EUR-Lex Access to European Union law
This document is an excerpt from the EUR-Lex website
Document 02001L0083-20210526
Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use
Consolidated text: Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2001/83/EY, annettu 6 päivänä marraskuuta 2001, ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä
Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2001/83/EY, annettu 6 päivänä marraskuuta 2001, ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä
02001L0083 — FI — 26.05.2021 — 014.001
Tämä asiakirja on ainoastaan dokumentoinnin apuväline eikä sillä ole oikeudellista vaikutusta. Unionin toimielimet eivät vastaa sen sisällöstä. Säädösten todistusvoimaiset versiot on johdanto-osineen julkaistu Euroopan unionin virallisessa lehdessä ja ne ovat saatavana EUR-Lexissä. Näihin virallisiin teksteihin pääsee suoraan tästä asiakirjasta siihen upotettujen linkkien kautta.
|
EUROOPAN PARLAMENTIN JA NEUVOSTON DIREKTIIVI 2001/83/EY, annettu 6 päivänä marraskuuta 2001, ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä (EUVL L 311 28.11.2001, s. 67) |
Muutettu:
Oikaistu:
EUROOPAN PARLAMENTIN JA NEUVOSTON DIREKTIIVI 2001/83/EY,
annettu 6 päivänä marraskuuta 2001,
ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä
I OSASTO
MÄÄRITELMÄT
1 artikla
Tässä direktiivissä tarkoitetaan:
▼M4 —————
|
2. |
’Lääkkeellä’ :
a)
aineita tai aineiden yhdistelmiä, jotka on tarkoitettu ihmisen sairauden hoitoon tai ehkäisyyn; tai
b)
aineita tai aineiden yhdistelmiä, joita voidaan käyttää ihmisiin tai antaa ihmisille joko elintoimintojen palauttamiseksi, korjaamiseksi tai muuttamiseksi farmakologisen, immunologisen tai metabolisen vaikutuksen avulla taikka sairauden syyn selvittämiseksi. |
|
3. |
’Aineella’ : kaikkia aineita, riippumatta alkuperästä, joka voi olla:
—
ihminen, esimerkiksi
ihmisveri ja verivalmisteet;
—
eläinkunta, esimerkiksi
mikro-organismi, kokonainen eläin, elinten osa, eläimen erite, toksiini, uute, verituote;
—
kasvikunta, esimerkiksi
mikro-organismi, kasvi, kasvinosa, kasvin erite, uute ja niin edelleen;
—
kemiallinen, esimerkiksi
alkuaine, luonnossa esiintyvä kemiallinen aine sekä kemiallisella muuntamisella ja synteesillä saatu kemiallinen yhdiste.
|
|
3 a. |
’Vaikuttavalla aineella’ : kaikkia aineita tai aineseoksia, jotka on tarkoitettu käytettäviksi lääkkeiden valmistuksessa ja joista käytettyinä lääkkeen valmistukseen tulee kyseisen lääkkeen vaikuttava ainesosa, jota käytetään elintoimintojen palauttamiseksi, korjaamiseksi tai muuttamiseksi taikka sairauden syyn selvittämiseksi farmakologisen, immunologisen tai metabolisen vaikutuksen avulla. |
|
3 b. |
’Apuaineella’ : kaikkia lääkkeen ainesosia, jotka eivät ole vaikuttavia aineita eivätkä pakkausmateriaaleja. |
|
4. |
’Immunologisella lääkkeellä’ : kaikkia lääkkeitä, jotka sisältävät rokotteita, toksiineja, seerumeja tai allergeenivalmisteita:
a)
rokotteet, toksiinit ja seerumit kattavat erityisesti
i)
aktiivisen immuniteetin aikaansaamiseksi käytettävät aineet, kuten kolerarokote, BCG, poliorokote, isorokkorokote;
ii)
immuniteettitilan tutkimiseen käytettävät aineet, mukaan lukien erityisesti tuberkuliinin ja tuberkuliini PPD:n, toksiinit Schickin ja Dickin kokeisiin, bruselliinin;
iii)
passiivisen immuniteetin aikaansaamiseksi käytettävät aineet, kuten difteria-antitoksiini, isorokkovasta-aiheglobuliini, antilymfosyyttinen globuliini.
b)
allergeenivalmisteita ovat kaikki lääkkeet, jotka on tarkoitettu allergisoivaa ainetta vastaan esiintyvän spesifisen hankitun immuunivasteen muutoksen toteamiseksi tai aikaansaamiseksi. |
|
4 a. |
’Pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävällä lääkkeellä’ : pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävistä lääkkeistä 13 päivänä marraskuuta 2007 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EY) N:o 1394/2007 ( 1 ) 2 artiklan määritelmän mukaista tuotetta. |
|
5. |
’Homeopaattisella lääkkeellä’ : lääkkeitä, jotka on valmistettu homeopaattisiksi kannoiksi kutsutuista aineista Euroopan farmakopeassa kuvatun, tai jos tätä kuvausta ei ole, jäsenvaltioissa tuolla hetkellä virallisesti käytetyissä farmakopeoissa kuvatun homeopaattisen valmistusmenetelmän mukaisesti. Homeopaattinen lääke voi sisältää useita ainesosia. |
|
6. |
’Radiofarmaseuttisella lääkkeellä’ : kaikkia lääkkeitä, jotka käyttövalmiina sisältävät yhtä tai useampaa radionuklidia (radioisotooppia) lääkkeelliseen tarkoitukseen käytettäväksi. |
|
7. |
’Radionuklidien generaattorilla’ : kaikkia järjestelmiä, jotka sisältävät kiinteän emoradionuklidin, josta tuotetaan tytärradionuklidi, joka saadaan eluoimalla tai muulla menetelmällä ja käytetään radiofarmaseuttisessa valmisteessa. |
|
8. |
’ ►M4 Valmistussarja ◄ ’ : kaikkia valmisteita, jotka tulee muodostaa tai yhdistää radionuklidien kanssa lopullisessa radiofarmaseuttisessa lääkkeessä, yleensä juuri ennen sen antamista. |
|
9. |
’Radionuklidien esiasteella’ : kaikkia muita toisten aineiden radioleimausta, juuri ennen niiden antamista, varten tuotettuja radionuklideja. |
|
10. |
’Ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevilla lääkkeillä’ : veren osiin perustuviin lääkkeisiin, jotka on valmistettu teollisesti julkisessa tai yksityisessä laitoksessa; näihin valmisteisiin kuuluvat erityisesti ihmisestä peräisin olevat albumiini, hyytymistekijät ja immunoglobuliinit. |
|
11. |
’Haittavaikutuksella’ : lääkkeen aiheuttamaa haitallista ja muuta kuin aiottua vaikutusta. |
|
12. |
’Vakavalla epätoivotulla vaikutuksella’ : kuolemaan johtavaa, henkeä uhkaavaa, sairaalahoidon aloittamista tai jatkamista vaativaa, jatkuvaan tai merkittävään toimintaesteisyyteen tai kyvyttömyyteen johtavaa vaikutusta taikka synnynnäistä anomaalia/epämuodostumaa. |
|
13. |
’Odottamattomalla epätoivotulla vaikutuksella’ : epätoivottua vaikutusta, jonka luonne, vakavuus tai seuraus ei ole yhdenmukainen tuotteen ominaisuuksia koskevan yhteenvedon kanssa. |
▼M10 —————
|
15. |
’Myyntiluvan myöntämisen jälkeisellä turvallisuustutkimuksella’ : myyntiluvan saaneeseen lääkkeeseen liittyvää tutkimusta, jonka tarkoituksena on tunnistaa, luonnehtia tai ilmaista määrällisesti myyntiluvan saaneeseen lääkkeeseen liittyvä turvallisuusvaara, vahvistaa lääkkeen turvallisuus tai mitata riskinhallintatoimenpiteiden tehokkuutta. |
|
16. |
Lääkkeen ’väärinkäytöllä’ : Säännöllistä tai satunnaista lääkkeiden tarkoituksellista liikakäyttöä, jolla on haitallisia fyysisiä tai psykologisia vaikutuksia. |
|
17. |
’Lääkkeiden tukkukaupalla’ : kaikkia toimintoja, jotka muodostuvat lääkkeiden hankkimisesta, hallussapidosta, toimittamisesta tai maastaviennistä, lukuun ottamatta lääkkeiden yleistä jakelua; nämä toiminnot suoritetaan valmistajien tai niiden varastonpitäjien, maahantuojien, muiden tukkukauppiaiden tai proviisoreiden ja muiden henkilöiden kanssa, joilla on lupa tai oikeus lääkkeiden yleiseen jakeluun kyseisessä jäsenvaltiossa. |
|
17 a. |
’Lääkkeiden välittämisellä’ : kaikkia toimintoja, jotka liittyvät lääkkeiden myymiseen tai ostamiseen, mutta eivät ole tukkukauppaa, ja joihin ei kuulu fyysistä käsittelyä ja jotka muodostuvat toisen oikeushenkilön tai luonnollisen henkilön puolesta itsenäisesti käytävistä neuvotteluista. |
|
18. |
’Yhteiskunnallisella velvollisuudella’ : tukkukauppiaalle asetettua velvollisuutta taata pysyvästi riittävä lääkevalikoima erityisen maantieteellisesti määritellyn alueen tarpeiden täyttämiseksi ja toimittaa pyydetyt tavarat hyvin lyhyessä ajassa koko kyseiselle alueelle. |
|
18 a. |
’Myyntiluvan haltijan edustajalla’ : myyntiluvan haltijan nimeämää henkilöä, joka edustaa luvan haltijaa asianomaisessa jäsenvaltiossa ja joka yleisesti tunnetaan paikallisena edustajana. |
|
19. |
’Lääkemääräyksellä’ : mitä tahansa lääkemääräystä, jonka yhteisössä lääkkeitä määräämään oikeutettu ammattihenkilö on antanut. |
|
20. |
’Lääkkeen nimellä’ : lääkkeelle annettua joko keksittyä nimeä, joka ei saa johtaa sekaannukseen yleisnimen kanssa, taikka yleisnimeä tai tieteellistä nimeä yhdessä tavaramerkin tai myyntiluvan haltijan nimen kanssa. |
|
21. |
’Yleisnimellä’ : Maailman terveysjärjestön suosittelemaa kansainvälistä nimeä, tai jos tällaista ei ole, tavanomaista yleisnimeä. |
|
22. |
’Lääkkeen vahvuudella’ : vaikuttavan aineen pitoisuutta, joka on pakkauksen mukaan ilmaistu määrällisesti annosyksikköä, tilavuusyksikköä tai painoa kohden. |
|
23. |
’Pakkauksella’ : päällystä tai muuta pakkausmuotoa, joka on suorassa kosketuksessa lääkkeeseen. |
|
24. |
’Ulommalla päällyksellä’ : päällystä, johon pakkaus on sijoitettu. |
|
25. |
’Merkinnöillä’ : pakkauksessa tai ulommassa päällyksessä olevia merkintöjä. |
|
26. |
’Pakkausselosteella’ : lääkkeen mukana olevaa selostetta, joka sisältää tietoja käyttäjälle. |
|
26 a. |
”Muutoksella” ja ”myyntiluvan ehtojen muutoksella” sellaisten tietojen ja asiakirjojen sisältöön tehtyjä muutoksia, joihin viitataan :
a)
tämän direktiivin 8 artiklan 3 kohdassa ja 9–11 artiklassa sekä sen liitteessä I, asetuksen (EY) N:o 726/2004 6 artiklan 2 kohdassa ja asetuksen (EY) N:o 1394/2007 7 artiklassa; ja
b)
ihmisille tarkoitetun lääkkeen myyntiluvan myöntämispäätöksen ehdoissa, mukaan luettuina valmisteyhteenveto sekä myyntilupaa koskevat ehdot, velvoitteet tai rajoitukset taikka valmisteyhteenvetoon tehtäviin muutoksiin liittyvät muutokset merkintöihin tai pakkausselosteeseen. |
|
27. |
’Virastolla’ : asetuksella (EY) N:o 726/2004 ( 2 ) perustettua Euroopan lääkevirastoa. |
|
28. |
’Lääkkeen käyttöön liittyvillä riskeillä’ :
—
lääkkeen laatuun, turvallisuuteen tai tehoon liittyviä potilaan terveydelle tai kansanterveydelle aiheutuvia riskejä,
—
ympäristölle aiheutuviin epäsuotaviin vaikutuksiin liittyviä riskejä.
|
|
28 a. |
’Riski-hyötysuhteella’ : lääkkeen hyödyllisten terapeuttisten vaikutusten arviointia suhteessa 28 kohdan ensimmäisessä luetelmakohdassa määritettyihin riskeihin. |
|
28 b. |
’Riskinhallintajärjestelmällä’ : joukkoa lääketurvatoimintaan liittyviä toimenpiteitä, jotka on suunniteltu lääkkeisiin liittyvien riskien tunnistamista, luonnehtimista, ehkäisemistä tai minimointia varten, mukaan luettuna kyseisen toiminnan ja kyseisten toimenpiteiden tehokkuuden arvioiminen. |
|
28 c. |
’Riskinhallintasuunnitelmalla’ : yksityiskohtaista kuvausta riskinhallintajärjestelmästä. |
|
28 d. |
’Lääketurvajärjestelmällä’ : järjestelmää, jota myyntiluvan haltija ja jäsenvaltiot käyttävät IX osastossa lueteltujen tehtävien ja velvollisuuksien täyttämisessä ja jonka avulla seurataan myyntiluvan saaneiden lääkkeiden turvallisuutta ja voidaan havaita niiden riski–hyötysuhteessa tapahtuvat muutokset. |
|
28 e. |
’Lääketurvajärjestelmän kantatiedostolla’ : yksityiskohtaista kuvausta lääketurvajärjestelmästä, jota myyntiluvan haltija käyttää yhtä tai useampaa sellaista lääkettä varten, jolle on myönnetty myyntilupa. |
|
29. |
’Perinteisellä kasvirohdosvalmisteella’ : kasvirohdosvalmistetta, joka täyttää 16 a artiklan 1 kohdassa säädetyt ehdot. |
|
30. |
’Kasvirohdosvalmisteella’ : kaikkia lääkevalmisteita, jotka sisältävät vaikuttavina aineina vain yhtä tai useampaa kasviperäistä ainetta tai yhtä tai useampaa kasvirohdostuotetta taikka yhtä tai useampaa tällaista kasviperäistä ainetta yhdistettynä yhteen tai useampaan tällaiseen kasvirohdostuotteeseen. |
|
31. |
’Kasviperäisillä aineilla’ : pääasiassa kokonaisina, palasina tai paloiteltuina kaikkia kasveja, kasvinosia, leviä, sieniä ja jäkäliä, käsittelemättöminä eli yleensä kuivattuina mutta toisinaan myös tuoreina. Tiettyjä kasvinesteitä, joita ei ole erityisesti käsitelty, pidetään myös kasviperäisinä aineina. Kasviperäiset aineet määritellään täsmällisesti käyttäen valmistukseen käytetyn kasvinosan nimeä sekä kasvitaksonomian binomisen järjestelmän mukaista kasvitieteellistä nimeä (suku, laji, muunnos ja auktori). |
|
32. |
’Kasvirohdostuotteilla’ : tuotteita, jotka on saatu käsittelemällä kasviperäisiä aineita esimerkiksi uuttamalla, tislaamalla, puristamalla, fraktioimalla, puhdistamalla, konsentroimalla tai käymisen avulla. Kasvirohdostuotteisiin kuuluvat muun muassa hienoksi paloitellut tai jauhetut kasviperäiset aineet, tinktuurat, uutteet, haihtuvat öljyt, puristetut mehut ja käsitellyt kasvinesteet. |
|
33. |
’Lääkeväärennöksellä’ : kaikkia lääkkeitä, joista esitetään väärin:
a)
niiden tunnistetiedot, mukaan lukien niiden pakkaus ja pakkausmerkinnät, nimi, koostumus kaikkien valmistusaineiden suhteen apuaineet mukaan lukien, sekä näiden ainesosien vahvuus;
b)
niiden alkuperä, mukaan lukien valmistaja, valmistusmaa, alkuperämaa tai myyntiluvan haltija, tai
c)
niiden tuotehistoria, mukaan lukien käytettyihin jakelukanaviin liittyvät aineistot ja asiakirjat. Tämä määritelmä ei kata tahattomia laatuvirheitä, eikä sillä ole vaikutusta teollis- ja tekijänoikeuksien rikkomuksiin. |
II OSASTO
SOVELTAMISALA
2 artikla
3 artikla
Tätä direktiiviä ei sovelleta:
yksittäiselle potilaalle kirjoitetun lääkemääräyksen mukaisesti apteekissa valmistettuihin lääkkeisiin (lääkemääräyksen mukaiset apteekkivalmisteet);
farmakopean ohjeiden mukaan apteekissa valmistettuihin ja kyseessä olevan apteekin palvelemille potilaille suoraan toimitettavaksi tarkoitettuun lääkkeeseen (apteekkivalmisteet);
tutkimukseen ja tuotekehitykseen tarkoitettuihin lääkkeisiin, tämän kuitenkaan rajoittamatta hyvän kliinisen tutkimustavan noudattamista ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden kliinisissä tutkimuksissa koskevien jäsenvaltioiden lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä 4 päivänä huhtikuuta 2001 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/20/EY ( 3 ) säännösten soveltamista;
välituotteisiin, joita toimiluvan saanut valmistaja edelleen tuotannollisesti käsittelee;
suljetuissa lähteissä oleviin radionuklideihin;
ihmisestä peräisin olevaan kokovereen, veriplasmaan eikä verisoluihin lukuun ottamatta veriplasmaa, jonka valmistuksessa käytetään teollista prosessia.
pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettäviin lääkkeisiin, sellaisena kuin ne on määritelty asetuksessa (EY) N:o 1394/2007, jotka valmistetaan muuten kuin rutiininomaisesti erityisten laatuvaatimusten mukaisesti ja käytetään samassa jäsenvaltiossa sairaalassa lääkärin yksinomaisen ammatillisen vastuun alaisuudessa, jotta noudatettaisiin yksittäiselle potilaalle annettua yksilölliseen käyttöön valmistetun tuotteen yksittäistä lääkemääräystä.
Jäsenvaltion toimivaltainen viranomainen antaa luvan näiden tuotteiden valmistukseen. Jäsenvaltioiden on pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävien lääkkeiden, joilta vaaditaan lupa ihmisille ja eläimille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön lupa- ja valvontamenettelyistä ja Euroopan lääkeviraston perustamisesta 31 päivänä maaliskuuta 2004 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EY) N:o 726/2004 ( 4 ) mukaisesti, yhteydessä varmistettava, että jäljitettävyydelle ja lääketurvatoiminnalle asetetut kansalliset vaatimukset sekä tässä kohdassa tarkoitetut laatuvaatimukset vastaavat yhteisön tasolla säädettyjä vaatimuksia.
4 artikla
5 artikla
III OSASTO
MARKKINOILLE SAATTAMINEN
1 LUKU
Markkinoille saattamista koskeva lupa
6 artikla
Kun lääkkeelle on myönnetty ensimmäinen myyntilupa ensimmäisen alakohdan mukaisesti, kaikille myöhemmille vahvuuksille, lääkemuodoille, antoreiteille, pakkaustyypeille sekä kaikille muutoksille ja laajennuksille on myös myönnettävä lupa ensimmäisen alakohdan mukaisesti tai ne on sisällytettävä samaan myyntilupaan. Kaikkien kyseisten myyntilupien katsotaan kuuluvan samaan yleiseen myyntilupaan erityisesti 10 artiklan 1 kohtaa sovellettaessa.
7 artikla
Markkinoille saattamista koskevaa lupaa ei kuitenkaan vaadita käyttöhetkellä valmistettavaa radiofarmaseuttista lääkettä varten, jonka valmistaa henkilö tai laitos, jolla kansallisen lainsäädännön mukaan on oikeus käyttää tällaisia valmisteita valmistajan ohjeiden mukaisesti hyväksytyssä terveydenhuollon laitoksessa ja käyttäen ainoastaan luvallisia ►M4 radionuklidien generaattoreita, valmistussarjoja tai esiasteita ◄ .
8 artikla
Hakemukseen on liitettävä seuraavat liitteen I mukaisesti laaditut ilmoitukset ja asiakirjat:
Hakijan, sekä tarvittaessa valmistajan, nimi tai toiminimi sekä koti- tai päätoimipaikka;
Lääkkeen nimi;
Kaikkien lääkkeen valmistusaineiden laatu ja määrä, mukaan lukien Maailman terveysjärjestön suosittelema kansainvälinen yleisnimi (INN-nimi), kun lääkkeellä on sellainen olemassa, tai kemiallinen nimi;
Lääkkeen mahdollisten ympäristöriskien arviointi; on arvioitava tällaiset ympäristövaikutukset ja harkittava tapauskohtaisesti erityissäännöksiä niiden rajoittamiseksi;
Kuvaus valmistusmenetelmästä;
Terapeuttiset vaikutukset, vasta-aiheet ja epätoivotut vaikutukset;
Annostus, lääkemuoto, antotapa ja -reitti sekä arvioitu kelpoisuusaika;
Syyt, joiden perusteella on toteutettava varotoimia lääkkeen varastoinnin aikana, annosteltaessa sitä potilaalle ja hävitettäessä jätteitä, sekä tiedot lääkkeen mahdollisesti aiheuttamista ympäristöriskeistä;
Kuvaus valmistajan käyttämistä tarkastusmenetelmistä;
Kirjallinen vahvistus siitä, että lääkkeen valmistaja on varmistanut, että vaikuttavan aineen valmistaja noudattaa hyvän tuotantotavan periaatteita ja yleisohjeita, suorittamalla 46 artiklan f alakohdan mukaisia auditointeja. Kirjallisessa vahvistuksessa on oltava viittaus auditoinnin päivämäärään sekä lausunto, että auditointitulos vahvistaa valmistuksen olevan hyvän tuotantotavan periaatteiden ja yleisohjeiden mukaista;
Tulokset:
Hakijan lääketurvajärjestelmää koskeva yhteenveto, jossa annetaan seuraavat tiedot:
Riskinhallintajärjestelmää kuvaava riskinhallintasuunnitelma, jonka hakija ottaa käyttöön kyseistä lääkettä varten, sekä yhteenveto siitä;
Todistus siitä, että Euroopan unionin ulkopuolella suoritetut kliiniset kokeet vastaavat direktiivin 2001/20/EY eettisiä vaatimuksia;
11 artiklan mukaisesti laadittu yhteenveto valmisteen ominaisuuksista, vedokset lääkkeen ulommasta päällyksestä, jossa on 54 artiklassa säädetyt merkinnät, ja sisäpakkauksesta, jossa on 55 artiklassa säädetyt merkinnät, sekä 59 artiklan mukainen pakkausseloste;
Asiakirja, joka osoittaa, että valmistajalla on kotimaassaan lupa valmistaa lääkkeitä;
Jäljennös seuraavista:
Jäljennös harvinaislääkkeistä 16 päivänä joulukuuta 1999 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (ETY) N:o 141/2000 ( 8 ) mukaisesti tehdystä harvinaislääkkeeksi määrittelemisestä sekä jäljennös asiasta annetusta viraston lausunnosta;
▼M10 —————
Edellä i alakohdassa tarkoitettuihin farmaseuttisten, prekliinisten ja kliinisten tutkimusten tuloksia koskeviin asiakirjoihin ja tietoihin on liitettävä 12 artiklan mukainen yksityiskohtainen yhteenveto.
Ensimmäisen alakohdan i aa alakohdassa tarkoitetun riskinhallintajärjestelmän on oltava oikeassa suhteessa lääkkeen tunnistettuihin ja mahdollisiin riskeihin sekä myyntiluvan myöntämisen jälkeen kerättävien turvallisuustietojen tarpeeseen nähden.
Ensimmäisessä alakohdassa tarkoitetut tiedot on saatettava ajan tasalle aina tarvittaessa.
9 artikla
Edellä 8 artiklassa sekä 10 artiklan 1 kohdassa esitettyjen vaatimusten lisäksi tulee radionuklidien generaattorin markkinoille saattamista koskevassa lupahakemuksessa olla seuraavat ilmoitukset ja asiakirjat:
10 artikla
Tämän säännöksen nojalla luvan saanut geneerinen lääke voidaan saattaa markkinoille aikaisintaan kymmenen vuoden kuluttua vertailulääkkeen alkuperäisen luvan myöntämisestä.
Ensimmäistä alakohtaa sovelletaan myös, jos vertailulääkkeelle ei ole myönnetty myyntilupaa siinä jäsenvaltiossa, jossa geneeristä lääkettä koskeva hakemus on jätetty. Tällöin hakijan on ilmoitettava hakulomakkeessa, missä jäsenvaltiossa vertailuvalmisteelle on myönnetty myyntilupa. Jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen on sen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen pyynnöstä, jossa hakemus on jätetty, toimitettava kuukauden kuluessa vahvistus siitä, että vertailulääkkeellä on tai on ollut lupa, sekä vertailuvalmisteen täydellinen koostumus ja tarvittaessa muita asiaa koskevia asiakirjoja.
Toisessa alakohdassa tarkoitettua 10 vuoden jaksoa pidennetään enintään 11 vuoteen, jos markkinoille saattamista koskevan luvan haltija saa mainitun 10 vuoden jakson ensimmäisten kahdeksan vuoden aikana luvan yhdelle tai useammalle uudelle terapeuttiselle käyttötarkoitukselle, joiden on luvan saamiseksi tehdyssä tieteellisessä arvioinnissa katsottu tuottavan huomattavaa kliinistä hyötyä verrattuna olemassa oleviin hoitomuotoihin.
Tässä artiklassa tarkoitetaan:
’vertailulääkkeellä’ 6 artiklassa tarkoitettua, 8 artiklan säännösten mukaisesti luvan saanutta lääkettä;
’geneerisellä lääkkeellä’ lääkettä, joka on vaikuttavien aineiden laadun ja määrän osalta koostumukseltaan samanlainen, jolla on sama lääkemuoto ja jonka biologinen samanarvoisuus vertailulääkkeen kanssa on osoitettu biologista hyväksikäytettävyyttä koskevissa asianmukaisissa tutkimuksissa. Vaikuttavan aineen eri suoloja, estereitä, eettereitä, isomeerejä, isomeerien sekoituksia tai johdannaisia pidetään samana vaikuttavana aineena, elleivät ne ole merkittävällä tavalla erilaisia turvallisuutta ja/tai tehoa koskevilta ominaisuuksiltaan. Tällaisessa tapauksessa hakijan on toimitettava lisätietoja osoittaakseen hyväksytyn vaikuttavan aineen erilaisten suolojen, estereiden tai johdannaisten turvallisuuden ja/tai tehon. Erilaisia lääkeainetta välittömästi vapauttavia suun kautta annosteltavia lääkemuotoja on pidettävä samana lääkemuotona. Hakija voidaan vapauttaa biologista hyväksikäytettävyyttä koskevista tutkimuksista, jos hän voi osoittaa, että geneerinen lääke täyttää asianomaisissa yksityiskohtaisissa ohjeissa määritellyt asiaan kuuluvat perusteet.
10 a artikla
Poiketen siitä, mitä 8 artiklan 3 kohdan i alakohdassa säädetään, ja rajoittamatta teollisten ja kaupallisten oikeuksien suojaamista koskevan lainsäädännön soveltamista hakijaa ei saa vaatia toimittamaan prekliinisten ja kliinisten tutkimusten tuloksia, jos hän voi osoittaa, että lääkkeen sisältämillä vaikuttavilla aineilla on vakiintunut lääkinnällinen käyttö yhteisössä vähintään 10 vuoden ajalta sekä tunnustettu teho ja hyväksyttävä turvallisuustaso liitteessä I säädettyjen edellytysten mukaisesti. Tässä tapauksessa näiden tutkimusten tulokset korvataan asianmukaisella tieteellisellä kirjallisuudella.
10 b artikla
Jos lääke sisältää myyntiluvan saaneiden lääkkeiden koostumukseen kuuluvia vaikuttavia aineita, joita toistaiseksi ei ole käytetty yhdistelmänä terapeuttisiin tarkoituksiin, on yhdistelmää koskevien uusien prekliinisten tai kliinisten tutkimusten tulokset esitettävä 8 artiklan 3 kohdan i alakohdan mukaisesti, mutta jokaisesta yksittäisestä vaikuttavasta aineesta ei tarvitse esittää julkaisuviitteitä.
10 c artikla
Myyntiluvan myöntämisen jälkeen luvan haltija voi suostua siihen, että lääkettä koskeviin asiakirjoihin kuuluvaa farmaseuttista, prekliinistä tai kliinistä aineistoa voidaan käyttää tarkasteltaessa myöhempiä hakemuksia, jotka koskevat lääkettä, jonka vaikuttavien aineiden laatu ja määrä sekä lääkemuoto ovat samat.
11 artikla
Valmisteyhteenvedossa tulee olla jäljempänä mainitussa järjestyksessä seuraavat tiedot:
lääkkeen nimi, vahvuus ja lääkemuoto;
vaikuttavat aineet ja apuaineen ainesosat sekä niiden määrät siinä laajuudessa kuin nämä tiedot ovat tarpeen lääkkeen annostelemiseksi oikein. On käytettävä tavanomaista yleisnimeä tai kemiallista kuvausta;
lääkemuoto;
kliiniset tiedot:
terapeuttiset käyttöaiheet,
annostus ja antotapa aikuisille ja tarvittaessa lapsille
vasta-aiheet,
käyttöön liittyvät erityiset varoitukset ja varotoimenpiteet, ja immunologisten lääkkeiden osalta ne erityiset varotoimenpiteet, joihin immunologista lääkettä käsittelevien henkilöiden ja sitä potilaille antavien henkilöiden tulee ryhtyä, sekä mahdolliset varotoimenpiteet, joihin potilaan tulee ryhtyä,
yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa ja muunlaiset yhteisvaikutukset,
käyttö raskauden ja imetyksen aikana,
vaikutukset ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita,
epäsuotavat vaikutukset,
yliannostus (oireet, toimenpiteet hätätilanteessa, vasta-aineet);
farmakologiset ominaisuudet:
farmakodynaamiset ominaisuudet,
farmakokineettiset ominaisuudet,
prekliiniset turvallisuustiedot;
farmaseuttiset tiedot:
apuaineiden luettelo,
merkittävät yhteensopimattomuudet,
kelpoisuusaika, tarvittaessa lääkkeen käyttökuntoon saattamisen jälkeen tai kun pakkaus avataan ensimmäisen kerran,
erityiset säilytystä koskevat varotoimenpiteet,
pakkaustyyppi ja koostumus,
tarvittaessa erityiset varotoimet käytetyn lääkkeen tai tällaisesta lääkkeestä peräisin olevien jätteiden hävittämisessä;
myyntiluvan haltija;
myyntiluvan numero tai numerot;
myyntiluvan myöntämis- tai uudistamispäivämäärä;
tekstin muuttamispäivämäärä;
radiofarmaseuttisista lääkkeistä täydelliset yksityiskohdat sisäisen säteilyn annosmittauksesta;
radiofarmaseuttisista lääkkeistä yksityiskohtaiset lisäohjeet tällaisten valmisteiden ex tempore-valmistusta ja laaduntarkastusta varten ja tarvittaessa enimmäissäilytysaika, jonka kuluessa mikä tahansa välituote, kuten eluaatti, tai käyttövalmis radiofarmaseuttinen lääke täyttää laatuvaatimukset.
Edellä 10 artiklassa tarkoitettujen lupien osalta ei tarvitse sisällyttää niitä vertailulääkkeen valmisteyhteenvedon kohtia, jotka koskevat käyttötarkoituksia tai annostustapoja, jotka kuuluivat edelleen patenttilainsäädännön piiriin geneerisen lääkkeen tullessa markkinoille.
Asetuksen (EY) N:o 726/2004 23 artiklassa tarkoitettuun luetteloon sisältyvien lääkkeiden osalta valmisteyhteenvedossa on esitettävä seuraava lausunto: ”Tämä lääke on lisävalvonnassa.” Lausuntoa edeltää asetuksen (EY) N:o 726/2004 23 artiklassa tarkoitettu musta symboli, ja sen perässä on asiaan kuuluva selittävä vakiolause.
Kaikkiin lääkkeisiin on sisällytettävä vakioteksti, jolla terveydenhuollon ammattihenkilöstöä pyydetään nimenomaisesti ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista 107 a artiklan 1 kohdassa tarkoitetun kansallisen omaehtoisen ilmoitusjärjestelmän mukaisesti. Käytettävissä on oltava erilaisia ilmoitustapoja, muun muassa sähköiset ilmoitukset, 107 a artiklan 1 kohdan toisen alakohdan mukaisesti.
12 artikla
2 LUKU
Homeopaattisia lääkkeitä koskevat erityissäännökset
13 artikla
14 artikla
Ainoastaan sellaisiin homeopaattisiin lääkkeisiin, jotka täyttävät kaikki seuraavat edellytykset, voidaan soveltaa erityistä, yksinkertaistettua rekisteröintimenettelyä:
Siirretään komissiolle valta antaa 121 a artiklan mukaisesti delegoituja säädöksiä, joilla muutetaan ensimmäisen alakohdan kolmatta luetelmakohtaa, jos tämä on perusteltua uuden tieteellisen tietämyksen perusteella.
Rekisteröinnin yhteydessä jäsenvaltioiden on määriteltävä lääkkeen luovutusluokittelu.
▼M4 —————
15 artikla
Erityistä yksinkertaistettua rekisteröintiä koskeva hakemus voi käsittää samasta homeopaattisesta kannasta tai samoista homeopaattisista kannoista johdetun lääkesarjan. Seuraavien asiakirjojen on oltava hakemuksessa, erityisesti asianomaisten valmisteiden farmaseuttisen laadun ja tuote-erien yhdenmukaisuuden osoittamiseksi:
16 artikla
Tässä tapauksessa asianomaisen jäsenvaltion on ilmoitettava komissiolle voimassa olevista erityissäännöksistä.
2 a LUKU
Perinteisiin kasvirohdosvalmisteisiin sovellettavat erityissäännökset
16 a artikla
Otetaan käyttöön yksinkertaistettu rekisteröintimenettely, jäljempänä ”perinteiseen käyttöön perustuva rekisteröinti”, sellaisia kasvirohdosvalmisteita varten, jotka täyttävät kaikki seuraavat vaatimukset:
niiden käyttöaiheet soveltuvat yksinomaan perinteisille kasvirohdosvalmisteille, jotka koostumuksensa ja käyttöaiheensa puolesta on tarkoitettu ja suunniteltu käytettäväksi ilman, että lääkäri tekee diagnoosin, antaa lääkemääräyksen tai valvoo hoitoa;
ne on tarkoitettu annosteltaviksi vain tietyn vahvuisina tai tietyillä annostuksilla;
ne on tarkoitettu annosteltaviksi suun kautta, ulkoisesti ja/tai inhalaationa;
perinteiselle käytölle asetettu 16 c artiklan 1 kohdan c alakohdan mukainen määräaika on kulunut umpeen;
lääkevalmisteen perinteisestä käytöstä on riittävät tiedot; valmisteesta on voitava erityisesti osoittaa, ettei se ole haitallinen tietyissä erikseen määritellyissä käyttöolosuhteissa, ja lääkevalmisteen farmakologisia vaikutuksia tai tehoa voidaan pitää uskottavina pitkään jatkuneen käytön ja kokemuksen perusteella.
16 b artikla
16 c artikla
Hakemukseen on liitettävä:
seuraavat tiedot ja asiakirjat:
edellä 8 artiklan 3 kohdan a-h sekä j ja k alakohdassa tarkoitetut tiedot ja asiakirjat,
edellä 8 artiklan 3 kohdan i alakohdan toisessa luetelmakohdassa tarkoitettujen farmaseuttisten tutkimusten tulokset,
valmisteyhteenveto ilman 11 artiklan 4 kohdassa tarkoitettuja tietoja,
kun kyseessä ovat 1 artiklan 30 kohdassa tai 16 a artiklan 2 kohdassa tarkoitetut yhdistelmät, asianomaiseen yhdistelmään liittyvät 16 a artiklan ensimmäisen kohdan e alakohdassa tarkoitetut tiedot; jos yksittäisiä vaikuttavia aineita ei tunneta riittävästi, tietojen on koskettava myös yksittäisiä vaikuttavia aineita;
tiedot kaikista hakijan toisessa jäsenvaltiossa tai kolmannessa maassa saamista asianomaisen lääkevalmisteen myyntiluvista ja rekisteröinneistä sekä yksityiskohtaiset tiedot myyntiluvan tai rekisteröinnin epäämispäätöksistä riippumatta siitä, onko kyseiset päätökset tehty yhteisössä vai kolmannessa maassa, sekä näiden päätösten perustelut;
kirjallisuus- tai asiantuntijanäyttöä siitä, että kyseinen lääkevalmiste tai sitä vastaava valmiste on ollut käytössä lääkkeenä yhtäjaksoisesti vähintään 30 vuoden ajan ennen hakemuksen tekopäivää, ja tästä ajasta vähintään 15 vuotta yhteisössä. Kasvirohdosvalmistekomitean on sen jäsenvaltion pyynnöstä, jossa perinteiseen käyttöön perustuvaa rekisteröintiä haetaan, laadittava lausunto valmisteen tai sitä vastaavan valmisteen pitkään jatkunutta käyttöä koskevan näytön riittävyydestä. Jäsenvaltion on toimitettava komitealle hakemusta tukevat asiakirjat;
bibliografinen katsaus turvallisuutta koskevista tiedoista sekä asiantuntijalausunto ja, jos toimivaltainen viranomainen sitä pyytää, lääkevalmisteen turvallisuuden arvioimiseksi tarvittavat tiedot.
Liitettä I sovelletaan soveltuvin osin a alakohdassa tarkoitettuihin tietoihin ja asiakirjoihin.
Komitea harkitsee, täyttyvätkö kaikki muut 16 a artiklan mukaiset yksinkertaistetun rekisteröinnin ehdot. Jos komitea katsoo, että rekisteröinti on mahdollinen, se laatii 16 h artiklan 3 kohdan mukaisen yhteisön kasvimonografian, joka jäsenvaltion on otettava huomioon lopullista päätöstä tehdessään.
16 d artikla
Rajoittamatta 16 h artiklan 1 kohdan soveltamista, III osaston 4 lukua sovelletaan soveltuvin osin 16 a artiklan mukaisesti myönnettyihin rekisteröinteihin edellyttäen, että
yhteisön kasvimonografia on laadittu 16 h artiklan 3 kohdan mukaisesti; tai
kasvirohdosvalmiste koostuu 16 f artiklassa tarkoitetussa luettelossa mainituista kasviperäisistä aineista tai kasvirohdostuotteista taikka niiden yhdistelmistä.
16 e artikla
Perinteiseen käyttöön perustuva rekisteröintihakemus on hylättävä, jos se ei ole 16 a, 16 b tai 16 c artiklan mukainen tai jos vähintään yksi seuraavassa luetelluista ehdoista täyttyy:
laadullinen ja/tai määrällinen koostumus ei ole ilmoitetun mukainen;
käyttöaiheet eivät ole 16 a artiklassa säädettyjen ehtojen mukaiset;
valmiste voi olla haitallinen tavanomaisissa käyttöolosuhteissa;
perinteistä käyttöä koskevat tiedot ovat puutteelliset, etenkin jos farmakologisia vaikutuksia tai tehoa ei pitkään jatkuneen käytön ja kokemuksen perusteella voida pitää uskottavina;
farmaseuttista laatua ei ole osoitettu riittävällä tavalla.
16 f artikla
16 g artikla
Sen lisäksi, mitä 54-65 artiklassa säädetään, myyntipäällysmerkinnöistä ja käyttäjälle tarkoitetusta pakkausselosteesta on käytävä ilmi, että:
valmiste on perinteinen kasvirohdosvalmiste, jonka käyttö tiettyihin käyttöaiheisiin perustuu yksinomaan sen pitkään jatkuneeseen käyttöön; ja
käyttäjän olisi otettava yhteys lääkäriin tai asianmukaisen pätevyyden omaavaan terveydenhuollon ammattihenkilöön, jos oireet jatkuvat kyseisen lääkevalmisteen käytön aikana tai jos ilmenee sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu pakkausselosteessa.
Jäsenvaltiot voivat vaatia, että päällysmerkinnöissä ja käyttäjälle tarkoitetussa pakkausselosteessa mainitaan myös kyseisen perinteisen käytön luonne.
16 h artikla
Perustetaan kasvirohdosvalmistekomitea. Tämä komitea on osa virastoa ja sen toimivaltuudet ovat seuraavat:
Yksinkertaistettujen rekisteröintien osalta komitea
Kasvirohdosvalmisteita koskevien myyntilupien osalta komitea laatii kasvirohdosvalmisteille tämän artiklan 3 kohdassa tarkoitetut yhteisön kasvimonografiat.
Komitea suorittaa 32 artiklassa tarkoitetut tehtävät viraston käsiteltäväksi III osaston 4 luvun mukaisesti saatettujen, 16 a artiklassa tarkoitettujen kasvirohdosvalmisteiden osalta.
Kun kasviperäisiä aineita sisältäviä muita lääkevalmisteita saatetaan viraston käsiteltäväksi III osaston 4 luvun mukaisesti, komitea antaa tarvittaessa lausunnon asianomaisesta kasviperäisestä aineesta.
Lisäksi kasvirohdosvalmistekomitea suorittaa muut sille yhteisön lainsäädännössä asetetut tehtävät.
Asianmukainen yhteensovittaminen ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevän komitean toiminnan kanssa varmistetaan menettelyllä, jonka viraston toimitusjohtaja vahvistaa asetuksen (ETY) N:o 2309/93 57 artiklan 2 kohdan mukaisesti.
Varajäsenet edustavat varsinaisia jäseniä ja äänestävät varsinaisten jäsenten puolesta näiden poissaollessa. Varsinaiset jäsenet ja varajäsenet valitaan sen aseman ja kokemuksen perusteella, joka heillä on kasvirohdosvalmisteiden arvioinnin alalla, ja he edustavat toimivaltaisia kansallisia viranomaisia.
Mainittu komitea voi nimetä enintään viisi lisäjäsentä, jotka valitaan erityisen tieteellisen pätevyyden perusteella. Lisäjäsenten toimikausi on kolme vuotta, ja se voidaan uusia. Lisäjäsenillä ei ole varajäseniä.
Jos lisäjäseniä nimetään, mainittu komitea ilmoittaa, mitä erityistä täydentävää tieteellistä pätevyyttä lisäjäsenet tuovat mukanaan. Lisäjäsenet valitaan jäsenvaltioiden tai viraston nimeämien asiantuntijoiden keskuudesta.
Mainitun komitean jäsenten mukana voi komiteassa olla tiettyihin tieteen tai tekniikan aloihin erikoistuneita asiantuntijoita.
Hakemuksia tutkiessaan jäsenvaltioiden on otettava huomioon tässä kohdassa tarkoitetut yhteisön kasvimonografiat. Jos yhteisön kasvimonografiaa ei ole vielä laadittu, voidaan viitata muihin asianmukaisiin monografioihin, julkaisuihin tai tietoihin.
Kun uusia yhteisön kasvimonografioita on laadittu, rekisteröinnin haltijan on harkittava, onko rekisteröintiasiakirjoihin tarpeen tehdä niistä johtuvat muutokset. Rekisteröinnin haltijan on ilmoitettava kaikista tällaisista muutoksista asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaiselle viranomaiselle.
Kasvimonografiat julkaistaan.
16 i artikla
Komissio antaa ennen 30 päivää huhtikuuta 2004 Euroopan parlamentille ja neuvostolle kertomuksen tämän luvun säännösten soveltamisesta.
Kertomuksessa on arvio perinteiseen käyttöön perustuvan rekisteröinnin mahdollisesta laajentamisesta muihin lääkevalmisteryhmiin.
3 LUKU
Markkinoille saattamista koskevaan lupaan liittyvät menettelyt
17 artikla
Jos samalle lääkkeelle haetaan myyntilupaa useammassa kuin yhdessä jäsenvaltiossa, hakemukset on jätettävä ►M10 28 ◄ -39 artiklan mukaisesti.
18 artikla
Jos jäsenvaltiolle ilmoitetaan 8 artiklan 3 kohdan l alakohdan mukaisesti, että toinen jäsenvaltio on myöntänyt myyntiluvan lääkkeelle, josta on jätetty lupahakemus asianomaisessa jäsenvaltiossa, sen on kieltäydyttävä käsittelemästä hakemusta, jollei sitä ole jätetty ►M10 28 ◄ -39 artiklan mukaisesti.
19 artikla
Käsitellessään ►M4 8, 10, 10 a, 10 b ja 10 c artiklan ◄ mukaisesti jätettyä hakemusta jäsenvaltion:
toimivaltaisen viranomaisen on varmistettava täyttävätkö hakemuksen perusteeksi esitetyt asiakirjat ►M4 8, 10, 10 a, 10 b ja 10 c artiklan ◄ vaatimukset ja arvioitava, täyttyvätkö lääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan myöntämiselle asetetut edellytykset;
toimivaltainen viranomainen voi toimittaa lääkkeen, sen lähtöaineet ja tarvittaessa sen välituotteen tai muun ainesosan tutkittavaksi ►M4 viralliseen lääkevalvontalaboratorioon tai jäsenvaltion tähän tarkoitukseen osoittamaan laboratorioon ◄ varmistuakseen siitä, että valmistajan käyttämät ja hakemuksen liitteenä olevissa erityistiedoissa 8 artiklan 3 kohdan h alakohdan mukaisesti kuvatut tarkastusmenetelmät ovat tyydyttäviä;
toimivaltainen viranomainen voi tarvittaessa vaatia hakijaa täydentämään hakemukseen liitettyjä asiakirjoja ►M4 8 artiklan 3 kohdassa ja 10, 10 a, 10 b ja 10 c artiklassa ◄ tarkoitettujen seikkojen osalta. Jos toimivaltainen viranomainen käyttää tätä mahdollisuutta, 17 artiklassa säädettyjen määräaikojen kuluminen keskeytyy siihen asti, kunnes vaaditut täydentävät selvitykset on toimitettu. Samoin keskeytyy näiden määräaikojen kuluminen siksi ajaksi, joka hakijalle on tarvittaessa annettu suullisen tai kirjallisen selvityksen antamista varten.
20 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että:
toimivaltaiset viranomaiset tarkastavat, että lääkkeiden valmistajat ja niitä kolmansista maista maahantuovat pystyvät suorittamaan valmistuksen 8 artiklan 3 kohdan d alakohdan mukaisesti toimitettujen tietojen mukaisesti tai suorittamaan valmisteiden tarkastukset 8 artiklan 3 kohdan h alakohdan mukaisesti hakemukseen liitetyissä ilmoituksissa selostetuilla menetelmillä;
toimivaltaiset viranomaiset voivat ►M4 perustelluissa tapauksissa ◄ sallia valmistajien ja kolmansista maista lääkkeitä maahantuovien suorituttaa a alakohdassa tarkoitettuja valmistuksen tiettyjä vaiheita tai valmisteen tiettyjä tarkastuksia ulkopuolisilla; tällaisissa tapauksissa toimivaltaisten viranomaisten suorittamat tarkastukset on tehtävä myös nimetyssä laitoksessa.
21 artikla
Kansallisten toimivaltaisten viranomaisten on asetettava viipymättä julkisesti saataville arviointilausunto ja lausuntonsa perustelut poistettuaan ensin liikesalaisuuden piiriin kuuluvat tiedot. Perustelut on ilmoitettava erikseen kunkin sellaisen käyttötarkoituksen osalta, jolle on haettu myyntilupaa.
Julkiseen arviointilausuntoon on sisällyttävä yhteenveto, joka on kirjoitettu yleisölle ymmärrettävällä tavalla. Yhteenvetoon on erityisesti sisällyttävä lääkkeen käyttöehtoja käsittelevä osuus.
21 a artikla
Edellä olevan 19 artiklan säännösten lisäksi lääkkeen myyntiluvan myöntämisen ehtona voi olla yksi tai useampi seuraavista:
riskinhallintajärjestelmään kuuluvien, lääkkeiden turvallisen käytön varmistavien tiettyjen toimenpiteiden suorittaminen;
myyntiluvan myöntämisen jälkeisten turvallisuustutkimusten tekeminen;
IX osastossa tarkoitettuja velvoitteita, jotka koskevat epäiltyjen haittavaikutusten kirjaamista tai ilmoittamista, tiukempien velvoitteiden noudattaminen;
muut ehdot tai rajoitukset, jotka koskevat kyseisen lääkkeen turvallista ja tehokasta käyttöä;
riittävän lääketurvajärjestelmän olemassaolo;
myyntiluvan saamisen jälkeisten tehokkuustutkimusten suorittaminen, jos on herännyt epäilyksiä lääkkeen tehosta ja jos asia voidaan selvittää vasta lääkkeen markkinoille saattamisen jälkeen. Tutkimusten suorittamisvelvoite perustuu 22 b artiklan mukaisesti annettaviin delegoituihin säädöksiin ottaen huomioon 108 a artiklassa tarkoitettu tieteellinen neuvonta.
Tarvittaessa myyntiluvassa on vahvistettava määräajat ehtojen täyttämiselle.
22 artikla
Poikkeuksellisissa olosuhteissa ja hakijan kuulemisen jälkeen myyntilupa voidaan myöntää tietyillä edellytyksillä, jotka koskevat erityisesti lääkkeen turvallisuutta, ilmoittamista sen käyttöön liittyvistä haitallisista tapahtumista toimivaltaisille kansallisille viranomaisille sekä toteutettavia toimenpiteitä.
Myyntilupa voidaan myöntää ainoastaan silloin, kun hakija voi osoittaa, että sen ei puolueettomista ja todennettavista syistä ole mahdollista toimittaa täydellisiä tietoja lääkkeen tehosta ja turvallisuudesta tavanomaisissa käyttöolosuhteissa, ja myyntiluvan on pohjauduttava johonkin direktiivin liitteessä I olevan IV osan 5 jaksossa annetuista perusteista.
Myyntiluvan voimassa pitäminen edellyttää kyseisten ehtojen vuotuista uudelleenarviointia.
22 a artikla
Myyntiluvan myöntämisen jälkeen kansallinen toimivaltainen viranomainen voi asettaa myyntiluvan haltijalle velvoitteen
toteuttaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisen turvallisuustutkimuksen, jos myyntiluvan saaneen lääkkeen riskit aiheuttavat huolta. Jos sama huoli koskee useampaa kuin yhtä lääkettä, kansallisen toimivaltaisen viranomaisen on lääketurvallisuuden riskinarviointikomiteaa kuultuaan kannustettava asianomaisia myyntiluvan haltijoita suorittamaan myyntiluvan myöntämisen jälkeinen yhteinen turvallisuustutkimus;
toteuttaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisen tehokkuustutkimuksen, jos tietämys sairaudesta tai kliininen metodologia antaa viitteitä siitä, että aiempia tehokkuusarvioita saattaa olla tarpeen tarkistaa merkittävästi. Myyntiluvan myöntämisen jälkeisten tehokkuustutkimusten suorittamisvelvoitteen on perustuttava 22 b artiklan mukaisesti annettaviin delegoituihin säännöksiin ottaen huomioon 108 a artiklassa tarkoitettu tieteellinen neuvonta.
Tällaisen velvoitteen asettaminen on perusteltava asianmukaisesti, se on annettava tiedoksi kirjallisesti ja siihen on sisällytettävä tutkimuksen esittämiselle ja toteuttamiselle asetetut tavoitteet ja aikataulu.
22 b artikla
22 c artikla
23 artikla
Asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen on hyväksyttävä nämä muutokset.
Myyntiluvan haltijan on erityisesti ilmoitettava viipymättä kansalliselle toimivaltaiselle viranomaiselle erityisesti toimivaltaisten viranomaisten asettamista kielloista tai rajoituksista maissa, joissa kyseinen lääke on saatettu markkinoille, sekä kaikista muista uusista tiedoista, jotka voivat vaikuttaa kyseisen lääkkeen hyötyjen ja riskien arviointiin. Näihin tietoihin sisältyvät kliinisten tai muiden tutkimusten positiiviset ja negatiiviset tulokset kaikissa käyttötarkoituksissa ja väestöryhmissä riippumatta siitä, sisältyvätkö ne myyntilupaan, sekä tiedot lääkkeen muusta kuin myyntiluvan ehtojen mukaisesta käytöstä.
Kansallinen toimivaltainen viranomainen voi milloin tahansa pyytää myyntiluvan haltijaa toimittamaan kopion lääketurvajärjestelmän kantatiedostosta. Myyntiluvan haltijan on toimitettava tällainen kopio viimeistään seitsemän päivän kuluttua pyynnön vastaanottamisesta.
23 a artikla
Myyntiluvan myöntämisen jälkeen kyseisen luvan haltijan on ilmoitettava luvan myöntäneen jäsenvaltion toimivaltaiselle viranomaiselle kyseisen ihmisille tarkoitetun lääkkeen tosiasiallisen markkinoille saattamisen päivämäärä kyseisessä jäsenvaltiossa ottaen huomioon erilaiset luvan saaneet pakkaustyypit.
Jos kyseisen lääkkeen markkinoille saattaminen keskeytyy tilapäisesti tai pysyvästi jossain jäsenvaltiossa, myyntiluvan haltijan on ilmoitettava asiasta tuon jäsenvaltion toimivaltaiselle viranomaiselle. Ilmoitus on poikkeuksellisia olosuhteita lukuun ottamatta tehtävä vähintään kaksi kuukautta ennen lääkkeen markkinoille saattamisen keskeytymistä. Myyntiluvan haltijan on ilmoitettava toimivaltaiselle viranomaiselle tällaisen toimenpiteen perusteet 123 artiklan 2 kohdan mukaisesti.
Myyntiluvan haltijan on toimivaltaisen viranomaisen pyynnöstä ja erityisesti lääketurvatoiminnan yhteydessä annettava toimivaltaiselle viranomaiselle kyseisen lääkkeen myyntimääriä koskevat tiedot sekä kaikki hallussaan olevat lääkemääräysten lukumääriä koskevat tiedot.
23 b artikla
Siirretään komissiolle valta antaa 121 a artiklan mukaisesti delegoituja säädöksiä, joilla täydennetään tätä direktiiviä
nimeämällä luokat, joihin muutokset luokitellaan; ja
vahvistamalla menettelyt myyntilupien ehtoja koskevien muutoshakemusten tutkimiseksi.
24 artikla
Myyntiluvan haltijan on tätä varten toimitettava kansalliselle toimivaltaiselle viranomaiselle ajantasaistetut laatua, turvallisuutta ja tehoa koskevat asiakirjat, mukaan lukien IX osaston säännösten mukaisesti toimitettuihin ilmoituksiin epäillyistä haittavaikutuksista ja määräaikaisiin turvallisuuskatsauksiin sisältyvien tietojen arviointi sekä tiedot kaikista myyntiluvan myöntämisen jälkeen tehdyistä muutoksista, vähintään yhdeksän kuukautta ennen myyntiluvan voimassaolon päättymistä 1 kohdan mukaisesti.
25 artikla
Lupa ei vaikuta valmistajan, ja tarvittaessa lääkevalmisteen markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan, vahingonkorvaus- ja rikosoikeudelliseen vastuuseen.
26 artikla
Myyntilupa on evättävä, jos 8, 10, 10 a, 10 b ja 10 c artiklassa lueteltujen tietojen ja asiakirjojen tarkastamisen jälkeen osoittautuu, että
riski-hyötysuhde ei ole positiivinen, tai
hakija ei ole kyennyt riittävästi osoittamaan lääkkeen terapeuttista tehoa taikka,
lääkkeen laadullinen ja määrällinen koostumus ei vastaa ilmoitettua.
▼M10 —————
27 artikla
Perustetaan koordinointiryhmä, jonka tehtävänä on tarkastella:
kaikkia lääkkeen myyntilupaan kahdessa tai useammassa jäsenvaltiossa liittyviä kysymyksiä 4 luvussa säädettyjen menettelyjen mukaisesti;
lääketurvatoimintaan liittyviä kysymyksiä 107 c, 107 e, 107 g, 107 k ja 107 q artiklan mukaisesti niiden lääkkeiden osalta, joille jäsenvaltiot ovat myöntäneet myyntiluvan;
jäsenvaltioiden myöntämiin myyntilupiin tehtäviin muutoksiin liittyviä kysymyksiä 35 artiklan 1 kohdan mukaisesti.
Virasto vastaa koordinointiryhmän sihteeristön tehtävistä.
Lääketurvatoimintatehtäviensä, riskinhallintajärjestelmien hyväksyminen ja niiden tehokkuuden seuranta mukaan luettuina, täyttämisessä koordinointiryhmän on hyödynnettävä asetuksen (EY) N:o 726/2004 56 artiklan 1 kohdan aa alakohdassa tarkoitetun lääketurvallisuuden riskinarviointikomitean tieteellisiä arviointeja ja suosituksia.
Tehtäviensä täyttämiseksi koordinointiryhmän jäsenten ja asiantuntijoiden on hyödynnettävä kansallisten toimivaltaisten viranomaisten käytössä olevia tieteellisiä ja sääntelyyn liittyviä resursseja. Kunkin kansallisen toimivaltaisen viranomaisen on seurattava suoritetuissa arvioinneissa käytetyn asiantuntemuksen tasoa ja tuettava nimettyjen koordinointiryhmän jäsenten ja asiantuntijoiden toimintaa.
Asetuksen (EY) N:o 726/2004 63 artiklaa sovelletaan koordinointiryhmään avoimuuden ja jäsenten riippumattomuuden osalta.
4
LUKU
Keskinäisen tunnustamisen menettely ja hajautettu menettely
28 artikla
Hakijan on pyydettävä yhtä näistä jäsenvaltioista toimimaan viitejäsenvaltiona ja laatimaan lääkettä koskeva 2 tai 3 kohdan mukainen arviointilausunto.
29 artikla
30 artikla
Koordinointiryhmä laatii luettelon lääkkeistä ottaen huomioon kaikkien jäsenvaltioiden ehdotukset ja toimittaa luettelon komissiolle.
Yhteisymmärryksessä viraston kanssa ja ottaen huomioon asianosaisten näkemykset komissio tai jokin jäsenvaltio voi saattaa nämä tuotteet komitean käsiteltäväksi 1 kohdan mukaisesti.
31 artikla
Jos lausuntopyyntö perustuu myyntiluvan saaneen lääkkeen lääketurvatoimintaa koskevien tietojen arviointiin, asia on saatettava lääketurvallisuuden riskinarviointikomitean käsiteltäväksi ja asiassa voidaan soveltaa 107 j artiklan 2 alakohtaa. Lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea antaa suosituksen 32 artiklassa tarkoitettua menettelyä noudattaen. Lopullinen suositus toimitetaan ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevälle komitealle tai tarvittaessa koordinointiryhmälle, ja asiassa sovelletaan 107 k artiklassa säädettyä menettelyä.
Jos jokin 107 i artiklan 1 kohdassa luetelluista perusteista täyttyy, sovelletaan kuitenkin 107 i–107 k artiklassa säädettyä menettelyä.
Asianomainen jäsenvaltio tai komissio yksilöivät selvästi komiteassa lausuntoa varten vireille pannun kysymyksen ja ilmoittavat siitä myyntiluvan hakijalle tai haltijalle.
Jäsenvaltioiden ja myyntiluvan hakijan tai haltijan on toimitettava komitealle kaikki asianomaista kysymystä koskevat saatavilla olevat tiedot.
Tässä tapauksessa 35 artiklaa sovelletaan näihin lääkkeisiin ainoastaan, jos niihin sovelletaan tässä luvussa tarkoitettuja myyntilupamenettelyjä.
Jos tämän artiklan mukaisesti vireille pantu menettely koskee lääkkeiden joukkoa tai tiettyyn terapeuttiseen luokkaan kuuluvia lääkkeitä, menettelyyn on sisällytettävä myös sellaiset kyseiseen joukkoon tai luokkaan kuuluvat lääkkeet, joille on myönnetty myyntilupa asetuksen (EY) N:o 726/2004 mukaisesti.
32 artikla
Kuitenkin 30 ja 31 artiklan mukaisesti käsiteltäväksi saatetuissa tapauksissa komitea voi pidentää tätä määräaikaa enintään 90 päivään ottaen huomioon asianomaisten myyntilupien hakijoiden tai haltijoiden näkemykset.
Kiireellisessä tapauksessa komitea voi puheenjohtajansa ehdotuksesta päättää lyhyemmästä määräajasta.
Komitean lausuntoon on liitettävä luonnokset valmisteyhteenvedoksi, merkinnöiksi ja pakkausselosteeksi.
Komitea voi tarvittaessa kutsua muita henkilöitä antamaan tietoja käsiteltävästä asiasta.
Komitea voi lykätä 1 kohdassa tarkoitettua määräaikaa, jotta myyntiluvan hakija tai haltija voi valmistella selvitystään.
Viraston on ilmoitettava viipymättä myyntiluvan hakijalle tai haltijalle, jos komitea katsoo, että:
hakemus ei täytä luvan myöntämisperusteita; tai
myyntiluvan hakijan tai haltijan 11 artiklan mukaisesti esittämää valmisteyhteenvetoa olisi muutettava; tai
lupa tulisi myöntää tietyin edellytyksin, ottaen huomioon lääkkeen turvallisen ja tehokkaan käytön kannalta olennaisina pidettävät olosuhteet, mukaan lukien lääketurvatoiminta; tai
myyntilupa olisi keskeytettävä, sitä on muutettava tai se on peruutettava.
Viidentoista päivän kuluessa lausunnon vastaanottamisesta myyntiluvan hakijan tai haltijan on ilmoitettava virastolle kirjallisesti aikomuksestaan pyytää lausunnon oikaisemista. Tällöin sen on toimitettava pyyntönsä yksityiskohtaiset perustelut virastolle 60 päivän kuluessa lausunnon vastaanottamisesta.
Vastaanotettuaan pyynnön perustelut komitean on 60 päivän kuluessa tarkasteltava lausuntoaan uudelleen asetuksen (EY) N:o 726/2004 62 artiklan 1 kohdan neljännen alakohdan mukaisesti. Pyynnön johdosta tehtyjen päätelmien perustelut on liitettävä tämän artiklan 5 kohdassa tarkoitettuun arviointilausuntoon.
Jos asianomaisen lääkkeen myyntiluvan myöntämistä tai voimassa pitämistä koskeva lausunto on myönteinen, lausuntoon on liitettävä seuraavat asiakirjat:
luonnos 11 artiklan mukaiseksi valmisteyhteenvedoksi;
4 kohdan c alakohdassa tarkoitetut myyntilupaa koskevat edellytykset;
yksityiskohtaiset tiedot suositelluista ehdoista tai rajoituksista, jotka koskevat kyseisen lääkkeen turvallista ja tehokasta käyttöä;
ehdotus merkinnöiksi ja pakkausselosteeksi.
33 artikla
Komissio valmistelee hakemusta koskevan päätösluonnoksen lausunnon vastaanottamista seuraavien ►M4 15 päivän ◄ aikana, ottaen huomioon yhteisön oikeuden säännökset.
Jos päätösluonnoksessa ennakoidaan markkinoille saattamista koskevan luvan antamista, siihen on liitettävä ►M4 32 artiklan 5 kohdan toisessa alakohdassa ◄ mainitut asiakirjat.
Poikkeustapauksessa, jolloin päätösluonnos ei ole viraston lausunnon mukainen, komissio liittää mukaan yksityiskohtaisen selvityksen eroavuuksien syistä.
Päätösluonnos toimitetaan jäsenvaltioille ja ►M4 myyntiluvan hakijalle tai haltijalle ◄ .
34 artikla
Näissä mukautuksissa on oltava seuraavat säännökset:
pysyvä komitea antaa lausuntonsa kirjallisena, lukuun ottamatta 33 artiklan kolmannessa kohdassa tarkoitettuja tapauksia;
Jäsenvaltioilla on 22 päivää aikaa ilmoittaa komissiolle päätösluonnosta koskevat kirjalliset huomionsa. Jos päätös on tehtävä kiireellisesti, puheenjohtaja voi kuitenkin asettaa lyhyemmän määräajan käsiteltävänä olevan asian kiireellisyyden mukaan. Poikkeuksellisia olosuhteita lukuun ottamatta määräajan on oltava vähintään viisi päivää;
jäsenvaltiot voivat pyytää kirjallisesti, että pysyvä komitea tutkii päätösluonnoksen täysistunnossa.
Jos komissio arvioi, että jäsenvaltion esittämissä kirjallisissa huomioissa tuodaan esiin tieteellisiä tai tekniikkaa koskevia uusia tärkeitä kysymyksiä, joita ei ole käsitelty viraston antamassa lausunnossa, puheenjohtaja lykkää menettelyä ja lähettää hakemuksen uudelleen virastolle lisätutkimuksia varten.
Komissio antaa tämän kohdan täytäntöön panemiseksi tarvittavat säännökset 121 artiklan 2 kohdassa säädettyä menettelyä noudattaen.
Jos 31 artiklan mukaisesti aloitetun menettelyn soveltamisalaan kuuluu lääkkeitä, joille on myönnetty myyntilupa asetuksen (EY) N:o 726/2004 mukaisesti tämän direktiivin 31 artiklan 2 kohdan kolmannen alakohdan nojalla, komissio tekee tarvittaessa päätökset asianomaisten myyntilupien muuttamisesta tai peruuttamisesta väliaikaisesti tai kokonaan taikka myyntilupien uusimisesta kieltäytymisestä.
35 artikla
▼M8 —————
▼M4 —————
▼M8 —————
▼M10 —————
37 artikla
►M12 Mitä 35 artiklassa säädetään ◄ , sovelletaan soveltuvin osin niihin lääkkeisiin, jotka jäsenvaltiot ovat sallineet ennen 1 päivää tammikuuta 1995, direktiivin 87/22/ETY 4 artiklan mukaisesti annetun komitean lausunnon johdosta.
38 artikla
39 artikla
Mitä 29 artiklan 4, 5 ja 6 kohdassa sekä 30-34 artiklassa säädetään, ei sovelleta 14 artiklassa tarkoitettuihin homeopaattisiin lääkkeisiin.
Mitä 28-34 artiklassa säädetään, ei sovelleta 16 artiklan 2 kohdassa tarkoitettuihin homeopaattisiin lääkkeisiin.
IV OSASTO
VALMISTUS JA TUONTI
40 artikla
Tällaista lupaa ei kuitenkaan vaadita valmistusta, osiinjakamista taikka pakkauksen tai merkitsemisen muuttamista varten, jos nämä suorittaa ainoastaan vähittäisjakelua varten proviisori apteekissa tai muu henkilö, jolla on jäsenvaltion lainsäädännön mukaan lupa tällaisiin toimiin.
41 artikla
Saadakseen valmistusluvan on hakijan täytettävä vähintään seuraavat vaatimukset:
on yksilöitävä lääkkeet ja lääkemuodot, joita on tarkoitus valmistaa tai maahantuoda, sekä paikka, jossa niitä aiotaan valmistaa tai tarkastaa;
käytettävissä on oltava valmistusta tai edellä mainittua tuontia varten sopivat ja riittävät tilat, tekniset laitteet ja tarkastusmahdollisuudet, jotka täyttävät asianomaisen jäsenvaltion 20 artiklan mukaisesti säätämät edellytykset sekä valmistuksen että tarkastuksen ja lääkkeiden varastoinnin osalta;
käytettävissä on oltava vähintään yksi 48 artiklassa tarkoitettu pätevyysedellytykset täyttävä henkilö.
Hakijan on esitettävä hakemuksessaan tiedot, joilla osoitetaan edellä mainittuja vaatimuksia noudatettavan.
42 artikla
43 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että valmistusluvan myöntämismenettelyyn käytettävä aika ei ole enempää kuin 90 päivää siitä päivästä, jolloin toimivaltainen viranomainen on vastaanottanut hakemuksen.
44 artikla
Jos valmistusluvan haltija hakee muutosta johonkin 41 artiklan ensimmäisen kohdan a ja b alakohdassa tarkoitettuun seikkaan, tämän pyynnön käsittelyyn käytettävä aika saa olla enintään 30 päivää. Poikkeuksellisessa tapauksessa tätä määräaikaa voidaan pidentää 90 päiväksi.
45 artikla
Jäsenvaltion toimivaltainen viranomainen voi vaatia hakijaa täydentämään 41 artiklan mukaisesti annettuja tietoja ja 48 artiklassa tarkoitetusta pätevyysvaatimukset täyttävästä henkilöstä annettuja tietoja; jos toimivaltainen viranomainen käyttää tätä mahdollisuutta, keskeytetään 43 ja 44 artiklassa tarkoitettujen määräaikojen kuluminen siihen asti, kunnes vaaditut lisätiedot on toimitettu.
46 artikla
Valmistusluvan haltijan on ainakin:
pidettävä palveluksessaan henkilökuntaa, joka täyttää jäsenvaltion lainsäädännön edellyttämät vaatimukset sekä valmistuksen että tarkastuksen osalta;
oltava pitämättä kaupan myyntiluvan saaneita lääkkeitä muutoin kuin asianomaisten jäsenvaltioiden lainsäädännön mukaisesti;
ilmoitettava etukäteen toimivaltaiselle viranomaiselle kaikista muutoksista, jotka halutaan tehdä mihin tahansa 41 artiklan mukaisesti annettuun tietoon; toimivaltaiselle viranomaiselle tulee jokaisessa tapauksessa ilmoittaa viipymättä, jos 48 artiklassa tarkoitettu pätevyysvaatimukset täyttävä henkilö korvataan odottamattomasti;
sallittava asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen edustajien pääsy tiloihinsa milloin tahansa;
autettava 48 artiklassa tarkoitetut pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön tehtävien suorittamisessa, esimerkiksi antamalla hänelle käyttöön kaikki tarpeelliset välineet;
noudatettava lääkkeiden hyvän tuotantotavan periaatteita ja yleisohjeita ja käytettävä ainoastaan vaikuttavia aineita, jotka on valmistettu vaikuttavia aineita koskevan hyvän tuotantotavan mukaisesti ja jaeltu vaikuttavia aineita koskevien hyvien jakelutapojen mukaisesti. Valmistusluvan haltijan on tätä tarkoitusta varten varmistettava, että vaikuttavien aineiden valmistaja ja jakelijat noudattavat hyvää tuotantotapaa ja hyviä jakelutapoja, auditoimalla vaikuttavien aineiden valmistus- ja jakelupaikat. Valmistusluvan haltijan on varmistettava tämä joko itse tai sopimuksella valtuuttamansa toimijan kautta, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tässä direktiivissä säädettyä valmistusluvan haltijan vastuuta.
Valmistusluvan haltijan on varmistettava apuaineiden sopivuus käytettäväksi lääkkeissä varmistumalla siitä, mikä on asianmukainen hyvä tuotantotapa. Tämä varmistuminen on tehtävä 47 artiklan viidennessä kohdassa tarkoitettujen sovellettavien ohjeiden mukaisella vakioidulla riskinarviointimenettelyllä. Riskinarvioinnissa on otettava huomioon muihin asianmukaisiin laatujärjestelmiin perustuvat vaatimukset sekä apuaineiden lähde ja käyttötarkoitus sekä aiemmat laadun puutteita koskevat tapaukset. Valmistusluvan haltijan on varmistettava, että varmistettuja asianmukaisia hyviä tuotantotapoja noudatetaan. Valmistusluvan haltijan on dokumentoitava tämän kohdan nojalla toteuttamansa toimenpiteet;
ilmoitettava toimivaltaiselle viranomaiselle ja myyntiluvan haltijalle välittömästi, jos hän saa tietoonsa, että hänen valmistuslupansa piiriin kuuluvat lääkkeet ovat tai niiden epäillään olevan väärennöksiä, riippumatta siitä, onko lääkkeitä jaeltu laillisessa toimitusketjussa vai laittomasti, mukaan lukien tietoyhteiskunnan palvelujen avulla tapahtuva laiton myynti;
varmistettava, että valmistajat, maahantuojat tai jakelijat, joilta he saavat vaikuttavia aineita, ovat rekisteröityneet sen jäsenvaltion toimivaltaiselle viranomaiselle, johon ne ovat sijoittautuneet;
tarkastettava vaikuttavien aineiden ja apuaineiden aitous ja laatu.
46 a artikla
46 b artikla
Vaikuttavia aineita saa maahantuoda ainoastaan, jos seuraavat edellytykset täyttyvät:
vaikuttavia aineita valmistettaessa on noudatettu vaatimuksia, jotka vastaavat vähintään 47 artiklan kolmannen kohdan mukaisesti vahvistettuja unionin hyvän tuotantotavan mukaisia vaatimuksia; ja
vaikuttavien aineiden mukana on viejänä toimivan kolmannen maan toimivaltaisen viranomaisen antama kirjallinen vahvistus siitä, että
maasta viedyt vaikuttavat aineet valmistavaan laitokseen sovelletaan vaatimuksia, jotka vastaavat vähintään 47 artiklan kolmannen kohdan mukaisesti vahvistettuja unionin hyvän tuotantotavan vaatimuksia;
kyseinen valmistuslaitos kuuluu säännöllisen tiukan ja avoimen valvonnan sekä tehokkaiden hyvän tuotantotavan täytäntöönpanotoimenpiteiden, kuten toistuvien ja ilman ennakkoilmoitusta tehtävien tarkastusten, piiriin, millä varmistetaan vähintään vastaavanlainen kansanterveyden suojelu kuin unionissa; ja
viejänä toimiva kolmas maa toimittaa tiedot havaituista vaatimusten noudattamatta jättämisistä viipymättä unionille.
Tämä kirjallinen vahvistus ei vaikuta 8 artiklassa ja 46 artiklan f alakohdassa vahvistettuihin velvoitteisiin.
47 artikla
Siirretään komissiolle valta antaa 121 a artiklan mukaisesti delegoituja säädöksiä, joilla täydennetään tätä direktiiviä vahvistamalla 46 artiklan f alakohdassa tarkoitetut lääkkeiden hyvien tuotantotapojen periaatteet ja yleisohjeet.
Komissio julkaisee näiden periaatteiden mukaiset yksityiskohtaiset ohjeet ja tarvittaessa muuttaa niitä ottaakseen huomioon tieteen ja tekniikan kehityksen.
Komissio hyväksyy delegoiduilla säädöksillä 121 a artiklan mukaisesti ja 121 b ja 121 c artiklassa säädettyjä ehtoja noudattaen 46 artiklan f alakohdan ensimmäisessä alakohdassa ja 46 b artiklassa tarkoitetut vaikuttavien aineiden hyvän tuotantotavan periaatteet ja yleisohjeet.
Komissio hyväksyy 46 artiklan f alakohdan ensimmäisessä alakohdassa tarkoitetut vaikuttavien aineiden hyvien jakelutapojen periaatteet yleisohjeina.
Komissio hyväksyy yleisohjeet 46 artiklan f alakohdan toisessa alakohdassa tarkoitettua apuaineiden asianmukaisen hyvästä tuotantotavasta varmistumiseksi suoritettavaa vakioitua riskinarviointia varten.
47 a artikla
Direktiivin 54 artiklan o alakohdassa tarkoitettuja turvaominaisuuksia ei saa osittain tai kokonaan poistaa tai peittää, elleivät seuraavat edellytykset täyty:
valmistusluvan haltija tarkastaa kyseisen lääkkeen aitouden sekä varmistaa sen, ettei sitä ole peukaloitu, ennen kuin näitä turvaominaisuuksia poistetaan tai peitetään osittain tai kokonaan
valmistusluvan haltija noudattaa 54 artiklan o alakohtaa korvaamalla nämä turvaominaisuudet toisilla turvaominaisuuksilla, jotka vastaavat edeltäjiään siltä osin, että niiden avulla on mahdollista tarkastaa lääkkeen aitous, tunnistaa lääke ja paljastaa lääkkeen peukalointi. Korvaaminen on pystyttävä tekemään avaamatta lääkkeen pakkausta sellaisena kuin se on määriteltynä 1 artiklan 23 kohdassa.
Turvaominaisuuksien katsotaan vastaavan toisiaan, jos:
ne täyttävät 54 a artiklan 2 kohdan mukaisesti annetuissa delegoiduissa säädöksissä asetetut vaatimukset, ja
niillä voidaan yhtä tehokkaasti tarkastaa lääkkeiden aitous ja tunnistaa lääkkeet sekä paljastaa lääkkeen peukalointi;
turvaominaisuuksien korvaamisessa noudatetaan sovellettavaa lääkkeiden hyvää tuotantotapaa; ja
turvaominaisuuksien muuttamista valvoo toimivaltainen viranomainen.
48 artikla
49 artikla
Kuitenkin yliopistollisen opinto-ohjelman vähimmäiskesto voi olla kolme ja puoli vuotta, jos opinto-ohjelmaa seuraa vähintään yhden vuoden teoreettinen ja käytännön harjoittelu, joka käsittää vähintään kuuden kuukauden harjoittelun yleisöä palvelevassa apteekissa, täydennettynä yliopistotasoisella kuulustelulla, jos jäsenvaltiossa on yhtäaikaa kaksi yliopistollista opinto-ohjelmaa tai kaksi valtion samanarvoisiksi tunnustamaa opinto-ohjelmaa ja jos yksi näistä kestää neljä vuotta ja toinen kolme vuotta, katsotaan kolmivuotisen kurssin, josta annetaan yliopistollisen opinto-ohjelman tai sen kanssa samanarvoiseksi tunnustetun kurssin suorittamisen perusteella myönnettävä tutkintotodistus, todistus tai muu muodollista kelpoisuutta osoittava asiakirja, täyttävän ensimmäisessä alakohdassa tarkoitetut ajallista kestoa koskevat edellytykset, jos asianomainen valtio tunnustaa kummankin opinto-ohjelman suorittamisesta myönnettävät tutkintotodistukset, todistukset tai muut muodollista kelpoisuutta osoittavat asiakirjat samanarvoisiksi.
Opinto-ohjelman tulee sisältää teoreettisia ja käytännön opintoja vähintään seuraavissa perusoppiaineissa:
Näiden aineiden opintojen tulisi olla siten tasapainotettuja, että ne antavat asianomaiselle kyvyn täyttää 51 artiklassa määritellyt velvollisuudet.
Jos tietyt ensimmäisessä alakohdassa mainitut tutkintotodistukset, todistukset tai muut muodollista kelpoisuutta osoittavat asiakirjat eivät täytä tässä kohdassa vahvistettuja vaatimuksia, jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen tulee varmistua siitä, että asianomainen hankkii todisteet riittävistä tiedoista asiaan liittyvissä oppiaineissa.
Käytännön kokemuksen kesto voi olla vuotta lyhyempi, jos yliopistollinen opinto-ohjelma kestää vähintään viisi vuotta, ja puolitoista vuotta lyhyempi, jos opinto-ohjelma kestää vähintään kuusi vuotta.
50 artikla
Jos asianomainen on hankkinut ensimmäisessä alakohdassa tarkoitetun käytännön kokemuksen ennen 21 päivää toukokuuta 1965, häneltä vaaditaan yksi vuosi lisää ensimmäisessä alakohdassa tarkoitettujen vaatimuksien mukaista käytännön kokemusta, joka on hankittu välittömästi ennen tällaisiin tehtäviin ryhtymistä.
51 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että 48 artiklassa tarkoitettu pätevyysvaatimukset täyttävä henkilö, tämän kuitenkaan rajoittamatta hänen ja valmistusluvan haltijan suhdetta, on 52 artiklassa tarkoitettujen menettelytapojen mukaisesti velvollinen varmistamaan:
asianomaisessa jäsenvaltiossa valmistettujen lääkkeiden osalta, että jokainen lääke-erä on valmistettu ja tarkastettu tuossa jäsenvaltiossa voimassaolevaa lainsäädäntöä noudattaen ja markkinoille saattamista koskevan luvan vaatimusten mukaisesti; ja
kolmansista maista tulevien lääkkeiden osalta, vaikka ne olisi valmistettu yhteisössä, että jokaiselle tuotantoerälle on jossakin jäsenvaltiossa tehty täydellinen laatuanalyysi, määrällinen analyysi ainakin kaikkien vaikuttavien aineiden osalta ja kaikki muut tutkimukset ja tarkastukset, jotka ovat tarpeen lääkkeen laadun varmistamiseksi myyntiluvan vaatimusten mukaisesti.
Edellä 48 artiklassa tarkoitetun pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön on varmistettava sellaisten lääkkeiden osalta, jotka on tarkoitus saattaa markkinoille unionissa, että 54 artiklan o alakohdassa tarkoitetut turvaominaisuudet on kiinnitetty pakkaukseen.
Lääke-erät, jotka on näin tarkastettu jäsenvaltiossa, ovat vapautettuja edellä mainituista tarkastustoimenpiteistä, jos ne saatetaan toisen jäsenvaltion markkinoille siten, että niihin on liitetty pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön allekirjoittamat tarkastuskertomukset.
52 artikla
Jäsenvaltioiden on varmistuttava 48 artiklassa tarkoitetun henkilön tehtävien suorittamisesta, joko tarpeellisin hallinnollisin toimenpitein tai saattamalla tällaiset henkilöt ammatillisten menettelytapasääntöjen alaisiksi.
Jäsenvaltiot voivat määrätä tällaisen henkilön toiminnan keskeytettäväksi tilapäisesti, jos häntä vastaan on aloitettu hallinnollinen tai kurinpidollinen menettely velvollisuuksien täyttämättä jättämisestä.
52 a artikla
Rekisteröintilomakkeen on sisällettävä ainakin seuraavat tiedot:
nimi tai toiminimi ja vakituinen osoite;
vaikuttavat aineet, joita on tarkoitus maahantuoda, valmistaa tai jaella;
niiden toiminnassa käytettäviä tiloja ja teknisiä laitteita koskevat tiedot.
52 b artikla
53 artikla
Tämän osaston säännöksiä sovelletaan lisäksi homeopaattisiin lääkkeisiin.
V OSASTO
LÄÄKKEIDEN MERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE
54 artikla
Lääkkeen ulommassa päällyksessä tai sen puuttuessa pakkauksessa on oltava seuraavat merkinnät:
lääkkeen nimi, jonka jälkeen mainitaan lääkkeen vahvuus ja lääkemuoto ja tarvittaessa täsmennetään, onko se tarkoitettu vauvoille, lapsille vai aikuisille; jos valmiste sisältää enintään kolmea vaikuttavaa ainetta, kansainvälinen rekisteröimätön tavaramerkki tai, jos sellaista ei ole, yleisnimi on sisällytettävä;
vaikuttavien aineiden koostumus laadullisesti ja määrällisesti annosyksikköä kohden ilmaistuna tai annostelumuodon mukaisesti tiettyä tilavuutta tai painoa kohden niiden yleisnimiä käyttäen;
lääkemuoto ja sisältö painona, tilavuutena tai annosyksikköinä;
luettelo niistä apuaineista, joilla tiedetään olevan tunnettu vaikutus ja jotka sisältyvät 65 artiklan mukaisesti julkaistuihin ►M4 yksityiskohtaisiin ohjeisiin ◄ . Jos kuitenkin on kyseessä ruiskeena tai paikallisesti käytettävä valmiste tai silmävalmiste, on kaikki apuaineet ilmoitettava;
antotapa ja tarvittaessa antoreitti. Lisäksi on jätettävä tyhjä tila, johon voidaan merkitä määrätty annostus;
erityisvaroitus, jos lääkettä ei saa säilyttää lasten ulottuvilla eikä lasten näkyvillä;
erityisvaroitus, jos se on tarpeen asianomaiselle lääkkeelle;
viimeinen käyttöpäivä selvin merkinnöin (kuukausi/vuosi);
tarvittaessa erityiset säilytystä koskevat varotoimenpiteet;
tarvittaessa erityiset varotoimet käyttämättömien lääkkeiden tai lääkkeistä peräisin olevien jätteiden hävittämisen osalta sekä viittaus mahdollisesti olemassa olevaan keräysjärjestelmään;
myyntiluvan haltijan nimi ja osoite sekä tarvittaessa haltijan nimeämän edustajan nimi;
lääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan numero;
valmistajan eränumero;
ilman lääkemääräystä myytävien lääkkeiden käyttöohjeet;
radiofarmaseuttisia lääkkeitä lukuun ottamatta 54 a artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen lääkkeiden turvaominaisuudet, joiden ansiosta tukkukauppiaat ja henkilöt, joilla on lupa tai valtuudet toimittaa lääkkeitä yleisölle, voivat
sekä ulomman päällyksen peukaloinnin paljastava mekanismi.
54 a artikla
Ilman lääkemääräystä saatavissa lääkkeissä ei saa olla 54 artiklan o alakohdassa tarkoitettuja turvaominaisuuksia, ellei niitä ole poikkeuksina sisällytetty tämän artiklan 2 kohdan b alakohdassa tarkoitetun menettelyn mukaisesti laadittuun luetteloon sen jälkeen, kun niihin on arvioitu liittyvän väärentämisriski.
Näillä delegoiduilla säädöksillä vahvistetaan
edellä 54 artiklan o alakohdassa tarkoitettujen aitouden tarkastamisen ja yksittäisten pakkausten tunnistamisen mahdollistavan yksilöllisen tunnisteen ominaisuudet ja tekniset vaatimukset. Turvaominaisuuksia käyttöön otettaessa on niiden kustannustehokkuuteen kiinnitettävä asianmukaista huomiota;
edellä 1 kohdassa tarkoitetut luettelot lääkkeistä tai tuoteryhmistä, joissa lääkemääräystä edellyttävien lääkkeiden osalta ei saa olla ja ilman lääkemääräystä saatavien lääkkeiden osalta on oltava 54 artiklan o alakohdassa tarkoitetut turvaominaisuudet, ottaen huomioon lääkkeisiin tai lääkeryhmiin liittyvä väärentämisriski sekä väärentämisestä aiheutuvat riskit. Tätä tarkoitusta varten käytetään vähintään seuraavia perusteita:
lääkkeen hinta ja myyntimäärä
aikaisemmin unionissa ja kolmansissa maissa ilmoitettujen lääkeväärennöstapausten lukumäärä ja esiintymistiheys sekä todettujen tapausten lukumäärän ja esiintymistiheyden tähänastinen kehitys
kyseisten lääkkeiden erityisluonne
hoidettavien sairauksien vakavuus
muut mahdolliset kansanterveydelliset vaarat;
komissiolle ilmoittamista koskevat 4 kohdassa säädetyt menettelyt sekä nopea menettely näiden ilmoitusten arviointia ja b alakohdan soveltamiseksi tehtäviä päätöksiä varten;
yksityiskohtaiset säännöt, joiden mukaisesti valmistajat, tukkukauppiaat, apteekkihenkilöstö ja henkilöt, joilla on lupa tai valtuudet toimittaa lääkkeitä yleisölle, sekä toimivaltaiset viranomaiset voivat tarkastaa 54 artiklan o alakohdassa tarkoitetut turvaominaisuudet. Näiden yksityiskohtaisten säännösten on mahdollistettava kunkin toimitetun, 54 artiklan o alakohdassa tarkoitetuilla turvaominaisuuksilla varustetun lääkepakkauksen aitouden tarkastaminen, ja niissä on määritettävä missä laajuudessa tällainen tarkastaminen on tehtävä. Kyseisiä yksityiskohtaisia säännöksiä vahvistettaessa on otettava huomioon jäsenvaltioiden jakeluketjujen erityispiirteet ja tarve varmistaa, että tarkastustoimenpiteiden vaikutus jakeluketjujen yksittäisiin toimijoihin on oikeasuhteinen;
säännökset, jotka koskevat niiden järjestelmien perustamista, ylläpitoa ja saavutettavuutta, joihin tallennetaan tietoja 54 artiklan o alakohdassa säädetyistä turvaominaisuuksista, jotka mahdollistavat lääkkeiden aitouden tarkastamisen ja niiden tunnistamisen. Tallennusjärjestelmän kustannuksista vastaavat turvaominaisuuksin varustettujen lääkkeiden valmistusluvan haltijat.
Komission on otettava edellä 2 kohdassa tarkoitetuissa toimenpiteissä riittävästi huomioon ainakin seuraavat seikat:
unionin lainsäädännössä säädetty henkilötietojen suoja;
liikesalaisuuksiin liittyvien tietojen suojaamiseen liittyvät oikeutetut edut;
turvaominaisuuksien käyttämisestä saatavien tietojen omistusoikeus ja luottamuksellisuus; ja
toimenpiteiden kustannustehokkuus.
Jäsenvaltio voi lääkkeiden korvattavuuteen, lääketurvatoimintaan tai farmakoepidemiologiaan liittyvissä tarkoituksissa käyttää tämän artiklan 2 kohdan e alakohdassa tarkoitettuun tallennusjärjestelmään sisältyviä tietoja korvauksiin.
Jäsenvaltio voi potilasturvallisuuden varmistamiseksi ulottaa 54 artiklan o alakohdassa tarkoitetun peukaloinnin paljastavan mekanismin soveltamisalan koskemaan mitä tahansa lääkkeitä.
55 artikla
Pakkauksissa, jotka ovat läpipainopakkaustyyppisiä ja jotka on sijoitettu 54 ja 62 artiklassa vahvistetut vaatimukset täyttävään ulompaan päällykseen, on oltava ainakin seuraavat merkinnät:
Pienissä pakkauksissa, joihin 54 ja 62 artiklassa tarkoitettuja tietoja ei voida sijoittaa näkyville, on oltava ainakin seuraavat merkinnät:
56 artikla
Edellä 54, 55 ja 62 artiklassa tarkoitettujen merkintöjen on oltava helposti luettavia, selvästi ymmärrettäviä ja pysyviä.
56 a artikla
Edellä 54 artiklan a alakohdassa tarkoitettu lääkkeen nimi on ilmaistava myös pistekirjoituksena päällyksessä. Myyntiluvan haltijan on varmistettava, että pakkauksen käyttöohje on potilasjärjestöjen pyynnöstä saatavissa sokeiden ja näkövammaisten kannalta asianmukaisessa muodossa.
57 artikla
Poiketen siitä, mitä 60 artiklassa säädetään, jäsenvaltiot voivat vaatia tiettyjen lääkkeen merkintämuotojen käyttöä, joilla voidaan osoittaa:
Niiden lääkkeiden osalta, joille on myönnetty lupa asetuksen (EY) N:o 726/2004 säännösten mukaisesti, jäsenvaltiot noudattavat tämän artiklan soveltamisessa tämän direktiivin 65 artiklassa tarkoitettuja yksityiskohtaisia ohjeita.
58 artikla
Pakkausselosteen liittäminen kaikkien lääkkeiden pakkaukseen on pakollista, elleivät kaikki 59 ja 62 artiklassa edellytetyt tiedot ilmene ulommasta päällyksestä tai pakkauksesta.
59 artikla
Pakkausseloste on laadittava valmisteyhteenvedon mukaisesti, ja siihen on sisällyttävä seuraavassa järjestyksessä:
lääkkeen tunnistamiseksi:
lääkkeen nimi, jonka jälkeen mainitaan lääkkeen vahvuus ja lääkemuoto ja tarvittaessa täsmennetään, onko se tarkoitettu vauvoille, lapsille vai aikuisille. Yleisnimi on sisällytettävä, jos lääke sisältää ainoastaan yhtä vaikuttavaa ainetta ja jos sillä on keksitty nimi,
farmakoterapeuttinen luokka tai vaikutustapa potilaalle helposti ymmärrettävin käsittein;
terapeuttiset käyttöaiheet;
tiedot, jotka ovat tarpeellisia ennen lääkkeen nauttimista:
vasta-aiheet,
tarpeelliset käyttöä koskevat varotoimenpiteet,
yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa ja muunlaiset yhteisvaikutukset (esimerkiksi alkoholi, tupakka ja elintarvikkeet), jotka voivat vaikuttaa lääkkeen vaikutukseen,
erityisvaroitukset;
oikean käytön kannalta tarpeelliset ja tavanomaiset ohjeet, erityisesti:
annostus,
antotapa ja tarvittaessa antoreitti,
antotiheys, ja tarvittaessa määritellään sopiva aika, jolloin lääke voidaan antaa tai on annettava,
ja tarvittaessa valmisteen luonteen mukaan:
hoidon kesto silloin, kun sen on oltava rajoitettu,
yliannostustapauksessa toteutettavat toimenpiteet (esimerkiksi oireet, menettelyt hätätilanteessa),
toimenpiteet, kun yksi tai useampi annos on jätetty ottamatta,
tarvittaessa maininta vierotusoireiden vaarasta,
nimenomainen suositus kääntyä lääkärin tai apteekin puoleen valmisteen käytön selvittämiseksi,
kuvaus haittavaikutuksista, joita voi esiintyä käytettäessä lääkettä tavanomaiseen tapaan, ja tarvittaessa suoritettavat toimenpiteet,
pakkauksessa osoitettu viimeinen käyttöpäivä sekä:
varoitus lääkkeen käyttämisestä kyseisen päivän jälkeen,
tarvittaessa erityiset säilytystä koskevat varotoimenpiteet,
tarvittaessa varoitus näkyvistä pilaantumisen merkeistä,
vaikuttavat aineet ja apuaineet sekä ilmoitus vaikuttavien aineiden määristä yleisnimiä käyttäen lääkkeen jokaisen pakkaustyypin osalta,
lääkemuoto ja sisältö ilmaistuna painona, tilavuutena tai annosyksikköinä lääkkeen jokaisen pakkaustyypin osalta,
myyntiluvan haltijan nimi ja osoite sekä tarvittaessa valmistajan nimeämien, jäsenvaltioissa olevien edustajien nimet,
valmistajan nimi ja osoite,
jos lääkkeelle on myönnetty myyntilupa 28-39 artiklan mukaisesti eri nimillä asianomaisissa jäsenvaltioissa, luettelo kussakin jäsenvaltiossa hyväksytyistä nimistä,
päivä, jolloin pakkausselostetta on viimeksi tarkistettu.
Kun on kyse asetuksen (EY) N:o 726/2004 23 artiklassa tarkoitettuun luetteloon sisältyvästä lääkkeestä, on lisäksi esitettävä maininta ”Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta.” Lausuntoa edeltää asetuksen (EY) N:o 726/2004 23 artiklassa tarkoitettu musta symboli, ja sen perässä on asiaan kuuluva selittävä vakiolause.
Kaikkiin lääkkeisiin on sisällytettävä vakioteksti, jolla potilaita pyydetään nimenomaisesti ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista lääkärille, farmaseutille, terveydenhuollon ammattihenkilöstölle tai suoraan 107 a artiklan 1 kohdassa tarkoitettuun kansalliseen omaehtoiseen ilmoitusjärjestelmään ja jossa kerrotaan käytettävissä olevat eri ilmoitustavat (sähköinen ilmoitus, postiosoite ja/tai muut tavat) 107 a artiklan 1 kohdan toisen alakohdan mukaisesti.
Edellä 1 kohdan c alakohdassa säädetyssä luettelossa on:
otettava huomioon tiettyjen käyttäjäryhmien (esimerkiksi lapset, raskaana olevat tai imettävät naiset, vanhukset ja henkilöt, joilla on erityinen sairaudentila) erityistilanteet,
mainittava tarvittaessa mahdolliset vaikutukset kykyyn kuljettaa ajoneuvoja tai käyttää tiettyjä koneita,
esitettävä luettelo apuaineista, joiden tietäminen on tärkeää lääkkeen tehokkaan ja turvallisen käytön kannalta ja jotka sisältyvät 65 artiklan mukaisesti julkaistuihin yksityiskohtaisiin ohjeisiin.
60 artikla
Jäsenvaltiot eivät saa kieltää tai estää lääkkeen markkinoille saattamista alueellaan merkintöihin tai pakkausselosteeseen liittyvistä syistä, jos nämä ovat tämän osaston säännösten mukaisia.
61 artikla
62 artikla
Ulommaiseen päällykseen ja pakkausselosteeseen voi sisältyä merkkejä tai kuvamerkkejä, joiden tehtävänä on selventää tiettyjä 54 artiklassa ja 59 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuja tietoja ja muita valmisteen ominaisuuksista laaditun yhteenvedon kanssa yhteensopivia tietoja, jotka ovat hyödyllisiä ►M4 potilaalle ◄ , lukuun ottamatta luonteeltaan myynninedistämiseen tähtääviä osia.
63 artikla
Ensimmäisen alakohdan säännöksellä ei estetä merkintöjen laatimista useilla kielillä, jos samat merkinnät ilmenevät kaikilla käytetyillä kielillä.
Edellä 54 artiklassa säädetyt merkinnät voidaan tiettyjen harvinaislääkkeiden osalta asianmukaisesti perustellusta hakemuksesta laatia vain yhdellä yhteisön virallisista kielistä.
Ensimmäisen alakohdan säännöksellä ei estetä pakkausselosteen laatimista useilla kielillä edellyttäen, että kaikilla käytetyillä kielillä annetaan samat tiedot.
64 artikla
Jos tämän osaston säännöksiä ei noudateta ja asianomaiselle osoitettu huomautus on jäänyt tehottomaksi, jäsenvaltioiden toimivaltaiset viranomaiset voivat peruuttaa lääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan tilapäisesti siihen asti, kunnes kyseisen lääkkeen merkinnät ja pakkausseloste saatetaan tämän osaston säännösten mukaisiksi.
65 artikla
Komissio laatii ja julkaisee jäsenvaltioita ja asianomaisia osapuolia kuultuaan yksityiskohtaiset ohjeet, jotka koskevat erityisesti:
tiettyjen erityisvaroitusten muotoilemista tiettyjä lääkeryhmiä varten,
itsehoidossa tarvittavia erityisiä tietoja,
merkintöjen ja pakkausselosteen luettavuutta,
lääkkeiden tunnistamismenetelmiä ja alkuperäisyyden toteamismenetelmiä,
luetteloa apuaineista, joiden on esiinnyttävä lääkkeiden merkinnöissä, ja niiden ilmoittamistapaa,
edellä 57 artiklan täytäntöönpanoa koskevia yhdenmukaistettuja yksityiskohtaisia sääntöjä.
66 artikla
Lääkepullon kyljessä olevassa merkinnässä on oltava seuraavat tiedot:
67 artikla
Toimivaltaisen viranomaisen on varmistettava, että yksityiskohtainen ohjeet sisältävä seloste sisällytetään radiofarmaseuttisten lääkkeiden, radionuklidien generaattoreiden, radionuklidien valmistussarjojen ja radionuklidien esiasteiden pakkauksiin. Tämän selosteen teksti on laadittava 59 artiklan säännösten mukaisesti. Selosteen on lisäksi sisällettävä kaikki varotoimenpiteet, joihin käyttäjän ja potilaan tulee ryhtyä lääkkeen valmistuksen ja annon aikana ja erityisvarotoimenpiteet pakkauksen ja sen käyttämättömän sisällyksen hävittämistä varten.
68 artikla
Homeopaattiset lääkkeet on varustettava tämän osaston mukaisesti homeopaattisen luonteen mainitsevin, selkein ja helposti luettavin merkinnöin, ja niiden on oltava tunnistettavissa tästä merkinnästä.
69 artikla
Selkeästi mainittujen sanojen ”homeopaattinen lääke” lisäksi 14 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen lääkkeiden merkinnöissä ja tarvittaessa pakkausselosteessa on oltava seuraavat ja ainoastaan seuraavat tiedot:
Poiketen siitä, mitä 1 kohdassa säädetään, voivat jäsenvaltiot vaatia tietynlaisten merkintöjen käyttämistä osoittamaan:
VI OSASTO
LÄÄKKEIDEN LUOKITTELU
70 artikla
Toimivaltaisten viranomaisten on myöntäessään lääkkeelle markkinoille saattamista koskevaa lupaa määriteltävä lääkkeen luokittelu:
Tässä tarkoituksessa toimivaltaiset viranomaiset soveltavat 71 artiklan 1 kohdassa vahvistettuja perusteita.
Toimivaltaiset viranomaiset voivat vahvistaa alaluokkia lääkkeille, joita ei saa luovuttaa kuin lääkemääräyksellä. Tällöin niiden on viitattava seuraavaan luokitteluun:
uusittavalla tai muulla kuin uusittavalla lääkemääräyksellä toimitettavat lääkkeet;
erityislääkemääräystä edellyttävät lääkkeet;
niin sanotulla rajoitetulla lääkemääräyksellä toimitettavat lääkkeet, jotka on varattu käytettäviksi tietyillä erikoisaloilla.
71 artikla
Lääkkeiltä edellytetään lääkemääräys, jos
Jos jäsenvaltiot vahvistavat alaluokan erityislääkemääräystä edellyttäville lääkkeille, on niiden otettava huomioon seuraavat tekijät:
Jos jäsenvaltiot vahvistavat alaluokan rajoitettua lääkemääräystä edellyttäville lääkkeille, on niiden otettava huomioon seuraavat tekijät:
Toimivaltainen viranomainen voi luopua 1, 2 ja 3 kohdan soveltamisesta ottaen huomioon:
enimmäiskerta-annoksen, enimmäispäiväannoksen, vahvuuden, lääkemuodon, tietyt pakkaustyypit; ja/tai
muut määrittelemänsä käyttöolosuhteet.
72 artikla
Ilman lääkemääräystä saatavia lääkkeitä ovat ne lääkkeet, jotka eivät täytä 71 artiklassa lueteltuja perusteita.
73 artikla
Toimivaltaisten viranomaisten on laadittava luettelo lääkkeistä, jotka niiden alueella edellyttävät lääkemääräystä, ja määriteltävä tarvittaessa niiden luokat. Niiden on saatettava tämä luettelo ajan tasalle vuosittain.
74 artikla
Kun uusia seikkoja toimitetaan toimivaltaisten viranomaisten tietoon, näiden on tarkastettava ja tarvittaessa muutettava lääkkeen luokittelua soveltaen 71 artiklassa lueteltuja perusteita.
74 a artikla
Jos lääkkeen luokituksen muutos on hyväksytty laajojen prekliinisten tai kliinisten tutkimusten perusteella, toimivaltainen viranomainen saa, käsitellessään toisen myyntiluvan hakijan tai haltijan hakemusta, joka koskee saman aineen luokituksen muuttamista, viitata näiden tutkimusten tuloksiin aikaisintaan vuoden kuluttua ensimmäisen muutoksen hyväksymisestä.
75 artikla
Jäsenvaltioiden on vuosittain toimitettava komissiolle ja muille jäsenvaltioille 73 artiklassa tarkoitettuun luetteloon tehdyt muutokset.
VII OSASTO
LÄÄKKEIDEN TUKKUKAUPPA JA VÄLITTÄMINEN
76 artikla
77 artikla
78 artikla
Jäsenvaltioiden on varmistettava, että tukkukaupan harjoittamista koskevan lupahakemuksen käsittelymenettelyyn käytettävä aika ei ylitä 90 päivää laskettuna siitä päivästä, jolloin asianomaisen jäsenvaltion toimivaltainen viranomainen vastaanottaa lupahakemuksen.
Toimivaltainen viranomainen voi tarvittaessa vaatia hakijaa toimittamaan kaikki tarpeelliset luvan edellytyksiä koskevat tiedot. Jos toimivaltainen viranomainen käyttää tätä oikeutta, keskeytetään ensimmäisessä alakohdassa säädetyn ajanjakson kuluminen siihen asti, kunnes vaaditut lisätiedot on toimitettu.
79 artikla
Saadakseen tukkukaupan harjoittamista koskevan luvan hakijan on täytettävä ainakin seuraavat vaatimukset:
hänellä on oltava sopivat ja riittävät tilat, laitteet ja välineet lääkkeiden kunnollisen säilyttämisen ja jakelun varmistamiseksi;
hänellä on oltava henkilökunta ja erityisesti vastuulliseksi määrätty henkilö, joka täyttää kyseisen jäsenvaltion lainsäädännössä säädetyt edellytykset;
hänen on sitouduttava täyttämään 80 artiklan mukaisesti hänelle asetetut velvollisuudet.
80 artikla
Tukkukaupan harjoittamista koskevan luvan haltijan on täytettävä ainakin seuraavat vaatimukset:
päästettävä kaikkina aikoina 79 artiklan a alakohdassa tarkoitettuihin tiloihin, laitteisiin ja välineisiin niiden tarkastuksesta vastaavat henkilöt;
hankittava lääkevarastonsa yksinomaan henkilöiltä, joilla itsellään on tukkukaupan harjoittamista koskeva lupa tai jotka on 77 artiklan 3 kohdan mukaisesti vapautettu luvan hankkimisesta;
toimitettava lääkkeitä yksinomaan henkilöille, joilla itsellään on tukkukaupan harjoittamista koskeva lupa taikka joilla on oikeus lääkkeiden yleiseen jakeluun kyseisessä jäsenvaltiossa;
varmistettava, että niiden vastaanottamat lääkkeet eivät ole väärennettyjä, tarkastamalla päällyksen turvaominaisuudet 54 a artiklan 2 kohdassa tarkoitettujen delegoiduissa säädöksissä säädettyjen vaatimusten mukaisesti;
oltava valmiussuunnitelma, joka takaa valmisteen tehokkaan markkinoilta poistamisen, jonka toimivaltainen viranomainen määrää tai suorittaa yhteistyössä kyseisen lääkkeen valmistajan tai markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan kanssa;
pidettävä kirjaa joko osto- ja myyntilaskujen muodossa tai tietokoneella tai jossakin muussa muodossa, joka antaa jokaisesta lääkkeiden vastaanottamista, toimittamista tai välittämistä koskevasta tapahtumasta ainakin seuraavat tiedot:
pidettävä e alakohdassa tarkoitettu kirjanpito toimivaltaisten viranomaisten saatavilla tarkastusta varten viiden vuoden ajan;
noudatettava 84 artiklassa tarkoitettuja lääkkeiden hyvien jakelutapojen periaatteita ja ohjeita;
pidettävä yllä laatujärjestelmää, jossa esitetään niiden toimintaan liittyvät vastuut, prosessit ja riskinhallintatoimenpiteet;
ilmoitettava välittömästi toimivaltaiselle viranomaiselle ja tarvittaessa myyntiluvan haltijalle vastaanottamistaan tai niille tarjotuista lääkkeistä, joiden ne toteavat tai epäilevät olevan lääkeväärennöksiä.
Sovellettaessa b alakohtaa, ja kun lääke on hankittu toiselta tukkukauppiaalta, tukkukauppaluvan haltijoiden on varmistettava, että lääkkeen toimittava tukkukauppias noudattaa hyvien jakelutapojen periaatteita ja yleisohjeita. Tähän sisältyy myös sen varmistaminen, onko tukkukauppiaalla tukkukauppalupa.
Jos lääke on hankittu valmistajalta tai maahantuojalta, tukkukauppaluvan haltijoiden on varmistettava, että valmistajalla tai maahantuojalla on valmistuslupa.
Jos lääke on hankittu välittäjän kautta, tukkukauppaluvan haltijoiden on varmistettava, että kyseinen välittäjä täyttää tässä direktiivissä asetetut vaatimukset.
81 artikla
Kun on kyse lääkkeiden toimittamisesta apteekkihenkilöstölle ja henkilöille, joilla on lupa tai oikeus lääkkeiden toimittamiseen väestölle, jäsenvaltiot eivät saa asettaa ankarampia, varsinkaan julkisen palvelun velvollisuuksia toisen jäsenvaltion myöntämän tukkukaupan harjoittamista koskevan luvan haltijalle, kuin mitä ne asettavat henkilöille, joille ne itse ovat myöntäneet luvan vastaavan toiminnan harjoittamiseen.
Lääkkeen myyntiluvan haltija ja jäsenvaltiossa tosiasiallisesti markkinoille saatetun lääkkeen jakelijat huolehtivat velvollisuuksiensa puitteissa kyseisen lääkkeen pitämisestä tarkoituksenmukaisesti ja jatkuvasti saatavilla apteekeille ja henkilöille, joilla on lupa lääkkeiden yleiseen jakeluun, niin että kyseisen jäsenvaltion potilaiden tarpeet tulevat täytetyiksi.
Tämän artiklan täytäntöönpanoa koskevien yksityiskohtaisten sääntöjen olisi lisäksi oltava perusteltavissa kansanterveyden suojelun perusteella ja oltava suhteutettuja suojelun tavoitteisiin perustamissopimuksen ja erityisesti tavaroiden vapaata liikkuvuutta ja kilpailua koskevien määräysten mukaisesti.
82 artikla
Luvan saaneen tukkukauppiaan on liitettävä kaikkiin lääketoimituksiin, jotka menevät henkilölle, jolla on lupa tai oikeus lääkkeen yleiseen jakeluun kyseisessä jäsenvaltiossa, asiakirja, josta käy ilmi:
Jäsenvaltioiden on toteutettava tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että henkilöt, joilla on lupa tai oikeus lääkkeen yleiseen jakeluun, pystyvät toimittamaan tiedot, jotka mahdollistavat jokaisen lääkkeen jakelutien jäljittämisen.
83 artikla
Tämän osaston säännökset eivät estä jäsenvaltioita soveltamasta tukkukaupassa asettamiaan ankarampia vaatimuksia:
84 artikla
Komissio julkaisee hyviä jakelutapoja koskevat ohjeet. Tässä tarkoituksessa se kuulee ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevää komiteaa ja neuvoston päätöksellä 75/320/ETY ( 11 ) perustettua farmasian komiteaa.
85 artikla
Tätä osastoa sovelletaan homeopaattisiin lääkkeisiin.
85 a artikla
Jos kyseessä on lääkkeiden tukkukauppa kolmansiin maihin, 76 artiklaa ja 80 artiklan ensimmäisen kohdan c alakohtaa ei sovelleta. Lisäksi 80 artiklan ensimmäisen kohdan b ja ca alakohtaa ei sovelleta, jos lääke on vastaanotettu suoraan jostain kolmannesta maasta, mutta sitä ei ole maahantuotu unioniin. Tukkukauppiaiden on kuitenkin mainitussa tapauksessa varmistettava, että lääkkeet hankitaan ainoastaan henkilöiltä, joilla on lupa tai oikeus toimittaa lääkkeitä kyseisen kolmannen maan sovellettavien säännösten ja hallinnollisten määräysten mukaisesti. Kun tukkukauppiaat toimittavat lääkkeitä kolmansissa maissa oleville henkilöille, niiden on varmistettava, että toimitukset tehdään ainoastaan henkilöille, joilla on lupa tai oikeus vastaanottaa lääkkeitä tukkukauppaa tai yleistä jakelua varten kyseisen kolmannen maan sovellettavien säännösten ja hallinnollisten määräysten mukaisesti. Edellä 82 artiklassa asetettuja vaatimuksia sovelletaan lääkkeiden toimittamiseen kolmansiin maihin henkilöille, joilla on lupa tai valtuudet toimittaa lääkkeitä yleisölle.
85 b artikla
Lääkkeiden välittäjillä on oltava vakituinen osoite ja yhteystiedot unionissa, jotta varmistetaan, että toimivaltaisilla viranomaisilla on tiedossaan niiden tarkat tunniste- ja sijaintitiedot ja että ne voivat olla niihin yhteydessä ja valvoa niiden toimintaa.
Lääkkeiden välittämiseen sovelletaan soveltuvin osin 80 artiklan d–i alakohdassa asetettuja vaatimuksia.
Lääkkeitä välittävien, jotka ovat aloittaneet toimintansa ennen 22 päivää tammikuuta 2013, on rekisteröidyttävä toimivaltaiselle viranomaiselle viimeistään 22 päivänä maaliskuuta 2013.
Toimivaltaisen viranomaisen on tallennettava ensimmäisessä alakohdassa tarkoitetut tiedot julkiseen rekisteriin.
Jos lääkkeiden välittäjä ei noudata tässä artiklassa asetettuja vaatimuksia, toimivaltainen viranomainen voi päättää, että kyseinen henkilö poistetaan 2 kohdassa tarkoitetusta rekisteristä. Toimivaltaisen viranomaisen on ilmoitettava tästä kyseiselle henkilölle.
VII A
OSASTO
ETÄMYYNTI YLEISÖLLE
85 c artikla
Rajoittamatta kansallista lainsäädäntöä, jossa kielletään reseptilääkkeiden tarjoaminen etämyyntiin yleisölle tietoyhteiskunnan palvelujen avulla, jäsenvaltioiden on varmistettava, että lääkkeitä tarjotaan etämyyntiin yleisölle teknisiä standardeja ja määräyksiä ja tietoyhteiskunnan palveluja koskevia määräyksiä koskevien tietojen toimittamisessa noudatettavasta menettelystä 22 päivänä kesäkuuta 1998 annetussa direktiivissä 98/34/EY ( 12 ) määriteltyjen tietoyhteiskunnan palvelujen avulla seuraavin ehdoin:
Luonnollisella henkilöllä tai oikeushenkilöllä, joka tarjoaa lääkkeitä myyntiin, on lupa tai valtuudet toimittaa lääkkeitä yleisölle, myös etämyyntinä, sen jäsenvaltion kansallisen lainsäädännön mukaisesti, johon kyseinen henkilö on sijoittautunut.
Edellä a alakohdassa tarkoitettu henkilö on ilmoittanut jäsenvaltiolle, johon kyseinen henkilö on sijoittautunut, ainakin seuraavat tiedot:
nimi tai toiminimi sekä toimipaikan, josta näitä lääkkeitä toimitetaan, pysyvä osoite;
päivä, jona lääkkeiden toimittaminen yleisölle tietoyhteiskunnan palvelujen avulla on aloitettu;
tarkoitukseen käytettävän verkkosivuston osoite sekä kaikki verkkosivuston tunnistamiseen tarvittavat tiedot;
tarvittaessa tietoyhteiskunnan palvelujen avulla etämyyntiin tarjottavien lääkkeiden VI osaston mukainen luokittelu.
Tiedot on saatettava tarvittaessa ajan tasalle.
Lääkkeet ovat määräjäsenvaltion kansallisen lainsäädännön vaatimusten mukaisia 6 artiklan 1 kohdan mukaisesti.
Rajoittamatta tietoyhteiskunnan palveluja, erityisesti sähköistä kaupankäyntiä, sisämarkkinoilla koskevista tietyistä oikeudellisista näkökohdista 8 päivänä kesäkuuta 2000 annetussa direktiivissä 2000/31/EY (Direktiivi sähköisestä kaupankäynnistä) ( 13 ) asetettuja tietojen antamista koskevia vaatimuksia verkkosivustolla, jolla tarjotaan lääkkeitä etämyyntiin, on ainakin
toimivaltaisen viranomaisen tai b alakohdan mukaisesti ilmoitetun viranomaisen yhteystiedot;
hyperlinkki 4 kohdassa tarkoitetulle sijoittautumisjäsenvaltion verkkosivustolle;
jäljempänä 3 kohdassa tarkoitettu yhteinen tunnus, jonka on oltava selvästi esillä verkkosivuston jokaisella sivulla, joka liittyy lääkkeiden etämyyntiin yleisölle. Yhteisessä tunnuksessa on oltava hyperlinkki 4 kohdan c alakohdassa tarkoitetussa luettelossa olevan henkilön tietueeseen.
Jotta tätä yhteistä tunnusta käytetään yhdenmukaisesti, komissio hyväksyy täytäntöönpanosäädöksiä, jotka koskevat
teknisiä, sähköisiä ja suojausta koskevia vaatimuksia, joiden avulla voidaan tarkastaa yhteisen tunnuksen aitous;
yhteisen tunnuksen mallia.
Näitä täytäntöönpanosäädöksiä on tarvittaessa muutettava tieteen ja tekniikan kehityksen huomioon ottamiseksi. Nämä täytäntöönpanosäädökset hyväksytään 121 artiklan 2 kohdassa tarkoitettua menettelyä noudattaen.
Kunkin jäsenvaltion on perustettava verkkosivusto, joka sisältää ainakin seuraavat osiot:
tietoa kansallisesta lainsäädännöstä, jota sovelletaan lääkkeiden tarjoamiseen etämyyntiin tietoyhteiskunnan palvelujen avulla, mukaan luettuna tieto siitä, että lääkkeiden luokittelussa ja niiden toimitusehdoissa voi olla jäsenvaltiokohtaisia eroja;
tietoa yhteisen tunnuksen tarkoituksesta;
luettelo henkilöistä, jotka tarjoavat lääkkeitä etämyyntiin yleisölle tietoyhteiskunnan palvelujen avulla 1 kohdan mukaisesti, sekä näiden verkkosivustojen osoitteet;
taustatietoa yleisölle tietoyhteiskunnan palvelujen avulla laittomasti toimitettavien lääkkeiden riskeistä.
Verkkosivustolla on oltava hyperlinkki 5 kohdassa tarkoitetulle verkkosivustolle.
85 d artikla
Komissio käynnistää tai edistää yhteistyössä viraston ja jäsenvaltioiden viranomaisten kanssa suurelle yleisölle suunnattuja tiedotuskampanjoita lääkeväärennösten vaaroista, sanotun kuitenkaan rajoittamatta jäsenvaltioiden toimivaltaa. Tiedotuskampanjoilla lisätään kuluttajien tietämystä etämyyntinä yleisölle tietoyhteiskunnan palvelujen avulla laittomasti toimitettavien lääkkeiden riskeistä sekä yhteisen tunnuksen toiminnasta, jäsenvaltioiden verkkosivustoista ja viraston verkkosivustosta.
VIII OSASTO
LÄÄKEMAINONTA
86 artikla
Tässä osastossa ’lääkemainonnalla’ tarkoitetaan kaikenlaista ovelta ovelle tiedottamista, asiakkaitten hankintaa tai kannustimia, joiden tarkoituksena on edistää lääkkeiden määräämistä, luovutusta, myyntiä tai kulutusta; siihen sisältyvät erityisesti:
Tämä osasto ei koske:
87 artikla
Lääkemainonnan:
88 artikla
Jäsenvaltioiden on kiellettävä sellaisten lääkkeiden väestölle suunnattu mainonta:
jotka VI osaston mukaisesti ovat saatavissa ainoastaan lääkemääräyksellä,
jotka sisältävät aineita, jotka on kansainvälisissä sopimuksissa, kuten Yhdistyneiden Kansakuntien vuosien 1961 ja 1971 yleissopimuksissa, määritelty psykotrooppisiksi tai huumausaineiksi.
VIII a OSASTO
TIEDOTTAMINEN JA MAINONTA
88 a artikla
Komissio esittää kolmen vuoden kuluessa direktiivin 2004/726/EY voimaantulosta Euroopan parlamentille ja neuvostolle potilas-, kuluttaja-, lääkäri- ja farmasiajärjestöjä sekä jäsenvaltioita ja muita asianosaisia kuultuaan kertomuksen nykyisistä tietokäytännöistä etenkin Internetin osalta sekä niiden riskeistä ja hyödyistä potilaan kannalta.
Analysoituaan nämä tiedot komissio laatii tarvittaessa ehdotuksia, joissa määritellään tietostrategia, jolla varmistetaan laadukkaat, objektiiviset, luotettavat ja muuhun kuin myynninedistämiseen tähtäävät tiedot lääkkeistä ja muista hoidoista, ja käsittelee tietolähteen vastuuta koskevaa kysymystä.
89 artikla
Sen estämättä, mitä 88 artiklassa säädetään, kaiken yleisen lääkemainonnan on:
oltava laadittu siten, että viestin mainonnallinen tarkoitus käy selvästi ilmi ja että valmiste tunnistetaan selvästi lääkkeeksi;
sisällettävä ainakin:
90 artikla
Yleinen lääkemainonta ei saa sisältää mitään aineistoa, joka:
antaa vaikutelman, että lääkärissäkäynti tai leikkaus on tarpeeton, erityisesti tarjoamalla diagnoosia tai ehdottamalla hoitoa postin välityksellä;
esittää, että lääkkeen ottamisen vaikutukset ovat taatut, että siihen ei liity epätoivottuja vaikutuksia tai että vaikutukset ovat paremmat tai samanlaiset kuin toisen hoidon tai lääkkeen vaikutukset;
esittää, että henkilön tavanomaista terveyttä voidaan kohentaa lääkettä nauttimalla;
esittää, että lääkkeen nauttimatta jättäminen voisi vaikuttaa henkilön tavanomaiseen terveyteen; tätä kieltoa ei sovelleta 88 artiklan 4 kohdassa tarkoitettuihin rokotuskampanjoihin;
kohdistetaan ainoastaan tai pääasiassa lapsiin;
viittaa tutkijoiden, terveydenhuollon ammattihenkilöstön tai henkilöiden, jotka eivät kuulu kumpaankaan edellä mainittuun ryhmään, antamiin suosituksiin ja jotka kuuluisuutensa vuoksi voisivat kannustaa käyttämään lääkkeitä;
samastaa lääkkeen elintarvikkeeseen, kosmeettiseen tuotteeseen tai muuhun kulutustavaraan;
esittää, että lääkkeen turvallisuus tai teho johtuu siitä, että kyseessä on luonnontuote;
voisi kuvaamalla tai esittämällä yksityiskohtaisen sairauskertomuksen johtaa virheelliseen itse tehtyyn diagnoosiin;
viittaa väitteisiin parantumisesta sopimattomin, pelästyttävin tai harhaanjohtavin ilmaisuin;
käyttää sopimattomin, pelästyttävin tai harhaanjohtavin ilmaisuin kuvallisia esityksiä sairauden tai vamman ihmisruumiissa aiheuttamista muutoksista tai lääkkeen vaikutuksesta ihmisruumiiseen tai sen osiin.
▼M4 —————
91 artikla
Kaiken lääkkeiden määräämiseen tai luovuttamiseen oikeutettuihin henkilöihin kohdistuvan lääkemainonnan on sisällettävä:
Jäsenvaltiot voivat myös edellyttää, että tällainen mainonta sisältää eri pakkausten myynti- tai ohjehinnat sekä sosiaaliturvajärjestelmien korvausehdot.
92 artikla
93 artikla
94 artikla
95 artikla
Mitä 94 artiklan 1 kohdassa säädetään, ei estä vieraanvaraisuuden tarjoamista, suoraan tai välillisesti, puhtaasti ammatillisissa tai tieteellisissä tarkoituksissa järjestetyissä tapahtumissa; tällaisen vieraanvaraisuuden on aina oltava tiukasti rajoitettu tapahtumien tieteelliseen päätarkoitukseen eikä sitä saa kohdistaa muihin kuin terveydenhuollon ammattihenkilöihin.
96 artikla
Ilmaisnäytteitä voidaan jakaa poikkeuksellisesti ainoastaan lääkkeiden määräämiseen oikeutetuille henkilöille seuraavin edellytyksin:
näytteiden määrä vuotta ja lääkkeen määräämiseen oikeutettua henkilöä kohden on rajoitettu;
kaiken näytteiden jakamisen on tapahduttava lääkkeen määräämiseen oikeutetun henkilön kirjallisesta pyynnöstä, joka on päivätty ja allekirjoitettu;
näytteiden toimittajien on ylläpidettävä riittävää valvonta- ja vastuujärjestelmää;
mikään näyte ei saa olla suurempi kuin pienin markkinoilla oleva pakkauskoko;
jokainen näyte on merkittävä tekstillä ”ilmainen lääkenäyte - ei myytäväksi” tai muulla vastaavan sisältöisellä selityksellä;
jokaiseen näytteeseen on liitettävä jäljennös valmisteen ominaisuuksia koskevasta yhteenvedosta;
sellaisista lääkkeistä, jotka sisältävät kansainvälisten sopimusten, kuten Yhdistyneiden kansakuntien vuosien 1961 ja 1971 yleissopimusten, tarkoittamia psykotrooppisia tai huumausaineita, ei saa jakaa näytteitä.
97 artikla
Jäsenvaltioiden on annettava 1 kohdassa tarkoitettujen säännösten mukaisesti tuomioistuimille tai hallintoviranomaisille sellaiset valtuudet, joilla ne voivat, katsoessaan sellaiset toimenpiteet tarpeellisiksi ottaen huomioon kaikki asiaan liittyvät etunäkökohdat ja erityisesti yleisen edun:
vaikka varsinaisesta tappiosta tai vahingosta taikka mainostajan tarkoituksellisuudesta tai laiminlyönnistä ei olisi näyttöä.
Jokainen jäsenvaltio päättää kumman ensimmäisessä alakohdassa säädetyistä vaihtoehdosta se valitsee.
Jäsenvaltiot voivat antaa tuomioistuimille tai hallintoviranomaisille harhaanjohtavan, lopullisella päätöksellä keskeytettäväksi määrätyn mainonnan jatkuvien vaikutusten poistamiseksi valtuudet:
98 artikla
Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on:
99 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että tämän osaston säännöksiä sovelletaan, ja päätettävä erityisesti rangaistuksista, joita määrätään, jos tämän osaston säännöksiä täytäntöönpantaessa annettuja säännöksiä rikotaan.
100 artikla
Edellä 14 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen homeopaattisten lääkkeiden mainonnan on oltava tämän osaston säännösten mukaista, lukuun ottamatta 87 artiklan 1 kohtaa.
Kuitenkin ainoastaan 69 artiklan 1 kohdassa määriteltyjä tietoja saa käyttää tällaisten lääkkeiden mainonnassa.
IX
OSASTO
LÄÄKETURVATOIMINTA
1
LUKU
Yleiset säännökset
101 artikla
Lääketurvajärjestelmää on käytettävä tietojen keräämiseksi lääkkeiden vaaroista, jotka liittyvät potilaiden terveyteen tai kansanterveyteen. Tietoja on kerättävä erityisesti lääkkeen myyntiluvan mukaisesta käytöstä kuten myös muusta kuin myyntiluvan mukaisesta käytöstä aiheutuvista, ihmiseen kohdistuvista haittavaikutuksista sekä työperäiseen altistumiseen liittyvistä ihmisellä ilmenevistä haittavaikutuksista.
102 artikla
Jäsenvaltioiden on
ryhdyttävä tarpeellisiin toimenpiteisiin potilaiden, lääkäreiden, farmaseuttien ja terveydenhuollon muun ammattihenkilöstön kannustamiseksi ilmoittamaan epäillyistä haittavaikutuksista kansalliselle toimivaltaiselle viranomaiselle; näihin tehtäviin voivat osallistua tarvittaessa kuluttajajärjestöt, potilasjärjestöt ja terveydenhuollon ammattihenkilöstöä edustavat järjestöt;
helpotettava ilmoitusten saantia potilailta luomalla myös muita kuin verkkopohjaisia ilmoitusmahdollisuuksia;
toteutettava kaikki asianmukaiset toimenpiteet täsmällisten ja todennettavissa olevien tietojen saamiseksi epäiltyjä haittavaikutuksia koskevien ilmoitusten tieteellistä arviointia varten;
varmistettava, että yleisö saa hyvissä ajoin tärkeät tiedot lääkkeen käyttöön liittyvistä lääketurvaepäilyistä www-portaalin ja tarvittaessa muiden tiedotuskanavien välityksellä;
varmistettava tiedonkeruumenetelmien ja tarvittaessa epäiltyjä haittavaikutuksia koskevien ilmoitusten seurannan avulla, että toteutetaan kaikki asianmukaiset toimenpiteet, joiden avulla voidaan selvästi tunnistaa jokainen sellainen niiden alueella määrättävä, jaeltava tai myytävä biologinen lääke, josta on tehty epäiltyjä haittavaikutuksia koskeva ilmoitus, ottaen huomioon lääkkeen 1 artiklan 20 kohdan mukainen nimi ja eränumero;
toteutettava tarvittavat toimenpiteet sen varmistamiseksi, että myyntiluvan haltijaan, joka ei täytä tässä osastossa vahvistettuja velvoitteita, kohdistetaan tehokkaita, oikeasuhteisia ja varoittavia seuraamuksia.
Ensimmäisen kohdan a ja e alakohdan soveltamiseksi jäsenvaltiot voivat asettaa lääkäreille, farmaseuteille ja muulle terveydenhuollon ammattihenkilöstölle erityisiä velvoitteita.
103 artikla
Jäsenvaltio voi siirtää minkä tahansa sille tämän artiklan nojalla kuuluvan tehtävän toisen jäsenvaltion tehtäväksi tämän kirjallisella suostumuksella. Jäsenvaltio ei saa edustaa useampaa kuin yhtä muuta jäsenvaltiota.
Tehtävän siirtävän jäsenvaltion on ilmoitettava siirrosta kirjallisesti komissiolle, virastolle ja kaikille muille jäsenvaltioille. Siirtävän jäsenvaltion ja viraston on julkaistava tämä tieto.
104 artikla
Myyntiluvan haltijan on tarkastettava lääketurvajärjestelmänsä säännöllisesti. Myyntiluvan haltijan on lisättävä lääketurvajärjestelmän kantatiedostoon tiedote tarkastuksen tärkeimmistä havainnoista ja varmistettava, että tulosten perusteella tehdään ja pannaan täytäntöön korjausten tekemiseksi tarvittava toimintasuunnitelma. Tiedote voidaan poistaa korjausten tekemisen jälkeen.
Lääketurvajärjestelmässä myyntiluvan haltijan on
huolehdittava siitä, että sillä on pysyvästi ja jatkuvasti käytössään lääketurvatoiminnasta vastaava henkilö, jolla on asianmukainen pätevyys;
pidettävä yllä lääketurvajärjestelmän kantatiedostoa, jonka on oltava saatavilla pyynnöstä;
pidettävä yllä riskinhallintajärjestelmää kutakin lääkettä varten;
seurattava tuloksia riskinminimointitoimenpiteistä, jotka sisältyvät riskinhallintasuunnitelmaan tai jotka ovat 21 a, 22 tai 22 a artiklan mukaisesti vahvistettuja myyntilupaan liittyviä ehtoja;
päivitettävä riskinhallintajärjestelmää ja seurattava lääketurvatietoja sen määrittämiseksi, onko ilmennyt uusia riskejä, ovatko riskit muuttuneet tai onko lääkkeiden riski–hyötysuhde muuttunut.
Ensimmäisen alakohdan a alakohdassa tarkoitetun pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön asuinpaikan ja toimipaikan on oltava unionin alueella, ja hänen on vastattava lääketurvajärjestelmän perustamisesta ja ylläpidosta. Myyntiluvan haltijan on ilmoitettava pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön nimi ja yhteystiedot toimivaltaiselle viranomaiselle sekä virastolle.
104 a artikla
Tällaisen velvoitteen asettaminen on perusteltava asianmukaisesti, se on annettava tiedoksi kirjallisesti ja siihen on sisällytettävä aikataulu yksityiskohtaisen kuvauksen antamiselle riskinhallintajärjestelmästä.
105 artikla
Kansalliset toimivaltaiset viranomaiset valvovat jatkuvasti lääketurvatoimintaan, viestintäverkkojen toimintaan ja markkinoiden valvontaan liittyviin toimintoihin tarkoitettujen varojen hoitoa riippumattomuutensa varmistamiseksi lääketurvatoimintatehtävien suorittamisessa.
Ensimmäisen kohdan säännökset eivät sulje pois sitä, että kansalliset toimivaltaiset viranomaiset perivät myyntiluvan haltijoilta maksuja tällaisten toimintojen toteuttamisesta, edellyttäen että varmistetaan ehdottomasti näiden viranomaisten toiminnan riippumattomuus lääketurvatoimintatehtävien suorittamisessa.
2
LUKU
Avoimuus ja tiedottaminen
106 artikla
Kunkin jäsenvaltion on perustettava kansallinen lääkkeitä käsittelevä www-portaali ja pidettävä sitä yllä, ja portaalin on oltava yhteydessä asetuksen (EY) N:o 726/2004 26 artiklan mukaisesti perustettuun Euroopan lääkealan www-portaalin. Jäsenvaltioiden on asetettava julkisesti saataville lääkkeitä käsittelevien kansallisten www-portaalien kautta ainakin seuraavat tiedot:
julkiset arviointilausunnot ja yhteenvedot niistä
valmisteyhteenvedot ja pakkausselosteet
yhteenveto sellaisten lääkkeiden riskinhallintasuunnitelmista, joille on myönnetty myyntilupa tämän direktiivin mukaisesti
luettelo asetuksen (EY) N:o 726/2004 23 artiklassa tarkoitetuista lääkkeistä
tieto eri tavoista, joilla terveydenhuollon ammattihenkilöstö ja potilaat voivat ilmoittaa lääkkeiden epäillyistä haittavaikutuksista kansallisille toimivaltaisille viranomaisille, asetuksen (EY) N:o 726/2004 25 artiklassa tarkoitetut www-pohjaiset jäsennellyt lomakkeet mukaan luettuina.
106 a artikla
Myyntiluvan haltijan on varmistettava, että yleisölle annettavat tiedot esitetään puolueettomasti ja etteivät ne ole harhaanjohtavia.
Viraston yhteensovittamisen puitteissa jäsenvaltioiden on pyrittävä kaikin kohtuullisin keinoin sopimaan yhteisestä asianomaisen lääkkeen turvallisuutta koskevasta tiedotteesta ja yhteisestä aikataulusta niiden jakelua varten. Lääketurvallisuuden riskinarviointikomitean on viraston pyynnöstä annettava turvallisuustiedotuksia koskevia ohjeita.
3
LUKU
Lääketurvatoimintatietojen kirjaaminen, ilmoittaminen ja arviointi
107 artikla
Myyntiluvan haltijoiden on varmistettava, että kyseiset ilmoitukset ovat unionissa saatavilla yhdestä yhteyspisteestä.
Poiketen siitä, mitä ensimmäisessä kohdassa säädetään, kliinisessä tutkimuksessa ilmenevät epäillyt haittavaikutukset on kirjattava ja ilmoitettava direktiivin 2001/20/EY mukaisesti.
Myyntiluvan haltijoiden on toimitettava Eudravigilance-tietokantaan sähköisesti tiedot kaikista epäillyistä muista kuin vakavista haittavaikutuksista, jotka ilmenevät unionissa, 90 päivän kuluessa siitä päivästä, jona asianomainen myyntiluvan haltija sai tapauksen tietoonsa.
Viraston seurannan kohteena asetuksen (EY) N:o 726/2004 27 artiklan mukaisesti olevien julkaisujen luettelossa tarkoitettuja vaikuttavia aineita sisältävien lääkkeiden myyntiluvan haltijoiden ei tarvitse ilmoittaa Eudravigilance-tietokantaan niitä epäiltyjä haittavaikutuksia, jotka mainitaan luetteloidussa lääketieteellisessä kirjallisuudessa, mutta myyntiluvan haltijoiden on seurattava kaikkea muuta lääketieteellistä kirjallisuutta ja ilmoitettava kaikista epäillyistä haittavaikutuksista.
107 a artikla
Jäsenvaltioiden on varmistettava, että ilmoitukset tällaisista haittavaikutuksista voidaan toimittaa kansallisia lääkealan www-portaaleja käyttäen tai muulla soveltuvalla tavalla.
Niiden on toimitettava 1 kohdassa tarkoitetut ilmoitukset epäillyistä muista kuin vakavista haittavaikutuksista sähköisesti Eudravigilance-tietokantaan 90 päivän kuluessa ilmoitusten vastaanottamisesta.
Myyntiluvan haltijoiden on tutustuttava ilmoituksiin Eudravigilance-tietokannan kautta.
107 b artikla
Myyntiluvan haltijoiden on toimitettava virastolle määräaikaiset turvallisuuskatsaukset, jotka sisältävät
lääkkeen hyötyjen ja riskien kannalta merkityksellisten tietojen yhteenvedot, myös tulokset kaikista tutkimuksista, joissa on arvioitu mahdollista vaikutusta myyntilupaan;
lääkkeen riski–hyötysuhteen tieteellisen arvioinnin;
kaikki lääkkeen myynnin määrää koskevat tiedot ja myyntiluvan haltijalla olevat lääkemääräysten lukumäärää koskevat tiedot, myös arvio lääkkeelle altistuneesta väestöstä.
Edellä b alakohdassa tarkoitetun arvioinnin on perustuttava kaikkiin saatavilla oleviin tietoihin, mukaan lukien tiedot, jotka saadaan muita kuin hyväksyttyjä käyttötarkoituksia ja väestöryhmiä koskevista kliinisistä tutkimuksista.
Määräaikaiset turvallisuuskatsaukset on toimitettava sähköisesti.
Poiketen siitä, mitä tämän artiklan 1 kohdassa säädetään, 10 artiklan 1 kohdassa tai 10 a artiklassa tarkoitettujen lääkkeiden myyntiluvan haltijoiden ja 14 tai 16 a artiklassa tarkoitettujen lääkkeiden rekisteröintien haltijoiden on toimitettava määräaikaisia turvallisuuskatsauksia tällaisista lääkkeistä seuraavissa tapauksissa:
tätä koskeva velvollisuus on säädetty myyntiluvan edellytykseksi 21 a artiklan tai 22 artiklan mukaisesti; tai
toimivaltainen viranomainen pyytää tätä lääketurvatoimintaan liittyviin tietoihin perustuvien epäilyjen nojalla tai sen johdosta, että vaikuttavaa ainetta koskevia myyntiluvan myöntämisen jälkeisiä määräaikaisia turvallisuuskatsauksia ei ole toimitettu. Lausunnot määräaikaisten turvallisuuskatsausten arvioinnista on toimitettava lääketurvallisuuden riskinarviointikomitealle, joka harkitsee, tarvitaanko yhteinen arviointi kaikista samaa vaikuttavaa ainetta sisältäviä lääkkeitä koskevista myyntiluvista, ja ilmoittaa asiasta koordinointiryhmälle tai ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevälle komitealle 107 c artiklan 4 kohdassa ja 107 e artiklassa tarkoitettujen menettelyjen soveltamiseksi.
107 c artikla
Määritetyn toimittamistiheyden mukaiset toimituspäivämäärät on laskettava myyntiluvan myöntämispäivästä.
Määräaikaiset turvallisuuskatsaukset on toimitettava toimivaltaisille viranomaisille välittömästi pyynnöstä tai seuraavasti:
jos lääkettä ei vielä ole saatettu markkinoille, vähintään kuuden kuukauden välein myyntiluvan saamisen jälkeen ja markkinoille saattamiseen saakka;
jos lääke on saatettu markkinoille, vähintään kuuden kuukauden välein ensimmäistä markkinoille saattamista seuraavien kahden ensimmäisen vuoden ajan, kerran vuodessa seuraavien kahden vuoden ajan ja tämän jälkeen kolmen vuoden välein.
Katsausten yhdenmukaistetun toimitustiheyden ja unionin viitepäivän voi määrittää, lääketurvallisuuden riskinarviointikomitean kuulemisen jälkeen, jokin seuraavista:
ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevä komitea, jos vähintään yksi kyseistä vaikuttavaa ainetta sisältävien lääkkeiden myyntiluvista on myönnetty asetuksen (EY) N:o 726/2004 II osaston 1 luvussa säädetyn keskitetyn menettelyn mukaisesti;
koordinointiryhmä, muissa kuin a alakohdassa tarkoitetuissa tapauksissa.
Virasto julkistaa ensimmäisessä ja toisessa alakohdassa määritetyn katsausten yhdenmukaistetun toimitustiheyden. Myyntiluvan haltijoiden on annettava hakemus myyntiluvan ehtojen muuttamisesta vastaavasti.
Sovellettaessa 4 kohtaa unionin viitepäivä samaa vaikuttavaa ainetta tai samaa vaikuttavien aineiden yhdistelmää sisältävien lääkkeiden osalta on yksi seuraavista:
päivämäärä, jona unionissa myönnettiin ensimmäinen myyntilupa kyseistä vaikuttavaa ainetta tai kyseistä vaikuttavien aineiden yhdistelmää sisältävälle lääkkeelle;
jos a alakohdassa tarkoitettua päivämäärää ei voida varmistaa, aikaisin kyseistä vaikuttavaa ainetta tai kyseistä vaikuttavien aineiden yhdistelmää sisältävän lääkkeen myyntilupien tiedossa olevista päivämääristä.
Myyntiluvan haltijat saavat toimittaa ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevälle komitealle tai, tapauksen mukaan, koordinointiryhmälle pyyntöjä unionin viitepäivien määrittämiseksi tai määräaikaisten turvallisuuskatsausten toimitustiheyden muuttamiseksi jollakin seuraavista perusteista:
kansanterveyteen liittyvät syyt;
kaksinkertaisen arvioinnin välttäminen;
kansainvälisen yhdenmukaistamisen aikaansaaminen.
Tällaiset pyynnöt on toimitettava kirjallisesti ja perusteltava asianmukaisesti. Ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevän komitean tai koordinointiryhmän on lääketurvallisuuden riskinarviointikomiteaa kuultuaan joko hyväksyttävä tai hylättävä tällaiset pyynnöt. Virasto julkistaa määräaikaisten turvallisuuskatsausten toimituspäivämääriä tai toimitustiheyttä koskevat mahdolliset muutokset. Myyntiluvan haltijoiden on tehtävä hakemus myyntiluvan muuttamisesta vastaavasti.
Edellä olevan 4, 5 ja 6 kohdan soveltamisesta johtuvat muutokset määräaikaisten turvallisuuskatsausten toimituspäivämääriin ja myyntiluvassa mainittuun toimitustiheyteen tulevat voimaan kuusi kuukautta tällaisen julkistamisen jälkeen.
107 d artikla
Kansallisten toimivaltaisten viranomaisten on arvioitava määräaikaiset turvallisuuskatsaukset sen selvittämiseksi, onko ilmennyt uusia riskejä tai ovatko riskit muuttuneet taikka onko lääkkeiden riski–hyötysuhde muuttunut.
107 e artikla
Yhteisen arvioinnin suorittaa toinen seuraavista:
jäsenvaltio, jonka koordinointiryhmä on nimennyt, silloin kun yksikään kyseisistä myyntiluvista ei ole asetuksen (EY) N:o 726/2004 II osaston 1 luvussa säädetyn keskitetyn menettelyn mukaisesti myönnetty; tai
raportoija, jonka lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea on nimennyt, silloin kun ainakin yksi kyseisistä myyntiluvista on asetuksen (EY) N:o 726/2004 II osaston 1 luvussa säädetyn keskitetyn menettelyn mukaisesti myönnetty.
Valitessaan jäsenvaltiota toisen alakohdan a alakohdan mukaisesti koordinointiryhmän on otettava huomioon, toimiiko jokin jäsenvaltio viitejäsenvaltiona 28 artiklan 1 kohdan mukaisesti.
Jäsenvaltiot ja myyntiluvan haltija voivat 30 päivän kuluessa arviointilausunnon vastaanottamisesta toimittaa huomautuksia virastolle ja raportoijalle tai jäsenvaltiolle.
107 f artikla
Määräaikaisten turvallisuuskatsausten arvioinnin jälkeen kansallisten toimivaltaisten viranomaisten on harkittava, onko tarpeen toteuttaa toimia kyseisen lääkkeen myyntiluvan suhteen.
Niiden on tarpeen mukaan pidettävä myyntilupa voimassa tai muutettava sitä taikka peruutettava se väliaikaisesti tai kokonaan.
107 g artikla
Kun kyse on muuttamisesta, myyntiluvan haltijan on toimitettava kansallisille toimivaltaisille viranomaisille asianmukainen muutoshakemus sekä päivitetty valmisteyhteenveto ja pakkausseloste täytäntöönpanoa koskevan aikataulun mukaisesti.
Jos asiassa ei päästä yksimieliseen sopimukseen, koordinointiryhmässä edustettuna olevien jäsenvaltioiden enemmistön kanta on toimitettava komissiolle, joka soveltaa 33 ja 34 artiklassa säädettyä menettelyä.
Jos koordinointiryhmässä edustettuna olevien jäsenvaltioiden aikaansaama sopimus tai jäsenvaltioiden enemmistön kanta ei ole lääketurvallisuuden riskinarviointikomitean suosituksen mukainen, koordinointiryhmän on liitettävä sopimukseen tai enemmistön kantaan yksityiskohtainen selvitys eroavuuksien tieteellisistä syistä yhdessä suosituksen kanssa.
Jos ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevän komitean lausunto poikkeaa lääketurvallisuuden riskinarviointikomitean suosituksesta, ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevän komitean on liitettävä lausuntoonsa yksityiskohtainen selvitys eroavuuksien tieteellisistä syistä yhdessä suosituksen kanssa.
Ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevän komitean 3 kohdassa tarkoitetun lausunnon perusteella komissio
tekee jäsenvaltioille osoitetun päätöksen toimenpiteistä, jotka on toteutettava sellaisten myyntilupien suhteen, jotka jäsenvaltiot ovat myöntäneet ja joita tässä jaksossa säädetty menettely koskee; ja
siinä tapauksessa, että lausunnossa todetaan myyntilupaa koskevien sääntelytoimien olevan tarpeen, tekee päätöksen sellaisten myyntilupien, jotka on myönnetty asetuksessa (EY) N:o 726/2004 säädetyn keskitetyn menettelyn mukaisesti ja joita tässä jaksossa säädetty menettely koskee, muuttamisesta taikka peruuttamisesta väliaikaisesti tai kokonaan.
Tämän kohdan ensimmäisen alakohdan a alakohdassa tarkoitetun päätöksen tekemiseen ja sen täytäntöönpanoon jäsenvaltioissa sovelletaan tämän direktiivin 33 ja 34 artiklaa.
Tämän kohdan ensimmäisen alakohdan b alakohdassa tarkoitettuun päätökseen sovelletaan asetuksen (EY) N:o 726/2004 10 artiklaa. Jos komissio tekee tällaisen päätöksen, se voi myös tehdä jäsenvaltioille osoitetun päätöksen tämän direktiivin 127 a artiklan mukaisesti.
107 h artikla
Kansallisten toimivaltaisten viranomaisten on yhteistyössä viraston kanssa toteuttava seuraavat toimenpiteet niiden lääkkeiden osalta, joille on myönnetty myyntilupa tämän direktiivin mukaisesti:
riskinhallintasuunnitelmiin sisältyvien riskinminimointitoimenpiteiden tulosten sekä 21 a, 22 tai 22 a artiklassa tarkoitettujen ehtojen pohjalta saatujen tulosten seuranta;
riskinhallintajärjestelmän päivitysten arviointi;
Eudravigilance-tietokantaan sisältyvien tietojen seuranta, jotta voitaisiin selvittää, onko olemassa uusia riskejä tai ovatko riskit muuttuneet ja vaikuttavatko nämä riskit riski–hyötysuhteeseen.
Jäsenvaltioiden on varmistettava, että myyntiluvan haltijat ilmoittavat virastolle ja kansallisille toimivaltaisille viranomaisille, jos havaitaan uusia tai muuttuneita riskejä tai riski–hyöty-suhteen muutoksia.
107 i artikla
Jäsenvaltio tai tarvittaessa komissio panee vireille tässä jaksossa säädetyn menettelyn lääketurvatoiminnan tietojen arviointiin perustuvien huolenaiheiden perusteella ilmoittamalla muille jäsenvaltioille, virastolle ja komissiolle, jos
se harkitsee myyntiluvan peruuttamista väliaikaisesti tai kokonaan;
se harkitsee lääkkeen toimittamisen kieltämistä;
se harkitsee myyntiluvan uusimisesta kieltäytymistä; tai
se on saanut myyntiluvan haltijalta tiedon siitä, että tämä on turvallisuussyistä keskeyttänyt lääkkeen markkinoille saattamisen tai toteuttanut toimenpiteitä myyntiluvan peruuttamiseksi taikka aikoo toteuttaa tällaisia toimenpiteitä tai ei ole hakenut myyntiluvan uusimista.
Kun kiireellisten toimenpiteiden katsotaan olevan tarpeen, jäsenvaltio tai tarvittaessa komissio panee vireille tässä jaksossa säädetyn menettelyn tässä kohdassa tarkoitetuissa tapauksissa.
Kun tässä jaksossa säädettyä menettelyä ei panna vireille sellaisten lääkkeiden osalta, joille on myönnetty myyntilupa III osaston 4 luvussa säädettyjen menettelyjen mukaisesti, tapaus on tuotava koordinointiryhmän tietoon.
Unionin etua koskevissa tapauksissa sovelletaan 31 artiklaa.
Jos kyseiset lääkkeet ovat saaneet myyntiluvan useammassa kuin yhdessä jäsenvaltiossa, virasto ilmoittaa menettelyn vireillepanijalle ilman aiheetonta viivytystä tarkastuksen tuloksen, ja tällöin sovelletaan 107 j ja 107 k artiklassa säädettyjä menettelyjä. Muussa tapauksessa turvallisuusepäily kuuluu asianomaiselle jäsenvaltiolle. Virasto tai tarpeen mukaan jäsenvaltio ilmoittaa myyntiluvan haltijoille, että menettely on pantu vireille.
Jos menettelyn soveltamisalaan, sellaisena kuin se on määritetty ►M12 1 ja 1 a kohdan mukaisesti ◄ , sisältyy asetuksen (EY) N:o 726/2004 mukaisesti myyntiluvan saaneita lääkkeitä, komissio voi missä tahansa tämän jakson mukaisesti vireille pannun menettelyn vaiheessa toteuttaa välittömästi väliaikaisia toimenpiteitä kyseisten myyntilupien suhteen.
Jos virasto toteaa, että turvallisuusepäily koskee useampia lääkkeitä kuin niitä, joihin tiedot liittyvät, tai että se koskee kaikkia lääkkeitä, jotka kuuluvat samaan lääkkeiden joukkoon tai terapeuttiseen luokkaan, viraston on laajennettava menettelyn soveltamisalaa vastaavasti.
Jos tämän artiklan mukaisesti vireille pantu menettely koskee lääkkeiden joukkoa tai tiettyyn terapeuttiseen luokkaan kuuluvia lääkkeitä, sellaiset kyseiseen joukkoon tai luokkaan kuuluvat lääkkeet, joille on myönnetty myyntilupa asetuksen (EY) N:o 726/2004 mukaisesti, on myös sisällytettävä menettelyyn.
107 j artikla
Ilmoituksessa on mainittava viraston käsiteltäväksi 107 i artiklan mukaisesti saatettu asia ja lääkkeet sekä tarvittaessa kyseessä olevat vaikuttavat aineet. Sen on sisällettävä tiedot myyntiluvan haltijoiden, terveydenhuollon ammattihenkilöstön ja yleisön oikeudesta toimittaa virastolle menettelyn kannalta merkityksellisiä tietoja, ja siinä on ilmoitettava, miten tällaisia tietoja voidaan toimittaa.
Arviointia varten myyntiluvan haltijat voivat esittää huomautuksia kirjallisesti.
Lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea voi järjestää julkisia kuulemisia, mikäli asian kiireellisyys sen sallii ja se katsoo sen perustelluista syistä ja erityisesti turvallisuusepäilyn laajuus ja vakavuus huomioon ottaen aiheelliseksi. Kuulemiset on järjestettävä viraston määrittelemien yksityiskohtaisten sääntöjen mukaisesti, ja niistä on ilmoitettava Euroopan lääkealan www-portaalia käyttäen. Ilmoituksessa on määriteltävä yksityiskohtaiset osallistumissäännöt.
Julkisessa kuulemisessa on kiinnitettävä erityistä huomiota lääkkeen terapeuttiseen vaikutukseen.
Virasto laatii yhteistyössä asianomaisten osapuolten kanssa säännöt julkisten kuulemisten järjestämis- ja toteuttamismenettelyistä asetuksen (EY) N:o 726/2004 78 artiklan mukaisesti.
Jos myyntiluvan haltijalla tai muulla henkilöllä, joka aikoo toimittaa tietoja, on luottamuksellisia, menettelyn aiheen kannalta merkityksellisiä tietoja, tämä voi pyytää lupaa esittää kyseiset tiedot lääketurvallisuuden riskinarviointikomitealle ei-julkisessa kuulemisessa.
Lääketurvallisuuden riskinarviointikomitean on 60 päivän kuluessa tietojen esittämisestä annettava suositus perusteluineen ja kiinnitettävä erityistä huomiota lääkkeen terapeuttiseen vaikutukseen. Suosituksessa on mainittava eriävät kannat perusteluineen. Kiireellisessä tapauksessa lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea voi puheenjohtajansa ehdotuksesta päättää lyhyemmästä määräajasta. Suositukseen on sisällyttävä jokin seuraavista johtopäätöksistä tai niiden yhdistelmä:
lisäarviointi tai -toimenpiteet unionin tasolla eivät ole tarpeen;
myyntiluvan haltijan olisi toteutettava tietojen lisäarviointi sekä kyseisen arvioinnin tulosten seuranta;
myyntiluvan haltijan olisi teetettävä myyntiluvan saamisen jälkeinen turvallisuustutkimus sekä kyseisen tutkimuksen tulosten seuranta-arviointi;
jäsenvaltioiden tai myyntiluvan haltijan olisi toteutettava riskinminimointitoimenpiteitä;
myyntilupa olisi peruutettava väliaikaisesti tai kokonaan taikka se olisi jätettävä uusimatta;
myyntilupaa olisi muutettava.
Ensimmäisen alakohdan d alakohtaa sovellettaessa suosituksessa on mainittava suositellut riskinminimointitoimenpiteet sekä mahdolliset ehdot tai rajoitukset, jotka myyntiluvalle olisi asetettava.
Kun ensimmäisen alakohdan f alakohdassa tarkoitetuissa tapauksissa suositellaan valmisteyhteenvedon, merkintöjen tai pakkausselosteen muuttamista tai tietojen lisäämistä niihin, suosituksessa on ehdotettava, mikä on tällaisen muutettavan tai lisättävän tiedon sanamuoto ja mihin se olisi sijoitettava valmisteyhteenvedossa, merkinnöissä tai pakkausselosteessa.
107 k artikla
Jos on sovittu muuttamisesta, myyntiluvan haltijan on toimitettava kansallisille toimivaltaisille viranomaisille asianmukainen muutoshakemus sekä päivitetty valmisteyhteenveto ja pakkausseloste täytäntöönpanoa koskevan aikataulun mukaisesti.
Jos asiassa ei päästä yksimieliseen sopimukseen, koordinointiryhmässä toimivien jäsenvaltioiden enemmistön kanta on toimitettava komissiolle, joka soveltaa 33 ja 34 artiklassa säädettyä menettelyä. Poiketen siitä, mitä 34 artiklan 1 kohdassa säädetään, sovelletaan kuitenkin 121 artiklan 2 kohdassa tarkoitettua menettelyä.
Jos koordinointiryhmässä edustettuna olevien jäsenvaltioiden aikaansaama sopimus tai koordinointiryhmässä edustettuna olevien jäsenvaltioiden enemmistön kanta poikkeaa lääketurvallisuuden riskinarviointikomitean suosituksesta, koordinointiryhmän on liitettävä sopimukseen tai enemmistön kantaan yksityiskohtainen selvitys eroavuuksien tieteellisistä syistä yhdessä suosituksen kanssa.
Jos ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevän komitean lausunto poikkeaa lääketurvallisuuden riskinarviointikomitean suosituksesta, ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevän komitean on liitettävä lausuntoonsa yksityiskohtainen selvitys eroavuuksien tieteellisistä syistä yhdessä suosituksen kanssa.
Ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevän komitean 3 kohdassa tarkoitetun lausunnon perusteella komissio
tekee jäsenvaltioille osoitetun päätöksen toimenpiteistä, jotka on toteutettava sellaisten myyntilupien suhteen, jotka jäsenvaltiot ovat myöntäneet ja joita tässä jaksossa säädetty menettely koskee; ja
siinä tapauksessa, että lausunnossa todetaan sääntelytoimien olevan tarpeen, tekee päätöksen sellaisten myyntilupien, jotka on myönnetty asetuksen (EY) N:o 726/2004 mukaisesti ja joita tässä jaksossa säädetty menettely koskee, muuttamisesta, peruuttamisesta väliaikaisesti tai kokonaan taikka uusimisesta kieltäytymisestä.
Tämän kohdan ensimmäisen alakohdan a alakohdassa tarkoitetun päätöksen tekemiseen ja sen täytäntöönpanoon jäsenvaltioissa sovelletaan tämän direktiivin 33 ja 34 artiklaa. Poiketen siitä, mitä tämän direktiivin 34 artiklan 1 kohdassa säädetään, sovelletaan kuitenkin sen 121 artiklan 2 kohdassa tarkoitettua menettelyä.
Tämän kohdan ensimmäisen alakohdan b alakohdassa tarkoitettuun päätökseen sovelletaan asetuksen (EY) N:o 726/2004 10 artiklaa. Poiketen siitä, mitä kyseisen asetuksen 10 artiklan 2 kohdassa säädetään, sovelletaan kuitenkin sen 87 artiklan 2 kohdassa tarkoitettua menettelyä. Jos komissio tekee tällaisen päätöksen, se voi myös tehdä jäsenvaltioille osoitetun päätöksen tämän direktiivin 127 a artiklan mukaisesti.
107 l artikla
Virasto julkistaa 107 b – 107 k artiklassa tarkoitetut lopulliset arviointipäätelmät, suositukset, lausunnot ja päätökset Euroopan lääkealan www-portaalia käyttäen.
4
LUKU
Myyntiluvan myöntämisen jälkeisten turvallisuustutkimusten valvonta
107 m artikla
Uudet tiedot, joilla voi olla vaikutusta lääkkeen riski–hyötysuhteen arviointiin, on ilmoitettava sen jäsenvaltion toimivaltaisille viranomaisille, jossa lääkkeelle on myönnetty myyntilupa 23 artiklan mukaisesti.
Toisessa alakohdassa säädetty velvollisuus ei vaikuta säännöksiin, joiden nojalla myyntiluvan haltijan on asetettava tutkimustulokset saataville 107 b artiklassa tarkoitetuissa määräaikaisissa turvallisuuskatsauksissa.
107 n artikla
Kansallisen toimivaltaisen viranomaisen tai, tapauksen mukaan, lääketurvallisuuden riskinarviointikomitean on 60 päivän kuluessa tutkimussuunnitelman toimittamisesta annettava
tutkimussuunnitelman vahvistava kirje;
yksityiskohtaisesti perusteltu kirje, jossa vastustetaan tutkimusta, seuraavissa tapauksissa:
se katsoo, että tutkimuksen tekeminen edistää lääkkeen käyttöä;
se katsoo, että tutkimuksen suunnittelu ei täytä tutkimuksen tavoitteita; tai
kirje, jossa ilmoitetaan myyntiluvan haltijalle, että tutkimus on kliininen tutkimus, joka kuuluu direktiivin 2001/20/EY soveltamisalaan.
Jos on annettu 2 kohdan a alakohdassa tarkoitettu vahvistava kirje, myyntiluvan haltijan on toimitettava tutkimussuunnitelma niiden jäsenvaltioiden toimivaltaisille viranomaisille, joissa tutkimus on tarkoitus suorittaa, minkä jälkeen ne voivat aloittaa tutkimuksen vahvistetun tutkimussuunnitelman mukaisesti.
107 o artikla
1. Tutkimuksen aloittamisen jälkeen kaikki tutkimussuunnitelmaan tehtävät merkittävät muutokset on ennen niiden toteuttamista toimitettava kansalliselle toimivaltaiselle viranomaiselle tai, tapauksen mukaan, lääketurvallisuuden riskinarviointikomitealle. Kansallisen toimivaltaisen viranomaisen tai, tapauksen mukaan, lääketurvallisuuden riskinarviointikomitean on arvioitava muutokset ja ilmoitettava myyntiluvan haltijalle niiden vahvistamisesta tai vastustamisesta. Myyntiluvan haltijan on ilmoitettava asiasta jäsenvaltioille, joissa tutkimus suoritetaan.
107 p artikla
107 q artikla
Jos koordinointiryhmässä edustettuna olevat jäsenvaltiot pääsevät sopimukseen toteutettavista toimenpiteistä yksimielisesti, puheenjohtajan on todettava yhteisymmärrys ja lähetettävä ilmoitus siitä myyntiluvan haltijalle ja jäsenvaltioille. Jäsenvaltioiden on toteutettava tarvittavat toimenpiteet kyseisen myyntiluvan muuttamiseksi tai peruuttamiseksi väliaikaisesti tai kokonaan sopimuksessa vahvistetun täytäntöönpanoaikataulun mukaisesti.
Jos on sovittu muuttamisesta, myyntiluvan haltijan on toimitettava kansallisille toimivaltaisille viranomaisille asianmukainen muutoshakemus sekä päivitetty valmisteyhteenveto ja pakkausseloste täytäntöönpanoa koskevan aikataulun mukaisesti.
Sopimus on julkistettava asetuksen (EY) N:o 726/2004 26 artiklan mukaisesti perustetussa Euroopan lääkealan www-portaalissa.
Jos asiassa ei päästä yksimieliseen sopimukseen, koordinointiryhmässä edustettuna olevien jäsenvaltioiden enemmistön kanta on toimitettava komissiolle, joka soveltaa 33 ja 34 artiklassa säädettyä menettelyä.
Jos koordinointiryhmässä edustettuna olevien jäsenvaltioiden aikaansaama sopimus tai jäsenvaltioiden enemmistön kanta poikkeaa lääketurvallisuuden riskinarviointikomitean suosituksesta, koordinointiryhmän on liitettävä sopimukseen tai enemmistön kantaan yksityiskohtainen selvitys eroavuuksien tieteellisistä syistä yhdessä suosituksen kanssa.
5
LUKU
Täytäntöönpano, delegointi ja ohjeet
108 artikla
Komissio hyväksyy tässä direktiivissä tarkoitettujen lääketurvatoimenpiteiden toteuttamisen yhdenmukaistamiseksi täytäntöönpanotoimenpiteitä seuraavilla alueilla, joiden osalta lääketurvatoiminnasta säädetään 8 artiklan 3 kohdassa, 101, 104, 104 a, 107, 107 a, 107 b, 107 h, 107 n ja 107 p artiklassa:
myyntiluvan haltijan pitämän lääketurvajärjestelmän kantatiedoston sisältö ja ylläpito;
kansallisten toimivaltaisten viranomaisten ja myyntiluvan haltijan lääketurvatoimintaa koskevalle laatujärjestelmälle asetettavat vähimmäisvaatimukset.
kansainvälisesti sovittujen termien, muotojen ja standardien käyttö lääketurvatoiminnan toteuttamisessa;
Eudravigilance-tietokannan tietojen seurantaa koskevat vähimmäisvaatimukset sen selvittämiseksi, onko ilmennyt uusia riskejä tai ovatko riskit muuttuneet;
jäsenvaltioiden ja myyntiluvan haltijan suorittaman, epäiltyjä haittavaikutuksia koskevan sähköisen raportoinnin muoto ja sisältö;
sähköisesti toimitettavien määräaikaisten turvallisuuskatsausten ja riskinhallintasuunnitelmien muoto ja sisältö;
myyntiluvan myöntämisen jälkeisiä turvallisuustutkimuksia koskevien tutkimussuunnitelmien, tiivistelmien ja lopullisten tutkimusraporttien muoto.
Kyseisissä toimenpiteissä on otettava huomioon lääketurvatoiminnan alalla tehty kansainvälinen yhdenmukaistamistyö, ja niitä on tarpeen mukaan tarkasteltava uudelleen teknisen ja tieteellisen kehityksen huomioon ottamiseksi. Nämä toimenpiteet hyväksytään 121 artiklan 2 kohdassa tarkoitettua sääntelymenettelyä noudattaen.
108 a artikla
Unionin lääketurvatoimenpiteiden toteuttamisen helpottamiseksi virasto laatii yhteistyössä toimivaltaisten viranomaisten ja muiden asianosaisten kanssa
ohjeet lääketurvatoiminnan hyvistä toimintatavoista sekä toimivaltaisille viranomaisille että myyntiluvan haltijoille
tieteelliset ohjeet myyntiluvan myöntämisen jälkeisten tehokkuustutkimusten tekemisestä.
108 b artikla
Komissio julkaisee raportin jäsenvaltioiden toteuttamista lääketurvatoiminnan tehtävistä viimeistään 21 päivänä heinäkuuta 2015 ja tämän jälkeen kolmen vuoden välein.
X OSASTO
IHMISVERESTÄ JA -VERIPLASMASTA PERÄISIN OLEVIA LÄÄKKEITÄ KOSKEVAT ERITYISSÄÄNNÖKSET
109 artikla
Ihmisveren ja veriplasman keräämiseen ja tutkimiseen sovelletaan laatu- ja turvallisuusvaatimusten asettamisesta ihmisveren ja veren komponenttien keräämistä, tutkimista, käsittelyä, säilytystä ja jakelua varten sekä direktiivin 2001/83/EY muuttamisesta 27 päivänä tammikuuta 2003 annettua Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiiviä 2002/98/EY ( 14 ).
110 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava tarpeelliset toimenpiteet yhteisön omavaraisuuden edistämiseksi ihmisveren tai -plasman suhteen. Tätä tarkoitusta varten niiden tulee edistää vapaaehtoista, maksutonta veren ja veriplasman luovutusta ja toteuttaa tarpeelliset toimenpiteet vapaaehtoisista maksuttomista luovutuksista tulevaan ihmisvereen ja -veriplasmaan perustuvien valmisteiden tuotannon ja käytön kehittämiseksi. Niiden tulee antaa tällaiset toimenpiteet komissiolle tiedoksi.
XI OSASTO
VALVONTA JA RANGAISTUKSET
111 artikla
Kun toimivaltaisella viranomaisella on perusteita epäillä, että tässä direktiivissä asetettuja oikeudellisia vaatimuksia, 46 artiklan f alakohdassa ja 47 artiklassa tarkoitetut hyvän tuotantotavan ja hyvien jakelutapojen periaatteet ja yleisohjeet mukaan luettuina, ei noudateta, se voi suorittaa tarkastuksia
kolmansissa maissa sijaitsevissa vaikuttavien aineiden valmistajien tai jakelijoiden tiloissa;
apuaineiden valmistajien tai maahantuojien tiloissa.
Toimivaltaista viranomaista edustavien virkamiesten on suoritettava tarkastukset ja heillä on oltava toimivalta:
tarkastaa lääkkeiden, vaikuttavien aineiden tai apuaineiden valmistajien tuotantolaitokset ja kaupalliset laitokset sekä kaikki laboratoriot, joille valmistusluvan haltija on 20 artiklan mukaisesti antanut tarkastukset tehtäväksi;
ottaa näytteitä muun muassa riippumattoman analyysin teettämiseksi jollakin virallisella lääkevalvontalaboratoriolla tai jonkin jäsenvaltion kyseiseen tarkoitukseen nimeämällä laboratoriolla;
tutkia mitä tahansa tarkastuksen kohteeseen liittyviä asiakirjoja, jollei muuta johdu jäsenvaltioissa 21 päivänä toukokuuta 1975 voimassa olevista säännöksistä, jotka rajoittavat tätä mahdollisuutta valmistusmenetelmien kuvauksen osalta;
tarkastaa myyntiluvan haltijan tai sellaisten yritysten, joille myyntiluvan haltija on antanut tehtäväksi IX osastossa kuvattujen tehtävien toteuttamisen, toimitilat, tallenteet, asiakirjat ja lääketurvajärjestelmän kantatiedoston.
Tarkastuksen suorittaneen toimivaltaisen viranomaisen on toimitettava näiden kertomusten sisältö tarkastuksen kohteelle.
Ennen kertomuksen antamista toimivaltaisen viranomaisen on annettava tarkastuksen kohteelle tilaisuus esittää huomautuksia.
Jos tarkastukset tehdään Euroopan farmakopean monografioihin liittyvän varmentamismenettelyn yhteydessä, annetaan tarkastuksesta todistus.
Tällaisessa tapauksessa kyseisen jäsenvaltion on ilmoitettava asiasta toisille jäsenvaltioille, virastolle ja komissiolle.
Tarvittaessa kyseisten jäsenvaltioiden on toteutettava tarvittavat toimenpiteet sen varmistamiseksi, että myyntiluvan haltijaan kohdistetaan tehokkaita, oikeasuhteisia ja varoittavia seuraamuksia.
111 a artikla
Komissio antaa yksityiskohtaiset ohjeet, joissa vahvistetaan 111 artiklassa tarkoitettuihin tarkastuksiin sovellettavat periaatteet.
Jäsenvaltioiden on yhteistyössä viraston kanssa vahvistettava 40 artiklan 1 kohdassa ja 77 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen lupien, 111 artiklan 3 kohdassa tarkoitettujen kertomusten sekä 111 artiklan 5 kohdassa tarkoitettujen hyvää tuotantotapaa koskevien todistusten ja hyviä jakelutapoja koskevien todistusten muoto ja sisältö.
111 b artikla
Komissio arvioi kolmannen maan pyynnöstä, voidaanko unioniin vietäviin vaikuttaviin aineisiin sovellettavalla kyseisen maan lainsäädännöllä ja vastaavilla valvonta- ja täytäntöönpanotoimenpiteillä varmistaa vastaavantasoinen kansanterveyden suojelu kuin unionissa. Jos arvioinnissa saadaan vastaavuudesta vahvistus, kolmas maa lisätään luetteloon komission tekemällä päätöksellä. Arvioinnissa on tarkasteltava asiaa koskevia asiakirjoja ja, ellei tätä toiminta-alaa varten ole käytössä tämän direktiivin 51 artiklan 2 kohdassa tarkoitettuja järjestelyjä, arvioinnin on myös sisällettävä kolmannen maan sääntelyjärjestelmän tarkastelu paikan päällä sekä tarvittaessa kolmannen maan suorittaman tarkastuksen tarkkailu yhdessä tai useammassa vaikuttavien aineiden valmistuspaikassa. Arvioinnissa on erityisesti otettava huomioon seuraavat:
hyvää tuotantotapaa koskevat kyseisen maan säännöt;
tarkastusten säännöllisyys sen varmistamiseksi, että hyvää tuotantotapaa noudatetaan;
hyvän tuotantotavan täytäntöönpanon tehokkuus;
se, miten säännöllisesti ja nopeasti kolmas maa toimittaa tiedot niistä vaikuttavien aineiden valmistajista, jotka eivät noudata määräyksiä.
112 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että markkinoille saattamista koskevan luvan haltija ja tarvittaessa valmistusluvan haltija, toimittavat todisteet 8 artiklan 3 kohdan h alakohdassa tarkoitetulla myyntilupamenettelyllä vahvistettujen menetelmien mukaisesti suoritetuista lääkkeen tai valmistusaineiden tutkimuksista ja valmistusprosessin välivaiheessa suoritetuista tutkimuksista.
113 artikla
Sen soveltamiseksi mitä 112 artiklassa säädetään, jäsenvaltiot voivat vaatia, että immunologisten valmisteiden tai ihmisvereen tai -plasmaan perustuvien lääkkeiden valmistajat luovuttavat toimivaltaisille viranomaisille jäljennökset kaikista pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön 51 artiklan mukaisesti allekirjoittamista tarkastuskertomuksista.
114 artikla
Jos jäsenvaltio pitää sitä kansanterveyden kannalta tarpeellisena, se voi vaatia, että:
markkinoille saattamista koskevan luvan haltija luovuttaa näytteet jokaisesta pakkaamattomasta valmisteesta tai lääke-erästä ►M4 virallisen lääkevalvontalaboratorion tai jäsenvaltion tähän tarkoitukseen osoittaman laboratorion ◄ tutkittavaksi ennen liikkeelle laskemista, paitsi, jos kyse on toisessa jäsenvaltiossa valmistetusta erästä ja jos tämän jäsenvaltion toimivaltainen viranomainen on aikaisemmin tutkinut kyseessä olevan erän ja ilmoittanut sen olevan laatuvaatimusten mukaisen. Jäsenvaltioiden tulee varmistaa, että kaikki tällaiset tutkimukset saatetaan loppuun 60 päivän kuluessa näytteiden vastaanottamisesta.
115 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden valmistuksessa käytetyt valmistus- ja puhdistusprosessit ovat oikein validoidut, niiden avulla on mahdollista varmistua jatkuvasti valmistuserien yhdenmukaisuudesta ja niillä taataan, sikäli kuin se tekniikan kehityksen kannalta on mahdollista, ettei ominaisia viruskontaminaatioita esiinny. Tätä varten valmistajien on ilmoitettava toimivaltaisille viranomaisille patogeenisten virusten, jotka voivat levitä ihmisvereen tai -plasmaan perustuvien lääkkeiden välityksellä, vähentämiseen tai tuhoamiseen käyttämänsä menetelmä. Toimivaltainen viranomainen voi luovuttaa näytteet pakkaamattomasta valmisteesta tai lääkkeestä valtion laboratorion tai tähän tarkoitukseen osoitetun laboratorion tutkittavaksi, joko 19 artiklan mukaisesti tapahtuvan hakemuksen arvioinnin yhteydessä tai sen jälkeen kun markkinoille saattamista koskeva lupa on myönnetty.
116 artikla
Jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten on peruutettava lääkkeen myyntilupa väliaikaisesti tai kokonaan taikka muutettava sitä, jos lääke katsotaan haitalliseksi tai sillä ei ole terapeuttista tehoa tai riski–hyötysuhde ei ole suotuisa tai lääkkeen laadullinen ja määrällinen koostumus ei vastaa ilmoitettua. Lääkkeellä ei katsota olevan terapeuttista tehoa, kun on osoitettu, että sillä ei voida saavuttaa hoidollisia tuloksia.
►C2 Myyntilupa voidaan peruuttaa väliaikaisesti tai kokonaan taikka sitä voidaan muuttaa myös, jos ilmenee, että 8, 10, 10 a, 10 b, 10 c tai 11 artiklassa ◄ edellytetyt hakemuksen tueksi esitetyt tiedot ovat virheellisiä tai niitä ei ole muutettu 23 artiklan mukaisesti tai jotakin 21 a, 22 tai 22 a artiklassa tarkoitettua ehtoa ei ole täytetty tai 112 artiklassa tarkoitettuja tutkimuksia ei ole suoritettu.
Tämän artiklan toista kohtaa sovelletaan myös tapauksissa, joissa lääkkeen valmistusta ei suoriteta 8 artiklan 3 kohdan d alakohdan mukaisesti toimitettujen tietojen mukaisesti tai joissa tarkastuksia ei suoriteta noudattaen 8 artiklan 3 kohdan h alakohdan mukaisesti selostettuja tarkastusmenetelmiä.
117 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava, tämän kuitenkaan rajoittamatta 116 artiklassa säädettyjen toimenpiteiden soveltamista, kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että lääkkeen toimittaminen kielletään ja lääke vedetään pois markkinoilta, jos katsotaan, että:
lääke on haitallinen; tai
siltä puuttuu terapeuttinen teho;
riski–hyötysuhde ei ole suotuisa; tai
sen koostumusta laadun ja määrien suhteen ei ole ilmoitettu; tai
lääkkeen ja/tai valmistusaineiden tutkimuksia tai valmistusprosessin välivaiheessa tehtäviä tutkimuksia ei ole suoritettu tai jos jotakin muuta valmistusluvan myöntämiseen liittyvää vaatimusta tai velvollisuutta ei ole täytetty.
117 a artikla
118 artikla
118 a artikla
Seuraamukset eivät saa olla lievempiä kuin seuraamukset, joita sovelletaan kansallisen lainsäädännön vastaavanlaatuiseen ja vakavuudeltaan samanlaiseen rikkomiseen.
Säännösten, joita 1 kohdassa tarkoitetaan, on koskettava muun muassa seuraavia:
lääkeväärennösten valmistaminen, jakelu, välittäminen, maahantuonti ja vienti sekä lääkeväärennösten etämyynti tietoyhteiskunnan palvelujen avulla;
tässä direktiivissä vahvistettujen vaikuttavien aineiden valmistamista, jakelua, maahantuontia ja vientiä koskevien säännösten noudattamatta jättäminen;
tässä direktiivissä vahvistettujen apuaineiden käyttöä koskevien säännösten noudattamatta jättäminen.
Seuraamuksissa on tarvittaessa otettava huomioon lääkeväärennösten kansanterveydellinen vaara.
Komissio antaa Euroopan parlamentille ja neuvostolle viimeistään. 22 päivänä tammikuuta 2018 kertomuksen, joka sisältää yleiskatsauksen jäsenvaltioiden tämän artiklan osaksi kansallista lainsäädäntöä saattamista varten hyväksymistä toimenpiteistä sekä arvion näiden toimenpiteiden vaikuttavuudesta.
118 b artikla
Jäsenvaltioiden on järjestettävä potilas- ja kuluttajajärjestöjen ja tarvittaessa jäsenvaltioiden täytäntöönpanoa valvovien viranomaisten kanssa kokouksia, joissa annetaan julkisia tietoja lääkeväärennösten torjumiseksi toteutetuista ennaltaehkäisy- ja täytäntöönpanotoimista.
118 c artikla
Direktiiviä soveltaessaan jäsenvaltioiden on toteutettava tarvittavat toimenpiteet varmistaakseen yhteistyön lääkkeistä vastaavien toimivaltaisten viranomaisten ja tulliviranomaisten välillä.
119 artikla
Tämän osaston säännöksiä sovelletaan homeopaattisiin lääkkeisiin.
XII OSASTO
PYSYVÄ KOMITEA
120 artikla
Siirretään komissiolle valta antaa 121 a artiklan mukaisesti delegoituja säädöksiä, joilla muutetaan liitettä I tieteen ja tekniikan kehityksen huomioon ottamiseksi.
121 artikla
Päätöksen 1999/468/EY 5 artiklan 6 kohdassa tarkoitettu määräaika vahvistetaan kolmeksi kuukaudeksi.
▼M15 —————
Päätöksen 1999/468/EY 4 artiklan 3 kohdassa tarkoitetuksi määräajaksi vahvistetaan yksi kuukausi.
121 a artikla
XIII OSASTO
YLEISET SÄÄNNÖKSET
122 artikla
Kuitenkin poikkeuksellisissa tapauksissa, joissa jokin jäsenvaltio ei voi kansanterveydellisistä syistä hyväksyä 111 artiklan 1 kohdassa tarkoitetun tarkastuksen päätelmiä, kyseisen jäsenvaltion on ilmoitettava siitä viipymättä komissiolle ja virastolle. Virasto ilmoittaa asiasta asianomaisille jäsenvaltioille.
Kun komissiolle ilmoitetaan näistä käsityseroista, se voi asianomaisia jäsenvaltioita kuultuaan pyytää, että ensimmäisen tarkastuksen suorittanut tarkastaja tekee uuden tarkastuksen; tarkastajan mukana voi olla kaksi tarkastajaa muista kuin erimielisyyden osapuolina olevista jäsenvaltioista.
123 artikla
124 artikla
Jäsenvaltioiden on toimitettava toisilleen kaikki tiedot, jotka ovat tarpeen yhteisössä valmistettujen ja markkinoille saatettujen homeopaattisten lääkkeiden laadun ja vaarattomuuden takaamiseksi, ja erityisesti 122 ja 123 artiklassa tarkoitetut tiedot.
125 artikla
Tässä direktiivissä tarkoitetut jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten päätökset on perusteltava yksityiskohtaisesti.
Päätöksestä on annettava tieto asianomaiselle, jolle tulee samalla selvittää voimassa olevan lainsäädännön mukaiset muutoksenhakumahdollisuudet sekä määräajat muutoksenhaulle.
Myyntilupien myöntämisestä tai peruuttamisesta tehdyt päätökset on saatettava julkisesti saataville.
126 artikla
Lääkevalmisteen markkinoille saattamista koskevaa lupaa ei saa evätä eikä lupaa peruuttaa tilapäisesti eikä peruuttaa kokonaan muilla kuin tässä direktiivissä säädetyillä perusteilla.
Päätöstä lääkkeen valmistuksen tai kolmansista maista tapahtuvan tuonnin tilapäisestä keskeyttämisestä, lääkkeen jakelun kieltämisestä tai markkinoilta pois vetämistä ei saa tehdä muilla kuin 117 ja 118 artiklassa säädetyillä perusteilla.
126 a artikla
Ennen tällaisen myyntiluvan myöntämistä
jäsenvaltion on ilmoitettava myyntiluvan haltijalle jäsenvaltiossa, joka on myöntänyt myyntiluvan kyseiselle lääkkeelle, ehdotuksesta myöntää kyseiselle lääkkeelle tämän artiklan mukainen myyntilupa;
jäsenvaltio voi pyytää kyseisen jäsenvaltion toimivaltaista viranomaista toimittamaan kopion 21 artiklan 4 kohdassa tarkoitetusta arviointilausunnosta ja kyseisen lääkkeen voimassa olevasta myyntiluvasta. Jos tällainen pyyntö esitetään, kyseisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen on toimitettava 30 päivän kuluessa pyynnön vastaanottamisesta kopio arviointilausunnosta ja kyseisen lääkkeen myyntiluvasta.
126 b artikla
Jäsenvaltioiden on riippumattomuuden ja avoimuuden vuoksi varmistettava, että lupien myöntämisestä vastaavien toimivaltaisten viranomaisten henkilöstöllä, esittelijöillä ja asiantuntijoilla, jotka osallistuvat lupien myöntämiseen ja lääkevalvontaan, ei ole lääketeollisuudessa taloudellisia tai muita sidonnaisuuksia, jotka saattaisivat vaikuttaa heidän puolueettomuuteensa. Näiden henkilöiden on vuosittain annettava selvitys taloudellisista sidonnaisuuksistaan.
Lisäksi jäsenvaltioiden on varmistettava, että toimivaltainen viranomainen saattaa oman ja komiteoidensa työjärjestyksen sekä kokousten esityslistat ja pöytäkirjat samoin kuin päätökset, äänestystulokset ja ilmaistut perustelut sekä vähemmistöön jääneet mielipiteet julkisesti saataville.
127 artikla
Valmistajan, viejän tai kolmannen tuovan maan viranomaisten pyynnöstä jäsenvaltion on todistettava, että lääkkeen valmistajalla on valmistuslupa. Antaessaan tällaisia todistuksia jäsenvaltioiden tulee noudattaa seuraavia vaatimuksia:
niiden on otettava huomioon voimassa olevat Maailman terveysjärjestön hallinnolliset järjestelyt,
niiden on toimitettava vientiin tarkoitetuista, alueellaan luvan saaneista lääkkeistä valmisteen ominaisuuksia koskeva yhteenveto, sellaisena kuin se on hyväksytty 21 artiklan mukaisesti.
127 a artikla
Kun lääkkeelle on määrä myöntää myyntilupa asetuksen (EY) N:o 726/2004 mukaisesti ja kun ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevä komitea viittaa lausunnossaan kyseisen asetuksen 9 artiklan 4 kohdan c, ca, cb tai cc alakohdassa tarkoitettuihin suositeltuihin ehtoihin tai rajoituksiin, komissio voi tehdä jäsenvaltioille osoitetun päätöksen kyseisten ehtojen tai rajoitusten täytäntöönpanosta tämän direktiivin 33 ja 34 artiklan mukaisesti.
127 b artikla
Jäsenvaltioiden on varmistettava, että käyttämättömille tai vanhentuneille lääkkeille on asianmukaiset keräysjärjestelmät.
XIV OSASTO
LOPPUSÄÄNNÖKSET
128 artikla
Kumotaan direktiivit 65/65/ETY, 75/318/ETY, 75/319/ETY, 89/342/ETY, 89/343/ETY, 89/381/ETY, 92/25/ETY, 92/26/ETY, 92/27/ETY, 92/28/ETY ja 92/73/ETY sellaisina kuin ne ovat muutettuina liitteessä II olevassa A osassa luetelluilla direktiiveillä, sanotun kuitenkaan rajoittamatta jäsenvaltioiden velvoitteita, jotka koskevat liitteessä II olevassa B osassa mainittuja määräaikoja direktiivien saattamiseksi osaksi kansallista lainsäädäntöä.
Viittauksia kumottuihin direktiiveihin pidetään viittauksina tähän direktiiviin liitteessä III olevan vastaavuustaulukon mukaisesti.
129 artikla
Tämä direktiivi tulee voimaan kahdentenakymmenentenä päivänä sen jälkeen, kun se on julkaistu Euroopan yhteisöjen virallisessa lehdessä.
130 artikla
Tämä direktiivi on osoitettu kaikille jäsenvaltioille.
LIITE I
LÄÄKEVALMISTEIDEN TESTAUKSEEN LIITTYVÄT ANALYYTTISET, TOKSIKOLOGIS-FARMAKOLOGISET JA KLIINISET STANDARDIT JA TUTKIMUSSUUNNITELMAT
|
SISÄLLYSLUETTELO |
|
|
Johdanto ja yleiset periaatteet |
|
|
Osa I: Markkinoille saattamista koskevien lupa-asiakirjojen vakiovaatimukset |
|
|
1. |
|
|
1.1. |
|
|
1.2. |
|
|
1.3. |
|
|
1.3.1. |
|
|
1.3.2. |
|
|
1.3.3. |
|
|
1.3.4. |
|
|
1.4. |
|
|
1.5. |
|
|
1.6. |
|
|
2. |
|
|
2.1. |
|
|
2.2. |
|
|
2.3. |
|
|
2.4. |
|
|
2.5. |
|
|
2.6. |
|
|
2.7. |
|
|
3. |
|
|
3.1. |
|
|
3.2. |
|
|
3.2.1. |
|
|
3.2.1.1. |
|
|
3.2.1.2. |
|
|
3.2.1.3. |
|
|
3.2.1.4. |
|
|
3.2.1.5. |
|
|
3.2.1.6. |
|
|
3.2.1.7. |
|
|
3.2.2. |
|
|
3.2.2.1. |
|
|
3.2.2.2. |
|
|
3.2.2.3. |
|
|
3.2.2.4. |
|
|
3.2.2.5. |
|
|
3.2.2.6. |
|
|
3.2.2.7. |
|
|
3.2.2.8. |
|
|
4. |
|
|
4.1. |
|
|
4.2. |
|
|
4.2.1. |
|
|
4.2.2. |
|
|
4.2.3. |
|
|
5. |
|
|
5.1. |
|
|
5.2. |
|
|
5.2.1. |
|
|
5.2.2. |
|
|
5.2.3. |
|
|
5.2.4. |
|
|
5.2.5. |
|
|
5.2.5.1. |
|
|
5.2.5.2. |
|
|
5.2.6. |
|
|
5.2.7. |
|
|
II osa: Markkinoille saattamista koskevat erityiset lupa-asiakirjat ja vaatimukset |
|
|
1. |
|
|
2. |
|
|
3. |
|
|
4. |
|
|
5. |
|
|
6. |
|
|
7. |
|
|
III osa: Erityiset lääkevalmisteet |
|
|
1. |
|
|
1.1. |
|
|
1.2. |
|
|
2. |
|
|
2.1. |
|
|
2.2. |
|
|
3. |
|
|
4. |
|
|
5. |
|
|
IV osa: Pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävät lääkkeet |
|
|
1. |
Johdanto |
|
2. |
Määritelmät |
|
2.1 |
Geeniterapiassa käytettävät lääkkeet |
|
2.2 |
Somaattisessa soluterapiassa käytettävät lääkkeet |
|
3. |
Moduulia 3 koskevat erityisvaatimukset |
|
3.1 |
Kaikkia pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettäviä lääkkeitä koskevat erityisvaatimukset |
|
3.2 |
Geeniterapiassa käytettäviä lääkkeitä koskevat erityisvaatimukset |
|
3.2.1 |
Johdanto: lopputuote, vaikuttava aine ja lähtöaineet |
|
3.2.1.1 |
Geeniterapiassa käytettävät lääkkeet, jotka sisältävät yhden tai useamman yhdistelmänukleiinihapposekvenssin tai yhden tai useamman geneettisesti muunnetun mikro-organismin tai viruksen |
|
3.2.1.2 |
Geeniterapiassa käytettävät lääkkeet, jotka sisältävät geneettisesti muunnettuja soluja |
|
3.2.1.3 |
|
|
3.2.1.4 |
|
|
3.2.1.5 |
|
|
3.2.2 |
Erityisvaatimukset |
|
3.3 |
Somaattisessa soluterapiassa käytettäviä lääkkeitä ja kudosmuokkaustuotteita koskevat erityisvaatimukset |
|
3.3.1 |
Johdanto: lopputuote, vaikuttava aine ja lähtöaineet |
|
3.3.2 |
Erityisvaatimukset |
|
3.3.2.1 |
Lähtöaineet |
|
3.3.2.2 |
Valmistusprosessi |
|
3.3.2.3 |
Ominaispiirteiden kuvaus ja valvontastrategia |
|
3.3.2.4 |
Apuaineet |
|
3.3.2.5 |
Kehitystutkimukset |
|
3.3.2.6 |
Referenssimateriaalit |
|
3.4 |
Laitteita sisältäviä pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettäviä lääkkeitä koskevat erityisvaatimukset |
|
3.4.1 |
Asetuksen (EY) N:o 1394/2007 7 artiklassa tarkoitetut laitteita sisältävät pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävät lääkkeet |
|
3.4.2 |
Asetuksen (EY) N:o 1394/2007 2 artiklan 1 kohdan d alakohdassa määritellyt pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävät yhdistelmälääkkeet |
|
4. |
Moduulia 4 koskevat erityisvaatimukset |
|
4.1 |
Kaikkia pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettäviä lääkkeitä koskevat erityisvaatimukset |
|
4.2 |
Geeniterapiassa käytettäviä lääkkeitä koskevat erityisvaatimukset |
|
4.2.1 |
Farmakologia |
|
4.2.2 |
Farmakokinetiikka |
|
4.2.3 |
Toksikologia |
|
4.3 |
Somaattisessa soluterapiassa käytettäviä lääkkeitä ja kudosmuokkaustuotteita koskevat erityisvaatimukset |
|
4.3.1 |
Farmakologia |
|
4.3.2 |
Farmakokinetiikka |
|
4.3.3 |
Toksikologia |
|
5. |
Moduulia 5 koskevat erityisvaatimukset |
|
5.1 |
Kaikkia pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettäviä lääkkeitä koskevat erityisvaatimukset |
|
5.2 |
Geeniterapiassa käytettäviä lääkkeitä koskevat erityisvaatimukset |
|
5.2.1 |
Ihmisiä koskevat farmakokineettiset tutkimukset |
|
5.2.2 |
Ihmisiä koskevat farmakodynaamiset tutkimukset |
|
5.2.3 |
Turvallisuustutkimukset |
|
5.3 |
Somaattisessa soluterapiassa käytettäviä lääkkeitä koskevat erityisvaatimukset |
|
5.3.1 |
Somaattisessa soluterapiassa käytettävät lääkkeet, joiden vaikutustapa perustuu määriteltyjen aktiivisten biomolekyylien tuotantoon |
|
5.3.2 |
Somaattisessa soluterapiassa käytettävien lääkkeiden komponenttien biodistribuutio, pysyvyys ja pitkäaikainen pysyvyys siirteenä |
|
5.3.3 |
Turvallisuustutkimukset |
|
5.4 |
Kudosmuokkaustuotteita koskevat erityisvaatimukset |
|
5.4.1 |
Farmakokineettiset tutkimukset |
|
5.4.2 |
Farmakodynaamiset tutkimukset |
|
5.4.3 |
Turvallisuustutkimukset |
Johdanto ja yleiset periaatteet
|
(1) |
Myyntilupaan liitetyt 8 artiklan ja 10 artiklan 1 kohdan mukaiset tiedot ja asiakirjat on esitettävä tässä liitteessä asetettujen vaatimusten mukaisesti ja niiden on oltava seuraavien komission julkaisemien ohjeiden mukaisia: The rules governing medicinal products in the European Community (Lääkkeisiin sovellettavat säännöt Euroopan yhteisössä), Volume 2 B, Notice to applicants, Medicinal products for human use, Presentation and content of the dossier, Common Technical Document (CTD). |
|
(2) |
Tiedot ja asiakirjat on esitettävä viitenä moduulina: moduulissa 1 on Euroopan yhteisöä koskevia hallinnollisia tietoja, moduulissa 2 on laatua koskeva, ei-kliininen ja kliininen tiivistelmä, moduulissa 3 on kemiallisia, farmaseuttisia ja biologisia tietoja, moduulissa 4 on ei-kliiniset raportit, ja moduulissa 5 on kliinisiä tutkimuksia koskevat raportit. Tässä esitystavassa käytetään kaikille ICH-alueille ( 16 ) (Euroopan yhteisö, Yhdysvallat, Japani) yhteistä muotoa. Kyseisten viiden moduulin on oltava muodoltaan, sisällöltään ja numeroinniltaan täysin edellä mainitun hakijoiden oppaan (Notice to Applicants) niteessä 2 B kuvattujen yksityiskohtien mukaiset. |
|
(3) |
Euroopan yhteisön CTD-esitysmuotoa käytetään kaiken tyyppisissä myyntilupahakemuksissa riippumatta sovellettavasta menettelystä (keskitetty, tunnustamismenettelyyn perustuva tai kansallinen menettely) ja siitä, onko kyseessä täydellinen vai lyhennetty hakemus. Samoin sitä sovelletaan kaiken tyyppisiin tuotteisiin, myös uusiin kemiallisiin yhdisteisiin (NCE), radiofarmaseuttisiin valmisteisiin, veriplasmasta peräisin oleviin lääkkeisiin, rokotteisiin, kasviperäisiin lääkevalmisteisiin jne. |
|
(4) |
Kootessaan asiakirjoja myyntilupahakemusta varten hakijoiden on otettava huomioon myös lääkevalmistekomitean (CPMP) hyväksymät ja Euroopan lääkearviointiviraston (EMEA) julkaisemat tieteelliset ohjeet, jotka koskevat ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden laatua, turvallisuutta ja tehoa, ja muut lääkkeitä koskevat yhteisön ohjeet, jotka komissio on julkaissut julkaisun The rules governing medicinal products in the European Community eri osissa. |
|
(5) |
Asiakirja-aineiston laatua koskevassa osassa (kemialliset, farmaseuttiset ja biologiset tiedot) käytetään Euroopan farmakopean kaikkia monografioita (myös yleisiä) sekä yleisiä lukuja. |
|
(6) |
Tuotantoprosessin on oltava ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden hyvien tuotantotapojen periaatteista ja yleisohjeista annetun komission direktiivin 91/356/ETY ( 17 ) mukaisia ja niiden hyvien tuotantotapojen periaatteiden ja yleisohjeiden mukaisia, jotka komission on julkaissut julkaisun The rules governing medicinal products in the European Community osassa 4. |
|
(7) |
Kaikki tiedot, valmisteen kannalta sekä suotuisat että kielteiset, joilla on merkitystä asianomaisen lääkkeen arvioinnissa, on liitettävä hakemukseen. Kaikki merkitykselliset yksityiskohdat on annettava erityisesti niistä lääkkeiden farmakologis-toksikologisista tai kliinisistä tutkimuksista tai tutkimuksista, jotka ovat keskeneräisiä tai on keskeytetty ja/tai terapeuttisia käyttötarkoituksia koskevista suoritetuista tutkimuksista, jotka eivät käy ilmi hakemuksesta. |
|
(8) |
Kaikkien Euroopan yhteisössä suoritettavien kliinisten lääketutkimusten on oltava hyvän kliinisen tutkimustavan noudattamista ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden kliinisissä tutkimuksissa koskevien jäsenvaltioiden lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/20/EY ( 18 ) vaatimusten mukaisia. Jotta Euroopan yhteisön ulkopuolella suoritetut kliiniset tutkimukset, jotka liittyvät Euroopan yhteisössä käytettäväksi tarkoitettuihin lääkkeisiin, voitaisiin ottaa huomioon lupahakemusta arvioitaessa, ne on hyvän kliinisen käytännön ja eettisten periaatteiden osalta suunniteltava, toteuttava ja raportoitava direktiivin 2001/20/EY säännöksiä vastaavien periaatteiden mukaisesti. Ne on suoritettava niiden eettisten periaatteiden mukaisesti, jotka käyvät ilmi esim. Helsingin julistuksesta. |
|
(9) |
Ei-kliiniset (farmakologis-toksikologiset) tutkimukset on suoritettava hyvän laboratoriokäytännön periaatteiden noudattamista kemiallisten aineiden kokeissa ja periaatteiden noudattamisen todentamista koskevien lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä annetun neuvoston direktiivin 87/18/ETY ( 19 ) ja hyvän laboratoriokäytännön (GLP) tarkastamisesta ja todentamisesta annetun neuvoston direktiivin 88/320/ETY ( 20 ) mukaisesti. |
|
(10) |
Jäsenvaltioiden on myös varmistettava, että kaikki eläinkokeet suoritetaan kokeisiin ja muihin tieteellisiin tarkoituksiin käytettävien eläinten suojelua koskevien jäsenvaltioiden lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä 24 päivänä marraskuuta 1986 annetun neuvoston direktiivin 86/609/ETY mukaisesti. |
|
(11) |
Etujen ja haittojen jatkuvaa arviointia varten kaikki uudet tiedot, joita ei ole alkuperäisessä lupahakemuksessa, ja kaikki lääketurvatoimintaa koskevat tiedot on annettava toimivaltaiselle viranomaiselle. Myyntiluvan myöntämisen jälkeen kaikki muutokset asiakirjojen tietoihin on annettava toimivaltaisille viranomaisille myyntiluvan ehtojen muutosten tutkimista koskevien komission asetusten (EY) N:o 1084/2003 ( 21 ) ja (EY) N:o 1085/2003 ( 22 ), sellaisena kuin ne ovat muutettuina, mukaisesti tai tarvittaessa kansallisten säännösten mukaisesti sekä komission julkaisun The rules governing medicinal products in the European Community osan 9 vaatimusten mukaisesti. Tämä liite on jaettu neljään eri osaan:
—
Osassa I kuvataan vakiohakemuksen muoto, valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät, pakkausseloste ja pakkausta koskevat vaatimukset (moduulit 1-5).
—
Osassa II selostetaan ”lupahakemusten erityiskäsittelyä” koskevat poikkeukset, joita ovat vakiintunut lääkinnällinen käyttö, olennaisilta osiltaan samanlaiset tuotteet, kiinteät yhdistelmälääkevalmisteet, samankaltaiset biologiset tuotteet, poikkeukselliset olosuhteet ja sekamuotoiset hakemukset (osittain kirjallisuudessa mainittu tutkimus ja osittain oma tutkimus).
—
Osassa III käsitellään ”lupahakemuksille asetettuja erityisvaatimuksia” biologisten lääkevalmisteiden (veriplasman päätiedot sisältävä asiakirja, rokoteantigeenin päätiedot sisältävä asiakirja), radiofarmaseuttisten lääkkeiden, homeopaattisten lääkevalmisteiden, kasviperäisten lääkevalmisteiden ja harvinaislääkkeiden osalta.
—
Osa IV käsittelee pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettäviä lääkkeitä ja koskee erityisvaatimuksia, jotka on asetettu geeniterapiassa käytettäville lääkkeille (joissa käytetään ihmisen autologista tai allogeenista järjestelmää tai ksenogeenista järjestelmää) ja sekä ihmisistä että eläimistä peräisin oleville soluterapiassa käytettäville lääkkeille ja ksenogeenisille siirrännäislääkkeille.
|
OSA I
MYYNTILUPA-ASIAKIRJOJEN VAKIOVAATIMUKSET
1. MODUULI 1: HALLINNOLLISET TIEDOT
1.1. Sisällys
Myyntilupahakemuksen moduuleista 1-5 on esitettävä kattava sisällysluettelo.
1.2. Hakemuskaavake
Hakemuksen kohteena olevasta lääkkeestä on ilmoitettava nimi, vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden nimi tai nimet, sekä lääkemuoto, antoreitti, vahvuus ja pakkausmuoto, mukaan lukien päällys.
Hakijan on ilmoitettava nimensä ja osoitteensa sekä valmistajan tai valmistajien nimet ja osoitteet ja tuotannon eri vaiheisiin liittyvät paikat (mukaan luettuna lopputuotteen valmistaja ja vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden valmistaja tai valmistajat) sekä tarvittaessa maahantuojan nimi ja osoite.
Hakijan on annettava tiedot hakemuksen tyypistä ja mahdollisesti toimitetuista näytteistä.
Hakijan on liitettävä hallinnollisiin tietoihin jäljennökset valmistusluvasta sellaisena kuin se on määritelty 40 artiklassa, luettelo niistä maista, joissa lupa on myönnetty, jäljennökset 11 artiklan mukaisista valmisteyhteenvedoista, sellaisina kuin jäsenvaltiot ovat ne hyväksyneet, sekä luettelo maista, joissa lupahakemus on jätetty.
Kuten hakemuskaavakkeessa mainitaan, hakijoiden on toimitettava mm. yksityiskohtaiset tiedot hakemuksen kohteena olevasta lääkkeestä, hakemuksen oikeusperusta, ehdotettu myyntiluvan haltija ja valmistaja(t), tiedot harvinaislääkkeen tilanteesta, tieteellisestä neuvonnasta ja pediatrinen kehitysohjelma.
1.3. Valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste
1.3.1. Valmisteyhteenveto
Hakijan on esitettävä 11 artiklan mukainen valmisteyhteenveto.
1.3.2. Myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste
Pakkauksen ja ulomman päällyksen sekä pakkausselosteen ehdotetut merkinnät on toimitettava. Niiden on oltava yhtenevät kaikkien ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden merkintöjä (63 artikla) ja pakkausselostetta (59 artikla) koskevassa V osastossa lueteltujen pakollisten mainintojen kanssa.
1.3.3. Vedokset ja näytteet
Hakijan on toimitettava kyseistä lääkettä varten näytteet tai vedokset pakkauksista, etiketeistä ja pakkausselosteista.
1.3.4. Jäsenvaltioissa jo hyväksytyt valmisteyhteenvedot
Hakemuskaavakkeen hallinnollisiin tietoihin on tarvittaessa liitettävä jäljennökset kaikista valmisteyhteenvedoista 11 ja 21 artiklan mukaisesti, sellaisina kuin jäsenvaltiot ovat ne hyväksyneet, ja luettelo maista, joissa lupahakemus on jätetty.
1.4. Tiedot asiantuntijoista
Direktiivin 12 artiklan 2 kohdan mukaan asiantuntijoiden on annettava yksityiskohtaiset lausunnot havainnoistaan, jotka koskevat myyntilupa-asiakirjoja ja tietoja ja erityisesti moduuleja 3, 4 ja 5 (kemiallisesta, farmaseuttisesta, biologisesta, ei-kliinisestä ja kliinisestä asiakirja-aineistosta). Asiantuntijoiden edellytetään tarkastelevan ratkaisevia seikkoja, jotka liittyvät lääkkeen laatuun ja eläimiin ja ihmisiin kohdistuneisiin tutkimuksiin, sekä tuovan esille kaikki arvioinnin kannalta olennaiset tiedot.
Nämä vaatimukset täytetään toimittamalla yleinen laatutiivistelmä, ei-kliininen katsaus (eläimillä suoritettuja tutkimuksia koskevat tiedot) ja kliininen katsaus, jotka sijoitetaan myyntilupahakemuksen asiakirja-aineiston moduuliin 2. Moduulissa 1 on esitettävä asiantuntijoiden allekirjoittama lausunto sekä lyhyt selostus heidän koulutuksestaan ja ammatillisesta kokemuksestaan. Asiantuntijoilla on oltava soveltuva tekninen tai ammatillinen pätevyys. Asiantuntijan ammatillinen suhde hakijaan on ilmoitettava.
1.5. Erilaisia hakemustyyppejä koskevat erityisvaatimukset
Erilaisia hakemustyyppejä koskevia erityisvaatimuksia käsitellään tämän liitteen osassa II.
1.6. Ympäristövaarojen arviointi
Myyntilupahakemusten on tarvittaessa sisällettävä ympäristövaarojen arviointi, jossa arvioidaan lääkkeen käytöstä ja/tai hävittämisestä ympäristölle mahdollisesti koituvat vaarat ja tehdään ehdotuksia asianmukaisiksi merkintöjä koskeviksi säännöksiksi. Arvioinnissa on tarkasteltava ympäristövaaroja, jotka liittyvät geneettisesti muunnettujen organismien tarkoituksellisesta levittämisestä ympäristöön ja neuvoston direktiivin 90/220/ETY kumoamisesta annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/18/EY ( 23 ) 2 artiklassa tarkoitettuja geneettisesti muunnettuja organismeja (GMO) sisältävien tai niistä koostuvien lääkkeiden levittämiseen.
Ympäristövaaroja koskevat tiedot on esitettävä moduulin 1 liitteenä.
Tiedot on esitettävä direktiivin 2001/18/EY säännösten mukaisesti, ja kaikki komission kyseisen direktiivin täytäntöönpanon yhteydessä julkaisemat ohjeet on otettava huomioon.
Tiedot on esitettävä seuraavasti:
Mukana on oltava laatijan päivätty allekirjoitus, tiedot laatijan koulutuksesta ja ammattikokemuksesta sekä lausunto laatijan suhteesta hakijaan.
2. MODUULI 2: TIIVISTELMÄT
Tämän moduulin on tarkoitus sisältää tiivistelmät myyntilupaa koskevan asiakirja-aineiston moduuleissa 3, 4 ja 5 esitetyistä kemiallisista, farmaseuttisista ja biologisista tiedoista, ei-kliinisistä tiedoista ja kliinisistä tiedoista sekä direktiivin 12 artiklassa kuvatut raportit/katsaukset.
Kriittiset kohdat on käsiteltävä ja analysoitava. Tietoja koskevat tiivistelmät, myös taulukkomuotoiset, on toimitettava. Raporttien on sisällettävä tarkat viittaukset pääasiakirja-aineiston sisältämiin tietoihin, jotka on esitetty moduulissa 3 (kemialliset, farmaseuttiset ja biologiset asiakirjat), moduulissa 4 (ei-kliiniset asiakirjat) ja moduulissa 5 (kliiniset asiakirjat).
Moduulin 2 sisältämien tietojen on oltava muodoltaan, sisällöltään ja numeroinniltaan täysin edellä mainitun hakijan oppaan niteessä 2 kuvattujen yksityiskohtien mukaiset. Katsausten ja tiivistelmien on oltava seuraavien perusperiaatteiden ja -vaatimusten mukaisia:
2.1. Yleinen sisällysluettelo
Moduulin 2 on sisällettävä luettelo moduuleissa 2-5 esitetyistä tieteellisistä asiakirjoista.
2.2. Johdanto
Farmakologista luokkaa, vaikutustapaa ja sen lääkkeen ehdotettua kliinistä käyttöä, jolle markkinoille saattamista koskevaa lupaa haetaan, koskevat tiedot on toimitettava.
2.3. Yleinen laatutiivistelmä
Yleiseen laatutiivistelmään on sisällytettävä kemiallisia, farmaseuttisia ja biologisia tietoja koskeva katsaus.
Tärkeimpiä kriittisiä parametrejä ja laatunäkökohtiin liittyviä seikkoja ja perusteita on painotettava tapauksissa, joissa sovellettavia ohjeita ei ole noudatettu. Tämän asiakirja on esitettävä moduulissa 3 lueteltujen asiaa koskevien tietojen muotoa ja järjestystä.
2.4. Ei-kliininen katsaus
Integroitu ja kriittinen arvio lääkkeen ei-kliinisestä arvioinnista eläimillä/in vitro on esitettävä. Mukaan on liitettävä analyysimenetelmistä ja sovellettavista suuntaviivoista poikkeamista koskeva kuvaus ja perustelut.
Muiden kuin biologisten lääkevalmisteiden osalta mukaan on liitettävä arvio epäpuhtauksista ja hajoamistuotteista sekä niiden mahdolliset farmakologiset ja toksikologiset vaikutukset. Ei-kliinisissä tutkimuksissa käytettyjen yhdisteiden ja markkinoille saatettavan tuotteen kiraalisuudessa, kemiallisessa muodossa ja epäpuhtauskoostumuksessa ilmenevien erojen vaikutukset on käsiteltävä.
Biologisten lääkevalmisteiden osalta on arvioitava ei-kliinisissä tutkimuksissa, kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoitavassa lääkkeessä käytettyjen aineiden vertailukelpoisuutta.
Kaikista uusista apuaineista on suoritettava erityinen turvallisuusarvio.
Lääkkeen ominaisuudet, sellaisina kuin ne on ei-kliinisissä tutkimuksissa osoitettu, on määriteltävä, ja tulosten vaikutuksia lääkkeen turvallisuuteen aiotussa kliinisessä käytössä ihmisillä on käsiteltävä.
2.5. Kliininen katsaus
Kliinisen katsauksen on tarkoitus tarjota kliinisen yhteenvedon ja moduulin 5 sisältämän kliinisen tiedon kriittinen analyysi. Lääkkeen kliinisen kehittämisen toimintatapa, mukaan luettuna kriittinen tutkimussuunnitelma, tutkimuksia koskevat päätökset ja tutkimusten tuloksellisuus on esitettävä.
Lyhyt katsaus kliinisiin tuloksiin, mukaan luettuna merkittävät rajoitukset, sekä kliinisten tutkimusten päätelmiin perustuvien etujen ja vaarojen arviointi on toimitettava. On toimitettava tulkinta siitä, miten tehoa ja turvallisuutta koskevan testauksen tulokset tukevat ehdotettua annostelua ja hoitoaiheiden valintaa, sekä arvio siitä, miten valmisteyhteenvedolla ja muilla menettelyillä optimoidaan edut ja hallitaan vaarat.
Kehittämisen aikana ilmenneet tehoon tai turvallisuuteen liittyvät seikat ja ratkaisemattomat kysymykset on selitettävä.
2.6. Ei-kliininen tiivistelmä
Eläimillä/in vitro suoritettuja farmakologisia, farmakokineettisiä ja toksikologisia tutkimuksia koskevat tiedot on toimitettava teksti- ja taulukkomuotoisina tiivistelminä, joissa esitysjärjestyksen on oltava seuraava:
2.7. Kliininen tiivistelmä
Moduulin 5 sisältävän, lääkettä koskevan kliinisen tiedon yksityiskohtainen tiivistelmä on toimitettava. Tiivistelmän on sisällettävä tulokset kaikista biofarmaseuttisista tutkimuksista, kliinisen farmakologian tutkimuksista sekä kliinistä tehoa ja turvallisuutta koskevista tutkimuksista. Kuvaus yksittäisistä tutkimuksista on toimitettava.
Kliinisten tietojen tiivistelmä on esitettävä seuraavassa järjestyksessä:
3. MODUULI 3: KEMIKAALEJA JA/TAI BIOLOGISESTI VAIKUTTAVIA AINEITA SISÄLTÄVIEN LÄÄKKEIDEN KEMIALLISET, FARMASEUTTISET JA BIOLOGISET TIEDOT
3.1. Esitysmuoto ja -tapa
Moduulin 3 yleinen rakenne on seuraava:
3.2 Sisältö: perusperiaatteet ja -vaatimukset
|
(1) |
Toimitettavien kemiallisten, farmaseuttisten ja biologisten tietojen on sisällettävä vaikuttavan aineen/aineiden ja lopullisen lääkevalmisteen osalta kaikki merkittävät tiedot seuraavista: kehittäminen, valmistusprosessi, ominaispiirteet ja ominaisuudet, laadunvarmistustoimet ja -vaatimukset, säilyvyys sekä kuvaus valmiin lääkkeen koostumuksesta ja pakkauksesta. |
|
(2) |
On toimitettava kaksi tietopakettia, joista toinen käsittelee vaikuttavaa ainetta/aineita ja toinen lopullista lääkettä. |
|
(3) |
Tässä moduulissa on lisäksi annettava yksityiskohtaiset tiedot vaikuttavan aineen/aineiden ja apuaineiden valmistuksessa käytetyistä lähtö- ja raaka-aineista ja lopullisen lääkevalmisteen koostumukseen sisällytetyistä apuaineista. |
|
(4) |
Kaikki vaikuttavan aineen ja lopullisen lääkevalmisteen valmistuksessa ja tarkastuksessa käytetyt menettelyt ja menetelmät ja kuvattava niin tarkasti, että ne voidaan toistaa toimivaltaisen viranomaisen pyynnöstä suoritettavissa tarkastuksissa. Kaikkien testimenetelmien on oltava sen hetken tieteen kehityksen tason mukaisia ja validoituja. Validointitutkimusten tulokset on ilmoitettava. Jos testimenetelmät sisältyvät Euroopan farmakopeaan, kuvaus korvataan asianmukaisella yksityiskohtaisella viittauksella monografiaan/monografioihin ja yleiseen lukuun / yleisiin lukuihin. |
|
(5) |
Euroopan farmakopean monografioita tai jäsenvaltion farmakopeaa sovelletaan kaikkiin siinä mainittuihin aineisiin, valmisteisiin ja lääkemuotoihin. Muiden aineiden suhteen jokainen jäsenvaltio voi vaatia oman kansallisen farmakopeansa noudattamista. Kuitenkin jos Euroopan farmakopean tai jäsenvaltion farmakopean materiaali on valmisteltu menetelmällä, jonka vuoksi farmakopean monografiaan jää valvomattomia epäpuhtauksia, nämä epäpuhtaudet ja niiden suurimmat sallitut määrät on ilmoitettava ja annettava selvitys soveltuvasta testimenetelmästä. Jos Euroopan farmakopean tai kansallisen farmakopean monografian vaatimukset voivat olla aineen laadun takaamiseksi riittämättömiä, toimivaltaiset viranomaiset voivat vaatia myyntiluvan haltijalta asianmukaisempia vaatimuksia. Toimivaltaiset viranomaiset ilmoittavat asiasta viranomaisille, jotka vastaavat kyseisestä farmakopeasta. Myyntiluvan haltijan on annettava farmakopeasta vastaaville viranomaisille yksityiskohtaiset tiedot väitetyistä puutteista ja sovellettavista täydentävistä vaatimuksista. Jos analyysimenetelmät sisältyvät Euroopan farmakopeaan, kuvaus korvataan asianmukaisella yksityiskohtaisella viittauksella monografiaan/monografioihin ja yleiseen lukuun / yleisiin lukuihin. |
|
(6) |
Jos lähtö- ja raaka-aineita, vaikuttavaa ainetta/aineita tai apuainetta/-aineita ei ole Euroopan farmakopeassa eikä jäsenvaltion farmakopeassa, viittaus yhteisön ulkopuolisen maan farmakopeaan voidaan sallia. Tässä tapauksessa hakijan on toimitettava jäljennös monografiasta ja monografian sisältämien analyysimenetelmien validointitiedoista tarvittaessa käännöksineen. |
|
(7) |
Jos vaikuttava aine ja/tai raaka- ja lähtöaine tai apuaine on Euroopan farmakopean monografian mukainen, hakija voi hakea soveltuvuutta osoittavaa todistusta, ja jos sen myöntää European Directorate for the Quality of Medicines, se on esitettävä tämän moduulin asiaankuuluvassa kohdassa. Todistuksen Euroopan farmakopean monografian mukaisuudesta katsotaan korvaavan tässä moduulissa kuvattujen asiaa koskevien kohtien sisältämät tiedot. Valmistajan on annettava kirjallinen vakuutus hakijalle siitä, että valmistusmenetelmää ei ole muutettu sen jälkeen, kun European Directorate for the Quality of Medicines on myöntänyt soveltuvuutta osoittavan todistuksen. |
|
(8) |
Selvästi määritellyn vaikuttavan aineen osalta vaikuttavan aineen valmistaja tai hakija voi järjestää niin, että vaikuttavan aineen valmistaja toimittaa
(i)
yksityiskohtaisen kuvauksen valmistusmenetelmästä,
(ii)
tiedot laadunvarmistuksesta valmistuksen aikana ja
(iii)
prosessin validoinnista erillisenä asiakirjana suoraan toimivaltaisille viranomaisille vaikuttavan aineen päätiedot sisältävänä asiakirjana (Active Substance Master File). Tällöin valmistajan on kuitenkin toimitettava hakijalle kaikki tiedot, joita hakija voi tarvita voidakseen ottaa lääkkeestä vastuun. Valmistajan on vahvistettava hakijalle kirjallisesti, että se varmistaa valmiste-erien yhdenmukaisuuden ja ettei se muuta valmistusprosessia tai vaatimuksia ilmoittamatta siitä hakijalle. Tällaista muutoshakemusta tukevat asiakirjat ja tiedot on toimitettava toimivaltaisille viranomaisille; nämä asiakirjat ja tiedot on annettava myös hakijalle, jos ne koskevat päätiedot sisältävän asiakirjan avointa osaa. |
|
(9) |
Erityistoimenpiteet eläinten spongiformisten enkefalopatioiden (märehtijöistä peräisin olevien aineiden) siirtymisen estämiseksi: hakijan on valmistusprosessin jokaisessa vaiheessa osoitettava, että aineet ovat komission Euroopan unionin virallisessa lehdessä julkaiseman asiakirjan Ohjeet lääkkeiden välityksellä tapahtuvan eläinten spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien siirtymisriskin minimoimiseksi ja sen päivitysten mukaisia. Kyseisten ohjeiden noudattaminen voidaan osoittaa toimittamalla joko mieluiten todistus Euroopan farmakopean vastaavan monografian olemassaolosta, jonka myöntää European Directorate for the Quality of Medicines, tai vaatimustenmukaisuuden todistavat tieteelliset tiedot. |
|
(10) |
Vieraiden aineiden osalta on toimitettava tiedot, joissa arvioidaan vieraiden aineiden aiheuttaman mahdollisen adventiivisen virus- tai muun tartunnan vaaroja, siten kuin Euroopan farmakopean asiaankuuluvan yleismonografian ja yleisen luvun asiaa koskevissa ohjeissa vahvistetaan. |
|
(11) |
Kaikki erityislaitteet ja -välineet, joita saatetaan käyttää lääkkeen valmistusprosessin tai tarkastustoimien jossakin vaiheessa, on kuvattava riittävän tarkasti. |
|
(12) |
Mikäli tuote kuuluu tämän direktiivin soveltamisalaan Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EU) 2017/745 ( 24 ), 1 artiklan 8 kohdan tai 1 artiklan 9 kohdan toisen alakohdan mukaisesti, markkinoille saattamista koskeviin lupa-asiakirjoihin on sisällyttävä laitteesta koostuvan osan vaatimustenmukaisuuden arvioinnista kyseisen asetuksen liitteessä I vahvistettuihin sovellettaviin turvallisuus- ja suorituskykyvaatimuksiin nähden saadut tulokset – silloin kun ne ovat saatavilla –, jotka sisältyvät valmistajan EU-vaatimustenmukaisuusvakuutukseen tai asianomaiseen ilmoitetun laitoksen antamaan todistukseen, jonka perusteella valmistaja saa kiinnittää lääkinnälliseen laitteeseen CE-merkinnän. Jos asiakirjoihin ei sisälly ensimmäisessä alakohdassa tarkoitettuja vaatimustenmukaisuuden arvioinnin tuloksia ja mikäli kyseisen erikseen käytetyn laitteen vaatimustenmukaisuuden arviointi edellyttää ilmoitetun laitoksen osallistumista asetuksen (EU) 2017/745 mukaisesti, viranomaisen on vaadittava hakijaa toimittamaan kyseisen asetuksen mukaisesti asianomaisen laitetyypin osalta nimetyn ilmoitetun laitoksen antama lausunto siitä, onko laitteesta koostuva osa siihen sovellettavien kyseisen asetuksen liitteessä I vahvistettujen yleisten turvallisuus- ja suorituskykyvaatimusten mukainen. |
|
3.2.1. |
Vaikuttava aine tai vaikuttavat aineet 3.2.1.1. Yleiset tiedot ja lähtö- ja raaka-aineita koskevat tiedot
a)
On toimitettava tiedot aktiivisen aineen nimikkeistöstä, mukaan luettuna suositeltu yleinen kansainvälinen nimi (INN), soveltuvissa tapauksissa Euroopan farmakopean mukainen nimi, kemiallinen nimi/nimet. On ilmoitettava rakennekaava, myös suhteellinen ja absoluuttinen stereokemia, molekyylikaava ja suhteellinen molekyylimassa. Bioteknologisten lääkkeiden osalta on tarvittaessa ilmoitettava likimääräinen aminohappojärjestys ja suhteellinen molekyylimassa. Aktiivisen aineen fysikaalis-kemialliset ja muut merkittävät ominaisuudet on ilmoitettava, biologisten lääkevalmisteiden osalta myös biologinen aktiivisuus.
b)
Tässä liitteessä lähtöaineilla tarkoitetaan kaikkia aineita, joista vaikuttava aine valmistetaan tai uutetaan. Biologisten lääkevalmisteiden osalta lähtöaineilla tarkoitetaan kaikkia biologista alkuperää olevia aineita kuten mikro-organismeja, kasvi- tai eläinperäisiä elimiä ja kudoksia, ihmisistä tai eläimistä peräisin olevia soluja tai nesteitä (mukaan luettuna veri ja plasma) sekä bioteknologisia solurakenteita (soluviljelyalustat, riippumatta siitä, ovatko ne yhdistelmiä vai eivät, mukaan luettuna alkusolut). Biologinen lääke on valmiste, jonka vaikuttava aine on biologinen aine. Biologinen aine on aine, joka tuotetaan tai uutetaan biologisesta lähteestä ja josta on tarpeen tehdä fysikaalis-kemiallis-biologiset analyysit ja tarkastella tuotantoprosessia ja sen valvontaa aineen kuvaamiseksi ja laadun määrittämiseksi. Biologisina lääkkeinä pidetään seuraavia: immunologisia lääkkeitä ja ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevia lääkkeitä, sellaisina kuin ne on määritelty 1 artiklan 4 ja 10 kohdassa; lääkkeitä, jotka kuuluvat asetuksen (ETY) N:o 2309/93 liitteessä olevan A osan soveltamisalaan; pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettäviä lääkkeitä, sellaisina kuin ne on määritelty tämän liitteen IV osassa. Kaikki muut aineet, joita käytetään aktiivisen aineen/aineiden valmistamisessa tai uuttamisessa, mutta joista kyseinen vaikuttava aine ei ole suoraan peräisin, kuten reagentit, viljelyalustat, fetaalivasikanseerumi, lisäaineet ja kromatografiassa käytetyt puskuriliuokset jne. ovat raaka-aineita. 3.2.1.2. Vaikuttavan aineen/aineiden valmistusprosessi
a)
Vaikuttavan aineen valmistusprosessin kuvaus on osoitus hakijan sitoutumisesta vaikuttavan aineen valmistamiseen. Valmistusprosessin ja prosessinhallinnan kuvaamiseksi riittävällä tavalla on toimitettava viraston julkaisemissa ohjeissa vahvistetut asianmukaiset tiedot.
b)
Kaikki vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden valmistuksessa tarvittavat aineet on lueteltava, ja on ilmoitettava missä kutakin ainetta käytetään prosessissa. Näiden aineiden laatua ja tarkastusta koskevat tiedot on toimitettava. Tiedot siitä, että aineet ovat niiden aiottua käyttöä koskevien standardien mukaisia, on toimitettava. Raaka-aineet on luetteloitava, ja niiden laatu ja tarkastukset on myös osoitettava asiakirjoin. Jokaisen valmistajan, myös alihankkijoiden, nimi, osoite ja vastuualue sekä valmistuksessa ja tutkimuksissa käytettävät ehdotetut tuotantopaikat tai -tilat on ilmoitettava.
c)
Biologisten lääkevalmisteiden osalta on noudatettava seuraavia lisävaatimuksia. Lähtöaineiden alkuperä ja tausta on esitettävä ja osoitettava asiakirjalla. Eläinten spongiformisten enkefalopatioiden siirtymisen estämiseksi toteutettavien erityistoimenpiteiden osalta hakijan on osoitettava, että vaikuttava aine on komission Euroopan unionin virallisessa lehdessä julkaiseman asiakirjan Ohjeet lääkkeiden välityksellä tapahtuvan eläinten spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien siirtymisriskin minimoimiseksi ja sen päivitysten mukaisia. Solupankkeja käytettäessä on osoitettava, että solujen ominaisuudet pysyvät muuttumattomina tuotantoon käytetyllä siirrostustasolla ja sen jälkeen. Viljelmäainekset, solupankit, seerumi- tai plasmaseokset ja muut biologista alkuperää olevat aineet, ja jos mahdollista, aineet, josta ne ovat peräisin, on tutkittava vieraiden tekijöiden varalta. Jos mahdollisesti patogeenisten vieraiden tekijöiden esiintyminen on väistämätöntä, on kyseistä ainetta käytettävä ainoastaan silloin, kun jatkokäsittelyn avulla varmistetaan niiden tuhoutuminen ja/tai inaktivaatio, ja tämä on validoitava. Aina kun se on mahdollista, on rokotteiden valmistuksen perustuttava viljelyeräjärjestelmään ja perustettuihin solupankkeihin. Bakteeri- ja virusrokotteiden infektoivan tekijän ominaisuudet viljelmässä on osoitettava. Lisäksi elävien rokotteiden osalta heikennettyjen ominaisuuksien säilyvyys on osoitettava viljelmässä; jos tämä näyttö ei ole riittävä, on ominaisuuksien heikentyminen osoitettava myös valmistusvaiheessa. Ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden lähtöaineen alkuperä ja kriteerit sekä keräys-, kuljetus- ja varastointimenettelyt on kuvattava ja osoitettava asiakirjalla tämän liitteen osassa III vahvistettujen säännösten mukaisesti. Valmistusresurssit ja -välineet on kuvattava.
d)
Jokaisessa kriittisessä vaiheessa suoritetut testit ja hyväksymiskriteerit, välituotteiden laatua ja tarkastusta koskevat tiedot sekä prosessin validointi ja/tai arviointitutkimukset on toimitettava tarvittaessa.
e)
Jos mahdollisesti patogeenisten vieraiden tekijöiden esiintyminen on väistämätöntä, on kyseistä ainetta käytettävä ainoastaan silloin, kun jatkokäsittelyn avulla varmistetaan niiden tuhoutuminen ja/tai inaktivaatio, ja tämä on validoitava virusturvallisuuden arviointia koskevassa kohdassa.
f)
Vaikuttavan aineen valmistusprosessiin kehittämisen aikana ja/tai valmistukseen valmistuspaikalla tehtyjen merkittävien muutosten kuvaus ja perustelut on toimitettava. 3.2.1.3. Vaikuttavan aineen/aineiden ominaispiirteiden kuvaus Vaikuttavan aineen/aineiden rakennetta ja muita ominaisuuksia koskevat tiedot on toimitettava. Vaikuttavan aineen/aineiden rakenteen vahvistus, joka perustuu mihin tahansa fysikaalis-kemialliseen ja/tai immunokemialliseen ja/tai biologiseen menetelmään, sekä tiedot epäpuhtauksista on toimitettava. 3.2.1.4. Vaikuttavan aineen/aineiden tarkastus Yksityiskohtaiset tiedot vaikuttavan aineen/aineiden rutiinitarkastuksissa sovellettavista vaatimuksista, perustelut vaatimusten valinnalle, analyysimenetelmät ja niiden validointi on toimitettava. Kehittämisen aikana valmistetuille yksittäisille erille suoritettujen tarkastusten tulokset on esitettävä. 3.2.1.5. Referenssistandardit tai -materiaali Vertailuvalmisteet ja referenssistandardit on nimettävä ja kuvattava yksityiskohtaisesti. Euroopan farmakopean mukaisia kemiaan ja biologiaan liittyviä referenssimateriaaleja on käytettävä tarvittaessa. 3.2.1.6. Vaikuttavan aineen säilytysastia ja sulkemismekanismi Kuvaus säilytysastiasta ja sulkemismekanism(e)ista sekä niitä koskevista vaatimuksista on toimitettava. 3.2.1.7. Vaikuttavan aineen/aineiden säilyvyys
a)
Suoritetuista tutkimustyypeistä, sovelletuista tutkimussuunnitelmista ja tutkimusten tuloksista on esitettävä tiivistelmä.
b)
Säilyvyystutkimusten yksityiskohtaiset tulokset sekä tiedot tietojen tuottamisesta ja menettelyjen validoinnissa käytetyistä analyysimenetelmistä on esitettävä asianmukaisessa muodossa.
c)
Luvan antamisen jälkeisen säilyvyyden varmistamiseksi käytetty järjestely ja säilyvyyttä koskeva sitoumus on toimitettava. |
|
3.2.2. |
Lopullinen lääkevalmiste 3.2.2.1. Lopullisen lääkevalmisteen kuvaus ja koostumus Kuvaus lopullisesta lääkkeestä ja sen koostumuksesta on toimitettava. Tietojen on sisällettävä kuvaus lääkemuodosta ja koostumuksesta sekä kaikista lopullisen lääkevalmisteen sisältämistä aineista, niiden määrä yksikköä kohti ja seuraavien aineiden sisältämien aineosien toiminto:
—
vaikuttava aine/aineet
—
apuaineen ainesosa(t), niiden luonteesta tai käytetystä määrästä riippumatta, mukaan luettuna väriaineet, säilytysaineet, lisäaineet, stabilisaattorit, sakeutusaineet, emulgaattorit, mauste- ja aromiaineet jne.
—
nieltäväksi tai muulla tavoin potilaalle annettavaksi tarkoitettujen lääkkeiden ulompien kuorien aineet (kovat kapselit, pehmeät kapselit, rektaalikapselit, päällystetyt tabletit, kalvopäällysteiset tabletit jne.)
—
Näihin tietoihin on liitettävä kaikki tarvittavat tiedot säilytysastian tyypistä, mahdollisesti sen sulkemistavasta ja lääkkeen mukana toimitettavista välineistä, joilla lääkettä käytetään tai annostellaan ja jotka toimitetaan lääkkeen mukana.
Lääkkeiden sisältämien ainesosien kuvauksessa käytettävillä ’tavanomaisella terminologialla’ tarkoitetaan, tämän rajoittamatta 8 artiklan 3 kohdan c alakohdan säännösten soveltamista:
—
Euroopan farmakopeassa tai sen puuttuessa jonkin jäsenvaltion kansallisessa farmakopeassa olevien aineiden osalta kyseisen monografian alussa olevaa päänimeä, viittaamalla samalla asianomaiseen farmakopeaan
—
muiden aineiden osalta Maailman terveysjärjestön suosittelemaa yleistä kansainvälistä nimeä tai sen puuttuessa tarkkaa tieteellistä nimeä; aineista, joilla ei ole yleistä kansainvälistä nimeä tai tarkkaa tieteellistä nimeä, on esitettävä selvitys niiden alkuperästä ja valmistustavasta täydennettynä tarvittaessa muilla asiaankuuluvilla yksityiskohdilla,
—
väriaineiden osalta lääkkeissä sallittuja väriaineita koskevan jäsenvaltioiden lainsäädännön lähentämisestä 12 päivänä joulukuuta 1977 annetussa neuvoston direktiivissä 78/25/ETY (
25
) ja/tai elintarvikkeissa käytettäväksi tarkoitetuista väriaineista 30 päivänä kesäkuuta 1994 annetussa Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivissä 94/36/EY (
26
) niille osoitettua E-tunnusta.
Lopullisten lääkkeiden sisältämän vaikuttavan aineen/aineiden ”määrällisen koostumuksen” antamiseksi on välttämätöntä asianomaisen lääkemuodon mukaan määritellä jokaisen vaikuttavan aineen paino tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrä joko annos-, paino- tai tilavuusyksikköä kohden. Vaikuttavat aineet, jotka esiintyvät yhdisteinä tai johdannaisina, on esitettävä määrällisesti niiden kokonaispainon mukaan ja, jos on tarpeen tai merkityksellistä, molekyylin vaikuttavan osan tai vaikuttavien osien painon mukaan. Lääkkeistä, jonka sisältämälle vaikuttavalle aineelle haetaan myyntilupaa ensimmäistä kertaa missä tahansa jäsenvaltiossa, on järjestelmällisesti ilmoitettava sellaisen vaikuttavan aineen, joka on suola tai hydraatti, määrä molekyylin vaikuttavan osan tai vaikuttavien osien painona. Kaikkien muiden jäsenvaltioissa myöhemmin myyntiluvan saavien lääkkeiden määrällinen koostumus on ilmoitettava saman vaikuttavan aineen osalta samalla tavoin. Biologisen aktiivisuuden yksiköitä on käytettävä tuotteille, joiden molekyylirakennetta ei voida määrittää. Jos Maailman terveysjärjestö on määritellyt kansainvälisen biologisen aktiivisuuden yksikön, on sitä käytettävä. Jos kansainvälistä yksikköä ei ole määritelty, on biologisen aktiivisuuden yksiköt ilmaistava siten, että ne antavat yksiselitteiset tiedot aineiden aktiivisuudesta, käyttämällä soveltuvissa tapauksissa Euroopan farmakopean yksikköjä. 3.2.2.2. Farmaseuttinen kehitys Tässä kohdassa käsitellään tietoja, jotka koskevat kehittämistutkimuksia, jotka on suoritettu sen varmistamiseksi, että annostelumuoto, formulaatio, valmistusprosessi, säilytysastian sulkemismekanismi, mikrobiologiset ominaisuudet ja käyttöohjeet soveltuvat myyntilupaa koskevissa hakemusasiakirjoissa määriteltyyn aiottuun käyttötarkoitukseen. Tässä kohdassa kuvatut tutkimukset ovat erillään vaatimusten mukaisesti suoritetuista rutiinitarkastuksista. Formulaation ja prosessin ominaisuuksien kriittiset muuttujat, jotka voivat vaikuttaa erän toistettavuuteen, lääkkeen tehoon ja lääkkeen laatuun, on nimettävä ja kuvattava. Hakemusta tukeviin mahdollisesti tarvittaviin lisätietoihin on viitattava myyntilupaa koskevien hakemusasiakirjojen moduulin 4 (Ei-kliiniset tutkimusraportit) ja moduulin 5 (Kliiniset tutkimusraportit) asiaa koskevissa tiedoissa.
a)
Vaikuttavan aineen yhteensopivuus apuaineiden kanssa sekä tärkeimmät vaikuttavan aineen fysiologis-kemialliset ominaisuudet, jotka voivat vaikuttaa lopputuotteen toimintaan tai erilaisten vaikuttavien aineiden yhteensopivuuteen yhdistelmätuotteen ollessa kyseessä, on osoitettava asiakirjalla.
b)
Apuaineiden valinta, erityisesti suhteessa toimintoihin ja konsentraatioon, on osoitettava asiakirjalla.
c)
Lopputuotteen kehittämisestä on toimitettava kuvaus, jossa otetaan huomioon ehdotettu annostelureitti ja käyttö.
d)
Yliannostukset formulaatiossa/formulaatioissa on perusteltava.
e)
Fysikaalis-kemiallisten ja biologisten ominaisuuksien osalta on käsiteltävä ja osoitettava asiakirjoin kaikki tekijät, jotka ovat merkittäviä lopputuotteen toiminnan kannalta.
f)
Valmistusprosessin valinta ja optimointi sekä erot kriittisten kliinisten erien tuottamisessa käytetyn valmistusprosessin/prosessien ja ehdotetun lopullisen lääkevalmisteen valmistamisessa käytetyn prosessin välillä on selostettava.
g)
Lopputuotteen säilytyksessä, lähettämisessä ja käytössä käytetyn säilytysastian ja sulkemismekanismin soveltuvuus on osoitettava asiakirjalla. Saattaa olla tarpeen käsitellä lääkevalmisteen ja säilytysastian mahdollisia vaikutuksia toisiinsa.
h)
Ei-steriilien ja steriilien tuotteiden annostelumuodon mikrobiologisten ominaisuuksien on oltava Euroopan farmakopean mukaiset, ja ne on osoitettava asiakirjoin Euroopan farmakopeassa kuvatulla tavalla.
i)
Jotta merkintää koskevat tiedot olisivat asianmukaisia ja hakemusta tukevia, lopputuotteen yhteensopivuus rekonstituutioliuosten tai annostelulaitteiden kanssa on osoitettava asiakirjalla. 3.2.2.3. Lopullisen lääkevalmisteen valmistusprosessi
a)
Myyntilupahakemukseen 8 artiklan 3 kohdan d alakohdan mukaisesti liitettävä kuvaus valmistustavasta on laadittava siten, että se antaa riittävän kuvan käytettyjen toimintojen luonteesta. Tätä varten sen on sisällettävä ainakin:
—
maininnat valmistuksen eri vaiheista, myös valmistusprosessin valvonnasta ja sitä vastaavista hyväksymiskriteereistä, niin että voidaan arvioida, ovatko lääkemuodon valmistuksessa käytetyt prosessit mahdollisesti aiheuttaneet haitallisia muutoksia ainesosissa
—
keskeytymättömän valmistuksen osalta kaikki tiedot toimenpiteistä lopputuotteen homogeenisuuden varmistamiseksi
—
kokeelliset valmistusprosessin validointitutkimukset, kun käytetään muuta kuin tavanomaista valmistusmenetelmää tai kun se on ratkaiseva tuotteen kannalta
—
steriilien lääkkeiden osalta tiedot käytetyistä aseptisista menettelyistä ja/tai sterilointiprosesseista
—
yksityiskohtainen eräkaava.
Jokaisen valmistajan, myös alihankkijoiden, nimi, osoite ja vastuualue sekä valmistuksessa ja tutkimuksissa käytettävät ehdotetut tuotantopaikat tai -tilat on ilmoitettava.
b)
Tiedot, jotka koskevat valmistusprosessin välivaiheissa suoritettavia tarkastuksia, joiden tarkoituksena on tuotantoprosessin yhdenmukaisuuden varmistaminen, on toimitettava. Nämä tarkastukset ovat välttämättömiä tarkastettaessa, onko lääke valmistusohjeen mukainen silloin, kun hakija poikkeuksellisesti esittää sellaisen analyysimenetelmän käyttämistä lopputuotteen tutkimisessa, johon ei sisälly kaikkien vaikuttavien aineiden vahvuusmäärityksiä (tai apuaineiden ainesosien, jos niihin sovelletaan samoja vaatimuksia kuin vaikuttaviin aineisiin). Sama pätee tilanteessa, jossa lopputuotteen laadunvarmistus riippuu valmistuksen aikaisista tarkastuksista, erityisesti niissä tapauksissa, joissa lääke on olennaisilta osiltaan määritelty sen valmistusmenetelmän perusteella.
c)
Valmistusprosessissa käytettyjen kriittisten vaiheiden tai kriittisten määritelmien validointitutkimusten kuvaus, dokumentointi ja tulokset on toimitettava. 3.2.2.4. Apuaineiden tarkastus
a)
Kaikki apuaineen/apuaineiden valmistuksessa tarvittavat aineet on lueteltava, ja on ilmoitettava, missä kutakin ainetta prosessissa käytetään. Kyseisten aineiden laatua ja tarkastusta koskevat tiedot on toimitettava. Osoitus siitä, että aineet ovat niiden aiottua käyttöä koskevien standardien mukaisia, on toimitettava. Väriaineiden on kaikissa tapauksissa täytettävä direktiivien 78/25/ETY ja/tai 94/36/EY vaatimukset. Lisäksi väriaineiden on täytettävä direktiivissä 95/45/EY, sellaisena kuin se on muutettuna, vahvistetut puhtauskriteerit.
b)
Kunkin apuaineen osalta on selostettava yksityiskohtaisesti vaatimukset ja niiden perustelut. Analyysimenetelmät on kuvattava ja validoitava asiamukaisesti.
c)
Erityistä huomiota on kiinnitettävä ihmisistä tai eläimistä peräisin oleviin apuaineisiin. Erityistoimenpiteet eläinten spongiformisten enkefalopatioiden siirtymisen estämiseksi: hakijan on osoitettava myös apuaineiden osalta, että lääke on valmistettu komission Euroopan unionin virallisessa lehdessä julkaiseman asiakirjan Ohjeet lääkkeiden välityksellä tapahtuvan eläinten spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien siirtymisriskin minimoimiseksi ja sen päivitysten mukaisesti. Edellä mainittujen ohjeiden noudattaminen voidaan osoittaa toimittamalla joko mieluiten TSE-todistus spongiformisia enkefalopatioita koskevan Euroopan farmakopean monografian soveltuvuudesta tai vaatimustenmukaisuuden todistavat tieteelliset tiedot.
d)
Uudet apuaineet: Niiden apuaineiden osalta, joita käytetään ensimmäistä kertaa lääkkeessä tai uudessa annostelureitissä, on ilmoitettava valmistusta, ominaispiirteitä ja tarkastuksia koskevat täydelliset tiedot sekä ristiviittaukset turvallisuutta koskeviin, tueksi esitettyihin sekä ei-kliinisiin että kliinisiin tietoihin aiemmin kuvatun vaikuttavaa ainetta koskevan esitysmuodon mukaisesti.
Yksityiskohtaiset kemialliset, farmaseuttiset ja biologiset tiedot sisältävä asiakirja on esitettävä. Tietojen on oltava samassa järjestyksessä kuin moduulin 3 vaikuttavia aineita koskevassa kohdassa.
Uusia apuaineita koskevat tiedot voidaan esittää erillisenä asiakirjana, jossa noudatetaan edellisissä kohdissa kuvattua esitysmuotoa. Jos hakija ei ole uuden apuaineen valmistaja, mainittu erillinen asiakirja on luovutettava hakijalle, jotta tämä voi toimittaa sen toimivaltaiselle viranomaiselle.
Lisätietoja uuden apuaineen toksisuustutkimuksista on annettava asiakirja-aineiston moduulissa 4.
Kliiniset tutkimukset on sisällytettävä moduuliin 5.
3.2.2.5. Lopullisen lääkevalmisteen tarkastus Lopullisen lääkevalmisteen tarkastusta varten lääkevalmisteen erä muodostuu samaan lääkemuotoon kuuluvista yksiköistä, jotka on tehty samasta alkuperäisestä määrästä ja jotka ovat läpikäyneet saman valmistus- ja/tai sterilointitoimintojakson, tai keskeytymättömässä tuotantoprosessissa kaikista tietyssä ajassa valmistetuista yksiköistä. Ilman aiheellisia perusteita ei suurin hyväksyttävä poikkeama lopputuotteen vaikuttavan aineen pitoisuudessa saa ylittää ±5 %:a valmistushetkellä. Yksityiskohtaiset tiedot vaatimuksista (vapauttaminen ja kelpoisuusaika), perustelut niiden valinnalle, analyysimenetelmät ja niiden validointi on toimitettava. 3.2.2.6. Referenssistandardit tai -materiaali Lopullisen lääkevalmisteen testauksessa käytetyt vertailuvalmisteet ja referenssistandardit on nimettävä ja kuvattava yksityiskohtaisesti, jollei sitä ole tehty aiemmin vaikuttavaa ainetta koskevassa kohdassa. 3.2.2.7. Lopullisen lääkevalmisteen säilytysastia ja sulkeminen Kuvaus säilytysastiasta ja sulkemismekanism(e)ista sekä pakkausmateriaalista ja niitä koskevista vaatimuksista on toimitettava. Vaatimusten on sisällettävä kuvaus ja tunnistus. Muut menetelmät (ei-farmakopea) on tarvittaessa sisällytettävä (validointeineen). Ei-toiminnallisista ulomman päällyksen materiaaleista toimitetaan vain lyhyt kuvaus. Toiminnallisista ulomman päällyksen materiaaleista on annettava lisätiedot. 3.2.2.8. Lopullisen lääkevalmisteen säilyvyys
a)
Suoritetuista tutkimustyypeistä, käytetyistä tutkimussuunnitelmista ja tutkimusten tuloksista on esitettävä tiivistelmä.
b)
Säilyvyystutkimusten yksityiskohtaiset tulokset sekä tiedot tietojen tuottamisesta ja menettelyjen validoinnissa käytetyistä analyysimenetelmistä on esitettävä asianmukaisessa muodossa; rokotteiden tapauksessa on annettava aiheelliset kumulatiivista säilyvyyttä koskevat tiedot.
c)
Luvan saamisen jälkeinen säilyvyyden varmistamiseksi käytetty järjestely ja säilyvyyttä koskeva sitoumus on toimitettava. |
4. MODUULI 4: EI-KLIINISET TUTKIMUSRAPORTIT
4.1. Esitysmuoto ja -tapa
Moduulin 4 yleinen rakenne on seuraava:
4.2. Sisältö: perusperiaatteet ja -vaatimukset
Erityisesti seuraavassa esitettäviin seikkoihin on kiinnitettävä huomiota.
Farmakologisten ja toksikologisten kokeiden on osoitettava:
tuotteen toksisuusrajat ja kaikki mahdolliset vaaralliset vaikutukset tai haittavaikutukset, jotka voivat esiintyä esitetyissä käyttöolosuhteissa ihmisillä; ne on arvioitava suhteessa patologiseen tilaan
tuotteen farmakologiset ominaisuudet suhteessa esitettyyn käyttöön ihmisissä, sekä annostelun että farmakologisen aktiivisuuden kannalta. Kaikkien tulosten on oltava luotettavia ja yleistettäviä. Aina kun se on tarkoituksenmukaista, on matemaattisia ja tilastollisia menetelmiä käytettävä kokeellisten menetelmien suunnittelussa ja tulosten arvioinnissa.
Lääkäreille on lisäksi tarpeen antaa tietoja tuotteen mahdollisesta terapeuttisesta käytöstä ja mahdollisista toksikologisista piirteistä.
Biologisten lääkevalmisteiden, kuten immunologisten lääkkeiden ja ihmisverestä ja -veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden osalta saatetaan tämän moduulin vaatimuksia joutua sovittamaan yksittäisiin tuotteisiin; tämän vuoksi hakijan on perusteltava toteutettu tutkimusohjelma.
Tutkimusohjelmaa laadittaessa on seuraavat seikat otettava huomioon:
kaikki kokeet, jotka edellyttävät tuotteen toistettua annostelua, on suunniteltava siten, että mahdollinen vasta-aiheiden induktio ja vuorovaikutus otetaan huomioon,
lisääntymistoimintojen, alkio/sikiö- ja perinataalitoksisuuden, mutageenisen potentiaalin ja karsinogeenisen potentiaalin tutkimista on harkittava. Jos muita ainesosia kuin vaikuttavaa ainetta/aineita epäillään aiheuttajiksi, voi niiden poistamisen validointi korvata tutkimukset.
Lääkealalla ensimmäisen kerran käytetyn apuaineen toksikologiset ja farmakokineettiset ominaisuudet on tutkittava.
Jos lääkkeen varastoinnin aikana voi tapahtua merkittävää hajoamista, on tuotteen hajoamistuotteiden toksikologiaa tarkasteltava.
4.2.1. Farmakologia
Farmakologinen tutkimus voidaan toteuttaa kahden eri periaatteen mukaisesti.
Lääkkeen farmakodynaamisen yhteisvaikutuksen osalta vaikuttavien aineiden yhdistelmien tutkiminen voi perustua joko farmakologisiin perusteisiin tai terapeuttiseen vaikutukseen. Ensimmäisessä tapauksessa farmakodynaamisella tutkimuksella on osoitettava ne yhteisvaikutukset, jotka saattaisivat tehdä yhdistelmän terapeuttisessa käytössä suositeltavaksi. Toisessa tapauksessa, jos tieteellistä perustelua yhdistelmälle etsitään kliinisten kokeiden kautta, tutkimuksen on määritettävä voidaanko yhdistelmän odotetut vaikutukset osoittaa eläimissä, ja ainakin mahdollisten epätoivottujen vaikutusten merkitys on arvioitava.
4.2.2. Farmakokinetiikka
Farmakokinetiikalla tarkoitetaan tutkimusta vaikuttavan aineen ja sen metaboliittien vaiheista organismissa, ja se kattaa näiden aineiden imeytymisen, jakautumisen, aineenvaihdunnan (biotransformaation) ja erittymisen tutkimisen.
Näiden eri vaiheiden tutkiminen voidaan suorittaa pääasiassa fysikaalisin, kemiallisin tai mahdollisesti biologisin menetelmin ja havainnoimalla itse aineen farmakodynaamista vaikutusta.
Tiedot jakautumisesta ja erittymisestä ovat välttämättömiä ihmisille tarkoitetun annostelun määrittämiseksi sekä kemoterapeuttisten aineiden (esim. antibiootit) ja sellaisten aineiden osalta, joiden käyttö riippuu niiden muista kuin farmakodynaamisista vaikutuksista (esim. lukuisat diagnosointikeinot).
In vitro -tutkimusten suorittamisen etuna on ihmisperäisen materiaalin käyttäminen ja sen vertaaminen eläinperäiseen materiaaliin (esim. proteiinin sitoutuminen, aineenvaihdunta, lääkeaineiden yhteisvaikutus).
Kaikkien farmakologisesti vaikuttavien aineiden farmakokineettinen tutkiminen on tarpeen. Kun on kyse tunnettujen, tämän direktiivin säännösten mukaisesti tutkittujen aineiden uusista yhdistelmistä, ei farmakokineettisiä tutkimuksia vaadita, jos toksisuuskokeet ja kliiniset kokeet puoltavat niiden suorittamatta jättämistä.
Farmakokineettinen ohjelma on suunniteltava siten, että eläinten ja ihmisten välillä voidaan tehdä vertailuja ja johtaa tietoja.
4.2.3. Toksikologia
Kerta-annoksen toksisuus
Kerta-annoksen toksisuuskokeella tarkoitetaan sellaisten toksisten ilmiöiden laadullista ja määrällistä tutkimista, jotka voivat johtua lääkkeen sisältämän vaikuttavan aineen/aineiden kerta-annostelusta samassa suhteessa ja fysikaalis-kemiallisessa muodossa, jossa ne ovat itse tuotteessa.
Kerta-annoksen toksisuustutkimus on suoritettava viraston julkaisemien asiaa koskevien ohjeiden mukaisesti.
Toistetun annoksen toksisuus
Toistetun annostelun toksisuustutkimuksen tarkoitus on osoittaa mahdolliset fysiologiset ja/tai anatomis-patologiset muutokset, jotka vaikuttavan aineen/aineiden yhdistelmän toistettu annostelu aiheuttaa, ja määrittää, miten nämä muutokset liittyvät annosteluun.
Yleisesti on suositeltavaa suorittaa kaksi tutkimusta: yksi lyhytkestoinen, joka kestää kahdesta neljään viikkoon, ja toinen pitkäkestoinen, jonka kesto riippuu kliinisistä käyttöolosuhteista. Sen tarkoituksena on kuvata mahdolliset haitalliset vaikutukset, joihin pitäisi kiinnittää huomiota kliinisissä tutkimuksissa. Kesto määritellään viraston julkaisemissa asiaa koskevissa ohjeissa.
Genotoksisuus
Mutageenisen ja klastogeenisen potentiaalin tutkimisen tarkoituksena on osoittaa ne muutokset, jotka aine voi aiheuttaa yksilöiden tai solujen perintöainekseen. Mutageeniset aineet voivat olla terveysvaara, sillä altistus mutageeneille tuo mukanaan sukusolujen mutaatioiden aiheutumisen vaaran, johon liittyy perittyjen sairauksien mahdollisuus, sekä vaaran somaattisista mutaatioista, myös syöpään johtavista. Nämä tutkimukset ovat pakollisia kaikille uusille aineille.
Karsinogeenisyys
Kokeet karsinogeenisten vaikutusten osoittamiseksi vaaditaan tavallisesti:
Nämä tutkimukset on suoritettava kaikille lääkkeille, joiden kliinisen käytön odotetaan jatkuvan huomattavan pitkän kauden potilaan elämästä joko jatkuvasti tai ajoittain toistuvasti.
Näitä tutkimuksia suositellaan suoritettaviksi joillekin lääkkeille, jos niillä pelätään olevan karsinogeenistä potentiaalia, esim. tuote kuuluu samaan luokkaan tai sen rakenne on sama tai jos toistetun annoksen toksisuustutkimuksissa on saatu aiheesta näyttöä.
Selvästi genotoksisia yhdisteitä koskevia tutkimuksia ei tarvita, sillä niiden katsotaan olevan toisissa lajeissa syöpää aiheuttavia aineita, jotka ovat vaaraksi ihmisille. Jos tällaista lääkettä aiotaan antaa jatkuvasti ihmisille, krooninen tutkimus saattaa olla tarpeen aikaisessa vaiheessa ilmenevien tuumorigeenisten vaikutusten havaitsemiseksi.
Lisääntymis- ja kehitystoksisuus
Uros- tai naaraspuolisten lisääntymistoimintojen mahdollinen huonontuminen ja haitalliset vaikutukset jälkeläisiin on tutkittava asianmukaisilla kokeilla.
Nämä kokeet käsittävät tutkimuksia vaikutuksista täysi-ikäisten urosten ja naaraiden lisääntymistoimintoihin, tutkimuksia toksisista ja teratogeenisistä vaikutuksista kaikissa kehitysvaiheissa hedelmöittymisestä seksuaaliseen kypsyyteen sekä piilevät vaikutukset, kun tutkittavaa lääkettä on annettu tiineenä olevalle naaraalle.
Näiden kokeiden suorittamatta jättäminen on perusteltava riittävästi.
Lääkkeen aiotun käytön mukaan voi olla perusteltua suorittaa lisätutkimuksia, jotka käsittelevät kehittymistä, kun lääkettä annetaan jälkeläisille.
Alkio-/sikiötoksisuuskokeet on yleensä suoritettava vähintään kahdella eläinlajilla, joista toisen on oltava muu kuin jyrsijä. Peri- ja postnataalitutkimukset on suoritettava vähintään yhdellä lajilla. Jos lääkkeen metaboloitumisen tiedetään jollakin eläinlajilla olevan samanlaisen kuin ihmisellä, on toivottavaa, että tämä laji otetaan mukaan. On myös toivottavaa, että yksi lajeista on sama kuin toistetun annostelun toksisuuskokeissa.
Tutkimussuunnitelmaa määriteltäessä on otettava huomioon tieteellisen tietämyksen tila asiakirja-aineiston jättämishetkellä.
Paikallinen siedettävyys
Paikallista siedettävyyttä selvittävien kokeiden tarkoituksena on varmistaa, että lääkkeitä (sekä vaikuttavia aineita että apuaineita) siedetään ruumiinkohdissa, jotka voivat tulla kosketuksiin lääkkeen kanssa sen kliinisessä käytössä tapahtuvan annostelun vuoksi. Tutkimusmenetelmän on oltava sellainen, että annostelun mekaaniset vaikutukset tai tuotteen puhtaasti fysikaalis-kemialliset vaikutukset voidaan erottaa toksikologisista tai farmakodynaamisista vaikutuksista.
Paikallista siedettävyyttä selvittävät kokeet on suoritettava valmisteella, jota kehitetään ihmisten käyttöön, ja käyttämällä kantaja- ja/tai apuaineita vertailuryhmän/ryhmien hoitamisessa. Positiiviset tarkastukset/vertailuaineet on otettava tarvittaessa mukaan.
Paikallista siedettävyyttä selvittävien kokeiden suunnittelu (lajien valinta, kesto, annostelutiheys- ja reitti, annokset) riippuvat tutkittavasta ongelmasta ja ehdotetuista annosteluolosuhteista kliinisessä käytössä. Paikallisten vaurioiden palautuvuus on tutkittava tarvittaessa.
Eläimillä suoritettavat tutkimukset voidaan korvata validoiduilla in vitro -kokeilla, jos tutkimustulokset ovat yhtä laadukkaita ja käyttökelpoisia turvallisuuden arviointitarkoituksessa.
Iholle käytettävien (esim. dermaali, rektaali, vagina) kemikaalien osalta herkistymispotentiaali on arvioitava vähintään yhdellä tällä hetkellä saatavilla olevista testeistä (eläinkokeet tai imusolmuketesti).
5. MODUULI 5: KLIINISET TUTKIMUSRAPORTIT
5.1. Esitysmuoto ja -tapa
Moduulin 5 yleinen rakenne on seuraava:
5.2. Sisältö: perusperiaatteet ja -vaatimukset
Erityisesti seuraavassa esitettäviin seikkoihin on kiinnitettävä huomiota.
On oltava mahdollista muodostaa 8 artiklan 3 kohdan i alakohdan sekä 10 artiklan 1 kohdan mukaisesti esitettävien kliinisten ilmoitusten perusteella riittävän perusteltu ja tieteellisesti järkevä käsitys siitä, täyttääkö lääke markkinoille saattamista koskevan luvan myöntämisen edellytykset. Näin ollen vaaditaan ensi sijassa kaikkien kliinisten tutkimusten tulosten, sekä suotuisten että epäsuotuisten, toimittamista.
Kliinisiä tutkimuksia on aina edellettävä riittävät farmakologiset ja toksikologiset kokeet, jotka on suoritettu eläimillä tämän liitteen moduulin 4 vaatimusten mukaisesti. Tutkijan on tutustuttava farmakologisista ja toksikologisista tutkimuksista tehtyihin päätelmiin. Sen vuoksi hakijan on toimitettava hänelle ainakin tutkijan esite, joka koostuu kaikista ennen kliinisen tutkimuksen alkua tunnetuista merkityksellisistä tiedoista, mukaan luettuna kemialliset, farmaseuttiset ja biologiset tiedot, toksikologiset, farmakokineettiset ja farmakodynaamiset tiedot eläimillä ja aiempien kliinisten kokeiden tulokset, sekä riittävät tiedot esitetyn tutkimuksen luonteen, laajuuden ja keston perusteeksi; täydelliset farmakologiset ja toksikologiset selostukset on toimitettava niitä pyydettäessä. Ihmis- ja eläinperäisten aineiden osalta on käytettävä kaikki saatavilla olevat keinot sen varmistamiseksi, että infektoivien tekijöiden tartunnalta vältytään ennen tutkimuksen aloittamista.
Myyntiluvan haltijoiden on huolehdittava järjestelyistä sen takaamiseksi, että tärkeimmät kliinisiä tutkimuksia koskevat asiakirjat (myös tapausselostelomakkeet), jotka eivät liity tutkimushenkilöiden terveydentilaa koskeviin tietoihin, säilytetään tiedot omistavan tahon hallussa:
Tutkimushenkilön terveydentilaa koskevat tiedot on säilytettävä sovellettavan lainsäädännön mukaisesti sekä sairaalan, laitoksen tai yksityisvastaanoton noudattaman enimmäisajan mukaisesti.
Asiakirjoja voidaan kuitenkin säilyttää pidempään, jos sitä vaaditaan sovellettavissa säännöissä tai tutkimuksen teettäjän kanssa tehdyssä sopimuksessa. Tutkimuksen teettäjän vastuulla on ilmoittaa sairaalalle, laitokselle tai vastaanotolle ajankohdasta, josta alkaen asiakirjoja ei enää tarvitse säilyttää.
Tutkimuksen teettäjän tai muun tietojen omistajan on säilytettävä kaikki muut tutkimukseen liittyvät asiakirjat niin kauan kuin lääkkeen myyntilupa on voimassa. Tällaisia asiakirjoja ovat: tutkimussuunnitelma, mukaan luettuna tutkimuksen perustelut, päämäärät, tilastolliset menetelmät ja tutkimusmenetelmät, sekä olosuhteet, joissa tutkimus suoritetaan ja sitä johdetaan, ja tiedot tutkitusta lääkkeestä, vertailulääkkeestä ja/tai plasebosta; tavanomaiset toimintamenettelyt; kaikki kirjalliset lausunnot tutkimussuunnitelmasta ja käytetyistä tekniikoista; tutkijan esite; jokaisen tutkimushenkilön tapausselostelomake; loppukertomus; tarkastustodistus (-todistukset), jos se on saatavilla. Tutkimuksen teettäjän tai seuraavan omistajan on säilytettävä loppukertomus viisi vuotta sen jälkeen, kun lääkkeen lupa ei ole enää voimassa.
Euroopan yhteisössä toteutettujen tutkimusten osalta myyntiluvan haltijan on tehtävä lisäjärjestelyjä asiakirjojen arkistoimiseksi direktiivin 2001/20/EY säännösten mukaisesti ja yksityiskohtaisten ohjeiden täytäntöön panemiseksi.
Kaikki muutokset tietojen omistuksessa on osoitettava asiakirjalla.
Kaikki tiedot ja asiakirjat on oltava saatavilla, jos asiaan liittyvä viranomainen niitä pyytää.
Jokaista kliinistä tutkimusta koskevien tietojen on oltava puolueettomien päätelmien tekemiseksi riittävän yksityiskohtaisia, ja niiden on käsitettävä:
Edellä tarkoitetut kliinisten tutkimusten tiedot on toimitettava toimivaltaisille viranomaisille. Hakija voi kuitenkin toimivaltaisten viranomaisten luvalla jättää osan näistä tiedoista toimittamatta. Täydelliset asiakirjat on toimitettava pyynnöstä viipymättä.
Tutkijan on tutkimusten päätelmissä esitettävä mielipiteensä valmisteen turvallisuudesta tavanomaisissa käyttöolosuhteissa, toleranssista ja tehosta sekä annettava kaikki muut hyödylliset tiedot, jotka koskevat vaikutuksia, vastavaikutuksia, annostelua ja hoidon keskimääräistä kestoa sekä tarvittaessa mahdollisia erityisiä varotoimenpiteitä ja yliannostuksen kliinisistä oireita. Monikeskustutkimusta koskevassa kertomuksessa päätutkijan on ilmaistava mielipiteensä tutkitun lääkkeen turvallisuudesta ja tehosta kaikkien muiden osallistuneiden keskusten puolesta.
Kliinisistä havainnoista on jokaisen tutkimuksen osalta laadittava yhteenveto, jossa ilmoitetaan:
hoidettujen potilaiden määrä ja sukupuoli;
tutkittavien potilasryhmien valinta ja ikäjakauma sekä vertailevat kokeet;
tutkimuksen kesken jättäneiden potilaiden lukumäärä ja syyt keskeyttämisille;
jos vertailevat tutkimukset suoritettiin edellä mainituissa olosuhteissa, saiko vertailuryhmä:
havaittujen epätoivottujen vaikutusten esiintymistiheys;
yksityiskohtaiset tiedot erityisen alttiista potilaista, esim. vanhukset, lapset, naiset raskauden tai kuukautisten aikana, tai potilaat, joiden fysiologinen tai patologinen tila edellyttää erityistä huomiota;
tehon parametrit tai arviointiperusteet ja näiden parametrien mukaiset tulokset;
tulosten tilastollinen arviointi silloin, kun tutkimusjärjestelyt ja asiaankuuluvat muuttujat sitä edellyttävät.
Lisäksi tutkijan on aina ilmoitettava havaintonsa:
mahdollisista lääketottumuksen, lääkeriippuvuuden tai potilaan lääkkeestä vierottamisen vaikeuden merkeistä;
yhteisvaikutuksista, jotka on todettu annettaessa samanaikaisesti muita lääkkeitä;
arviointiperusteista, joilla määritetään tiettyjen potilaiden sulkeminen pois tutkimuksista;
tutkimuksen tai seurantajakson aikana sattuneista kuolemantapauksista.
Lääkkeiden uusia yhdistelmiä koskevien ilmoitusten on oltava samansisältöisiä uusilta lääkkeiltä edellytettävien ilmoitusten kanssa, ja niissä on perusteltava yhdistelmän turvallisuus ja teho.
Tietojen poisjättäminen kokonaan tai osittain on perusteltava. Jos kliinisten tutkimusten aikana ilmaantuu odottamattomia tuloksia, on prekliinisiä toksikologisia ja farmakologisia kokeita suoritettava lisää, ja ne on analysoitava.
Jos lääke on tarkoitettu pitkäaikaiseen käyttöön, on ilmoitettava toistettua annostelua seuraavasta farmakologisten vaikutusten muuntumisesta ja annostelun määrittämisestä pitkäaikaiseen käyttöön.
5.2.1. Biofarmaseuttisia tutkimuksia koskevat raportit
On toimitettava biologista hyväksikäytettävyyttä käsittelevät tutkimusraportit, biologista hyväksikäytettävyyttä ja biologista samanarvoisuutta käsittelevät vertailevat tutkimusraportit, in vitro / in vivo -korrelaatiotutkimusraportit sekä tiedot bioanalyyttisista ja analyyttisista menetelmistä.
Lisäksi biologisen hyväksikäytettävyyden arviointi on suoritettava, jos se on tarpeen biologisen samanarvoisuuden osoittamiseksi 10 artiklan 1 kohdan a alakohdassa tarkoitettujen lääkkeiden osalta.
5.2.2. Ihmisperäisiin biomateriaaleihin liittyvän farmakokinetiikan kannalta olennaiset tutkimusraportit
Tässä liitteessä ’ihmisperäisillä biomateriaaleilla’ tarkoitetaan proteiineja, soluja, kudoksia ja niihin liittyviä ihmisestä peräisin olevia materiaaleja, joita käytetään in vitro tai ex vivo lääkeaineiden farmakokineettisten ominaisuuksien arviointiin.
Tältä osin on toimitettava raportit plasmaproteiinin sitoutumista käsittelevistä tutkimuksista, maksan aineenvaihduntaa ja vaikuttavan aineen yhteisvaikutusta käsittelevistä tutkimuksista sekä muita ihmisperäisiä biomateriaaleja koskevista tutkimuksista.
5.2.3. Farmakokinetiikkaa ihmisellä käsittelevät tutkimusraportit
Seuraavat farmakokineettiset ominaisuudet on esitettävä:
Kliinisesti merkittävät ominaisuudet, kuten kineettisten tietojen soveltaminen annosteluun erityisesti riskipotilailla, ja erot ihmisen ja prekliinisissä tutkimuksissa käytettyjen eläinlajien välillä on esitettävä.
Tavanomaisten useisiin näytteisiin perustuvien farmakokineettisten tutkimusten lisäksi myös kliinisten tutkimusten aikana kerättyihin näytteisiin perustuvia populaatiofarmakokineettisiä analyyseja voidaan käyttää niiden kohtien osoittamisessa, jotka koskevat sisä- ja ulkosyntyisten tekijöiden osuutta annoksen ja farmakokineettisen vaikutuksen suhteeseen. Farmakokinetiikkaa ja alkuvaiheen sietoa terveillä ihmisillä ja potilailla käsittelevät tutkimusraportit, sisä- ja ulkosyntyisiä tekijöitä koskevat farmakokineettiset tutkimusraportit sekä populaatiofarmakokineettiset tutkimusraportit on esitettävä.
Jos lääke on tavallisesti tarkoitettu annettavaksi samanaikaisesti muiden lääkkeiden kanssa, on annettava tiedot yhteisannostelua koskevista tutkimuksista, jotka on suoritettu farmakologisen vaikutuksen mahdollisen muuntumisen osoittamiseksi.
Vaikuttavan aineen ja muiden lääkkeiden tai aineiden farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia on tutkittava.
5.2.4. Farmakodynamiikkaa ihmisellä käsittelevät tutkimusraportit
Farmakodynaaminen vaikutus suhteessa tehoon on osoitettava, mukaan luettuna:
Farmakodynaaminen vaikutus, joka ei liity tehoon, on esitettävä.
Farmakodynaamisen vaikutuksen osoittaminen ihmisellä ei sellaisenaan oikeuta tekemään päätelmiä mahdollisesta terapeuttisesta vaikutuksesta.
Jos lääke on tavallisesti tarkoitettu annettavaksi samanaikaisesti muiden lääkkeiden kanssa, on annettava tiedot yhteisannostelua koskevista tutkimuksista, jotka on suoritettu farmakologisen vaikutuksen mahdollisen muuntumisen osoittamiseksi.
Vaikuttavan aineen ja muiden lääkkeiden tai aineiden farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia on tutkittava.
5.2.5. Tehoa ja turvallisuutta käsittelevät tutkimusraportit
5.2.5.1. Ilmoitetun käyttötarkoituksen kannalta olennaisia vertailevia kliinisiä tutkimuksia käsittelevät tutkimusraportit
Yleensä kliiniset tutkimukset on suoritettava vertailevina kliinisinä tutkimuksina, jotka on mahdollisuuksien mukaan satunnaistettu ja joissa on käytetty tarvittaessa vertailukohtana plaseboa ja tunnettua lääkettä, jonka terapeuttinen arvo on osoitettu; kaikki muut tutkimusjärjestelyt on perusteltava. Vertailuryhmälle annettu hoito voi vaihdella tapauskohtaisesti, ja se voi riippua myös eettisistä näkökohdista ja hoitotarkoituksesta; siten joissakin tapauksissa voi olla tarkoituksenmukaisempaa verrata uuden lääkkeen tehoa tunnettuun lääkkeeseen, jonka terapeuttinen arvo on osoitettu, kuin plasebon vaikutukseen.
Jos on mahdollista, mutta joka tapauksessa aina, kun on kyse tutkimuksesta, jossa tuotteen vaikutusta ei voida mitata puolueettomasti, olisi puolueellisuuden välttämiseksi käytettävä kaksoissokko-menetelmää.
Tutkimussuunnitelman on sisällettävä yksityiskohtainen kuvaus käytettävistä tilastollisista menetelmistä, kokeeseen osallistuneiden potilaiden lukumäärästä ja mukaanottoperusteista (myös tutkimuksen tilastollista arvoa koskevat laskelmat), käytetystä merkitsevyystasosta ja tilastollisesta laskentayksiköstä. Toimenpiteet, joihin on ryhdytty puolueellisuuden välttämiseksi, erityisesti satunnaistamismenetelmät, on osoitettava asiakirjalla. Suuren tutkimushenkilömäärän ottamisen tutkimukseen ei missään tapauksessa saa katsoa korvaavan valvottua ja hyvin suoritettua tutkimusta.
Turvallisuustietojen tarkastelussa otetaan huomioon komission julkaisemat ohjeet ja etenkin annoksen muuttumiseen johtaneet tekijät ja tarve samanaikaiseen muuhun lääkitykseen, vakavat epätoivotut vaikutukset, tutkimushenkilöiden keskeyttämisen syyt ja kuolemantapaukset. On annettava myös tiedot erityisen alttiista potilaista tai potilasryhmistä sekä kiinnitettävä erityistä huomiota pieneen määrään potilaita, jotka ovat mahdollisesti vaarassa, kuten lapset, raskaana olevat, heikentyneessä terveydentilassa olevat vanhukset, huomattavista aineenvaihdunnan häiriöistä tai erityshäiriöistä kärsivät jne. Turvallisuuden arvioinnin vaikutukset lääkkeen mahdollisiin käyttötarkoituksiin on ilmoitettava.
5.2.5.2. Kontrolloimattomia kliinisiä tutkimuksia käsittelevät tutkimusraportit, useammasta kuin yhdestä tutkimuksesta saatujen tietojen analysointia koskevat raportit ja muut kliiniset tutkimusraportit
Nämä raportit on annettava.
5.2.6. Myyntiluvan myöntämisen jälkeisiä kokemuksia käsittelevät raportit
Jos lääkkeelle on jo myönnetty myyntilupa yhteisön ulkopuolisissa maissa, on asianomaista lääkettä ja samaa vaikuttavaa ainetta (vaikuttavia aineita) sisältävää lääkettä koskevat haittavaikutukset ilmoitettava, mikäli mahdollista, lääkkeen käytön laajuutta näissä maissa koskevien lukujen kanssa.
5.2.7. Tapausselostuslomakkeet ja potilastiedot
Viraston julkaisemien ohjeiden mukaisesti annetut tapausselostuslomakkeet ja yksittäiset potilastiedot annetaan ja esitetään samassa järjestyksessä kuin tutkimusraportit ja luokitellaan tutkimuskohtaisesti.
II OSA
ERITYISET MYYNTILUPA-ASIAKIRJAT JA VAATIMUKSET
Joillakin lääkkeillä on erityisominaisuuksia, joiden vuoksi kaikkia tämän liitteen I osassa vahvistettuja myyntilupahakemuksille asetettuja vaatimuksia on tarpeen mukauttaa. Näiden erityistilanteiden huomioon ottamiseksi hakijoiden on noudatettava asianmukaista ja tilanteeseen soveltuvaa asiakirjojen esitystapaa.
1. LÄÄKKEEN VAKIINTUNUT KÄYTTÖ
Seuraavat erityissäännöt koskevat lääkkeitä, joiden vaikuttavalla aineella tai vaikuttavilla aineilla on 10 artiklan 1 kohdan a alakohdan ii alakohdassa tarkoitettu vakiintunut asema lääkkeellisessä käytössä sekä tunnustettu teho ja hyväksyttävä turvallisuustaso.
Hakijan on toimitettava tämän liitteen I osassa tarkoitetut moduulien 1, 2 ja 3 mukaiset tiedot.
Moduulien 4 ja 5 osalta yksityiskohtaisessa tieteellisessä julkaisuluettelossa on käsiteltävä seuraavia ei-kliinisiä ja kliinisiä tekijöitä.
Lääkkeen vakiintuneen käytön osoittamiseen sovelletaan seuraavia erityissääntöjä:
Tekijät, jotka on otettava huomioon ratkaistaessa, onko lääkkeen ainesosien käyttö vakiintunutta:
Tämän vuoksi eri aineiden kohdalla voidaan tarvita eri pituinen aika vakiintuneen käytön määrittämiseksi. Lääkkeen ainesosan vakiintuneen käytön määrittämiseksi tarvittava aika ei saa kuitenkaan olla lyhyempi kuin kymmenen vuotta alkaen aineen ensimmäisestä järjestelmällisestä ja dokumentoidusta käytöstä lääkevalmisteena yhteisössä.
Hakijan toimittaman aineiston on katettava kaikki turvallisuuden ja/tai tehon arvioinnin näkökohdat, ja siinä on oltava katsaus asiaa koskevasta kirjallisuudesta tai siinä on viitattava tällaiseen katsaukseen. Katsauksessa on otettava huomioon myyntilupaa edeltävät ja sen jälkeiset tutkimukset sekä epidemiologisista tutkimuksista, erityisesti vertailevista epidemiologisista tutkimuksista laaditut tieteelliset julkaisut. Sekä hakemusta tukeva että sen vastainen aineisto on toimitettava. Lääkkeen vakiintunutta käyttöä koskevien sääntöjen osalta on tarpeen erityisesti pitää mielessä, että testeihin ja tutkimuksiin viittaavien tietojen lisäksi myös kirjallisuusviittaukset muihin lähteisiin (myyntiluvan myöntämisen jälkeisiin tutkimuksiin, epidemiologisiin tutkimuksiin jne.) voivat toimia hyväksyttävänä osoituksena valmisteen turvallisuudesta ja tehosta, jos hakemuksessa annetaan asianmukaisesti selvitys ja perusteet näiden lähteiden käytölle.
Puuttuviin tietoihin on kiinnitettävä erityistä huomiota ja on perusteltava, miksi turvallisuus- ja/tai tehotason osoitusta voidaan pitää hyväksyttävänä, vaikka tutkimukset ovat puutteelliset.
Ei-kliinisissä ja/tai kliinisissä katsauksissa on selitettävä, miksi tietoja, jotka koskevat eri valmistetta kuin markkinoille saatettavaa valmistetta, voidaan pitää asianmukaisina. On arvioitava, voidaanko tutkittavaa valmistetta pitää samanlaisena kuin valmistetta, jolle on haettu markkinoille saattamista koskeva lupa valmisteiden eroista huolimatta.
Myyntiluvan myöntämisen jälkeiset kokemukset, jotka on saatu muilla samoja ainesosia sisältävillä tuotteilla, ovat erityisen tärkeitä, ja hakijoiden on erityisesti korostettava tätä seikkaa.
2. OLENNAISILTA OSILTAAN SAMANLAISET LÄÄKKEET
Direktiivin 10 artiklan 1 kohdan a alakohdan i alakohtaan perustuvien hakemusten (olennaisilta osiltaan samanlaiset valmisteet) on sisällettävä tämän liitteen I osan moduulien 1, 2 ja 3 mukaiset tiedot, edellyttäen, että alkuperäisen myyntiluvan haltija on antanut hakijalle suostumuksensa viitata kyseisen luvanhaltijan moduulien 4 ja 5 mukaisiin tietoihin.
Direktiivin 10 artiklan 1 kohdan a alakohdan iii alakohtaan perustuvien hakemusten (olennaisilta osiltaan samanlaiset eli geneeriset valmisteet) on sisällettävä tämän liitteen I osan moduulien 1, 2 ja 3 mukaiset tiedot sekä alkuperäisen lääkkeen biologista hyväksikäytettävyyttä ja biologista samanarvoisuutta koskevat tiedot, edellyttäen, että kyseinen alkuperäinen lääke ei ole biologinen lääke (ks. II osan kohta 4, samankaltaiset biologiset lääkevalmisteet).
Näihin tuotteisiin liittyvissä ei-kliinisissä/kliinisissä katsauksissa/tiivistelmissä on keskityttävä etenkin seuraaviin tekijöihin:
3. ERITYISTILANTEISSA VAADITTAVAT LISÄTIEDOT
Jos olennaisilta osiltaan samanlaisen lääkkeen vaikuttava aine sisältää saman terapeuttisen osan kuin alkuperäinen hyväksytty valmiste, joka on liitetty eri suolan tai esterin yhdistelmään tai johdannaiseen, on osoitettava, että kyseisen osan farmakokinetiikka, farmakodynamiikka ja/tai toksisuus eivät muutu turvallisuuteen tai tehoon vaikuttavalla tavalla. Mikäli näin ei ole, yhdistelmää pidetään uutena vaikuttavan aineena.
Jos lääke on tarkoitettu erilaiseen terapeuttiseen käyttöön tai on eri lääkemuodossa tai on tarkoitettu annosteltavaksi eri reittiä tai eri annoksina, tarpeellisten toksikologisten, farmakologisten ja/tai kliinisten tutkimusten tulokset on toimitettava.
4. SAMANKALTAISET BIOLOGISET LÄÄKEVALMISTEET
Direktiivin 10 artiklan 1 kohdan a alakohdan iii alakohdan säännökset saattavat olla riittämättömiä biologisten lääkevalmisteiden tapauksessa. Jos olennaisilta osiltaan samankaltaisilta (geneerisiltä) valmisteilta vaadittavien tietojen avulla ei pystytä osoittamaan kahden biologisen lääkkeen samankaltaisuutta, on toimitettava lisätietoja ja etenkin toksikologisia ja kliinisiä tietoja.
Jos tämän liitteen I osan kohdassa 3.2 tarkoitettu biologinen lääke, joka liittyy alkuperäiseen lääkkeeseen, jolle on annettu myyntilupa yhteisössä, on erillisen hakemuksen kohteena tietosuojakauden päätymisen jälkeen, noudatetaan seuraavassa kuvattavaa menettelyä.
Noudatettavia yleisiä periaatteita käsitellään ohjeissa, joissa otetaan huomioon viraston julkaiseman asianomaisen biologisen lääkkeen ominaispiirteet. Jos lääkkeellä, jolle on myönnetty alkuperäinen lupa, on useampi kuin yksi käyttötarkoitus, samankaltaiseksi ilmoitetun lääkkeen teho ja turvallisuus on perusteltava tai tarvittaessa osoitettava erikseen kunkin ilmoitetun käyttötarkoituksen osalta.
5. KIINTEÄT YHDISTELMÄLÄÄKEVALMISTEET
Direktiivin 10 artiklan 1 kohdan b alakohtaan perustuvat hakemukset koskevat vähintään kahdesta sellaisesta aineesta valmistettuja lääkkeitä joille ei ole aiemmin annettu lupaa yhdistelmälääkkeenä.
Näiden hakemusten osalta on toimitettava kiinteän yhdistelmälääkkeen koko asiakirja-aineisto (moduulit 1–5). Tarvittaessa on annettava tiedot valmistuspaikoista ja vieraiden aineiden turvallisuuden arvioinnista.
6. LUPAHAKEMUSASIAKIRJAT POIKKEUKSELLISISSA OLOSUHTEISSA
Kuten 22 artiklassa säädetään, jos hakija voi esittää, että hänen ei ole mahdollista toimittaa täydellisiä tietoja tehosta ja turvallisuudesta tavanomaisissa käyttöolosuhteissa, koska:
myyntilupaan voidaan liittää tiettyjä erityisvelvoitteita.
Täytettäviä velvollisuuksia voivat olla seuraavat:
7. SEKAMUOTOISET MYYNTILUPAHAKEMUKSET
Esitysmuodoltaan poikkeavilla myyntilupahakemuksilla tarkoitetaan myyntilupahakemusasiakirjoja, joissa moduuli 4 ja/tai moduuli 5 käsittää hakijan suorittamia suppeita ei-kliinisiä ja/tai kliinisiä tutkimuksia koskevia raportteja sekä bibliografiset viitetiedot. Kaikkien muiden moduulien on noudatettava tämän liitteen I osan rakennetta. Toimivaltainen viranomainen hyväksyy hakijan esitysmuodon tapauskohtaisesti.
III OSA
ERITYISET LÄÄKEVALMISTEET
Tässä osassa vahvistetaan erityisvaatimukset, jotka koskevat tunnistettujen lääkkeiden luonnetta.
1. BIOLOGISET LÄÄKEVALMISTEET
1.1. Veriplasmasta peräisin olevat Lääkkeet
Ihmisen verestä tai veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden kohdalla moduulista 3 poiketen lähtö- ja raaka-aineisiin liittyviä tietoja koskevien säännösten asiakirjavaatimukset voidaan korvata ihmisen verestä tai veriplasmasta valmistettujen lähtöaineiden osalta veriplasman päätiedot sisältävällä asiakirjalla (Plasma Master File), joka on osoitettava todistuksin tämän osan mukaisesti.
a) Periaatteet
Tässä liitteessä:
b) Sisältö
Veriplasman päätiedot sisältävässä asiakirjassa on oltava 109 artiklan, sellaisena kuin se on muutettuna direktiivillä 2002/98/EY, joka koskee luovuttajille ja luovutusten tutkimiselle asetettavia vaatimuksia, mukaiset tiedot lähtö-/raaka-aineena käytetystä veriplasmasta, ja etenkin seuraavat tiedot:
Veriplasman alkuperä
tiedot keskuksista tai laitoksista, joissa veri/veriplasma kerätään, mukaan luettuna tarkastus ja hyväksyntä, ja epidemiologiset tiedot veren välityksellä tarttuvista infektioista
tiedot keskuksista tai laitoksista, joissa luovutettu veri ja plasmaseokset testataan, myös tarkastusta ja hyväksyntää koskevat tiedot
veren/veriplasman luovuttajia koskevat valinta-/poissulkemisperusteet
käytössä oleva järjestelmä, jonka avulla jokainen luovutettu verierä voidaan jäljittää veren/veriplasman keruulaitoksesta lopputuotteisiin asti ja päinvastoin.
Veriplasman laatu ja turvallisuus
yhdenmukaisuus Euroopan farmakopean monografioiden kanssa
luovutetun veren/veriplasman ja seosten testaus infektoivien aineiden varalta, myös testimenetelmiä koskevat tiedot ja plasmaseosten osalta käytettyjen testien validointitiedot
veren ja veriplasman keruussa käytettävien pussien tekniset tiedot, myös käytettyjä antikoagulantteja koskevat tiedot
veriplasman varastointia ja kuljetusta koskevat vaatimukset
menettelyt, joita noudatetaan mahdollisten odotus- tai karanteeniaikojen tapauksessa
plasmaseosten ominaispiirteet.
Lääkevalmistajan ja/tai veriplasman fraktioinnista/prosessoinnista vastaavien tahojen sekä veren/plasman keräämisestä ja testauksesta vastaavien keskusten tai laitosten välillä käytössä oleva järjestelmä, jonka avulla määritellään näiden tahojen vuorovaikutusta koskevat vaatimukset ja niiden välillä sovitut laatuvaatimukset.
Veriplasman päätiedot sisältävässä asiakirjassa on lisäksi oltava luettelo lääkkeistä, joiden osalta veriplasman päätiedot sisältävä asiakirja on voimassa, riippumatta siitä, onko lääkkeille annettu myyntilupa vai onko niitä koskeva lupahakemus vielä käsiteltävänä, mukaan luettuna hyvän kliinisen tutkimustavan noudattamisesta ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden kliinisissä tutkimuksissa annetun direktiivin 2001/20/EY 2 artiklassa tarkoitetut lääkkeet.
c) Arviointi ja todistusten antaminen
1.2. Rokotteet
Ihmisille annettavien rokotteiden osalta moduulin 3 vaikuttavia aineita koskevista säännöksistä poiketen noudatetaan seuraavia vaatimuksia, kun menettelyn olennaisena osana ovat rokoteantigeenin päätiedot sisältävät asiakirjat (Vaccine Antigen Master File system).
Muiden kuin influenssarokotteiden myyntilupahakemusten on sisällettävä rokoteantigeenin päätiedot sisältävä asiakirja rokotteen jokaisesta vaikuttavana aineena olevasta antigeenista.
a) Periaatteet
Tässä liitteessä:
b) Sisältö
Rokoteantigeenin päätiedot sisältävässä asiakirjassa on esitettävä seuraavat tiedot, jotka saadaan moduulin 3 asiaankuuluvasta osasta (vaikuttava aine), joka käsittelee tämän liitteen I osassa kuvailtuja laadullisia tietoja.
yleiset tiedot, myös Euroopan farmakopean monografian/monografioiden mukaisuus
vaikuttavan aineen valmistusta koskevat tiedot: tässä kohdassa on annettava tiedot valmistusprosessista, lähtö- ja raaka-aineista, tarttuvien spongiformisten enkefalopatioiden johdosta toteutetuista erityistoimista sekä vieraiden aineiden turvallisuuden arvioinnista ja sen resursseista ja välineistä
vaikuttavan aineen ominaispiirteiden kuvaus
vaikuttavan aineen laadunvalvonta
referenssistandardi ja -asiakirjat
vaikuttavan aineen säilytysastia ja sulkemismekanismi
vaikuttavan aineen säilyvyys.
c) Arviointi ja todistusten antaminen
2. RADIOFARMASEUTTISET LÄÄKEVALMISTEET JA PREKURSORIT
2.1. Radiofarmaseuttiset lääkevalmisteet
Tässä kohdassa 6 artiklan 2 kohtaan ja 9 artiklaan perustuvissa hakemuksissa on oltava täydellinen asiakirja-aineisto, joka käsittää seuraavat erityistiedot:
Moduuli 3
Radiofarmaseuttisessa valmistesarjassa, joka radioleimataan sen jälkeen, kun valmistaja on toimittanut sen, katsotaan vaikuttavan aineen olevan se osa formulaatiota, joka on tarkoitettu kantamaan tai sitomaan radionuklidi. Radiofarmaseuttisten valmistesarjojen valmistusmenetelmän kuvaukseen on sisällyttävä yksityiskohtaiset tiedot valmistesarjasta ja radioaktiivisen lääkkeen valmistukseen liittyvästä suositellusta lopullisesta prosessoinnista. Radionuklidia koskevat vaatimukset on esitettävä tarvittaessa Euroopan farmakopean yleismonografian tai yksittäisten monografioiden mukaisesti. Lisäksi kaikki radioleimauksen kannalta olennaiset ainesosat on selostettava. Radioleimatun yhdisteen rakenne on myös kuvattava.
Radionuklidien osalta on annettava selvitys niihin liittyvistä ydinreaktioista.
Generaattorissa sekä emo- että tytärradionuklidit katsotaan vaikuttaviksi aineiksi.
Radionuklideista on ilmoitettava radionuklidin luonne, isotoopin tunniste, todennäköiset epäpuhtaudet, kantaja, käyttö sekä spesifinen aktiivisuus.
Lähtöaineisiin kuuluvat säteilytyksen kohdemateriaalit.
Kemiallinen ja/tai radiokemiallinen puhtaus sekä niiden suhde biologiseen jakautumiseen on ilmoitettava.
Radionuklidinen ja radiokemiallinen puhtaus ja spesifinen aktiviteetti on esitettävä.
Generaattoreista edellytetään tiedot emo- ja tytärradionuklideja koskevista tutkimuksista. Generaattorieluaattien osalta on toimitettava emoradionuklideista ja muista generaattorijärjestelmän osista tehtyjen kokeiden tulokset.
Velvollisuus vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden sisällön ilmoittamisesta vaikuttavien osien painona koskee ainoastaan radiofarmaseuttisia valmistesarjoja. Radionuklidien radioaktiivisuus on ilmoitettava becquerelleinä tiettynä päivänä ja tarvittaessa tiettynä aikana yhdessä aikavyöhykeviitteen kanssa. Säteilyn luonne on ilmoitettava.
Valmistussarjojen osalta lopputuotteen vaatimuksiin sisältyy tuotteiden toimintaa radioleimauksen jälkeen koskevat kokeet. Sopivat tarkastukset radioleimatun yhdisteen radiokemiallisesta ja radionuklidisesta puhtaudesta on oltava mukana. Kaikki radioleimaukselle olennaiset materiaalit on tunnistettava ja testattava.
Tiedot radionuklidien generaattoreiden, radionuklidien valmistussarjojen ja radioleimattujen tuotteiden säilyvyydestä on esitettävä. Monikäyttöruiskepulloissa olevien radiofarmaseuttisten lääkkeiden säilyvyys käytön aikana on osoitettava asiakirjalla.
Moduuli 4
Toksisuuden tiedetään voivan liittyä säteilyannokseen. Diagnostiikassa tämä on seurausta radiofarmaseuttisten lääkkeiden käytöstä; terapiassa se on tavoiteltu ominaisuus. Radiofarmaseuttisten lääkkeiden turvallisuuden ja tehon arvioinnissa on sen vuoksi tarkasteltava lääkkeille asetettuja vaatimuksia ja säteilyannokseen liittyviä seikkoja. Elinten/kudosten altistus säteilylle on osoitettava asiakirjalla. Arviot absorboiduista säteilyannoksista on laskettava määritellyn, kansainvälisesti tunnustetun järjestelmän mukaisesti annostelureiteittäin.
Moduuli 5
Kliinisten tutkimusten tulokset annetaan tarvittaessa jollei kliinisissä katsauksissa ole toisin perusteltu.
2.2. Radioleimaustarkoituksiin käytettävät radiofarmaseuttiset prekursorit
Vain radioleimaustarkoituksiin käytettävän radiofarmaseuttisen prekursorin erityistapauksessa ensisijaisena tavoitteena on esittää tietoja, jotka koskevat radioleimauksen huonoa tehoa tai radioleimatun konjugaatin erottamista in vivo, ts. kysymyksiä, jotka liittyvät vapaan radionuklidin vaikutuksiin potilaassa. Lisäksi on tarpeen esittää asiaankuuluvia tietoja ammatinharjoittamisessa ilmenevistä riskeistä eli sairaalahenkilökunnan ja ympäristön altistumisesta säteilylle.
Etenkin seuraavat tiedot on toimitettava soveltuvin osin:
Moduuli 3
Moduulin 3 säännökset koskevat soveltuvin osin edellä (luetelmakohdissa a–i) määriteltyjen radiofarmaseuttisten prekursoreiden rekisteröintiä.
Moduuli 4
Kerta-annoksen ja toistetun annostelun toksisuuden osalta on toimitettava niiden tutkimusten tulokset, jotka on tehty noudattaen neuvoston direktiivillä 87/18/ETY(4) ja 88/320/ETY(5) vahvistettuja hyviä laboratoriokäytännön periaatteita koskevia säännöksiä, jolleivät muut toimet ole perusteltuja.
Radionuklidin mutageenisuutta koskevia tutkimuksia ei pidetä hyödyllisinä tässä nimenomaisessa tapauksessa.
Kemiallista toksisuutta ja asiaankuuluvan ”kylmän” nuklidin dispositiota koskevat tiedot on esitettävä.
Moduuli 5
Sellaisista kliinisistä tutkimuksista saatuja kliinisiä tietoja, joissa on käytetty itse prekursoria, ei pidetä asiaankuuluvina yksinomaan radioleimaustarkoituksiin käytettävien radiofarmaseuttisten prekursoreiden erityistapauksessa.
On kuitenkin esitettävä tiedot, joiden avulla osoitetaan radiofarmaseuttisen prekursorin kliininen hyöty, kun prekursori on kiinnittynyt relevantteihin kantajamolekyyleihin.
3. HOMEOPAATTISET LÄÄKEVALMISTEET
Tässä kohdassa vahvistetaan moduulien 3 ja 4 soveltamista koskevat erityissäännökset 1 artiklan 5 kohdassa tarkoitettujen homeopaattisten lääkevalmisteiden osalta.
Moduuli 3
Moduulin 3 säännöksiä sovelletaan asiakirjoihin, jotka annetaan 15 artiklan mukaisessa, 14 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen homeopaattisten lääkevalmisteiden yksinkertaistetussa rekisteröinnissä, sekä 16 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuja muita homeopaattisia lääkevalmisteita koskevia lupia varten toimitettaviin asiakirjoihin seuraavassa esitettävin muutoksin.
Terminologia
Myyntilupahakemuksessa kuvatun homeopaattisen kannan latinankielisen nimen on oltava yhdenmukainen Euroopan farmakopeassa mainitun latinankielisen nimen kanssa, tai jos nimi ei sisälly Euroopan farmakopeaan, jäsenvaltion virallisessa farmakopeassa mainitun nimen kanssa. Myös jäsenvaltioissa käytössä olevat tavanomaiset nimet on annettava.
Lähtöaineiden tarkastus
Hakemuksen ohessa olevia tietoja ja asiakirjoja lähtöaineista eli kaikista aineista, myös raaka-aineista ja välituotteista, joita on käytetty lopulliseen lääkkeeseen lisättävään laimennukseen, täydennetään lisätiedoilla homeopaattisesta kannasta.
Yleisiä laatuvaatimuksia sovelletaan kaikkiin lähtö- ja raaka-aineisiin sekä valmistusprosessin välivaiheisiin lopulliseen lääkkeeseen lisättävään laimennukseen asti. Jos mahdollista, vahvuusmäärityksen suorittamista edellytetään, jos läsnä on toksisia aineita ja jos lisättävän laimennuksen laatua ei voida valvoa korkean laimennusasteen vuoksi. Valmistusprosessin jokainen vaihe lähtöaineista lopulliseen lääkkeeseen lisättävään lopulliseen laimennukseen asti on kuvattava kokonaan.
Mahdollisten laimennusten eri vaiheet on suoritettava Euroopan farmakopean asiaankuuluvassa monografiassa vahvistettujen homeopaattisten valmistusmenetelmien mukaisesti, tai jos nämä menetelmät eivät sisälly Euroopan farmakopeaan, noudatetaan jäsenvaltiossa virallisesti voimassa olevan farmakopean valmistusmenetelmiä.
Lopputuotteen tarkastukset
Lopullisiin homeopaattisiin lääkevalmisteisiin sovelletaan yleisiä laatuvaatimuksia, joista poikkeamiselle hakijan on esitettävä asianmukaiset perusteet.
Kaikki toksikologisesti relevantit aineet on tunnistettava ja niille on tehtävä vahvuusmääritykset. Jos voidaan perustella, että kaikkien toksikologisesti relevanttien aineiden tunnistaminen ja/tai vahvuusmääritysten tekeminen ei ole mahdollista esimerkiksi sen vuoksi, että ne ovat laimennettuina lopulliseen lääkkeeseen, laatu on osoitettava koko valmistus- ja laimennusprosessiin validoinnin avulla.
Säilyvyyskokeet
Lopullisen lääkevalmisteen säilyvyys on osoitettava. Homeopaattisia kantoja koskevat säilyvyystiedot ovat yleensä siirrettävissä kannoista saataviin laimennuksiin/trituraatioihin. Jos vaikuttavan aineen tunnistaminen tai vahvuusmääritys ei ole mahdollista laimennusasteen vuoksi, voidaan antaa selvitys lääkemuotoa koskevista säilyvyystiedoista.
Moduuli 4
Moduulin 4 säännöksiä sovelletaan 14 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen homeopaattisten lääkevalmisteiden yksinkertaistettuun rekisteröintiin seuraavien erittelyjen mukaisesti.
Kaikki puuttuvat tiedot on perusteltava, eli on annettava perustelut sille, miksi turvallisuustason osoittamista voidaan pitää hyväksyttävänä, vaikka tutkimukset ovat puutteelliset.
4. ROHDOSVALMISTEET
Rohdosvalmisteita koskevissa hakemuksissa on oltava täydellinen asiakirja-aineisto, joka käsittää seuraavat erityistiedot.
Moduuli 3
Moduulin 3 säännöksiä, myös Euroopan farmakopean monografian/monografioiden mukaisuutta, sovelletaan rohdosvalmisteita koskeviin lupiin. Hakemuksen tekohetkellä vallitseva tieteellisen tietämyksen tila on otettava huomioon.
Rohdosvalmisteille ominaisia seuraavia näkökohtia on tarkasteltava:
(1) Kasviperäiset aineet ja rohdosvalmisteet
Tässä liitteessä ’kasviperäisillä aineilla ja rohdosvalmisteilla’ tarkoitetaan samaa kuin ilmauksella herbal drugs and herbal drug preparations, sellaisina kuin ne määritellään Euroopan farmakopeassa.
Kasviperäisen aineen nimikkeistön osalta on annettava seuraavat tiedot: binomisen järjestelmän mukainen tieteellinen nimi (suku, laji, muunnos ja auktori) ja kemotyyppi (jos sovelletaan), kasvien osat, kasviperäisen aineen määritelmä, muut nimet (muissa farmakopeoissa mainitut synonyymit) ja laboratoriokoodi.
Rohdosvalmisteen nimikkeistön osalta on annettava seuraavat tiedot: binomisen järjestelmän mukainen tieteellinen nimi (suku, laji, muunnos ja auktori) ja kemotyyppi (jos sovelletaan), kasvien osat, rohdosvalmisteen määritelmä, kasviperäisen aineen suhde kasvirohdostuotteeseen, uuttoliuotin/-liuottimet, muut nimet (muissa farmakopeoissa mainitut synonyymit) ja laboratoriokoodi.
Kasviperäisen aineen/aineiden ja rohdosvalmisteen/-valmisteiden rakennetta koskevan jakson tueksi esitettävien asiakirjojen on sisällettävä kuvaus fyysisestä muodosta, tunnetun terapeuttisen vaikutuksen aikaansaavista ainesosista tai merkkiaineista (molekyylikaava, suhteellinen molekyylimassa, rakennekaava, myös suhteellinen ja absoluuttinen stereokemia, molekyylikaava ja suhteellinen molekyylimassa) sekä muista ainesosista.
Kasviperäisen aineen valmistajaa koskevan jakson tueksi esitettävissä asiakirjoissa on ilmoitettava kunkin toimittajan, myös alihankkijoiden, nimi, osoite ja vastuualue sekä soveltuvat tiedot kaikista paikoista tai välineistä, joiden esitetään liittyvän kasviperäisen aineen valmistukseen/keruuseen ja testaukseen.
Rohdosvalmisteen valmistajaa koskevan jakson tueksi esitettävissä asiakirjoissa on ilmoitettava kunkin valmistajan, myös alihankkijoiden, nimi, osoite ja vastuualue sekä soveltuvat tiedot kaikista valmistuspaikoista tai välineistä, joiden esitetään liittyvän rohdosvalmisteen valmistukseen ja testaukseen.
Kasviperäisen aineen valmistusprosessin ja valmistuksen aikaisten tarkastusmenettelyiden osalta on annettava asianmukainen kuvaus kasvintuotannosta ja kasvien keruusta, mukaan luettuna lääkekasvin maantieteellinen alkuperä sekä korjuu-, kuivatus- ja varastointiolosuhteet.
Rohdosvalmisteen valmistusprosessin ja valmistuksen aikaisten tarkastusmenettelyiden osalta on annettava asianmukainen kuvaus rohdosvalmisteen valmistuksesta, mukaan luettuna prosessoinnin, liottimien ja reagenttien sekä puhdistusvaiheiden ja standardoinnin kuvaus.
Valmistusprosessin kehittämisen osalta on annettava tarvittaessa lyhyt kuvaus kasviperäisen aineen/aineiden ja rohdosvalmisteen/-valmisteiden kehittämisestä ottaen huomioon ehdotettu annostelureitti ja käyttö. On annettava soveltuvat tiedot hakemuksen tueksi esitetyissä julkaisuissa käytetyn kasviperäisen aineen/aineiden ja hakemuksen kohteena olevassa kasvirohdosvalmisteessa vaikuttavana aineena olevan kasviperäisen aineen/aineiden ja kasvirohdosvalmisteen/-valmisteiden kasvien kemiallisen koostumuksen vertailun tuloksista.
Kasviperäisen aineen rakenteen ja muiden ominaisuuksien selventämiseksi on annettava soveltuvat tiedot kasvitieteellisistä, makroskooppisista ja mikroskooppisista ominaisuuksista, kasvin kemiallisesta rakenteesta sekä biologisesta aktiivisuudesta.
Rohdosvalmisteen rakenteen ja muiden ominaisuuksien selventämiseksi on annettava soveltuvat tiedot kasvia ja sen kemiallista rakennetta kuvaavista ominaisuuksista sekä biologisesta aktiivisuudesta.
Kasviperäistä ainetta/aineita ja kasvirohdostuotetta/-tuotteita koskevat sovellettavat vaatimukset on ilmoitettava.
Kasviperäistä ainetta/aineita ja kasvirohdostuotetta/-tuotteita koskevat sovellettavat analyyttiset testimenetelmät on ilmoitettava.
Analyyttisten menetelmien validoinnin osalta on ilmoitettava soveltuvat tiedot analyyttisesta validoinnista, mukaan luettuna kasviperäisen aineen/aineiden ja rohdosvalmisteen/-valmisteiden testauksessa käytettyjä analyyttisiä menetelmiä koskevat kokeelliset tiedot.
Laadunvalvontaa koskevien analyysien osalta on annettava soveltuvat tiedot eristä ja niiden laadunvalvonnan tuloksista kasviperäisen aineen/aineiden ja rohdosvalmisteen/-valmisteiden osalta, myös farmakopean mukaisten aineiden osalta.
Soveltuvat tiedot kasviperäistä ainetta/aineita ja kasvirohdostuotetta/-tuotteita koskevien vaatimusten perusteluista on annettava.
Kasviperäisen aineen/aineiden ja rohdosvalmisteen/-valmisteiden testauksessa käytettyjä referenssistandardeja tai referenssimateriaalia koskevat soveltuvat tiedot on annettava.
Jos kasvirohdosvalmiste on Euroopan farmakopean monografian mukainen, hakija voi hakea soveltuvuutta osoittavaa todistusta, jonka myöntäjänä on European Directorate for the Quality of Medicines.
(2) Rohdosvalmisteet
Formulaation kehittämisen osalta on annettava lyhyt kuvaus kasvirohdosvalmisteen kehittämisestä ottaen huomioon ehdotettu annostelureitti ja käyttö. Soveltuvat tiedot hakemuksen tueksi esitetyissä julkaisuissa käytettyjen valmisteiden ja hakemuksen kohteena olevan kasvirohdosvalmisteen kemiallisen koostumuksen vertailun tuloksista on annettava.
5. HARVINAISLÄÄKKEET
IV OSA
PITKÄLLE KEHITETYSSÄ TERAPIASSA KÄYTETTÄVÄT LÄÄKKEET
1. JOHDANTO
Asetuksen (EY) N:o 1394/2007 2 artiklan 1 kohdan a alakohdassa määriteltyjä pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettäviä lääkkeitä koskevien myyntilupahakemusten on täytettävä tämän liitteen I osassa kuvatut muotovaatimukset (moduulit 1, 2, 3, 4 ja 5).
Biologisia lääkevalmisteita koskevia moduulien 3, 4 ja 5 teknisiä vaatimuksia sovelletaan tämän liitteen I osassa kuvatulla tavalla. Tämän osan 3, 4 ja 5 kohdassa kuvatuissa pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettäviä lääkkeitä koskevissa erityisvaatimuksissa selitetään, miten I osan vaatimuksia sovelletaan pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettäviin lääkkeisiin. Lisäksi tarvittaessa on asetettu lisävaatimuksia pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävien lääkkeiden erityispiirteet huomioon ottaen.
Pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävien lääkkeiden erityisluonteen vuoksi voidaan soveltaa riskianalyysiin perustuvaa lähestymistapaa myyntilupahakemukseen sisällytettävien laatua koskevien, ei-kliinisten ja kliinisten tietojen laajuuden määrittämiseksi otsakkeen ”Johdanto ja yleiset periaatteet” 4 kohdassa tarkoitettujen, lääkkeiden laatua, turvallisuutta ja tehoa koskevien tieteellisten ohjeiden mukaisesti.
Riskianalyysi voi kattaa koko kehitystoiminnan. Seuraavia riskitekijöitä voidaan tarkastella: solujen alkuperä (autologiset, allogeeniset, ksenogeeniset), kyky jakaantua ja/tai erilaistua, kyky käynnistää immuunivaste, solun käsittelyaste, solujen yhdistäminen bioaktiivisiin molekyyleihin tai rakenneaineisiin, geeniterapiassa käytettävien lääkkeiden luonne, sellaisten virusten tai mikro-organismien monistumiskyvyn laajuus, joita käytetään in vivo, nukleiinihapposekvenssien tai geenien genomiin integroitumisen aste, pitkän aikavälin toiminnallisuus, kasvaimien kehittymisen riski sekä anto- tai käyttötapa.
Riskianalyysissa voidaan tarkastella myös asiaan liittyviä, käytettävissä olevia ei-kliinisiä ja kliinisiä tietoja tai kokemuksia muista näihin lääkkeisiin liittyvistä pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävistä lääkkeistä.
Tämän liitteen vaatimuksista poikkeaminen on perusteltava tieteellisesti hakemusasiakirjojen moduulissa 2. Kun edellä kuvattua riskianalyysia käytetään, se on myös sisällytettävä moduuliin 2 ja kuvattava siinä. Tällöin on käsiteltävä käytettyä menetelmää, todettujen riskien luonnetta ja riskianalyysiin perustuvan lähestymistavan vaikutuksia kehittämis- ja arviointiohjelmaan, ja riskianalyysista johtuvat poikkeamat tämän liitteen vaatimuksista on kuvattava.
2. MÄÄRITELMÄT
Tässä asetuksessa käytetään asetuksessa (EY) N:o 1394/2007 säädettyjen määritelmien lisäksi 2.1 ja 2.2 kohdassa säädettyjä määritelmiä.
2.1 Geeniterapiassa käytettävät lääkkeet
Geeniterapiassa käytettävällä lääkkeellä tarkoitetaan biologista lääkettä, jolla on seuraavat ominaispiirteet:
se sisältää vaikuttavaa ainetta, joka sisältää sellaista yhdistelmänukleiinihappoa tai koostuu sellaisesta yhdistelmänukleiinihaposta, jota käytetään ihmisiin tai annetaan ihmisille geenisekvenssin säätelemiseksi, korjaamiseksi, korvaamiseksi, lisäämiseksi tai poistamiseksi;
sen terapeuttinen, profylaktinen tai diagnostinen vaikutus liittyy suoraan sen sisältämään yhdistelmänukleiinihapposekvenssiin tai tämän sekvenssin geneettisen ilmentymän tuotteeseen.
Geeniterapiassa käytettäviin lääkkeisiin eivät kuulu rokotteet tartuntatauteja vastaan.
2.2 Somaattisessa soluterapiassa käytettävät lääkkeet
Somaattisessa soluterapiassa käytettävällä lääkkeellä tarkoitetaan biologista lääkettä, jolla on seuraavat ominaispiirteet:
se sisältää sellaisia soluja tai kudoksia tai koostuu sellaisista soluista tai kudoksista, joita on merkittävästi muokattu siten, että aiotun kliinisen käytön kannalta tärkeitä biologisia ominaisuuksia, fysiologisia toimintoja tai rakenteellisia ominaisuuksia on muutettu, tai koostuu sellaisista soluista tai kudoksista, joita ei ole tarkoitus käyttää vastaanottajassa samaan olennaiseen toimintoon tai toimintoihin kuin luovuttajassa;
se on tarkoitettu tai sitä käytetään ihmisiin tai annetaan ihmisille jonkin sairauden hoitamiseksi, ehkäisemiseksi tai diagnosoimiseksi sen solujen tai kudosten farmakologisen, immunologisen tai metabolisen vaikutuksen ansiosta.
Edellä olevan a alakohdan osalta erityisesti asetuksen (EY) N:o 1394/2007 liitteessä I lueteltuja käsittelyjä ei pidetä merkittävänä muokkauksena.
3. MODUULIA 3 KOSKEVAT ERITYISVAATIMUKSET
3.1 Kaikkia pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettäviä lääkkeitä koskevat erityisvaatimukset
On esitettävä kuvaus sellaisesta järjestelmästä, jonka lääkkeen myyntiluvan haltija aikoo perustaa ja jota se aikoo pitää yllä taatakseen, että yksittäinen lääke ja sen lähtö- ja raaka-aineet, mukaan luettuina kaikki sen mahdollisesti sisältämien kudosten tai solujen kanssa kosketuksiin joutuvat aineet, voidaan jäljittää hankinnan, valmistuksen, pakkaamisen, varastoinnin, kuljetuksen ja toimituksen kautta sairaalaan, laitokseen tai yksityisvastaanotolle, jossa lääke käytetään.
Jäljitettävyysjärjestelmän on täydennettävä ja vastattava Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2004/23/EY ( 30 ) vaatimuksia ihmisen muiden solujen ja kudosten kuin verisolujen osalta sekä direktiivin 2002/98/EY vaatimuksia ihmisen verisolujen osalta.
3.2 Geeniterapiassa käytettäviä lääkkeitä koskevat erityisvaatimukset
3.2.1 Johdanto: lopputuote, vaikuttava aine ja lähtöaineet
3.2.1.1 Geeniterapiassa käytettävät lääkkeet, jotka sisältävät yhden tai useamman yhdistelmänukleiinihapposekvenssin tai yhden tai useamman geneettisesti muunnetun mikro-organismin tai viruksen
Lopullinen lääkevalmiste koostuu yhdestä tai useammasta nukleiinihapposekvenssistä tai geneettisesti muunnetusta mikro-organismista tai viruksesta lopullisessa välittömässä kantajassaan aiottuun lääkintätarkoitukseen käyttöä varten. Lopullinen lääkevalmiste voidaan yhdistää lääkinnälliseen laitteeseen tai aktiiviseen implantoitavaan lääkinnälliseen laitteeseen.
Vaikuttava aine koostuu yhdestä tai useammasta nukleiinihapposekvenssistä tai geneettisesti muunnetusta mikro-organismista tai viruksesta.
3.2.1.2 Geeniterapiassa käytettävät lääkkeet, jotka sisältävät geneettisesti muunnettuja soluja
Lopullinen lääkevalmiste koostuu geneettisesti muunnetuista soluista lopullisessa välittömässä kantajassa aiottuun lääkintätarkoitukseen käyttöä varten. Lopullinen lääkevalmiste voidaan yhdistää lääkinnälliseen laitteeseen tai aktiiviseen implantoitavaan lääkinnälliseen laitteeseen.
Vaikuttava aine koostuu soluista, jotka on geneettisesti muunnettu jollakin edellä olevassa 3.2.1.1 kohdassa kuvatuista tuotteista.
|
3.2.1.3 |
Kun on kyse viruksia tai virusvektoreita sisältävistä tuotteista, lähtöaineita ovat ne komponentit, joista virusvektori saadaan, eli alkuperäinen virusvektorikanta tai plasmidit, joita käytetään transfektoimaan pakkaussoluja ja pakkaussolulinjan pääsolupankkia. |
|
3.2.1.4 |
Kun on kyse tuotteista, jotka koostuvat plasmideista, muista kuin virusvektoreista ja geneettisesti muunnetuista mikro-organismeista (jotka ovat muita kuin viruksia tai virusvektoreita), lähtöaineita ovat ne komponentit, joita käytetään tuotantosolun luomiseen, eli plasmidit, isäntäbakteerit ja yhdistelmämikrobisolujen pääsolupankki. |
|
3.2.1.5 |
Kun on kyse geneettisesti muunnetuista soluista, lähtöaineita ovat ne komponentit, joita käytetään geneettisesti muunnettujen solujen hankkimiseen, eli vektorin tuottavat lähtöaineet, vektori ja ihmisten tai eläinten solut. Hyvien tuotantotapojen periaatteita on noudatettava vektorin tuottamiseen käytetystä pankkijärjestelmästä lähtien. |
3.2.2 Erityisvaatimukset
Tämän liitteen I osassa olevan 3.2.1 ja 3.2.2 kohdan vaatimusten lisäksi sovelletaan seuraavia vaatimuksia:
On annettava tiedot kaikista vaikuttavan aineen valmistamisessa käytetyistä lähtöaineista, mukaan lukien ihmisten tai eläinten solujen geneettisessä muuntamisessa tarvittavat tuotteet sekä tarvittaessa geneettisesti muunnettujen solujen myöhempi viljely ja säilöntä, ottaen huomioon puhdistusvaiheiden mahdollinen puuttuminen.
Mikro-organismin tai viruksen sisältävien tuotteiden osalta on annettava tiedot geneettisestä muutoksesta, sekvenssianalyysista, virulenssin heikentymisestä, tropismista tiettyjen kudos- ja solutyyppien osalta, mikro-organismin tai viruksen riippuvuudesta solusyklistä, patogeenisuudesta ja emokannan ominaispiirteistä.
Prosessiin ja tuotteeseen liittyvät epäpuhtaudet on kuvattava asiakirjan asianomaisissa kohdissa, ja erityisesti on mainittava monistumiskykyiset viruskontaminantit, jos vektorin ei ole tarkoitus kyetä monistumaan.
Plasmidien osalta eri plasmidimuodot on ilmaistava määrällisesti tuotteen koko säilyvyysajan osalta.
Geneettisesti muunnettujen solujen osalta on testattava solujen ominaisuudet ennen ja jälkeen geneettisen muuntamisen sekä ennen ja jälkeen mahdollisen myöhemmin tehtävän jäädyttämisen/varastoinnin.
Geneettisesti muunnettujen solujen osalta sovelletaan geeniterapiassa käytettäviä lääkkeitä koskevien erityisvaatimusten lisäksi somaattisessa soluterapiassa käytettäviä lääkkeitä ja kudosmuokkaustuotteita koskevia laatuvaatimuksia (ks. 3.3 kohta).
3.3 Somaattisessa soluterapiassa käytettäviä lääkkeitä ja kudosmuokkaustuotteita koskevat erityisvaatimukset
3.3.1 Johdanto: lopputuote, vaikuttava aine ja lähtöaineet
Lopputuote koostuu vaikuttavasta aineesta välittömässä kantajassaan aiottuun lääkintätarkoitukseen käyttöä varten ja lopullisena yhdistelmänä pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävien yhdistelmälääkkeiden tapauksessa.
Vaikuttava aine muodostuu muokatuista soluista ja/tai kudoksista.
Lähtöaineiksi katsotaan myös muut aineet (esimerkkeinä kehikko- ja tukimateriaalit, matriksit, laitteet, biomateriaalit, biomolekyylit ja/tai muut komponentit), jotka yhdistetään käsiteltyihin soluihin, joihin ne kuuluvat olennaisena osana, vaikka nämä muut aineet eivät olisikaan biologista alkuperää.
Materiaaleja, joita käytetään vaikuttavan aineen valmistuksessa (esim. viljelyalustat, kasvutekijät) ja joiden ei ole tarkoitus olla osa vaikuttavaa ainetta, pidetään raaka-aineina.
3.3.2 Erityisvaatimukset
Tämän liitteen I osassa olevan 3.2.1 ja 3.2.2 kohdan vaatimusten lisäksi sovelletaan seuraavia vaatimuksia:
3.3.2.1 Lähtöaineet
On esitettävä tiivistelmä lähtöaineina käytettävien ihmiskudosten ja -solujen direktiivin 2004/23/EY mukaisesti tapahtuvasta luovuttamisesta, hankinnasta ja testaamisesta. Jos lähtöaineina käytetään muita kuin terveitä soluja tai kudoksia (esim. syöpäkudosta), niiden käyttö on perusteltava.
Jos allogeenisten solujen populaatioita kootaan yhteen, kokoamisstrategiat ja jäljitettävyyden varmistamiseksi toteutetut toimenpiteet on kuvattava.
Ihmisten tai eläinten kudoksista ja soluista johtuva tuotteisiin mahdollisesti tuleva vaihtelu on otettava huomioon valmistusprosessia validoitaessa, vaikuttavan aineen ja lopputuotteen ominaispiirteitä kuvattaessa, määritysmenetelmiä kehitettäessä ja vaatimuksia ja säilyvyyttä vahvistettaessa.
Ksenogeenisiin soluihin perustuvien tuotteiden osalta on annettava tiedot eläinten alkuperästä (kuten maantieteellinen alkuperä, kotieläintalous, ikä), tietyistä hyväksymiskriteereistä, lähde-/luovuttajaeläinten infektioiden ennaltaehkäisy- ja seurantamenetelmistä, eläinten testaamisesta infektoivien tekijöiden, mukaan luettuna vertikaalisesti siirtyvät mikro-organismit ja virukset, varalta sekä näyttöä eläimiin liittyvien tilojen ja laitteiden soveltuvuudesta.
Geneettisesti muunnetuista eläimistä saatujen solupohjaisten tuotteiden osalta on kuvattava geneettiseen muutokseen liittyvien solujen erityisominaisuudet. On annettava yksityiskohtainen kuvaus menetelmästä ja siirtogeenisen eläimen ominaispiirteistä.
Solujen geneettisen muuntelun osalta sovelletaan 3.2 kohdassa täsmennettyjä teknisiä vaatimuksia.
Sellaisten mahdollisten muiden aineiden (kehikko- ja tukimateriaalit, matriksit, laitteet, biomateriaalit, biomolekyylit tai muut komponentit) testausohjelma, jotka yhdistetään käsiteltyihin soluihin, joihin ne kuuluvat olennaisena osana, on kuvattava ja perusteltava.
Sellaisten kehikko- ja tukimateriaalien, matriksien ja laitteiden osalta, jotka kuuluvat lääkinnällisen laitteen tai aktiivisen implantoitavan lääkinnällisen laitteen määritelmän piiriin, on annettava tiedot, joita 3.4 kohdassa edellytetään pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävän yhdistelmälääkkeen arvioimiseksi.
3.3.2.2 Valmistusprosessi
Valmistusprosessi on validoitava, jotta varmistetaan erän ja prosessin yhdenmukaisuus, solujen toiminnallinen eheys koko valmistusprosessin ja kuljetuksen ajan aina niiden käyttö-, applikointi- tai antohetkeen saakka sekä asianmukainen erilaistumisen aste.
Jos soluja kasvatetaan suoraan matriksin, kehikko- ja tukimateriaalin tai laitteen sisällä tai matriksin, kehikko- ja tukimateriaalin tai laitteen pinnalla, on annettava tiedot soluviljelyprosessin validoinnista solujen kasvun, toiminnan ja yhdistelmän eheyden suhteen.
3.3.2.3 Ominaispiirteiden kuvaus ja valvontastrategia
On annettava solupopulaation tai soluseoksen kuvauksen kannalta olennaiset tiedot, jotka koskevat identiteettiä, puhtautta (esim. vieraat mikrobit ja solujen epäpuhtaudet), elinkelpoisuutta, tehoa, karyologiaa, tuumorigeenisyyttä sekä aiottuun lääkintäkäyttöön soveltuvuutta. Solujen geneettinen säilyvyys on osoitettava.
On annettava laadulliset ja mahdollisuuksien mukaan myös määrälliset tiedot tuotteeseen ja prosessiin liittyvistä epäpuhtauksista sekä kaikesta sellaisesta materiaalista, joka voi tuoda hajoamistuotteita tuotantoon. Epäpuhtauksien määrittämisen laajuus on perusteltava.
Jos tiettyjä vapautustestejä ei voida tehdä vaikuttaville aineille eikä lopputuotteelle vaan vain keskeisille välituotteille ja/tai valmistuksen aikaisina testeinä, tämä on perusteltava.
Jos biologisesti aktiivisia molekyylejä (kuten kasvutekijöitä tai sytokiinejä) esiintyy solupohjaisen tuotteen komponentteina, niiden vaikutus ja vuorovaikutus vaikuttavan aineen muiden komponenttien kanssa on kuvattava.
Jos kolmiulotteinen rakenne on osa aiottua toimintoa, solujen erilaistumisen aste ja rakenteellinen ja toiminnallinen organisaatio sekä – tarvittaessa – luotu solunulkoinen matriksi ovat osa näiden solupohjaisten tuotteiden kuvausta. Fysikaalis-kemiallista kuvausta on tarvittaessa täydennettävä ei-kliinisillä tutkimuksilla.
3.3.2.4 Apuaineet
Solu- tai kudospohjaisissa lääkkeissä käytettävien apuaineiden (esim. kuljetuselatusaineen komponentit) osalta sovelletaan tämän liitteen I osassa vahvistettuja, uusia apuaineita koskevia vaatimuksia, ellei ole olemassa tietoa solujen tai kudosten ja apuaineiden välisestä vuorovaikutuksesta.
3.3.2.5 Kehitystutkimukset
Kehitysohjelman kuvauksessa on käsiteltävä materiaalien ja prosessien valintaa. Erityisesti on käsiteltävä solupopulaation integriteettiä lopullisessa valmistemuodossa.
3.3.2.6 Referenssimateriaalit
Tiettyä vaikuttavaa ainetta ja/tai lopputuotetta koskeva referenssistandardi on osoitettava asiakirjalla ja kuvattava.
3.4 Laitteita sisältäviä pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettäviä lääkkeitä koskevat erityisvaatimukset
3.4.1 Asetuksen (EY) N:o 1394/2007 7 artiklassa tarkoitetut laitteita sisältävät pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävät lääkkeet
On annettava kuvaus tuotteen fysikaalisista ominaispiirteistä ja tuotteen toiminnasta sekä kuvaus tuotteen suunnittelumenetelmistä.
Geenien, solujen ja/tai kudosten ja rakenneosien välinen vuorovaikutus ja yhteensopivuus on kuvattava.
3.4.2 Asetuksen (EY) N:o 1394/2007 2 artiklan 1 kohdan d alakohdassa määritellyt pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävät yhdistelmälääkkeet
Pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävän yhdistelmälääkkeen solu- tai kudososan osalta sovelletaan 3.3 kohdassa esitettyjä somaattisessa soluterapiassa käytettäviä lääkkeitä ja kudosmuokkaustuotteita koskevia erityisvaatimuksia, ja geneettisesti muunnettujen solujen tapauksessa sovelletaan 3.2 kohdassa esitettyjä geeniterapiassa käytettäviä lääkkeitä koskevia erityisvaatimuksia.
Lääkinnällinen laite tai aktiivinen implantoitava lääkinnällinen laite voi olla olennainen osa vaikuttavaa ainetta. Jos lääkinnällinen laite tai aktiivinen implantoitava lääkinnällinen laite yhdistetään soluihin valmistuksen aikana tai lopputuotteiden käyttö-, applikointi- tai antohetkellä, niiden katsotaan muodostavan olennaisen osan lopputuotteesta.
Lääkinnällisestä laitteesta tai aktiivisesta implantoitavasta lääkinnällisestä laitteesta (joka on olennainen osa vaikuttavaa ainetta tai lopputuotetta) on annettava tiedot, joita tarvitaan pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävän yhdistelmälääkkeen arvioimiseksi. Tällaisia tietoja ovat seuraavat:
Tiedot lääkinnällisen laitteen tai implantoitavan lääkinnällisen laitteen valinnasta ja aiotusta tehtävästä sekä osoitus laitteen yhteensopivuudesta muiden tuotteen komponenttien kanssa.
Näyttö siitä, että lääkinnällisestä laitteesta koostuva osa on neuvoston direktiivin 93/42/ETY ( 31 ) liitteessä I vahvistettujen olennaisten vaatimusten mukainen tai että aktiivisesta implantoitavasta lääkinnällisestä laitteesta koostuva osa on neuvoston direktiivin 90/385/ETY ( 32 ) liitteessä I vahvistettujen olennaisten vaatimusten mukainen.
Tarvittaessa näyttö siitä, että lääkinnällinen laite tai implantoitava lääkinnällinen laite on komission direktiivissä 2003/32/EY ( 33 ) vahvistettujen BSE:tä/TSE:tä koskevien vaatimusten mukainen.
Tarvittaessa sellaisen arvioinnin tulokset, jonka direktiivin 93/42/ETY mukainen ilmoitettu laitos on tehnyt lääkinnällisestä laitteesta koostuvasta osasta tai direktiivin 90/385/ETY mukainen ilmoitettu tarkastuslaitos on tehnyt aktiivisesta implantoitavasta lääkinnällisestä laitteesta koostuvasta osasta.
Tämän kohdan d alakohdassa tarkoitetun arvioinnin tehneen ilmoitetun laitoksen tai tarkastuslaitoksen on hakemusta arvioivan toimivaltaisen viranomaisen pyynnöstä toimitettava kaikki tiedot, jotka liittyvät direktiivin 93/42/ETY tai direktiivin 90/385/ETY mukaisen arvioinnin tuloksiin. Näihin voivat kuulua asianomaiseen vaatimustenmukaisuuden arviointihakemukseen sisältyvät tiedot, jotka ovat tarpeen koko pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävän yhdistelmälääkkeen arvioinnin kannalta.
4. MODUULIA 4 KOSKEVAT ERITYISVAATIMUKSET
4.1 Kaikkia pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettäviä lääkkeitä koskevat erityisvaatimukset
Lääkkeiden farmakologista ja toksikologista testaamista koskevat tämän liitteen I osan moduulissa 4 esitetyt vaatimukset eivät aina sovellu pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettäviin lääkkeisiin niiden ainutlaatuisten ja monimuotoisten rakenteellisten ja biologisten ominaisuuksien vuoksi. Jäljempänä olevassa 4.1, 4.2 ja 4.3 kohdassa esitetyissä teknisissä vaatimuksissa selitetään, miten tämän liitteen I osan vaatimuksia sovelletaan pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettäviin lääkkeisiin. Lisäksi tarvittaessa on asetettu lisävaatimuksia pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävien lääkkeiden erityispiirteet huomioon ottaen.
Ei-kliinisen kehittämisen taustalla olevat syyt ja asiaankuuluvien lajien ja mallien (in vitro ja in vivo) valintaperusteet on käsiteltävä ja perusteltava ei-kliinisessä katsauksessa. Valittuihin eläinmalleihin voi kuulua eläimiä, joiden immuniteetti on huonontunut, tai poistogeenisiä (knockout), humanisoituja tai siirtogeenisiä eläimiä. Homologisten mallien (esim. hiirissä analysoidut hiiren solut) tai tautia jäljittelevien mallien käyttöä on harkittava erityisesti immunogeenisuus- ja immunotoksisuustutkimusten osalta.
Niiden vaatimusten lisäksi, jotka esitetään I osassa, on annettava tiedot kaikkien lopputuotteessa olevien rakenneosien (kuten matriksien, kehikko- ja tukimateriaalien ja laitteiden) ja mahdollisten muiden aineiden (kuten solutuotteiden, biomolekyylien, biomateriaalien ja kemiallisten aineiden) turvallisuudesta, soveltuvuudesta ja biologisesta yhteensopivuudesta. Niiden fyysiset, mekaaniset, kemialliset ja biologiset ominaisuudet on otettava huomioon.
4.2 Geeniterapiassa käytettäviä lääkkeitä koskevat erityisvaatimukset
Kun päätetään sitä, kuinka laajoja ja minkätyyppisiä ei-kliinisiä tutkimuksia on tehtävä, jotta saadaan riittävästi ei-kliinisiä turvallisuustietoja, on otettava huomioon, millainen geeniterapiassa käytettävä lääke on.
4.2.1 Farmakologia
Ehdotettuun terapeuttiseen käyttöön liittyvien toimien in vitro- ja in vivo -tutkimukset (eli farmakodynaamiset periaatteen toimivuutta osoittavat tutkimukset) on toimitettava käyttäen malleja, joilla on tarkoitus relevanteilla eläinlajeilla osoittaa, että nukleiinihapposekvenssi tavoittaa aiotun kohteensa (kohde-elin tai -solut) ja huolehtii sen aiotusta tehtävästä (ilmentymistaso ja toiminnallinen tehtävä). Tiedot nukleiinihapposekvenssin toiminnan kestosta ja ehdotetusta annostasosta kliinisissä tutkimuksissa on toimitettava.
Kohdeselektiivisyys: Kun geeniterapiassa käytettävällä lääkkeellä on tarkoitus olla selektiivinen tai kohteen kannalta rajoitettu tehtävä, on toimitettava tiedot tutkimuksista, joissa vahvistetaan kohdesoluissa ja -kudoksissa toteutettavan tehtävän ja toiminnan spesifisyys ja kesto.
4.2.2 Farmakokinetiikka
Biologista jakautumista koskeviin biodistribuutiotutkimuksiin on kuuluttava tutkimuksia pysyvyydestä, puhdistumasta ja kulkeutumisesta. Biodistribuutiotutkimuksissa on lisäksi käsiteltävä iturataan siirtymisen riskiä.
Ympäristöriskin arvioinnin mukana on toimitettava tiedot tutkimuksista, jotka koskevat erittymistä ja siirtymisriskiä kolmansiin osapuoliin, ellei tätä ole hakemuksessa muutoin asianmukaisesti perusteltu kyseisen tuotetyypin perusteella.
4.2.3 Toksikologia
Geeniterapiassa käytettävän lopullisessa muodossaan olevan lääkkeen toksisuus on arvioitava. Lisäksi, tuotetyypin mukaan, on huomioitava vaikuttavan aineen ja apuaineiden yksittäinen testaus ja arvioitava niiden ilmennettäviin nukleiinihapposekvensseihin perustuvien muiden tuotteiden in vivo -vaikutus, joita ei ole tarkoitettu aikaansaamaan lopullisen lääkkeen vaikutuskohteena olevia fysiologisia toimintoja.
Kerta-annoksen toksisuuskokeet voidaan yhdistää turvallisuuskysymyksiä koskeviin farmakologisiin ja farmakokineettisiin tutkimuksiin esim. pysyvyyden tutkimiseksi.
Toistetun annon toksisuustutkimukset on esitettävä silloin, kun ihmisille on tarkoitus antaa moninkertainen annos. Antotavan ja -järjestelyn on tiiviisti noudatettava suunniteltua kliinistä annostusta. Tapauksissa, joissa kerta-annos voi johtaa nukleiinihapposekvenssin pitkittyneeseen toimintaan ihmisessä, on harkittava toistetun annostelun toksisuustutkimuksia. Tutkimusten kesto voi olla pidempi kuin vakiomuotoisissa toksisuustutkimuksissa geeniterapiassa käytettävien lääkkeiden pysyvyyden ja ennakoitujen mahdollisten riskien mukaan. Kesto on perusteltava.
Genotoksisuutta on tutkittava. Vakiomuotoiset genotoksisuustutkimukset on tehtävä kuitenkin vain silloin, kun ne ovat tarpeen tietyn epäpuhtauden tai kuljetusjärjestelmän komponentin testaamiseksi.
Karsinogeenisuutta on tutkittava. Jyrsijöillä tehtäviä vakiomuotoisia eliniän karsinogeenisuustutkimuksia ei edellytetä. Tuotetyypin mukaan on kuitenkin arvioitava tuumorigeeninen potentiaali asian kannalta merkityksellisissä in vivo- / in vitro -malleissa.
Lisääntymis- ja kehitystoksisuus: On toimitettava tiedot tutkimuksista, joissa käsitellään vaikutuksia hedelmällisyyteen ja yleiseen lisääntymiskykyyn. On toimitettava tiedot alkio-/sikiötoksisuuskokeista ja perinataalitutkimuksista sekä iturataan siirtymistä koskevista tutkimuksista, ellei tätä ole hakemuksessa muutoin asianmukaisesti perusteltu kyseisen tuotetyypin perusteella.
Toksisuutta koskevat lisätutkimukset
4.3 Somaattisessa soluterapiassa käytettäviä lääkkeitä ja kudosmuokkaustuotteita koskevat erityisvaatimukset
4.3.1 Farmakologia
Primaariset farmakologiset tutkimukset riittävät osoittamaan periaatteen toimivuuden. Solupohjaisten tuotteiden vuorovaikutusta ympäröivän kudoksen kanssa on tutkittava.
On määritettävä se tuotteen määrä, joka tarvitaan halutun vaikutuksen / efektiivisen annoksen saamiseksi, ja tuotetyypin mukaan annostelutiheys.
Sekundaariset farmakologiset tutkimukset on otettava huomioon niiden mahdollisten fysiologisten vaikutusten arvioimiseksi, jotka eivät liity somaattisessa soluterapiassa käytettävien lääkkeiden, kudosmuokkaustuotteiden tai muiden aineiden haluttuun terapeuttiseen vaikutukseen, sillä asiaankuuluvan proteiinin tai asiaankuuluvien proteiinien lisäksi saattaa erittyä biologisesti aktiivisia molekyylejä tai asiaankuuluvalla proteiinilla tai asiaankuuluvilla proteiineilla saattaa olla ei-haluttuja kohteita.
4.3.2 Farmakokinetiikka
Perinteisiä farmakokineettisiä tutkimuksia, joissa tutkitaan imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa ja erittymistä, ei edellytetä. Sellaisia parametreja kuin elinkelpoisuus, pysyvyys, jakautuminen, kasvu, eriytyminen ja kulkeutuminen on kuitenkin tutkittava, ellei tätä ole hakemuksessa muutoin asianmukaisesti perusteltu kyseisen tuotetyypin perusteella.
Sellaisten somaattisessa soluterapiassa käytettävien lääkkeiden ja kudosmuokkaustuotteiden osalta, jotka tuottavat systeemisesti aktiivisia biomolekyylejä, on tutkittava näiden molekyylien ilmentymisen jakautumista, kestoa ja määrää.
4.3.3 Toksikologia
Lopullisen tuotteen toksisuus on arvioitava. Vaikuttavan aineen (vaikuttavien aineiden), apuaineiden, muiden aineiden ja mahdollisesti prosessiin liittyvien epäpuhtauksien yksittäinen testaus on otettava harkintaan.
Havaintojen kesto voi olla pidempi kuin vakiomuotoisissa toksisuustutkimuksissa, ja lääkkeen ennakoitu käyttöikä sekä sen farmakodynaaminen ja farmakokineettinen profiili on otettava huomioon. Kesto on perusteltava.
Perinteisiä karsinogeenisuus- ja genotoksisuustutkimuksia ei edellytetä paitsi tuotteen tuumorigeenisen potentiaalin osalta.
Mahdollisia immunogeenisiä ja immunotoksisia vaikutuksia on tutkittava.
Kun on kyse eläinten soluja sisältävistä solupohjaisista tuotteista, on käsiteltävä niihin liittyviä spesifisiä turvallisuusnäkökohtia, kuten ksenogeenisten patogeenien siirtymistä ihmiseen.
5. MODUULIA 5 KOSKEVAT ERITYISVAATIMUKSET
5.1 Kaikkia pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettäviä lääkkeitä koskevat erityisvaatimukset
|
5.1.1 |
Tässä IV osan kohdassa esitetyt vaatimukset täydentävät tämän liitteen I osan 5 moduulissa esitettyjä vaatimuksia. |
|
5.1.2 |
Jos pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävän lääkkeen kliininen käyttö edellyttää spesifistä samanaikaista hoitoa ja siihen liittyy kirurgisia toimenpiteitä, on tutkittava ja kuvattava koko terapeuttinen menettely. On annettava tietoa kyseisten menettelyjen standardoinnista ja optimoinnista kliinisen kehittämisen aikana. Jos niillä lääkinnällisillä laitteilla, joita käytetään pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävän lääkkeen applikoimiseksi, implantoimiseksi tai antamiseksi tehtävän kirurgisen toimenpiteen aikana, saattaa olla vaikutusta pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävän lääkkeen tehoon tai turvallisuuteen, on näistä laitteista annettava tiedot. On määritettävä applikoimisessa, implantoinnissa, antamisessa tai seurantatoimissa tarvittava erityinen asiantuntemus. Tarvittaessa on toimitettava näiden tuotteiden käyttöä, applikoimista, implantoimista tai antamista käsittelevä terveydenhuollon ammattihenkilöille suunnattu koulutussuunnitelma. |
|
5.1.3 |
Pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävien lääkkeiden luonteen vuoksi niiden valmistusprosessi voi muuttua kliinisen kehittämisen kuluessa, joten vertailukelpoisuuden osoittavia lisätutkimuksia saatetaan edellyttää. |
|
5.1.4 |
Kliinisen kehittämisen aikana on käsiteltävä riskejä, jotka liittyvät mahdollisiin infektoiviin tekijöihin tai eläinlähteistä saadun materiaalin käyttöön, ja tällaisten riskien vähentämiseksi toteutettuja toimenpiteitä. |
|
5.1.5 |
Annoksen valinta ja käyttöaikataulu on määriteltävä annosten määrittelyä koskevilla tutkimuksilla. |
|
5.1.6 |
Ehdotettujen käyttöaiheiden tehon tueksi on esitettävä merkityksellisiä tuloksia kliinisistä tutkimuksista, joissa on käytetty aiotun käyttötarkoituksen kannalta kliinisesti merkityksellisiä tutkittavia ominaisuuksia. Tietyissä kliinisissä oloissa saatetaan edellyttää näyttöä pitkän aikavälin tehosta. On esitettävä strategia pitkän aikavälin tehon arvioimiseksi. |
|
5.1.7 |
Turvallisuuden ja tehon pitkän aikavälin seurantaa koskeva strategia on sisällytettävä riskinhallintasuunnitelmaan. |
|
5.1.8 |
Pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävien yhdistelmälääkkeiden turvallisuutta ja tehoa koskevat tutkimukset on suunniteltava koko yhdistelmälääkettä varten ja toteutettava koko yhdistelmälääkkeellä. |
5.2 Geeniterapiassa käytettäviä lääkkeitä koskevat erityisvaatimukset
5.2.1 Ihmisiä koskevat farmakokineettiset tutkimukset
Ihmisiä koskeviin farmakokineettisiin tutkimuksiin on sisällyttävä seuraavat näkökohdat:
geeniterapiassa käytettävien lääkkeiden erittymistä käsittelevät tutkimukset;
biodistribuutiotutkimukset;
lääkkeen farmakokineettiset tutkimukset ja geenin ilmenemistuote (esim. tuotetut proteiinit tai geeniyhdistelmät).
5.2.2 Ihmisiä koskevat farmakodynaamiset tutkimukset
Ihmisiä koskevissa farmakodynaamisissa tutkimuksissa on käsiteltävä nukleiinihapposekvenssin ilmentymistä ja toimintaa geeniterapiassa käytettävän lääkkeen antamisen jälkeen.
5.2.3 Turvallisuustutkimukset
Turvallisuustutkimuksissa on käsiteltävä seuraavia näkökohtia:
monistumiskykyisen vektorin ilmaantuminen;
uusien kantojen ilmaantuminen;
olemassa olevien genomisekvenssien uudelleenjärjestely;
insertiomutageenisuudesta johtuva neoplastinen jakaantuminen.
5.3 Somaattisessa soluterapiassa käytettäviä lääkkeitä koskevat erityisvaatimukset
5.3.1 Somaattisessa soluterapiassa käytettävät lääkkeet, joiden vaikutustapa perustuu määriteltyjen aktiivisten biomolekyylien tuotantoon
Niiden somaattisessa soluterapiassa käytettävien lääkkeiden osalta, joiden vaikutustapa perustuu määriteltyjen aktiivisten biomolekyylien tuotantoon, on käsiteltävä kyseisten molekyylien farmakokineettistä profiilia (erityisesti ilmentymisen jakautumista, kestoa ja määrää), mikäli tämä on mahdollista.
5.3.2 Somaattisessa soluterapiassa käytettävien lääkkeiden komponenttien biodistribuutio, pysyvyys ja pitkäaikainen pysyvyys siirteenä
Somaattisessa soluterapiassa käytettävien lääkkeiden komponenttien biodistribuutiota, pysyvyyttä ja pitkäaikaista pysyvyyttä siirteenä on käsiteltävä kliinisen kehittämisen aikana.
5.3.3 Turvallisuustutkimukset
Turvallisuustutkimuksissa on käsiteltävä seuraavia näkökohtia:
jakautuminen ja siirteen pysyvyys tarkoitetussa kohteessa tuotteen paikalleen asettamisen, applikoinnin tai antamisen jälkeen;
ektooppinen siirto;
onkogeeninen transformaatio ja solu-/kudoslinjan muuttumattomuus.
5.4 Kudosmuokkaustuotteita koskevat erityisvaatimukset
5.4.1 Farmakokineettiset tutkimukset
Jos tavanomaisilla farmakokineettisillä tutkimuksilla ei ole merkitystä kudosmuokkaustuotteiden kannalta, kudosmuokkaustuotteiden komponenttien biodistribuutiota, pysyvyyttä ja hajoamista on käsiteltävä kliinisen kehittämisen aikana.
5.4.2 Farmakodynaamiset tutkimukset
Farmakodynaamiset tutkimukset on suunniteltava nimenomaan kudosmuokkaustuotteiden erityispiirteet huomioon ottaen. On esitettävä näyttöä periaatteen toimivuudesta ja tuotteen kinetiikasta aiotun uudistamis-, korjaamis- tai korvaamisvaikutuksen saamiseksi. Aiottuun toimintaan ja rakenteeseen liittyvät soveltuvat farmakodynaamiset merkkiaineet on otettava huomioon.
5.4.3 Turvallisuustutkimukset
Sovelletaan 5.3.3 kohtaa.
LIITE II
A OSA
Kumotut direktiivit ja niiden muutokset (128 artiklassa tarkoitetut)
Neuvoston direktiivi 65/65/ETY (EYVL 22, 9.2.1965, s. 369/65)
Neuvoston direktiivi 75/318/ETY (EYVL L 147, 9.6.1975, s. 1)
Neuvoston direktiivi 75/319/ETY
Neuvoston direktiivi 89/342/ETY (EYVL L 142, 25.5.1989, s. 14)
Neuvoston direktiivi 89/343/ETY (EYVL L 142, 25.5.1989, s. 16)
Neuvoston direktiivi 89/381/ETY (EYVL L 181, 28.6.1989, s. 44)
Neuvoston direktiivi 92/25/ETY (EYVL L 113, 30.4.1992, s. 1)
Neuvoston direktiivi 92/26/ETY (EYVL L 113, 30.4.1992, s. 5)
Neuvoston direktiivi 92/27/ETY
Neuvoston direktiivi 92/28/ETY (EYVL L 113, 30.4.1992, s. 13)
Neuvoston direktiivi 92/73/ETY (EYVL L 297, 13.10.1992, s. 8)
B OSA
Kansallisen lainsäädännön osaksi saattamisen määräajat (128 artiklassa tarkoitetut)
|
Direktiivi |
Määräaika |
|
Direktiivi 65/65/ETY |
31 päivä joulukuuta 1966 |
|
Direktiivi 66/454/ETY |
— |
|
Direktiivi 75/318/ETY |
21 päivä marraskuuta 1976 |
|
Direktiivi 75/319/ETY |
21 päivä marraskuuta 1976 |
|
Direktiivi 78/420/ETY |
— |
|
Direktiivi 83/570/ETY |
31 päivä lokakuuta 1985 |
|
Direktiivi 87/19/ETY |
1 päivä heinäkuuta 1987 |
|
Direktiivi 87/21/ETY |
1 päivä heinäkuuta 1987 1 päivä tammikuuta 1992 (1) |
|
Direktiivi 89/341/ETY |
1 päivä tammikuuta 1992 |
|
Direktiivi 89/342/ETY |
1 päivä tammikuuta 1992 |
|
Direktiivi 89/343/ETY |
1 päivä tammikuuta 1992 |
|
Direktiivi 89/381/ETY |
1 päivä tammikuuta 1992 |
|
Direktiivi 91/507/ETY |
1 päivä tammikuuta 1992 (2) 1 päivä tammikuuta 1995 (3) |
|
Direktiivi 92/25/ETY |
1 päivä tammikuuta 1993 |
|
Direktiivi 92/26/ETY |
1 päivä tammikuuta 1993 |
|
Direktiivi 92/27/ETY |
1 päivä tammikuuta 1993 |
|
Direktiivi 92/28/ETY |
1 päivä tammikuuta 1993 |
|
Direktiivi 92/73/ETY |
31 päivä joulukuuta 1993 |
|
Direktiivi 93/39/ETY |
1 päivä tammikuuta 1995 (4) 1 päivä tammikuuta 1998 (5) |
|
Direktiivi 1999/82/EY |
1 päivä tammikuuta 2000 |
|
Direktiivi 1999/83/EY |
1 päivä maaliskuuta 2000 |
|
Direktiivi 2000/38/EY |
5 päivä joulukuuta 2001 |
|
(1)
Määräaika Kreikan, Espanjan ja Portugalin osalta.
(2)
Lukuun ottamatta liitteen 2 osan A jakson 3.3 kohtaa.
(3)
Määräaika liitteen 2 osan A jakson 3.3 kohdan osalta.
(4)
Lukuun ottamatta 1 artiklan 6 kohtaa.
(5)
Määräaika 1 artiklan 7 kohdan osalta. |
|
LIITE III
VASTAAVUUSTAULUKKO
|
Tämä direktiivi |
65/65/ETY |
75/318/ETY |
75/319/ETY |
89/342/ETY |
89/343/ETY |
89/381/ETY |
92/25/ETY |
92/26/ETY |
92/27/ETY |
92/28/ETY |
92/73/ETY |
|
1 artiklan 1-3 alakohta |
1 artiklan 1-3 alakohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 artiklan 4 alakohta |
|
|
Liite |
1 artiklan 1 ja 2 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
1 artiklan 5 alakohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 artikla |
|
1 artiklan 6-9 alakohta |
|
|
|
|
1 artiklan 2 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
1 artiklan 10 alakohta |
|
|
|
|
|
1 artiklan 1 kohta |
|
|
|
|
|
|
1 artiklan 11-16 alakohta |
|
|
29 b artiklan 1 alakohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 artiklan 17 ja 18 alakohta |
|
|
|
|
|
|
1 artiklan 2 kohta |
|
|
|
|
|
1 artiklan 19 alakohta |
|
|
|
|
|
|
|
1 artiklan 2 kohdan toinen lause |
|
|
|
|
1 artiklan 20-26 alakohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
1 artiklan 2 kohta |
|
|
|
1 artiklan 27 alakohta |
|
|
8 artiklan 1 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 artiklan 28 alakohta |
|
|
10 artiklan 1 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 artikla |
2 artiklan 1 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 artiklan 1 ja 2 alakohta |
1 artiklan 4 ja 5 alakohta sekä 2 artiklan 3 kohdan ensimmäinen luetelmakohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 artiklan 3 ja 4 alakohta |
2 artiklan 3 kohdan toinen ja kolmas luetelmakohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 artiklan 5 alakohta |
|
|
|
|
1 artiklan 1 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
3 artiklan 6 alakohta |
|
|
|
|
|
1 artiklan 2 kohta |
|
|
|
|
|
|
4 artiklan 1 kohta |
|
|
|
|
1 artiklan 3 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
4 artiklan 2 kohta |
|
|
|
|
|
1 artiklan 3 kohta |
|
|
|
|
|
|
4 artiklan 3 kohta |
3 artiklan 2 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4 artiklan 4 kohta |
6 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5 artikla |
2 artiklan 4 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6 artiklan 1 kohta |
3 artiklan 1 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6 artiklan 2 kohta |
|
|
|
|
2 artiklan ensimmäinen lause |
|
|
|
|
|
|
|
7 artikla |
|
|
|
|
2 artiklan toinen lause |
|
|
|
|
|
|
|
8 artiklan 1 ja 2 kohta |
4 artiklan 1 ja 2 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
8 artiklan 3 kohdan a-e alakohta |
4 artiklan 3 kohdan 1-5 alakohta |
1 artiklan 1 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
8 artiklan 3 kohdan f-i alakohta |
4 artiklan 3 kohdan 6-7 alakohta sekä 8 alakohdan 1 alakohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
8 artiklan 3 kohdan j-l alakohta |
4 artiklan 3 kohdan 9-11 alakohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
9 artikla |
|
|
|
|
3 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
10 artiklan 1 kohta |
4 artiklan 3 kohdan 8 alakohdan 2 alakohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10 artiklan 2 kohta |
|
1 artiklan 2 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
11 artiklan 1-5.3 alakohta |
4 a artiklan 1-5.3 alakohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
11 artiklan 5.4 alakohta |
4 a artiklan 5.4 alakohta |
|
|
3 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
11 artiklan 5.5-6.4 alakohta |
4 a artiklan 5.5-6.4 alakohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
11 artiklan 6.5 alakohta |
4 a artiklan 6.6 alakohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
11 artiklan 7 alakohta |
4 a artiklan 6.5 alakohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
11 artiklan 8-9 alakohta |
|
|
|
|
4 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
12 artiklan 1 kohta |
|
|
1 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
12 artiklan 2 ja 3 kohta |
|
|
2 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
13 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6 artiklan 1-2 kohta |
|
14 artiklan 1 ja 2 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
7 artiklan 1 ja 4 kohta |
|
14 artiklan 3 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4 artiklan toinen alakohta |
|
15 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
8 artikla |
|
16 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
9 artikla |
|
17 artikla |
7 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
18 artikla |
7 a artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
19 artikla |
|
|
4 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
20 artikla |
|
|
5 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
21 artikla |
4 b artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
22 artikla |
10 artiklan 2 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
23 artikla |
9 a artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
24 artikla |
10 artiklan 1 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
25 artikla |
9 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
26 artikla |
5 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
27 artikla |
|
|
8 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
28 artiklan 1 kohta |
|
|
9 artiklan 3 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
28 artiklan 2 kohta |
|
|
9 artiklan 1 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
28 artiklan 3 kohta |
|
|
9 artiklan 2 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
28 artiklan 4 kohta |
|
|
9 artiklan 4 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
29 artikla |
|
|
10 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
30 artikla |
|
|
11 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
31 artikla |
|
|
12 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
32 artikla |
|
|
13 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
33 artikla |
|
|
14 artiklan 1 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
34 artikla |
|
|
14 artiklan 2-4 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
35 artikla |
|
|
15 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
36 artikla |
|
|
15 a artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
37 artikla |
|
|
15 b artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
38 artikla |
|
|
15 c artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
39 artikla |
|
|
14 artiklan 5 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
40 artikla |
|
|
16 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
41 artikla |
|
|
17 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
42 artikla |
|
|
18 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
43 artikla |
|
|
20 artiklan 1 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
44 artikla |
|
|
20 artiklan 2 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
45 artikla |
|
|
20 artiklan 3 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
46 artikla |
|
|
19 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
47 artikla |
|
|
19 a artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
48 artikla |
|
|
21 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
49 artikla |
|
|
23 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
50 artikla |
|
|
24 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
51 artiklan 1 ja 2 kohta |
|
|
22 artiklan 1 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
51 artiklan 3 kohta |
|
|
22 artiklan 2 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
52 artikla |
|
|
25 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
53 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 artikla |
|
54 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
2 artiklan 1 kohta |
|
|
|
55 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
3 artikla |
|
|
|
56 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
4 artiklan 1 kohta |
|
|
|
57 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
5 artiklan 2 kohta |
|
|
|
58 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
6 artikla |
|
|
|
59 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
7 artiklan 1 ja 2 kohta |
|
|
|
60 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
5 artiklan 1 kohta ja 9 artikla |
|
|
|
61 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
10 artiklan 1-4 kohta |
|
|
|
62 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
2 artiklan 2 kohta ja 7 artiklan 3 kohta |
|
|
|
63 artiklan 1 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
4 artiklan 2 kohta |
|
|
|
63 artiklan 2 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
8 artikla |
|
|
|
63 artiklan 3 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
10 artiklan 5 kohta |
|
|
|
64 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
11 artiklan 1 kohta |
|
|
|
65 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
12 artikla |
|
|
|
66 artikla |
|
|
|
|
5 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
67 artikla |
|
|
|
|
6 artiklan 1 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
68 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 artiklan 2 kohta |
|
69 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
7 artiklan 2 ja 3 kohta |
|
70 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
2 artikla |
|
|
|
|
71 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
3 artikla |
|
|
|
|
72 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
4 artikla |
|
|
|
|
73 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
5 artiklan 1 kohta |
|
|
|
|
74 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
5 artiklan 2 kohta |
|
|
|
|
75 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
6 artiklan 2 kohta |
|
|
|
|
76 artikla |
|
|
|
|
|
|
2 artikla |
|
|
|
|
|
77 artikla |
|
|
|
|
|
|
3 artikla |
|
|
|
|
|
78 artikla |
|
|
|
|
|
|
4 artiklan 1 kohta |
|
|
|
|
|
79 artikla |
|
|
|
|
|
|
5 artikla |
|
|
|
|
|
80 artikla |
|
|
|
|
|
|
6 artikla |
|
|
|
|
|
81 artikla |
|
|
|
|
|
|
7 artikla |
|
|
|
|
|
82 artikla |
|
|
|
|
|
|
8 artikla |
|
|
|
|
|
83 artikla |
|
|
|
|
|
|
9 artikla |
|
|
|
|
|
84 artikla |
|
|
|
|
|
|
10 artikla |
|
|
|
|
|
85 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
9 artikla |
|
86 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 artiklan 3 ja 4 kohta |
|
|
87 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 artikla |
|
|
88 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 artiklan 1-6 kohta |
|
|
89 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4 artikla |
|
|
90 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5 artikla |
|
|
91 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6 artikla |
|
|
92 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
7 artikla |
|
|
93 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
8 artikla |
|
|
94 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
9 artikla |
|
|
95 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10 artikla |
|
|
96 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
11 artikla |
|
|
97 artiklan 1-4 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
12 artiklan 1 ja 2 kohta |
|
|
97 artiklan 5 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
12 artiklan 4 kohta |
|
|
98 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
13 artikla |
|
|
99 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
14 artikla |
|
|
100 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6 artiklan 3 kohta |
|
101 artikla |
|
|
29 e artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
102 artikla |
|
|
29 a artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
103 artikla |
|
|
29 c artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
104 artikla |
|
|
29 d artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
105 artikla |
|
|
29 f artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
106 artiklan 1 kohta |
|
|
29 g artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
106 artiklan 2 kohta |
|
|
29 b artiklan 2 alakohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
107 artikla |
|
|
29 h artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
108 artikla |
|
|
29 i artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
109 artikla |
|
|
|
|
|
3 artiklan 1-3 alakohta |
|
|
|
|
|
|
110 artikla |
|
|
|
|
|
3 artiklan 4 alakohta |
|
|
|
|
|
|
111 artiklan 1 kohta |
|
|
26 artiklan 1 ja 2 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
111 artiklan 2 kohta |
|
|
|
4 artiklan 1 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
111 artiklan 3 kohta |
|
|
26 artiklan 3 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
112 artikla |
8 artikla |
|
27 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
113 artikla |
|
|
|
4 artiklan 2 kohta |
|
4 artiklan 2 kohta |
|
|
|
|
|
|
114 artiklan 1 kohta |
|
|
|
4 artiklan 3 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
114 artiklan 2 kohta |
|
|
|
|
|
4 artiklan 3 kohta |
|
|
|
|
|
|
115 artikla |
|
|
|
|
|
4 artiklan 1 kohta |
|
|
|
|
|
|
116 artikla |
11 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
117 artikla |
|
|
28 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
118 artikla |
|
|
29 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
119 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4 artiklan 1 kohta |
|
120 artikla |
|
2 a artiklan 1 kohta |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
121 artikla |
|
2 b artikla |
37 a artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
122 artikla |
|
|
30 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
123 artikla |
|
|
33 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
124 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5 artikla |
|
125 artikla |
12 artikla |
|
31 artikla |
|
|
|
4 artiklan 2 kohta |
|
11 artiklan 2 kohta |
12 artiklan 3 kohta |
|
|
126 artiklan 1 kohta |
21 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
126 artiklan 2 kohta |
|
|
32 artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
127 artikla |
|
|
28 a artikla |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
128 artikla |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
|
129 artikla |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
|
130 artikla |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
|
liite I |
|
liite |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
liite II |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
|
liite III |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
— |
( 1 ) EUVL L 324, 10.12.2007, s. 121.
( 2 ) EUVL L 136, 30.4.2004, s. 1.
( 3 ) EYVL L 121, 1.5.2001, s. 34.
( 4 ) EUVL L 136, 30.4.2004, s. 1, asetus sellaisena kuin se on muutettuna asetuksella (EY) N:o 1901/2006 (EUVL L 378, 27.12.2006, s. 1).
( 5 ) EYVL L 207, 30.7.1986, s. 1.
( 6 ) EYVL L 210, 7.8.1985, s. 29. Direktiivi sellaisena kuin se on viimeksi muutettuna Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivillä 1999/34/EY (EYVL L 141, 4.6.1999, s. 20).
( 7 ) EUVL L 378, 27.12.2006, s. 1. ◄
( 8 ) EYVL L 18, 22.1.2000, s. 1.
( 9 ) EUVL L 262, 14.10.2003, s. 22.
( 10 ) Komission asetus (EY) N:o 1234/2008, annettu 24 päivänä marraskuuta 2008, ihmisille ja eläimille tarkoitettujen lääkkeiden myyntilupien ehtojen muutosten tutkimisesta (EYV L 334, 12.12.2008, s. 7).
( 11 ) EYVL L 147, 9.6.1975, s. 23.
( 12 ) EYVL L 204, 21.7.1998, s. 37.
( 13 ) EYVL L 178, 17.7.2000, s. 1.
( 14 ) EUVL L 33, 8.2.2003, s. 30.
( 15 ) EUVL L 123, 12.5.2016, s. 1.
( 16 ) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.
( 17 ) EYVL L 193, 17.7.1991, s. 30.
( 18 ) EYVL L 121, 1.5.2001, s. 34.
( 19 ) EYVL L 15, 17.1.1987, s. 29.
( 20 ) EYVL L 145, 11.6.1988, s. 35.
( 21 ) Ks. tämän virallisen lehden, s. 1.
( 22 ) Ks. tämän virallisen lehden, s. 24.
( 23 ) EYVL L 106, 17.4.2001, s. 1.
( 24 ) Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus (EU) 2017/745, annettu 5 päivänä huhtikuuta 2017, lääkinnällisistä laitteista, direktiivin 2001/83/EY, asetuksen (EY) N:o 178/2002 ja asetuksen (EY) N:o 1223/2009 muuttamisesta sekä neuvoston direktiivien 90/385/ETY ja 93/42/ETY kumoamisesta (EUVL L 117, 5.5.2017, s. 1).
( 25 ) EYVL L 11, 14.1.1978, s. 18.
( 26 ) EYVL L 237, 10.9.1994, s. 13.
( 27 ) EYVL L 313, 13.12.2000, s. 22.
( 28 ) EUVL L 55, 13.3.1995, s. 15.
( 29 ) EYVL L 214, 24.8.1993, s. 1.
( 30 ) EUVL L 102, 7.4.2004, s. 48.
( 31 ) EYVL L 169, 12.7.1993, s. 1.
( 32 ) EYVL L 189, 20.7.1990, s. 17.
( 33 ) EUVL L 105, 26.4.2003, s. 18.