23.9.2008

BG

Официален вестник на Европейския съюз

C 242/12

---

Ръководни насоки относно аспекти на приложението на член 8, параграфи 1 и 3 от Регламент (ЕО) № 141/2000: оценяване на подобието на лекарствени продукти, сравнени с разрешените лекарствени продукти сираци, които са обект на изключително право за определен пазар и към които се прилагат дерогации от изключителното право

(2008/C 242/08)

1.   ВЪВЕДЕНИЕ

С член 8, параграф 5 от Регламент (ЕО) № 141/2000 се изисква Комисията да приеме подробни ръководни насоки за прилагането на член 8 от посочения регламент. С настоящите ръководни насоки се изпълнява част от това изискване, като с тях се предоставят указания за прилагането на член 8, параграфи 1 и 3 от посочения регламент.

Настоящите насоки следва да се четат заедно със:

—	Регламент (ЕО) № 141/2000 на Европейския парламент и на Съвета за лекарствата сираци,

—	Регламент (ЕО) № 847/2000 на Комисията за установяване на разпоредбите за прилагане на критериите за обозначаване на лекарствен продукт като лекарствен продукт-сирак и за определяне на понятията „подобен лекарствен продукт“ и „клинично превъзходство“,

—	Съобщение на Комисията относно Регламент (ЕО) № 141/2000 на Европейския парламент и на Съвета за лекарствата сираци (1), наричано по-долу („съобщението на Комисията“).

Съгласно член 8, параграф 1 от Регламент (ЕО) № 141/2000, когато е издадено разрешение за пускане на пазара на лекарствен продукт сирак, чрез централизирана процедура или във всички държави-членки, Общността и държавите-членки се въздържат в продължение на 10 години за същото терапевтично показание да приемат друго заявление за пускане на пазара, да издават разрешение за пускане на пазара или да удовлетворяват заявление за разширяване на съществуващо разрешение за пускане на пазара на подобен лекарствен продукт (така нареченoтo изключително право за определен пазар за срок от 10 години) (2). Понятията „заявление за пускане на пазара“ и „разширяване на съществуващо разрешение за пускане на пазара“ по-нататък ще се наричат „заявление за пускане на пазара“.

По отношение на член 8, параграф 1, с настоящите ръководни насоки се дават указания по следните въпроси:

Кои са съответните критерии за оценяване на подобието на лекарствени продукти? Виж раздел 2 по-долу.

Каква процедура се използва от компетентните органи за оценяване на подобието? Виж раздел 3 по-долу.

В член 8, параграф 3 от Регламент (ЕО) № 141/2000 се описват три вида дерогации от изключителното право, предвидено в член 8, параграф 1 от посочения регламент: а) притежателят на първоначалното разрешение за продажба дава своето съгласие; б) притежателят на първоначалното разрешение за пускане на пазара не е в състояние да предлага достатъчни количества от продукта; в) вторият лекарствен продукт е по-сигурен, по-ефикасен и притежава клинично превъзходство в други аспекти.

По отношение на член 8, параграф 3 от Регламент (ЕО) № 141/2000 с настоящите ръководни насоки се дават указания по следните въпроси:

Коя е съответната процедура за преценка дали някоя от дерогациите е приложима? Виж раздел 3 по-долу.

2.   ОБЩИ ПРИНЦИПИ ЗА ОЦЕНЯВАНЕ НА ПОДОБИЕТО

В член 3 от Регламент (ЕО) № 847/2000 са посочени следните определения:

—	„подобен лекарствен продукт“ е лекарствен продукт, съдържащ едно или повече активни вещества, подобни на тези, съдържащи се във вече разрешен лекарствен продукт сирак, който е със същото терапевтично показание,

—	„подобно активно вещество“ е еднакво активно вещество или активно вещество със същите основни характеристики на молекулната структура (но не непременно на всички характеристики на молекулната структура) и което действа по същия механизъм. В Регламент (ЕО) № 847/2000 са посочени конкретни примери,

—	„активно вещество“ е вещество, което има физиологично или фармакологично действие.

Въз основа на определенията, посочени в член 3 от Регламент (ЕО) № 847/2000, при оценяването на подобието между два лекарствени продукта съгласно член 8 от Регламент (ЕО) № 141/2000 се вземат предвид основните характеристики на молекулната структура, механизмът на действие и терапевтичното показание; В случай че са налице значителни разлики по един или няколко от тези критерии, двата продукта няма да бъдат считани за подобни. Тези три критерия са допълнително разяснени по-долу.

От Международните непатентни наименования (INN) може да се получи предварителна информация при оценяването на подобието на характеристиките на молекулната структура и механизма на действие. В системата на INN, наименованията на веществата от една фармакологична група могат да покажат каква е връзката между тях, използвайки общ суфикс.

2.1.   Едни и същи основни характеристики на молекулната структура

Следните общи съображения следва да бъдат взети под внимание при оценяването на характеристиките на молекулната структура на активното вещество (въпреки че за макромолекули и особено сложни биологични лекарствени продукти не всички от тези съображения са приложими).

Заявителят следва да докаже предложената молекулна структура, както следва:

—	данните, свързани с доказването на структурата, следва да бъдат обобщени в еднозначни дву- и триизмерни графични изображения, когато това е възможно,

—	където е възможно, активните вещества следва да бъдат ясно описани посредством систематична терминология, например чрез номенклатурите IUPAC (3) или CAS (4),

—	в случаите, когато активните вещества имат препоръчано INN наименование, следва да бъдат предоставени докладите и структурите на Световната здравна организация.

За отсъствието или непредоставянето на някои от посочените по-горе данни, следва да бъде представена обосновка.

Основните характеристики на молекулната структура на продукта следва да бъдат описани, въз основа на доказателства, и сравнени с тези на разрешения лекарствен продукт сирак. Би следвало да се отбележи, че някои наблюдавани разлики в структурата на молекулата могат да представляват значителни разлики в кристалното състояние на веществото (например въз основа на данни от рентгеноструктурен кристалографски анализ). Тъй като обаче молекулите упражняват своето действие в разтвор, тези разлики, наблюдавани в кристалната структура, може да не са съществени при оценяване на подобието.

За измерване на степента на структурно подобие между молекулите могат да бъдат използвани софтуерни програми; много от тях позволяват „търсене на подобие“, за да бъдат идентифицирани молекулите, които имат общи или сходни характеристики на пространствената структура (дву- или триизмерни).

2.2.   Един и същ механизъм на действие

Механизмът на действие на активното вещество е функционално реализиран във взаимодействието на веществото с фармакологичната цел, което предизвиква фармакодинамичен ефект. В случай, че механизмът на действие не е напълно познат, от заявителя ще се очаква да докаже, че двете активни вещества не действат посредством един и същ механизъм.

За две активни вещества може да бъде считано, че имат един и същ механизъм на действие, ако двете имат една и съща фармакологична цел и един и същ фармакодинамичен ефект.

Факторите, които нямат отношение към механизма на действие, са разликите между две вещества по отношение на:

—	начин на приложение,

—	фармакокинетични свойства,

—	потенция, или

—	тъканно разпределение на целта.

За предлекарствата се счита, че имат същия механизъм на действие като своя активен метаболит.

Фармакологична цел обикновено представлява рецептор, ензим, канал, носител или вътреклетъчни свързващи нишки.

Фармакодинамичният ефект представлява въздействието на активното вещество върху тялото (например брадикардия). За целите на оценяването на подобието на втория продукт спрямо разрешен лекарствен продукт сирак, фармакодинамичният ефект, свързан с „механизма на действие“, е основният фармакодинамичен ефект на активното вещество, който определя терапевтичното показание.

Две вещества с една и съща фармакологична цел могат да предизвикат различен фармакодинамичен ефект в зависимост от местонахождението на целта или в зависимост от това дали целта е активирана или инхибирана.

Две активни вещества с един и същ фармакодинамичен ефект могат да въздействат върху различни фармакологични цели. В случай, че тези две активни вещества въздействат върху множество цели (включително подвидове на един и същ рецептор) и имат поне една обща цел, следва да се отчете дали общата/ите цел/и обясняват основните фармакодинамични ефекти, които определят терапевтичното показание (5).

2.3.   Едно и също терапевтично показание

Терапевтичното показание на лекарствен продукт сирак се определя с разрешението за пускане на пазара и трябва да попада в обхвата на посоченото рядко заболяване (с евентуално по-широко определение), вж. раздел В.1 от съобщението на Комисията.

Ако на лекарствен продукт сирак е дадено разрешение за пускане на пазара за показание, което представлява част от посоченото заболяване, подалият заявление за пускане на пазара на втори продукт, за който твърди, че се отнася за друго терапевтично показание и респективно друга част от същото заболяване, ще трябва да докаже, че разликата между двете части е клинично значима. Ако има застъпване в целевите групи на две предполагаемо различни терапевтични показания, вторият заявител следва да предостави на компетентния орган преценка за степента на това застъпване. Степента на застъпване ще представлява съществен фактор при преценката на компетентния орган дали твърдението за две различни терапевтични показания може да бъде подкрепено.

3.   ПРОЦЕДУРА ЗА ОЦЕНЯВАНЕ НА ПОДОБИЕТО И ПРИЛАГАНЕ НА ДЕРОГАЦИИТЕ, ПРЕДВИДЕНИ В ЧЛЕН 8, ПАРАГРАФ 3

3.1.   Компетентен орган

Съгласно член 8, параграф 1 от Регламент (ЕО) № 141/2000 Общността и държавите-членки се въздържат за период от 10 години да приемат друго заявление за пускане на пазара за лекарствен продукт (наричан по-долу „втори продукт“), който е подобен на разрешен лекарствен продукт сирак (наричан по-долу „първи продукт“).

Компетентният орган за предоставяне на оценка на подобието и, ако е целесъобразно, на изпълнението на критериите за една от дерогациите, посочени в член 8, параграф 3 („компетентният оценяващ орган“), се определя в зависимост от процедурата на разрешението за пускане на пазара на втория продукт. Вторият лекарствен продукт може да бъде разрешен на национално (лекарствен продукт, различен от продукт сирак (6)) или на централно ниво (както лекарства сираци, така и лекарствени продукти, различни от лекарства сираци).

За централизирани заявления за разрешение за пускане на пазара на втори продукт, който да бъде сравнен с разрешен лекарствен продукт сирак, компетентният оценяващ орган е Агенцията.

За заявления, подадени чрез национални процедури, децентрализирани процедури или такива по взаимно признаване, компетентният/те орган/и за оценка е/са съответният/те национален/ни компетентен/ни орган/и.

3.2.   Валидиране

Заявителят за разрешение за пускане на пазара на продукт („втори продукт“), потенциално подобен на разрешен лекарствен продукт сирак („първи продукт“), ще трябва да предостави подходяща документация в подкрепа на позицията си относно подобието на втория продукт по отношение на първия продукт и, ако е целесъобразно, обосновка, че е приложима една от дерогациите, посочени в член 8, параграф 3 (вж. раздел 3.3 „информация, която се предоставя от заявителя“ и раздел 3.4 „идентификация на съответните продукти …“).

Заявлението за втория продукт ще бъде валидирано от компетентния оценяващ орган, ако тази документация/обосновка се съдържа в заявлението. Заявителите следва да имат предвид, че валидирането включва формална проверка (дали са подадени всички съответни документи), но не дава резултата от оценката по същество на заявлението.

Ако заявлението се отнася до генеричен лекарствен продукт, подобието се предполага. Следователно заявлението не може да бъде валидирано преди края на срока на изключителното право освен ако не е предоставена обосновка в подкрепа на една от дерогациите, посочени в член 8, параграф 3.

3.3.   Информация, която се предоставя от заявителя

В модул 1.7 от заявлението за пускане на пазара следва да бъде предоставена информация в подкрепа на потенциално „подобие“ и, където е уместно, доказваща, че е приложима една от дерогациите, посочени в член 8, параграф 3 от Регламент (ЕО) № 141/2000.

3.3.1.   Подобие

Когато се касае за подобие, в модул 1.7.1 следва да бъде включен доклад, в който продуктът се сравнява с разрешени лекарствени продукти сираци в контекста на подобието, както е определено в член 3, параграф 3 от Регламент (ЕО) № 847/2000, и който съдържа заключение относно подобието или липсата на подобие въз основа на трите критерия за оценяване на подобието:

—	характеристики на молекулната структура,

—	механизъм на действие, и

—	терапевтично показание.

Следва да се обърне специално внимание на обяснението на първите два критерия. Ако заявителят твърди, че двата продукта не са подобни, той следва да предостави доводи в подкрепа на твърдението си.

3.3.2.   Дерогации

Като доказателство, че една от дерогациите, предвидени в член 8, параграф 3, букви а) до в) от същия регламент, е приложима, в модул 1.7.2 следва да бъде посочена следната информация, в зависимост от случая:

3.3.2.1.   Член 8, параграф 3, буква а)

Ако притежателят на разрешението за продажба на първоначалния лекарствен продукт сирак е дал своето съгласие на втория заявител:

Писмо, подписано от притежателя на разрешения лекарствен продукт сирак, с което той потвърждава съгласието си вторият заявител да подаде заявление за получаване на разрешение за пускане на пазара, в съответствие с член 8, параграф 3, буква а) от Регламент (ЕО) № 141/2000.

3.3.2.2.   Член 8, параграф 3, буква б)

Ако притежателят на разрешението за пускане на пазара на първоначалния лекарствен продукт сирак не е в състояние да предлага този лекарствен продукт в достатъчни количества:

Доклад, в който се описва защо предлагането на разрешения лекарствен продукт сирак се смята за недостатъчно, в съответствие с член 8, параграф 3, буква б) от Регламент (ЕО) № 141/2000.

В доклада следва да са посочени подробности за проблема с предлагането и обяснение защо нуждите на пациентите с редки заболявания не са посрещнати. Всички твърдения следва да бъдат подкрепени с количествени и качествени данни.

3.3.2.3.   Член 8, параграф 3, буква в)

Ако вторият заявител може да докаже в своето заявление, че вторият лекарствен продукт, въпреки че е подобен на вече разрешения лекарствения продукт сирак, е по-сигурен, по-ефикасен и притежава клинично превъзходство в други аспекти:

Критичен доклад, съдържащ обосновка защо вторият продукт има „клинично превъзходство“ пред разрешения лекарствен продукт сирак, в съответствие с член 8, параграф 3, буква в) от Регламент (ЕО) № 141/2000.

Докладът следва да включва сравнение на двата продукта в контекста на „клиничното превъзходство“, както е определено в член 3, параграф 3, буква г) от Регламент (ЕО) № 847/2000, като се обърне специално внимание на:

—	резултатите от клиничните изследвания,

—	научната литература.

3.4.   Идентификация на съответните продукти за извършване на проверка на подобието

За всяко заявление за пускане на пазара компетентният оценяващ орган следва да провери кои разрешени лекарствени продукти сираци трябва да бъдат взети под внимание при оценяването на възможно подобие. Тази проверка следва да бъде извършена преди валидирането на заявлението.

Ако компетентният оценяващ орган установи наличието на въпрос, свързан с подобието, който не е разгледан от заявителят преди валидирането, заявителят ще бъде помолен да предостави в заявлението информация относно „подобието“ и, ако е целесъобразно, относно една от дерогациите, посочени в член 8, параграф 3. Процедурата по валидиране ще продължи само след като заявителят е предоставил или доклад, доказващ липсата на подобие, или информация, обосноваваща позоваването на една от дерогациите в член 8, параграф 3, вж. по-горе раздел 3.3, „информация, която се предоставя от заявителя“.

Тъй като между валидирането и приемането на становище/даването на разрешение за пускане на пазара може да мине значителен период от време, компетентният оценяващ орган следва да повтори проверката за вероятно подобни разрешени лекарствени продукти сираци преди даването/промяната на разрешение/то за пускане на пазара: междувременно може да са били разрешени нови лекарствени продукти сираци за същото заболяване.

При централизираната процедура Агенцията повтаря проверката си за вероятно подобни разрешени лекарствени продукти сираци преди Комитетът за лекарствени продукти за хуманна употреба (CHMP) да даде положително становище. В случай, че бъде установено наличието и на други въпроси, евентуално свързани с подобието, заявителят ще бъде помолен да предостави допълнително съответна документация относно подобието (и, ако е необходимо, документация, доказваща, че една от дерогациите, посочени в член 8, параграф 3, е приложима). Процедурата ще бъде спряна, докато тази информация бъде предоставена.

В случай, че по време на процедурата, при подготовката на решението за разрешение за пускане на пазара на нивото на Европейската комисия бъде установено наличието на нов въпрос, евентуално свързан с подобието, Комисията може да изпрати становището на CHMP обратно на Агенцията за допълнителна оценка.

3.5.   Процедура за оценяване на подобието и прилагане на дерогация въз основа на „клинично превъзходство“

След идентификацията на съответните продукти за извършване на проверка на подобието, компетентният оценяващ орган стартира процедура за оценяване на подобието и ако становището му относно подобието е положително — процедурата за оценка дали е приложима дерогация съгласно член 8, параграф 3.

Компетентният оценяващ орган следва да оцени „подобието“ и, ако е целесъобразно, изпълнението на дерогацията въз основа на „клинично превъзходство“, паралелно с оценката на качеството/безвредността/ефикасността на лекарствения продукт.

В случай, че едва по време на оценката на качеството/безвредността/ефикасността компетентният оценяващ орган достигне до заключение, че съществува подобие между продукта в процес на оценяване и разрешен лекарствен продукт сирак, от заявителя ще се изиска към посочения момент да даде обосновка, че една от дерогациите, посочени в член 8, параграф 3, е приложима.

3.5.1.   Централизирана процедура

Становището на CHMP относно „подобието“ и, ако е целесъобразно, относно „клиничното превъзходство“ ще представлява част от цялостното становище относно качеството/безвредността/ефикасността. Когато клиничното превъзходство е обект на оценяване, основанието за клиничното превъзходство ще бъде описано в Европейския доклад за обществена оценка.

Преразглеждане на становището на CHMP

След като CHMP приключи оценяването на подобието и, ако е целесъобразно, изпълнението на критериите за дерогацията въз основа на „клинично превъзходство“, заявителят може да поиска преразглеждане на становището на CHMP, съгласно принципите, посочени в член 9, параграф 2 от Регламент (ЕО) № 726/2004.

Научни становища или съдействие при изготвянето на протоколи относно подобието и клиничното превъзходство

Заявителите, които разработват продукт, при който е възможно да възникне въпрос, свързан с подобие с лекарствен продукт сирак, могат да поискат научно становище (или съдействие при изготвянето на протоколи) от CHMP. В искането си за становище, заявителят ще трябва да документира позицията си по отношение на подобието и, ако е целесъобразно, да даде обосновка за приложимостта на една от дерогациите.

Ако заявителят възнамерява да се позове на дерогация въз основа на клинично превъзходство, може и е препоръчително да бъде изискано научно становище или съдействие при изготвянето на протоколи във връзка с целесъобразността на изследването/ията за доказване на клинично превъзходство.

3.5.2.   Национални процедури, децентрализирани процедури и процедури по взаимно признаване

Особено препоръчително е при национална процедура, децентрализирана процедура или при процедура по взаимно признаване съответният национален компетентен оценяващ орган своевременно да информира Агенцията при открит потенциален въпрос, свързан с подобие по отношение на разрешен лекарствен продукт сирак. За да се осигури последователност при оценяване на подобието и клиничното превъзходство в Общността, би било уместно да има процес на консултации между Комитета за лекарствени продукти за хуманна употреба към Агенцията и националния орган.

При всички случаи Агенцията следва да бъде информирана за заключенията на националния орган относно подобието и,ако е целесъобразно, относно клиничното превъзходство.

3.6.   Процедура за прилагане на дерогация въз основа на „неспособност за предлагане на достатъчни количества“

За дерогацията, посочена в член 8, параграф 3, буква б) от Регламент (ЕО) № 141/2000 — притежателят на разрешението за пускане на пазара на първоначалния лекарствен продукт сирак не е в състояние да предлага този лекарствен продукт в достатъчни количества — заявителят на втория продукт ще трябва да предостави на компетентния оценяващ орган доклад в подкрепа на тази дерогация (вж. по-горе раздел 3.3 „информация, която се предоставя от заявителя“).

Компетентният оценяващ орган следва да изпрати доклада на заявителя до държавите-членки (другите държави-членки) за мнение. Компетентният оценяващ орган следва също така да се свърже с притежателя на разрешението за пускане на пазара на първоначалния продукт, като го покани да даде своето мнение в писмен вид. Компетентният оценяващ орган следва да излезе с позиция относно изпълнението на критериите за дерогация, вземайки под внимание доклада на заявителя, както и мненията, получени от държавите-членки и притежателя на разрешението. Ако дерогацията е разглеждана в рамките на централизирана процедура, тази позиция е част от становището на CHMP.

3.7.   Паралелно оценяване на две заявления за едно и също рядко заболяване

3.7.1.   Централизирана процедура

В случай че две процедури за даване на разрешение за пускане на пазара за вероятно подобни лекарствени продукти протичат паралелно, след като (заявленията) са били получени от Агенцията по едно и също време, могат да възникнат следните ситуации:

В крайно извънредния случай, когато заявленията за разрешение за пускане на пазара за едно и също рядко заболяване са получени по едно и също време, и са след като са били обработени в съответствие със съответните разпоредби на фармацевтичното законодателство, процедурите за даване на разрешение остават паралелни, не е необходимо становище относно подобието на двата продукта.

От друга страна, в случай че при самостоятелното разглеждането на всяко едно от заявленията за разрешение за пускане на пазара, двете процедури не останат паралелни, е необходимо становище относно подобието: веднага щом за някой от продуктите със статут на сирак бъде получено за разрешение за пускане на пазара, заявителят за другия (втория) продукт ще бъде информиран, че е било дадено разрешение за пускане на пазара за вероятно подобен лекарствен продукт сирак. От този заявител ще бъде изискан доклад за „подобието“ и, ако е целесъобразно, за една от дерогациите в член 8, параграф 3.

3.7.2.   Национални процедури, централизирани процедури и процедури по взаимно признаване

В случай, че лекарствен продукт е бил обозначен като лекарствен продукт сирак и разрешението за пускането му на пазара е в процес на оценяване, но все още не е предоставено от Европейската комисия, паралелна оценка на вероятно подобен лекарствен продукт не-сирак (7) може да се проведе от национален орган. Тъй като все още няма разрешен лекарствен продукт сирак, разрешението за пускане на пазара може да бъде дадено (без становище относно подобието).

---

(1)  ОВ C 178, 29.7.2003 г., стр. 2.

(2)  Съгласно Регламент (ЕО) № 1901/2006 на Европейския парламент и на Съвета от 12 декември 2006 г. относно лекарствените продукти за педиатрична употреба и за изменение на Регламент (ЕИО) № 1768/92, Директива 2001/20/ЕО, Директива 2001/83/ЕО и Регламент (ЕО) № 726/2004 (ОВ L 378, 27.12.2006 г., стр. 1), за лекарствени продукти, обозначени като лекарства сираци, десетгодишният период, посочен в член 8, параграф 1 от Регламент (EО) № 141/2000, се удължава на дванадесет години, ако са спазени специфичните критерии, посочени в регламента за лекарствените продукти за педиатрична употреба (вж. член 37 от посочения регламент).

(3)  IUPAC е съкращение на Union of Pure and Applied Chemistry (Международен съюз за чиста и приложна химия).

(4)  CAS е съкращение на Chemical Abstracts Service, подразделение на American Chemical Society.

(5)  Например: за атенолол и пропранолол би се считало, че имат един и същ механизъм на действие по отношение на хипертонията дори ако имат различна селективност и потенция на ниво β1 и β2 рецептори. От друга страна, за карведиол и метопролол не би се считало, че имат един и същ механизъм: макар че имат едно и също блокиращо действие, техните механизми на действие при лечението на остра конгестивна сърдечна недостатъчност се различават поради допълнителното блокиращо действие на карведиол върху α-рецепторите.

(6)  От 20 ноември 2005 г. лекарствените продукти, обозначени като лекарства сираци, могат да бъдат разрешавани единствено посредством централизирана процедура за даване на разрешение (член 3, параграф 1 от Регламент (ЕО) № 726/2004). Следователно втори продукт може да бъде разрешен само на национално ниво, ако не е лекарствен продукт сирак.

(7)  Виж раздел 3.1 От 20 ноември 2005 г. лекарствените продукти, обозначени като лекарства сираци, могат да бъдат разрешавани единствено посредством централизирана процедура за даване на разрешения.

---