време)

1, 2, 3

IБ

4.

Удължаване на срока на годност посредством екстраполиране на данните за стабилността, които не съответстват на насоките на ICH  (2)

II

5.

Удължаване на периода на съхранение на биологични/имунологични лекарствени продукти в съответствие с одобрения протокол за стабилността