EUR-Lex Access to European Union law
This document is an excerpt from the EUR-Lex website
Document 02001L0083-20210526
Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use
Consolidated text: Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiiv 2001/83/EÜ, 6. november 2001, inimtervishoius kasutatavaid ravimeid käsitlevate ühenduse eeskirjade kohta
Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiiv 2001/83/EÜ, 6. november 2001, inimtervishoius kasutatavaid ravimeid käsitlevate ühenduse eeskirjade kohta
02001L0083 — ET — 26.05.2021 — 014.001
Käesolev tekst on üksnes dokumenteerimisvahend ning sel ei ole mingit õiguslikku mõju. Liidu institutsioonid ei vastuta selle teksti sisu eest. Asjakohaste õigusaktide autentsed versioonid, sealhulgas nende preambulid, on avaldatud Euroopa Liidu Teatajas ning on kättesaadavad EUR-Lexi veebisaidil. Need ametlikud tekstid on vahetult kättesaadavad käesolevasse dokumenti lisatud linkide kaudu
EUROOPA PARLAMENDI JA NÕUKOGU DIREKTIIV 2001/83/EÜ, 6. november 2001, inimtervishoius kasutatavaid ravimeid käsitlevate ühenduse eeskirjade kohta (ELT L 311 28.11.2001, lk 67) |
Muudetud:
Parandatud:
EUROOPA PARLAMENDI JA NÕUKOGU DIREKTIIV 2001/83/EÜ,
6. november 2001,
inimtervishoius kasutatavaid ravimeid käsitlevate ühenduse eeskirjade kohta
I
JAOTIS
MÕISTED
Artikkel 1
Käesolevas direktiivis kasutatakse järgmisi mõisteid.
▼M4 —————
2. |
Ravim :
a)
aine või ainete kombinatsioon, mille omadused on ette nähtud inimeste haiguste raviks või nende ärahoidmiseks; või
b)
kõik sellised ained või ainete kombinatsioonid, mida võib kasutada või manustada inimeste meditsiiniliseks diagnoosimiseks või füsioloogilise talitluse taastamiseks, parandamiseks või modifitseerimiseks farmakoloogilise, immunoloogilise või ainevahetusliku toime avaldamise kaudu. |
3. |
Aine : mis tahes aine olenemata selle päritolust, mis võib olla:
—
inimpäritolu, näiteks
inimveri ja inimverepreparaadid,
—
loomne päritolu, näiteks
mikroorganismid, terved loomad, elundite osad, loomsed eritised, toksiinid, ekstraktid, verepreparaadid,
—
taimne päritolu, näiteks
mikroorganismid, taimed, taimeosad, -eritised ja -ekstraktid,
—
keemiline päritolu, näiteks
elemendid, looduslikult esinevad keemilised materjalid ning keemilise muundamise või sünteesi teel saadud keemiatooted.
|
3a. |
Toimeaine : aine või ainete segu, mida kavatsetakse kasutada ravimi tootmisel ning millest saab tootmisprotsessis kõnealuse toote toimeaine, mille eesmärgiks on avaldada farmakoloogilist, immunoloogilist või ainevahetuslikku toimet füsioloogilise talitluse taastamiseks, parandamiseks või muutmiseks või anda meditsiiniline diagnoos. |
3b. |
Abiaine : ravimi koostisosa, mis ei ole toimeaine ega pakendmaterjal. |
4. |
Immunoloogiline ravim : vaktsiine, toksiine, seerumeid või allergeenpreparaate sisaldavad ravimid:
a)
vaktsiinid, toksiinid ja seerumid hõlmavad eelkõige järgmisi aineid:
i)
aktiivse immuunsuse tekitamiseks kasutatavad ained, näiteks kooleravaktsiin, BCG, poliomüeliidivaktsiinid, rõugevaktsiin;
ii)
immuunsusseisundi diagnoosimiseks kasutatavad ained, sh tuberkuliin ja tuberkuliin PPD, Schicki ja Dicki testideks vajalikud toksiinid, brutselliin;
iii)
passiivse immuunsuse tekitamiseks kasutatavad ained, nagu difteeria antitoksiin, rõugevastane globuliin, antilümfotsütaarne globuliin;
b)
allergeenpreparaat — ravim, mille otstarve on sedastada või vallandada spetsiifiline omandatud immunoloogiline vastureaktsioon allergeeni toimele. |
4a. |
Uudne ravim : Euroopa Parlamendi ja nõukogu 13. novembri 2007. aasta määruse (EÜ) nr 1394/2007 uudsete ravimite kohta ( 1 ) artiklis 2 määratletud ravim. |
5. |
Homöopaatiline ravim : ravim, mis on valmistatud homöopaatilisteks algaineteks nimetatud ainetest kooskõlas Euroopa farmakopöas või selle puudumisel liikmesriikides ametlikult kasutusel olevates farmakopöades kirjeldatud homöopaatilise tootmismeetodiga. Homöopaatiline ravim võib koosneda ka mitmest komponendist. |
6. |
Radiofarmatseutiline preparaat : ravim, mis kasutusvalmina sisaldab üht või mitut meditsiiniliseks kasutamiseks mõeldud radionukliidi (radioaktiivset isotoopi). |
7. |
Radionukliidi generaator : süsteem, mis sisaldab kinnitatud emaradionukliidi, millest saadakse tütarradionukliid, mis saadakse elueerimise või mõne muu meetodi abil ning kasutatakse ära radiofarmatseutilises preparaadis. |
8. |
►M4 Komplekt ◄ : preparaat, mis radiofarmatseutilise preparaadi lõppvormis — tavaliselt enne manustamist — taastatakse komponentidest või kombineeritakse radionukliididega. |
9. |
Radionukliidi eellane : mis tahes muu radionukliid, mis toodetakse teiste ainete radiomärgistamiseks enne nende ainete manustamist. |
10. |
Inimverest ja inimese vereplasmast saadud ravimid : vere koostisosadel põhinevad ravimid, mille on tööstuslikult valmistanud avalik-õiguslikud või eraõiguslikud juriidilised isikud ja mille hulka kuuluvad eelkõige inimpäritoluga albumiin, hüübimisfaktorid ja immunoglobuliinid. |
11. |
Kõrvaltoime : mürgine ja tahtmatu vastureaktsioon ravimi toimele. |
12. |
Raske kõrvaltoime : surmaga lõppev, eluohtlik, patsiendi haiglaravi või selle pikendamist vajav, püsivat või tõsist invaliidsust või töövõimetust põhjustav või kaasasündinud väärarenguid/sünnidefekte põhjustav kõrvaltoime. |
13. |
Ootamatu kõrvaltoime : kõrvaltoime, mis oma olemuse, raskuse ja tagajärgede poolest ei ole kooskõlas ravimi omaduste kokkuvõttega. |
▼M10 —————
15. |
Müügiloa saamisjärgne ohutusuuring : igasugune müügiluba omava ravimi alane uuring, mille eesmärk on teha kindlaks ravimiga seotud ohutegurid, nende iseloom ja ulatus, kinnitada ülevaadet ravimi ohutusest või mõõta riskijuhtimismeetmete tõhusust. |
16. |
Ravimite liigtarvitamine : ravimite pidev või juhuslik tahtlik liigtarvitamine, millel on kahjulikud füüsilised või psüühilised tagajärjed. |
17. |
Ravimite hulgimüük : kõik toimingud, mis on seotud ravimite hankimise, säilitamise, tarnimise või eksportimisega, v.a ravimite tarnimine üldsusele. Toiminguid teostatakse koos tootjate või nende kauba hoiulevõtjate, importijate, muude hulgikaupmeestega või apteekrite ja isikutega, kes on volitatud ravimeid asjaomaste liikmesriikide üldsusele tarnima või kellel on sellekohane õigus. |
17a. |
Ravimite vahendamine : kõik toimingud, mis on seotud ravimite ostu ja müügiga, välja arvatud hulgimüük, mis ei hõlma füüsilist käitlemist ja mis seisnevad sõltumatult ja teise juriidilise või füüsilise isiku nimel peetavates läbirääkimistes. |
18. |
Avaliku teenindamise kohustus : hulgimüüjate kohustus tagada pidevalt konkreetse geograafilise piirkonna vajadustele vastav piisav ravimivalik ja tarnida nõutavad kogused väga lühikese ajaga kogu kõnealuse piirkonna ulatuses. |
18a. |
Müügiloa omaniku esindaja : isik, harilikult tuntud kui kohalik esindaja, kelle müügiloa omanik on nimetanud oma esindajaks asjaomases liikmesriigis. |
19. |
Ravimi retsept : ravimi retsept, mille on välja andnud ravimite väljakirjutamisõigust omav vastava eriharidusega isik. |
20. |
Ravimi nimetus : nimetus, mis võib olla väljamõeldud nimi, kuid ei tohi segi minna üldnimetusega, või üld- või teaduslik nimetus koos kaubamärgi või müügiloa omaniku nimega. |
21. |
Üldnimetus : Maailma Tervishoiuorganisatsiooni soovitatud rahvusvaheline mittekaubanduslik nimetus või selle puudumisel tavapärane üldnimetus. |
22. |
Ravimi toimeainekogus : toimeainete kvantitatiivne sisaldus ühe doosiühiku kohta või mahu- või massiühiku kohta vastavalt doosile. |
23. |
Esmapakend : ravimiga vahetus kontaktis olev tootepakend või muu pakendiliik. |
24. |
Välispakend : pakend, mille sisse on asetatud esmapakend. |
25. |
Markeering : esma- või välispakendil esitatud teave. |
26. |
Infoleht : ravimiga kaasas olev leht, mis sisaldab kasutajale mõeldud teavet. |
26a. |
Muudatus ja müügiloa tingimuste muudatus : muudatus andmete ja dokumentide sisus, millele on osutatud:
a)
käesoleva direktiivi artikli 8 lõikes 3, artiklites 9–11 ja I lisas, määruse (EÜ) nr 726/2004 artikli 6 lõikes 2 ja määruse (EÜ) nr 1394/2007 artiklis 7, ning
b)
inimtervishoius kasutatava ravimi müügiloa andmise otsuse tingimustes, kaasa arvatud ravimi omaduste kokkuvõttes ja muudes müügiluba mõjutavates tingimustes, kohustustes või piirangutes, või märgistuse või infolehe muudatused, mis on seotud muudatustega ravimi omaduste kokkuvõttes. |
27. |
Ravimiamet : määrusega (EÜ) nr 726/2004 asutatud Euroopa Ravimiamet ( 2 ). |
28. |
Ravimi kasutamisega seonduvad riskid :
—
kõik ravimi kvaliteedi, ohutuse või efektiivsusega seotud riskid, mis puudutavad patsiendi tervist või rahvatervist;
—
kõik soovimatust keskkonnamõjust tulenevad riskid;
|
28a. |
Riski ja kasulikkuse vahekord : hinnang ravimi positiivsele ravitoimele koos riskidega, mis on määratletud punkti 28 esimeses taandes. |
28b. |
Riskijuhtimissüsteem : ravimiohutuse järelevalvega seotud toimingute ja sekkumiste kogum, mis on kavandatud selleks, et teha kindlaks, iseloomustada, ennetada või minimeerida ravimitega seotud ohtusid, sealhulgas kõnealuste toimingute ja sekkumiste tõhususe hinnang. |
28c. |
Riskijuhtimiskava : riskijuhtimissüsteemi üksikasjalik kirjeldus. |
28d. |
Ravimiohutuse järelevalve süsteem : süsteem, mida kasutavad müügiloa omanikud ja liikmesriigid, et täita IX jaotises loetletud ülesandeid ja kohustusi, mis on ette nähtud müügiloa saanud ravimite ohutuse järelevalveks ja iga muutuse avastamiseks riski ja kasu suhtes. |
28e. |
Ravimiohutuse järelevalve süsteemi peatoimik : üksikasjalik kirjeldus ühe või mitme ravimi ohutuse järelevalve süsteemi kohta, mida müügiloa omanik kasutab. |
29. |
traditsiooniline taimne ravim : taimne ravim, mis täidab artikli 16a lõikes 1 sätestatud tingimusi; |
30. |
taimne ravim : iga ravim, mis sisaldab toimeainena ühte või enamat taimset ainet või ühte või enamat taimset valmistist segatuna ühe või enama sellise taimse valmistisega; |
31. |
taimsed ained : kõik terviktaimed, fragmenteeritud või lõigatud taimed, taimeosad, vetikad, seened ja samblikud, mis on töötlemata ja tavaliselt kuivatatud, ent mõnikord ka värsked. Teatud eksudaate, mida pole spetsiifiliselt töödeldud, peetakse samuti taimseteks aineteks. Taimsed ained määratletakse täpselt kasutatud taimeosa ja binomiaalsele süsteemile vastava botaanilise nimetusega (perekond, liik, sort ja avastaja); |
32. |
taimsed valmistised : valmistised, mis on saadud taimsete ainete sellisel töötlemisel nagu ekstraheerimine, destilleerimine, fraktsioonimine, puhastamine, kontsentreerimine või fermenteerimine. Taimsete valmististe alla kuuluvad peenestatud või pulbristatud taimsed ained, tinktuurid, ekstraktid, eeterlikud õlid, pressitud mahlad ja töödeldud eksudaadid. |
33. |
Võltsitud ravim : igasugune ravim, mille puhul on vääralt esitatud:
a)
selle identsus, sealhulgas selle pakend ja märgistus, selle nimetus või selle koostis ükskõik millise koostisosa (sealhulgas ka abiainete) ja kõnealuse koostisosa koguse osas;
b)
selle päritolu, sealhulgas selle tootja, selle tootjariik, selle päritoluriik, selle müügiloa omanik, või
c)
selle taustandmed, sealhulgas kasutatud turustamiskanalitega seotud andmed ja dokumendid. Käesolev määratlus ei hõlma tahtmatuid kvaliteedivigu ega mõjuta intellektuaalomandi õiguste rikkumisi. |
II
JAOTIS
REGULEERIMISALA
Artikkel 2
Artikkel 3
Käesolevat direktiivi ei kohaldata:
ühe patsiendi jaoks apteegis arstiretsepti alusel valmistatud ravimi suhtes (üldtuntud kui ekstemporaalne ravim);
Iga ravim, mis on farmakopöa ettekirjutuste alusel apteegis valmistatud ja mida kavatsetakse tarnida otse kõnealuse apteegi teenindatavatele patsientidele (üldtuntud kui seeriaviisiline ravim);
Uurimis- ja arendusalasteks katsetusteks ettenähtud ravimite suhtes, ilma et see piiraks Euroopa Parlamendi ja nõukogu 4. aprilli 2001. aasta direktiivi 2001/20/EÜ liikmesriikide õigusnormide ühtlustamise kohta, mis käsitlevad hea kliinilise tava rakendamist inimtervishoius kasutatavate ravimite kliinilistes uuringutes, ( 3 ) sätetega;
volitatud tootjale edasiseks töötlemiseks ettenähtud vahesaaduste suhtes;
kinniste kiirgusallikate kujul olevate radionukliidide suhtes;
Inimpäritoluga täisveri, plasma või vererakud, välja arvatud plasma, mille valmistamisel on kasutatud tööstuslikku protsessi sisaldavat meetodit.
Määruses (EÜ) nr 1394/2007 määratletud uudsete ravimite suhtes, mida valmistatakse erandkorras vastavalt kindlatele kvaliteedinõuetele ja kasutatakse sama liikmesriigi haiglas arstipraksisega tegeleva isiku ainuisikulisel kutsealasel vastutusel, et järgida konkreetsele patsiendile väljastatud individuaalset tellimustoote ettekirjutust.
Selliste toodete valmistamiseks annab loa liikmesriigi pädev asutus. Liikmesriigid tagavad, et jälgitavuse ja ravimiohutuse järelevalve siseriiklikud nõuded, samuti käesolevas lõikes toodud konkreetsed kvaliteedinõuded on samaväärsed ühenduse tasandil kehtestatutele nende uudsete ravimite osas, mille jaoks on vastavalt Euroopa Parlamendi ja nõukogu 31. märtsi 2004. aasta määrusele (EÜ) nr 726/2004, milles sätestatakse ühenduse kord inim- ja veterinaarravimite lubade andmise ja järelevalve kohta ning millega asutatakse Euroopa ravimiamet, ( 4 ) vajalik luba.
Artikkel 4
Artikkel 5
III
JAOTIS
TURULEVIIMINE
1.
PEATÜKK
Müügiluba
Artikkel 6
Kui ravimile on vastavalt esimesele lõigule antud esmane müügiluba, antakse vastavalt esimesele lõigule luba ka kõikidele täiendavatele toimeainekogustele, ravimvormidele, manustamisviisidele, esitlusviisidele, samuti kõikidele variatsioonidele ja laiendustele, või lisatakse need esmase müügiloa koosseisu. Kõiki neid müügilubasid loetakse sama üldise müügiloa koosseisu kuuluvaks, eriti artikli 10 lõike 1 kohaldamisel.
Artikkel 7
Müügiluba ei nõuta radiofarmatseutilise preparaadi puhul, mille valmistab preparaati kasutav isik või asutus, kellel on siseriikliku õiguse alusel õigus kasutada selliseid ravimeid, kasutamise ajal vastavalt tootja kasutusjuhendile selleks luba omavas tervishoiuasutuses ning eranditult kasutamiseks lubatud ►M4 komplektidele ◄ , komplektide või eellaste alusel.
Artikkel 8
Avaldusele lisatakse järgmised andmed ja dokumendid, mis esitatakse kooskõlas I lisaga:
taotleja ja vajaduse korral tootja nimi või ärinimi ja alaline elu- või asukoht;
ravimi nimetus;
ravimi kõikide komponentide kvalitatiivsed ja kvantitatiivsed andmed, kaasa arvatud viide selle Maailma Tervishoiuorganisatsiooni poolt soovitatud rahvusvahelisele mittekaubanduslikule nimetusele (INN), kui see on ravimil olemas, või viide aine vastavale keemilisele nimetusele;
ravimiga kaasnevate võimalike keskkonnaohtude hinnang. Keskkonnamõju hinnatakse ja nähakse igal erijuhul ette konkreetsed korraldused selle piiramiseks;
tootmismeetodi kirjeldus;
näidustused, vastunäidustused ja kõrvaltoimed;
dosioloogia, ravimvorm, manustamisviis ja eeldatav säilimisaeg;
kõikide ravimi säilitamisel, patsientidele manustamisel ja jäätmete kõrvaldamisel võetavate ettevaatus- ja ohutusabinõude põhjendused ning ravimiga kaasnevate võimalike keskkonnaohtude ilmingud;
tootja poolt kasutatud kontrollimismeetodite kirjeldus;
kirjalik kinnitus, et ravimi tootja on artikli 46 punkti f kohase auditi teel teinud kindlaks, et toimeaine tootja on järginud hea tootmistava põhimõtteid ja suuniseid. Kirjalik kinnitus sisaldab viidet auditi toimumise kuupäevale ning kinnitust, et auditi tulemuse kohaselt vastab tootmine hea tootmistava põhimõtetele ja suunistele;
järgmiste katsete ja uuringute tulemused:
kokkuvõte taotleja ravimiohutuse järelevalve süsteemi kohta, milles peavad olema järgmised elemendid:
riskijuhtimissüsteemi kirjeldav riskijuhtimiskava, mille taotleja koostab asjaomase ravimi jaoks, koos kokkuvõttega;
kinnitus selle kohta, et väljaspool Euroopa Liidu piire läbiviidud kliinilised uuringud vastavad direktiivi 2001/20/EÜ eetikanõuetele;
ravimi omaduste kokkuvõte vastavalt artiklile 11, ravimi välispakendi makett artiklis 54 sätestatud andmetega ja esmapakendi makett artiklis 55 sätestatud andmetega, koos artiklile 59 vastava infolehega;
dokument selle kohta, et tootjal on õigus oma maal ravimeid valmistada;
koopiad järgmistest dokumentidest:
koopia kõikidest ravimi määratlustest harva kasutatava ravimina vastavalt Euroopa Parlamendi ja nõukogu 16. detsembri 1999. aasta määrusele (EÜ) nr 141/2000 harva kasutatavate ravimite kohta, ( 8 ) koos asjaomase ameti arvamuse koopiaga;
▼M10 —————
Dokumentide ja teabega, mis puudutavad esimese lõigu punktis i nimetatud farmatseutiliste ja prekliiniliste katsete ja kliiniliste uuringute tulemusi, kaasnevad üksikasjalikud kokkuvõtted vastavalt artiklile 12.
Punkti iaa esimeses lõigus osutatud riskijuhtimissüsteem peab olema proportsionaalne ravimi kohta kindlaks tehtud ohtudega ja võimalike ohtudega ning müügiloa saamisjärgsete ohutusandmete vajadusega.
Esimeses lõigus osutatud andmeid ajakohastatakse vajaduse korral.
Artikkel 9
Lisaks artiklis 8 ja artikli 10 lõikes 1 ettenähtud nõuetele sisaldab radionukliidi generaatori müügiloa taotlus ka järgmist teavet ja andmeid:
Artikkel 10
Käesoleva sätte alusel loa saanud geneerilist ravimit ei hakata turustama enne kümne aasta möödumist originaalravimi esmase loa väljastamisest.
Esimest lõiget kohaldatakse ka juhul, kui originaalravimile ei väljastatud luba liikmesriigis, kus on esitatud taotlus loa saamiseks geneerilisele ravimile. Sellisel juhul toob taotleja taotluses ära liikmesriigi nime, kus originaalravimile luba väljastati. Liikmesriigi, kus taotlus on esitatud, pädeva asutuse palvel edastab teise liikmesriigi pädev asutus ühe kuu jooksul kinnituse originaalravimile loa väljastamise kohta koos originaalravimi täieliku koostise ja vajaduse korral muu asjaomase dokumentatsiooniga.
Teises lõikes nimetatud kümne aasta pikkust perioodi pikendatakse maksimaalselt üheteistkümne aastani, kui esimese kaheksa aasta jooksul nimetatud kümnest aastast saab müügiloa omanik loa ühe või mitme uue ravinäidustuse osas, mis loa väljastamisele eelneva teadusliku hindamise käigus leitakse olulist kliinilist kasu toovaks, võrreldes olemasolevate ravimeetoditega.
Käesolevas artiklis kasutatakse järgmisi mõisteid:
originaalravim – ravim, millele on väljastatud luba artikli 6 alusel vastavalt artikli 8 sätetele;
geneeriline ravim – ravim, millel on samad kvalitatiivsed ja kvantitatiivsed toimeained nagu originaalravimil ning mille bioekvivalentsust originaalravimiga on näidanud kohased biosaadavuse uuringud. Toimeaine erinevaid sooli, estreid, eetreid, isomeere, isomeeride segusid, komplekse või derivaate loetakse samaks toimeaineks, kui neil ei ole olulisi eriomadusi ohutuse ja/või efektiivsuse osas. Sellistel juhtudel esitab taotleja täiendavat teavet, mis tõendab loa saanud toimeaine erinevate soolade, estrite või derivaatide ohutust ja/või efektiivsust. Erinevad kiirelt vabanevad suukaudsed ravimvormid loetakse üheks ja samaks ravimvormiks. Taotlejalt ei nõuta biosaadavuse uuringute teostamist, kui ta suudab tõestada, et geneeriline ravim vastab asjaomastes üksikasjalikes juhistes määratletud kohastele kriteeriumitele.
Artikkel 10a
Aartikli 8 lõike 3 lõiku i kohaldamata ja ilma et see piiraks tööstus- ja kaubandusomandi kaitset käsitlevate seaduste kohaldamist, ei pea taotleja esitama prekliiniliste katsete ega kliiniliste uuringute tulemusi, kui ta suudab tõestada, et ravimi toimeained on olnud ühenduses hästi tõestatud meditsiinilises kasutuses vähemalt kümme aastat, tunnustatud efektiivsuse ja vastuvõetava ohutuse tasemega vastavalt I lisas sätestatud tingimustele. Sellisel juhul asendatakse katsete ja uuringute tulemused asjakohase teadusliku kirjandusega.
Artikkel 10b
Ravimite korral, mis sisaldavad toimeaineid, mida kasutatakse loa saanud ravimite koostises, ent mida pole seni ravieesmärgil koos kasutatud, esitatakse nimetatud kombinatsiooniga seonduvate uute prekliiniliste katsete või uute kliiniliste uuringute tulemused vastavalt artikli 8 lõike 3 lõigule i, ent iga üksiku toimeainega seonduvate teaduslike viidete esitamine pole vajalik.
Artikkel 10c
Pärast müügiloa väljastamist võib loa omanik lubada ravimi toimikus sisalduvate farmatseutiliste, prekliiniliste ja kliiniliste dokumentide kasutamist hilisemate taotluste läbivaatamisel, mis seonduvad teiste ravimitega, millel on toimeainete osas sama kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis ning sama ravimvorm.
Artikkel 11
Ravimi omaduste kokkuvõte sisaldab järgmist teavet alltoodud järjekorras:
ravimi nimetus, millele järgneb toimeainekogus ja ravimvorm.
toimeainete ja abiaine komponentide kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis, kuivõrd see on oluline ravimi nõuetekohaseks manustamiseks. Kasutatakse tavapärast üldnimetust või keemilist kirjeldust.
ravimvorm.
kliinilised andmed:
näidustused,
täiskasvanutele ja vajaduse korral lastele ettenähtud dosioloogia ning manustamismeetod,
vastunäidustused,
kasutamisega seotud erihoiatused ja ettevaatusabinõud, immunoloogiliste ravimite puhul need eriettevaatusabinõud, mida peavad võtma selliseid ravimeid käitlevad ja patsientidele manustavad isikud, ning kõik patsiendi poolt võetavad ettevaatusabinõud,
koosmõju teiste ravimitega ja muud koosmõju vormid,
kasutamine raseduse ja imetamise ajal,
mõjud sõiduki juhtimise ja masinate käsitsemise võimele,
soovimatud mõjud,
üledoos (sümptomid, tegutsemine hädaolukorras, antidoodid).
farmakoloogilised omadused:
farmakodünaamilised omadused,
farmakokineetilised omadused,
prekliinilised ohutusandmed.
farmatseutilised andmed:
abiainete loetelu,
põhilised kokkusobimatuse juhud,
vajaduse korral ravimi säilimisaeg pärast selle kasutamiskõlblikuks muutmist või esmapakendi esmakordset avamist,
säilitamisega seotud eriettevaatusabinõud,
pakendi liik ja sisu,
vajaduse korral kasutatud ravimi või sellest saadud jäätmematerjalide kõrvaldamisega seotud eriettevaatusabinõud.
müügiloa omanik.
müügiloa number (numbrid).
esmase loa väljastamise või loa pikendamise kuupäev.
teksti läbivaatamise kuupäev.
kõik radiofarmatseutiliste preparaatide seesmise kiirguse dosimeetria üksikasjad.
üksikasjalikud lisajuhised radiofarmatseutiliste preparaatide ekstemporaalse valmistamise ja kvaliteedikontrolli ning vajaduse korral maksimaalse hoidmisaja kohta, mille kestel mis tahes vahepreparaat, näiteks eluaat, või kasutusvalmis ravimipreparaat vastab oma erisustele.
Artikli 10 alusel väljastatavate lubade korral pole vaja esitada neid originaalravimi omaduste kokkuvõtte osi, mis viitavad näidustustele või doseerimisvormidele, millele geneerilise ravimi turustamise ajal laienes endiselt patendiõigus.
Määruse (EÜ) nr 726/2004 artiklis 23 osutatud nimekirja kantud ravimite ravimi omaduste kokkuvõttesse lisatakse järgmine märkus: „Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet”. Sellele märkusele eelneb must sümbol, millele on osutatud määruse (EÜ) nr 726/2004 artiklis 23, ja järgneb asjakohane standardne selgitav lause.
Kõikide ravimite puhul lisatakse standardtekst, milles selgesõnaliselt palutakse tervishoiutöötajatel teatada mis tahes võimalikest kõrvaltoimetest vastavalt artikli 107a lõikes 1 osutatud liikmesriigi spontaanse teatamise süsteemile. Võimaldatud on eri teatamisviisid, sh elektrooniline teatamine, vastavalt artikli 107a lõike 1 teisele lõigule.
Artikkel 12
2.
PEATÜKK
Homöopaatiliste ravimite suhtes kohaldatavad erisätted
Artikkel 13
Artikkel 14
Registreerimise lihtsustatud erikorda kohaldatakse ainult kõikidele järgmistele tingimustele vastavate homöopaatiliste ravimite suhtes:
Sõltuvalt teaduse arengust on komisjonil õigus võtta kooskõlas artikliga 121a vastu delegeeritud õigusakte esimese lõigu kolmanda taande muutmiseks.
Liikmesriigid määravad registreerimise ajal kindlaks ravimi liigituse selle apteegist väljastamisel.
▼M4 —————
Artikkel 15
Registreerimise lihtsustatud erikorra kohaldamise taotlus võib hõlmata mitut ühest ja samast homöopaatilisest algainest saadud ravimit. Taotlusele lisatakse järgmised dokumendid, mis tõestavad eelkõige asjaomaste preparaatide farmaatsiaalast kvaliteeti ja kõikide partiide ühetaolisust:
Artikkel 16
Sel juhul teavitab asjaomane liikmesriik komisjoni kehtivatest erieeskirjadest.
PEATÜKK 2a
Traditsiooniliste taimsete ravimite suhtes kohaldatavad erisätted
Artikkel 16a
Käesolevaga kehtestatakse lihtsustatud registreerimise menetlus (edaspidi „traditsioonilise kasutuse registreerimine”) taimsete ravimite puhul, mis vastavad kõigile järgnevatele kriteeriumitele:
neil on eranditult traditsioonilistele taimsetele ravimitele omased tundemärgid, mistõttu nende koostis ja otstarve on ette nähtud ja kavandatud kasutamiseks diagnostilistel eesmärkidel ilma meditsiinipraktiku järelvalveta, ettekirjutuseta või ravi kontrollita.
need on eranditult manustamiseks vastavalt kindlaksmääratud tugevusele ja dosioloogiale;
need on suu kaudu manustatavad, välispidiseks kasutamiseks mõeldud ja/või sissehingatavad valmistised;
artikli 16c lõike 1 punktis c sätestatud traditsioonilise kasutusaeg on möödunud;
ravimi traditsioonilise kasutamise kohta on piisavalt andmeid; ravim on eelkõige osutunud kahjutuks kindlaksmääratud kasutamistingimustes ning selle farmakoloogiline toime või efektiivsus on pikaajalise kasutamise ja kogemuste alusel tõenäoline.
Artikkel 16b
Artikkel 16c
Taotlusele tuleb lisada:
andmed ja dokumendid:
mis on nimetatud artikli 8 lõike 3 punktides a–h ning punktides j ja k;
farmatseutiliste testide tulemused, millele on viidatud artikli 8 lõike 3 lõigu i teises taandes;
ravimi omaduste kokkuvõte ilma artikli 11 lõikes 4 kindlaksmääratud andmeteta;
artikli 1 lõikes 30 või artikli 16a lõikes 2 nimetatud segude puhul teave, millele on viidatud artikli 16a lõike 1 punktis e selliste segude kohta; kui üksikud toimeained pole piisavalt tuntud, peavad andmed käsitlema ka üksikuid toimeaineid;
taotleja poolt teises liikmesriigis või kolmandas riigis saadud mis tahes luba või registreering ravimi turuleviimiseks ja iga otsuse üksikasjad, millega keeldutakse loa või registreeringu andmisest ühenduses või kolmandas riigis, ning kõikide selliste otsuste põhjused;
bibliograafilised tõendid või ekspertarvamused selle kohta, et kõnealust ravimit või vastavat toodet on meditsiiniliselt kasutatud vähemalt 30 aasta jooksul enne taotlemiskuupäeva, sealhulgas vähemalt 15 aastat ühenduses. Liikmesriigi nõudel, kus traditsioonilise kasutamise registreerimise taotlus on esitatud, koostab taimsete meditsiinitoodete komisjon arvamuse toote pikaajalise kasutuse tõendite või vastava toote adekvaatsuse kohta. Liikmesriik esitab asjaomased dokumendid, mis toetavad esildise tegemist;
bibliograafiline ülevaade ohutusandmete kohta koos ekspertaruandega, ja kui pädev asutus seda nõuab, siis täiendava taotluse korral ravimi ohutushindamiseks vajalikud andmed.
I lisa kehtib analoogia põhimõttel punktis a kindlaksmääratud andmete ja dokumentide kohta.
Komitee kaalub, kas lihtsustatud registreerimise muud kriteeriumid, millele on viidatud artikliks 16a, on täielikult täidetud. Kui komitee peab seda võimalikuks, koostab ta ravimtaime monograafia, nagu sellele on viidatud artikli 16h lõikes 3, millega liikmesriigil tuleb oma lõpliku otsuse tegemisel arvestada.
Artikkel 16d
Ilma et see piiraks artikli 16h lõike 1 kohaldamist, kohaldatakse III jaotise neljandat peatükki analoogia põhimõttel registreeringute suhtes, mis on väljastatud vastavalt artiklile 16a, tingimusel, et:
vastavalt artikli 16h lõikele 3 on koostatud ühenduse ravimtaime monograafia,
taimne ravim koosneb taimsetest ainetest, valmististest või nende segust, mis sisalduvad artiklis 16f viidatud loetelus.
Artikkel 16e
Traditsioonilise kasutuse registreerimisest keeldutakse siis, kui taotlus ei vasta artiklitele 16a, 26b või 16c, või kui on täidetud vähemalt üks järgmistest tingimustest:
kvalitatiivne ja/või kvantitatiivne koostis ei vasta deklareeritule;
näidustused ei vasta artiklis 16a sätestatud tingimustele;
toode võib tavalistes kasutustingimustes kahjulik olla;
andmed traditsioonilise kasutuse kohta on ebapiisavad, eriti juhul, kui farmakoloogiline toime või efektiivsus pole pikaajalise kasutamise ja kogemuste alusel tõenäoline.
farmatseutilist kvaliteeti pole piisavalt tõestatud.
Artikkel 16f
Artikkel 16 g
Lisaks artiklite 54–65 nõuetele peab iga pakendi märgistus ja kasutajale mõeldud pakendivaheleht sisaldama teatist selle kohta, et:
kõnealune toode on traditsiooniline taimne ravim kasutamiseks kindlaksmääratud näidustus(t)e puhul, mis põhineb ainult pikaajalisel kasutustraditsioonil;
kui ravimi kasutamisel ajal haigusnähud ei kao või ilmnevad kahjulikud kõrvaltoimed, mida pakendivahelehes pole mainitud, peaks kasutaja konsulteerima arsti või kvalifitseeritud tervishoiutöötajaga;
Liikmesriik võib ette näha, et pakendi märgistus ja kasutajale mõeldud pakendivaheleht sedastaks ka kõnealuse traditsioonilise kasutuse olemuse.
Artikkel 16h
Käesolevaga asutatakse taimsete ravimite komitee. Komitee on agentuuri osa ja tema pädevusse kuulub:
lihtsustatud registreeringute suhtes:
taimsete ravimite lubade suhtes käesoleva artikli lõikes 3 viidatud ühenduse taimsete ravimite ravimtaimede monograafiate koostamine;
artiklis 32 sätestatud ülesannete täitmine, mis puudutab esildiste tegemist agentuurile III jaotise 4. peatüki alusel taimsete ravimite suhtes, nagu on viidatud artiklis 16a;
kui see on asjakohane, siis arvamuse avaldamine taimse aine kohta, kui III jaotise 4. peatüki alusel esitatakse agentuurile muid meditsiinitooteid, mis sisaldavad taimseid ained.
Lõpetuseks täidab taimsete ravimite komitee kõiki muid ülesandeid, mis talle ühenduse õiguse alusel antakse.
Taimsete ravimite komitee asjakohane koordineerimine tagatakse menetlusega, mille määrab kindlaks agentuuri tegevdirektor vastavalt määruse nr 2309/93 (EMÜ) artikli 57 lõikele 2.
Liikmete puudumisel asendavad neid ja hääletavad nende eest asendusliikmed. Liikmed ja asendusliikmed valitakse silmas pidades nende rolli ja kogemusi taimsete ravimite hindamisel ning nad esindavad pädevaid riiklikke ametiasutusi.
Nimetatud komitee võib koopteerida maksimaalselt viis lisaliiget nende teadusliku eripädevuse alusel. Neid liikmeid võib määrata kolmeaastaseks tähtajaks, mida võib uuendada, ning neile ei määrata asendusliikmeid.
Pidades silmas selliste liikmete koopteerimist, teeb nimetatud komitee kindlaks lisaliikme(te) täiendava teadusliku eripädevuse. Koopteeritud liikmed valitakse liikmesriikide või agentuuri poolt ülesseatud ekspertide hulgast.
Nimetatud komitee liikmeid võivad saata teaduslike või tehniliste erivaldkondade eksperdid.
Kui käesoleva lõigu tähenduses on koostatud ühenduse ravimtaimede monograafiad, arvestavad liikmesriigid nendega taotlusega tutvumisel. Kui ühtegi sellist ühenduse ravimtaimede monograafiat pole veel koostatud, võib viidata muudele asjakohastele monograafiatele, väljaannetele või teabele.
Kui uued ühenduse ravimtaimede monograafiad on koostatud, kaalub registripidaja, kas on vajalik vastavalt muuta registreerimise. Registripidaja teatab kõigist sellistest muudatustest asjaomase liikmesriigi pädevale asutusele.
Ravimtaimede monograafiad avaldatakse trükis.
Artikkel 16i
Komisjon esitab enne 30. aprilli 2007 Euroopa Parlamendile ja Euroopa Nõukogule aruande käesoleva peatüki sätete kohaldamise kohta.
See aruanne sisaldab traditsioonilise kasutuse registreerimise võimaliku laiendamise hindamist meditsiinitoodete teistele kategooriatele.
3.
PEATÜKK
Müügiloaga seotud menetlused
Artikkel 17
Taotlused samale ravimile müügiloa saamiseks kahes või enamas liikmesriigis esitatakse vastavalt ►M10 artiklitele 28 ◄ – 39.
Artikkel 18
Kui liikmesriigile teatatakse vastavalt artikli 8 lõike 3 lõigule l, et teine liikmesriik on andnud loa ravimile, mille kohta on esitatud müügiloa taotlus asjaomases liikmesriigis, lükkab ta taotluse tagasi, välja arvatud juhul, kui see oli esitatud kooskõlas ►M10 artiklitega 28 ◄ – 39.
Artikkel 19
Selleks et vaadata läbi ►M4 artiklite 8, 10, 10a, 10b ja 10c ◄ kohaselt esitatud taotlus, toimib liikmesriigi pädev asutus järgmiselt:
ta peab veenduma, et taotluse tõendamiseks esitatud andmed vastavad ►M4 artiklitele 8, 10, 10a, 10b ja 10c ◄ , ning kontrollima, et ravimite müügiloa väljaandmise tingimused on täidetud;
ta võib esitada ravimi, selle lähteained ja vajaduse korral vahesaadused või muud koostisained kontrollimiseks ►M4 riiklikule ravimikontrolli laborile või liikmesriigi poolt selleks määratud laborile ◄ , tagamaks et tootja kohaldatavad kontrollimeetodid, mida on kirjeldatud taotlusele lisatud andmetes vastavalt artikli 8 lõike 3 punktile h, on rahuldavad;
ta võib vajaduse korral nõuda taotlejalt taotlusele lisatud andmete täiendamist ►M4 artikli 8 lõikes 3 ning artiklites 10, 10a, 10b ja 10c ◄ loetletud asjaolude osas. Kui pädev asutus kasutab seda võimalust, pikendatakse artikliga 17 kehtestatud tähtaega, kuni vajalikud lisaandmed on esitatud. Samuti pikendatakse tähtaegu ulatuses, mis on taotlejale lubatud suulise või kirjaliku selgituse ettevalmistamiseks.
Artikkel 20
Liikmesriigid võtavad kõik vajalikud meetmed tagamaks, et:
pädevad asutused kontrollivad, et kolmandatest riikidest tulevate ravimite tootjad ja importijad on võimelised tootma vastavalt artikli 8 lõike 3 punktis d esitatud andmetele ja/või teostama kontrolli kooskõlas meetoditega, mida on kirjeldatud artikli 8 lõike 3 punkti h kohasele taotlusele lisatud andmetes;
pädevad asutused võivad ►M4 õigustatud juhtudel ◄ lubada, et kolmandatest riikidest tulevate ravimite tootjate ja importijate puhul teostavad teatavaid punktis a nimetatud tootmis- ja/või kontrollietappe kolmandad isikud; sellistel juhtudel teostavad pädevad asutused kontrolli määratud ettevõttes.
Artikkel 21
Riiklikud pädevad asutused teevad hindamisaruande koos oma arvamuse põhjendusega viivitamata avalikkusele kättesaadavaks, olles eelnevalt eemaldanud kogu konfidentsiaalse sisuga teabe. Põhjendus esitatakse eraldi iga taotletud näidustuse kohta.
Avalik hindamisaruanne hõlmab kokkuvõtet, mis on koostatud avalikkusele arusaadaval viisil. Kokkuvõte sisaldab eelkõige osa, mis käsitleb ravimi kasutamistingimusi.
Artikkel 21a
Lisaks artiklis 19 sätestatule võib ravimi müügiloa anda ühel või mitmel järgmistest tingimustest:
riskijuhtimissüsteemi lisatava ravimi ohutut kasutamist tagavate teatavate meetmete võtmine;
müügiloa saamisjärgsete ohutusuuringute tegemine;
IX jaotises sätestatud kohustustest rangemate kohustuste täitmine seoses võimaliku kõrvaltoime registreerimise või võimalikust kõrvaltoimest teatamisega;
muud tingimused või piirangud, mis on seotud ravimi ohutu ja tõhusa kasutamisega;
piisava ravimiohutuse järelevalve süsteemi olemasolu;
müügiloa saamisjärgsete tõhususuuringute tegemine, kui on ilmnenud probleemid seoses ravimi tõhususe teatud aspektidega ja need saab lahendada alles pärast ravimi turulelaskmist. Selliste uuringute tegemise kohustus põhineb artikli 22b kohaselt vastu võetud delegeeritud õigusaktidel, võttes arvesse artiklis 108a osutatud teaduslikke juhendeid.
Müügiloas sätestatakse nende tingimuste täitmise tähtajad, kui selleks on vajadus.
Artikkel 22
Erandlikel asjaoludel ning pärast taotlejaga konsulteerimist võib müügiloa andmise siduda teatavate tingimustega, mis on eelkõige seotud asjaomase ravimi ohutusega, riiklike pädevate asutuste teavitamisega kõigist ravimi kasutamisega seotud vahejuhtumitest ja võetavate meetmetega.
Müügiloa võib anda üksnes juhul, kui taotleja suudab näidata, et objektiivsetel ja tõendatavatel põhjustel ei ole tal võimalik esitada täielikke andmeid asjaomase ravimi tõhususe ja ohutuse kohta tavapärastes kasutustingimustes; nimetatud loa andmine peab toetuma ühele I lisas sätestatud põhjendustest.
Müügiloa pikendamine seotakse nimetatud tingimuste iga-aastase läbivaatamisega.
Artikkel 22a
Pärast müügiloa andmist võib riiklik pädev asutus kehtestada kohustuse, et müügiloa omanik:
korraldaks müügiloa saamisjärgse ohutusuuringu, kui loa saanud ravimi ohutuse suhtes on kahtlusi. Kui sama kahtlus esineb rohkem kui ühe ravimi puhul, julgustab riiklik asutus pärast ravimiohutuse riskihindamise komiteega konsulteerimist asjaomaseid müügiloa omanikke korraldama ühise müügiloa saamisjärgse ohutusuuringu;
korraldaks müügiloa saamisjärgse tõhususuuringu, kui haiguse mõistmisest või kliinilisest metoodikast nähtub, et varasemaid tõhusushinnanguid tuleks märkimisväärselt muuta. Müügiloa saamisjärgse tõhususuuringu tegemise kohustus põhineb artikli 22b kohaselt vastu võetud delegeeritud õigusaktidel, võttes arvesse artiklis 108a osutatud teaduslikke juhendeid.
Sellise kohustuse kehtestamist põhjendatakse nõuetekohaselt, see esitatakse kirjalikult ja see sisaldab uuringu eesmärke ning selle läbiviimise ja tulemuste esitamise tähtaegu.
Artikkel 22b
Artikkel 22c
Artikkel 23
Nimetatud muudatused kiidab heaks asjaomase liikmesriigi pädev asutus.
Müügiloa omanik teavitab riiklikku pädevat asutust viivitamata kõikidest keeldudest või piirangutest, mille on seadnud mis tahes riigi pädevad asutused, kus ravimit turustatakse, ning kogu muust uuest teabest, mis võib mõjutada asjaomase ravimi kasulikkuse ja ohtlikkuse hindamist. Nimetatud teave peab hõlmama kõikide näidustuste suhtes ja kõikides elanikkonna rühmades tehtud kliiniliste uuringute või muude uuringute nii positiivseid kui ka negatiivseid tulemusi, olenemata sellest, kas need on müügiloaga seotud või mitte, samuti andmeid ravimi kasutuse kohta, kui selline kasutus ei ole müügiloa tingimustes nimetud.
Riiklik pädev asutus võib müügiloa omanikult igal ajal nõuda ravimiohutuse järelevalve süsteemi peatoimiku koopiat. Müügiloa omanik esitab kõnealuse koopia hiljemalt seitsmendal päeval pärast nõude esitamist.
Artikkel 23a
Pärast müügiloa väljastamist teatab loa omanik loa väljastanud liikmesriigi pädevale asutusele inimtervishoius kasutatava ravimi tegeliku turustamiskuupäeva selles liikmesriigis, võttes arvesse erinevaid lubatud esitusviise.
Juhul kui ravimi turustamine liikmesriigis ajutiselt või püsivalt lõpetatakse, teavitab müügiloa omanik nimetatud liikmesriigi pädevat asutust. Teade edastatakse, välja arvatud eriolukordades, vähemalt kaks kuud enne toote turustamise katkestamist. Müügiloa omanik teatab kooskõlas artikli 123 lõikega 2 pädevale asutusele kõnealuse meetme põhjused.
Pädeva asutuse nõudmisel, eriti ravimiohutuse järelevalve kontekstis, esitab müügiloa omanik pädevale asutusele kõik ravimi müügimahtu puudutavad andmed ning kõik tema valduses olevad retseptimahte puudutavad andmed.
Artikkel 23b
Komisjonil on õigus võtta kooskõlas artikliga 121a vastu delegeeritud õigusakte käesoleva direktiivi täiendamiseks, et:
sätestada kategooriad, millesse muudatused jagatakse, ning
kehtestada müügiloa tingimuste muudatuste taotluste läbivaatamise menetlused.
Artikkel 24
Selleks esitab müügiloa omanik riiklikule pädevale asutusele kvaliteeti, ohutust ja tõhusust käsitlevate dokumentide koondi, sealhulgas võimalike kõrvaltoimete aruannetes ja IX jaotise kohaselt esitatud perioodilistes ajakohastatud ohutusaruannetes sisalduvate andmete hindamise tulemused, samuti info kõigi müügiloa väljastamise järel tehtud muudatuste kohta, vähemalt üheksa kuud enne müügiloa kehtivuse lõppemist vastavalt lõikele 1.
Artikkel 25
Luba ei mõjuta ravimi tootja ega vajaduse korral selle omaniku tsiviil- ja kriminaalvastutust.
Artikkel 26
Müügiloa andmisest keeldutakse, kui pärast artiklites 8, 10, 10a, 10b ja 10c loetletud andmete ja dokumentide kontrollimist selgub, et:
riski ja kasulikkuse vahekorda ei peeta soodsaks; või
taotleja ei ole ravimi tõhusust piisavalt põhjendanud; või
ravimi kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis ei vasta deklareeritud koostisele.
▼M10 —————
Artikkel 27
Moodustatakse koordineerimisgrupp, millel on järgmised ülesanded:
käsitleda kõiki küsimusi seoses ravimi müügiloa väljastamisega kahes või enamas liikmesriigis vastavalt 4. peatükis sätestatud menetlustele;
vastavalt artiklitele 107c, 107e, 107 g, 107k ja 107q uurida liikmesriikides müügiloa saanud ravimite ohutuse järelevalve küsimusi;
uurida küsimusi, mis on seotud liikmesriikides välja antud müügilubades vastavalt artikli 35 lõikele 1 tehtavate muudatustega.
Ravimiamet moodustab selle koordineerimisgrupi sekretariaadi.
Ravimiohutuse järelevalvega seotud ülesannete täitmisel, sh riskijuhtimissüsteemide heakskiitmine ja nende tõhususe järelevalve osas, toetub koordineerimisgrupp määruse (EÜ) nr 726/2004 artikli 56 lõike 1 punktis aa ettenähtud ravimiohutuse riskihindamise komitee teaduslikele hinnangutele ja soovitustele.
Koordineerimisgrupi liikmed ja eksperdid tuginevad teaduslikele andmetele ja regulatsioonivahenditele, mida saavad kasutada riiklikud pädevad asutused. Riiklikud pädevad asutused jälgivad läbiviidud hindamise teaduslikku taset ning aitavad kaasa koordineerimisgrupi nimetatud liikmete ja ekspertide tegevusele.
Määruse (EÜ) nr 726/2004 artiklit 63 kohaldatakse koordineerimisgrupi suhtes selle liikmete tegevuse sõltumatuse ja arusaadavuse osas.
4.
PEATÜKK
Vastastikuse tunnustamise menetlus ja detsentraliseeritud menetlus
Artikkel 28
Taotleja palub ühel liikmesriigil tegutseda „võrdlusliikmesriigina” ja koostada ravimi hindamisaruanne vastavalt lõikele 2 või 3.
Artikkel 29
Artikkel 30
Koordineerimisgrupp koostab nimekirja, võttes arvesse kõikide liikmesriikide ettepanekuid, ning edastab selle nimekirja komisjonile.
Komisjon või liikmesriik võib kokkuleppel ravimiametiga ja arvestades huvitatud osapoolte seisukohti suunata need tooted komiteele vastavalt lõikele 1.
Artikkel 31
Kui suunamise aluseks on müügiloa saanud ravimi ravimiohutuse järelevalvega seotud andmete hindamine, suunatakse küsimus ravimiohutuse riskihindamise komiteele ja võib kohaldada artikli 107j lõiget 2. Ravimiohutuse riskihindamise komitee esitab soovituse artiklis 32 sätestatud korras. Lõplik soovitus edastatakse inimtervishoius kasutatavate ravimite komiteele või vastavalt vajadusele koordineerimisgrupile ning kohaldatakse artiklis 107k sätestatud menetlust.
Juhul kui on täidetud üks artikli 107i lõikes 1 loetletud tingimustest, kohaldatakse siiski artiklites 107i–107k sätestatud menetlust.
Asjaomane liikmesriik või komisjon määratleb selgelt komiteele arutamiseks suunatud küsimuse ja teavitab sellest loa taotlejat või omanikku.
Liikmesriigid ja müügiloa taotleja või omanik edastavad komiteele kogu kõnealuse küsimusega seotud olemasoleva teabe.
Sellisel juhul kohaldatakse kõnealuste ravimite suhtes artiklit 35 ainult juhul, kui nad on hõlmatud käesolevas peatükis kirjeldatud loamenetlusega.
Kui käesoleva artikli kohaselt algatatud menetluse kohaldamisalasse kuulub ravimivalik või ravimiklass, kaasatakse menetlusse ka määruse (EÜ) nr 726/2004 kohaselt lubatud ravimid, mis kuuluvad sellesse ravimivalikusse või ravimiklassi.
Artikkel 32
Artiklite 30 ja 31 kohaselt komiteele esitatud juhtudel võib komitee kõnealust tähtaega pikendada kuni 90 päeva võrra, võttes arvesse asjaomaste müügiloa taotlejate või omanike seisukohti.
Eriolukorras võib komitee esimehe ettepanekul kokku leppida lühema tähtaja.
Komitee arvamusega kaasneb toote omaduste kokkuvõtte projekt ja markeeringu ja pakendi infolehe teksti projekt.
Komitee võib vajaduse korral kutsuda mõnda teist isikut esitama küsimusega seotud teavet.
Komitee võib pikendada lõikes 1 nimetatud tähtaega, et müügiloa taotleja või omanik saaks oma selgitusi ette valmistada.
Ravimiamet teavitab müügiloa taotlejat või omanikku viivitamata järgmistest komitee arvamustest:
taotlus ei vasta loa väljastamise kriteeriumidele; või
müügiloa taotleja või omaniku poolt artikli 11 kohaselt esitatud kokkuvõtet ravimi omaduste kohta tuleks muuta; või
loa andmine eeldab teatud ravimi ohutu ja tõhusa kasutamise seisukohalt oluliseks peetavate tingimuste, sh ravimiohutuse järelevalvega seotud tingimuste, täitmist; või
müügiluba tuleks peatada, muuta või tühistada.
Müügiloa taotleja või omanik võib 15 päeva jooksul pärast arvamuse saamist teatada ravimiametile kirjalikult oma kavatsusest taotleda arvamuse läbivaatamist. Sel juhul edastab ta 60 päeva jooksul pärast arvamuse saamist ravimiametile taotluse üksikasjalikud põhjendused.
Komitee vaatab 60 päeva jooksul pärast taotluse põhjenduste saamist oma arvamuse läbi vastavalt määruse (EÜ) nr 726/2004 artikli 62 lõike 1 neljanda lõigu sätetele. Langetatud otsuse põhjendused lisatakse käesoleva artikli lõikes 5 nimetatud hindamisaruandele.
Kui asjaomase ravimi turustamiseks on otsustatud anda luba või juba antud loa kehtivust pikendada, lisatakse arvamusele järgmised dokumendid:
artiklis 11 nimetatud ravimi omaduste kokkuvõtte projekt;
kõik loa andmist mõjutavad tingimused vastavalt lõike 4 punktile c;
üksikasjalikud andmed kõikide soovitatud tingimuste või piirangute kohta, mis puudutavad ravimi ohutut ja tõhusat kasutamist;
markeeringu ja infolehe kavandatav tekst.
Artikkel 33
Komisjon valmistab ►M4 15 päeva ◄ jooksul pärast arvamuse saamist ette taotlust käsitleva otsuse eelnõu, võttes arvesse ühenduse õigust.
Kui otsuse eelnõuga nähakse ette müügiloa andmine, lisatakse ka ►M4 artikli 32 lõike 5 teises lõigus ◄ nimetatud dokumendid.
Kui otsuse eelnõu ei ole erandlikult ameti arvamusega kooskõlas, lisab komisjon ka erisuste üksikasjalikud põhjendused.
Otsuse eelnõu edastatakse liikmesriikidele ja taotlejale ►M4 või müügiloa omanikule ◄ .
Artikkel 34
Need kohandused hõlmavad järgmist:
alalise komitee arvamus esitatakse kirjalikult, välja arvatud artikli 33 kolmandas lõigus nimetatud juhud;
liikmesriigid võivad 22 päeva jooksul esitada komisjonile otsuse eelnõu kohta kirjalikke tähelepanekuid. Juhul, kui otsus tuleb langetada kiiresti, võib esimees vastavalt asja kiireloomulisusele määrata lühema tähtaja. See tähtaeg ei tohi, välja arvatud erandjuhtudel, olla lühem kui 5 päeva;
liikmesriigid võivad esitada kirjaliku taotluse otsuse eelnõu arutamiseks alalise komitee plenaaristungil.
Kui komisjoni arvates tõstatavad liikmesriigi kirjalikud tähelepanekud uusi ja olulisi teaduslikku või tehnilist laadi küsimusi, millele ravimiameti arvamuses ei ole tähelepanu pööratud, peatab esimees menetluse ja suunab taotluse edasiseks arutamiseks tagasi ravimiametile.
Komisjon võtab käesoleva lõike rakendamiseks vajalikud sätted vastu artikli 121 lõikes 2 sätestatud korras.
Kui vastavalt käesoleva direktiivi artikli 31 lõike 2 kolmandale lõigule kuuluvad artikli 31 alusel algatatud menetluse kohaldamisalasse määruse (EÜ) nr 726/2004 kohaselt lubatud ravimid, teeb komisjon vajaduse korral otsuse müügilubasid muuta, need peatada või tühistada või keelduda asjaomaseid müügilubasid pikendamast.
Artikkel 35
▼M8 —————
▼M4 —————
▼M8 —————
▼M10 —————
Artikkel 37
►M12 Artiklit 35 kohaldatakse ◄ analoogia põhjal ravimite suhtes, millele liikmesriigid on direktiivi 87/22/EMÜ artikli 4 kohaselt esitatud komitee arvamuse alusel andnud loa enne 1. jaanuari 1995.
Artikkel 38
Artikkel 39
Artikli 29 lõigete 4, 5 ja 6 ning artiklite 30–34 sätteid ei kohaldata artiklis 14 nimetatud homöopaatiliste ravimite suhtes.
Artiklite 28–34 sätteid ei kohaldata artikli 16 lõikes 2 nimetatud homöopaatiliste ravimite suhtes.
IV
JAOTIS
TOOTMINE JA IMPORTIMINE
Artikkel 40
Luba ei ole vaja valmistamise, osadeks jagamise, pakendi muutmise või esitlemise jaoks, kui seda teevad apteegist ravimeid väljastavad apteekrid või liikmesriikides selleks volitatud isikud ainult jaemüügi vormis.
Artikkel 41
Tootmisloa saamiseks peab taotleja täitma vähemalt järgmised nõuded:
kindaks määrama toodetavad või imporditavad ravimid ja ravimvormid ning nende tootmis- ja/või kontrollikoha;
tema käsutuses peavad olema eespool nimetatud tootmiseks või importimiseks sobivad ja piisavad ruumid, tehnilised seadmed ja kontrollivahendid, mis vastavad asjaomase liikmesriigi poolt kooskõlas artikliga 20 ravimite tootmisele, kontrollile ja säilitamisele kehtestatud juriidilistele nõuetele;
tema teenistuses peab olema vähemalt üks artikli 48 kohase kvalifikatsiooniga asjatundja.
Taotleja esitab oma taotluses eespool nimetatud nõuete täitmist tõendavad dokumendid.
Artikkel 42
Artikkel 43
Liikmesriigid võtavad kõik vajalikud meetmed tagamaks, et tootmisloa andmisele ei kulu rohkem kui 90 päeva alates päevast, mil pädev asutus taotluse sai.
Artikkel 44
Kui tootmisloa omanik taotleb artikli 41 esimese lõigu punktides a ja b nimetatud andmete muutmist, ei kulu taotluse menetlemisele rohkem kui 30 päeva. Erandjuhtudel võib seda ajavahemikku pikendada 90 päevani.
Artikkel 45
Liikmesriigi pädev asutus võib nõuda taotlejalt täiendavat teavet artikli 41 kohaselt esitatud andmete ja artiklis 48 nimetatud asjatundja kohta; kui asjaomane pädev asutus kasutab kõnealust õigust, peatatakse artiklites 43 ja 44 nimetatud tähtaegade kohaldamine, kuni vajalikud täiendavad andmed on esitatud.
Artikkel 46
Tootmisloa omanik on kohustatud vähemalt järgmiseks:
tema teenistuses peab olema asjaomases liikmesriigis tootmise ja kontrolli suhtes kehtivatele juriidilistele nõuetele vastav personal;
realiseerima lubatud ravimeid ainult kooskõlas asjaomaste liikmesriikide õigusaktidega;
teavitama pädevat asutust eelnevalt kõikidest muudatustest, mida ta soovib teha artikli 41 kohaselt esitatud andmetesse; pädevale asutusele teatatakse igal juhul viivitamata artiklis 48 nimetatud asjatundja ootamatust asendamisest;
võimaldama asjaomase liikmesriigi pädeva asutuse esindajatele igal ajal juurdepääsu oma ruumidele;
võimaldama artiklis 48 nimetatud asjatundjal täita oma kohustusi, näiteks andes tema käsutusse kõik vajalikud vahendid;
järgima ravimite hea tootmistava põhimõtteid ja suuniseid ning kasutama ainult toimeaineid, mis on valmistatud toimeainete hea tootmistava kohaselt ja mille turustamine toimub toimeainete heade turustamistavade kohaselt. Selleks korraldab tootmisloa omanik toimeainete tootja ja turustajate tootmis- ja turustamiskohtades auditi, et kontrollida, kas toimeainete tootja ja turustajad järgivad head tootmistava ja häid turustamistavasid. Tootmisloa omanik kontrollib seda ise või, ilma et see piiraks tema käesoleva direktiivi kohaseid kohustusi, tellib selle lepinguliselt töövõtjalt.
Tootmisloa omanik tagab, et abiained sobivad ravimites kasutamiseks, tehes kindlaks, missugune on asjakohane hea tootmistava. See tehakse kindlaks nõuetekohase riskihindamise alusel vastavalt artikli 47 viiendas lõigus osutatud kohaldatavatele suunistele. Kõnealune riskihindamine võtab arvesse teiste asjakohaste kvaliteedisüsteemide nõudeid, samuti abiainete päritolu ja nende kavandatavat kasutusala ning varasemaid kvaliteedivigu. Tootmisloa omanik tagab, et vastavalt kindlaks tehtud asjakohast head tootmistava rakendatakse. Tootmisloa omanik dokumenteerib käesoleva lõigu alusel võetud meetmed;
teatama pädevale asutusele ja müügiloa omanikule viivitamatult, kui ta saab teada, et tema tootmisloa alla kuuluvad ravimid on või võivad olla võltsitud, sõltumata sellest, kas nimetatud ravimeid levitati seadusliku tarneahela kaudu või ebaseaduslikul teel, sealhulgas ebaseaduslik müük infoühiskonna teenuste vahendusel;
kontrollima, et tootjad, importijad ja hulgimüüjad, kellelt nad toimeaineid hangivad, on oma asukohaliikmesriigi pädevas asutuses registreeritud;
kontrollima toimeainete ja abiainete ehtsust ja kvaliteeti.
Artikkel 46a
Artikkel 46b
Toimeaineid võib importida ainult juhul, kui on täidetud järgmised tingimused:
toimeained on toodetud vastavalt hea tootmistava normidele, mis on vähemalt võrdväärsed liidu poolt artikli 47 kolmanda lõigu kohaselt kehtestatud normidega, ning
toimeainetega on kaasas eksportiva kolmanda riigi pädeva asutuse kirjalik kinnitus järgmise kohta:
eksporditavat toimeainet tootvale tehasele kohaldatavad hea tootmistava normid on vähemalt võrdväärsed artikli 47 kolmanda lõigu kohaselt liidus kehtestatud normidega;
asjaomases tehases teostatakse regulaarset, ranget ja läbipaistvat kontrolli ja rakendatakse tõhusalt head tootmistava, sealhulgas tehakse korduvaid ja etteteatamata inspektsioone, et tagada rahvatervise kaitse vähemalt liiduga võrdväärsel tasemel;
rikkumistega seotud teabe ilmnemisel edastab eksportiv kolmas riik selle teabe viivitamata liidule.
See kirjalik kinnitus ei piira artiklis 8 ja artikli 46 punktis f sätestatud kohustusi.
Artikkel 47
Komisjonil on õigus võtta kooskõlas artikliga 121a vastu delegeeritud õigusakte, et täiendada käesolevat direktiivi, määrates kindlaks artikli 46 punktis f osutatud ravimite tootmise hea tava põhimõtted ja suunised.
Komisjon avaldab kõnealuste põhimõtetega seotud üksikasjalikud suunised ja vaatab need vajaduse korral üle, võttes arvesse tehnika ja teaduse arengut.
Komisjon võtab delegeeritud õigusaktidega vastavalt artiklile 121a ning artiklites 121b ja 121c sätestatud tingimustel vastu artikli 46 punkti f esimeses lõigus ja artiklis 46b nimetatud toimeainete hea tootmistava põhimõtted ja suunised.
Komisjon võtab artikli 46 punkti f esimeses lõigus nimetatud toimeainete heade turustamistavade põhimõtted vastu suuniste kujul.
Komisjon võtab vastu artikli 46 punkti f teises lõigus nimetatud abiainete asjakohase hea tootmistava kindlakstegemiseks kasutatava nõuetekohase riskihindamise suunised.
Artikkel 47a
Artikli 54 punktis o osutatud turvaelemendid ei tohi olla osaliselt või täielikult eemaldatud või kaetud, välja arvatud juhul, kui on täidetud järgmised tingimused:
tootmisloa omanik kontrollib enne kõnealuste turvaelementide osalist või täielikku eemaldamist või katmist, et ravim on ehtne ja seda ei ole rikutud;
tootmisloa omanik järgib artikli 54 punkti o, kui ta asendab kõnealused turvaelemendid elementidega, mis on ravimi ehtsuse kontrollimise, identifitseerimise ja ravimi rikkumise tõendamise võimaluse suhtes võrdväärsed. Kõnealune asendamine teostatakse ilma artikli 1 punktis 23 määratletud esmapakendit avamata.
Turvaelemendid loetakse võrdväärseks, kui need:
vastavad artikli 54a lõike 2 alusel vastu võetud delegeeritud õigusaktides sätestatud nõuetele ja
on sama tõhusad ravimite ehtsuse kontrollimisel ja identifitseerimisel ning ravimi rikkumise tõendamisel;
turvaelementide asendamine toimub kohaldatava ravimite hea tootmistava kohaselt ning
turvaelementide asendamise üle teostab järelevalvet pädev asutus.
Artikkel 48
Artikkel 49
Ülikoolikursuse miinimumkestus võib olla ka kolm ja pool aastat, kui sellele järgneb vähemalt ühe aasta pikkune teoreetiline ja praktiline koolitus, mis sisaldab vähemalt poole aasta pikkust praktikat üldsusele avatud apteegis ning mida kinnitab ülikoolitasemel sooritatud eksam.
Kui liikmesriigis on samaaegselt kaks ülikoolikursust või kaks samaväärseks tunnistatud kursust, millest üks kestab neli aastat ja teine kolm aastat, loetakse kolme aasta pikkune kursus, mille kohta antakse ülikoolikursuse või sellega samaväärseks tunnistatud kursuse läbimist tõendav diplom, tunnistus või muu kvalifikatsioonitõend, vastavaks teises lõigus nimetatud kestustingimustele, kui kõnealune liikmesriik tunnustab samaväärsena mõlema kursuse lõpetamise korral antavaid diplomeid, tunnistusi või muid kvalifikatsioonitõendeid.
Kursus sisaldab teoreetilist ja praktilist koolitust vähemalt järgmistes põhiainevaldkondades:
Kõnealuste ainevaldkondade õppimine peaks olema sellises tasakaalus, et asjaomane isik suudaks täita artiklis 51 kindlaks määratud kohustusi.
Kui esimeses lõigus nimetatud diplomid, tunnistused või muud kvalifikatsioonitõendid ei vasta käesolevas lõikes sätestatud kriteeriumidele, tagab liikmesriigi pädev asutus, et asjaomane isik esitab tõendid nõuetekohaste teadmiste kohta vajalikes ainevaldkondades.
Praktilist töökogemust võib vähendada ühe aasta võrra, kui ülikoolikursus kestab vähemalt viis aastat, ning pooleteise aasta võrra, kui see kestab vähemalt kuus aastat.
Artikkel 50
Kui asjaomane isik on omandanud esimeses lõigus nimetatud praktilise töökogemuse enne 21. maid 1965, nõutakse talt veel üht aastat esimeses lõigus nimetatud tingimustele vastavat praktilist töökogemust, mis on omandatud vahetult enne kõnealustel aladel tegutsema hakkamist.
Artikkel 51
Liikmesriigid võtavad kõik vajalikud meetmed tagamaks, et artiklis 48 nimetatud asjatundja vastutab, ilma et see piiraks tema suhteid tootmisloa omanikuga, artiklis 52 sätestatud korras järgneva eest:
asjaomastes liikmesriikides toodetud ravimite puhul selle eest, et kõik ravimipartiid oleks toodetud ja kontrollitud kooskõlas kõnealuses liikmesriigis kehtivate seadustega ja müügiloa nõuetega;
kolmandatest riikidest tulevate ravimite puhul, olenemata sellest, kas ravim on toodetud ühenduses või mitte, selle eest, et liikmesriiki importimisel oleks kõikidele tootepartiidele teostatud müügiloa nõuetele vastav täielik kvalitatiivne analüüs, vähemalt kõikide aktiivsete komponentide kvantitatiivne analüüs ning kõik muud ravimite kvaliteedi tagamiseks vajalikud katsed ja kontrollid.
Ravimite puhul, mida kavatsetakse liidus turule viia, tagab artiklis 48 osutatud asjatundja, et pakendile oleks kantud artikli 54 punktis o osutatud turvaelemendid.
Ühes liikmesriigis selliselt kontrollitud ravimid vabastatakse kontrollist, kui neid turustatakse teises liikmesriigis ja kui neile on lisatud asjatundja allkirjastatud kontrollaktid.
Artikkel 52
Liikmesriigid tagavad artiklis 48 nimetatud asjatundja kohustuste täitmise asjakohaste haldusmeetmete või kõnealuse isiku kutsealase tegevusjuhendi abil.
Liikmesriigid võivad sätestada kõnealuse isiku tegevuse ajutise peatamise, kui tema vastu on alustatud haldus- või distsiplinaarmenetlust seoses kohustuste mittetäitmisega.
Artikkel 52a
Registreerimisvormile kantakse vähemalt järgmine teave:
nimi või ärinimi ja alaline asukoht;
toimeained, mida kavatsetakse importida, toota või turustada;
üksikasjad tegevuskoha ja tehnilise sisseseade kohta.
Artikkel 52b
Artikkel 53
Käesoleva jaotise sätteid kohaldatakse ka homöopaatiliste ravimite suhtes.
V
JAOTIS
MARKEERIMINE JA INFOLEHT
Artikkel 54
Ravimite välispakendile või selle puudumisel esmapakendile kantakse järgmised andmed:
ravimi nimetus, millele järgneb selle toimeainekogus ja ravimvorm ning vajaduse korral, kas see on ette nähtud imikutele, lastele või täiskasvanutele; kui ravim sisaldab kuni kolme toimeainet, lisatakse selle rahvusvaheline mittekaubanduslik nimetus (INN) või selle puudumisel üldnimetus;
toimeainete kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis ühe doosiühiku kohta või vastavalt manustamisviisile teatava mahu- või massiühiku kohta, kasutades nende üldnimetusi;
ravimvorm ning sisaldus preparaadi massina, mahuna või dooside arvuna;
selliste abiainete loetelu, mille toime on teada ja mis sisalduvad artikli 65 kohaselt avaldatud ►M4 üksikasjalikes juhistes ◄ . Kui on tegemist süstitava, lokaalselt kasutatava või silmaravimiga, tuleb märkida kõik abiained;
manustamismeetod ja vajaduse korral manustamisviis. Jäetakse tühik, milles näidatakse ära ettenähtud annus;
erihoiatus selle kohta, et ravimit tuleb hoida lastele kättesaamatus ja mittenähtavas kohas;
erihoiatus, kui see on vajalik asjaomase ravimi puhul;
kõlblikkusaeg selgelt (kuu/aasta);
säilitamisega seotud eriettevaatusabinõud, kui need on kehtestatud;
vajaduse korral kasutamata ravimite või neist saadud jäätmematerjalide kõrvaldamisega seotud eriettevaatusabinõud koos viitega kõikidele kohastele olemasolevatele kogumissüsteemidele;
ravimi müügiloa omaniku nimi ja aadress ning vajaduse korral omaniku määratud esindaja nimi;
ravimi müügiloa number;
tootja partii number;
retseptita ravimite korral kasutamisjuhend;
artikli 54a lõikes 1 osutatud ravimite puhul (välja arvatud radiofarmatseutilised preparaadid) turvaelemendid, mis võimaldavad hulgimüüjatel ja isikutel, kellel on luba või õigus üldsusele ravimeid tarnida:
ning samuti vahend, mis võimaldab teha kindlaks, kas välispakendit on rikutud.
Artikkel 54a
Ilma retseptita väljastatavatele ravimitele ei lisata artikli 54 punktis o osutatud turvaelemente, välja arvatud juhul, kui need on erandlikult lisatud loetellu vastavalt käesoleva artikli lõike 2 punktis b osutatud menetlusele pärast seda, kui on hinnatud, et nende puhul on olemas võltsimise risk.
Kõnealustes delegeeritud õigusaktides sätestatakse järgmist:
artikli 54 punktis o osutatud turvaelementide ainulaadse identifikaatori omadused ja tehnilised näitajad, mis võimaldavad ravimite ehtsuse kontrollimist ja iga pakendi identifitseerimist. Turvaelementide kehtestamisel võetakse nõuetekohaselt arvesse nende kulutasuvust;
loetelud, mis sisaldavad selliseid ravimeid või ravimiliike, mis retsepti alusel väljastatavate ravimite puhul ei kanna turvaelemente ja ilma retseptita väljastatavate ravimite puhul kannavad artikli 54 punktis o osutatud turvaelemente. ◄ Kõnealuste loetelude kehtestamisel võetakse arvesse ravimite võltsimise riski ja ravimite või ravimiliikide võltsimisest tulenevat riski. Seepärast kohaldatakse vähemalt järgmisi kriteeriume:
ravimi hind ja müügimaht;
varasematest võltsitud ravimite esinemisjuhtudest teatamise arv ning esinemissagedus liidus ja kolmandates riikides ning nende juhtude arvu ja sageduse areng senini;
asjaomase ravimi eriomadused;
ravitava haigusseisundi tõsidus;
muud võimalikud ohud rahvatervisele;
lõike 4 kohaselt komisjoni teavitamise menetluskord ning kiire süsteem nende teavituste hindamiseks ja nende alusel otsuste tegemiseks punkti b sätete kohaldamise eesmärgil;
artikli 54 punktis o osutatud turvaelementide kontrolliviis tootjate, hulgimüüjate, apteekrite ning ravimeid üldsusele pakkuma volitatud või õigustatud isikute ja pädevate asutuste jaoks. Need kontrolliviisid võimaldavad artikli 54 punktis o osutatud turvaelemente kandva iga tarnitava ravimipakendi ehtsuse kontrollimist ning määravad kindlaks sellise kontrolli ulatuse. Kõnealuste kontrolliviiside kehtestamisel võetakse arvesse liikmesriikide tarneahelate eripära ning vajadust tagada, et kontrollimeetmete mõju tarneahelas osalejatele oleks proportsionaalne;
sellise andmekogude süsteemi loomist, haldamist ja sellele juurdepääsu käsitlevad sätted, kus hoitakse teavet artikli 54 punktis o ettenähtud ravimite ehtsuse kontrolliks ja identifitseerimiseks vajalike turvaelementide kohta. Andmekogude süsteemi kulu kannavad tootmisloa omanikud, kelle ravimitel on turvaelemendid.
Lõikes 2 osutatud meetmete vastuvõtmisel võtab komisjon nõuetekohaselt arvesse vähemalt järgmist:
liidu õigusega ettenähtud isikuandmete kaitse;
õigustatud huvi kaitsta konfidentsiaalset äriteavet;
turvaelementide kasutusest tulenevate andmete omandiõigus ja konfidentsiaalsus ning
meetmete kulutasuvus.
Liikmesriik võib kasutada käesoleva artikli lõike 2 punktis e nimetatud andmekogude süsteemis sisalduvat teavet hüvitamise, ravimiohutuse järelevalve või farmakoepidemioloogia eesmärgil.
Liikmesriik võib laiendada artikli 54 punktis o osutatud rikkumisvastase vahendi kohaldamisala mis tahes ravimitele patsiendiohutuse eesmärgil.
Artikkel 55
Väikestele esmapakenditele, millele ei ole võimalik kanda artiklites 54 ja 62 sätestatud andmeid, märgitakse vähemalt järgmine teave:
Artikkel 56
Artiklites 54, 55 ja 62 nimetatud andmed peavad olema selgesti loetavad, arusaadavad ja kustumatud.
Artikkel 56a
Artikli 54 punktis a nimetatud ravimi nimetus peab olema ka pakendil reljeefses punktkirjas ära toodud. Müügiloa omanik tagab, et patsientide organisatsioonide nõudmisel muudetakse pakendi infoleht kättesaadavaks pimedatele ja osalise nägemiskaotusega inimestele sobivas vormingus.
Artikkel 57
Olenemata artiklist 60, võivad liikmesriigid nõuda teatavate ravimi markeerimisviiside kasutamist, mis võimaldavad kindlaks teha järgmist:
Määruse (EÜ) nr 726/2004 alusel loa saanud ravimite osas järgivad liikmesriigid käesoleva artikli kohaldamisel käesoleva direktiivi artiklis 65 nimetatud üksikasjalikke juhiseid.
Artikkel 58
Infolehe lisamine kõikide ravimite pakenditele on kohustuslik, v.a juhul, kui artiklitega 59 ja 62 ettenähtud teave on märgitud vahetult välis- või esmapakendile.
Artikkel 59
Infoleht koostatakse kooskõlas ravimi omaduste kokkuvõttega; see peab sisaldama teavet järgmises järjekorras:
ravimi identifitseerimiseks:
ravimi nimetus, millele järgneb selle toimeainekogus ja ravimvorm ning vajaduse korral, kas see on ette nähtud imikutele, lastele või täiskasvanutele. Üldnimetus lisatakse, kui ravim sisaldab ainult üht toimeainet ja kui selle nimetus on väljamõeldud;
farmakoterapeutiline rühm või toime liik patsiendile kergesti arusaadavas vormis;
näidustused;
enne ravimi manustamist vajaliku teabe loetelu:
vastunäidustused;
asjakohased kasutamisega seotud ettevaatusabinõud;
koosmõju teiste ravimitega ja muud koosmõju vormid (nt alkoholi, tubaka, toiduainetega), mis võivad mõjutada ravimi toimet;
erihoiatused;
nõuetekohaseks kasutamiseks vajalikud ja kasulikud juhised, eelkõige:
doos;
manustamismeetod ja vajaduse korral manustamisviis;
manustamise sagedus, täpsustades vajaduse korral aega, millal ravimit võib võtta või peab võtma;
ja vajaduse korral, sõltuvalt ravimi olemusest:
ravi kestus, kui seda tuleks piirata;
üledoosi korral võetavad meetmed (nt sümptomid, tegutsemine hädaolukorras);
mida teha, kui üks või mitu doosi on jäänud võtmata;
vajaduse korral ärajätunähtude oht;
konkreetne soovitus pidada ravimi kasutamise selgitamiseks nõu arsti või apteekriga;
niisuguste kõrvaltoimete kirjeldus, mis võivad esineda ravimi tavapärasel kasutamisel, ja vajaduse korral niisugusel juhul võetavad meetmed;
viide markeeringul näidatud kõlblikkusajale ja järgmised asjaolud:
hoiatus ravimi kasutamise eest pärast kõnealust kuupäeva;
vajaduse korral säilitamisega seotud eriettevaatusabinõud;
vajaduse korral hoiatus ravimi nähtavate riknemistunnuste eest;
ravimi iga esitusvormi täielik kvalitatiivne koostis (toimeained ja abiained) ning toimeainete kvantitatiivne koostis, kasutades üldnimetusi;
ravimi iga esitusvormi ravimvorm ja koostis kaalu, mahu või doseerimisühikute järgi;
müügiloa omaniku nimi ja aadress ning vajadusel tema määratud esindaja nimi liikmesriikides;
tootja nimi ja aadress;
kui ravimile on väljastatud luba vastavalt artiklitele 28–39 asjaomastes liikmesriikides erinevate nimetuste all, siis kõikides liikmesriikides loa saanud nimetuste loetelu;
infolehe viimase muutmise kuupäev.
Ravimitele, mis kuuluvad määruse (EÜ) nr 726/2004 artiklis 23 osutatud nimekirja, lisatakse märkus „Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet”. Sellele märkusele eelneb must sümbol, millele on osutatud määruse (EÜ) nr 726/2004 artiklis 23, ja järgneb asjakohane standardne selgitav lause.
Kõikide ravimite puhul lisatakse standardtekst, milles selgesõnaliselt palutakse patsientidel teatada mis tahes võimalikest kõrvaltoimetest oma arstile, proviisorile, tervishoiutöötajale või otse artikli 107a lõikes 1 osutatud liikmesriigi spontaanse teatamise süsteemile, ning milles täpsustatakse võimalikud eri teatamisviisid (elektrooniline teatamine, postiaadress ja/või muud) vastavalt artikli 107a lõike 1 teisele lõigule.
Lõike 1 punktis c sätestatud loetelus:
võetakse arvesse teatud kasutajate kategooriate konkreetset seisundit (lapsed, rasedad või imetavad naised, eakad, konkreetsete patoloogiliste näidustustega isikud);
mainitakse vajaduse korral võimalikku mõju auto juhtimisele või masinate käsitsemisele;
loetletakse need abiained, mille teadmine on vajalik ravimi ohutuks ja tõhusaks kasutamiseks ning mis sisalduvad vastavalt artiklile 65 avaldatud üksikasjalikes juhistes.
Artikkel 60
Liikmesriigid ei või keelata ega takistada ravimite turustamist oma territooriumil seoses markeeringu või infolehtedega, kui need vastavad käesoleva jaotise nõuetele.
Artikkel 61
Artikkel 62
Välispakend või infoleht võivad sisaldada teatava artiklis 54 ja artikli 59 lõikes 1 märgitud teabe selgitamiseks ettenähtud sümboleid või piktogramme ning muud ravimi omaduste kokkuvõttega vastavuses olevat teavet, mis on kasulik ►M4 patsiendile ◄ , v.a müügiedenduslikke elemente sisaldav teave.
Artikkel 63
Artiklites 54, 59 ja 62 loetletud markeerimisandmed märgitakse selle liikmesriigi ametlikus keeles või ametlikes keeltes, mille on käesoleva direktiivi eesmärkide saavutamiseks määranud kindlaks liikmesriik, kus ravimit turustatakse.
◄
Esimene lõik ei takista andmete märkimist mitmes keeles, kui ühed ja samad andmed esitatakse kõikides kasutatud keeltes.
Teatud harva kasutatavate ravimite korral võivad artiklis 54 loetletud andmed olla põhjendatud nõudmisel märgitud ainult ühes ühenduse ametlikus keeles.
Infoleht peab olema kirjutatud ja kujundatud selgelt ja arusaadavalt, võimaldades kasutajatel kohaselt käituda, vajaduse korral tervishoiuspetsialistide abiga. Infoleht peab olema selgesti loetav selle liikmesriigi ametlikus keeles või ametlikes keeltes, mille on käesoleva direktiivi eesmärkide saavutamiseks määranud kindlaks liikmesriik, kus ravimit turustatakse.
◄
Esimene lõik ei takista infolehe trükkimist mitmes keeles, kui üks ja sama teave esitatakse kõikides kasutatud keeltes.
Kui ravimit ei kavatseta tarnida otse patsiendile või kui ravimi kättesaadavusega on tõsiseid probleeme, võivad pädevad asutused tingimusel, et võetakse asjakohased meetmed inimeste tervise kaitseks, vabastada konkreetsete ravimite markeeringud ja infolehed teatavate andmete sisaldamise kohustusest. Nad võivad anda ka täieliku või osalise vabastuse kohustusest, et markeeringud ja pakendi infolehed peavad olema selle liikmesriigi ametlikus keeles või ametlikes keeltes, mille on käesoleva direktiivi eesmärkide saavutamiseks määranud kindlaks liikmesriik, kus ravimit turustatakse.
◄
Artikkel 64
Kui käesoleva jaotise sätteid ei järgita ning asjaomasele isikule tehtud märkusel ei ole olnud mõju, võivad liikmesriikide pädevad asutused peatada müügiloa seni, kuni kõnealuse ravimi markeering ja infoleht on viidud vastavusse käesoleva jaotise nõuetega.
Artikkel 65
Liikmesriikide ja asjaomaste osapooltega konsulteerides koostab ja avaldab komisjon üksikasjalikud juhised eelkõige järgneva kohta:
teatavate ravimikategooriatega seotud erihoiatuste sõnastus;
retseptita ravimitega seonduv vajalik eriteave;
markeeringul ja infolehtedel esitatud andmete loetavus;
ravimite identifitseerimise ja tõendamise meetodid;
ravimite markeeringul esitatud abiainete loetelu ja nende esitamise viis;
ühtlustatud sätted artikli 57 kohaldamiseks.
Artikkel 66
Artikkel 67
Pädev asutus tagab, et radiofarmatseutiliste preparaatide, radionukliidide generaatorite ja komplektide või radiofarmatseutiliste eellaste pakendis on üksikasjalikku teavet sisaldav infoleht. Sellise infolehe tekst koostatakse kooskõlas artikli 59 sätetega. Peale selle peab infoleht esitama kõik ettevaatusabinõud, mida kasutaja ning patsient peavad ravimi valmistamise ja manustamise ajal järgima, ning eriettevaatusabinõud seoses pakendi ja selle sisu ülejäägi hävitamisega.
Artikkel 68
Ilma et see piirakse artikli 69 sätete kohaldamist, markeeritakse homöopaatilised ravimid kooskõlas käesoleva jaotise sätetega ning sinna märgitakse selge ja loetav viide nende homöopaatilise olemuse kohta.
Artikkel 69
Lisaks selgesti märgitud sõnadele „homöopaatiline ravim” sisaldab artikli 14 lõikes 1 nimetatud ravimite markeering ja vajaduse korral pakend ainult järgmist teavet:
Olenemata lõikest 1, võivad liikmesriigid nõuda, et kasutatakse teatavat liiki markeeringut, millele oleks märgitud:
VI
JAGU
RAVIMITE LIIGITUS
Artikkel 70
Pädevad asutused määravad ravimi müügiloa andmisel kindlaks selle liigituse:
Selleks kohaldatakse artikli 71 lõikes 1 sätestatud kriteeriume.
Pädevad asutused võivad kindlaks määrata ainult arstiretsepti alusel saadavate ravimite alakategooriad. Sel juhul viidatakse järgmisele liigitusele:
ühekordse või korduvkasutusega arstiretsepti alusel väljastatavad ravimid;
eriretsepti alusel väljastatavad ravimid;
„piiratud” retsepti alusel väljastatavad ravimid, mis on mõeldud kasutamiseks erivaldkondades.
Artikkel 71
Ravimeid väljastatakse ainult arstiretsepti alusel järgmistel juhtudel:
Kui liikmesriigid näevad ette eriretsepti alusel väljastatavate ravimite alakategooriad, võetakse arvesse järgmisi asjaolusid:
Kui liikmesriigid näevad ette piiratud retsepti alusel väljastatavate ravimite alakategooriad, võetakse arvesse järgmisi asjaolusid:
Pädev asutus võib loobuda lõigete 1, 2 ja 3 kohaldamisest, võttes arvesse:
ühekordset maksimumdoosi, päevast maksimumdoosi, toimeainekogust, ravimvormi, teatavaid pakendiliike ja/või
muid kindlaksmääratud kasutusasjaolusid.
Artikkel 72
Ilma arstiretseptita väljastatavad ravimid on need, mis ei vasta artiklis 71 loetletud kriteeriumidele.
Artikkel 73
Pädevad asutused koostavad oma territooriumil arstiretsepti alusel väljastatavate ravimite loetelu, täpsustades vajaduse korral liigituse kategooria. Nad ajakohastavad seda loetelu igal aastal.
Artikkel 74
Kui pädevatele asutustele on teatatud uutest asjaoludest, kontrollivad ja vajaduse korral muudavad nad ravimi liigitust vastavalt artiklis 71 loetletud kriteeriumidele.
Artikkel 74a
Kui oluliste prekliiniliste katsete või kliiniliste uuringute alusel on lubatud ravimi liigitust muuta, ei tugine pädev asutus nende katsete või uuringute tulemustele teise müügiloa taotleja või omaniku esitatud taotluse läbivaatamisel, milles taotletakse sama aine liigituse muutmist ühe aasta jooksul pärast esialgse muudatuse lubamist.
Artikkel 75
Liikmesriigid teatavad igal aastal komisjonile ja teistele liikmesriikidele artiklis 73 nimetatud loetellu tehtud muudatustest.
VII
JAOTIS
RAVIMITE HULGIMÜÜK JA VAHENDAMINE
Artikkel 76
Artikkel 77
Artikkel 78
Liikmesriigid tagavad, et hulgimüügiloa taotluse läbivaatamisele ei kulu rohkem kui 90 päeva alates sellest kuupäevast, mil asjaomase liikmesriigi pädev asutus sai taotluse.
Pädev asutus võib vajaduse korral nõuda, et taotleja esitaks kogu vajaliku teabe loasaamise tingimuste kohta. Kui asutus kasutab seda võimalust, pikendatakse esimeses lõigus sätestatud tähtaega seni, kuni nõutavad lisaandmed on esitatud.
Artikkel 79
Hulgimüügiloa saamiseks peavad taotlejad vastama järgmistele miinimumnõuetele:
neil peavad olema ravimite nõuetekohase säilitamise ja jaotamise tagamiseks sobivad ja piisavad ruumid, sisseseade ja vahendid;
neil peab olema asjaomase liikmesriigi õigusaktidega ettenähtud tingimustele vastav personal ja eelkõige vastutav asjatundja;
nad peavad täitma artiklis 80 ettenähtud tingimustel neile pandud kohustusi.
Artikkel 80
Hulgimüügiloa omanikud peavad vastama järgmistele miinimumnõuetele:
nad peavad kontrollimise eest vastutavatele isikutele igal ajal võimaldama juurdepääsu artikli 79 punktis a nimetatud ruumidele, sisseseadele ja vahenditele;
nad peavad hankima ravimivarusid ainult hulgimüügiluba omavatelt isikutelt või isikutelt, kes artikli 77 lõikes 3 sätestatud tingimustel on sellise loa hankimisest vabastatud;
nad peavad pakkuma ravimeid ainult hulgimüügiluba omavatele isikutele või isikutele, kes on volitatud pakkuma ravimeid asjaomase liikmesriigi üldsusele või kellel on sellekohane õigus;
nad peavad veenduma, et saadud ravimid ei ole võltsitud, kontrollides selleks välispakendil asuvaid turvaelemente kooskõlas artikli 54a lõikes 1a osutatud delegeeritud õigusaktides sätestatud nõuetega;
neil peab olema operatiivkava, mis tagab ravimi tõhusa turult kõrvaldamise, mille kohta annavad korralduse pädevad asutused või mis viiakse läbi koos asjaomase ravimi tootja või müügiloa omanikuga;
nad peavad pidama arvestust kas ostu-müügiarvetega, arvutis või mõnes muus vormis, märkides järgmised andmed kõikide saadud, väljasaadetud või vahendatud ravimite tehingute kohta:
nad peavad võimaldama pädevatele asutustele kontrollimiseks juurdepääsu punktis e nimetatud andmetele viie aasta jooksul;
nad peavad järgima artiklis 84 ravimite jaotamisele sätestatud hea tava põhimõtteid ja suuniseid;
nad peavad pidama kvaliteedisüsteemi, milles on sätestatud nende tegevusega seotud vastutused, protsessid ja riskijuhtimise meetmed;
nad peavad viivitamata teavitama pädevat asutust ning vajaduse korral müügiloa omanikku saadud või neile pakutavatest ravimitest, mille kohta nad teevad kindlaks, et need on võltsitud, või mille puhul nad kahtlustavad, et need on võltsitud.
Punkti b kohaldamisel, kui ravim on saadud teiselt hulgimüüjalt, peavad hulgimüügiloa omanikud tegema kindlaks tarniva hulgimüüja vastavuse heade turustamistavade põhimõtetele ja suunistele. See hõlmab kontrollimist, et tarnival hulgimüüjal on olemas hulgimüügiluba.
Kui ravim on saadud tootjalt või importijalt, peavad hulgimüügiloa omanikud veenduma, et tootjal või importijal on tootmisluba.
Kui ravim saadakse vahendaja kaudu, peavad hulgimüügiloa omanikud veenduma, et kaasatud vahendaja täidab käesolevas direktiivis sätestatud nõudeid.
Artikkel 81
Liikmesriigid ei kehtesta seoses ravimite tarnimisega apteekritele või isikutele, kes on volitatud müüma ravimeid üldsusele või kellel on sellekohane õigus, samuti teises liikmesriigis antud hulgimüügiloa omanikule mingeid rangemaid kohustusi, eelkõige avaliku teenindamise kohustusi, kui need, mille nad on kehtestanud nende endi poolt samases tegevusvaldkonnas tegutsema volitatud isikutele.
Ravimi müügiloa omanik ja liikmesriigis tegelikult turustatava nimetatud ravimi turustajad tagavad oma kohustuste piires selle ravimi kohase ja jätkuva tarnimise apteekidele ja isikutele, kellel on luba ravimeid müüa, nii, et kõnealuse liikmesriigi patsientide vajadused oleks rahuldatud.
Lisaks peaksid käesoleva artikli kohaldamise korraldused olema rahvatervise kaitse seisukohalt põhjendatud ja proportsionaalsed kaitse eesmärgiga vastavalt asutamislepingu sätetele, eriti nendele, mis puudutavad kaupade vaba liikumist ja konkurentsi.
Artikkel 82
Volitatud hulgimüüja peab lisama kõikidele ravimitarnetele, mis lähevad isikule, kes on volitatud müüma ravimeid asjaomase liikmesriigi üldsusele või kellel on sellekohane õigus, dokumendi, mis sisaldab järgmisi andmeid:
Liikmesriigid võtavad kõik vajalikud meetmed tagamaks, et isikud, kes on volitatud müüma ravimeid üldsusele või kellel on sellekohane õigus, suudaksid esitada teabe, mis võimaldab jälgida kõikide ravimite jaotumist.
Artikkel 83
Käesoleva jaotise sätete kohaldamine ei takista liikmesriikide kehtestatud rangemate nõuete kohaldamist järgmiste ravimite või ainete hulgimüügi suhtes:
Artikkel 84
Komisjon avaldab hea jaotamistava suunised. Selleks konsulteerib ta inimtervishoius kasutatavate ravimite komiteega ja nõukogu otsusega 75/320/EMÜ ( 11 ) asutatud ravimikomiteega.
Artikkel 85
Käesoleva jaotise sätteid kohaldatakse homöopaatiliste ravimite suhtes.
Artikkel 85a
Ravimite hulgimüügi korral kolmandatesse riikidesse ei kohaldata artiklit 76 ning artikli 80 esimese lõigu punkti c. Lisaks ei kohaldata artikli 80 esimese lõigu punkte b ja ca, kui ravim on saadud otse kolmandast riigist, kuid seda ei ole imporditud. Sellisel juhul tagavad hulgimüüjad siiski, et ravimid on saadud üksnes isikutelt, kes on volitatud tarnima ravimeid või kellel on sellekohane õigus asjaomase kolmanda riigi kohaldatavate õigus- ja haldusnormide kohaselt. Kui hulgimüüjad tarnivad ravimeid kolmandates riikides asuvatele isikutele, tagavad nad, et tarneid tehakse üksnes isikutele, kellel on volitus või õigus võtta vastu hulgimüügiks ettenähtud ravimeid või tarnida neid üldsusele asjaomase kolmanda riigi kohaldatavate õigus- ja haldusnormide kohaselt. Artiklis 82 sätestatud tingimusi kohaldatakse ravimite tarnimisel kolmandates riikides asuvatele isikutele, kellel on volitus või õigus tarnida ravimeid üldsusele.
Artikkel 85b
Ravimeid vahendavatel isikutel on liidus alaline aadress ja kontaktandmed, et tagada täpne identifitseerimine, asukoht, teabevahetus ja nende tegevuse järelevalve pädevate asutuste poolt.
Artikli 80 punktides d–i sätestatud nõudeid kohaldatakse mutatis mutandis ravimite vahendamise suhtes.
Ravimeid vahendavad isikud, kes alustasid oma tegevust enne 2. jaanuari 2013, registreerivad end pädeva asutuse juures hiljemalt 2. märtsiks 2013.
Pädev asutus kannab esimeses lõigus osutatud andmed registrisse, mis tehakse üldsusele kättesaadavaks.
Kui ravimeid vahendav isik ei järgi käesolevas artiklis sätestatud nõudeid, siis võib pädev asutus otsustada selle isiku lõikes 2 nimetatud registrist eemaldada. Pädev asutus teavitab sellest kõnealust isikut.
VIIA
JAOTIS
KAUGMÜÜK ÜLDSUSELE
Artikkel 85c
Ilma et see piiraks selliste siseriiklike õigusaktide kohaldamist, mis keelavad retsepti alusel väljastatavate ravimite kaugmüügi üldsusele infoühiskonna teenuste vahendusel, tagavad liikmesriigid, et ravimeid pakutakse Euroopa Parlamendi ja nõukogu 22. juuni 1998. aasta direktiivis 98/34/EÜ (millega nähakse ette tehnilistest standarditest ja eeskirjadest ning infoühiskonna teenuste eeskirjadest teatamise kord) ( 12 ) määratletud infoühiskonna teenuste vahendusel üldsusele kaugmüügis järgmistel tingimustel:
füüsilisele või juriidilisele isikule, kes pakub ravimeid, on antud volitus või õigus pakkuda ravimeid üldsusele, sealhulgas ka kaugmüügis, vastavalt kõnealuse füüsilise või juriidilise isiku asukohaliikmesriigi õigusele;
punktis a osutatud isik on teatanud oma asukohaliikmesriigile vähemalt järgmised andmed:
nimi või ärinimi ja alaline tegevuskoht, kust kõnealuseid ravimeid tarnitakse;
ravimite infoühiskonna teenuste vahendusel üldsusele toimuva kaugmüügis pakkumise alguskuupäev;
sel eesmärgil kasutatava veebisaidi aadress ja kogu veebisaidi identifitseerimiseks vajalik teave;
kui see on asjakohane, nende ravimite VI jaotisele vastav liigitus, mida pakutakse infoühiskonna teenuste vahendusel üldsusele kaugmüügis.
Kõnealust teavet ajakohastatakse vastavalt vajadusele;
ravimid on kooskõlas sihtliikmesriigi siseriikliku õigusega vastavalt artikli 6 lõikele 1;
piiramata Euroopa Parlamendi ja nõukogu 8. juuni 2000. aasta direktiivis 2000/31/EÜ (infoühiskonna teenuste teatavate õiguslike aspektide, eriti elektroonilise kaubanduse kohta siseturul (direktiiv elektroonilise kaubanduse kohta)) ( 13 ) sätestatud teabenõudeid, hõlmab veebisait, kus pakutakse ravimeid, vähemalt järgmist:
pädeva asutuse või punkti b alusel teavitatud asutuse kontaktandmed;
hüperlink lõikes 4 osutatud asukohaliikmesriigi veebisaidile;
lõikes 3 osutatud ühine logo, mis on selgelt esitatud sellise veebisaidi igal veebilehel, mis on seotud ravimite kaugmüügis pakkumisega üldsusele. Ühisel logol on hüperlink lõike 4 punktis c osutatud loetelus sisalduva isiku kirjele.
Ühtlustamaks ühise logo toimimist, võtab komisjon vastu rakendusaktid seoses järgmisega:
tehnilised, elektroonilised ja krüptograafilised nõuded, mis võimaldavad kindlaks teha ühise logo ehtsuse;
ühise logo kujundus.
Neid rakendusakte muudetakse vajaduse korral, et võtta arvesse teaduse ja tehnika arengut. Kõnealused rakendusaktid võetakse vastu kooskõlas artikli 121 lõikes 2 osutatud menetlusega.
Iga liikmesriik loob veebisaidi, millel näidatakse vähemalt järgmist:
teave siseriiklike õigusaktide kohta, mida kohaldatakse ravimite pakkumisele kaugmüügis üldsusele infoühiskonna teenuste vahendusel, sealhulgas teave asjaolu kohta, et ravimite liigitus ja nende tarnimisel kohalduvad tingimused võivad liikmesriigiti erineda;
teave ühise logo eesmärgi kohta;
ravimeid infoühiskonna teenuste vahendusel kaugmüügis üldsusele pakkuvate isikute loetelu vastavalt lõikele 1 ja nende veebisaitide aadressid;
taustteave üldsusele ebaseaduslikult infoühiskonna teenuste vahendusel pakutavate ravimitega seotud ohtude kohta.
Kõnealune veebisait sisaldab samuti hüperlinki lõikes 5 nimetatud veebisaidile.
Artikkel 85d
Ilma et see piiraks liikmesriikide pädevust, viib komisjon koostöös ravimiameti ja liikmesriikide ametiasutustega läbi või edendab üldsusele suunatud teabekampaaniaid võltsitud ravimite ohtude kohta. Kampaaniatega tõstetakse tarbijate teadlikkust infoühiskonna teenuste vahendusel kaugmüügis ebaseaduslikult üldsusele pakutavate ravimitega seotud ohtudest ning ühise logo, liikmesriikide veebisaitide ja ravimiameti veebisaidi toimimisest.
VIII
JAOTIS
REKLAAMIMINE
Artikkel 86
Käesolevas jaotises hõlmab mõiste „ravimite reklaamimine” kõiki ravimite koduuksel propageerimise viise, klientide värbamist või ravimite väljakirjutamise, tarnimise, müügi ja tarbimise edendamiseks mõeldud meelitusvahendeid; eelkõige hõlmab see järgmist:
Käesolev jaotis ei hõlma järgmist:
Artikkel 87
Ravimi reklaam:
Artikkel 88
Liikmesriigid keelustavad järgmiste ravimite reklaamimise:
need on vastavalt VI jaotisele saadaval ainult arstiretseptiga;
need sisaldavad rahvusvaheliste konventsioonide, näiteks ÜRO 1961. ja 1971. aasta konventsioonide kohaselt narkootiliste või psühhotroopsete ainetena määratletavaid aineid.
JAOTIS VIIIa
TEAVE JA REKLAAM
Artikkel 88a
Kolme aasta jooksul pärast direktiivi 2004/726/EÜ jõustumist esitab komisjon, olles konsulteerinud patsientide ja tarbijate ühendustega, arstide ja apteekrite ühendustega, liikmesriikidega ja teiste huvitatud osapooltega, Euroopa Parlamendile ja nõukogule aruande kehtiva tava kohta teabe esitamisel – eriti Interneti kaudu – ja sellega kaasnevate ohtude ja hüvede kohta patsientidele.
Pärast nimetatud andmete analüüsimist esitab komisjon vajaduse korral ettepanekud, milles kehtestatakse teabestrateegia, et tagada kvaliteetne, objektiivne, usaldusväärne ja mitte müügi edendamiseks mõeldud teave ravimite ja muude ravivormide kohta ning tõstatab küsimuse teabeallika kohustustest.
Artikkel 89
Ilma et see piiraks artikli 88 kohaldamist, ravimi reklaam üldsusele:
korraldatakse selliselt, et sõnumist ilmneb selgesti selle reklaamieesmärk ja et toode on selgesti määratletud ravimina;
sisaldab järgmist miinimumteavet:
Artikkel 90
Ravimi reklaam üldsusele ei tohi sisaldada materjali, mis:
jätab mulje, et meditsiinilist konsultatsiooni ega kirurgilist operatsiooni ei ole vaja, pakkudes eelkõige diagnoosi või ravi posti teel;
kinnitab, et ravimi kasutamisel on tagatud selle toime, sellega ei kaasne kõrvaltoimeid ning et kõnealuse ravimi toime on parem või sama hea kui mõne teise ravi või ravimi toime;
kinnitab, et inimese tervist saab parandada ravimi manustamisega;
kinnitab, et inimese tervis võib halveneda ravimi võtmata jätmise korral; seda keeldu ei kohaldata artikli 88 lõikes 4 nimetatud vaktsineerimiskampaaniate suhtes;
on mõeldud ainult või peamiselt lastele;
viitab soovitustele, mida on andnud teadlased, tervishoiutöötajad või sellised isikud, kes ei kuulu kumbagi eespool nimetatud rühma, kuid kes oma tuntuse tõttu võivad soodustada ravimite tarbimist;
kinnitab, et ravim on toiduaine, kosmeetikatoode või mõni muu tarbekaup;
kinnitab, et ravimi ohutus või tõhusus on tingitud selle looduslikkusest;
võib haigusloo kirjeldamisel või üksikasjalikul esitamisel viia eksliku isediagnoosimiseni;
viitab sobimatul, hirmutaval või eksitaval viisil väidetavale paranemisele;
kasutab sobimatuid, hirmutavaid või eksitavaid piltkujutisi, mis käsitlevad inimorganismis haigusest või vigastusest tingitud muutusi või ravimi toimet inimorganismile või mõnele selle osale;
▼M4 —————
Artikkel 91
Kõik ravimireklaamid, mis on suunatud isikutele, kellel on õigus ravimeid välja kirjutada või tarnida, sisaldavad järgmist:
Liikmesriigid võivad ka nõuda, et reklaam sisaldaks eri esitlusviiside müügi- või taotlushinda ning sotsiaalkindlustusasutuste hüvitamistingimusi.
Artikkel 92
Artikkel 93
Artikkel 94
Artikkel 95
Artikli 94 lõige 1 ei takista otsese või kaudse külalislahkuse osutamist täiesti erialastel või teaduslikel üritustel; külalislahkus peab alati piirnema rangelt ürituse teaduseesmärgiga; see võib olla suunatud ainult tervishoiutöötajatele.
Artikkel 96
Erandjuhul võib tasuta raviminäidiseid anda ainult ravimite väljakirjutamisõigusega isikutele järgmistel tingimustel:
näidiste arv aasta ja ravimi väljakirjutamisõigusega isiku kohta on piiratud;
näidiseid antakse ravimi väljakirjutamisõigusega isiku kirjaliku taotluse alusel, mis peab olema allkirjastatud ja kuupäevastatud;
näidiste tarnijad peavad tagama piisava kontrolli- ja aruandlussüsteemi;
näidis ei ole suurem väikseimast turustatavast pakendist;
kõikidele näidistele märgitakse lause „tasuta raviminäidis — mittemüüdav” või mõni muu sama tähendusega sõnastus;
igale näidisele lisatakse ravimi omaduste kokkuvõtte koopia;
tarnida ei tohi selliste ravimite näidiseid, mis sisaldavad rahvusvaheliste konventsioonide, näiteks ÜRO 1961. ja 1971. aasta konventsiooni kohaseid psühhotroopseid või narkootilisi aineid.
Artikkel 97
Liikmesriigid annavad lõikes 1 nimetatud õigusnormide kohaselt kohtutele või haldusasutustele järgmised volitused, kui nad peavad kõiki asjaga seotud huve ja eelkõige üldsuse huve arvesse võttes vajalikuks:
isegi kui puuduvad tõendid tegeliku kahjumi või kahju või reklaami avalikustaja tahtluse või hooletuse kohta.
Iga liikmesriik võib otsustada, kumba esimeses lõigus nimetatud kahest võimalusest valida.
Liikmesriigid võivad anda kohtutele või haldusasutustele järgmised volitused, eesmärgiga takistada eksitava reklaami püsivat mõju, kui reklaami lõpetamise kohta on tehtud lõplik otsus:
Artikkel 98
Müügiloa omanik:
Artikkel 99
Liikmesriigid võtavad vajalikud meetmed, et tagada käesoleva jaotise sätete kohaldamine, ning määravad kindlaks eelkõige käesoleva jaotise rakendamiseks vastuvõetud sätete rikkumise korral kohaldatavad sanktsioonid.
Artikkel 100
Artikli 14 lõikes 1 nimetatud homöopaatiliste ravimite reklaami suhtes kohaldatakse käesoleva jaotise sätteid, v.a artikli 87 lõiget 1.
Selliste ravimite reklaamis võib siiski kasutada ainult artikli 69 lõikes 1 kindlaksmääratud teavet.
IX
JAOTIS
RAVIMIOHUTUSE JÄRELEVALVE
1.
PEATÜKK
Üldsätted
Artikkel 101
Ravimiohutuse järelevalve süsteemi kasutatakse selleks, et koguda teavet ravimitega seotud ohtudest patsiendi tervisele või rahvatervisele. Eelkõige käsitleb see teavet kõrvaltoimete kohta, mis on inimestel ilmnenud nii ravimi kasutamisel müügiloa kohaselt kui ka mis tahes muul müügiloa tingimustes nimetamata kasutusel ning ravimiga töökeskkonnas kokkupuutumisel.
Artikkel 102
Liikmesriigid:
võtavad kõik vajalikud meetmed soodustamaks, et patsiendid, arstid, proviisorid ja teised tervishoiutöötajad teavitaksid pädevaid asutusi võimalikest kõrvaltoimetest; kõnealuste ülesannete täitmiseks võib vajaduse korral kaasata tarbijaid, patsiente ja tervishoiutöötajaid esindavaid organisatsioone;
lihtsustavad patsientide võimalust anda teavet, pakkudes lisaks veebipõhistele aruandevormidele ka muid aruandevorme;
võtavad kõik asjakohased meetmed täpsete ja kontrollitavate andmete saamiseks võimalikke kõrvaltoimeid käsitlevate teadete teaduslikuks hindamiseks;
tagavad, et avalikkusele antakse ravimi kasutamise kohta õigeaegselt olulist ravimiohutusalaseid probleeme käsitlevat teavet veebiportaali ja vajaduse korral muude avalikkuse teavitamise vahendite kaudu;
tagavad kas teabekogumismeetoditega või, kui võimalik, võimalike kõrvaltoimete teatiste jälgimisega, et võetakse kõik asjakohased meetmed selleks, et teha selgelt kindlaks kõik bioloogilised ravimid, mida nende territooriumil välja kirjutatakse, välja antakse või müüakse ja mille kohta on tehtud võimalike kõrvaltoimete teatiste; võttes nõuetekohaselt arvesse ravimi nimetust (kooskõlas artikli 1 lõikega 20) ja partii numbrit;
võtavad vajalikud meetmed tagamaks, et käesolevas jaotises sätestatud kohustuste täitmatajätmise korral kohaldatakse müügiloa omaniku suhtes tõhusaid, proportsionaalseid ja hoiatavaid karistusi.
Esimese lõigu punktide a ja e kohaldamisel võivad liikmesriigid kehtestada arstidele, proviisoritele ja teistele tervishoiutöötajatele erikohustusi.
Artikkel 103
Liikmesriik võib delegeerida talle käesolevas jaotises määratud ülesannete täitmise teisele liikmesriigile, kui selleks on saadud teise liikmesriigi kirjalik nõusolek. Iga liikmesriik võib esindada peale enda ainult ühte liikmesriiki.
Liikmesriik teatab delegeerimisest kirjalikult nii komisjonile, ravimiametile kui ka kõikidele teistele liikmesriikidele. Delegeeriv liikmesriik ja ravimiamet avalikustavad asjaomase teabe.
Artikkel 104
Müügiloa omanikult nõutakse, et ta teeks korrapäraselt oma ravimiohutuse järelevalve süsteemi auditeid. Müügiloa omanik teeb ravimiohutuse järelevalve süsteemi peatoimikusse märkused auditi tulemuste kohta ja tagab, et tulemuste põhjal koostatakse asjakohane parandusmeetmete kava ja see täidetakse. Kui parandusmeetmed on täies ulatuses ellu viidud, võib märkused kustutada.
Ravimiohutuse järelevalve süsteemi raames peab:
alaliselt ja pidevalt müügiloa omaniku käsutuses olema ravimiohutuse järelevalve eest vastutav asjakohase pädevusega isik;
müügiloa omanik tegema nõudmisel kättesaadavaks ravimiohutuse järelevalve süsteemi peatoimiku;
müügiloa omanik kasutama iga ravimi puhul riskijuhtimissüsteemi;
müügiloa omanik kontrollima, milliseid tulemusi on andnud riskijuhtimissüsteemides sisalduvad riskivähendamismeetmed ja müügiloas artiklite 21a, 22 või 22a kohaselt sätestatud tingimused;
müügiloa omanik ajakohastama riskijuhtimissüsteemi ja jälgima ravimiohutuse järelevalve andmeid, et otsustada, kas on ilmnenud uusi riske või kas riskid on muutunud või on tekkinud muutusi ravimi kasu ja riski suhtes.
Esimese lõigu punktis a nimetatud asjakohase pädevusega isiku asu- ja tegevuskoht on liidus ja ta vastutab ravimiohutuse järelevalve süsteemi loomise ja hooldamise eest. Müügiloa omanik teatab pädevale asutusele ja ravimiametile asjakohase pädevusega isiku nime ja kontaktandmed.
Artikkel 104a
Sellise kohustuse kehtestamist põhjendatakse nõuetekohaselt, see esitatakse kirjalikult ja see sisaldab riskijuhtimissüsteemi üksikasjaliku kirjelduse esitamise tähtaega.
Artikkel 105
Ravimiohutuse järelevalve, sidevõrkude kasutamise ja turujärelevalvega seotud toimingute jaoks ettenähtud summade haldus on riiklike pädevate asutuste püsiva kontrolli all, et tagada nende sõltumatus selliste ravimiohutusalaste toimingute tegemisel.
Esimene lõik ei keela riiklikel pädevatel asutustel müügiloa omanikelt nimetatud toimingute eest tasu võtta, kui nende riiklike pädevate asutuste sõltumatus selliste ravimiohutusalaste toimingute tegemisel on rangelt tagatud.
2.
PEATÜKK
Läbipaistvus ja teabevahetus
Artikkel 106
Iga liikmesriik loob riikliku ravimite veebiportaali, mis on seotud määruse (EÜ) nr 726/2004 artikli 26 kohaselt loodud Euroopa ravimite veebiportaaliga, ning haldab seda. Liikmesriik teeb riikliku ravimite veebiportaali kaudu avalikkusele kättesaadavaks vähemalt järgmise teabe:
avalikud hindamisaruanded koos kokkuvõttega;
ravimi omaduste kokkuvõtted ja pakendi infolehed;
selliste ravimite riskijuhtimiskavade kokkuvõtted, millele antakse müügiluba käesoleva direktiivi alusel;
määruse (EÜ) nr 726/2004 artikli 23 kohane ravimite nimekiri;
teave eri viiside kohta, kuidas meditsiinitöötajad ja patsiendid saavad riiklikele pädevatele asutustele teatada ravimite võimalikest kõrvaltoimetest, sealhulgas määruse (EÜ) nr 726/2004 artiklis 25 viidatud veebipõhised struktureeritud vormid.
Artikkel 106a
Müügiloa omanik tagab, et üldsusele esitataks teave objektiivselt ja see ei oleks eksitav.
Ravimiameti koordineerimisel teevad liikmesriigid kõik mõistlikud jõupingutused, et jõuda kokkuleppele üldiste ohutusalaste teadete ja nende ajakava suhtes. Ravimiohutuse riskihindamise komitee nõustab ravimiameti nõudmisel kõnealuste ohutusalaste teadete esitamist.
3.
PEATÜKK
Ravimiohutuse järelevalvega seotud andmete registreerimine, nendest teatamine ja nende hindamine
Artikkel 107
Müügiloa omanikud teevad kõnealuse teabe liidus kättesaadavaks ühtse juurdepääsupunkti kaudu.
Erandina esimesest lõigust tuleb kliiniliste uuringute kontekstis ilmnevad võimalikud kõrvaltoimed registreerida ja nendest teatada vastavalt direktiivile 2001/20/EÜ.
Müügiloa omanikud sisestavad elektroonilisel teel teabe kõikide liidus ilmnevate võimalike kergemate kõrvaltoimete kohta Eudravigilance’i andmebaasi 90 päeva jooksul pärast kuupäeva, mil asjaomane müügiloa omanik sai kergemate kõrvaltoimete ilmnemisest teada.
Ravimite puhul, mis sisaldavad toimeaineid, millele osutatakse kirjanduse loetelus, mida ravimiamet jälgib vastavalt määruse (EÜ) nr 726/2004 artiklile 27, ei ole müügiloa omanikud kohustatud sisestama Eudravigilance’i andmebaasi teatisi võimalikest kõrvaltoimetest, mis esinevad loetletud meditsiinikirjanduses, kuid nad peavad jälgima kogu muud meditsiinikirjandust ning teatama mis tahes võimalikest kõrvaltoimetest.
Artikkel 107a
Liikmesriigid tagavad, et sellistest toimetest võib teatada riiklike ravimite veebiportaalide kaudu või muul viisil.
90 päeva jooksul pärast lõikes 1 osutatud teadete saamist kannavad liikmesriigid kergemate võimalike kõrvaltoimete kohta saadud teated elektroonilisel teel Eudravigilance’i andmebaasi.
Müügiloa omanikele on sellised teated kättesaadavad Eudravigilance’i andmebaasi kaudu.
Artikkel 107b
Müügiloa omanikud esitavad ravimiametile perioodilised ajakohastatud ohutusaruanded, mis sisaldavad järgmist:
ravimi kasulikkuse ja riskide seisukohalt asjakohaste andmete kokkuvõte, sealhulgas kõikide niisuguste uuringute tulemused, milles võetakse arvesse müügiloale avalduda võivat mõju;
teaduslik hinnang ravimi riski ja kasu suhte kohta;
kõik andmed ravimi läbimüügi mahu ja müügiloa omaniku käsutuses olevate retseptide hulga kohta, sealhulgas hinnang ravimiga kokku puutuva elanikkonna kohta.
Punktis b osutatud hinnang põhineb kõikidel kättesaadavatel andmetel, sealhulgas andmetel, mis on saadud kliinilistest uuringutest lubamatute näidustuste ja elanikkonnagruppide puhul.
Perioodilised ajakohastatud ohutusaruanded tuleb esitada elektrooniliselt.
Erandina käesoleva artikli lõikest 1 esitavad artikli 10 lõikes 1 või artiklis 10a osutatud ravimite müügiloa omanikud ning artiklites 14 või 16a osutatud ravimite registreerimise omanikud perioodilisi ajakohastatud ohutusaruandeid kõnealuste ravimite kohta järgmistel juhtudel:
kui selline kohustus on sätestatud müügiloas vastavalt artiklitele 21a või 22 või
kui seda on nõudnud pädev asutus põhjusel, et esineb kahtlusi seoses ravimiohutuse järelevalvega seotud andmetega, või tulenevalt sellest, et pärast müügiloa andmist ei ole toimeaine kohta esitatud perioodilisi ajakohastatud ohutusaruandeid. Perioodiliste ajakohastatud ohutusaruannete hindamisaruanded edastatakse ravimiohutuse riskihindamise komiteele, kes kaalub vajadust koostada ühtne hindamisaruanne kõigi ravimite müügilubade kohta, mis hõlmavad sama toimeainet, ja teavitab sellest vastavalt koordineerimisgruppi või inimtervishoius kasutatavate ravimite komiteed, et kohaldada artikli 107c lõikes 4 ja artiklis 107e sätestatud menetlusi.
Artikkel 107c
Aruannete esitamise kuupäevi arvutatakse vastavalt täpsustatud sagedusele alates loa andmise kuupäevast.
Perioodilised ajakohastatud ohutusaruanded esitatakse viivitamata, kui pädev asutus seda taotleb, või järgmiselt:
kui ravim ei ole veel turule lastud – vähemalt iga kuue kuu järel pärast loa saamist kuni ravimi turulelaskmiseni;
kui ravim on turule lastud – esimese kahe aasta jooksul pärast ravimi esmakordset turulelaskmist vähemalt iga kuue kuu järel, järgmise kahe aasta jooksul kord aastas ning edaspidi iga kolme aasta järel.
Aruannete esitamise kooskõlastatud sageduse ja liidu kontrollpäeva võib pärast konsulteerimist ravimiohutuse riskihindamise komiteega kindlaks määrata kas:
inimtervishoius kasutatavate ravimite komitee, kui määruse (EÜ) nr 726/2004 II jaotise 1. peatükis ettenähtud tsentraliseeritud korra kohaselt on antud vähemalt üks müügilubadest ravimite kohta, mis sisaldavad kõnealust toimeainet;
koordineerimisgrupp juhtudel, mis erinevad punktis a osutatutest.
Esimese ja teise lõigu kohaselt kindlaksmääratud aruannete esitamise kooskõlastatud sageduse avalikustab ravimiamet. Müügiloa omanikud esitavad taotluse muuta vastavalt müügiluba.
Lõike 4 kohaldamiseks on liidu kontrollpäev ravimite puhul, mis sisaldavad sama toimeainet või sama toimeainete kombinatsiooni, üks järgmistest:
kõnealust toimeainet või selle toimeaine kombinatsiooni teiste toimeainetega sisaldavale ravimile liidus esmakordselt antud müügiloa kuupäev;
kui punktis a osutatud kuupäeva ei saa kindlaks määrata, siis esimene teadaolev kuupäev, mil kõnealust toimeainet või sellist toimeainete kombinatsiooni sisaldavale ravimile on antud müügiluba.
Müügiloa omanikel on lubatud esitada vastavalt vajadusele kas inimtervishoius kasutatavate ravimite komiteele või koordineerimisgrupile taotlus määrata kindlaks liidu kontrollpäevad või muuta perioodiliste ajakohastatud ohutusaruannete esitamise sagedust ühel järgmistest põhjustest:
rahvatervisega seotud põhjustel;
et vältida topelthindamist;
et saavutada rahvusvaheline ühtlustatus.
Sellised taotlused esitatakse kirjalikult ja põhjendatakse asjakohaselt. Inimtervishoius kasutatavate ravimite komitee või koordineerimisgrupp, olles konsulteerinud ravimiohutuse riskihindamise komiteega, kas kiidab niisugused taotlused heaks või lükkab need tagasi. Perioodiliste ajakohastatud ohutusaruannete esitamise kuupäevade või sageduse muutmise korral avalikustab selle ravimiamet. Müügiloa omanikud esitavad vastavalt taotluse müügiloa tingimustes muudatuste tegemise kohta.
Mis tahes muudatused perioodiliste ajakohastatud ohutusaruannete esitamise kuupäevades või sageduses, mis on märgitud müügiloas lõigete 4, 5 ja 6 alusel, jõustuvad kuus kuud pärast kõnealust avaldamist.
Artikkel 107d
Riiklikud pädevad asutused hindavad perioodilisi ajakohastatud ohutusaruandeid, et teha kindlaks, kas on ilmnenud uusi või kas riskid on muutunud või kas on muutusi ravimi riski ja kasu suhtes.
Artikkel 107e
Ühtset hindamist teostab kas:
koordineerimisgrupi määratud liikmesriik, kui mitte ükski asjaomane müügiluba ei ole antud määruse (EÜ) nr 726/2004 II jaotise 1. peatükis ettenähtud tsentraliseeritud korra kohaselt, või
ravimiohutuse riskihindamise komitee määratud ettekandja, kui on antud vähemalt üks asjaomastest määruse (EÜ) nr 726/2004 II jaotise 1. peatükis ettenähtud tsentraliseeritud korra kohastest müügilubadest.
Liikmesriigi valimisel võtab koordineerimisgrupp vastavalt punkti a teisele lõigule arvesse seda, kas mõni liikmesriik on referentliikmesriik vastavalt artikli 28 lõikele 1.
Liikmesriigid ja müügiloa omanik võivad esitada ravimiametile ja ettekandjale või liikmesriigile märkusi 30 päeva jooksul alates hindamisaruande saamisest.
Artikkel 107f
Pärast perioodiliste ajakohastatud ohutusaruannete hindamist otsustavad pädevad asutused, kas on vaja võtta meetmeid seoses asjaomase ravimi müügiloaga.
Pädevad asutused kas säilitavad, muudavad, peatavad või tühistavad müügiloa vastavalt vajadusele.
Artikkel 107g
Muutmise korral esitab müügiloa omanik riiklikele pädevatele asutustele asjakohase muutmistaotluse, sealhulgas ajakohastatud ravimi omaduste kokkuvõtte ja pakendi infolehe, kindlaksmääratud rakendamise ajakava kohaselt.
Kui ühehäälset kokkulepet ei suudeta saavutada, edastatakse komisjonile koordineerimisgrupis esindatud liikmesriikide enamuse seisukoht ning komisjon kohaldab artiklis 33 ja 34 sätestatud menetlust.
Kui koordineerimisgrupis esindatud liikmesriikide saavutatud kokkulepe või liikmesriikide enamuse seisukoht erineb ravimiohutuse riskihindamise komitee soovitusest, lisab koordineerimisgrupp kokkuleppele või enamuse seisukohale koos soovitusega üksikasjaliku selgituse erinevuste teaduslikest põhjustest.
Kui kõnealune inimtervishoius kasutatavate ravimite komitee arvamus erineb ravimiohutuse riskihindamise komitee soovitusest, lisab inimtervishoius kasutatavate ravimite komitee oma arvamusele üksikasjaliku selgituse erinevuste teaduslikest põhjustest ning soovituse.
Lõikes 3 osutatud inimtervishoius kasutatavate ravimite komitee arvamuse alusel teeb komisjon järgmist:
võtab vastu liikmesriikidele adresseeritud otsuse meetmete kohta, mida tuleb võtta seoses liikmesriikides antud müügilubadega, mille kohta kehtib käesolevas jaos ettenähtud kord, ning
kui arvamuse kohaselt on vaja võtta müügiloa suhtes regulatiivmeetmeid, võtab vastu otsuse muuta, peatada või tühistada müügiload, mis on antud vastavalt määruses (EÜ) nr 726/2004 ettenähtud tsentraliseeritud korrale ning mille kohta kehtib käesolevas jaos ettenähtud kord.
Käesoleva lõike esimese lõigu punktis a osutatud otsuse vastuvõtmise ja selle liikmesriikides rakendamise suhtes kohaldatakse käesoleva direktiivi artikleid 33 ja 34.
Käesoleva lõike esimese lõigu punktis b osutatud otsuse suhtes kohaldatakse määruse (EÜ) nr 726/2004 artiklit 10. Kui komisjon sellise otsuse vastu võtab, võib ta vastu võtta ka käesoleva direktiivi artikli 127a kohase liikmesriikidele adresseeritud otsuse.
Artikkel 107h
Seoses käesoleva direktiivi kohaselt lubatud ravimitega võtavad riiklikud pädevad asutused koostöös ravimiametiga järgmisi meetmeid:
jälgivad riskijuhtimiskavades sisalduvate riskiminimeerimismeetmete ja artiklites 21a, 22 või 22a osutatud kohustuste tulemusi;
hindavad riskijuhtimissüsteemi ajakohastamist;
jälgivad Eudravigilance’i andmebaasis sisalduvaid andmeid, et kindlaks teha, kas on tekkinud uusi riske või kas riskid on muutunud ning kas need riskid mõjutavad ravimi riski ja kasu suhet.
Liikmesriigid tagavad, et müügiloa omanikud teatavad ravimiametile ja riiklikele pädevatele asutustele tuvastatud uutest riskidest või muutunud riskidest või muutustest ravimi riski ja kasu suhtes.
Artikkel 107i
Liikmesriik või vajaduse korral komisjon algatab lähtuvalt ravimiohutuse järelevalve toimingute andmete hindamisest tulenevatest kahtlustest käesoleva jao kohase menetluse ning teavitab sellest teisi liikmesriike, ametit ja komisjoni, kui:
tal on kavas peatada või tühistada müügiluba;
tal on kavas keelustada ravimitarned;
tal on kavas keelduda müügiloa pikendamisest või
müügiloa omanik on talle teatanud, et ohutuskaalutlustel on ta katkestanud ravimi turulelaskmise või võtnud meetmeid müügiloa tühistamiseks või müügiloa omanikul on kavas nimetatud meetmeid võtta või ta ei ole taotlenud müügiloa pikendamist.
Liikmesriik või komisjon, kui see on asjakohane, algatab juhul, kui peetakse vajalikuks võtta kiireloomulisi meetmeid, käesolevas jaos sätestatud menetluse kõikidel käesolevas lõikes osutatud juhtudel.
Kui käesolevas jaos sätestatud menetlust ei algatata, teavitatakse III jaotise 4. peatükis sätestatud menetluste kohaselt loa saanud ravimite puhul juhtumist koordineerimisgruppi.
Artiklit 31 kohaldatakse liidu huvidega seotud juhtudel.
Kui asjaomane ravim on müügiloa saanud rohkem kui ühes liikmesriigis, teavitab amet põhjendamatu viivituseta menetluse algatajat kontrolli tulemustest ning kohaldatakse artiklites 107j ja 107k sätestatud menetlusi. Vastasel juhul tegeleb ohutusalase kahtlusega asjaomane liikmesriik. Amet või liikmesriik, kui see on asjakohane, teavitab müügiloa omanikke menetluse algatamisest.
Kui ►M12 lõigete 1 ja 1a kohaselt ◄ kindlaks määratud menetluse kohaldamisala hõlmab ravimeid, millele on antud müügiluba vastavalt määrusele (EÜ) nr 726/2004, võib komisjon käesoleva jao kohaselt algatatud menetluse mis tahes etapis viivitamatult võtta kõnealuste müügilubadega seotud ajutisi meetmeid.
Kui ravimiamet tuvastab, et ohutusalane kahtlus on seotud rohkemate ravimitega kui need, mida teave hõlmab, või et see on ühine kõikide sama ravimivaliku või ravimiklassi ravimite puhul, laiendab ta menetluse kohaldamisala vastavalt.
Kui käesoleva artikli kohaselt algatatud menetluse kohaldamisalasse kuulub ravimivalik või ravimiklass, kaasatakse menetlusse ka määruse (EÜ) nr 726/2004 kohaselt lubatud ravimid, mis kuuluvad sellesse ravimivalikusse või ravimiklassi.
Artikkel 107j
Teates täpsustatakse ravimiametile vastavalt artiklile 107i esitatud menetluse asjaolud, asjassepuutuvad ravimid ja vajadusel ka asjaomased toimeained. Selles esitatakse teave müügiloa omanike, tervishoiutöötajate ja üldsuse õiguse kohta esitada ravimiametile menetluse seisukohalt asjakohast teavet ning märgitakse, kuidas sellist teavet esitada.
Kõnealuse hindamise tegemiseks võivad müügiloa omanikud esitada kirjalikke märkusi.
Ravimiohutuse riskihindamise komitee võib korraldada avalikke ärakuulamisi, kui küsimuse kiireloomulisus seda võimaldab ning kui ta peab seda põhjendatud alustel, eelkõige seoses ohutusalase kahtluse ulatuse ja tõsidusega, asjakohaseks. Ärakuulamised korraldatakse ravimiameti täpsustatava korra kohaselt ja nende toimumisest teatatakse Euroopa ravimite veebiportaali kaudu. Teates täpsustatakse ka osalemise kord.
Avalikul ärakuulamisel pööratakse nõuetekohast tähelepanu ravimi ravitoimele.
Ravimiamet koostab asjaosalistega konsulteerides eeskirjad avalike ärakuulamiste korraldamise ja läbiviimise korra kohta kooskõlas määruse (EÜ) nr 726/2004 artikliga 78.
Kui müügiloa omanikul või mõnel teisel isikul on kavas esitada menetluse käigus käsitletava küsimuse seisukohalt asjakohast konfidentsiaalset teavet, võib ta taotleda luba esitada kõnealune teave ravimiohutuse riskihindamise komiteele kinnise ärakuulamise käigus.
60 päeva jooksul pärast teabe kättesaamist esitab ravimiohutuse riskihindamise komitee soovituse ning märgib põhjendused, millel see soovitus põhineb, võttes nõuetekohaselt arvesse ravimi ravitoimet. Soovituses mainitakse erinevaid seisukohti ning nende aluseks olevaid põhjuseid. Hädaolukorras ja oma esimehe ettepanekul võib ravimiohutuse riskihindamise komitee leppida kokku lühema tähtaja. Soovitus hõlmab mõnda järgmistest järeldustest või nende kombinatsiooni:
liidu tasandil ei ole vaja teha lisahindamist ega võtta lisameetmeid;
müügiloa omanik peaks teavet veel hindama ning võtma kõnealuse hindamise tulemustest lähtuvalt järelmeetmeid;
müügiloa omanik peaks laskma korraldada müügiloa saamisjärgsed ohutusuuringud ja nende uuringute tulemuste järelhindamise;
liikmesriik või müügiloa omanik peaks võtma meetmeid riski minimeerimiseks;
müügiluba tuleks peatada, tühistada või selle uuendamisest tuleks keelduda;
müügiluba tuleks muuta.
Esimese lõigu punkti d kohaldamisel täpsustatakse soovituses, milliseid riski minimeerimise meetmeid soovitatakse ja millised tingimused või piirangud peaksid müügiloa suhtes kehtima.
Kui esimese lõigu punkti f kohaselt soovitatakse muuta ravimi omaduste kokkuvõtet, markeeringut või infolehte või nendele teavet lisada, tuleb soovituses esitada sellise muudatuse või lisatava teabe sõnastus ning koht, kuhu see ravimi omaduste kokkuvõttes, markeeringus või infolehes märkida.
Artikkel 107k
Kui muutmise osas jõutakse kokkuleppele, esitab müügiloa omanik riiklikele pädevatele asutustele asjakohase muutmistaotluse, sealhulgas ajakohastatud ravimi omaduste kokkuvõtte ja pakendi infolehe, kindlaksmääratud rakendamise ajakava kohaselt.
Kui ühehäälset kokkulepet ei suudeta saavutada, edastatakse komisjonile koordineerimisgrupis esindatud liikmesriikide enamuse seisukoht ning komisjon kohaldab artiklis 33 ja 34 sätestatud menetlust. Erandina artikli 34 lõikest 1 kohaldatakse siiski artikli 121 lõikes 2 osutatud menetlust.
Kui koordineerimisgrupis esindatud liikmesriikide saavutatud kokkulepe või koordineerimisgrupis esindatud liikmesriikide enamuse seisukoht erineb ravimiohutuse riskihindamise komitee soovitusest, lisab koordineerimisgrupp kokkuleppele või enamuse seisukohale koos soovitusega üksikasjaliku selgituse erinevuste teaduslikest põhjustest.
Kui kõnealune inimtervishoius kasutatavate ravimite komitee arvamus erineb ravimiohutuse riskihindamise komitee soovitusest, lisab inimtervishoius kasutatavate ravimite komitee oma arvamusele üksikasjaliku selgituse erinevuste teaduslikest põhjustest ning soovituse.
Lõikes 3 osutatud inimtervishoius kasutatavate ravimite komitee arvamuse alusel teeb komisjon järgmist:
võtab vastu liikmesriikidele adresseeritud otsuse meetmete kohta, mida tuleb võtta seoses liikmesriikides antud müügilubadega, mille kohta kehtib käesolevas jaos ettenähtud kord, ning
kui arvamuse kohaselt on vaja võtta regulatiivmeetmeid, võtab vastu otsuse muuta, peatada või tühistada määruse (EÜ) nr 726/2004 kohane müügiluba, mille kohta kehtib käesolevas jaos ettenähtud kord, või keeldub sellise müügiloa uuendamisest.
Käesoleva lõike esimese lõigu punktis a osutatud otsuse vastuvõtmise ja selle liikmesriikides rakendamise suhtes kohaldatakse käesoleva direktiivi artikleid 33 ja 34. Erandina käesoleva direktiivi artikli 34 lõikest 1 kohaldatakse siiski artikli 121 lõikes 2 osutatud menetlust.
Käesoleva lõike esimese lõigu punktis b osutatud otsuse suhtes kohaldatakse määruse (EÜ) nr 726/2004 artiklit 10. Erandina nimetatud määruse artikli 10 lõikest 2 kohaldatakse siiski selle määruse artikli 87 lõikes 2 osutatud menetlust. Kui komisjon sellise otsuse vastu võtab, võib ta vastu võtta ka käesoleva direktiivi artikli 127a kohase liikmesriikidele adresseeritud otsuse.
Artikkel 107l
Ravimiamet avaldab artiklites 107b–107k osutatud lõplikud hindamiste tulemused, soovitused, arvamused ja otsused Euroopa ravimite veebiportaali kaudu.
4.
PEATÜKK
Müügiloa saamisjärgsete ohutusuuringute järelevalve
Artikkel 107m
Kogu uus teave, mis võib ravimi riski ja kasu suhte hindamist mõjutada, edastatakse vastavalt artiklile 23 nende liikmesriikide pädevatele asutustele, kus ravimile luba väljastati.
Teises lõigus kehtestatud kohustus ei puuduta teavet uuringute tulemuste kohta, mille müügiloa omanik teeb kättesaadavaks perioodiliste ajakohastatud ohutusaruannete kaudu, nagu on sätestatud artiklis 107b.
Artikkel 107n
60 päeva jooksul pärast protokolli kavandi kättesaamist esitab olenevalt olukorrast kas riiklik pädev asutus või ravimiohutuse riskihindamise komitee:
kirja, milles kinnitatakse protokolli kavand;
keelduva kirja, kus on üksikasjalikult põhjendatud selle alused, ühel järgnevatest juhtudest:
riiklik pädev asutus või komitee leiab, et uuringu tegemine edendab ravimi kasutamist;
riiklik pädev asutus või komitee leiab, et uuringu vorm ei täida uuringu eesmärke, või
kirja, milles teatatakse müügiloa omanikule, et uuring on kliiniline uuring, mis kuulub direktiivi 2001/20/EÜ kohaldamisalasse.
Kui on esitatud lõike 2 punktis a osutatud kinnitus, edastab müügiloa omanik protokolli nende liikmesriikide pädevatele asutustele, kus uuring korraldada kavatsetakse, ning võib seejärel alustada uuringut kinnitatud protokolli kohaselt.
Artikkel 107o
Pärast seda, kui uuringut on alustatud, esitatakse vastavalt vajadusele kas riiklikule pädevale asutusele või ravimiohutuse riskihindamise komiteele protokolli tehtavad mis tahes olulisemad muudatused enne nende rakendamist. Vastavalt vajadusele kas riiklik pädev asutus või ravimiohutuse riskihindamise komitee hindab muudatusi ja teavitab müügiloa omanikku oma kinnitusest või keeldumisest. Vajaduse korral teavitab müügiloa omanik liikmesriike, kus uuring korraldatakse.
Artikkel 107p
Artikkel 107q
Kui koordineerimisgrupis saavutavad esindatud liikmesriigid võetavate meetmete osas kokkuleppe ühehäälselt, registreerib esimees kokkuleppe ning saadab selle müügiloa omanikule ja liikmesriikidele. Liikmesriigid võtavad vajalikud meetmed asjaomase müügiloa muutmiseks, peatamiseks või tühistamiseks kooskõlas kokkuleppes kindlaks määratud rakendamise ajakavaga.
Kui muutmise osas jõutakse kokkuleppele, esitab müügiloa omanik riiklikele pädevatele asutustele asjakohase muutmistaotluse, sealhulgas ajakohastatud ravimi omaduste kokkuvõtte ja pakendi infolehe, kindlaksmääratud rakendamise ajakava kohaselt.
Kokkulepe avaldatakse määruse (EÜ) nr 726/2004 artikli 26 kohaselt loodud Euroopa ravimite veebiportaalis.
Kui ühehäälset kokkulepet ei suudeta saavutada, edastatakse komisjonile koordineerimisgrupis esindatud liikmesriikide enamuse seisukoht ning komisjon kohaldab artiklites 33 ja 34 sätestatud menetlust.
Kui koordineerimisgrupis esindatud liikmesriikide saavutatud kokkulepe või liikmesriikide enamuse seisukoht erineb ravimiohutuse riskihindamise komitee soovitusest, lisab koordineerimisgrupp kokkuleppele või enamuse seisukohale koos soovitusega üksikasjaliku selgituse erinevuste teaduslikest põhjustest.
5.
PEATÜKK
Rakendamine, delegeerimine ja juhendid
Artikkel 108
Käesolevas direktiivis sätestatud ravimiohutuse järelevalvega seotud toimingute tegemise ühtlustamiseks võtab komisjon vastu rakendusmeetmed, mis hõlmavad järgmisi artikli 8 lõikes 3 ning artiklites 101, 104, 104a, 107, 107a, 107b, 107h, 107n ja 107p sätestatud ravimiohutuse järelevalvega seotud toimingute valdkondi:
ravimiohutuse järelevalve süsteemi peatoimiku sisu ja peatoimiku haldamine müügiloa omaniku poolt;
riiklike pädevate asutuste ja müügiloa omanike poolt nende ravimiohutuse järelevalvega seotud ülesannete täitmise kvaliteedisüsteemi miinimumnõuded;
rahvusvaheliselt kokkulepitud terminoloogia, vormide ja standardite kasutamine ravimiohutuse järelevalve toimingute tegemisel;
miinimumnõuded Eudravigilance’i andmebaasis sisalduvate andmete seireks, et teha kindlaks, kas esineb uusi riske või kas riskid on muutunud;
vorm ja sisu, mille abil liikmesriigid ja müügiloa omanikud saavad elektroonilisel teel edastada teavet võimalike kõrvaltoimete kohta;
elektroonilisel teel esitatavate perioodiliste ajakohastatud ohutusaruannete ja riskijuhtimiskavade vorm ja sisu;
müügiloa saamisjärgsete ohutusuuringute kohta esitatavate protokollide, kokkuvõtete ja lõpparuannete vorm.
Kõnealuste meetmete puhul võetakse arvesse rahvusvahelist ühtlustustööd ravimiohutuse järelevalve valdkonnas ning meetmed vaadatakse vajaduse korral läbi, et võtta arvesse teaduse ja tehnika arengut. Need meetmed võetakse vastu vastavalt artikli 121 lõikes 2 osutatud regulatiivkomitee menetlusele.
Artikkel 108a
Liidus ravimiohutuse järelevalvega seotud toimingute teostamise hõlbustamiseks koostab ravimiamet koostöös pädevate asutuste ja teiste huvitatud isikutega:
nii pädevate asutuste kui ka müügiloa omanike jaoks ravimiohutuse järelevalve heade tavade juhendid;
teaduslikud juhendid müügiloa saamisjärgsete tõhususuuringute kohta.
Artikkel 108b
Komisjon avaldab aruande, milles kirjeldatakse, kuidas liikmesriigid on täitnud ravimiohutuse järelevalve ülesandeid, hiljemalt 21. juulil 2015 ja seejärel iga kolme aasta tagant.
X
JAOTIS
INIMVEREST JA INIMESE VEREPLASMAST SAADUD RAVIMEID KÄSITLEVAD ERISÄTTED
Artikkel 109
Inimvere ja inimese vereplasma kogumise ja uurimise suhtes kohaldatakse Euroopa Parlamendi ja nõukogu 27. jaanuari 2003. aasta direktiivi 2002/98/EÜ, millega kehtestatakse inimvere ja verekomponentide kogumise, kontrollimise, töötlemise, säilitamise ja jaotamise kvaliteedinõuded ning muudetakse direktiivi 2001/83/EÜ ( 14 ).
Artikkel 110
Liikmesriigid võtavad vajalikud meetmed, edendamaks ühenduse omavarustatust inimvere ja inimese vereplasmaga. Selleks soodustavad nad vabatahtlikku, tasuta vere- ja plasmadoonorlust ning võtavad vajalikud meetmed, et edasi arendada selliste preparaatide tootmist ja kasutamist, mis on valmistatud vabatahtliku, tasuta doonorluse kaudu saadud inimverest või inimese vereplasmast. Liikmesriigid teavitavad komisjoni kõnealustest meetmetest.
XI
JAOTIS
JÄRELEVALVE JA SANKTSIOONID
Artikkel 111
Kui pädev asutus leiab, et on alust kahtlustada, et käesolevas direktiivis sätestatud juriidilisi nõudeid, sealhulgas artikli 46 punktis f ja artiklis 47 osutatud hea tootmistava ja heade turustamistavade põhimõtteid ja suuniseid ei täideta, võib ta korraldada inspektsioone järgmistes ruumides:
toimeainete tootjate või turustajate ruumid, mis asuvad kolmandates riikides;
abiainete tootjate või importijate ruumid.
Inspektsioone teostavad pädevat asutust esindavad ametnikud, kellel on õigus:
inspekteerida ravimite, toimeainete või abiainete tootjate tootmis- või kaubandusettevõtteid ning laboreid, millele tootmisloa omanik on andnud ülesande teostada kontrolle artikli 20 alusel;
võtta proove, kaasa arvatud sõltumatute testide jaoks, mida teostab ametlik ravimikontrolli labor või liikmesriigi poolt selleks määratud labor;
uurida kõiki inspektsiooni eesmärgiga seotud dokumente, vastavalt liikmesriikides 21. mail 1975. aastal kehtinud sätetele, millega seatakse piirangud tootmismeetodi kirjeldusega seotud volitustele;
inspekteerida müügiloa omaniku või müügiloa omaniku poolt IX jaotises nimetatud tegevuste teostamiseks palgatud ettevõtjate ruume, andmeid, dokumente ja ravimiohutuse järelevalvesüsteemi peatoimikut.
Inspektsiooni teostanud pädev asutus edastab aruannete sisu inspekteeritud üksusele.
Enne aruande vastuvõtmist võimaldab pädev asutus inspekteeritud üksusel teha märkusi.
Kui inspektsiooni teostatakse sertifitseerimismenetluse osana Euroopa farmakopöa monograafiate jaoks, siis koostatakse sertifikaat.
Sellisel juhul teavitab liikmesriik teisi liikmesriike, ravimiametit ja komisjoni.
Vajaduse korral võtab asjaomane liikmesriik vajalikud meetmed tagamaks, et müügiloa omaniku suhtes kohaldatakse tõhusaid, proportsionaalseid ja hoiatavaid karistusi.
Artikkel 111a
Komisjon võtab vastu üksikasjalikud suunised, millega kehtestatakse artiklis 111 osutatud inspektsioonide suhtes kohaldatavad põhimõtted.
Liikmesriigid kehtestavad koostöös ravimiametiga artikli 40 lõikes 1 ja artikli 77 lõikes 1 nimetatud loa, artikli 111 lõikes 3 nimetatud aruannete ning artikli 111 lõikes 5 nimetatud hea tootmistava ja heade turustamistavade sertifikaatide vormi ja sisu.
Artikkel 111b
Kolmanda riigi nõudel hindab komisjon, kas kõnealuse riigi reguleeriv raamistik, mida kohaldatakse liitu eksporditavatele toimeainetele, ning vastav kontrolli- ja järelevalvetegevus tagavad liiduga võrdväärsel tasemel rahvatervise kaitse. Kui hindamise tulemus kinnitab sellise võrdväärsuse, võtab komisjon vastu otsuse lisada kolmas riik nimekirja. Hindamine toimub asjassepuutuva dokumentatsiooni läbivaatamise vormis ning kui ei ole kehtestatud käesoleva direktiivi artikli 51 lõikes 2 osutatud kokkulepet, mis käsitleb kõnealust tegevusvaldkonda, hõlmab hindamine kolmanda riigi reguleerimissüsteemi kohapealset läbivaatamist ning vajaduse korral kolmandas riigis asuva ühe või mitme toimeainet tootva ettevõtte vaatlusega inspektsiooni. Kõnealuses hindamises tuleb eelkõige pöörata tähelepanu järgmisele:
riigis kehtestatud hea tootmistava eeskirjad;
hea tootmistava nõuetele vastavuse inspekteerimise korrapärasus;
hea tootmistava rakendamise tõhusus;
kolmanda riigi edastatud teabe korrapärasus ja kiirus seoses nõuetele mittevastavate toimeainete tootjatega.
Artikkel 112
Liikmesriigid võtavad kõik vajalikud meetmed tagamaks, et ravimi müügiloa omanik ja vajaduse korral selle tootmisloa omanik esitaksid tõendusmaterjali selle kohta, et ravimit ja/või selle koostisosi ning tootmisprotsessi vaheetappe on kontrollitud kooskõlas artikli 8 lõike 3 punktis h sätestatud meetoditega.
Artikkel 113
Artikli 112 rakendamisel võivad liikmesriigid nõuda, et immunoloogiliste ravimite tootjad esitaksid pädevale asutusele kõikide asjatundja poolt kooskõlas artikliga 51 allkirjastatud kontrollaktide koopiad.
Artikkel 114
Liikmesriik võib tervisekaitse huvides pidada vajalikuks nõuda, et järgmiste ravimite müügiloa omanik:
esitab igast ravimi puistematerjali ja/või lõpptoote partiist võetud proovid kontrollimiseks ►M4 ametlikule ravimikontrolli laborile või liikmesriigi poolt selleks määratud laborile ◄ enne ravimi turuleviimist, välja arvatud juhul, kui partii on valmistatud teises liikmesriigis ning teise liikmesriigi pädev asutus on kõnealust partiid eelnevalt kontrollinud ja tunnistanud selle kinnitatud spetsifikaatidele vastavaks. Liikmesriigid tagavad, et iga selline kontrollimine viiakse lõpule 60 päeva jooksul alates proovide saamisest.
Artikkel 115
Liikmesriigid võtavad kõik vajalikud meetmed kindlustamaks, et inimverest või inimese vereplasmast saadud ravimite valmistamisel kasutatavad tootmis- ja puhastustoimingud toimuvad nõuetekohaselt, et ravimipartiid on ühetaolised, ning tagavad tehnoloogia arengutasemele vastavate võimaluste piires, et neis ei esine spetsiifilist viiruslikku saastatust. Selleks teatavad ravimitootjad pädevatele asutustele, millist meetodit kasutatakse selliste patogeensete viiruste sisalduse vähendamiseks või kõrvaldamiseks, mis võivad inimverest või inimese vereplasmast saadud ravimite kaudu edasi kanduda. Pädev asutus võib lasta ravimi puistematerjalist ja/või lõpptootest võetud proove kontrollida riiklikus või selleks määratud laboris kas taotluse läbivaatamise ajal vastavalt artiklile 19 või pärast müügiloa andmist.
Artikkel 116
Pädevad asutused peatavad, tühistavad või muudavad müügiloa, kui leitakse, et ravim on kahjulik, et ravim ei ole tõhus või et ravimi riski ja kasu suhe ei ole positiivne, või kui selle kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis ei vasta deklareeritud koostisele. Ravim ei ole tõhus, kui selgub, et kõnealuse ravimiga ei ole võimalik saavutada ravitulemusi.
►C2 Müügiloa võib peatada, tühistada või seda võib muuta ka juhul, kui taotluse tõenduseks artiklite 8, 10, 10a, 10b, 10c või 11 kohaselt ◄ esitatud andmed on valed või neid ei ole muudetud kooskõlas artikliga 23, kui ei ole täidetud artiklis 21a, 22 või 22a osutatud kohustusi või kui ei ole läbi viidud artiklis 112 osutatud kontrolli.
Käesoleva artikli teist lõiku kohaldatakse samuti juhul, kui ravimi tootmine ei toimu kooskõlas artikli 8 lõike 3 punkti d kohaselt esitatud kirjeldusega või kui kontrollimine ei toimu kooskõlas artikli 8 lõike 3 punkti h kohaselt kirjeldatud kontrollimeetoditega.
Artikkel 117
Ilma et see piiraks artiklis 116 sätestatud meetmeid, võtavad liikmesriigid kõik vajalikud meetmed, et tagada ravimitarnete keelustamine ja ravimite turult kõrvaldamine järgmistel juhtudel:
ravim on kahjulik või
ravim ei ole tõhus;
ravimi riski ja kasu suhe ei ole soodne või
ravimi kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis ei vasta deklareeritud koostisele; või
ravimit ja/või selle koostisosi ega tootmisprotsessi vaheetappe ei ole kontrollitud või mõni muu tootmisloa andmisega seotud nõue või kohustus on täitmata.
Artikkel 117a
Artikkel 118
Artikkel 118a
Kõnealused karistused ei tohi olla leebemad kui need, mida kohaldatakse samalaadsete ja sama oluliste siseriikliku õiguse rikkumiste suhtes.
Lõikes 1 osutatud eeskirjad puudutavad muu hulgas järgmist:
võltsitud ravimite tootmine, turustamine, vahendamine, import ja eksport, samuti võltsitud ravimite kaugmüük üldsusele infoühiskonna teenuste vahendusel;
mittevastavus käesolevas direktiivis kehtestatud sätetele, mis käsitlevad toimeainete tootmist, turustamist, importi ja eksporti;
mittevastavus käesolevas direktiivis kehtestatud sätetele, mis käsitlevad abiainete kasutamist.
Karistuste puhul võetakse vajaduse korral arvesse ohtu, mida ravimite võltsimine kujutab rahvatervisele.
Komisjon esitab hiljemalt 2. jaanuariks 2018 Euroopa Parlamendile ja nõukogule aruande, mis sisaldab ülevaadet liikmesriikide poolt seoses käesoleva artikliga võetud ülevõtmismeetmetest ning nende meetmete mõjususe hindamist.
Artikkel 118b
Liikmesriigid korraldavad patsiendi- ja tarbijaorganisatsioone ning vajaduse korral liikmesriikide järelevalveametnikke kaasavaid kohtumisi, et edastada avalikku teavet ennetamise ja järelevalve vallas võetud meetmetest seoses ravimite võltsimise vastase võitlusega.
Artikkel 118c
Liikmesriigid võtavad käesoleva direktiivi kohaldamisel kõik vajalikud meetmed, et tagada koostöö ravimitega tegelevate pädevate asutuste ja tolliasutuste vahel.
Artikkel 119
Käesoleva jaotise sätteid kohaldatakse homöopaatiliste ravimite suhtes.
XII
JAOTIS
ALALINE KOMITEE
Artikkel 120
Komisjonil on õigus võtta kooskõlas artikliga 121a vastu delegeeritud õigusakte I lisa muutmiseks, et võtta arvesse teaduse ja tehnika arengut.
Artikkel 121
Otsuse 1999/468/EÜ artikli 5 lõikes 6 sätestatud tähtajaks kehtestatakse kolm kuud.
▼M15 —————
Otsuse 1999/468/EÜ artikli 4 lõikes 3 sätestatud tähtajaks kehtestatakse üks kuu.
Artikkel 121a
XIII
JAOTIS
ÜLDSÄTTED
Artikkel 122
Erandjuhtudel, kui liikmesriik ei saa rahvatervisega seonduvatel põhjustel artikli 111 lõike 1 kohase kontrolli tulemusena langetatud otsustega nõustuda, teavitab kõnealune liikmesriik viivitamata sellest komisjoni ja ravimiametit. Ravimiamet teavitab sellest asjaomaseid liikmesriike.
Kui komisjoni nendest lahkarvamustest teavitatakse, võib see pärast asjaomaste liikmesriikidega konsulteerimist paluda algse kontrolli teostanud inspektorilt uue kontrolli teostamist; inspektoriga võib kaasata veel kaks inspektorit liikmesriikidest, mis ei ole lahkarvamuse osapooled.
Artikkel 123
Artikkel 124
Liikmesriigid annavad üksteisele ühenduses toodetud ja turustatud homöopaatiliste ravimite kvaliteedi ja ohutuse tagamiseks vajalikku teavet, eelkõige artiklites 122 ja 123 nimetatud teavet.
Artikkel 125
Kõik käesolevas direktiivis nimetatud otsused, mille on teinud liikmesriigi pädev asutus, peavad olema üksikasjalikult põhjendatud.
Asjaomast poolt teavitatakse sellisest otsusest ning apellatsioonivõimalustest ja -tähtaegadest, mis tal kehtivate õigusaktide alusel on.
Müügiloa väljastamise või tühistamise otsused kuuluvad avalikustamisele.
Artikkel 126
Ravimite müügiloa andmisest keeldutakse ja see peatatakse või tühistatakse ainult käesolevas direktiivis ettenähtud alustel.
Ravimite tootmise ja kolmandatest riikidest importimise peatamise ning ravimite tarnimise keelustamise või turult kõrvaldamise otsuse võib teha ainult artiklites 117 ja 118 ettenähtud alustel.
Artikkel 126a
Enne sellise müügiloa väljastamist:
teavitab liikmesriik müügiloa omanikku liikmesriigis, kus asjaomane ravim on müügiloa saanud, ettepanekust anda käesoleva artikli alusel müügiluba asjaomasele ravimile;
võib liikmesriik nõuda, et asjaomase liikmesriigi pädev asutus esitaks koopia nimetatud ravimi artikli 21 lõikes 4 osutatud hindamisaruandest ja kehtivast müügiloast. Kui seda nõutakse, esitab asjaomase riigi pädev asutus 30 päeva jooksul alates nõude saamisest koopia asjaomase ravimi hindamisaruandest ja müügiloast.
Artikkel 126b
Sõltumatuse ja läbipaistvuse tagamiseks tagavad liikmesriigid, et lubade väljastamise eest vastutava pädeva asutuse töötajatel, ravimite lubade väljastamise ja järelevalvega seotud asjatundjatel ja ekspertidel puuduvad rahalised või muud huvid ravimitööstuses, mis võiksid nende erapooletust mõjutada. Need isikud esitavad igal aastal oma finantshuvide deklaratsiooni.
Lisaks tagavad liikmesriigid, et pädev asutus muudab avalikkusele kättesaadavaks enda ja oma komiteede töökorra, oma koosolekute päevakorrad ja protokollid koos vastuvõetud otsustega, hääletamise üksikasjade ja selgitustega, kaasa arvatud vähemuse arvamused.
Artikkel 127
Tootja, eksportija või importiva kolmanda riigi asutuste taotlusel tõendavad liikmesriigid, et ravimitootjal on tootmisluba. Liikmesriigid peavad selliste tõendite väljaandmisel kinni järgmistest tingimustest:
nad võtavad arvesse Maailma Tervishoiuorganisatsiooni kehtivat halduskorraldust;
nad esitavad oma territooriumil lubatud ravimite, mida kavatsetakse eksportida, omaduste kokkuvõtte vastavalt artiklile 21.
Artikkel 127a
Kui ravimile antakse luba vastavalt määrusele (EÜ) nr 726/2004 ja inimtervishoius kasutatavate ravimite komitee osutab oma arvamuses soovitatavatele tingimustele või piirangutele, nagu on sätestatud kõnealuse määruse artikli 9 lõike 4 punktides c, ca, cb või cc, võib komisjon käesoleva direktiivi artiklites 33 ja 34 sätestatud korra kohaselt vastu võtta liikmesriikidele adresseeritava otsuse kõnealuste tingimuste või piirangute kohaldamiseks.
Artikkel 127b
Liikmesriigid tagavad kasutamata või aegunud ravimite kohaste kogumissüsteemide olemasolu.
JAOTIS
XIV
LÕPPSÄTTED
Artikkel 128
Direktiivid 65/65/EMÜ, 75/318/EMÜ, 75/319/EMÜ, 89/342/EMÜ, 89/343/EMÜ, 89/381/EMÜ, 92/25/EMÜ, 92/26/EMÜ, 92/27/EMÜ, 92/28/EMÜ ja 92/73/EMÜ, mida on muudetud II lisa A osas nimetatud direktiividega, tunnistatakse kehtetuks, ilma et see piiraks asjaomaste liikmesriikide kohustuste täitmist, mis on seotud II lisa B osas sätestatud tähtaegade rakendamisega.
Viiteid kehtetuks tunnistatud direktiividele tõlgendatakse viidetena käesolevale direktiivile ja loetakse vastavalt III lisa vastavustabelile.
Artikkel 129
Käesolev direktiiv jõustub kahekümnendal päeval pärast selle avaldamist Euroopa Ühenduste Teatajas.
Artikkel 130
Käesolev direktiiv on adresseeritud liikmesriikidele.
I LISA
RAVIMITE KATSETAMISEGA SEOTUD ANALÜÜTILISED, FARMAKOLOOGILIS-TOKSIKOLOOGILISED JA KLIINILISED STANDARDID NING PROTOKOLLID
SISUKORD |
|
Sissejuhatus ja üldpõhimõtted |
|
I osa: |
Standarditud nõuded müügiloa taotlemiseks |
1. |
Moodul 1: haldusteave |
1.1. |
Sisukord |
1.2. |
Taotlus vorm |
1.3. |
Kokkuvõte ravimi omaduste, märgistuse ja infolehe sisu kohta |
1.3.1. |
Ravimi omaduste kokkuvõte |
1.3.2. |
Märgistus ja infoleht |
1.3.3. |
Maketid ja näidised |
1.3.4. |
Liikmesriikides juba heaks kiidetud kokkuvõtted ravimiteomaduste kohta |
1.4. |
Teave ekspertide kohta |
1.5. |
Erinõuded mitmesuguste taotluste liikidepuhul |
1.6. |
Keskkonnaohu hindamine |
2. |
Moodul 2: kokkuvõtted |
2.1. |
Ammendav sisukord |
2.2. |
Sissejuhatus |
2.3. |
Ülevaade kvaliteedist |
2.4. |
Mittekliiniline ülevaade |
2.5. |
Kliiniline ülevaade |
2.6. |
Mittekliiniline kokkuvõte |
2.7. |
Kliiniline kokkuvõte |
3. |
Moodul 3: Keemia-, farmaatsia- või bioloogiaalane teave keemilisi ja/või bioloogilisi toimeaineid sisaldavate ainete kohta |
3.1. |
Vorm ja esitus |
3.2. |
Sisu: põhiprintsiibid ja -nõuded |
3.2.1. |
Toimeaine(d) |
3.2.1.1. |
Üldine teave ning teave lähte- ja toormaterjalide kohta |
3.2.1.2. |
Toimeaine(te) tootmise protsess |
3.2.1.3. |
Toimeaine(te) iseloomustus |
3.2.1.4. |
Toimeaine(te) kontroll |
3.2.1.5. |
Etalonid või etalonained |
3.2.1.6. |
Toimeaine pakend ja sulgemine |
3.2.1.7. |
Toimeaine(te) püsivus |
3.2.2. |
Valmisravim |
3.2.2.1. |
Valmisravimi kirjeldus ja koostis |
3.2.2.2. |
Farmatseutiline arendus |
3.2.2.3. |
Valmisravimi tootmisprotsess |
3.2.2.4. |
Abiainete kontroll |
3.2.2.5. |
Valmisravimi kontroll |
3.2.2.6. |
Etalonid või etalomaterjalid |
3.2.2.7. |
Valmisravimi pakend ja sulgemine |
3.2.2.8. |
Valmisravimi püsivus |
4. |
Moodul 4: mittekliinilised andmed |
4.1. |
Vorm ja esitus |
4.2. |
Sisu: põhiprintsiibid ja -nõuded |
4.2.1. |
Farmakoloogia |
4.2.2. |
Farmakokineetika |
4.2.3. |
Toksikoloogia |
5. |
Moodul 5: kliiniliste uuringute andmed |
5.1. |
Vorm ja esitus |
5.2. |
Sisu: põhiprintsiibid ja -nõuded |
5.2.1. |
Biofarmaatsiaalaste uuringute andmed |
5.2.2. |
Inimese bioloogilisel materjalil teostatud farmakokineetiliste uuringute andmed |
5.2.3. |
Farmakokineetilised uuringud inimesel |
5.2.4. |
Farmakodünaamilised uuringud inimesel |
5.2.5. |
Efektiivsuse ja ohutuse uuringud |
5.2.5.1. |
Väidetavatele näidustustele vastavate kontrollitud kliiniliste uuringute andmed |
5.2.5.2. |
Kontrollimata kliiniliste uuringute andmed, rohkem kui ühe uuringu andmete analüüsid ja muude kliiniliste uuringute andmed |
5.2.6. |
Turustamisjärgste komuste aruanded |
5.2.7. |
Haiguslugude andmed ja üksikpatsientide nimekirjad |
II osa: |
Müügiloa taotluse eritoimikud ja nõuded |
1. |
Väljakujunenud meditsiiniline kasutus |
2. |
Olemuselt sarnased ravimid |
3. |
Eriolukordade puhul nõutav lisateave |
4. |
Sarnased biopreparaadid |
5. |
Kindlates kombinatsioonides kasutatavad ravimid |
6. |
Erandlikel asjaoludel esitatud taotluste dokumentatsioon |
7. |
Segatüüpi müügiloataotlused |
III osa: |
Erilaadsed ravimid |
1. |
Biopreparaadid |
1.1. |
Vereplasmast saadud ravimid |
1.2. |
Vaktsiinid |
2. |
Radiofarmatseutikumid ja prekursorid |
2.1. |
Radiofarmatseutikumid |
2.2. |
Radiofarmatseutikumide prekursorid radioloogiliseks märgistamiseks |
3. |
Homöopaatilised ravimid |
4. |
Taimsed ravimid |
5. |
Harva kasutatavad ravimid |
IV osa: |
Uudsed ravimid |
1. |
Sissejuhatus |
2. |
Mõisted |
2.1. |
Geeniteraapia ravim |
2.2. |
Somaatilise rakuteraapia ravim |
3. |
Erinõuded seoses mooduliga 3 |
3.1. |
Kõigi uudsete ravimitega seotud erinõuded |
3.2. |
Geeniteraapia ravimitega seotud erinõuded |
3.2.1. |
Sissejuhatus: valmistoode, toimeaine ja lähteained |
3.2.1.1. |
Geeniteraapia ravim sisaldab rekombinantset nukleotiidijärjestust või geneetiliselt muundatud mikroorganismi või viirust |
3.2.1.2. |
Geeniteraapia ravimid, mis sisaldavad geneetiliselt muundatud rakke |
3.2.1.3. |
|
3.2.1.4. |
|
3.2.1.5. |
|
3.2.2. |
Erinõuded |
3.3. |
Somaatilise rakuteraapia ravimite ja koetehnoloogiliste toodetega seotud erinõuded |
3.3.1. |
Sissejuhatus: lõpptoode, toimeaine ja lähteained |
3.3.2. |
Erinõuded |
3.3.2.1. |
Lähteained |
3.3.2.2. |
Tootmisprotsess |
3.3.2.3. |
Identifitseerimiseks vajalikud omadused ja kontrollistrateegia |
3.3.2.4. |
Abiained |
3.3.2.5. |
Arendamisega seotud uuringud |
3.3.2.6. |
Etalonained |
3.4. |
Seadmeid sisaldavate uudsete ravimitega seotud erinõuded |
3.4.1. |
Määruse (EÜ) nr 1394/2007 artiklis 7 osutatud uudsed ravimid, mis sisaldavad seadmeid |
3.4.2. |
Määruse (EÜ) nr 1394/2007 artikli 2 lõike 1 punktis d osutatud kombineeritud uudsed ravimid |
4. |
Erinõuded seoses mooduliga 4 |
4.1. |
Kõigi uudsete ravimitega seotud erinõuded |
4.2. |
Geeniteraapia ravimitega seotud erinõuded |
4.2.1. |
Farmakoloogia |
4.2.2. |
Farmakokineetika |
4.2.3. |
Toksikoloogia |
4.3. |
Somaatilise rakuteraapia ravimite ja koetehnoloogiliste toodetega seotud erinõuded |
4.3.1. |
Farmakoloogia |
4.3.2. |
Farmakokineetika |
4.3.3. |
Toksikoloogia |
5. |
Erinõuded seoses mooduliga 5 |
5.1. |
Kõigi uudsete ravimitega seotud erinõuded |
5.2. |
Geeniteraapia ravimitega seotud erinõuded |
5.2.1. |
Inimesel korraldatavad farmakokineetilised uuringud |
5.2.2. |
Inimesel korraldatavad farmakodünaamilised uuringud |
5.2.3. |
Ohutusuuringud |
5.3. |
Somaatilise rakuteraapia ravimitega seotud erinõuded |
5.3.1. |
Somaatilise rakuteraapia ravimid, mille puhul ravimi toimemehhanism on seotud teatava(te) aktiivse(te) biomolekuli(de) tootmisega |
5.3.2. |
Somaatilise rakuteraapia ravimi komponentide biojaotuvus, püsivus ja sulandumine genoomi |
5.3.3. |
Ohutusuuringud |
5.4. |
Koetehnoloogiliste toodetega seotud erinõuded |
5.4.1. |
Farmakokineetilised uuringud |
5.4.2. |
Farmakodünaamilised uuringud |
5.4.3. |
Ohutusuuringud |
Sissejuhatus ja üldpõhimõtted
(1) |
Artikli 8 või artikli 10 lõike 1 kohase müügiloa taotlusele lisatud andmed ja dokumendid esitatakse vastavalt käesolevas lisas sätestatud nõuetele ning järgivad komisjoni poolt Euroopa Ühenduse ravimieeskirjade 2.B köites („Teadanne inimtervishoius kasutatavate ravimite müügiloa taotlejatele. Toimiku esitus ja sisu. Ühine tehniline dokument (CTD)”) avaldatud juhiseid. |
(2) |
Andmed ja dokumendid esitatakse viie moodulina. Moodulis 1 antakse Euroopa Ühenduses nõutavad haldusandmed; moodul 2 sisaldab teavet kvaliteedi kohta, kliiniliste ja mittekliiniliste uuringute kokkuvõtteid; moodul 3 annab keemia-, farmakoloogia- ja bioloogiaalast teavet; moodul 4 esitab mittekliinilised uuringud ja moodul 5 kliiniliste uuringute aruanded. Need esitusnõuded on ühised kõigis ICH ( 16 ) piirkondades (Euroopa Ühenduses, Ameerika Ühendriikides, Jaapanis). Nimetatud viis moodulit esitakse rangelt kehtiva vormi, sisu ja eespool viidatud köite 2 B osas („Teadanne taotlejatele”) üksikasjalikult kirjeldatud nummerdamissüsteemi järgi. |
(3) |
Euroopa Ühenduse ühise tehnilise dokumendi esitusnõudeid kohaldatakse iga liiki müügitaotluste suhtes, olenemata rakendatavast menetlusest (s.o tsentraliseeritud, vastastikusel tunnustamisel rajanev või siseriiklik) ja sellest, kas seda rakendatakse täielikult või lühendatud kujul. Neid kohaldatakse ka kõigi tooteliikide suhtes, mis sisaldavad uusi keemilisi ühendeid (NCE), radiofarmatseutikume, vereplasmasaadusi, vaktsiine, taimseid ravimeid jne. |
(4) |
Müügiloa taotluse toimikut koostades juhinduvad taotlejad ka Ravimpreparaatide komitee vastu võetud ja Euroopa Ravimhindamisameti (EMEA) avaldatud inimtervishoius kasutatavate ravimite kvaliteedi, ohutuse ja efektiivsuse alastest teaduslikest suunistest, samuti teistest ühenduse farmaatsiaalastest suunistest, mis komisjon on avaldanud Euroopa Ühenduse ravimieeskirjade eri köidetes. |
(5) |
Kvaliteeti (keemiline, farmatseutiline ja bioloogiline) käsitleva toimikuosa puhul tuleb kasutada kõiki monograafiaid, kaasa arvatud üldmonograafiad ja Euroopa Farmakopöa üldpeatükid. |
(6) |
Tootmisprotsess peab vastama komisjoni direktiivi 91/356/EMÜ (millega kehtestatakse inimestele mõeldud ravimite hea tootmistava (GMP) põhimõtted ja suunised) ( 17 ) nõuetele ning GMP põhimõtetele ja suunistele, mis komisjon on avaldanud „Euroopa Ühenduse ravimeeskirjade” 4. köites. |
(7) |
Taotluses esitatakse kogu asjaomase ravimi hindamiseks vajalik teave olenemata sellest, kas see on ravimi suhtes soodne või ebasoodne. Asjakohased üksikasjad esitatakse eelkõige ravimi mittetäielike või lõpetamata farmakoloogilis-toksikoloogiliste kliiniliste katsetuste või uuringute kohta ja/või taotlusega hõlmamata ravinäidustustesse puutuvate lõpetatud uuringute kohta. |
(8) |
Kõik Euroopa Ühenduses läbiviidud kliinilised katsetused peavad vastama Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiivi 2001/20/EÜ (liikmesriikide õigusnormide ühtlustamise kohta, mis käsitlevad hea kliinilise tava rakendamist inimtervishoius kasutatavate ravimite kliinilistes uuringutes) ( 18 ) nõuetele. Et Euroopa Ühenduses kasutamiseks mõeldud ravimite Euroopa Ühenduses tehtud kliinilisi uuringuid saaks taotluse hindamisel arvesse võtta, tuleb need kavandada, läbi viia ja neist aru anda vastavalt asjakohastele headele kliinilistele tavadele ja eetilistele põhimõtetele, juhindudes direktiivi 2001/20/EÜ sätetega samaväärsetest printsiipidest. Uuringud viiakse läbi näiteks kooskõlas Helsingi deklaratsioonis sätestatud eetiliste põhimõtetega. |
(9) |
Mittekliinilised (farmakoloogilis-toksikoloogilised) katsetused viiakse läbi vastavalt nõukogu direktiivides 87/18/EMÜ (heade laboratooriumitavade põhimõtete kohaldamist ja nende keemiliste ainete testimise ajal kasutamise kontrolli käsitlevate õigusnormide ühtlustamise kohta) ( 19 ) ja 88/320/EMÜ (heade laboritavade inspekteerimise ja kontrollimise kohta) ( 20 ) sätestatud häid laboritavasid käsitlevatele põhimõtetele. |
(10) |
Liikmesriigid tagavad samuti, et kõik loomkatsed viiakse läbi kooskõlas nõukogu 24. novembri 1986. aasta direktiiviga 86/609/EMÜ katseteks ja muudel teaduslikel eesmärkidel kasutatavate loomade kaitsega seotud liikmesriikide õigusnormide ühtlustamise kohta. |
(11) |
Et aidata kaasa kasulikkuse/ohtlikkuse hindamisele, esitatakse pädevale asutusele igasugune esialgses taotluses märkimata uus teave ning ravimijärelevalve teel saadud teave. Pärast müügiloa andmist esitatakse pädevale asutusele komisjoni määruste (EÜ) nr 1084/2003 ( 21 ) ja (EÜ) nr 1085/2003 ( 22 ) nõuete kohaselt, või vajaduse korral siseriiklike sätete ning komisjoni avaldatud „Euroopa Ühenduse ravimieeskirjade” 9. köite nõuete kohaselt igasugused muutused toimiku andmetes. Lisa on jaotatud neljaks osaks:
—
I osa kirjeldab taotluse vorminõudeid, toote omaduste kokkuvõtet, märgistuse, infolehe ja esituse nõudeid standarditud taotluse puhul (moodulid 1–5).
—
II osa näeb ette erandi „Eritaotlused”, s.o väljakujunenud meditsiinilise kasutuse, sarnaste toodete, kindlakskujunenud ravimikombinatsioonide, sarnaste biopreparaatide, eriliste asjaolude või segatüüpi taotluse puhuks (osaliselt bibliograafial ning osaliselt tegelikel uuringutel põhinevad).
—
III osa käsitleb eritaotluste nõudeid biopreparaatide puhul (plasma põhitoimik; vaktsiiniantigeeni põhitoimik), radiofarmatseutikumide, homöopaatiliste ravimite, taimsete ravimite ja harvakasutatavate ravimite puhul.
—
IV osa pealkirjaga „Kõrgtehnoloogilised ravimid” käsitleb erinõudeid geeniteraapia ravimite korral (milles kasutatakse autoloogseid või allogeenseid inimgeene või ksenogeenset süsteemi), loomse või inimpäritoluga rakuteraapia ravimite ning ksenogeense transplantatsiooni ravimite korral.
|
I OSA
STANDARDITUD NÕUDED MÜÜGILOA TAOTLEMISEKS
1. MOODUL 1: HALDUSTEAVE
1.1. Sisukord
Esitatakse müügiloa taotlemise toimiku moodulite 1–5 ammendav sisukord.
1.2. Taotluse vorm
Taotluse objektiks oleva ravimi kohta märgitakse selle nimetus ja toimeaine või -ainete nimetus või nimetused, ravimvorm, manustamisviis, toimeainekogus ja lõplik esitusviis, k.a pakendid.
Märgitakse taotleja nimi ja aadress, samuti tootjate nimed ja aadressid ning eri tootmisetappide toimumiskohad (sh valmistoote ja toimeainete(te) tootja(d)) ning vajaduse korral importija nimi ja aadress.
Taotleja märgib, millist liiki taotlusega on tegemist ja millised näidised on sellele lisatud.
Haldusandmetele lisatakse artiklis 40 määratletud tootmisloa koopia, loa andnud riikide loetelu, liikmesriikide poolt heakskiidetud kokkuvõtete koopiad ravimite omaduste kohta vastavalt artiklile 11 ja nende riikide loetelu, kellele taotlus on esitatud.
Nagu osutatud taotluse vormis, peab taotleja märkima muu hulgas üksikasjad taotluse objektiks oleva ravimi kohta, taotluse õigusliku aluse, müügiloa ja tootmisettevõtte soovitava omaniku, harvakasutatavate ravimite staatusega seotud teabe, teadusliku hinnangu ja pediaatrilise arenduskava.
1.3. Kokkuvõte ravimi omaduste, märgistuse ja infolehe sisu kohta.
1.3.1. Ravimi omaduste kokkuvõte
Taotleja esitab artikli 11 kohase ravimi omaduste kokkuvõtte.
1.3.2. Märgistus ja infoleht
Esitatakse ettepanek sise- ja välispakendi märgistuse ja infolehe sisu kohta. Need peavad olema kooskõlas kohustuslike elementide loeteluga, mis on toodud inimtervishoius kasutatavate ravimite märgistust (artikkel 63) ja infolehti (artikkel 59) käsitlevas V jaotises.
1.3.3. Maketid ja näidised
Peale selle esitab taotleja asjaomase ravimi sise- ja välispakendi näidised või maketid, märgistuse ja infolehed.
1.3.4. Liikmesriikides juba heaks kiidetud kokkuvõtted ravimite omaduste kohta.
Koos taotluse juurde kuuluva haldusteabega esitab taotleja artiklite 11 ja 21 kohased koopiad kõigist ravimi omaduste kokkuvõtetest, mis on liikmesriikide poolt heaks kiidetud, ning loetelu riikidest, kus taotlus on sisse antud.
1.4. Teave ekspertide kohta
Vastavalt artikli 12 lõikele 2 peavad eksperdid esitama üksikasjalikud aruanded oma tähelepanekutest dokumentide kohta ning müügiloa taotlusse, eriti moodulitesse 3, 4 ja 5 (vastavalt keemia-, farmaatsia- ja bioloogiaalane dokumentatsioon, mittekliiniliste uuringute dokumentatsioon ning kliiniliste uuringute dokumentatsioon) kuuluvate andmete kohta. Ekspertide aruanne sisaldab kriitilist hinnangut ravimi kvaliteedi ning loomade ja inimestega tehtud uuringute kohta ning kõiki hindamisega seotud asjakohaseid andmeid.
Need nõuded täidetakse kvaliteeti käsitleva, mittekliinilise (andmed loomadega tehtud katsetest) ja kliinilise ülevaate esitamisega, mis paigutatakse müügiloa taotluse toimiku moodulisse 2. Moodulis 1 esitatakse ekspertide allkirjadega deklaratsioon koos lühikese ülevaatega nende hariduskäigust, praktilisest ettevalmistusest ja kogemustest. Ekspertidel peab olema sobiv tehniline või kutsealane kvalifikatsioon. Tehakse teatavaks eksperdi ja taotleja kutsealane seotus.
1.5. Erinõuded mitmesuguste taotluse liikide puhul.
Erinõudeid mitmesugustele taotluse liikidele käsitletakse käesoleva lisa II osas.
1.6. Keskkonnaohu hindamine
Vajadusel sisaldavad müügiloa taotlused ohuhindamist, mis annab ülevaate ravimi kasutamise ja kõrvaldamisega seotud ohtudest keskkonnale ning sisaldab ettepanekut asjakohase märgistuse kohta. Antakse ülevaade GMOsid (geneetiliselt muundatud organisme) sisaldavate või neist koosnevate ravimite (muundatud organismide tahtliku keskkonda viimist käsitleva ning nõukogu direktiivi 90/220/EMÜ kehtetuks tunnistava Euroopa Parlamendi ja nõukogu 12. märtsi 2001. aasta direktiivi 2001/18/EÜ ( 23 ) artikli 2 tähenduses) keskkonda viimisega seotud ohtudest.
Keskkonnaohtlikkusega seotud teave paigutatakse mooduli 1 juurde liite kujul.
See teave esitatakse direktiivi 2001/18/EÜ sätete kohaselt, võttes arvesse kõiki komisjoni poolt seoses nimetatud direktiivi rakendamisega avaldatud suunisdokumente.
Teave sisaldab:
Lisatakse koostaja allkiri ja koostamise kuupäev, teave koostaja hariduskäigu, praktilise väljaõppe ja töökogemuste kohta ning koostaja ja taotleja seotuse kohta.
2. MOODUL 2: KOKKUVÕTTED
Selle mooduli eesmärk on kokku võtta müügiloa taotluse toimiku moodulites 3, 4 ja 5 sisalduvad keemia-, farmaatsia- ja bioloogiaalased andmed, mittekliinilised andmed ja kliinilised andmed ning esitada käesoleva direktiivi artiklis 12 kirjeldatud aruanded/ülevaated.
Tuuakse välja kriitilised seisukohad koos analüüsidega. Esitatakse tabelitega täiendatud faktikokkuvõtted. Neis aruannetes antakse ristviited tabelitele või moodulis 3 (keemia-, farmaatsia- ja bioloogiaalased andmed), moodulis 4 (mittekliinilised andmed) ja moodulis 5 (kliinilised andmed) esitatud põhilistele dokumentidele.
Moodulis 2 sisalduv teave esitatakse vastavalt „Teadaande taotlejatele” köites 2 antud vormi, sisu ja nummerdamist kirjeldavatele juhistele. Ülevaated ja kokkuvõtted peavad vastama alljärgnevalt sätestatud peamistele põhimõtetele ja nõuetele.
2.1. Ammendav sisukord
Moodul 2 sisaldab moodulites 2–5 esitatud teadusalase dokumentatsiooni sisukorda.
2.2. Sissejuhatus
Esitatakse teave taotluse objektiks oleva ravimi farmakoloogilise rühma, toimemehhanismi ja kavandatava kliinilise kasutuse kohta.
2.3. Ülevaade kvaliteedist
Kvaliteediülevaates esitatakse ülevaatlikult keemia-, farmaatsia- ja bioloogiaalaste andmetega seotud teave.
Tõstetakse esile kvaliteediga seotud olulisi kriitilisi näitajaid ja küsimusi, antakse põhjendused juhtumitele, mil pole järgitud asjakohaseid suuniseid. See dokument järgib mooduli 3 teemat ja toob välja vastavad üksikasjalikud andmed.
2.4. Mittekliiniline ülevaade
Nõutav on ravimi loomkatsete ja in vitro katsetuste terviklik ja kriitiline hindamine. Arutletakse katsetuste strateegia üle, esitatakse selle põhjendused ja asjakohastest suunistest kõrvalekaldumise põhjused.
Välja arvatud biopreparaatide puhul, esitatakse hinnang lisandite ja laguproduktide sisalduse kohta ning prognoositakse nende võimalikku farmakoloogilist ja toksikoloogilist mõju. Kajastatakse mittekliinilistes katsetes kasutatud ühendi ning turustatava toote vaheliste farmakodünaamika, keemilise vormi ja lisanditesisalduse erinevuste võimalikke tagajärgi.
Biopreparaatide puhul hinnatakse mittekliinilistes uuringutes ja kliinilistes uuringutes kasutatud materjali ning turustatava toote võrreldavust.
Uued abiained peavad läbima ohutuse erihindamise.
Määratletakse ravimi mittekliinilistes katsetustes tõestatud omadused ja arutletakse ohutusalaste tähelepanekute tagajärgede üle kavatsetava kasutusviisi puhul inimestel.
2.5. Kliiniline ülevaade
Kliiniline ülevaade peab andma kliinilises kokkuvõttes ja moodulis 5 sisalduvate kliiniliste andmete kriitilise analüüsi. Esitatakse lähenemisviis ravimi kliinilisele arendusele, kaasa arvatud uuringute kavandamine, nendega seotud otsustused ning nende läbiviimise käik.
Esitatakse lühike ülevaade kliinilistest tähelepanekutest, sealhulgas tähtsad kitsendused ning kliinilistel uuringutel põhinev kasulikkuse ja ohtude hinnang. Tõlgendatakse viisi, kuidas efektiivsuse ja ohutuse alased tähelepanekud toetavad kavandatavaid annuseid ja kasutusnäidustusi ning hinnatakse, kuidas toote omaduste kokkuvõte ja muud käsitlusviisid aitavad kasulikkust optimeerida.
Seletatakse arenduses käsitletud efektiivsuse või ohutuse küsimusi ja lahendamata probleeme.
2.6. Mittekliiniline kokkuvõte
Esitatakse loomadel ja in vitro läbi viidud farmakoloogiliste, farmakokineetiliste ja toksikoloogiliste uuringute tulemused ning kirjalikud tabelite vormis kokkuvõtted järgmises järjestuses:
2.7. Kliiniline kokkuvõte
Esitatakse üksikasjalik faktiline kokkuvõte moodulis 5 sisalduvast kliinilisest teabest ravimi kohta. See hõlmab kõigi biofarmatseutiliste, kliinilise farmakoloogia alaste ning kliinilise efektiivsuse ja ohutuse alaste uuringute tulemusi. Tuleb anda ülevaade igast üksikuuringust.
Kokkuvõtlik kliiniline teave esitatakse järgmises järjestuses:
3. MOODUL 3: KEEMIA-, FARMAATSIA- JA BIOLOOGIAALANE TEAVE KEEMILISI JA/VÕI BIOLOOGILISI TOIMEAINEID SISALDAVATE AINETE KOHTA
3.1. Vorm ja esitus
Mooduli 3 üldine plaan on järgmine:
3.2. Sisu: põhiprintsiibid ja -nõuded
(1) |
Esitatavad keemia-, farmaatsia- ja bioloogiaalased andmed peavad sisaldama nii toimeaine kui valmisravimi osas kogu asjakohast teavet järgmiste punktide kohta: arendus, tootmisprotsess, iseloomustus ja omadused, kvaliteedikontrolli toimingud ja nõuded, püsivus ning koostise kirjeldus ja valmisravimi esitus. |
(2) |
Teave esitatakse kahes peamises jaos, millest üks käsitleb vastavalt toimeainet või toimeaineid ja teine valmisravimit. |
(3) |
Käesolevas moodulis antakse lisaks üksikasjalik teave toimeaine(te) tootmiseks kasutava(te) lähte- ja toorainete kohta ja valmistootes sisalduvate abiainete kohta. |
(4) |
Kõiki toimeaine ja valmisravimi kontrollimise võtteid ja meetodeid kirjeldatakse piisavalt üksikasjalikult, et pädeva asutuse taotlusel oleks võimalik nende kordamise teel teha kontrollkatseid. Kõik katsemenetlused peavad vastama oma aja teaduslikult põhjendatud teadmiste tasemele ning olema valideeritud; esitatakse valideerimisuuringute tulemused. Kui kasutatakse Euroopa farmakopöas kirjeldatud katsemenetlusi, asendatakse need kirjeldused asjakohaste ja üksikasjalike viidetega monograafiatele ja üldpeatükkidele. |
(5) |
Euroopa farmakopöa monograafiaid kohaldatakse kõigi selles loetletud ainete, preparaatide ja ravimvormide suhtes. Teiste ainete puhul võib iga liikmesriik nõuda oma riikliku farmakopöa kasutamist. Kuid juhul, kui Euroopa farmakopöas või liikmesriigi farmakopöas kirjeldatud lähteaine on toodetud viisil, mis võib jätta lisandeid, mida ei ole farmakopöa monograafia alusel kontrollitud, tuleb teatavaks teha kõnealused lisandid ning nende suurimad lubatud piirnormid ning esitada sobiva katsemenetluse kirjeldus. Kui Euroopa farmakopöa monograafias või liikmesriigi farmakopöas sisalduv spetsifikatsioon osutub aine kvaliteedi tagamisel ebapiisavaks, võivad pädevad asutused nõuda müügiloa omanikult asjakohasemaid spetsifikatsioone. Pädevad asutused teatavad sellest kõnealuse farmakopöa eest vastutavatele asutustele. Müügiloa omanik esitab kõnealuse farmakopöa eest vastutavatele asutustele andmed oletatava puuduse ning täiendavalt rakendatud spetsifikatsioonide kohta. Euroopa farmakopöas kirjeldatud analüüsimenetluste kasutamisel asendatakse see kirjeldus igas asjakohases jaos asjaomase üksikasjaliku viitega monograafia(te)le ja üldpeatükile. |
(6) |
Juhul, kui lähteainet, toorainet, toimeainet või abiainet või -aineid ei ole kirjeldatud Euroopa ega liikmesriigi farmakopöas, võidakse heaks kiita kolmanda riigi farmakopöa monograafia järgimine. Sellisel juhul esitab taotleja monograafia koopia, millele vajaduse korral lisatakse monograafias sisalduvate analüüsimenetluste valideerimine ning tõlge. |
(7) |
Kui toimeaine ja/või lähte- ja tooraine või abiaine(d) esinevad mõnes Euroopa farmakopöa monograafias, võib taotleja taotleda vastavussertifikaati, mis, juhul kui selle on välja andnud Euroopa Ravimikvaliteedi direktoraat, esitatakse käesoleva mooduli asjakohases jaos. Need Euroopa farmakopöa monograafiale vastavuse sertifikaadid võivad asendada vastava jao käesolevas moodulis kirjeldatud andmeid. Tootja kinnitab taotlejale kirjalikult, et tootmisprotsessi ei ole muudetud pärast vastavussertifikaadi saamist Euroopa Ravimikvaliteedi direktoraadilt. |
(8) |
Täpselt määratletud toimeaine korral võib toimeaine tootja või taotleja esitada:
i)
tootmisprotsessi üksikasjaliku kirjelduse;
ii)
kvaliteedikontrolli tootmise ajal; ja
iii)
protsessi valideerimise, mille toimeaine tootja annab eraldi dokumendina toimeaine põhitoimiku kujul vahetult pädevale asutustele. Sel juhul esitab tootja taotlejale siiski kõik andmed, mida taotleja võib vajada ravimi eest vastutuse võtmisel. Tootja kinnitab taotlejale kirjalikult, et tagab kõigi ravimipartiide ühetaolisuse ega muuda valmistamisprotsessi ega spetsifikatsioone sellest taotlejale teatamata. Sellist muutmistaotlust tõendavad dokumendid ja andmed esitatakse pädevatele asutustele; need dokumendid ja andmed edastatakse ka taotlejale, kui need puudutavad toimeaine põhitoimiku avatud osa. |
(9) |
Loomade spongioosse entsefalopaatia edasikandumise vältimise erimeetmed (mäletsejalistelt saadud materjalide puhul): taotleja peab igas tootmisprotsessi järgus tõendama kasutatavate materjalide vastavust „Juhistele loomade spongioosse entsefalopaatia tekitajate veterinaarravimite kaudu edasikandumise ohu vähendamiseks” ning selle ajakohastatud variantidele, mille komisjon on avaldanud Euroopa Liidu Teatajas. Vastavust nimetatud juhistele saab tõendada üksnes Euroopa Ravimikvaliteedi Direktoraadi välja antud asjakohasele monograafiale vastavuse sertifikaadiga või siis vastavust kinnitavate teaduslike andmete esitamisega. |
(10) |
Esitatakse võimalikest juhuslikest lisanditest (viiruslikest või mitteviiruslikest) tuleneva ohu hindamist käsitlev teave, mis on sätestatud asjakohastes juhistes või Euroopa farmakopöa asjakohases monograafias ja üldpeatükis. |
(11) |
Kirjeldatakse asjakohase üksikasjalikkusega mis tahes eriseadeldisi ja sisseseadet, mida võidakse kasutada mõnes ravimi tootmisprotsessi järgus või kontrolltoimingute käigus. |
(12) |
Kui toode kuulub käesoleva direktiivi kohaldamisalasse kooskõlas Euroopa Parlamendi ja nõukogu määruse (EL) 2017/745 ( 24 ) artikli 1 lõike 8 teise lõiguga või artikli 1 lõike 9 teise lõiguga, peab müügiloa toimik sisaldama toote seadme-osa kohta kõnealuse määruse I lisas sätestatud üldiste ohutus- ja toimivusnõuete suhtes tehtud vastavushindamise tulemusi (kui need on kättesaadavad), mis sisalduvad tootja ELi vastavusdeklaratsioonis või teavitatud asutuse väljastatud vastavas sertifikaadis, mille alusel tootja võib meditsiiniseadmele kinnitada CE-märgise. Kui toimik ei sisalda esimeses lõigus osutatud vastavushindamise tulemusi ja kui seadme eraldi kasutamise korral peab vastavalt määrusele (EL) 2017/745 vastavushindamises osalema teavitatud asutus, nõuab asutus, et taotleja esitab seadme-osa kõnealuse määruse I lisas sätestatud asjakohastele üldistele ohutus- ja toimivusnõuetele vastavuse kohta arvamuse, mille on koostanud teavitatud asutus, mis on vastavalt kõnealusele määrusele määratud seda tüüpi seadet hindama. |
3.2.1. |
Toimeaine(d) 3.2.1.1. Üldine teave ning teave lähte- ja toormaterjalide kohta
a)
Esitatakse teave toimeaine nimetuste kohta, kaasa arvatud soovituslik rahvusvaheline mittekaubanduslik nimetus (INN), nimetus Euroopa farmakopöas ning vajadusel keemilised nimetused. Samuti esitatakse struktuurivalem, sealhulgas nii suhteline kui absoluutne stereokeemiline valem, molekulivalem ja suhteline molekulmass. Biopreparaatide puhul tuleb vajadusel esitada aminohapete järjestuse skeem ja suhteline molekulmass. Esitatakse loetelu toimeaine füüsikalis-keemilistest ja muudest asjakohastest omadustest, biopreparaatide puhul kaasa arvatud bioloogiline aktiivsus.
b)
Käesolevas lisas kasutatud mõiste lähtematerjalid tähistab kõiki materjale, millest toodetakse või ekstraheeritakse toimeainet. Biopreparaatide puhul tähistab lähtematerjal mis tahes bioloogilise päritoluga materjali, näiteks mikroorganisme, taimseid või loomseid kudesid või organeid, inim- või loomse päritoluga rakke või vedelikke (kaasa arvatud veri ja vereplasma) ja biotehnoloogilisi rakustruktuure (rekombinantsed või mitterekombinantsed rakusubstraadid, kaasa arvatud tüvirakud). Biopreparaat on toode, mille toimeaine on bioloogiline aine. Bioloogiline aine on aine, mille tootmiseks või saamiseks kasutatakse bioloogilist materjali ja mille omaduste kirjeldamiseks ja kvaliteedi määramiseks on vaja kombineerida füüsikalisi, keemilisi ja bioloogilisi katseid tootmisprotsessi ja selle kontrolliga. Biopreparaatideks loetakse järgmisi tooteid: immunoloogilised ravimid ning inimese verest ja inimese vereplasmast saadud ravimid vastavalt artikli 1 lõigete 4 ja 10 määratlustele; ravimid, mis kuuluvad määruse (EMÜ) nr 2309/93 lisa A osa reguleerimisalasse; kõrgtehnoloogilised ravimid käesoleva lisa IV osa määratluses. Mis tahes muid toimeaine(te) valmistamiseks või ekstraheerimiseks kasutatavad aineid, millest toimeainet otseselt ei eraldata, näiteks reaktiive, kasvusubstraate, vasikaloote seerumit, lisaaineid, kromatograafias kasutatavaid puhvreid jne loetakse toormaterjalideks. 3.2.1.2. Toimeaine(te) tootmise protsess
a)
Toimeaine tootmise protsessi kirjeldus annab ettekujutuse taotleja seotusest toimeaine tootmisega. Et tootmisprotsessi ja selle kontrolli piisavalt kirjeldada, tuleb esitada ameti avaldatud juhistes sätestatud asjakohane teave.
b)
Loetletakse kõik toimeaine(te) tootmiseks vajalikud materjalid, näidates millises tootmisprotsessi osas neid kasutatakse. Esitatakse teave nende materjalide kvaliteedi ja kontrolli kohta. Esitatakse teave, mis tõendab materjalide vastavust nende kavandatud kasutusviisi kohastele standarditele. Loetletakse toormaterjalid ning dokumenteeritakse andmed nende kvaliteedi ja kontrollimise kohta. Esitatakse iga tootja nimi, aadress ja amet, kaasa arvatud lepingulised töövõtjad ning kõik toomise ja katsetamisega seotud kavandatavad tootmiskohad ja -rajatised.
c)
Biopreparaatide puhul kohaldatakse järgmisi lisanõudeid. Lähtematerjalide päritolu ning tausta kirjeldatakse ning see dokumenteeritakse. Seoses loomade spongioossete entsefalopaatiate edasikandumise vältimise erimeetmetega peavad taotlejad tõestama, et toimeaine vastab „Juhistele loomade spongioosse entsefalopaatia tekitajate veterinaarravimite kaudu edasikandumise ohu vähendamiseks” ning selle ajakohastatud variantidele, mille komisjon on avaldanud Euroopa Liidu Teatajas. Rakupankade kasutamisel tõendatakse, et rakuomadused on püsinud muutumatuna tootmisel kasutatud passaažide käigus ja pärast seda. Külvimaterjale, rakupanku, seerumi- ja plasmasegusid ning muid bioloogilise päritoluga aineid ja võimaluse korral nende lähtematerjale kontrollitakse juhuslike lisandite suhtes. Kui potentsiaalsete haigusetekitajate juhuslik sisaldus on vältimatu, kasutatakse vastavat ainet ainult sel juhul, kui täiendava töötlemisega tagatakse nende kõrvaldamine ja/või inaktiveerimine, mida seejärel tuleb kinnitada. Võimaluse korral põhineb vaktsiini tootmine külvipartiide süsteemil ja loodud rakupankadel. Bakteri- ja viirusevaktsiinide puhul on vaja nakkusetekitaja omadused külvides tõestada. Lisaks sellele on elusvaktsiinide puhul vaja külvides tõestada omaduste nõrgenemise püsivus; kui see ei ole piisav, esitatakse ka tõendusmaterjal nõrgenemise kohta tootmisjärgus. Inimverest või inimese vereplasmast saadud ravimite puhul kirjeldatakse lähtematerjali päritolu ja kriteeriume ning kogumis-, transportimis- ja säilitamismenetlusi ja dokumenteeritakse need. Kirjeldatakse tootmisrajatisi ja -sisseseadet.
d)
Vajadusel esitatakse igas kriitilises järgus tehtud kontrollkatsed ja heakskiitmiskriteeriumid, teave kvaliteedi ja vahesaaduste kontrolli kohta ning tootmisprotsessi valideerimise ja/või hindamise uuringud.
e)
Kui potentsiaalsete nakkusetekitajate juhuslik sisaldus on vältimatu, kasutatakse vastavat ainet ainult sel juhul, kui täiendava töötlemisega tagatakse nende kõrvaldamine ja/või inaktiveerimine, mida on vaja kinnitada viirusohutuse hindamist käsitlevas jaos.
f)
Esitatakse toimeaine tootmisprotsessis ja/või tootmispaigas arenduse käigus tehtud muudatuste kirjeldused. 3.2.1.3. Toimeaine(te) iseloomustus Esitatakse toimeaine struktuuri ja muid omadusi selgitavad andmed. Esitatakse mis tahes füüsikalis-keemilistel ja/või immunokeemilistel ja/või bioloogilistel meetoditel põhinevate toimeainete struktuuri kinnitus ning teave lisandite kohta. 3.2.1.4. Toimeaine(te) kontroll Esitatakse üksikasjalik teave toimeainete tavapäraseks kontrollimiseks kasutatavate spetsifikatsioonide, analüüsimeetodite ja nende valideerimise kohta ning spetsifikatsioonide valiku põhjendus. Esitatakse arenduse käigus toodetud üksikpartiide kontrolli tulemused. 3.2.1.5. Etalonid või etalonained Märgitakse etalonpreparaadid või standardid ja kirjeldatakse neid üksikasjalikult. Vajaduse korral kasutatakse Euroopa farmakopöa keemilisi ja bioloogilisi etalonmaterjale. 3.2.1.6. Toimeaine pakend ja sulgemine Esitatakse toimeaine pakendi ja sulgemissüsteemi(de) kirjeldus ja nende spetsifikatsioonid. 3.2.1.7. Toimeaine(te) püsivus
a)
Võetakse kokku läbiviidud uuringud, kasutatud protokollid ja uuringute tulemused.
b)
Asjakohases vormis tuuakse ära püsivusalaste uuringute üksikasjalikud tulemused, kaasa arvatud teave andmete saamiseks kasutatud analüüsivõtete kohta ja nende võtete valideerimise kohta.
c)
Esitatakse loa andmise järgse püsivuse protokoll ja püsivuse tagamise kohustus. |
3.2.2. |
Valmisravim 3.2.2.1. Valmisravimi kirjeldus ja koostis Esitatakse valmisravimi kirjeldus ja selle koostis. See teave peab sisaldama ravimvormi ja koostise kirjeldust koos valmisravimi kõigi koostisosade loeteluga, nende sisaldusega ühes ühikus ja igaühe funktsiooniga järgmiste ainete puhul:
—
toimeaine(d),
—
abiainete komponendid, olenemata nende olemusest ja kasutatud kogusest, k.a värvained, säilitusained, vaktsiinide abiained, stabilisaatorid, paksendajad, emulgaatorid, lõhna- ja maitseühendid, aromaatained jne,
—
neelamiseks või muul viisil patsiendile manustamiseks mõeldud ravimite kattekomponendid, nt kapslid, želatiinkapslid, rektaalselt manustatavad kapslid, kaetud tabletid, kilekattega tabletid jne,
—
kõnealustele andmetele lisatakse kõik asjakohased andmed pakendi ning vajaduse korral selle sulgemisviisi ning kasutamis- või manustamisvahendite kohta, mis antakse ravimiga kaasa.
Olenemata artikli 8 lõike 3 punkti c sätete kohaldamisest, on ravimikomponentide kirjeldamisel kasutatavad tavamõisted järgmised:
—
Euroopa farmakopöasse või sealt puudumisel mõne liikmesriigi farmakopöasse kantud ainete puhul: kõnealuse monograafia põhinimetus koos viitega asjaomasele farmakopöale,
—
muude ainete puhul Maailma Tervishoiuorganisatsiooni soovitatud rahvusvaheline mittekaubanduslik nimetus (INN) või selle puudumisel täpne teaduslik nimetus; rahvusvahelise mittekaubandusliku nimetuse või täpse teadusliku nimetuseta aineid kirjeldatakse seletuse kaudu, kuidas ja millest need valmistati, ning lisatakse vajaduse korral kõik muud asjakohased andmed,
—
värvaine puhul E-kood, millega tähistatakse värvainet vastavalt nõukogu 12. detsembri 1977. aasta direktiivile 78/25/EMÜ ravimites lubatud värvaineid käsitlevate liikmesriikide eeskirjade ühtlustamise kohta (
25
) ja/või Euroopa Parlamendi ja nõukogu 30. juuni 1994. aasta direktiivile 94/36/EÜ toiduainetes kasutatavate värvainete kohta. (
26
)
Ravimite toimeainete kvantitatiivsete andmete esitamisel on sõltuvalt asjaomasest ravimvormist vaja täpsustada selle massi või bioloogilise aktiivsuse ühikute arvu kas iga toimeaine doosiühiku või massi- või mahuühiku kohta. Ühendites või derivaatides esinevate toimeainete puhul märgitakse kogus üldmassina ja vajaduse korral molekuli aktiivosa või -osade massina. Ravimite puhul, milles sisalduvale toimeainele taotletakse liikmesriigis müügiluba esimest korda ja mille toimeaine on sool või hüdraat, esitatakse toimeaine kvantitatiivsed andmed süstemaatiliselt molekuli aktiivosa või -osade massina. Kõigi liikmesriikides hiljem loa saanud ravimite kvantitatiivset koostist väljendatakse ühe ja sama toimeaine osas ühtmoodi. Bioloogilise aktiivsuse ühikuid kasutatakse ainete puhul, mida ei saa molekulaarselt määratleda. Kui Maailma Tervishoiuorganisatsioon on määratlenud rahvusvahelise bioloogilise aktiivsuse ühiku, siis kasutatakse seda. Kui rahvusvahelist ühikut ei ole määratletud, peavad bioloogilise aktiivsuse ühikud olema väljendatud nii, et ainete toime on nende alusel üheti mõistetav. 3.2.2.2. Farmatseutiline arendus See peatükk on pühendatud arendusalastele uuringutele, mida tehakse annustamise, tootmisprotsessi, koostise, pakendite sulgemise süsteemi, mikrobioloogiliste täienduste ja kasutamisjuhendi kooskõlla viimiseks müügiloa taotluse toimikus märgitud kavatsetava kasutusviisiga. Peatükis kirjeldatavad uuringud erinevad spetsifikatsioonide järgi tehtavatest kontrollkatsetest. Osutatakse ja kirjeldatakse koostise ja töötlemisvõtete kriitilisi näitajaid, mis võivad mõjutada partii reprodutseeritavust, ravimi efektiivsust ja kvaliteeti. Vajadusel viidatakse toetavatele lisaandmetele müügiloa taotluse mooduli 4 (Mittekliiniliste uuringute andmed) ja mooduli 5 (Kliiniliste uuringute andmed) asjakohastes peatükkides.
a)
Dokumenteeritakse toimeaine sobivus abiainetega ning tähtsamad füüsikalis-keemilised näitajad, mis võivad mõjutada valmisravimi efektiivsust või kombineeritud ravimi eri toimeainete omavahelist kokkusobivust.
b)
Põhjendatakse abiainete valikut, eriti igaühe otstarbe ja kontsentratsiooni seisukohast.
c)
Kirjeldatakse valmistoote arendust, arvestades kavandatavat manustamis- ja kasutamisviisi.
d)
Põhjendatakse muudatusi ettenähtud kontsentratsioonis.
e)
Kui tegemist on füüsikalis-keemiliste ja bioloogiliste omadustega, osutatakse igale valmistoote efektiivsust mõjutavale näitajale ning dokumenteeritakse need.
f)
Kajastatakse tootmisprotsessi valikut ja optimeerimist ning erinevusi põhiliste kliiniliseks katsetamiseks mõeldud partiide tootmises kasutatud protsessi ja kavandatava valmisravimi tootmisprotsessi vahel.
g)
Dokumentaalselt kajastatakse valmistoote ladustamiseks, veoks ja kasutamiseks mõeldud pakendamise ja pakendite sulgemise süsteeme. Võib osutuda vajalikuks käsitleda pakendi ja ravimi vahelist võimalikku vastasmõju.
h)
Ravimvormi mikrobioloogilised lisandid steriilse ja mittesteriilse toote korral peavad olema kooskõlas Euroopa farmakopöa ettekirjutustega ja nende kohaselt kirjeldatud.
i)
Märgistamiseks vajaliku toetava lisateabe andmisel tuleb dokumenteerida valmistoote sobivus lahjendusvedelikega või doseerimisvahenditega. 3.2.2.3. Valmisravimi tootmisprotsess
a)
Artikli 8 lõike 3 punkti d kohasele müügiloataotlusele lisatud valmistamisviisi kirjeldus koostatakse nii, et tekiks ammendav ülevaade kasutatavate toimingute laadist. Selleks peab kirjeldus sisaldama vähemalt järgmist:
—
valmistamise eri etapid, kaasa arvatud kontrollimisvõtted ja heakskiitmise kriteeriumid, et oleks võimalik hinnata, kas ravimvormi tootmisel kasutatud protsessid oleksid võinud põhjustada komponentides ebasoovitavaid muutusi,
—
pideva tootmise korral täielikud andmed valmistoote ühetaolisuse tagamiseks võetud ettevaatusabinõude kohta,
—
eksperimentaaluuringud valmistamisprotsessi valideerimiseks, kui kasutatakse ebastandardset valmistamisviisi või kui see on ravimi seisukohast äärmiselt oluline,
—
steriilsete ravimite puhul kasutatud steriliseerimisprotsesside ja/või aseptiliste meetodite üksikasjad,
—
partiide koostamise üksikasjalik skeem.
Esitatakse iga tootja nimi, aadress ja amet, kaasa arvatud lepingulised töövõtjad, ning iga tootmise ja katsetamisega seotud kavandatav tootmiskoht või rajatis.
b)
Lisatakse andmed tootmisprotsessi vaheetappidel tootmisprotsessi muutumatuse tagamiseks tehtavate kontrollkatsete kohta. Sellised katsed on olulised selleks, et kontrollida ravimi vastavust valemile, kui taotleja teeb erandkorras ettepaneku rakendada lõpptoote kontrollimisel sellist analüüsimeetodit, mis ei näe ette kõikide toimeainete kontrolli (või kõikide selliste abiainekomponentide kontrolli, millele kehtivad samasugused nõuded kui toimeainetele). Sama kehtib ka siis, kui lõppoote kvaliteedi kontroll sõltub tootmisaegsetest kontrollkatsetest, eelkõige sel juhul, kui ravimit määratletakse peamiselt valmistamismeetodi alusel.
c)
Esitatakse tootmisprotsessi kriitiliste järkude või katsete valideerimiseks kasutatavate uuringute kirjeldused ja dokumenteeritud tulemused. 3.2.2.4. Abiainete kontroll
a)
Loetletakse abiainete tootmiseks vajalikud materjalid, näidates, millises tootmisprotsessi staadiumis iga materjali kasutatakse. Esitatakse teave nende materjalide kvaliteedi ja kontrollimise kohta. Samuti esitatakse teave, mis näitab, et materjalid vastavad nende kavatsetava kasutuse aspektist asjakohastele standarditele. Värvaine peab igal juhul vastama direktiivide 78/25/EMÜ ja/või 94/36/EÜ nõuetele. Lisaks peab värvaine vastama muudetud direktiivis 95/45/EÜ sätestatud puhtusekriteeriumidele.
b)
Iga abiaine kohta antakse üksikasjalik spetsifikatsioon ja selle põhjendus. Kirjeldatakse analüüsivõtteid ja valideeritakse need nõuetekohaselt.
c)
Erilist tähelepanu pööratakse inim- või loomse päritoluga abiainetele. Seoses loomade spongioossete entsefalopaatiate edasikandumise vältimise erimeetmetega peab taotleja ka abiainete osas tõendama, et ravimit toodetakse kooskõlas loomade spongioosse entsefalopaatia tekitajate ravimite kaudu kandumise ohu vähendamist käsitlevate suuniste ja nende ajakohastatud variantidega, mille komisjon on avaldanud Euroopa Liidu Teatajas. Nimetatud juhistele vastavust võib tõendada kas soovitavalt Euroopa farmakopöa transmissiivset spongioosset entsefalopaatiat käsitlevale asjakohasele monograafiale vastavuse sertifikaadi esitamisega või seda vastavust kinnitavate teaduslike andmete esitamisega.
d)
Uued abiained Abiaine(te) puhul, mida kasutatakse ravimites esimest korda või mida manustatakse uuel teel, esitatakse vastavalt eespool kirjeldatud toimeainet käsitlevale vormile kõik tootmise üksikasjad, iseloomustus, kontrollimine koos ristviidetega nii kliinilistele kui mittekliinilistele toetavatele andmetele ohutuse kohta.
Lisatakse dokument, mis sisaldab üksikasjalikku keemia-, farmaatsia- ja bioloogiaalast teavet. See teave peab olema vormistatud sama skeemi järgi kui toimeaine(te)le pühendatud peatükk moodulis 3.
Teave uute abiainete kohta võib olla esitatud omaette dokumendina eelmistes lõikudes kirjeldatud vormi järel. Kui taotleja ei ole isik, kes toodab uut abiainet, tehakse nimetatud omaette dokument kättesaadavaks taotlejale, kes esitab selle pädevale asutusele.
Lisateave uue abiaine toksilisuseuuringute kohta esitatakse toimiku moodulis 4.
Kliinilised uuringud esitatakse moodulis 5.
3.2.2.5. Valmisravimi kontroll Lõpptoote kontrollimisel moodustavad ravimipartii kõik ravimvormi ühikud, mis on valmistatud ühesugusest materjali algkogusest ning on läbinud ühed ja samad tootmis- ja/või steriliseerimistoimingud, või pideva tootmisprotsessikorral kõik teatava ajavahemiku jooksul valmistatud ühikud. Kui ei ole asjakohast põhjendust, võib valmistoote toimeainesisalduse suurim lubatud hälve valmistamise ajal olla kuni ± 5 %. Üksikasjalik teave tuleb esitada spetsifikatsioonide (levitamine ja kõlblikkusaeg) ja nende valiku kohta, analüüsimeetodite ja nende valideerimise kohta. 3.2.2.6. Etalonid või etalonmaterjalid Identifitseeritakse etalonpreparaadid ja valmisravimi kontrollimisel kasutatavad etalonid ja kirjeldatakse neid üksikasjalikult, kui seda pole eelnevalt tehtud toimeainet käsitlevas jaos. 3.2.2.7. Valmisravimi pakend ja sulgemine Kirjeldatakse pakendeid ja pakendite sulgemise süsteemi, kaasa arvatud kõik esmapakendite materjalid ja nende spetsifikatsioonid. Spetsifikatsioon peab sisaldama nimetust ja kirjeldust. Vajadusel lisatakse farmakopöaga hõlmamata meetodid (koos valideerimisega). Välispakendite osas, millel puudub seos ravimiga, antakse üksnes lühikirjeldus. Ravimi seisukohast oluliste välispakendite puhul antakse lisateavet. 3.2.2.8. Valmisravimi püsivus
a)
Tehakse kokkuvõte läbiviidud uuringuliikidest, kasutatud protokollidest ja uuringute tulemustest.
b)
Asjakohases vormis esitatakse püsivusuuringute üksikasjalikud tulemused, kaasa arvatud teave andmete saamiseks ja analüüsivõtete valideerimiseks kasutatud analüüsimeetodite kohta; vaktsiinide puhul esitatakse vajadusel ka teave kumulatiivse püsivuse kohta.
c)
Esitatakse loa andmise järgne püsivuse protokoll ja püsivuse tagamise kohustus. |
4. MOODUL 4: MITTEKLIINILISED ANDMED
4.1. Vorm ja esitus
Mooduli 4 üldine plaan on järgmine:
4.2. Sisu: põhiprintsiibid ja -nõuded
Erilist tähelepanu pööratakse järgmistele elementidele.
Farmakoloogilised ja toksikoloogilised testid peavad selgitama:
preparaadi võimalikku mürgisust ning selle mis tahes ohtlikku või soovimatut toksilist toimet, mis võib ilmneda inimtervishoius kasutamiseks kavandatud tingimustes; neid tuleb hinnata seoses asjaomase haigusseisundiga;
preparaadi kvalitatiivseid ja kvantitatiivseid farmakoloogilisi omadusi seoses selle kavandatava kasutamisega inimtervishoius. Kõik tulemused peavad olema usaldusväärsed ja üldkohaldatavad. Igal vajalikul juhul kasutatakse katsetamisviiside väljatöötamiseks ja tulemuste hindamiseks matemaatilisi ja statistilisi menetlusi.
Lisaks sellele tuleb arstidele esitada teave preparaadi raviomaduste ja võimaliku toksilisuse kohta.
Mõnede biopreparaatide, näiteks immunoloogiliste ravimite ning inimverest või inimese vereplasmast saadud ravimite puhul võib osutuda vajalikuks käesoleva mooduli nõuete kohandamine üksiktoodetele; seetõttu põhjendab taotleja läbiviidud katsetamiskava.
Katsetamiskava koostamisel arvestatakse järgmist:
kõikide katsete kavandamisel, mille puhul on vajalik preparaadi korduv manustamine, võetakse arvesse antikehade võimalikku teket ja nende kaasmõju;
paljunemisvõimet, embrüo/loote- ja perinataalset mürgistust ning mutageensust ja kantserogeensust käsitlevaid uuringuid. Kui kahtlustatakse toimeainest või ainetest erinevate komponentide toimet, võib uuringu asemel esitada kinnituse nende eemaldamise kohta.
Abiaine esmakordse kasutamise korral farmaatsia valdkonnas uuritakse selle toksikoloogilisi ja farmakokineetilisi omadusi.
Kui ravimi säilitamise ajal võib see märkimisväärselt laguneda, tuleb käsitleda laguproduktide toksilisi omadusi.
4.2.1. Farmakoloogia
Farmakoloogilisel uuringul võib järgida kaht erinevat lähenemisviisi.
Toimeainete kombinatsioonide uurimise põhjused võivad olla kas farmakoloogilised või tuleneda ravitoimest. Esimesel juhul toob farmakodünaamiline uuring välja need koosmõjud, mis võivad anda kombinatsioonile raviotstarbelise väärtuse. Teisel juhul, kui kombinatsioonile otsitakse teaduslikku põhjendust kliiniliste katsete abil, määratakse uuringuga kindlaks, kas kombinatsiooni loodetavat toimet saab näidata loomadel ning uuritakse vähemalt kõikide kõrvaltoimete osatähtsust.
4.2.2. Farmakokineetika
Farmakokineetika uurib toimeaine liikumist organismis ja hõlmab selliste ainete imendumist, jaotumist, metabolismi (biotransformatsiooni) ja eritumist.
Nende etappide uuringuid võib teha füüsikaliste, keemiliste või bioloogiliste meetoditega ja jälgides aine enda tegelikku farmakodünaamilist toimet.
Teavet jaotumise ja organismist väljutamise kohta on vaja kõikidel juhtudel, kui sellised andmed on hädavajalikud inimestele antavate dooside kindlaksmääramiseks, samuti kemoteraapias kasutatavate ainete (antibiootikumid jne) ja selliste ainete puhul, mille kasutamine sõltub muust toimest kui farmakodünaamiline toime (nt paljud diagnostilised reagendid jne).
In vitro uuringute eeliseks võrreldes in vivo loomkatsetega on inimpäritoluga katsematerjalide kasutamise võimalus (proteiinide sidumise võime, metabolism, ravimite vahelised vastasmõjud).
Kõiki farmakoloogilisi toimeaineid on vaja ka farmakokineetiliselt uurida. Käesoleva direktiivi sätete kohaselt uuritud teadaolevate ainete uute kombinatsioonide puhul ei nõuta farmakokineetilisi uuringuid, kui nende tegemata jätmist põhjendavad mürgisusuuringud ja kliinilised katsed.
Farmakokineetiliste uuringute plaan tehakse nii, et see võimaldab loom- ja inimkatsetes saadud andmete võrdlust ja ekstrapoleerimist.
4.2.3. Toksikoloogia
Ühekordse doosi mürgisus
Ühekordse doosi mürgisuse katse on selliste mürgistuste kvalitatiivne ja kvantitatiivne uuring, mis võivad tuleneda ravimis sisalduva(te) toimeaine(te) ühekordsest manustamisest samasuguses proportsioonis ja füüsikalis-keemilises olekus, nagu need esinevad asjaomases ravimis.
Ühekordse doosi mürgisuse katse viiakse läbi ameti avaldatud asjakohastele juhendite kohaselt.
Kordusdoosi mürgisus
Kordusdoosi mürgisuse katsete eesmärk on tuua esile kõik vaadeldava toimeaine või toimeainete kombinatsiooni korduva manustamisega kaasnevad füsioloogilised ja/või anatoomilis-patoloogilised muutused ning määrata kindlaks nende seos doosiga.
Üldjuhul on soovitav läbi viia kaks katset: lühiajaline katse, mis kestab kaks kuni neli nädalat, ja pikaajaline katse. Pikaajalise testi kestus sõltub kliinilistest kasutustingimustest. Selle eesmärk on kirjeldada võimalikke ebasoodsaid toimeid, millele tuleks tähelepanu pöörata kliinilistes katsetustes. Katse kestus on määratletud ameti avaldatud asjakohastes juhistes.
Genotoksilisus
Mutageense ja klastogeense toime uuringute eesmärk on selgitada välja muutused, mida aine võib tekitada organismi või raku geneetilises materjalis. Mutageensed ained võivad endast kujutada ohtu tervisele, kuna kokkupuude mutageenidega võib esile kutsuda mutatsioone loote arengus, mis omakorda võivad tekitada pärilikke kõrvalekaldeid ja somaatilisi mutatsioone, mis viivad vähi tekkeni. Sellised uuringud on kohustuslikud kõikide uute ainete puhul.
Kantserogeensus
Kantserogeensuse väljaselgitamise teste nõutakse tavaliselt järgmistel juhtudel:
Kõikide ravimite puhul, mida kavatsetakse kasutada patsientidel pika eluperioodi kestel kas pidevalt või vahelduvalt ja korduvalt.
Soovitavalt mõnede ravimite puhul, millel kahtlustatakse kantserogeenset toimet, s.o kantserogeenidega samast grupist või sarnase struktuuriga ravimite puhul, või kui korduvdoosi toksilisuseuuringud on andnud vastavat tõendusmaterjali.
Selgelt genotoksilisi ühendeid ei ole vaja uurida, kuna neid peetakse paljude liikide suhtes kantserogeenideks ja see toob vältimatult kaasa ohu ka inimestele. Kui sellist ravimit kavatsetakse pikaajaliselt manustada inimestele, võib osutuda vajalikuks pikaajaline uuring varaste kasvajaliste muutuste koheseks avastamiseks.
Paljunemisvõimet ja arengut kahjustav toksiline toime
Naise või mehe organismi reproduktiivse funktsiooni võimalikku kahjustumist ning järglastel ilmnevat kahjulikku mõju uuritakse asjakohaste katsete abil.
Need katsed hõlmavad toime uuringuid seoses täiskasvanud meeste ja naiste reproduktiivse funktsiooniga ning toksiliste ja teratogeensete toimete uuringuid kõikides arengufaasides viljastumisest kuni suguküpsuseni, kaasa arvatud latentsed toimed, kui uuritavat ravimit manustati naistele raseduse ajal.
Nende uuringute ärajätmine peab olema piisavalt põhjendatud.
Ravimi näidustustest olenevalt võivad ravimi manustamisel põhjendatud olla järglaste arengu jälgimisele suunatud lisauuringud.
Embrüo/loote mürgistuse uuringuid viiakse tavaliselt läbi kahe imetajaliigiga, millest üks ei tohiks olla pisinäriline. Perinataalseid ja sünnijärgseid uuringuid tehakse vähemalt ühe liigiga. Kui on teada, et ravimi ainevahetuskäik on teatavate liikide ja inimese puhul ühesugune, on soovitav lisada kõnealused liigid. Samuti on soovitav, et üks liik oleks sama mis kordusdoosi mürgisuse uuringutes.
Testide üksikasjade kavandamisel võetakse arvesse teaduse arengutaset taotluse esitamise ajal.
Lokaalne taluvus
Lokaalse taluvuse uuringute eesmärk on välja selgitada, kas kehapiirkonnad, mis võivad ravimiga kokku puutuda selle raviotstarbelisel kasutamisel, taluvad kõnealust ravimit (nii toime- kui ka abiaineid). Katsetamisstrateegiana kasutatakse menetlust, mis võimaldab eristada manustamise mehhaanilist toimet või puhtalt füüsikalis-keemilist toimet toksikoloogilisest või farmakodünaamilisest toimest.
Lokaalse taluvuse katseid tehakse preparaadiga, mis on parajasti väljaarendamisel inimtervishoius kasutamiseks, kasutades kontrollgruppidel lahjendusvahendeid või abiaineid. Vajadusel kaasatakse katsetesse positiivsed kontroll-/etalonained.
Lokaalse taluvuse katsete planeerimisel (liigi valik, kestus, manustamissagedus ja -teed ning annused) lähtutakse uuritavast probleemist ja kavandatavatest kliinilistest manustamistingimustest. Vajaduse korral uuritakse kohalike kahjustuste pöörduvust.
Loomkatsed võib asendada valideeritud in vitro katsetega, kui tulemused on ohutushindamise seisukohast võrreldava kvaliteedi ja informatiivsusega.
Välispidiselt kasutatavate kemikaalide puhul (nahale, rektaalselt või vaginaalselt) hinnatakse sensibiliseerivat toimet vähemalt ühes parajasti kättesaadavas katsesüsteemis (katsed merisigadega või kohalike lümfisõlmede proov).
5. MOODUL 5: KLIINILISTE UURINGUTE ANDMED
5.1. Vorm ja esitus
Mooduli 5 üldine plaan on järgmine:
5.2. Sisu: põhiprintsiibid ja -nõuded
Erilist tähelepanu pööratakse järgmistele elementidele.
Artikli 8 lõike 3 punkti i ja artikli 10 lõike 1 kohaselt esitatud kliiniliste andmete alusel peab olema võimalik esitada piisavalt põhjendatud ja teaduslikult usaldusväärne arvamus selle kohta, kas ravim vastab müügiloa andmise kriteeriumidele. Seega on oluline, et edastatakse kõik kliiniliste uuringute soodsad ja ebasoodsad tulemused.
Kliinilistele uuringutele peavad alati eelnema asjakohased farmakoloogilised ja toksikoloogilised testid, mis on tehtud loomadega vastavalt käesoleva lisa 4. osa nõuetele. Uurija peab tutvuma farmakoloogiliste ja toksikoloogiliste uuringute põhjal tehtud järeldustega, mistõttu peab taotleja esitama talle vähemalt uurija brošüüri, mis sisaldab enne kliiniliste uuringute algust teada olnud asjakohast teavet, sh keemia-, farmaatsia- ja bioloogiaalaseid andmeid, toksikoloogilisi, farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi andmeid loomadel tehtud uuringutest ning varasemate uuringute tulemusi, samuti kavandatud katsetuste olemust, ulatust ja kestust piisavalt põhjendavaid andmeid; nõudmise korral esitatakse täielikud farmakoloogilised ja toksikoloogilised aruanded. Inim- või loomse päritoluga materjalide puhul rakendatakse kõiki olemasolevaid vahendeid nakkusetekitajate leviku välistamiseks enne uuringu alustamist.
Müügiloa omanikud peavad korraldama põhilise kliinilise dokumentatsiooni (kaasa arvatud haiguslood, kuid välja arvatud isikute tervisekaardid) säilitamise andmete valdajate poolt:
Patsientide tervisekaarte säilitatakse kehtivate õigusaktidega või haigla, asutuse või erapraksise eeskirjadega lubatud maksimumaja jooksul.
Dokumente võib siiski alles hoida ka kauem, kui seda nõutakse õigusaktides või uuringu tellijaga sõlmitud lepingus. Uuringu tellija ülesanne on teavitada haiglat, asutust või erapraksist siis, kui dokumente enam ei vajata.
Uuringu tellija või muu andmevaldaja säilitab kogu uuringuga seotud dokumentatsiooni nii kaua, kuni preparaadi luba kehtib. Selline dokumentatsioon hõlmab: uuringuplaani, mis sisaldab uuringu põhjendust, eesmärke, statistilist kava ja metodoloogiat, uuringu tegemise ja juhtimise tingimusi ning üksikasju uuritava preparaadi ja kasutatud võrdlusravimi ja/või platseebo kohta; standardset töökorda; kõiki uuringuplaani ja menetlusi käsitlevaid kirjalikke arvamusi; uurija brošüüri; kõikide uuringus osalejate uuringulugusid; lõpparuannet; kontrollitõendit või -tõendeid, kui see/need on olemas. Uuringu tellija või järgmine omanik säilitab lõppaurannet viis aastat pärast seda, kui ravimi luba on kaotanud kehtivuse.
Lisaks Euroopa Ühenduses tehtud katsetustele korraldab müügiloa omanik dokumentatsiooni arhiveerimise vastavalt direktiivi 2001/20/EÜ sätetele ja üksikasjalikele rakendussuunistele.
Kõik andmete omanikuõiguse üleminekud dokumenteeritakse.
Asjakohaste asutuste taotluse korral tehakse kõik andmed ja dokumendid kättesaadavaks.
Kõikide kliiniliste uuringute andmed peavad olema piisavalt üksikasjalikud, et oleks võimalik teha objektiivne otsus:
Eespool nimetatud kliiniliste uuringute üksikasjad esitatakse pädevatele asutustele. Taotleja võib kokkuleppel pädevate asutustega jätta osa kõnealusest teabest esitamata. Nõudmise korral esitatakse viivitamata täielik dokumentatsioon.
Uurija esitab katsematerjale käsitlevates järeldustes arvamuse tavapärastes tingimustes kasutatava preparaadi ohutuse kohta, selle taluvuse ja efektiivsuse kohta ning kogu kasuliku teabe, mis on seotud näidustuste ja vastunäidustuste, doseerimise ja ravi keskmise kestusega, samuti kõik ravi jooksul võetavad eriettevaatusabinõud ja üledoosi kliinilised sümptomid. Mitmes keskuses tehtud uuringu tulemuste kohta koostatud aruandes esitab juhtivuurija oma järeldustes arvamuse uuritava ravimi ohutuse ja efektiivsuse kohta kõikide keskuste nimel.
Kõikide uuringute kohta koostatakse kliiniliste vaatluste kokkuvõte, kuhu märgitakse:
osa lenud patsientide arv ja sugu;
uuringu ja võrdlustestidega seotud patsiendirühmade valik ja vanuseline jagunemine;
uuringutelt enne lõppu kõrvaldatud patsientide arv ja kõrvaldamise põhjused;
kui kontrolluuringud viidi läbi eespool nimetatud tingimustel, siis kas kontrollrühm:
vaatlemisel täheldatud ebasoovitavate kõrvaltoimete sagedus;
üksikasjad enamohustatud patsientide kohta, nt vanurite, laste ja rasedate kohta ning naiste kohta menstruatsiooni ajal, samuti patsientide kohta, kelle füsioloogiline või patoloogiline seisund nõuab eritähelepanu;
efektiivsuse parameetrid või hindamiskriteeriumid ja sellistele parameetritele vastavad tulemused;
tulemuste statistiline analüüs, kui seda nõuavad uuringukavad ja asjaomased muutujad.
Peale selle esitab uurija alati oma tähelepanekud järgmiste asjaolude kohta:
kõik märgid, mis viitavad ravimiga harjumisele, ravimsõltuvusele või raskusele patsiente ravimist võõrutada;
tähelepanekud samal ajal manustatavate ravimite koosmõju kohta;
teatavate patsientide uuringust väljaarvamise kriteeriumid;
kõik uuringu jooksul või sellele järgneval perioodil asetleidnud surmajuhtumid.
Uusi ravimikombinatsioone käsitlevad andmed peavad olema identsed uute ravimite kohta nõutud andmetega ja need peavad tõendama kombinatsiooni ohutust ja tõhusust.
Andmete täielikku või osalist esitamata jätmist tuleb põhjendada. Kui uuringu käigus ilmnevad ootamatud tulemused, tuleb läbi viia täiendavad prekliinilised toksikoloogilised ja framakoloogilised katsed, mille tulemusi on vaja analüüsida.
Kui ravim on ette nähtud pikaajaliseks manustamiseks, esitatakse kõik korduvale manustamisele järgnevad farmakoloogilise toime muutused ja pikaajalise raviskeemi kindlaksmääramist mõjutavad andmed.
5.2.1. Biofarmaatsiaalaste uuringute andmed
Esitatakse biosaadavuse, võrdleva biosaadavuse ja bioekvivalentsuse uuringute, in vitro ja in vivo katsete võrreldavuse uuringute andmed ning bioloogilis-analüütilised ja analüütilised meetodid.
Lisaks sellele hinnatakse biosaadavust sel juhul, kui see on vajalik artikli 10 lõike 1 punktis a nimetatud ravimite bioekvivalentsuse näitamiseks.
5.2.2. Inimese bioloogilisel materjalil teostatud farmakokineetiliste uuringute andmed
Käesolevas lisas kasutatud mõiste bioloogiline materjal tähistab mis tahes valke, rakke, kudesid ja sarnaseid inimpäritoluga materjale, mida kasutatakse raviaine omaduste hindamiseks in vitro või ex vivo.
Seepärast esitatakse vereplasma valkude sidumise võime, maksa metabolismi ja toimeainete vastasmõjude uuringute andmed ning muude uuringute andmed, kus kasutatakse inimese bioloogilisi materjale.
5.2.3. Farmakokineetilised uuringud inimesel
Kirjeldatakse järgmisi farmakokineetilisi omadusi:
Kirjeldatakse olulisi kliinilisi omadusi, k.a kineetiliste andmete mõju eelkõige enamohustatud patsientide doseeringu määramisele, ning inimese ja prekliinilistes uuringutes kasutatud loomaliikide vahelisi erinevusi.
Lisaks standardsetele mitmeproovilistele farmakokineetilistele uuringutele võivad küsimusi püsi- ja juhutegurite osast doosi ja farmakokineetilise reaktsiooni vahekorra kohta selgitada kliiniliste uuringute ajal tehtavad elanikkonna pistelised farmakokineetilised uuringud. Esitatakse farmakokineetiliste ja algtaluvuse uuringute andmed tervetel ja haigetel, püsi- ja juhutegurite mõju hindamise uuringute andmed ja elanikkonna farmakokineetiliste uuringute andmed.
Kui ravim on tavaliselt ette nähtud manustamiseks koos teiste ravimitega, esitatakse andmed samaaegse manustamise katsete kohta, mis on läbi viidud selleks, et tuua esile farmakoloogilise toime võimalikku muutust.
Uuritakse farmakokineetilisi vastasmõjusid toimeaine ja teiste ravimite või ainete vahel.
5.2.4. Farmakodünaamilised uuringud inimesel
Näidatakse tõhususe seost farmakodünaamilise toimega, esitades järgmised üksikasjad:
Kirjeldatakse farmakodünaamilist toimet, mis ei ole seotud efektiivsusega.
Inimestel demonstreeritud farmakodünaamilisest toimest ei piisa selleks, et teha otsuseid konkreetse võimaliku ravitoime kohta.
Kui ravim on tavaliselt ette nähtud manustamiseks koos teiste ravimitega, esitatakse andmed samaaegse manustamise katsete kohta, mis on läbi viidud selleks, et tuua esile farmakoloogilise toime võimalikku muutust.
Uuritakse farmakodünaamilisi vastasmõjusid toimeaine ja teiste ravimite või ainete vahel.
5.2.5. Efektiivsuse ja ohutuse uuringud
5.2.5.1. Väidetavatele näidustustele vastavate kontrollitud kliiniliste uuringute andmed
Tavaliselt tehakse kliinilisi katseid nn kontrollitud kliiniliste katsetena, võimaluse korral juhuslikul valimil ning vajadusel võrdluses platseeboga ja võrdluses tõestatud raviomadustega üldkasutatava ravimiga; kõiki teistsuguseid uuringukavasid on vaja põhjendada. Kontrollrühma ravi on iga kord erinev ja see sõltub eetilistest kaalutlustest ja ravimi terapeutilisest spektrist; seetõttu võib olla mõnel juhul asjakohasem võrrelda uue ravimi efektiivsust platseebo toime asemel pigem tõestatud raviväärtusega ravimi toimega.
Võimaluse korral ja eelkõige nende uuringute puhul, kus ei ole võimalik objektiivselt mõõta preparaadi toimet, võetakse meetmeid erapoolikuse vältimiseks, rakendades sh juhu- ja pimemeetodeid.
Uuringukava peab sisaldama põhjalikku kirjeldust rakendatavate statistiliste meetodite, patsientide arvu ja nende kaasamise põhjuste kohta (sh uuringu statistilise väärtuse arvutusi), kasutatavat tähtsusastet ning statistilise arvestusüksuse kirjeldust. Erapoolikuse vältimiseks võetavad meetmed, eelkõige juhumeetodid, dokumenteeritakse. Suure hulga isikute kaasamine uuringusse ei asenda täielikult nõuetekohast kontrolluuringut.
Andmed ohutuse kohta vaadatakse läbi komisjoni avaldatud juhiste kohaselt, pöörates erilist tähelepanu doosi muutusest tingitud nähtudele või vajadusele kaasneva ravi järgi, tõsistele soovimatutele kõrvalnähtudele, ravi katkestamisest tingitud nähtudele ja surmajuhtumitele. Kõik enamohustatud patsiendid või grupid tehakse kindlaks ja pööratakse erilist tähelepanu võimalikele ohustatud patsientidele, keda võib olla vähe, näiteks lastele, rasedatele, nõrgestatud organismiga vanuritele, väljendunud ainevahetus- või eritushäiretega inimestele jne. kirjeldatakse ravimi võimalike kasutusviisidega kaasneva ohutushindamise vajalikkust.
5.2.5.2. Kontrollimata kliiniliste uuringute andmed, rohkem kui ühe uuringu andmete analüüsid ja muude kliiniliste uuringute andmed
Nimetatud andmed esitatakse.
5.2.6. Turustamisjärgsete kogemuste aruanded
Kui ravimile on teistes riikides juba luba antud, esitatakse teave asjaomase ravimiga ja samasugust toimeainet või samasuguseid toimeaineid sisaldavate ravimitega seotud soovimatute kõrvaltoimete kohta, võimaluse korral seostatuna seal manustatud kogustega.
5.2.7. Haiguslugude andmed ja üksikpatsientide nimekirjad
Kui haiguslugude andmed ja üksikpatsientide nimekirjad on esitatud kooskõlas ameti avaldatud asjakohaste juhistega, siis järjestatakse nad vastavalt kliiniliste uuringute ülevaadetele ja tähistatuna vastavalt neile uuringutele.
II OSA
MÜÜGILOA TAOTLUSE ERITOIMIKUD JA NÕUDED
Mõned ravimid on eriomadustega, mis tingivad kõigi käesoleva lisa I osas müügiloa taotluse toimikule esitatud nõuete kohandamist. Et arvesse võtta neid eriolukordi, peavad taotlejad järgima toimiku asjakohast ja kohandatud esitust.
1. VÄLJAKUJUNENUD MEDITSIINILINE KASUTUS
Ravimite suhtes, mille toimeaine kasutamine on üldlevinud, nagu osutatud artikli 10 lõike 1 punkti a alapunktis ii, efektiivsus tunnustatud ja ohutuse tase vastuvõetav, kohaldatakse erieeskirju.
Taotleja esitab moodulid 1, 2 ja 3 nagu kirjeldatud käesoleva lisa I osas.
Moodulitele 4 ja 5 lisatakse üksikasjalik teaduslik bibliograafia kliiniliste ja mittekliiniliste omaduste kohta.
Et tõestada väljakujunenud meditsiinilist kasutamist, kohaldatakse järgnevaid erieeskirju.
Tegurid, millega tuleb arvestada ravimi koostisosade väljakujunenud meditsiinilise kasutuse tõestamisel, on järgmised:
Seetõttu võib „hästi väljakujunenud meditsiinilise kasutuse” kindlaksmääramiseks vajalik aeg olla eri ainete puhul mitmesugune. Kuid mingil juhul ei või ravimi koostisosa „hästi väljakujunenud meditsiinilise kasutuse” kindlaksmääramise aeg olla lühem kui kümme aastat alates kõnealuse aine kui ravimi esimesest süstemaatilisest ja dokumenteeritud kasutamisest ühenduses.
Taotleja esitatud dokumentatsioon peaks hõlmama kõiki efektiivsushinnangu aspekte ning sisaldama ülevaadet asjakohasest kirjandusest või viitama sellisele kirjandusülevaatele, võttes arvesse müügiloale eelnevaid ja järgnevaid uuringuid ning avaldatud teaduskirjandust, milles käsitletakse epidemioloogiliste uuringute vormis esitatud kogemusi ning eelkõige võrdlevaid epidemioloogilisi uuringuid. Edastada tuleb nii taotlust toetav kui ka mittetoetav dokumentatsioon. Eriti on „väljakujunenud meditsiinilise kasutusega” seoses vaja selgitada, et kontrollimiste ja uuringute kõrval võib bibliograafiline viitamine teistele tõendusallikatele ning mitte katsete ja analüüsidega saadud andmetele (müügijärgsed uuringud, epidemioloogilised uuringud jne) tõendada toote ohutust ja efektiivsust nõuetekohasel viisil, kui taotluses rahuldavalt selgitatakse ja põhjendatakse kõnealuste infoallikate kasutamist.
Eriti tuleb tähelepanu pöörata puuduvale teabele ning põhjendada, miks ohutuse ja/või efektiivsuse taseme vastuvõetavust on mõne uuringu puudumisest hoolimata võimalik kinnitada;
Kliinilistest ja mittekliinilistest ülevaadetest peab selguma, miks müügiks mõeldud preparaadist erineva preparaadi kohta esitatud andmeid võib asjakohasteks pidada. Tuleb anda hinnang, kas uuritud preparaati võib tema erinevustele vaatamata pidada samalaadseks preparaadiga, millele on antud müügiluba.
Eriti tähtis on teiste samasuguseid koostisosi sisaldavate preparaatidega seotud müügijärgne kogemus ning taotlejad peaksid sellele küsimusele erilist rõhku panema.
2. OLEMUSELT SARNASED RAVIMID
Artikli 10 lõike 1 punkti a alapunktil i (olemuselt sarnased ravimid) põhinevad taotlused peavad sisaldama käesoleva lisa I osa moodulites 1, 2 ja 3 kirjeldatud andmeid, tingimusel, et algse müüdiloa omanik on taotlejale andnud nõusoleku teha ristviiteid tema taotluse moodulite 4 ja 5 sisule.
Artikli 10 lõike 1 punkti a alapunktil iii (olemuselt sarnased geneerilised ravimid) põhinevad taotlused peavad sisaldama käesoleva lisa I osa moodulites 1, 2 ja 3 kirjeldatud andmeid koos biosaadavust ja originaalravimiga bioekvivalentsust näitavate andmetega, kui viimane ei ole biopreparaat (vt II osa, 4, sarnased biopreparaadid).
Nende toodete puhul keskenduvad mittekliinilised/kliinilised ülevaated/kokkuvõtted eriti järgmistele üksikasjadele:
3. ERIOLUKORDADE PUHUL NÕUTAV LISATEAVE
Kui olemuselt sarnase ravimi toimeaine molekul sisaldab sama terapeutilise toimega osa kui algselt lubatud ravimi toimeaine, kuid see on ühendatud teistsuguse soola/estri, kompleksi/derivaadiga, esitatakse tõestusmaterjal selle kohta, et terapeutilise osa farmakokineetikas, farmakodünaamikas ja toksilisuses pole muutusi, mis võiksid mõjutada ohutuse/efektiivsuse näitajaid. Kui see pole nii, vaadeldakse seda ühendit kui uut toimeainet.
Kui ravimit kavatsetakse kasutada teistsugusel raviotstarbel või teistsuguse ravimvormina või manustada teist teed pidi, teistsugustes doosides või teistsuguse skeemi järgi, tuleb esitada asjakohaste toksikoloogiliste ja farmakoloogiliste testide ja/või kliiniliste uuringute tulemused.
4. SARNASED BIOPREPARAADID
Artikli 10 lõike 1 punkti a alapunkti iii sätted ei pruugi olla piisavad biopreparaatide puhul. Kui olemuselt sarnaste (geneeriliste) ravimite puhul nõutav teave ei võimalda tõestada kahe biopreparaadi sarnast olemust, esitatakse lisaandmeid eriti toksikoloogiliste ja kliiniliste näitajate kohta.
Kui käesoleva lisa I osa lõike 3 lõigus 2 määratletud biopreparaadi, mis on sarnane mõne varasema ühenduses müügiloa saanud biopreparaadiga, esitab müügiloa taotlemiseks sõltumatu taotleja pärast andmekaitseperioodi lõppemist, rakendatakse järgmist lähenemisviisi.
Kohaldatavaid üldpõhimõtteid käsitletakse ameti avaldatud juhendis, mis arvestab asjaomase biopreparaadi omadusi. Juhul kui algselt lubatud ravimil on mitmeid näidustusi, tuleb põhjendada väidetavalt sarnase ravimi tõhusust ja ohutust, või vajadusel tõendada seda eraldi seoses iga näidustusega.
5. KINDLATES KOMBINATSIOONIDES KASUTATAVAD RAVIMID
Artikli 10 lõike 1 punktil b põhinevad taotlused seostatakse vähemalt kaht toimeainet sisaldavate uute ravimitega, mis pole varem lubatud kui kindlakskujunenud kombinatsioonides kasutatavad ravimid.
Nende taotluste puhul esitatakse kindlas kombinatsioonis kasutatava ravimi kohta täielik toimik (moodulid 1–5). Vajadusel esitatakse teave tootmiskohtade ja juhuslike lisandite kohta ning ohutushinnang.
6. ERANDLIKEL ASJAOLUDEL ESITATUD TAOTLUSTE DOKUMENTATSIOON
Kui taotleja suudab teatavate näidustuste puhul tõendada, nagu ette nähtud artiklis 22, et tal ei ole võimalik esitada põhjalikke andmeid tõhususe ja ohutuse kohta tavapärastes kasutustingimustes, sest:
võidakse anda müügiluba teatavate erikohustuste täitmise tingimusega.
Kohustuste hulka võivad kuuluda järgmised:
7. SEGATÜÜPI MÜÜGILOATAOTLUSED
Segatüüpi müügiloataotlused on taotlused, mille toimikutes moodulid 4 ja/või 5 koosnevad taotleja poolt läbiviidud piiratud ulatusega mittekliiniliste ja/või kliiniliste uuringute andmetest, mis on kombineeritud bibliograafiliste viidetega. Kõigi teiste moodulite ülesehitus vastab käesoleva lisa I osas toodud kirjeldusele. Pädevad asutused otsustavad nende individuaalsete esitusviiside tunnustamise üksikjuhtumite kaupa.
III OSA
ERILAADSED RAVIMID
Käesolevas osas sätestatakse erinõuded seoses teatavate kindlaksmääratud ravimitega.
1. BIOPREPARAADID
1.1. Vereplasmast saadud ravimid
Inimverest või -plasmast saadud toodete puhul ja erandina mooduli 3 sätetest võib „Teabes lähte- ja toormaterjalide kohta” nimetatud nõuded inimverest/-plasmast saadud lähtematerjalidele asendada käesoleva osa kohaselt sertifitseeritud plasma põhitoimikuga.
a) Põhimõtted
Käesolevas lisas kasutatakse mõisteid:
b) Sisu
Vastavalt artikli 109 sätetele, muudetud direktiiviga 2002/98/EÜ, milles osutatakse doonoritele ja doonorvere kontrollile esitatavatele nõuetele, sisaldab plasma põhitoimik teavet lähte-/toormaterjalina kasutatud plasma kohta eriti järgmistes üksikasjades:
Plasma päritolu
Teave keskuste või asutuste kohta, kus plasmat kogutakse, kaasa arvatud nende inspekteerimine ja heakskiitmine, ning epidemioloogilised andmed verega edasikanduvate haiguste kohta;
teave keskuste või asutuste kohta, kus kontrollitakse doonorverd ja plasmasegusid, kaasa arvatud nende inspekteerimise ja heakskiitmisega seotud staatus;
vere-/plasmadoonorite valiku/tagasilükkamise kriteeriumid;
kehtiv süsteem, mis võimaldab jälgida iga üksiku vere- või plasmakoguse kulgemist vere-/plasmakogumisasutusest kuni valmistooteni ja vastupidi.
Plasma kvaliteet ja ohutus
Vastavus Euroopa farmakopöa monograafiatele;
vere-/plasmakoguste ja segude kontrollimine haigustekitajate suhtes, kaasa arvatud teave analüüsimeetodite kohta ja plasmasegude puhul ka kasutatavate analüüside valideerimise andmed;
vere ja plasma kogumiskotikeste tehnilised omadused, kaasa arvatud teave kasutatud antikoagulantide kohta;
plasma ladustamise ja transportimise tingimused;
menetluskord mis tahes hoiu- või karantiiniperioodi kehtestamiseks üksikutele plasmapartiidele;
plasmasegu iseloomustus.
Plasmast saadud ravimite tootja ja/või plasma fraktsioneerimis-/töötlemisettevõtte ning teiselt poolt vere-/plasmakogumis- ja kontrollimisasutuse vaheliste koostöötingimuste ja kokkulepitud kohustuste kehtiv süsteem.
Lisaks esitatakse plasma põhitoimikus loetelu lubatud või müügiloa taotlemise järgus olevatest ravimitest, mille suhtes plasma põhitoimik kehtib, kaasa arvatud Euroopa Parlamendi ja nõukogu hea kliinilise tava rakendamist inimtervishoius kasutatavate ravimite kliinilistes uuringutes käsitleva direktiivi 2001/20/EÜ artiklis 2 osutatud ravimid.
c) Hindamine ja sertifitseerimine
1.2. Vaktsiinid
Inimtervishoius kasutatavate vaktsiinide puhul, mis põhinevad vaktsiiniantigeeni põhitoimikul, kohaldatakse erandina toimeaineid käsitleva mooduli 3 sätetest järgmisi nõudeid.
Muude vaktsiinide kui inimese gripivaktsiini müügiloa taotluse toimik peab iga vaktsiiniantigeeni kohta sisaldama asjaomase vaktsiini toimeaineks oleva vaktsiiniantigeeni põhitoimikut.
a) Põhimõtted
Käesolevas lisas kasutatakse järgmisi mõisteid:
b) Sisu
Vaktsiiniantigeeni põhitoimik peab sisaldama järgmist, kvaliteediandmeid käsitleva mooduli 3 asjakohasest osast (Toimeaine) pärinevat käesoleva lisa I osas piiritletud teavet:
Üldandmed, kaasa arvatud vastavus Euroopa farmakopöa asjakohas(t)ele monograafia(te)le.
Teave toimeaine tootmise kohta: see pealkiri peab hõlmama tootmisprotsessi, teavet lähte- ja toormaterjalide kohta, erimeetmeid seoses transmissiivsete spongioossete entsefalopaatiatega, juhuslike lisandite ohutuse hinnangut ning rajatisi ja sisseseadet.
Toimeaine iseloomustus
Toimeaine kvaliteedi kontroll
Etalonid ja etalonmaterjalid
Toimeaine pakend ja sulgemissüsteem
Toimeaine püsivus
c) Hindamine ja sertifitseerimine
2. RADIOFARMATSEUTIKUMID JA PREKURSORID
2.1. Radiofarmatseutikumid
Käesoleva peatüki kohaldamiseks esitatakse artikli 6 lõike 2 ja artikli 9 kohaste taotluste korral täielik toimik, mis sisaldab järgmisi üksikasju:
Moodul 3
Radiofarmatseutiliste preparaatide komplekti puhul, mis radiomärgistatakse pärast tootja poolt tarnimist, käsitatakse toimeainena seda koostisosa, mille ülesanne on radionukliidi kanda või siduda. Radiofarmatseutiliste komplektide puhul sisaldab tootmismeetodi kirjeldus ka üksikasju komplekti valmistamise ja radioaktiivse ravimi saamiseks soovitatud lõpptöötlemise kohta. Radionukliidide iseärasusi kirjeldatakse vajadusel kooskõlas Euroopa farmakopöa üldmonograafiaga või erimonograafiatega. Lisaks sellele kirjeldatakse kõiki radiomärgistuse jaoks olulisi ühendeid. Kirjeldatakse ka radiomärgistatava koostisosa struktuuri.
Radionukliidide puhul käsitletakse valmistamisega seotud tuumareaktsioone.
Generaatori puhul käsitatakse toimeainena nii ema- kui ka tütarradionukliidi.
Esitatakse radionukliidi olemuse üksikasjad, isotoobi tunnus, võimalikud lisandid, kandja, kasutus ja eriaktiivsus.
Lähteainete hulka kuuluvad kiirituse sihtmaterjalid.
Esitatakse kaalutlused keemilise/radiokeemilise puhtuse kohta ja selle seose kohta biojaotumisega.
Kirjeldatakse radionukliidset ja radiokeemilist puhtust ning eriaktiivsust.
Generaatorite puhul on vaja märkida ema- ja tütarradionukliidide määramise analüüside üksikasjad. Generaatorieluaadi kohta esitatakse emaradionukliide ja generaatorisüsteemi muid komponente käsitlevate katsete tulemused.
Nõuet väljendada toimeainete sisaldust aktiivosade massina kohaldatakse üksnes radiofarmatseutiliste komplektide suhtes. Radionukliidide radioaktiivsust väljendatakse bekrellides teataval kuupäeval ja vajaduse korral teataval kellaajal, viidates ajavööndile. On vaja märkida kiirguse liik.
Komplektide puhul peavad lõpptoote spetsifikaadid sisaldama analüüse, millega uuritakse preparaatide toimet pärast radiomärgistamist. Lisatakse radiomärgistatud ühendite radiokeemilise ja radionukliidse puhtuse asjakohase kontrolli andmed. On vaja nimetada kõik radiomärgistuseks olulised ained ja neid analüüsida.
Radionukliidide generaatorite, radiofarmatseutiliste komplektide ja radiomärgistatud toodete puhul esitatakse teave püsivuse kohta. Dokumenteeritakse mitmedoosilistes pudelites olevate radiofarmatseutiliste preparaatide püsivus kasutuse ajal.
Moodul 4
On soovitav esitada mürgisus koos kiirgusdoosiga. Diagnostikas on see radiofarmatseutiliste preparaatide kasutamise tulemus; teraapias on see soovitav omadus. Seetõttu osutatakse radiofarmatseutiliste preparaatide ohutuse ja tõhususe hinnangus ravimitele esitatavatele nõuetele ja kiirguse dosimeetriaga seotud asjaoludele. Elundi/koe kokkupuuteaeg kiirgusega dokumenteeritakse. Prognoositav kiirguse neeldumisdoos teatava manustamisviisi puhul arvutatakse konkreetse rahvusvaheliselt tunnustatud süsteemi alusel.
Moodul 5
Vajaduse korral esitatakse nende kliiniliste katsete tulemused, mis on põhjendatud kliinilistes kokkuvõtetes.
2.2. Radiofarmatseutikumide prekursorid radioloogiliseks märgistamiseks
Üksnes radiomärgistamiseks mõeldud radiofarmatseutilised prekursori moodustavad erijuhtumi, mille korral peab esmaseks eesmärgiks olema radiomärgistamise väikese tõhususe või radiomärgistatud ühendi organismis lagunemise võimalikke tagajärgi iseloomustava teabe esitamine, s.o küsimused, mis on seotud vaba radionukliidi mõjuga patsiendile. Ühtlasi on vaja esitada tööohutusega, s.o haiglapersonali ja keskkonna kiirituse võimalustega seonduv asjakohane teave.
Eelkõige esitatakse vajadusel järgmine teave:
Moodul 3
Mooduli 3 sätteid kohaldatakse eespool (taanetes a–i) määratletud radiofarmatseutiliste prekursorite registreerimise suhtes.
Moodul 4
Esitatakse nõukogu direktiivides 87/18/EMÜ ja 88/320/EMÜ sätestatud häid laboritavasid käsitlevate sätete kohaselt tehtud ühekordse ja korduvdoosi toksilisuse uuringute tulemused, kui nende esitamatajätmine pole põhjendatud.
Radionukliidi mutageensuse uuringuid ei peeta kõnealusel juhul oluliseks.
Esitatakse asjaomase „külma” nukliidi keemilise toksilisusega ja jaotumisega seotud teave.
Moodul 5
Kliinilistest uuringutest saadud kliinilist laadi teavet prekursori iseärasuste kohta ei peeta üksnes radiomärgistamiseks mõeldud prekursorite korral asjakohaseks.
Esitatakse siiski asjaomase kandjaga liidetud radiofarmatseutilise prekursori kliinilist kasulikkust näitav teave.
3. HOMÖOPAATILISED RAVIMID
Käesolevas jaos nähakse ette erisätted moodulite 3 ja 4 kohaldamiseks artikli 1 lõikes 5 määratletud homöopaatiliste ravimite suhtes.
Moodul 3
Homöopaatiliste ravimite artikli 14 lõikes 1 osutatud lihtsustatud korras registreerimiseks kohaldatakse mooduli 3 sätteid artikli 15 kohaselt esitatud dokumentide suhtes ning dokumentide suhtes, millega taotletakse luba muudele artikli 16 lõikes 1 osutatud homöopaatilistele ravimitele, järgmiste muudatustega:
Terminid
Müügiloa taotluse toimikus kirjeldatud homöopaatiliste ainete ladinakeelne nimetus peab vastama Euroopa farmakopöa ladinakeelse pealkirjaga jaotisele, või selle puudumisel mõne liikmesriigi farmakopöa omale. Vajadusel esitatakse igas liikmesriigis kasutatavad tavapärased nimetused.
Lähteainete kontrollimine
Lähteaineid (s.o kõiki valmisravimi valmistamiseks kuni lõpplahjenduse saamiseni kasutatud aineid, kaasa arvatud toormaterjalid ja vahesaadused) käsitlevatele dokumentidele ja andmetele, mis on taotlusega kaasas, lisatakse täiendavad andmed homöopaatilise materjali kohta.
Üldisi kvaliteedinõudeid kohaldatakse kõigi lähte- ja toormaterjalide suhtes ning tootmisprotsessi vahesaaduste suhtes kuni valmisravimi koostisse kuuluva lõpplahjenduseni. Kui ravim sisaldab toksilisi koostisaineid ja kui kvaliteeti ei saa väikese kontsentratsiooni tõttu kontrollida valmisravimi koostisse kuuluvas lõpplahjenduses, on võimaluse korral vaja teha proov. Täielikult kirjeldatakse iga tootmisprotsessi järku alates lähtematerjalidest kuni valmisravimi koostisse kuulva lõpplahjenduseni.
Kui tegemist on lahjendamisega, tuleb lahjendusetapid teha vastavalt Euroopa farmakopöa asjakohases monograafias sätestatud homöopaatilistele tootmismeetoditele ja nende puudumisel mõne liikmesriigi farmakopöa asjakohase monograafia omadele.
Valmisravimi kontrollkatsed
Homöopaatiliste valmisravimite suhtes kohaldatakse üldisi kvaliteedinõudeid ja taotleja peab nõuetekohaselt põhjendama kõiki erandeid.
Tehakse toksikoloogilisest aspektist ohtlike koostisosade kvalitatiivse ja kvantitatiivse määramise katsed. Kui tuuakse põhjendus, et toksikoloogiliselt asjakohaste koostisosade määramise katseid pole võimalik teha suure lahjendusastme tõttu valmisravimis, võib kvaliteeti tõendada tootmis- ja lahjendamisprotsessi täieliku valideerimise teel.
Püsivuskatsed
Tuleb tõendada valmisravimi püsivust. Homöopaatiliste materjalide püsivust käsitlevaid andmeid saab üldjuhul üle kanda nende lahjendustele/trituratsioonidele. Kui mingit toimeaine kindlakstegemist ja kvantitatiivset määramist ei saa lahjendusastme tõttu teha, võib arvesse võtta ravimvormi püsivuse andmeid.
Moodul 4
Mooduli 4 sätteid kohaldatakse artikli 14 lõikes 1 osutatud homöopaatiliste ravimite lihtsustatud korras registreerimise suhtes järgmiste täpsustustega.
Mis tahes teabe puudumist tuleb põhjendada, s.o selgitada, miks ohutustaseme vastuvõetavust on mõne uuringu puudumisest hoolimata võimalik kinnitada.
4. TAIMSED RAVIMID
Taimsete ravimite jaoks esitatud taotluste korral esitatakse täielik toimik, millesse lisatakse järgmised erilaadsed üksikasjad.
Moodul 3
Taimsete ravimite müügiloa suhtes kohaldatakse mooduli 3 sätteid, kaasa arvatud vastavus Euroopa farmakopöa monograafiatele. Võetakse arvesse teaduse taset taotluse esitamise ajal.
Peetakse silmas järgmisi üksnes taimsetele ravimitele omaseid asjaolusid.
(1) Taimsed ained ja taimsed preparaadid
Käesolevas lisas kasutatud mõistete taimsed ained ja preparaadid tähendus on samaväärne Euroopa farmakopöas määratletud mõistete taimsed ravimid ja taimsed ravipreparaadid tähendusega.
Taimse aine nimetuste osas esitatakse kaheosaline teaduslik nimetus (perekond, liik, teisend/sort ja autor) ning (vajadusel) kemotüüp, taime osad, taimse aine määratlus, muud nimetused (farmakopöades mainitud sünonüümid) ja laboratoorne kood.
Taimse preparaadi nimetustest esitatakse taime kaheosaline teaduslik nimetus (perekond, liik, teisend/sort ja autor) ning (vajadusel) kemotüüp, taime osad, taimse preparaadi määratlus, taimse aine sisalduse määr taimses preparaadis, muud nimetused (muudes farmakopöades mainitud sünonüümid) ja laboratoorne kood.
Taimse aine ja vajadusel taimse preparaadi struktuuri käsitlevas dokumendiosas esitatakse füüsikaline vorm, tuntud terapeutilise toimega koostisosade kirjeldused või iseloomulikud omadused (molekulivalem, suhteline molekulmass, struktuurivalem, kaasa arvatud suhteline ja absoluutne stereokeemiline valem) ning teised koostisosad.
Taimse aine tootjat käsitlevas dokumendiosas märgitakse iga tarnija nimi, aadress, ja kohustused, kaasa arvatud lepingulised töövõtjad, ja vajadusel kõik taimse aine tootmisega/kogumisega ja kontrollimisega seotud kavandatavad tootmiskohad või rajatised.
Taimse preparaadi tootjat käsitlevas dokumendiosas märgitakse iga tootja nimi, aadress, ja kohustused, kaasa arvatud lepingulised töövõtjad, ja vajadusel kõik taimse aine tootmisega ja kontrollimisega seotud kavandatavad tootmiskohad või rajatised.
Taimse aine tootmisprotsessi ja selle kontrollimise kirjelduses tuleb esitada piisavalt teavet taimede tootmise ja kogumise kohta, kaasa arvatud ravimtaime geograafiline päritolu ning kasvatamise, koristamise ja ladustamise tingimused.
Taimse preparaadi tootmisprotsessi ja selle kontrollimise kirjelduses tuleb esitada piisavalt teavet taimse preparaadi tootmisprotsessi kohta, sealhulgas töötlemise kirjeldus, kasutatavad lahustid ja reaktiivid, puhastamisetapid ning standardimine.
Tootmisprotsessi arendusest esitatakse lühike ülevaade, mis kirjeldab vajadusel taimse(te) aine(te) või taimse(te) preparaatide arendust, võttes arvesse kavandatavat manustamisteed ja kasutusviisi. Vajadusel käsitletakse toetavates bibliograafilistes andmetes esitatud taimsete ainete ja taimsete preparaatide fütokeemilise koostise võrdluse tulemusi taotluse objektiks olevas taimses ravimis toimeaine(te)na sisalduva(te) taimse(te) aine(te) ja taimse(te) preparaatide koostisega.
Taimse aine struktuuri ja muude omaduste selgitamiseks esitatakse selle botaaniline, makroskoopiline, mikroskoopiline ja fütokeemiline iseloomustus ning vajadusel bioloogiline aktiivsus.
Taimse preparaadi struktuuri ja muude omaduste selgitamisel esitatakse selle fütokeemiline ja füüsikalis-keemiline iseloomustus ning vajadusel bioloogiline aktiivsus.
Vajadusel esitatakse taimse(te) aine(te) ja taimse(te) preparaatide spetsifikatsioonid.
Vajadusel esitatakse taimse(te) aine(te) ja taimse(te) preparaatide kontrollimiseks ettenähtud analüüsimenetlused.
Esitatakse teave analüüsimenetluste valideerimise kohta, sealhulgas vajadusel taimse(te) aine(te) ja taimse(te) preparaatide kontrollimiseks kasutatud analüüsidest saadud tulemused.
Partiide kaupa analüüsimise puhul esitatakse partiide kirjeldused ja vajadusel taimse(te) aine(te) ja taimse(te) preparaatide partiide kontrollimiseks kasutatud analüüside tulemused, sealhulgas ka farmakopöasse kuuluvate ainete osas saadud tulemused.
Vajadusel esitatakse taimse(te) aine(te) ja taimse(te) preparaatide spetsifikatsioonide põhjendused.
Vajadusel esitatakse teave taimse(te) aine(te) ja taimse(te) preparaatide kontrollimisel kasutatud etalonide ja etalonainete kohta.
Kui taimset ainet või taimset preparaati on käsitletud mõnes monograafias, võib taotleja Euroopa Ravimikvaliteedi direktoraadilt taotleda vastavussertifikaadi väljaandmist.
(2) Taimsed ravimid
Preparaadi arenduse kohta esitatakse lühike kokkuvõte, mis peaks kirjeldama taimse ravimi arendust, arvestades kavandatavat manustamisteed ja kasutusviisi. Vajadusel käsitletakse bibliograafiliste andmete toetamiseks kasutatud toodete ja taotluse objektiks oleva ravimi fütokeemiliste koostiste võrdlustulemusi.
5. HARVA KASUTATAVAD RAVIMID
IV OSA
UUDSED RAVIMID
1. SISSEJUHATUS
Määruse (EÜ) nr 1394/2007 artikli 2 lõike 1 punkti a kohaste uudsete ravimite müügiloa taotlus peab vastama käesoleva lisa I osa moodulites 1, 2, 3, 4 ja 5 kirjeldatud vorminõuetele.
Biopreparaatide puhul tuleb kohaldada käesoleva lisa I osa moodulites 3, 4 ja 5 kirjeldatud tehnilisi nõudeid. Käesoleva osa punktides 3, 4 ja 5 kirjeldatud erinõuetes on täpsustatud, kuidas tuleb kohaldada uudsete ravimite suhtes I osas kirjeldatud nõudeid. Lisaks on vajaduse korral ja võttes arvesse uudsete ravimite erisust, kehtestatud lisanõuded.
Võttes arvesse uudsete ravimite eripära, võib kvaliteedi hindamisel rakendada riskipõhist lähenemisviisi ning kooskõlas peatüki „Sissejuhatus ja üldpõhimõtted” punktis 4 viidatud ravimite kvaliteedi, ohutuse ja efektiivsuse alaste teaduslike suunistega peab müügiloa taotlus sisaldama mittekliinilisi ja kliinilisi andmeid.
Riskianalüüs võib hõlmata kogu arendusprotsessi. Riskitegurina võib käsitada järgmist: rakkude päritolu (autoloogne, allogeenne, ksenogeenne), võimet paljuneda ja/või diferentseeruda ja vallandada immuunreaktsiooni, rakumanipulatsiooni ulatust, rakkude kombineerimist bioaktiivsete molekulide või struktuurimaterjalidega, geeniteraapia ravimite olemust, in vivo kasutatavate viiruste või mikroorganismide replikatsioonivõimet, nukleotiidijärjestuste või geenide integreerumist genoomis, pikaajalist funktsiooni säilimist, onkogeensuse ohtu ning manustamis- või kasutamisviisi.
Riskianalüüsis võib arvesse võtta ka teiste asjakohaste uudsete ravimitega seotud asjakohaseid kättesaadavaid mittekliinilisi ja kliinilisi andmeid või kogemusi.
Igasugune kõrvalekaldumine käesoleva lisa nõuetest peab olema teaduslikult põhjendatud taotlusetoimiku moodulis 2. Juhul kui koostatakse eespool kirjeldatud riskianalüüs, lisatakse see ja riskianalüüsi kirjeldus moodulisse 2. Kirjeldatakse kasutatud metoodikat, tuvastatud riskide iseloomu ning riskipõhise lähenemisviisi rakendamist arendamis- ja hindamisprogrammis ning riskianalüüsist tulenevaid mis tahes kõrvalekaldeid käesoleva lisa nõuetest.
2. MÕISTED
Käesolevas lisas kasutatakse lisaks määruses (EÜ) nr 1394/2007 sätestatud mõistetele ka punktides 2.1 ja 2.2 sätestatud mõisteid:
2.1. Geeniteraapia ravim
Geeniteraapia ravim on bioloogiline ravim, millel on järgmised omadused:
ravim sisaldab rekombinantset nukleiinhapet sisaldavat toimeainet ja seda kasutatakse inimesel või manustatakse inimesele eesmärgiga reguleerida, taastada, asendada, lisada või kõrvaldada geenijärjestust;
ravimi profülaktiline, diagnostiline või raviotstarve on otseselt seotud ravimis sisalduva rekombinantse nukleotiidijärjestusega või sellest järjestusest tuleneva geeniekspressiooniga.
Geeniteraapia ravimid ei hõlma nakkushaigustevastaseid vaktsiine.
2.2. Somaatilise rakuteraapia ravim
Somaatilise rakuteraapia ravim on bioloogiline ravim, millel on järgmised omadused:
sisaldab rakke või kudesid või koosneb rakkudest või kudedest, mida on olulisel määral töödeldud nii, et taotletava kasutusviisi jaoks olulised algsed bioloogilised omadused, füsioloogilised talitlused ja strukturaalsed omadused on muutunud või ravim, mis sisaldab rakke või kudesid või koosneb rakkudest või kudedest, mis ei ole ette nähtud retsipiendil sama põhifunktsiooni või -funktsioonide täitmiseks, mida need täitsid doonoril;
kasutatakse inimestel või manustatakse inimestele ning koosneb rakkudest või kudedest, mille omadusi on ainevahetuslike, farmakoloogiliste või immunoloogiliste manipulatsioonidega muudetud eesmärgiga ravida, ennetada või diagnoosida haigusi.
Käesoleva määratluse punkti a kohaldamisel ei hõlma olulisel määral töötlemine määruse (EÜ) nr 1394/2007 I lisas loetletud töötlusviise.
3. ERINÕUDED SEOSES MOODULIGA 3
3.1. Kõigi uudsete ravimitega seotud erinõuded
Uudse ravimi müügiloa omanik loob ja haldab süsteemi, mille abil on võimalik jälgida üksiku toote ning selle lähte- ja tooraine, sealhulgas ka kõigi ravimis sisalduda võivate kudede ja rakkudega kokku puutuvate ainete liikumist alates nende algallikast kogu töötlemis-, pakendamis-, ladustamis- ja transpordiprotsessi vältel kuni toote kohaletoimetamiseni selle kasutuskohta kas haiglasse, asutusse või erapraksisesse, ning esitab jälgimissüsteemi kirjelduse.
Jälgimissüsteem on olemuselt täiendav ning peab vastama Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiivis 2004/23/EÜ ( 30 ) sätestatud nõuetele inimrakkude ja -kudede suhtes, mis ei ole vererakud, ning vastama direktiivis 2002/98/EÜ sätestatud nõuetele inimvererakkude osas.
3.2. Geeniteraapia ravimitega seotud erinõuded
3.2.1. Sissejuhatus: valmistoode, toimeaine ja lähteained
3.2.1.1. Geeniteraapia ravim sisaldab rekombinantset nukleotiidijärjestust või geneetiliselt muundatud mikroorganismi või viirust.
Valmisravim sisaldab rekombinantset nukleotiidijärjestust või geneetiliselt muundatud mikroorganismi või viirust, mis on suletud lõplikku kontaktpakendisse raviotstarbeliseks kasutamiseks. Valmisravimit võib kombineerida meditsiiniseadme või aktiivse siirdatava meditsiiniseadmega.
Toimeaine sisaldab rekombinantset nukleotiidijärjestust või geneetiliselt muundatud mikroorganismi või viirust.
3.2.1.2. Geeniteraapia ravimid, mis sisaldavad geneetiliselt muundatud rakke
Valmisravim sisaldab geneetiliselt muundatud rakke, mis on suletud lõplikku kontaktpakendisse raviotstarbeliseks kasutamiseks. Valmisravimit võib kombineerida meditsiiniseadme või aktiivse siirdatava meditsiiniseadmega.
Toimeaine sisaldab rakke, mida on geneetiliselt muundatud mõne eespool punktis 3.2.1.1 loetletud tootega.
3.2.1.3. |
Juhul kui ravim sisaldab viirust või viirusvektorit, on lähteaineks viirusvektori saamiseks vajalikud komponendid, st viiruse esmapaljundus või plasmiidid, mida kasutatakse viirusvektorit pakkivate rakkude transfekteerimiseks, ja nende pakkimisrakkude alg-rakupank. |
3.2.1.4. |
Juhul kui ravimid sisaldavad plasmiide, mitteviiruslikke vektoreid või muid geneetiliselt muundatud mikroorganisme kui viirused või viirusvektorid, on lähteaineks produtseerimisvõimeliste rakkude kasvuks vajalikud komponendid, st plasmiidid, peremeesbakterid ja rekombinantsete mikroobirakkude alg-rakupank. |
3.2.1.5. |
Geneetiliselt muundatud rakkude puhul koosneb lähteaine komponentidest, mida vajatakse geneetiliselt muundatud rakkude saamiseks, st sisaldab vektori produtseerimiseks vajalikku lähteainet, vektorit ning inim- või loomseid rakke. Alates vektorit sisaldava panga loomiseks vajaliku rakupanga loomisest lähtutakse hea tava põhimõtetest. |
3.2.2. Erinõuded
Lisaks käesoleva lisa I osa punktides 3.2.1 ja 3.2.2 sätestatud nõuetele tuleb järgida järgmisi nõudeid:
esitatakse teave kõigi toimeaine valmistamisel kasutatud lähteainete kohta, sh ainete kohta, mis on vajalikud inim- või loomsete rakkude geneetiliseks muundamiseks, ning vajadusel ka geneetiliselt muundatud rakkude kasvatamise ja säilitamise kohta, võttes arvesse puhastusetapi võimalikku ärajäämist;
mikroorganismi või viirust sisaldavate ravimite puhul esitatakse teave, mis hõlmab geneetilist muundamist, järjestusanalüüse, nakatamisvõimelisuse nõrgestamist, tropismi teatavat tüüpi kudede ja rakkude suhtes, mikroorganismi või viiruse sõltuvust rakutsüklist ning vanemtüve iseloomu ja patogeneetilisi omadusi;
protsessi ja tootega seotud lisandeid, eelkõige paljunemisvõimelist viirust sisaldavat saastust paljunemisvõimetute viiruslike vektorite varudes, kirjeldatakse toimiku asjaomases punktis;
eri plasmiidide kvantitatiivne sisaldus määratakse ravimi kogu kõlblikkusaja kohta;
geneetiliselt muundatud rakkude puhul testitakse raku omadusi enne ja pärast geneetilist muundamist ning samuti enne ja pärast iga olulisemat külmutamis-/hoiustamisprotseduuri.
Geneetiliselt muundatud rakkude puhul kohaldatakse lisaks geeniteraapia ravimitega seotud erinõuetele ka somaatilise rakuteraapia ravimitele ja koetehnoloogilistele toodetele (vt punkt 3.3) kehtestatud kvaliteedinõudeid.
3.3. Somaatilise rakuteraapia ravimite ja koetehnoloogiliste toodetega seotud erinõuded
3.3.1. Sissejuhatus: lõpptoode, toimeaine ja lähteained
Valmisravim sisaldab toimeainet, mis on suletud lõplikku kontaktpakendisse raviotstarbeliseks kasutamiseks ning kombineeritud uudne ravim on lõpptarbimiseks ette nähtud kombinatsioonis.
Toimeaine koosneb koetehnoloogiliselt saadud rakkudest ja/või kudedest.
Lisaaineid (nt toesed, maatriksid, seadmed, biomaterjalid, biomolekulid ja/või muud komponendid), mis on kombineeritud muundatud rakkudega ja on nende lahutamatu osa, käsitatakse lähteainetena, isegi kui need ei ole bioloogilist päritolu.
Toimeaine tootmisel kasutatavaid aineid (nt kasvukeskkond, kasvufaktorid), mis ei ole toimeaine osad, käsitatakse toorainena.
3.3.2. Erinõuded
Lisaks käesoleva lisa I osa punktides 3.2.1 ja 3.2.2 sätestatud nõuetele tuleb järgida järgmisi nõudeid:
3.3.2.1. Lähteained
Kooskõlas direktiivi 2004/23/EÜ sätetega esitatakse kokkuvõtlik teave lähteainena kasutatud inimrakkude ja -kudede annetamise, hankimise ja testimise kohta. Kui lähteainena kasutatakse haigeid rakke või kudesid (nt kasvaja kude), põhjendatakse nende kasutamist.
Kui allogeensetest rakupopulatsioonidest moodustatakse kogumid, kirjeldatakse kogumite moodustamise strateegiat ja selle jälgitavuse tagamise meetmeid.
Inim- või loomsetest kudedest ja rakkudest tingitud võimalikku varieerumist käsitletakse tootmisprotsessi valideerimisel, toimeaine ja lõpptoote kirjelduste, testide arendamise ning spetsifikatsioonide ja püsivusnõuete kehtestamisega.
Ksenogeenseid rakke sisaldavate toodete puhul esitatakse teave, mis hõlmab loomade päritolu (geograafiline päritolu, pidamistingimused, vanus), erilisi vastuvõetavuskriteeriume, meetmeid nakkuste vältimiseks ja jälgimiseks päritolu-/doonorloomadel, kontrolli nakkusetekitajate suhtes, kaasa arvatud vertikaalselt edasikanduvad mikroorganismid ja viirused, ning tõendeid loomapidamisrajatiste sobivuse kohta.
Geneetiliselt muundatud loomadelt pärit rakke sisaldavate toodete puhul esitatakse kirjeldus geneetilise muundamisega seotud rakkude eriomaduste kohta. Lisaks esitatakse transgeensete loomade ja nende saamismeetodi üksikasjalik kirjeldus.
Rakkude geneetilisel muundamisel tuleb järgida punktis 3.2 sätestatud tehnilisi nõudeid.
Esitatakse kõigi nende lisaainete (toesed, maatriksid, seadmed, biomaterjalid, biomolekulid või muud komponendid) testimise kirjeldus, mis on kombineeritud koetehnoloogia abil toodetud rakkudega ja on nende lahutamatu osa.
Kombineeritud uudse ravimi hindamiseks esitatakse meditsiiniseadme või aktiivse siirdatava meditsiiniseadme määratluse alla kuuluvate toestike, maatriksite ja seadmete kohta punktis 3.4 nõutud teave.
3.3.2.2. Tootmisprotsess
Tootmisprotsess valideeritakse, et tagada partiide ja protsessi ühtlus, rakkude funktsionaalne terviklikkus tootmise ja transportimise käigus kuni toote kasutamise või manustamiseni ning rakkude diferentseerumise tase.
Kui rakud on kasvatatud otse maatriksi, toese või seadme sees või peal, esitatakse rakukultuuriga seotud toimingute valideerimiseks teave rakkude kasvatamise, toimimise ja kombinatsiooni terviklikkuse kohta.
3.3.2.3. Identifitseerimiseks vajalikud omadused ja kontrollistrateegia
Esitatakse asjakohane teave rakupopulatsiooni või rakkude segu iseloomustamiseks: nimetus, puhtus (näiteks võimalikud mikroobsed ja rakulised lisandid), eluvõimelisus, toimetugevus, karüoloogilised ja kantserogeensuse uuringud, samuti sobivus kavatsetavaks meditsiiniliseks kasutamiseks. Esitatakse tõendid ravimi geneetilise püsivuse kohta.
Esitatakse teave toote ja tootmisega seotud lisandite kvaliteedi ning võimalusel ka koguse kohta, samuti kõigi ainete kohta, mis võivad tekitada tootmise käigus laguprodukte. Esitatakse põhjendus lisandite kindlaksmääramise ulatuse kohta.
Kui teatavaid turuleviimiseks vajalikke teste ei saa teha toimeaine või valmisravimiga, vaid ainult oluliste vahesaadustega ja/või kui testimist saab korraldada ainult tootmisprotsessi käigus, esitatakse asjakohane põhjendus.
Kui rakke sisaldava toote koostisesse kuuluvad bioloogiliselt aktiivsed molekulid (nt kasvufaktorid ja tsütokiinid), kirjeldatakse nende mõju ning koostoimet toimeaine teiste komponentidega.
Kui kavandatava funktsiooni täitmiseks on vajalik kolmemõõtmeline struktuur, märgitakse rakke sisaldava toote kirjelduses rakkude diferentseerumise tase, kirjeldatakse rakkude struktuurset ja funktsionaalset organiseeritust ning olemasolu korral ka loodud rakuvälist maatriksit. Vajaduse korral lisatakse füüsikalis-keemilisele iseloomustusele mittekliiniliste uuringute tulemused.
3.3.2.4. Abiained
Kui rakke või kudesid sisaldavas ravimis kasutatakse abiaineid (nt transportsöötme komponendid) kohaldatakse käesoleva lisa I osas uute abiainete suhtes sätestatud nõudeid, välja arvatud juhul, kui on olemas andmed rakkude või kudede ning abiainete vastastikuse toime kohta.
3.3.2.5. Arendamisega seotud uuringud
Arenduskavas selgitatakse materjalide ja protsesside valikut. Eelkõige kirjeldatakse, kuidas on tagatud valmistootes rakupopulatsiooni terviklikkus.
3.3.2.6. Etalonained
Toimeaine ja/või lõpptoote suhtes kehtivad standardid ja eristandardid dokumenteeritakse ning lisatakse nende kirjeldus.
3.4. Seadmeid sisaldavate uudsete ravimitega seotud erinõuded
3.4.1. Määruse (EÜ) nr 1394/2007 artiklis 7 osutatud uudsed ravimid, mis sisaldavad seadmeid
Esitatakse toote füüsikaliste omaduste ja toime kirjeldus ning tootearendusmeetodite kirjeldus.
Kirjeldatakse geenide, rakkude ja/või kudede ja struktuurikomponentide vahelist toimet ja sobivust.
3.4.2. Määruse (EÜ) nr 1394/2007 artikli 2 lõike 1 punktis d osutatud kombineeritud uudsed ravimid
Kombineeritud uudsete ravimite puhul kohaldatakse ravimi kudesid ja rakke sisaldava osa suhtes punktis 3.3 sätestatud somaatilise rakuteraapia ravimite ja koetehnoloogiliste toodetega seotud erinõudeid ning geneetiliselt muundatud rakkude suhtes punktis 3.2 sätestatud geeniteraapia ravimitega seotud erinõudeid.
Meditsiiniseade või aktiivne siirdatav meditsiiniseade võib olla toimeaine lahutamatu osa. Lõpptoote lahutamatu osana käsitatakse meditsiiniseadmeid või aktiivseid siirdatavaid meditsiiniseadmeid, millele on tootmise käigus lisatud rakud või mis lõpptoote kasutamisel või manustamisel on kombineeritud rakkudega.
Kui meditsiiniseade või aktiivne siirdatav meditsiiniseade on toimeaine või lõpptoote lahutamatu osa, esitatakse kombineeritud uudse ravimi hindamiseks vajalik teave. Kõnealune teave hõlmab järgmist:
teavet meditsiiniseadme või aktiivse siirdatava meditsiiniseadme valiku ja kavandatud otstarbe kohta ning tõendeid seadme sobivuse kohta toote muude komponentidega;
vajaduse korral tõendeid meditsiiniseadme või aktiivse siirdatava meditsiiniseadme vastavuse kohta komisjoni direktiivis 2003/32/EÜ ( 33 ) sätestatud BSE/TSEd käsitlevatele nõuetele;
olemasolu korral meditsiiniseadme või aktiivse siirdatava meditsiiniseadme osade sellise hindamise tulemused, mille on koostanud registreeritud asutus kooskõlas direktiividega 93/42/EMÜ või 90/385/EMÜ.
Taotlust hindava pädeva asutuse nõudmisel esitab käesoleva punkti alapunktis d osutatud registreeritud asutus, kes hindamise koostas, kogu teabe hindamise tulemuste kohta vastavalt direktiivile 93/42/EMÜ või 90/385/EMÜ. See võib hõlmata vastavushindamise taotluses esitatud teavet ja dokumente, kui see on vajalik kombineeritud uudse ravimi terviklikkuse hindamiseks.
4. ERINÕUDED SEOSES MOODULIGA 4
4.1. Kõigi uudsete ravimitega seotud erinõuded
Käesoleva lisa I osa moodulis 4 sätestatud nõuded ravimite farmakoloogiliste ja toksikoloogiliste testide kohta ei pruugi olla alati asjakohased uudsete ravimite ainulaadsete ja eripäraste struktuursete ja bioloogiliste omaduste tõttu. Punktides 4.1, 4.2 ja 4.3 esitatud tehnilistes nõuetes kirjeldatakse, kuidas kohaldatakse käesoleva lisa I osa nõudeid uudsete ravimite suhtes. Vajaduse korral ja võttes arvesse uudsete ravimite erisust, on kehtestatud lisanõuded.
Mittekliinilise arenduse loogiline põhjendus ja asjakohase liigi või mudeli valiku (in vitro ja in vivo) kriteeriumid peavad olema nõuetekohaselt kajastatud ja põhjendatud mittekliinilises ülevaates. Katselooma(de) valik võib hõlmata nõrgestatud immuunsüsteemiga, teatava geeni ekspressiooni inaktivatsiooniga, inimgeenidega või transgeenseid loomi. Vajaduse korral, eelkõige immuunsus- ja immuunotoksilise usuuringute puhul, tuleb kaaluda homoloogsete (nt hiire rakkude kasutamine hiirtel) või haigusi imiteerivate mudelite kasutamist
Lisaks I osas sätestatud nõuetele tõendatakse lõpptootes sisalduvate kõigi struktuurikomponentide (maatriksid, toesed ja seadmed) ning kõigi lisaainete (rakulised materjalid, biomolekulid, biomaterjalid ja keemilised ained) ohutust, sobivust ja bioloogilist kokkusobivust. Arvesse võetakse nende füüsikalisi, mehaanilisi, keemilisi ja bioloogilisi omadusi.
4.2. Geeniteraapia ravimitega seotud erinõuded
Mittekliiniliste ohutusandmete asjakohase taseme kindlaksmääramiseks vajalike mittekliiniliste uuringute ulatuse ja tüübi puhul võetakse arvesse geeniteraapia ravimi ehitust ja tüüpi.
4.2.1. Farmakoloogia
Selleks et tõendada nukleotiidijärjestusega soovitud sihtkohta (organ või rakk) ja kavandatud funktsiooni (ekspressiooni tase ja funktsionaalsus) saavutamist, uuritakse kavandatud terapeutilisi toiminguid in vitro ja in vivo (s.o uuringud kontseptsiooni tõestamiseks), kasutades mudeleid ja asjakohaseid loomaliike. Esitatakse andmed, mis käsitlevad nukleotiidijärjestuse funktsiooni säilimise kestust ja soovitatavat manustamisrežiimi kliinilises uuringus.
Eesmärgi kohane selektiivsus: kui geeniteraapia ravimi puhul kavandatakse selektiivset või piiratud eesmärgipärast toimet, tõendatakse ravimi spetsiifikat ning eesmärgipärase toime ja aktiivsuse kestust sihtrakkudes ja -kudedes asjakohaste uuringutega.
4.2.2. Farmakokineetika
Biojaotuvuse uuringud hõlmavad püsivuse, kliirensi ja mobiliseerumise uuringuid. Lisaks hinnatakse biojaotuvuse uuringute käigus geneetilise edasikandumise ohtu.
Uuritakse toote organismist väljaviimise ja edasikandumise ohtu kolmandatele isikutele ning koostatakse keskkonnaohu hinnang, välja arvatud juhul, kui taotluses on asjaomase tootetüübi puhul vastupidine piisavalt tõendatud.
4.2.3. Toksikoloogia
Antakse hinnang geeniteraapia valmisravimi toksilisuse kohta. Sõltuvalt toote tüübist uuritakse vajadusel eraldi toime- ja abiaineid ning hinnatakse in vivo mõju ekspressiivse nukleotiidijärjestusega toodete puhul, millel ei ole kavandatavat füsioloogilist mõju.
Ühekordse doosi toksilisuseuuringuid võib kombineerida ohutusfarmakoloogia ja farmakokineetiliste uuringutega, nt püsivuse uurimisel.
Korduvdooside toksilisuse uuringuid tehakse juhul, kui on kavas toodet inimestele korduvalt manustada. Manustamisviis ja -skeem peavad täpselt kajastama kavandatud kliinilist manustamist. Korduvdooside toksilisust tuleb uurida ka juhul, kui ühekordse doseerimisega võib inimestel kaasneda nukleotiidijärjestuse pikaajaline toime. Sõltuvalt geeniteraapia ravimi püsivusest ja võimalikest ennetatavatest ohtudest, võivad uuringud kesta kauem kui tavapärased toksilisuse uuringud. Uuringute kestust tuleb põhjendada.
Uuritakse genotoksilisust. Standardne genotoksilisuse uuring tehakse vaid juhul, kui see on vajalik seoses teatava lisandi või manustamissüsteemi komponendiga.
Uuritakse kantserogeensust. Standardset testi kantserogeensuse avaldumise kohta näriliste eluea jooksul ei nõuta. Sõltuvalt toote tüübist hinnatakse võimalikku kantserogeensust asjakohase in vivo / in vitro mudeli abil.
Paljunemisvõimet ja arengut kahjustav toksiline toime: uuritakse mõju viljakusele ja üldisele reproduktiivsusele. Uuritakse toksilist mõju embrüo/loote ja perinataalses faasis ning geneetilist edasikandumist, välja arvatud juhul, kui taotluses on asjaomase tootetüübi puhul vastupidine piisavalt tõendatud.
Täiendavad toksilisuseuuringud
4.3. Somaatilise rakuteraapia ravimite ja koetehnoloogiliste toodetega seotud erinõuded
4.3.1. Farmakoloogia
Esmased farmakoloogilised uuringud peavad olema piisavad kontseptsiooni tõestamiseks. Uuritakse rakke sisaldavate toodete koostoimet ümbritsevate kudedega.
Määratakse kindlaks kavandatud mõju saavutamiseks vajalik tootekogus/efektiivdoos ja sõltuvalt toote tüübist ka manustamise sagedus.
Korraldatakse kõrvaltoime farmakoloogilised uuringud, et hinnata somaatilise rakuteraapia ravimite, koetehnoloogiliste toodete või lisaainete võimalikku füsioloogilist mõju, mis ei ole seotud soovitava raviefektiga, sest lisaks valkudele võib nõristuda bioaktiivseid molekule, samuti võivad uuritavad valgud siduda end soovimatute sihtmärkidega.
4.3.2. Farmakokineetika
Tavapäraste farmakokineetika uuringute tegemist ravimite imendumise, jaotumise, omastatavuse ja eritumise uurimiseks ei nõuta. Siiski uuritakse teatavaid parameetreid nagu eluvõimelisus, pikaealisus, jaotumine, kasv, diferentseerumine ja migratsioon, välja arvatud juhul, kui taotluses on asjaomase tootetüübi puhul vastupidine piisavalt tõendatud.
Süsteemselt aktiivseid biomolekule tootvate somaatilise rakuteraapia ravimite ja koetehnoloogiliste toodete puhul uuritakse kõnealuste molekulide jaotumist ning ekspressiooni kestust ja taset.
4.3.3. Toksikoloogia
Hinnatakse lõpptoote toksilisust. Vajaduse korral uuritakse eraldi toime-, abi- ja lisaaineid ning protsessiga seotud lisandeid.
Uuringute kestus võib olla pikem kui toksikoloogiliste uuringute puhul tavaliselt, arvesse võetakse ravimi eeldatavat eluiga ning farmakodünaamilisi ja farmakokineetilisi omadusi. Esitatakse põhjendus uuringute kestuse kohta.
Tavapäraseid kantserogeensuse ja genotoksilisuse uuringuid ei nõuta, v.a toote võimalike kasvajate tekkimist soodustavate omaduste puhul.
Uuritakse võimalikku immunogeensust ja immuuntoksilisust.
Loomseid rakke sisaldavate toodete puhul selgitatakse ohtudega (nt ksenogeensete patogeenide edasikandumine inimesele) seotud spetsiifilisi küsimusi.
5. ERINÕUDED SEOSES MOODULIGA 5
5.1. Kõigi uudsete ravimitega seotud erinõuded
5.1.1. |
IV osa käesolevas punktis sätestatud erinõuded kehtivad lisaks käesoleva lisa I osa moodulis 5 sätestatud nõuetele. |
5.1.2. |
Kui uudse ravimi kliiniline kasutamine eeldab kaasnevat ravi või kirurgilist protseduuri, uuritakse ja kirjeldatakse raviprotseduuri ühtse tervikuna. Esitatakse teave nende protseduuride standardimise ja optimeerimise kohta kliinilise arenduse käigus. Esitatakse teave kirurgiliste protseduuride käigus uudse ravimi kasutamiseks, siirdamiseks või manustamiseks kasutatavate meditsiiniseadmete kohta, mis võivad mõjutada uudse toote efektiivsust või ohutust. Määratakse kindlaks kasutamise, siirdamise, manustamise ja järelmeetmetega seotud asjakohased erinõuded. Vajadusel esitatakse tervishoiutöötajate koolituskava seoses kõnealuste toodete kasutamise, pealekandmise, siirdamise ja manustamisega. |
5.1.3. |
Kuna uudsete ravimite olemusest lähtuvalt võib nende tootmisprotsess kliinilise arendamise käigus muutuda, võidakse nõuda lisauuringuid võrreldavuse kinnitamiseks. |
5.1.4. |
Esitatakse teave võimaliku nakkusohu või loomsete materjalidega seotud riskide kohta kliinilise arendamise käigus ja meetmete kohta nende ohtude vähendamiseks. |
5.1.5. |
Doosivalik ja raviskeem määratakse kindlaks doosiuuringutega. |
5.1.6. |
Esitatud näidustuste tõhusust tõendatakse kliiniliste uuringute asjakohaste tulemustega, hinnates kavandatud kasutust kliiniliselt olulise lõpptulemuse seisukohalt. Teatavate kliiniliste tingimuste puhul võidakse nõuda tõendeid pikaajalise tõhususe kohta. Esitatakse pikaajalise tõhususe hindamise strateegia. |
5.1.7. |
Pikaajalise järelevalve strateegia ohutuse ja tõhususe tagamiseks esitatakse riskijuhtimise kavas. |
5.1.8. |
Kombineeritud uudsete ravimite ohutuse ja tõhususe uuringute kavandamisel ja uuringute käigus lähtutakse kombineeritud tootest kui tervikust. |
5.2. Geeniteraapia ravimitega seotud erinõuded
5.2.1. Inimesel korraldatavad farmakokineetilised uuringud
Inimesel korraldatavad farmakokineetilised uuringud hõlmavad järgmist:
organismist väljaviimise uuringud, et teha kindlaks geeniteraapia ravimi väljumine organismist;
biojaotuvuse uuringud;
ravimi ja geeniekspressiooniga seotud fragmentide (nt sünteesitud valgu või genoomilise signatuuri) farmakokineetilised uuringud.
5.2.2. Inimesel korraldatavad farmakodünaamilised uuringud
Farmakodünaamiliste uuringutega tehakse kindlaks nukleotiidijärjestuse ekspressioon ja toime pärast geeniteraapia ravimi manustamist.
5.2.3. Ohutusuuringud
Ohutusuuringute käigus uuritakse järgmist:
paljunemisvõimeliste vektorite tekkimine;
uute tüvede tekkimine;
olemasolevate genoomijärjestuste ümberkorraldumine;
neoplastiline paljunemine rakkudesse sisestatud mutageensuse tagajärjel.
5.3. Somaatilise rakuteraapia ravimitega seotud erinõuded
5.3.1. Somaatilise rakuteraapia ravimid, mille puhul ravimi toimemehhanism on seotud teatava(te) aktiivse(te) biomolekuli(de) tootmisega.
Somaatilise rakuteraapia ravimite puhul, mille toimemehhanism on seotud teatava(te) aktiivse(te) biomolekuli(de) tootmisega, uuritakse võimaluse korral nende molekulide farmakokineetilisi omadusi, eelkõige jaotuvust ning ekspressiooni kestust ja taset.
5.3.2. Somaatilise rakuteraapia ravimi komponentide biojaotuvus, püsivus ja sulandumine genoomi.
Somaatilise rakuteraapia ravimi komponentide biojaotuvust, püsivust ja sulandumist genoomi uuritakse kliinilise arenduse käigus.
5.3.3. Ohutusuuringud
Ohutusuuringutel uuritakse järgmist:
jaotuvus ja sulandumine genoomi pärast manustamist;
väärsulandumine genoomi;
onkogeenne muundumine ja rakkude/kudede geeniliini säilimine.
5.4. Koetehnoloogiliste toodetega seotud erinõuded
5.4.1. Farmakokineetilised uuringud
Kui tavapärased farmakokineetilised uuringud ei ole koetehnoloogiliste toodete puhul asjakohased, uuritakse koetehnoloogiliste toodete komponentide biojaotuvust, püsivust ja lagunemist kliinilise arenduse käigus.
5.4.2. Farmakodünaamilised uuringud
Farmakodünaamiliste uuringute kavandamisel ja korraldamisel võetakse arvesse koetehnoloogiliste toodete eripära. Esitatakse tõendid kontseptsiooni ja toote kineetika (kavandatud regenereerimise, taastamise ja muutmise) tõestamiseks. Arvesse võetakse jälgitavaid farmakodünaamilisi markereid, mis on seotud kavandatava(te) funktsiooni(de) ja struktuuriga.
5.4.3. Ohutusuuringud
Kohaldatakse punkti 5.3.3.
II LISA
A OSA
Kehtetuks tunnistatud direktiivid ja nende hilisemad muudatused (nimetatud artiklis 128)
Nõukogu direktiiv 65/65/EMÜ (EÜT L 22, 9.2.1965, lk 369/65)
Nõukogu direktiiv 75/318/EMÜ (EÜT L 147, 9.6.1975, lk 1)
Nõukogu direktiiv 75/319/EMÜ
Nõukogu direktiiv 89/342/EMÜ (EÜT L 142, 25.5.1989, lk 14)
Nõukogu direktiiv 89/343/EMÜ (EÜT L 142, 25.5.1989, lk 16)
Nõukogu direktiiv 89/381/EMÜ (EÜT L 181, 28.6.1989, lk 44)
Nõukogu direktiiv 92/25/EMÜ (EÜT L 113, 30.4.1992, lk 1)
Nõukogu direktiiv 92/26/EMÜ (EÜT L 113, 30.4.1992, lk 5)
Nõukogu direktiiv 92/27/EMÜ
Nõukogu direktiiv 92/28/EMÜ (EÜT L 113, 30.4.1992, lk 13)
Nõukogu direktiiv 92/73/EMÜ (EÜT L 297, 13.10.1992, lk 8)
B OSA
Direktiivi siseriiklikku õigusesse ülevõtmise tähtajad (nimetatud artiklis 128)
Direktiiv |
Ülevõtmise tähtaeg |
Direktiiv 65/65/EMÜ |
31. detsember 1966 |
Direktiiv 66/454/EMÜ |
– |
Direktiiv 75/318/EMÜ |
21. november 1976 |
Direktiiv 75/319/EMÜ |
21. november 1976 |
Direktiiv 78/420/EMÜ |
– |
Direktiiv 83/570/EMÜ |
31. oktoober 1985 |
Direktiiv 87/19/EMÜ |
1. juuli 1987 |
Direktiiv 87/21/EMÜ |
1. juuli 1987 1. jaanuar 1992 (1) |
Direktiiv 89/341/EMÜ |
1. jaanuar 1992 |
Direktiiv 89/342/EMÜ |
1. jaanuar 1992 |
Direktiiv 89/343/EMÜ |
1. jaanuar 1992 |
Direktiiv 89/381/EMÜ |
1. jaanuar 1992 |
Direktiiv 91/507/EMÜ |
1. jaanuar 1992 (2) 1. jaanuar 1995 (3) |
Direktiiv 92/25/EMÜ |
1. jaanuar 1993 |
Direktiiv 92/26/EMÜ |
1. jaanuar 1993 |
Direktiiv 92/27/EMÜ |
1. jaanuar 1993 |
Direktiiv 92/28/EMÜ |
1. jaanuar 1993 |
Direktiiv 92/73/EMÜ |
31. detsember 1993 |
Direktiiv 93/39/EMÜ |
1. jaanuar 1995 (4) 1. jaanuar 1998 (5) |
Direktiiv 1999/82/EÜ |
1. jaanuar 2000 |
Direktiiv 1999/83/EÜ |
1. märts 2000 |
Direktiiv 2000/38/EÜ |
5. detsember 2001 |
(1)
Kreeka, Hispaania ja Portugali suhtes kohaldatav ülevõtmistähtaeg.
(2)
V.a lisa II osa jaotise A punkt 3.3.
(3)
Lisa II osa jaotise A punkti 3.3 suhtes kohaldatav ülevõtmistähtaeg.
(4)
V.a artikli 1 lõige 6.
(5)
Artikli 1 lõike 7 suhtes kohaldatav ülevõtmistähtaeg. |
III LISA
VASTAVUSTABEL
Käesolev direktiiv |
65/65/EMÜ |
75/318/EMÜ |
75/319/EMÜ |
89/342/EMÜ |
89/343/EMÜ |
89/381/EMÜ |
92/25/EMÜ |
92/26/EMÜ |
92/27/EMÜ |
92/28/EMÜ |
92/73/EMÜ |
Artikli 1 lõiked 1–3 |
Artikli 1 lõiked 1–3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 1 lõige 4 |
|
|
Lisa |
Artikli 1 lõiked 1 ja 2 |
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 1 lõige 5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 1 |
Artikli 1 lõiked 6–9 |
|
|
|
|
Artikli 1 lõige 2 |
|
|
|
|
|
|
Artikli 1 lõige 10 |
|
|
|
|
|
Artikli 1 lõige 1 |
|
|
|
|
|
Artikli 1 lõiked 11–16 |
|
|
Artikli 29b esimene lõik |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 1 lõiked 17 ja 18 |
|
|
|
|
|
|
Artikli 1 lõige 2 |
|
|
|
|
Artikli 1 lõige 19 |
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 1 lõike 2 teine lause |
|
|
|
Artikli 1 lõiked 20–26 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 1 lõige 2 |
|
|
Artikli 1 lõige 27 |
|
|
Artikli 8 lõige 1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 1 lõige 28 |
|
|
Artikli 10 lõige 1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 2 |
Artikli 2 lõige 1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 3 lõiked 1 ja 2 |
Artikli 1 lõiked 4 ja 5, artikli 2 lõike 3 esimene taane |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 3 lõiked 3 ja 4 |
Artikli 2 lõike 3 teine ja kolmas taane |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 3 lõige 5 |
|
|
|
|
Artikli 1 lõige 1 |
|
|
|
|
|
|
Artikli 3 lõige 6 |
|
|
|
|
|
Artikli 1 lõige 2 |
|
|
|
|
|
Artikli 4 lõige 1 |
|
|
|
|
Artikli 1 lõige 3 |
|
|
|
|
|
|
Artikli 4 lõige 2 |
|
|
|
|
|
Artikli 1 lõige 3 |
|
|
|
|
|
Artikli 4 lõige 3 |
Artikli 3 teine lõik |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 4 lõige 4 |
Artikkel 6 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 5 |
Artikli 2 lõige 4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 6 lõige 1 |
Artikli 3 lõige 1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 6 lõige 2 |
|
|
|
|
Artikli 2 esimene lause |
|
|
|
|
|
|
Artikkel 7 |
|
|
|
|
Artikli 2 teine lause |
|
|
|
|
|
|
Artikli 8 lõiked 1 ja 2 |
Artikli 4 lõiked 1 ja 2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 8 lõike 3 punktid a–e |
Artikli 4 kolmanda lõigu punktid 1–5 |
Artikli 1 esimene lõik |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 8 lõike 3 punktid f–i |
Artikli 4 kolmanda lõigu punktid 6–8.1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 8 lõike 3 punktid j–l |
Artikli 4 kolmanda lõigu punktid 9–11 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 9 |
|
|
|
|
Artikkel 3 |
|
|
|
|
|
|
Artikli 10 lõige 1 |
Artikli 4 kolmanda lõigu punkt 8.2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 10 lõige 2 |
|
Artikli 1 teine lõik |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 11 punktid 1–5.3 |
Artikli 4a punktid 1–5.3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 11 punkt 5.4 |
Artikli 4a punkt 5.4 |
|
|
Artikkel 3 |
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 11 punktid 5.5–6.4 |
Artikli 4a punktid 5.5–6.4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 11 punkt 6.5 |
Artikli 4a punkt 6.6 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 11 punkt 7 |
Artikli 4a punkt 6.5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 11 punktid 8–9 |
|
|
|
|
Artikkel 4 |
|
|
|
|
|
|
Artikli 12 lõige 1 |
|
|
Artikkel 1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 12 lõiked 2 ja 3 |
|
|
Artikkel 2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 13 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 6 lõiked 1 ja 2 |
Artikli 14 lõiked 1 ja 2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 7 lõiked 1 ja 4 |
Artikli 14 lõige 3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 4 teine lõik |
Artikkel 15 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 8 |
Artikkel 16 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 9 |
Artikkel 17 |
Artikkel 7 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 18 |
Artikkel 7a |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 19 |
|
|
Artikkel 4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 20 |
|
|
Artikkel 5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 21 |
Artikkel 4b |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 22 |
Artikli 10 lõige 2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 23 |
Artikkel 9a |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 24 |
Artikli 10 lõige 1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 25 |
Artikkel 9 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 26 |
Artikkel 5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 27 |
|
|
Artikkel 8 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 28 lõige 1 |
|
|
Artikli 9 lõige 3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 28 lõige 2 |
|
|
Artikli 9 lõige 1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 28 lõige 3 |
|
|
Artikli 9 lõige 2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 28 lõige 4 |
|
|
Artikli 9 lõige 4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 29 |
|
|
Artikkel 10 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 30 |
|
|
Artikkel 11 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 31 |
|
|
Artikkel 12 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 32 |
|
|
Artikkel 13 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 33 |
|
|
Artikli 14 lõige 1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 34 |
|
|
Artikli 14 lõiked 2–4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 35 |
|
|
Artikkel 15 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 36 |
|
|
Artikkel 15a |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 37 |
|
|
Artikkel 15b |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 38 |
|
|
Artikkel 15c |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 39 |
|
|
Artikli 14 lõige 5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 40 |
|
|
Artikkel 16 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 41 |
|
|
Artikkel 17 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 42 |
|
|
Artikkel 18 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 43 |
|
|
Artikli 20 lõige 1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 44 |
|
|
Artikli 20 lõige 2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 45 |
|
|
Artikli 20 lõige 3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 46 |
|
|
Artikkel 19 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 47 |
|
|
Artikkel 19a |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 48 |
|
|
Artikkel 21 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 49 |
|
|
Artikkel 23 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 50 |
|
|
Artikkel 24 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 51 lõiked 1 ja 2 |
|
|
Artikli 22 lõige 1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 51 lõige 3 |
|
|
Artikli 22 lõige 2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 52 |
|
|
Artikkel 25 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 53 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 3 |
Artikkel 54 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 2 lõige 1 |
|
|
Artikkel 55 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 3 |
|
|
Artikkel 56 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 4 lõige 1 |
|
|
Artikkel 57 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 5 lõige 2 |
|
|
Artikkel 58 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 6 |
|
|
Artikkel 59 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 7 lõiked 1 ja 2 |
|
|
Artikkel 60 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 5 lõige 1 ja artikkel 9 |
|
|
Artikkel 61 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 10 lõiked 1–4 |
|
|
Artikkel 62 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 2 lõige 2 ja artikli 7 lõige 3 |
|
|
Artikli 63 lõige 1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 4 lõige 2 |
|
|
Artikli 63 lõige 2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 8 |
|
|
Artikli 63 lõige 3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 10 lõige 5 |
|
|
Artikkel 64 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 11 lõige 1 |
|
|
Artikkel 65 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 12 |
|
|
Artikkel 66 |
|
|
|
|
Artikkel 5 |
|
|
|
|
|
|
Artikkel 67 |
|
|
|
|
Artikli 6 lõige 1 |
|
|
|
|
|
|
Artikkel 68 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 2 lõige 2 |
Artikkel 69 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 7 lõiked 2 ja 3 |
Artikkel 70 |
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 2 |
|
|
|
Artikkel 71 |
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 3 |
|
|
|
Artikkel 72 |
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 4 |
|
|
|
Artikkel 73 |
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 5 lõige 1 |
|
|
|
Artikkel 74 |
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 5 lõige 2 |
|
|
|
Artikkel 75 |
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 6 lõige 2 |
|
|
|
Artikkel 76 |
|
|
|
|
|
|
Artikkel 2 |
|
|
|
|
Artikkel 77 |
|
|
|
|
|
|
Artikkel 3 |
|
|
|
|
Artikkel 78 |
|
|
|
|
|
|
Artikli 4 lõige 1 |
|
|
|
|
Artikkel 79 |
|
|
|
|
|
|
Artikkel 5 |
|
|
|
|
Artikkel 80 |
|
|
|
|
|
|
Artikkel 6 |
|
|
|
|
Artikkel 81 |
|
|
|
|
|
|
Artikkel 7 |
|
|
|
|
Artikkel 82 |
|
|
|
|
|
|
Artikkel 8 |
|
|
|
|
Artikkel 83 |
|
|
|
|
|
|
Artikkel 9 |
|
|
|
|
Artikkel 84 |
|
|
|
|
|
|
Artikkel 10 |
|
|
|
|
Artikkel 85 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 9 |
Artikkel 86 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 1 lõiked 3 ja 4 |
|
Artikkel 87 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 2 |
|
Artikkel 88 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 3 lõiked 1–6 |
|
Artikkel 89 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 4 |
|
Artikkel 90 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 5 |
|
Artikkel 91 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 6 |
|
Artikkel 92 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 7 |
|
Artikkel 93 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 8 |
|
Artikkel 94 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 9 |
|
Artikkel 95 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 10 |
|
Artikkel 96 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 11 |
|
Artikli 97 lõiked 1–4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 12 lõiked 1 ja 2 |
|
Artikli 97 lõige 5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 12 lõige 4 |
|
Artikkel 98 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 13 |
|
Artikkel 99 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 14 |
|
Artikkel 100 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 6 lõige 3 |
Artikkel 101 |
|
|
Artikkel 29e |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 102 |
|
|
Artikkel 29a |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 103 |
|
|
Artikkel 29c |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 104 |
|
|
Artikkel 29d |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 105 |
|
|
Artikkel 29f |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 106 lõige 1 |
|
|
Artikkel 29g |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 106 lõige 2 |
|
|
Artikli 29b teine lõik |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 107 |
|
|
Artikkel 29h |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 108 |
|
|
Artikkel 29i |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 109 |
|
|
|
|
|
Artikli 3 lõiked 1–3 |
|
|
|
|
|
Artikkel 110 |
|
|
|
|
|
Artikli 3 lõige 4 |
|
|
|
|
|
Artikli 111 lõige 1 |
|
|
Artikli 26 esimene ja teine lõik |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 111 lõige 2 |
|
|
|
Artikli 4 lõige 1 |
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 111 lõige 3 |
|
|
Artikli 26 kolmas lõik |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 112 |
Artikkel 8 |
|
Artikkel 27 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 113 |
|
|
|
Artikli 4 lõige 2 |
|
Artikli 4 lõige 2 |
|
|
|
|
|
Artikli 114 lõige 1 |
|
|
|
Artikli 4 lõige 3 |
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 114 lõige 2 |
|
|
|
|
|
Artikli 4 lõige 3 |
|
|
|
|
|
Artikkel 115 |
|
|
|
|
|
Artikli 4 lõige 1 |
|
|
|
|
|
Artikkel 116 |
Artikkel 11 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 117 |
|
|
Artikkel 28 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 118 |
|
|
Artikkel 29 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 119 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 4 lõige 1 |
Artikkel 120 |
|
Artikli 2a esimene lõik |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 121 |
|
Artikkel 2b |
Artikkel 37a |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 122 |
|
|
Artikkel 30 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 123 |
|
|
Artikkel 33 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 124 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 5 |
Artikkel 125 |
Artikkel 12 |
|
Artikkel 31 |
|
|
|
Artikli 4 lõige 2 |
|
Artikli 11 lõige 2 |
Artikli 12 lõige 3 |
|
Artikli 126 esimene lõik |
Artikkel 21 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikli 126 teine lõik |
|
|
Artikkel 32 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 127 |
|
|
Artikkel 28a |
|
|
|
|
|
|
|
|
Artikkel 128 |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
Artikkel 129 |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
Artikkel 130 |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
I lisa |
|
Lisa |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
II lisa |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
III lisa |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
( 1 ) ELT L 324, 10.12.2007, lk 121.
( 2 ) ELT L 136, 30.4.2004, lk 1.
( 3 ) EÜT L 121, 1.5.2001, lk 34.
( 4 ) ELT L 136, 30.4.2004, lk 1. Määrust on muudetud määrusega (EÜ) nr 1901/2006 (ELT L 378, 27.12.2006, lk 1).
( 5 ) EÜT L 207, 30.7.1986, lk 1.
( 6 ) EÜT L 210, 7.8.1985, lk 29. Direktiivi on viimati muudetud Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiiviga 1999/34/EÜ (EÜT L 141, 4.6.1999, lk 20.
( 7 ) ELT L 378, 27.12.2006, lk 1. ◄
( 8 ) EÜT L 18, 22.1.2000, lk 1.
( 9 ) ELT L 262, 14.10.2003, lk 22.
( 10 ) Komisjoni 24. novembri 2008. aasta määrus (EÜ) nr 1234/2008, mis käsitleb inimtervishoius ja veterinaarias kasutatavate ravimite müügilubade tingimuste muudatuste läbivaatamist (ELT L 334, 12.12.2008, lk 7).
( 11 ) EÜT L 147, 9.6.1975, lk 23.
( 12 ) EÜT L 204, 21.7.1998, lk 37.
( 13 ) EÜT L 178, 17.7.2000, lk 1.
( 14 ) ELT L 33, 8.2.2003, lk 30.
( 15 ) ELT L 123, 12.5.2016, lk 1.
( 16 ) Inimtervishoius kasutatavate ravimite registreerimise tehniliste nõuete ühtlustamise rahvusvaheline konverents.
( 17 ) EÜT L 193, 17.7.1991, lk 30.
( 18 ) EÜT L 121, 1.5.2001, lk 34.
( 19 ) EÜT L 15, 17.1.1987, lk 29.
( 20 ) EÜT L 145, 11.6.1988, lk 35.
( 21 ) EÜT L 159, 27.6.2003, lk 1.
( 22 ) EÜT L 159, 27.6.2003, lk 24.
( 23 ) EÜT L 106, 17.4.2001, lk 1.
( 24 ) Euroopa Parlamendi ja nõukogu 5. aprilli 2017. aasta määrus (EL) 2017/745, milles käsitletakse meditsiiniseadmeid, millega muudetakse direktiivi 2001/83/EÜ, määrust (EÜ) nr 178/2002 ja määrust (EÜ) nr 1223/2009 ning millega tunnistatakse kehtetuks nõukogu direktiivid 90/385/EMÜ ja 93/42/EMÜ (ELT L 117, 5.5.2017, lk 1).
( 25 ) EÜT L 11, 14.1.1978, lk 18.
( 26 ) EÜT L 237, 10.9.1994, lk 13.
( 27 ) EÜT L 313, 13.12.2000, lk 22.
( 28 ) EÜT L 55, 11.3.1995, lk 15.
( 29 ) EÜT L 214, 24.8.1993, lk 1.
( 30 ) ELT L 102, 7.4.2004, lk 48.
( 31 ) EÜT L 169, 12.7.1993, lk 1.
( 32 ) EÜT L 189, 20.7.1990, lk 17.
( 33 ) ELT L 105, 26.4.2003, lk 18.