31981L0852

++++

DIRETTIVA DEL CONSIGLIO

del 28 settembre 1981

per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative alle norme e ai protocolli analitici , tossico-farmacologici e clinici in materia di prove effettuate su medicimali veterinari

( 81/852/CEE )

IL CONSIGLIO DELLE COMUNITÀ EUROPEE ,

visto il trattato che istituisce la Comunità economica europea , in particolare l ' articolo 100 ,

vista la proposta della Commissione ( 1 ) ,

considerando che occorre sia proseguire il ravvicinamento iniziato con la direttiva 81/851/CEE del Consiglio , del 28 settembre 1981 , per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative ai medicinali veterinari ( 2 ) , sia garantire l ' applicazione dei principi enunciati dalla presente direttiva ;

considerando che , tra le disparità che ancora sussistono , quelle relative al controllo dei medicinali veterinari sono di fondamentale importanza e che , inoltre , l ' articolo 5 , secondo comma , punto 10 , della direttiva 81/851/CEE prevede la presentazione di informazioni e documenti riguardanti i risultati di prove effettuate sul medicinale veterinario che forma oggetto di una domanda di autorizzazione all ' immissione in commercio ;

considerando che norme e protocolli per l ' esecuzione delle prove sui medicinali veterinari , che costituiscono un mezzo efficace per il controllo di questi ultimi e quindi per la salvaguardia della salute pubblica , sono tali da facilitare la circolazione dei medicinali veterinari in quanto fissano norme comuni per l ' esecuzione delle prove e per la costituzione dei fascicoli ;

considerando che l ' adozione delle stesse norme e degli stessi protocolli da parte di tutti gli Stati membri consentirà alle competenti autorità di pronunciarsi sulla base di prove uniformate e secondo criteri comuni , contribuendo così a prevenire le divergenze di valutazione ;

considerando che le prove fisico-chimiche , biologiche o microbiologiche di cui all ' articolo 5 , secondo comma , punto 10 della direttiva 81/851/CEE sono strettamente connesse coi punti 3 , 4 , 6 e 9 dello stesso comma e che è dunque necessario precisare anche i dati che dovranno essere forniti a norma di tali punti ;

considerando che il tempo d ' attesa di cui all ' articolo 5 , secondo comma , punto 8 , della direttiva 81/851/CEE dev ' essere fissato in funzione dei risultati delle prove di cui al punto 10 dello stesso articolo ;

considerando che i concetti di nocività e di effetto terapeutico di cui all ' articolo 11 della direttiva 81/851/CEE possono essere esaminati solo in relazione reciproca e hanno unicamente un significato relativo , da valutare in base al grado di sviluppo della scienza e tenendo conto della destinazione del medicinale ; che i documenti e le informazioni da presentare a corredo della domanda d ' autorizzazione all ' immissione in commercio devono mettere in risalto l ' aspetto favorevole dell ' equilibrio tra efficacia e rischi potenziali ; che , in caso negativo , la domanda deve essere respinta ;

considerando che la qualità delle prove è essenziale e che , pertanto , le prove effettuate conformemente alle presenti disposizioni devono essere prese in considerazione a prescindere dalla cittadinanza degli esperti che le hanno effettuate e dal paese in cui sono state eseguite ,

HA ADOTTATO LA PRESENTE DIRETTIVA :

Articolo 1

Gli Stati membri adottano ogni disposizione utile affinchù le informazioni ed i documenti che devono essere presentati a corredo della domanda di autorizzazione all ' immissione in commercio di un medicinale veterinario , a norma dell ' articolo 5 , secondo comma , punti 3 , 4 , 6 , 8 , 9 e 10 , della direttiva 81/851/CEE siano forniti dagli interessati conformemente all ' allegato della presente direttiva .

Qualora , a norma dell ' articolo 5 , secondo comma , punto 10 , lettera a ) o b ) , della direttiva succitata , sia presentata una documentazione bibliografica , si applicano per analogia le disposizioni della presente direttiva .

Articolo 2

Il comitato per i medicinali veterinari , di cui all ' articolo 16 della direttiva 81/851/CEE , può esaminare ogni questione relativa all ' applicazione della presente direttiva .

Articolo 3

Gli Stati membri adottano le disposizioni necessarie per conformarsi alla presente direttiva nel termine di 24 mesi dalla sua notifica e ne informano immediatamente la Commissione .

Gli Stati membri comunicano alla Commissione il testo delle disposizioni essenziali di diritto interno da essi adottate nel settore disciplinato dalla presente direttiva .

Articolo 4

Gli Stati membri sono destinatari della presente direttiva .

Fatto a Bruxelles , addì 28 settembre 1981 .

Per il Consiglio

Il Presidente

P . WALKER

( 1 ) GU n . C 152 del 5 . 7 . 1976 , pag . 11 .

( 2 ) Vedi pagina 1 della presente Gazzetta ufficiale .

ALLEGATO

PARTE PRIMA

PROVE ANALITICHE ( FISICO-CHIMICHE , BIOLOGICHE O MICROBIOLOGICHE ) DEI MEDICINALI VETERINARI

A . COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA DEI COMPONENTI

Le informazioni ed i documenti da presentare a corredo della domanda di autorizzazione a norma dell ' articolo 5 , secondo comma , punto 3 , della direttiva 81/851/CEE devono essere presentati in conformità delle seguenti prescrizioni , fornendo tutte le giustificazioni necessarie in caso di modifiche rispetto a dette prescrizioni per motivi connessi con i progressi della scienza .

1 . Per « composizione qualitativa » di tutti i componenti del medicinale , si intende la designazione o la descrizione :

- del principio o dei principi attivi ;

- del costituente o dei costituenti dell ' eccipiente , qualunque sia la loro natura e qualunque sia il quantitativo impiegato , compresi i coloranti , i conservativi , gli stabilizzanti , gli ispessenti , gli emulsionanti , gli antiagglutinanti , i correttori del gusto , gli aromatizzanti , i fluidi propellenti , ecc . ;

- dei costituenti della forma farmaceutica destinati ad essere ingeriti o , in generale , somministrati all ' animale .

Tali indicazioni sono completate da ogni utile precisazione circa il recipiente e , se del caso , circa il suo tipo di chiusura .

2 . Per « termini usuali » impiegati per designare i componenti del medicinale , fatta salva l ' applicazione delle altre precisazioni di cui all ' articolo 5 , secondo comma , punto 3 , della direttiva 81/851/CEE , si deve intendere quanto segue :

- per i prodotti elencati nella farmacopea europea o , in mancanza di essa , nella farmacopea nazionale di uno Stato membro , soltanto la denominazione principale usata nella relativa monografia , con riferimento alla farmacopea in questione ;

- per gli altri prodotti , la denominazione comune internazionale raccomandata dall ' Organizzazione mondiale della sanità , che può essere accompagnata da un ' altra denominazione comune , o , in mancanza di essa , la denominazione scientifica esatta ; per i prodotti privi di denominazione comune internazionale o di denominazione scientifica esatta , si dovrà indicare l ' origine ed il metodo di produzione , fornendo all ' occorrenza ogni altra utile precisazione ;

- per le sostanze coloranti , la designazione mediante il numero « E » loro attribuito nella direttiva 78/25/CEE del Consiglio , del 12 dicembre 1977 , per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative alle sostanze che possono essere aggiunte ai medicinali ai fini della loro colorazione ( 1 ) , modificata dalla direttiva 81/464/CEE ( 2 ) .

3 . Per indicare la « composizione quantitativa » di tutti i componenti del medicinale , si deve precisare , secondo la forma farmaceutica , per i principi attivi il peso o il numero di unità internazionali mediante unità di dose o unità di peso o di volume e per i costituenti dell ' eccipiente il peso o il volume di ciascuno di essi , tenendo conto delle precisazioni indicate al punto B .

Queste indicazioni vanno integrate :

- per i medicinali che devono essere somministrati a gocce , col peso di ciascun principio attivo contenuto nel numero di gocce corrispondente alla dose raccomandata ;

- per gli sciroppi , per le emulsioni , per i granulati e per le altre forme farmaceutiche che devono essere somministrati in misure determinate , col peso di ciascun principio attivo per unità di misura .

I principi attivi allo stato di composti o di derivati sono designati quantitativamente mediante il loro peso globale e , qualora ciò sia necessario o importante , mediante il peso della frazione o delle frazioni attive della molecola ( ad esempio , nel caso del palmitato di cloramfenicolo devono essere precisati il peso corrispondente dell ' estere e del cloramfenicolo ) .

Le unità biologiche di prodotti non chimicamente definiti , per le quali non esiste una sufficiente documentazione bibliografica , devono essere espresse in maniera tale da informare , senza possibilità di equivoci , circa l ' attività della sostanza , ad esempio descrivendo l ' effetto fisiologico sul quale si fonda il metodo di dosaggio .

B . DESCRIZIONE DEL METODO DI PREPARAZIONE

La descrizione sommaria del metodo di preparazione , da presentare unitamente alla domanda di autorizzazione ai sensi dell ' articolo 5 , secondo comma , punto 4 , della direttiva 81/851/CEE deve essere redatta in maniera tale da dare un ' idea sufficientemente chiara della natura delle operazioni compiute .

A tal fine essa deve contenere almeno :

- un ' indicazione delle varie fasi della fabbricazione che consenta di valutare se i procedimenti impiegati per realizzare la forma farmaceutica non abbiano potuto dar luogo ad alterazione dei componenti ;

- in caso di fabbricazione continua , ogni indicazione sulle garanzie di omogeneità del prodotto finito ;

- la formula effettiva di fabbricazione , con l ' indicazione quantitativa di tutte le sostanze impiegate , mentre le quantità degli eccipienti potranno essere indicate in modo approssimativo , qualora la forma farmaceutica lo esiga ; sarà fatta menzione delle sostanze che scompaiono nel corso della fabbricazione ;

- l ' indicazione degli stadi della fabbricazione nel corso dei quali sono stati effettuati i prelievi di campioni al fine di effettuare prove nel corso della fabbricazione , qualora queste ultime , in base agli altri elementi della documentazione , appaiano necessarie per il controllo di qualità del medicinale .

C . CONTROLLO DELLE MATERIE PRIME

Ai fini dell ' applicazione del presente punto , per « materie prime » si debbono intendere tutti i componenti del medicinale e , se necessario , il recipiente , quali sono citati al paragrafo A , punto 1 .

Le informazioni ed i documenti che devono essere presentati a corredo della domanda di autorizzazione a norma dell ' articolo 5 , secondo comma , punti 9 e 10 , della direttiva 81/851/CEE comprendono in particolare i risultati delle prove che si riferiscono al controllo di qualità di tutti gli ingredienti impiegati . Tali informazioni e documenti sono presentati in conformità delle seguenti prescrizioni .

1 . Materie prime iscritte nelle farmacopee

L ' osservanza delle monografie della faramcopea europea è obbligatorio per tutti i prodotti che figurano nella farmacopea stessa .

Per gli altri prodotti , ogni Stato membro può imporre , per le fabbricazioni eseguite nel suo territorio , il rispetto della farmacopea nazionale .

La conformità dei componenti alle prescrizioni della farmacopea europea o della farmacopea di uno Stato membro è sufficiente per l ' applicazione dell ' articolo 5 , secondo comma , punto 9 , della direttiva 81/851/CEE . In tal caso , la descrizione dei metodi di analisi può essere sostituita dal riferimento dettagliato alla farmacopea di cui trattasi .

Tuttavia , se una materia prima iscritta nella farmacopea europea o nella farmacopea di uno degli Stati membri è stata preparata secondo un metodo che può lasciare impurità non menzionate nella monografia di detta farmacopea , tali impurità devono essere segnalate con l ' indicazione del tasso massimo ammesso e deve essere proposto un metodo di ricerca appropriato .

Il riferimento ad una qualsiasi farmacopea dei paesi terzi può essere autorizzato se la sostanza non è descritta nù nella farmacopea europea , nù nella farmacopea nazionale dello Stato interessato ; in tal caso viene presentata la monografia utilizzata , accompagnata all ' occorrenza da una traduzione eseguita sotto la responsabilità del richiedente .

In ogni caso le sostanze coloranti devono soddisfare ai requisiti fissati nella direttiva 78/25/CEE .

Le prove correnti da effettuare su ciascuna partita di materia prima debbono essere dichiarate nella domanda di autorizzazione all ' immissione in commercio . Esse debbono consentire di provare che ciascuna partita di materia prima soddisfa ai requisiti di qualità della monografia della farmacopea di cui trattasi .

Qualora la specificazione di una monografia della farmacopea europea o della farmacopea nazionale di uno Stato membro sia insufficiente a garantire la qualità del prodotto , le autorità competenti possono esigere dal responsabile dell ' immissione in commercio specificazioni più appropriate .

2 . Materie prime non iscritte in una farmacopea

I componenti che non sono elencati in alcuna farmacopea devono essere oggetto di una monografia comprendente i seguenti punti :

a ) le denominazione della sostanza , conforme ai requisiti fissati al paragrafo A , punto 2 , verrà integrata con i sinonimi commerciali o scientifici ;

b ) la descrizione della sostanza , conforme a quella prescelta per la redazione di un articolo della farmacopea europea , deve essere corredata di tutte le giustificazioni necessarie , particolarmente per quanto riguarda la struttura molecolare , se necessario ; questa deve pertanto essere corredata di una descrizione sommaria del procedimento di sintesi . Per quanto riguarda i prodotti che si possono definire soltanto attraverso il loro metodo di preparazione , quest ' ultimo dovrà essere sufficientemente particolareggiato per caratterizzare un prodotto avente composizione ed effetti costanti ;

c ) i mezzi di identificazione possono essere suddivisi in tecniche complete , quali sono state applicate in occasione della messa a punto del medicinale , e in prove che devono essere effettuate usualmente ;

d ) le prove di purezza devono essere descritte in funzione del complesso delle impurità prevedibili e in particolare di quelle che possono provocare un effetto nocivo e , se necessario , di quelle che potrebbero , tenuto conto dell ' associazione medicamentosa che è all ' origine della domanda , esercitare un ' influenza negativa sulla stabilità del medicinale o alterare i risultati analitici .

e ) la tecnica o le tecniche di dosaggio vengono descritte in maniera particolareggiata , affinchù sia possibile riprodurle in sede di controllo , su richiesta delle competenti autorità ; il materiale speciale che potrebbe essere impiegato deve formare oggetto di una descrizione sufficiente , con eventuale schema in appoggio ; all ' occorrenza , la formula dei reattivi di laboratorio deve essere integrata dall ' indicazione del metodo di preparazione .

La precisione del metodo , la sua accuratezza ed i limiti di accettazione dei risultati devono essere specificati e , se necessario , motivati , tenendo conto delle possibilità e dell ' evoluzione delle conoscenze scientifiche .

Per quanto riguarda i prodotti complessi di origine vegetale o animale , si deve distinguere il caso in cui azioni farmacologiche multiple esigono un controllo chimico , fisico o biologico dei principali costituenti dal caso dei prodotti contenenti uno o più gruppi di principi di attività analoga , per i quali si può ammettere un metodo di dosaggio globale ;

f ) sono indicate le eventuali precauzioni speciali di conservazione e , se necessario , il periodo di validità della materia prima .

D . CONTROLLI DURANTE LA FABBRICAZIONE

Le informazioni ed i documenti che devono essere presentati a corredo della domanda di autorizzazione a norma dell ' articolo 5 , secondo comma , punti 9 e 10 , della direttiva 81/851/CEE comprendono in particolare quelli che si riferiscono ai controlli che possono essere effettuati sui prodotti intermedi della fabbricazione , allo scopo di accertare la costanza delle caratteristiche tecnologiche e la regolarità della fabbricazione .

Tali prove sono indispensabili per consentire il controllo della conformità del medicinale alla formula , quando il richiedente ha presentato , in via eccezionale , una tecnica di prova analitica del prodotto finito che non comporta il dosaggio di tutti i principi attivi ( o dei costituenti dell ' eccipiente che devono possedere gli stessi requisiti fissati per i principi attivi ) .

Ciò vale anche quando i controlli effettuati nel corso della fabbricazione condizionano il controllo di qualità del prodotto finito , soprattutto nel caso in cui il medicinale è essenzialmente definito dal suo processo di preparazione .

E . CONTROLLI DEL PRODOTTO FINITO

Le informazioni ed i documenti che devono essere presentati a corredo della domanda di autorizzazione a norma dell ' articolo 5 , secondo comma , punti 9 e 10 , della direttiva 81/851/CEE comprendono in particolare quelli che si riferiscono ai controlli effettuati sul prodotto finito . Essi sono forniti in conformità delle seguenti prescrizioni .

1 . Caratteri generali delle diverse forme farmaceutiche

Alcuni controlli dei caratteri generali che possono essere effettuati nel corso della fabbricazione devono figurare obbligatoriamente fra le prove del prodotto finito .

A titolo indicativo e salvo eventuali prescrizioni della farmacopea europea o delle farmacopee nazionali degli Stati membri , i caratteri generali che devono essere verificati per le diverse forme farmaceutiche sono indicati al punto 5 .

Tali controlli riguardano , ogniqualvolta necessario , la determinazione dei pesi medi e degli scarti massimi , le prove fisico-chimiche o microbiologiche , i caratteri organolettici come limpidità , colore , sapore , i caratteri fisici come densità , pH , indice di rifrazione , ecc . Per ciascuno di tali caratteri il richiedente deve definire , in ciascun caso particolare , norme e limiti .

2 . Identificazione e dosaggio del principo o dei principi attivi

La descrizione della tecnica analitica del prodotto finito deve indicare , con precisione sufficiente per renderli direttamente riproducibili , i procedimenti applicati per l ' identificazione e per il dosaggio del principo o dei principi attivi ad un campione medio rappresentativo della partita di fabbricazione o ad un certo numero di unità di dosi considerate separatamente .

In ogni caso i procedimenti devono esere conformi agli sviluppi più recenti del progresso scientifico e fornire indicazioni e giustificazioni in merito tanto alla precisione , quanto all ' accuratezza del metodo analitico e agli scarti massimi tollerabili .

In alcuni casi eccezionali , riguardanti miscugli particolarmente complessi nei quali , ai fini del dosaggio dei principi attivi , numerosi o in piccole proporzioni , sarebbero necessarie ricerche complesse e difficilmente applicabili ad ogni partita di fabbricazione , si tollera che uno o più principi attivi non siano dosati nel prodotto finito , all ' espressa condizione che questi dosaggi vengano effettuati su prodotti intermedi della fabbricazione . Questa deroga non può essere estesa alla caratterizzazione di dette sostanze . Questa tecnica semplificata deve essere allora integrata con un metodo di valutazione quantitativa che consenta alle competenti autorità di far verificare la conformità alla formula del medicinale posto in commercio .

Se i metodi fisico-chimici sono insufficienti per informare sulla qualità del prodotto , è obbligatoria una titolazione dell ' attività biologica .

Quando dalle indicazioni fornite al punto B risulta un notevole eccesso di dosaggio del principo attivo per la fabbricazione del medicinale , la descrizione dei metodi di controllo del prodotto finito comprende , all ' occorrenza , lo studio chimico ovvero tossico-farmacologico dell ' alterazione subita da detta sostanza , con eventuale caratterizzazione o dosaggio dei prodotti di degradazione .

3 . Identificazione e dosaggio dei costituenti dell ' eccipiente

Devono essere obbligatoriamente sottoposti a una prova limite superiore i costituenti dell ' eccipiente cui si applicano le norme in materia di sostanze tossiche o che sono usati come conservativi ; si devono invece sottoporre a dosaggio quelli che possono influire sulle funzioni organiche .

La tecnica presentata per l ' identificazione dei coloranti deve consentire di verificare se sono ammessi ai sensi della direttiva 78/25/CEE .

Nella misura in cui ciò sia necessario , gli altri costituenti dell ' eccipiente devono essere almeno oggetto di una caratterizzazione .

4 . Prove di innocuità

Indipendentemente dalle prove tossico-farmacologiche , i cui risultati sono presentati unitamente alla richiesta di autorizzazione per l ' immissione in commercio , nel fascicolo analitico devono figurare i controlli di innocuità ( tossicità anormale ) o di tolleranza locale sull ' animale , in tutti i casi in cui detti controlli devono essere effettuati abitualmente per verificare la qualità del medicinale .

5 . Caratteri generali che devono formare oggetto di verifica sistematica sui prodotti finiti secondo la forma farmaceutica

Questi requisiti vengono citati a titolo indicativo e salvo eventuali prescrizioni della farmacopea europea o delle farmacopee nazionali degli Stati membri .

- Compresse e pillole ; colore , peso e scarti di peso unitario tollerati ; se necessario , tempo di disgregazione con indicazione del metodo di determinazione .

- Compresse ricoperte : colore , tempo di disgregazione con indicazione del metodo di determinazione ; peso delle compresse ricoperte ; peso del nucleo e scarti di peso unitario tollerati .

- Capsule e capsule gelatinose : colore , tempo di disgregazione con indicazione del metodo di determinazione ; aspetto e peso del contenuto con scarti di peso unitario tollerati .

- Preparazioni acido-resistenti ( compresse , capsule o capsule gelatinose , granuli ) : oltre ai requisiti peculiari a ciascuna forma farmaceutica , le indicazioni concernenti il tempo di resistenza ed il tempo di disgregazione alle condizioni di acidità variabili ( a diversi pH ) , con indicazione del metodo di determinazione .

- Preparazioni con rivestimento protettivo speciale ( compresse , capsule o capsule gelatinose , granuli ) : oltre ai requisiti peculiari a ciascuna forma farmaceutica , verifica dell ' efficacia del rivestimento per il raggiungimento del fine perseguito .

- Preparazioni a liberazione graduale del principio attivo : oltre ai requisiti peculiari a ciascuna forma farmaceutica , requisiti relativi alla liberazione graduale con indicazione del metodo di determinazione .

- Cachets , bustine e sacchetti : natura e peso del contenuto e scarti di peso unitario tollerati .

- Preparazioni iniettabili : colore , volume del contenuto e relative tolleranze : pH , limpidità dei soluti , dimensioni limite delle particelle per le sospensioni ; controllo della sterilità con descrizione del metodo e , se necessario , prova di apirogenicità , con descrizione del metodo .

- Fiale con contenuto solido : quantitativo di medicinale per fiala e limiti di variazione di peso ammessi ; prove e requisiti di sterilità .

- Fiale per somministrazione orale : colore , aspetto , volume del contenuto e relative tolleranze .

- Pomate , creme , ecc . : colore e consistenza ; peso e relative tolleranze ; natura del contenitore ; controllo microbiologico in determinati casi .

- Sospensioni : colore ; quando vi sia formazione di un deposito , facilità di riportare in sospensione il materiale depositato .

- Emulsioni : colore ; tipo ; stabilità .

- Supposte , candelette e preparazioni da introdurre nella cavità uterina : colore , peso e scarti di peso unitario tollerati ; temperatura di fusione o tempo di disgregazione , con descrizione del metodo .

- Aerosol : descrizione del recipiente e della valvola , con precisazioni circa il getto ; dimensioni limite delle particelle se il prodotto è destinato all ' inalazione .

- Colliri , pomate oftalmiche , bagni oculari : colore ; aspetto ; controllo di sterilità con descrizione del metodo ; eventualmente limpidità o dimensioni limite delle particelle per le sospensioni , determinazione del pH .

- Sciroppi , soluzioni , ecc . : colore , aspetto .

- Premiscele per alimenti medicamentosi : oltre ai requisiti peculiari a ciascuna forma farmaceutica , ogni utile indicazione sulle caratteristiche della premiscela che possono consentire la preparazione di un alimento medicamentoso sufficientemente omogeneo e stabile .

- Prodotti per via intramammaria : colore , consistenza ; peso del contenuto e , per i prodotti presentati in dose unitaria iniettabile , peso utilizzabile con scarto tollerabile ; controllo di sterilità ; determinazione del pH .

F . PROVE DI STABILITÀ

Le informazioni e i documenti da presentare a corredo della domanda di autorizzazione a norma dell ' articolo 5 , secondo comma , punti 6 e 9 , della direttiva 81/851/CEE devono essere forniti in conformità delle seguenti prescrizioni .

Il richiedente deve descrivere le ricerche che hanno permesso di determinare il periodo di validità proposto ; nel caso delle premiscele per alimenti medicamentosi , occorre anche fornire , se necessario , indicazioni sul periodo di validità degli alimenti medicamentosi ottenuti da tali premiscele , conformemente alle prescrizioni per l ' uso .

Allorchù un prodotto finito può dar luogo a prodotti tossici di degradazione , il richiedente ha il dovere di segnalarli , fornendo i metodi di caratterizzazione o di dosaggio .

Le conclusioni devono comprendere i risultati delle analisi che giustificano il periodo di validità proposto in condizioni normali o , eventualmente , in condizioni particolari di conservazione .

Uno studio sull ' interazione fra medicinale e recipiente deve essere presentato in tutti i casi in cui si possa prevedere il rischio di una siffatta interazione e specialmente quando si tratti di preparati da iniettare o di aerosol per uso interno .

PARTE SECONDA

PROVE TOSSICOLOGICHE E FARMACOLOGICHE

La protezione dell ' animale stesso , in quanto essere vivente , deve essere presa in considerazione ; tuttavia si riconosce che per i medicinali veterinari una certa tossicità e un certo rischio per l ' animale sono accettabili a condizione che tale tossicità non abbia conseguenze per l ' uomo e quando il trattamento dell ' animale è giustificato dall ' effetto terapeutico e/o economico .

Le informazioni e i documenti che devono essere presentati a corredo della domanda di autorizzazione a norma dell ' articolo 5 , secondo comma , punto 10 , della direttiva 81/851/CEE sono forniti in conformità delle prescrizioni dei seguenti capitoli I e II .

CAPITOLO I

ESECUZIONE DELLE PROVE

A . INTRODUZIONE

Le prove tossicologiche e farmacologiche debbono mettere in evidenza :

1 . I limiti di tossicità del medicinale e i suoi eventuali effetti dannosi o indesiderabili alle condizioni di impiego previste nell ' animale , effetti che devono essere valutati in funzione della gravità dello stato patologico .

2 . Le sue proprietà farmacologiche , in rapporto qualitativo e quantitativo con l ' impiego prescritto per l ' animale .

3 . In quale misura e per quanto tempo dopo l ' uso del suddetto medicinale nell ' animale , si trovano residui nei prodotti alimentari ottenuti dallo stesso animale , quali sono i loro eventuali effetti nefasti per l ' uomo ed i loro inconvenienti per la trasformazione industriale dei prodotti alimentari .

Tutti i risultati devono essere attendibili e idonei ad essere generalizzati . A questo scopo , sempre che ciò sia opportuno , saranno applicati procedimenti matematici e statistici tanto nell ' elaborazione dei metodi sperimentali , quanto nella valutazione dei risultati . Inoltre è necessario che al clinico venga illustrata la possibilità di usare il prodotto in terapia e rischi connessi con il suo uso .

B . STUDIO DELLA TOSSICITÀ

1 . Tossicità per somministrazione unica

Per « prova di tossicità per somministrazione unica » si intende lo studio qualitativo e quantitativo dei fenomeni tossici che si possono riscontrare dopo somministrazione unica della sotanza o delle sostanze attive contenute nel medicinale , nelle proporzioni in cui dette sostanze sono presenti nel medicinale stesso .

Ogniqualvolta necessario , il prodotto nella sua forma farmaceutica sarà sottoposto ad una prova di tossicità acuta .

Le prove di tossicità per somministrazione unica devono essere effettuate su almeno due specie di mammiferi di ceppo definito e , normalmente , per almeno due vie di somministrazione . Lo studio su due specie di mammiferi potrà essere sostituito con lo studio su una specie di mammifero ed una specie animale di altra classe , alla quale il medicinale è destinato . Una delle forme di somministrazione deve essere identica o simile a quella raccomandata per l ' animale di destinazione e l ' altra idonea ad assicurare l ' assorbimento del prodotto . Lo studio deve essere effettuato su animali , maschi e femmine , in numero uguale fra loro .

Questo studio descriverà la sintomatologia osservata , compresi i fenomeni locali e fornirà , ove possibile , l ' indicazione della DL50 con i suoi limiti di fiducia ( 95 % ) . La durata dell ' osservazione degli animali sarà precisata dallo sperimentatore e non sarà inferiore ad una settimana .

Nel caso di associazioni di principi attivi , lo studio verrà eseguito in modo da accertare che vi siano o meno fenomeni di potenziamento o nuovi effetti tossici .

2 . Tossicità per somministrazioni ripetute

Le prove di tossicità per somministrazioni ripetute servono a mettere in evidenza le alterazioni funzionali e/o anatomo-patologiche consecutive alla somministrazione ripetuta della sostanza o dell ' associazione di sostanze attive esaminate ed a stabilire le condizioni della comparsa di tali alterazioni in funzione della posologia .

In linea generale , è utile che venga eseguita almeno una prova , la cui durata dipende dalle condizioni di applicazione clinica e che serve a stabilire i limiti di innocuità sperimentale del prodotto esaminato durante la prova . Lo sperimentatore deve giustificare l ' estensione e la durata delle prove , nonchù le dosi scelte .

Se tuttavia , tenendo conto soprattutto del modo di impiego del medicinale , lo sperimentatore responsabile riterrà opportuno non effettuare questa prova , esso sarà tenuto a fornire adeguata motivazione .

Le sperimentazioni per somministrazioni ripetute dovranno essere effettuate su due specie di mammiferi una delle quali non deve appartenere all ' ordine dei roditori . Lo studio su due specie di mammiferi può essere sostituito con lo studio su una specie di mammifero ed un ' altra specie animale alla quale il medicinale è destinato . La scelta della via o delle vie di somministrazione dovrà tener conto di quelle stabilite per l ' impiego terapeutico e delle possibilità di assorbimento . Le modalità ed il ritmo delle somministrazioni dovranno essere chiaramente indicati .

È utile che venga scelta la dose più alta in modo da far comparire effetti tossici , giacchù così le dosi più piccole permetteranno di fissare il margine di tolleranza del nuovo prodotto nell ' animale .

La valutazione degli effetti tossici verrà fatta in base all ' esame del comportamento , dell ' accrescimento , della crasi ematica e delle prove funzionali , specie quelle relative agli organi emuntori , nonchù eventualmente in base ai reperti autoptici corredati dei relativi esami istologici . Il tipo e l ' estensione di ogni categoria di esame sono scelti in relazione alla specie animale utilizzata e allo stato delle conoscenze scientifiche .

Nel caso di associazioni nuove di sostanze già conosciute e studiate secondo le disposizioni della presente direttiva , le prove per somministrazioni ripetute possono , su giustificazione dello sperimentatore , essere semplificate in modo adeguato , salvo nel caso in cui l ' esame della tossicità abbia messo in evidenza fenomeni di potenziamento o nuovi effetti tossici . A queste sostanze , conosciute ed esaminate secondo le presenti norme , sono equiparate quelle che si sono rivelate innocue , nel corso di un uso molto vasto in terapia umana o animale , da almeno tre anni e in seguito ad esami controllati .

3 . Tolleranza nell ' animale di destinazione

Questo studio deve essere effettuato in tutte le specie animali alle quali il medicinale è destinato . Esso ha l ' obiettivo di realizzazione , sulla specie o sulle specie animali alle quali il medicinale è destinato , prove di tolleranza locale e generale che fissano una dose tollerata con sufficiente larghezza cosi da stabilire un adeguato margine di sicurezza , nonchù i sintomi clinici d ' intolleranza attraverso la via o le vie raccomandate , a condizione che sia possibile ottenere questo risultato aumentando la dose terapeutica . Il protocollo delle sperimentazioni deve contenere un massimo di precisazioni sugli effetti farmacologici attesi e sugli effetti collaterali indesiderabili : questi ultimi devono essere valutati tenendo conto dell ' eventuale costo molto elevato degli animali da esperimento .

Il medicinale viene somministrato attraverso le vie idonee a mettere in evidenza gli effetti farmacologici ricercati .

Qualora le prove debbano essere realizzate su animali il cu prezzo unitario è elevato , la sperimentazione può essere effettuata facendo uso del metodo sequenziale , descritto in appendice .

4 . Tossicità fetale

Questo studio consiste nell ' esame dei fenomeni tossici e abortivi osservabili nel prodotto del concepimento quando il medicinale esaminato è destinato ad essere somministrato alla femmina durante la gravidanza . Quando gli studi sperimentali realizzati nell ' ambito degli effetti dei residui abbiano posto in evidenza segni di tossicità fetale o quando altre osservazioni , effettuate in ambito diverso da quello degli studi suddetti , diano luogo a dubbi in tal senso , potranno essere richieste prove da effettuarsi sull ' animale di destinazione . Le prove in questione potranno essere effettuate nell ' ambito delle prove cliniche .

5 . Esame della funzione riproduttiva

Se dai risultati delle altre sperimentazioni effettuate emergono elementi atti a far sospettare alterazioni della fecondità maschile o femminile , o effetti nocivi per la prole , la funzione riproduttiva dovrà essere adeguatamente controllata .

Un eccipiente usato per la prima volta nel campo farmaceutico è considerato principio attivo .

C . STUDIO DELLE PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

1 . Farmacodinamia

Per « farmacodinamia » si intende lo studio delle variazioni provocate dal medicinale nelle funzioni dell ' organismo , siano esse normali o sperimentalmente alterate .

Tale studio deve essere condotto in base a due principi distinti .

In primo luogo si devono descrivere adeguatamente le azioni che stanno alla base delle applicazioni pratiche raccomandate , esprimendo i risultati sotto forma quantitativa ( curve dose-effetto , tempo-effetto o altre ) e possibilmente in confronto con sostanze ad attività ben nota . Se un prodotto viene presentato come dotato di un coefficiente terapeutico migliore , la differenza deve essere dimostrata in base ai limiti di fiducia .

In secondo luogo lo sperimentatore deve dare una caratterizzazione farmacologica generale della sostanza , tenendo in speciale considerazione le possibilità di effetti collaterali . In genere , è opportuno esplorare le principali funzioni , e questa esplorazione deve essere tanto più approfondita quanto più le dosi capaci di provocare gli effetti collaterali si avvicinano a quelle che determinano le azioni terapeutiche per le quali la sostanza viene proposta .

Le tecniche sperimentali , ove non siano quelle abitualmente impiegate , devono essere descritte in modo che si possano ripetere e lo sperimentatore deve dare la dimostrazione del loro valore euristico . I dati sperimentali debbono essere presentati per esteso e per certe prove deve essere valutata anche l ' attendibilità statistica .

Salvo adeguata motivazione , si deve esaminare anche l ' eventuale variazione quantitativa degli effetti al ripetersi delle dosi .

Le associazioni di medicinali possono derivare da premesse farmacologiche o da indicazioni cliniche . Nel primo caso lo studio farmacodinamico deve mettere in luce le interazioni che rendono l ' associazione stessa raccomandabile per l ' uso clinico . Nel secondo caso , poichù la giustificazione scientifica dell ' associazione di medicinali deve essere fornita dall ' esperimento clinico , si deve verificare se gli effetti che si attendono dall ' associazione siano evidenziabili nell ' animale e controllare almeno la portata degli effetti collaterali . Quando in un ' associazione entra una nuova sostanza attiva , quest ' ultima deve essere stata ampiamente studiata in precedenza .

2 . Farmacocinetica

Per « farmacocinetica » si intende la sorte che le sostanze subiscono nell ' organismo . La farmacocinetica comprende lo studio dell ' assorbimento , della distribuzione , della biotrasformazione ( o metabolismo ) e dell ' eliminazione .

Lo studio di queste diverse fasi potrà essere effettuato con metodi fisici , chimici o biologici , nonchù mediante la rilevazione dell ' attività farmacodinamica stessa del medicinale .

Le informazioni relative alla distribuzione e all ' eliminazione sono necessarie per i prodotti chemioterapici ( antibiotici , ecc . ) e per quei farmaci il cui uso è basato su effetti non farmacodinamici , nonchù in tutti quei casi in cui le indicazioni ottenute sono indispensabili per la loro applicazione nell ' animale o per la conoscenza dei residui nei prodotti alimentari .

Nel caso di associazioni nuove di sostanze già note e studiate secondo le disposizioni della presente direttiva , le indagini farmacocinetiche non sono richieste qualora le prove tossicologiche e gli esami clinici lo giustifichino . A queste sostanze già conosciute ed esaminate secondo le presenti norme sono equiparate quelle che , usate ampiamente per almeno tre anni in terapia umana o animale , o in seguito ad esami controllati , sono apparse efficaci e non dannose .

D . STUDIO DEI RESIDUI

Ai fini dell ' applicazione della presente direttiva , per « residui » si intendono tutti i principi attivi o i loro metaboliti presenti nelle carni o negli altri prodotti alimentari che provengono dall ' animale al quale il medicinale in questione è stato somministrato .

La ricerca dei residui si prefigge di accertare la presenza di residui nei prodotti alimentari ricavati da animali precedentemente trattati , nonchù di determinare eventualmente a quali condizioni e in quale entità i residui compaiono ; inoltre , quali tempi di attesa devono essere rispettati per poter escludere un pericolo per la salute dell ' uomo e/o inconvenienti della trasformazione industriale dei prodotti alimentari .

La valutazione del pericolo presentato dai residui implica l ' accertamento dell ' eventuale presenza dei residui negli animali trattati alle condizioni normali d ' impiego e lo studio degli effetti di questi residui .

1 . Determinazione dei residui

La determinazione dei residui viene effettuata soprattutto tenendo conto dei risultati degli esami farmacocinetici . A periodi variabili dopo l ' ultima somministrazione del medicinale all ' animale sottoposto all ' esperimento , si procede alla determinazione dei residui presenti con l ' ausilio di adeguati metodi fisici , chimici o biologici ; devono essere precisate le modalità tecniche , l ' attendibilità e la sensibilità dei metodi usati . I risultati debbono essere verificati per quanto possibile , se ciò ha un valore pratico , almeno mediante sondaggio su animali malati per i quali il medicinale in questione è stato raccomandato .

È indispensabile proporre modalità di controllo applicabili negli esami abituali e il cui limite di sensibilità consenta di determinare con certezza , nei prodotti commestibili di origine animale , concentrazioni di residui tali da suscitare preoccupazioni per quanto riguarda le loro conseguenze sulla salute dell ' uomo .

2 . Studio degli effetti

a ) Tossicità dei residui dopo somministrazione per via orale

Lo studio della tossicità dei residui dopo somministrazione per via orale viene effettuato con metodi diversi a seconda che si tratti di un medicinale eliminato senza trasformazione oppure di un medicinale metabolizzato . Nel primo caso , si può agire direttamente sul medicinale ; nel secondo caso , sarà necessario agire anche sui principali metaboliti che si troveranno soprattutto nei prodotti alimentari . Se questi ultimi non possono essere isolati o sintetizzati , lo studio della tossicità deve essere effettuato in un altro modo , per esempio si può ricorrere allo studio della « tossicità di sostituzione » .

Le sperimentazioni devono essere effettuate per via orale su due specie di mammiferi una delle quali non deve appartenere all ' ordine dei roditori . La durata abituale è di 3-6 mesi . Se si lavora direttamente col medicinale o con un metabolita , le dosi devono essere fissate tenendo conto dei residui effettivamente presenti e scelte in modo che la dose più elevata provochi possibilmente effetti novici , mentre le dosi più piccole consentiranno di stabilire il margine di tolleranza nell ' animale . Se si fa ricorso allo studio della « tossicità di sostituzione » , gradazione delle dosi verso l ' alto viene limitata dalla quantità dei residui effettivamente presenti .

La valutazione degli effetti tossici si basa sull ' esame del comportamento , dell ' accrescimento , della crasi ematica e delle prove funzionali , specialmente quelle relative agli organi emuntori , nonchù in base ai reperti autoptici corredati dei relativi esami istologici . Il tipo e l ' estensione di ogni categoria di esame sono scelti in relazione alla specie animale studiata ed allo stato delle conoscenze scientifiche .

b ) altri effetti dei residui dopo somministrazione per via orale

Gli effetti dei residui sulle funzioni riproduttive devono essere controllati sui roditori di entrambi i sessi .

Sperimentazioni atte a rivelare fenomeni cancerogeni sono indispensabili :

1 . per le sostanze che presentano una stretta analogia chimica con i composti riconosciuti cancerogeni o cocancerogeni ;

2 . per le sostanze che , nel corso dello studio di tossicità per somministrazioni ripetute , hanno provocato manifestazioni sospette ;

3 . quando i risultati dello studio degli effetti mutageni fanno temere un effetto carcinogeno .

Sperimentazioni atte a rivelare effetti teratogenici sono indispensabili :

1 . per le sostanze che presentano una stretta analogia chimica con prodotti già riconosciuti teratogenici ;

2 . per le sostanze che , nel corso dello studio degli effetti sulle funzioni riproduttive , hanno provocato manifestazioni sospette ;

3 . per le molecole nuove la cui struttura chimica non presenta analogia con i prodotti noti .

Lo studio degli effetti teratogenici deve essere effettuato su almeno due specie di animali : il coniglio ( di razza sensibile a sostanze riconosciute dotate di tossicità fetale ) ed il ratto o il topo ( di cui deve essere precisato il ceppo ) . Le modalità dell ' esperimento ( numero di animali , dosi , momento della somministrazione e criteri di valutazione dei risultati ) verranno determinate tenendo conto dello stato delle conoscenze scientifiche al momento in cui la pratica viene presentata e del significato statistico che i risultati devono raggiungere .

È inoltre necessario effettuare uno studio degli effetti mutageni mediante una prova appropriata ( per esempio il test di Ames ) per la valutazione dei rischi .

È auspicabile lo studio dei fenomeni di allergia .

c ) Inconvenienti per la trasformazione industriale dei prodotti alimentari

In taluni casi , possono essere necessarie sperimentazioni che consentano di determinare se i residui presentano inconvenienti per i processi tecnologici al momento della trasformazione industriale dei prodotti alimentari .

3 . Deroghe

Lo studio degli effetti dei residui conformemente alle lettere a ) , b ) e c ) non è necessario se si è stabilito che il medicinale viene eliminato rapidamente e completamente , oppure se viene somministrato soltanto occasionalmente . In questi casi , il periodo di attesa sarà fissato in funzione delle informazioni disponibili , in modo che non ci sia da temere alcun pericolo per i consumatori dei prodotti alimentari .

E . MEDICINALI AD USO TOPICO

Nei casi in cui un medicinale sia destinato ad uso topico , si deve studiarne l ' assorbimento nell ' animale di destinazione . Se si è dimostrato che l ' assorbimento è trascurabile , si possono eliminare le prove di tossicità per somministrazioni repetute , le prove di tossicità fetale ed il controllo della funzione riproduttiva di cui ai punti B.2 , B.4 e B.5 .

Se il medicinale viene assorbito in quantità significativa dal punto di vista residuologico o da quello farmacodinamico ( concentrazione ) o se è da prevedere , alle condizioni di utilizzazione previste , un ' assunzione orale del medicinale da parte dell ' animale , il medicinale deve essere studiato conformemente alle prescrizioni dei punti B , C e D .

Comunque , le prove di tolleranza locale dopo applicazioni ripetute devono essere effettuate e comportare esami istologici . Quando un medicinale che non viene assorbito può passare in un prodotto alimentare proveniente dall ' animale trattato ( stiloidi per capezzoli , ecc . ) , è necessario effettuare ogni volta la ricerca dei residui conformemente al punto D .

F . RESISTENZA

Quando si tratti di medicinali ( in particolare di antimicrobici ) utilizzati per la prevenzione o il trattamento di malattie degli animali , occorre fornire i dati relativi all ' apparizione di organismi resistenti .

CAPITOLO II

PRESENTAZIONE DELLE INFORMAZIONI E DEI DOCUMENTI

Come in ogni lavoro scientifico , il fascicolo relativo alle sperimentazioni tossicologiche e farmacologiche deve comprendere :

a ) una introduzione che permetta di inquadrare l ' argomento , accompagnata eventualmente dalle citazioni bibliografiche utili ;

b ) un piano sperimentale dettagliato che giustifichi l ' eventuale omissione di prove di cui ai paragrafi precedenti e la descrizione dei metodi seguiti , dell ' apparecchiatura e del materiale usato ; della specie della razza o del ceppo degli animali ; della loro origine , del loro numero e delle condizioni di stabulazione e di alimentazione adottate precisando , tra l ' altro , se sono esenti da germi patogeni specifici ( SPF ) o tradizionali ;

c ) tutti i risultati ottenuti , favorevoli o sfavoreli , e tutti i valori originali forniti in modo da permettere una valutazione critica dei risultati stessi , indipendentemente dall ' interpretazione datane dall ' autore ; a scopo illustrativo ed esemplificativo , i risultati potranno essere corredati di materiale iconografico che riproduca tracciati chimografici , microfotografie , ecc . ;

d ) una valutazione statistica dei risultati , quando è conseguente alla programmazione delle prove , e la variabilità ;

e ) una discussione obiettiva dei risultati ottenuti che porti a conclusioni sulle proprietà tossicologiche e farmacologiche del prodotto , sul suo margine di sicurezza nell ' animale di sperimentazione e di destinazione e sui suoi eventuali effetti secondari , sui campi di applicazione , sulle dosi attive e sulle possibili incompatibilità ;

f ) dati che indichino se le sostanze contenute nel medicinale sono usate come farmaci in medicina umana ; in tal caso è opportuno riferire tutti gli effetti constatati ( ivi compresi quelli collaterali ) per l ' uomo e la loro causa , quando possono aver rilevanza per la valutazione del medicinale veterinario , se del caso alla luce di risultati di prove o di documenti bibliografici ; quando le sostanze contenute nel medicinale non sono o non sono più usate come farmaci in medicina umana , è opportuno indicarne i motivi ;

g ) una descrizione dettagliata ed una discussione approfondita dei risultati dello studio sull ' eventuale presenza di residui nei prodotti alimentari , e la valutazione dei pericoli che essi presentano per l ' uomo . È opportuno prendere in considerazione tutti gli elementi che possono avere importanza , soprattutto tenendo conto delle abitudini alimentari e del tasso di contaminazione in sostanze estranee che provengono dall ' ambiente . Questa descrizione deve portare , per ciascuna applicazione raccomandata , alla formulazione di proposte in merito ai periodi di attesa che , tenendo conto di un adeguato margine di sicurezza , devono essere fissati in maniera che non resti più alcun residuo nei prodotti o , se ciò è impossibile , in modo che ogni rischio per l ' uomo sia eliminato attraverso l ' applicazione di criteri di valutazione riconosciuti sul piano internazionale ; dose senza effetto nell ' animale , dose giornaliera accettabile ( DGA ) , margine di sicurezza 1 : 100 oppure </> 1 : 100 secondo i dati disponibili , ecc . ;

h ) quei ragguagli che possono illuminare il clinico sull ' utilità del prodotto proposto ed i consigli relativi agli effetti collaterali e sulle possibilità di trattamento delle intossicazioni acute nell ' animale di destinazione ;

i ) un riassunto ed indicazioni bibliografiche esatte .

PARTE TERZA

PROVE CLINICHE

Le informazioni e i documenti che devono essere presentati a corredo della domanda di autorizzazione a norma dell ' articolo 5 , secondo comma , punto 10 , della direttiva 81/851/CEE sono forniti in conformità delle disposizioni dei seguenti capitoli I e II .

CAPITOLO I

ESECUZIONE DELLE PROVE

Le prove cliniche si prefiggono di mettere in evidenza o di verificare l ' effetto terapeutico del medicinale , di precisarne le indicazioni e le controindicazioni per specie , età , le modalità di impiego , gli eventuali effetti collaterali e la sua innocuità alle condizioni normali di impiego .

Le prove cliniche devono essere precedute da prove tossicologiche e farmacologiche sufficienti , effettuate secondo le disposizioni della presente direttiva e , quando sono realizzabili , da prove effettuate di preferenza sulla specie o sulle specie animali alle quali il medicinale è destinato . Lo sperimentatore deve prendere conoscenza delle conclusioni di queste prove preliminari .

Nella misura del possibile , le prove cliniche devono essere eseguite facendo uso degli animali testimoni ( prove controllate ) ; se ciò si giustifica economicamente , è opportuno confrontare l ' effetto terapeutico ottenuto tanto con quello di un « placebo » , quanto con un ' assenza di trattamento e/o con quello di un medicinale già applicato di cui sia noto l ' effetto terapeutico . Devono essere indicati tutti i risultati ottenuti , tanto positivi , quanto negativi .

Dovranno essere precisati i metodi usati per effettuare la diagnosi . I risultati dovranno essere presentati ricorrendo a criteri quantitativi o a criteri convenzionali ( questionario mediante apposizione di crocette , ecc . ) .

CAPITOLO II

INFORMAZIONI E DOCUMENTI

Le informazioni fornite sulle prove cliniche devono essere sufficientemente dettagliate per consentire una valutazione obiettiva .

1 . Cartelle cliniche

Tutte le informazioni devono essere fornite da ciascun ricercatore per mezzo di cartelle cliniche individuali per i trattamenti individuali , collettive per i trattamenti collettivi .

I dati dei quali si dispone sono presentati con la seguente suddivisione :

a ) nome , indirizzo , funzione , qualifica universitaria dello sperimentatore ;

b ) luogo e data del trattamento effettuato , nonchù nome e indirizzo del proprietario degli animali ;

c ) per i trattamenti individuali e , se vengono realizzati , per i trattamenti collettivi , identificazione completa degli animali che formano oggetto della prova , cioè nome o numero di matricola , specie , razza o ceppo , età , peso , sesso ( per le femmine , precisare lo stato di gestazione , di allattamento , l ' epoca della deposizione delle uova , ecc . ) ;

d ) condizioni di stabulazione e di alimentazione , indicando la natura e la quantità degli additivi eventualmente contenuti negli alimenti ;

e ) anamnesi quanto più completa possibile , insorgenza e decorso di malattie eventualmente intercorrenti ;

f ) diagnosi e mezzi usati per effettuarla ;

g ) sintomi e gravità della malattia , se possibile secondo i criteri usuali ( questionario mediante apposizione di crocette , ecc . ) ;

h ) posologia del medicinale , modalità di somministrazione , frequenza di somministrazione ed eventualmente precauzioni prese al momento della somministrazione ( durata dell ' iniezione , ecc . ) ;

i ) durata del trattamento o successivo periodo di osservazione ;

j ) tutte le precisazioni sui medicinali diversi da quello sottoposto alla prova , somministrati nel periodo della ricerca , precedentemente o contemporaneamente , e , in quest ' ultimo caso , tutte le indicazioni sulle interazioni rilevate ;

k ) tutti i risultati delle prove cliniche ( compresi i risultati sfavorevoli o negativi ) con annotazione completa delle osservazioni cliniche e dei risultati ottenuti con i metodi di indagine obiettiva ( analisi di laboratorio , prove funzionali ) necessari ai fini della valutazione della domanda ; devono essere indicati i metodi applicati , nonchù il significato da attribuire ai vari scarti accertati ( varianza del metodo , varianza individuale , influenza del trattamento ) ; la messa in luce dell ' effetto farmacodinamico nell ' animale non è sufficiente , da sola , a giustificare conclusioni quanto a un eventuale effetto terapeutico ;

l ) tutte le informazioni relative agli effetti collaterali constatati , nocivi o non nocivi , e le misure prese in conseguenza ; se possibile , deve essere studiata la relazione di causa a effetto ;

m ) incidenza sulla resa utile degli animali ( ad esempio resa nella ovodeposizione , nella produzione di latte , nella fecondità ) ;

n ) conclusione su ogni caso particolare o , per i trattamenti collettivi , su ciascun caso collettivo .

In caso di mancanza di uno o più degli elementi di cui ai punti a ) - n ) , deve essere presentata una dichiarazione che giustifichi questa mancanza .

Quando per talune indicazioni terapeutiche , il richiedente può dimostrare di non essere in grado di fornire informazioni complete sull ' effetto terapeutico per i seguenti motivi :

a ) le indicazioni prospettate per i medicinali in questione si presentano così raramente che il richiedente non può ragionevolmente essere tenuto a fornire i dati completi ;

b ) lo stadio di avanzamento della scienza non consente di fornire le informazioni complete ,

l ' autorizzazione per l ' immissione in commercio può essere rilasciata con le seguenti riserve :

a ) il medicinale di cui trattasi deve poter essere dispensato unicamente su prescrizione veterinaria o , se del caso , la sua somministrazione può avvenire soltanto sotto stretto controllo veterinario ;

b ) il foglietto illustrativo e ogni dato devono richiamare l ' attenzione del veterinario sul fatto che , sotto taluni aspetti espressamente indicati , non esistono ancora dati sufficienti sul medicinale in questione .

Il responsabile dell ' immissione in commercio del medicinale veterinario prende tutte le disposizioni necessarie per garantire che i documenti originali sui quali sono basati i dati forniti siano conservati per un periodo di almeno 5 anni a decorrere dal giorno della trasmissione della documentazione all ' autorità competente .

2 . Sommario e conclusioni

Le osservazioni cliniche di cui al punto 1 devono essere riassunte ricapitolando le prove e i relativi risultati e indicando , in particolare , quanto segue :

a ) il numero di animali trattati individualmente o collettivamente , ripartiti per specie , razza o ceppo , età e sesso ;

b ) il numero di animali sui quali le prove sono state interrotte prima del termine , nonchù i motivi dell ' interruzione ;

c ) per gli animali di controllo , precisare

- se non sono stati sottoposti ad alcun trattamento terapeutico ,

- se hanno ricevuto un « placebo » ,

- se hanno ricevuto un medicinale a effetto noto ;

d ) la frequenza degli effetti collaterali constatati ;

e ) osservazioni relative all ' incidenza sulla resa utile degli animali ( per esempio : resa nella ovodeposizione , nella produzione di latte , nella fecondità ) quando un medicinale è destinato ad essere impiegato su animali il cui rendimento ha importanza ;

f ) precisazioni sui oggetti che presentano sensibilità particolari a causa della loro età , del loro modo di stabulazione o di alimentazione , della loro destinazione o soggetti nei quali deve essere tenuto in considerazione il particolare stato fisiologico o patologico ;

g ) la valutazione statistica dei risultati , quando è conseguente alla programmazione delle prove , e la variabilità .

Il ricercatore dovrà infine trarre conclusioni generali pronunciandosi , nel quadro della sperimentazione , sulla innocuità alle condizioni normali di impiego , sulla efficacia terapeutica del medicinale con ogni precisazione utile in merito alle indicazioni e alle controindicazioni , alla posologia e alla durata media del trattamento ed eventualmente alle interazioni constatate con altri medicinali o additivi alimentari , alle particolari precauzioni d ' impiego e ai sintomi clinici da sovraddosaggio .

( 1 ) GU n . L 11 del 14 . 1 . 1978 , pag . 18 .

( 2 ) GU n . L 183 del 4 . 7 . 1981 , pag . 33 .

Appendice

METODO SEQUENZIALE

Questo metodo consiste nel calcolare una dose teorica non mortale per l ' animale considerato , in base a dosi farmacologicamente attive determinate nelle prove sperimentali del medicinale e tenendo conto delle dosi massime tollerate , osservate in occasione dello studio di tossicità per somministrazione unica , conformemente al punto B.1 . Questa dose viene quindi somministrata ad un animale che dovrà essere attentamente osservato per ricavarne il massimo numero possibile di dati sugli effetti del medicinale . Se l ' animale non manifesta sintomi di intolleranza , l ' esperienza viene ripetuta su un altro animale con una dose più forte , il cui livello viene lasciato alla dicrezione del ricercatore . Se l ' animale sopporta bene questa nuova dose , l ' esperimento viene continuato con una nuova dose più forte . Lo scatenarsi , a un dato momento , di sintomi di tossicità lascia dedurre l ' entità della dose che non deve essere superata . Se l ' animale muore , la prova viene ripetuta con una dose inferiore e così via . In ogni caso , dovrà essere determinata una posologia unica che consenta di ottenere un effetto farmacologico favorevole senza essere nociva per l ' animale .