EUR-Lex Access to European Union law
This document is an excerpt from the EUR-Lex website
Document 52013DC0443
REPORT FROM THE COMMISSION TO THE EUROPEAN PARLIAMENT AND THE COUNCIL Better Medicines for Children — From Concept to Reality General Report on experience acquired as a result of the application of Regulation (EC) No 1901/2006 on medicinal products for paediatric use
BERICHT DER KOMMISSION AN DAS EUROPÄISCHE PARLAMENT UND DEN RAT Bessere Arzneimittel für Kinder – Vom Konzept zur Wirklichkeit Allgemeiner Bericht über die bei der Anwendung der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 über Kinderarzneimittel gewonnenen Erfahrungen
BERICHT DER KOMMISSION AN DAS EUROPÄISCHE PARLAMENT UND DEN RAT Bessere Arzneimittel für Kinder – Vom Konzept zur Wirklichkeit Allgemeiner Bericht über die bei der Anwendung der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 über Kinderarzneimittel gewonnenen Erfahrungen
/* COM/2013/0443 final */
BERICHT DER KOMMISSION AN DAS EUROPÄISCHE PARLAMENT UND DEN RAT Bessere Arzneimittel für Kinder – Vom Konzept zur Wirklichkeit Allgemeiner Bericht über die bei der Anwendung der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 über Kinderarzneimittel gewonnenen Erfahrungen /* COM/2013/0443 final */
BERICHT DER KOMMISSION AN DAS EUROPÄISCHE
PARLAMENT UND DEN RAT Bessere Arzneimittel für Kinder – Vom Konzept
zur Wirklichkeit Allgemeiner Bericht über die bei der
Anwendung der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 über Kinderarzneimittel
gewonnenen Erfahrungen (Text von Bedeutung für den EWR) 1. Einleitung „Bessere Arzneimittel für Kinder“ lautete der
ehrgeizige Titel eines Konsultationspapiers vom Februar 2002, in dem die
Europäische Kommission Vorschläge für Regelungsmaßnahmen im Bereich der
Kinderarzneimittel vorstellte.[1]
Zum damaligen Zeitpunkt wurden viele der Kindern verabreichten Arzneimittel
nicht speziell an Kindern untersucht oder für Kinder zugelassen. Stattdessen
verwendeten Ärzte häufig für Erwachsene zugelassene Arzneimittel, teilweise in
anderen Dosierungen; dabei besteht allerdings das Risiko, dass die Mittel
wirkungslos sind und/oder Nebenwirkungen haben. Das Konsultationspapier beruht auf einem
fünfjährigen Diskussionsprozess, der 1997 mit einem Rundtischgespräch bei der
Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) begann, und war die Vorlage für den
anschließenden Rechtsakt. In dem Papier werden viele der Maßnahmen umrissen,
die in der Kinderarzneimittel-Verordnung (Verordnung (EG) Nr. 1901/2006
des Europäischen Parlaments und des Rates über Kinderarzneimittel[2] (im Folgenden „die Verordnung“)
enthalten sind. Die Verordnung wurde etwa fünf Jahre nach dem
Konsultationspapier, am 12. Dezember 2006, angenommen. Sie trat am
26. Januar 2007 in Kraft, und ihre wichtigsten Bestimmungen galten seit
dem 26. Juli 2008 (Artikel 7) bzw. dem 26. Januar 2009
(Artikel 8). Fünf Jahre später ist es an der Zeit, Bilanz
zu ziehen und dem Europäischen Parlament und dem Rat über die bei der Anwendung
der Verordnung gewonnenen Erfahrungen gemäß Artikel 50 Absatz 2 zu
berichten. Gibt es inzwischen schon „bessere Arzneimittel für Kinder“? Dieser Bericht liefert darauf noch keine
erschöpfende Antwort, da er gewissen Einschränkungen unterliegt; er sollte
daher als Zwischenbericht angesehen werden, der einen ersten Eindruck der gewonnenen
Erfahrungen vermittelt. Angesichts der Entwicklungszyklen von Arzneimitteln
wird es mindestens zehn Jahre dauern, bis ein umfassendes Verständnis der
Auswirkungen der Rechtsvorschrift möglich ist. Dieser Faktor wurde in der
Rechtsvorschrift bereits berücksichtigt, nach der die Kommission gemäß
Artikel 50 Absatz 3 der Verordnung im Jahr 2017 einen zweiten,
umfassenderen Bericht vorlegen muss, in dem sie die wirtschaftlichen
Auswirkungen der Bonusse und Anreize sowie die voraussichtlichen Folgen der
Verordnung für die öffentliche Gesundheit analysiert, um erforderlichenfalls
entsprechende Änderungen vorzuschlagen. Zum jetzigen Zeitpunkt ist es dennoch
möglich, einige Analysen vorzunehmen und vorläufige Schlussfolgerungen zu
ziehen. Dieses Dokument wurde in Konsultation mit den
Mitgliedstaaten, der EMA und den betroffenen Kreisen erstellt. Die Kommission
hält den „Fünfjahresbericht an die Europäische Kommission“ mit den
Stellungnahmen der EMA und ihres Pädiatrieausschusses[3] sowie die Antworten auf die öffentliche
Konsultation[4],
die die Kommission Ende 2012 durchgeführt hat, für besonders nützlich. 2. Die
Kinderarzneimittel-Verordnung Im Jahr 2010 waren etwa 21 % der
Unionsbürger Kinder; dies entspricht über 100 Millionen Menschen. Kinder
sind eine besonders schutzbedürftige Bevölkerungsgruppe, die sich in ihrer
Entwicklung sowie physiologisch und psychologisch von den Erwachsenen
unterscheidet. Sie sind nicht einfach nur „kleine Erwachsene“. Alters- und
entwicklungsbezogene Forschung und die Verfügbarkeit geeigneter Arzneimittel
sind daher besonders wichtig. Vor der Annahme der Verordnung durchgeführte
Studien zeigten, dass mehr als 50 % der Kindern verabreichten Arzneimittel
nicht für die Verwendung bei dieser spezifischen Altersgruppe geprüft worden
waren. Und was noch wichtiger ist, nur eine begrenzte Anzahl von Arzneimitteln
wurde eigens für die Bedürfnisse von Kindern entwickelt. Bereits vor der
Kinderarzneimittel-Verordnung haben Unternehmen eine Reihe von Arzneimitteln
gegen zahlreiche Krankheiten entwickelt, insbesondere in Bereichen wie der
Immunisierung von Kindern durch Schutzimpfungen. Die Verfügbarkeit
kindgerechter Arzneimittel war jedoch insgesamt nicht zufriedenstellend.
Dementsprechend wurde die Verordnung als Reaktion auf die unzureichende Zahl
geeigneter, zugelassener Arzneimittel mit angemessenen Dosierungen und
Darreichungsformen zur Behandlung von Krankheiten bei Kindern in der
Europäischen Union (EU) angesehen. Es gibt mehrere Gründe für den Mangel an
Kinderarzneimitteln. Allerdings wäre es zu einfach, die pharmazeutischen
Unternehmen dafür verantwortlich zu machen, dass sie keine ausreichende
Forschungs- und Entwicklungsarbeit leisten, um Arzneimittel an die Bedürfnisse
der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe anzupassen. Diese Zurückhaltung ist auf
das lange vorherrschende gesellschaftliche und ethische Paradigma
zurückzuführen, dass Kinder vor klinischer Forschung geschützt werden sollten.
Erst in den letzten zwei Jahrzehnten hat eine Verlagerung zu der derzeit
allgemein vorherrschenden Meinung stattgefunden, dass Kinder durch klinische
Forschung besser geschützt werden können. Aus wirtschaftlicher Sicht ist die
pädiatrische Forschung und Entwicklung sicherlich weniger attraktiv, was das
Erzielen angemessener Rendite anbelangt. Kinder sind keine homogene Untergruppe
– die Teilpopulationen reichen von Neugeborenen bis hin zu Teenagern und weisen
alle unterschiedliche biologische und pharmakologische Eigenschaften auf.
Altersgerechte Forschung ist für in diesem Bereich tätige Einrichtungen mit
höheren Kosten und mehr Arbeit verbunden. Da spezifisch getestete Arzneimittel fehlten,
waren Angehörige der Gesundheitsberufe jedoch häufig gezwungen, Arzneimittel
ohne ausdrückliche Zulassung für die Pädiatrie einzusetzen, was mit erheblichen
Risiken hinsichtlich Wirkungslosigkeit und Nebenwirkungen verbunden ist. Dies
stand im Widerspruch zu dem allgemeinen Ziel, der gesamten EU-Bevölkerung
hochwertige Arzneimittel zur Verfügung zu stellen. Zur Bewältigung dieses Problems wird mit der
Verordnung ein System von Verpflichtungen, Bonussen und Anreizen sowie
horizontalen Maßnahmen geschaffen, das gewährleisten soll, dass regelmäßig
Arzneimittel erforscht, entwickelt und zugelassen werden, die den
therapeutischen Bedürfnissen von Kindern Rechnung tragen. Anders als die
Verordnung über Arzneimittel für seltene Leiden[5],
die sich darauf beschränkt, verschiedene Anreize zu bieten, hat die
Kinderarzneimittel-Verordnung direkte Auswirkungen auf die Forschungs- und
Entwicklungsausgaben der Unternehmen. Da die medizinische Entwicklung
zweifelsohne von Unternehmen ausgeht, werden diese verpflichtet, die
potenzielle pädiatrische Verwendung der Arzneimittel, die sie entwickeln, zu
prüfen. Mit der Verordnung werden folgende
wesentlichen Ziele verfolgt: ·
Sicherstellung einer hochwertigen Forschung zur
Entwicklung von Arzneimitteln für Kinder; ·
Gewährleistung, dass im Laufe der Zeit die Mehrzahl
der Kinder verabreichten Arzneimittel eigens für eine solche Verwendung mit
geeigneten Darreichungsformen und Formulierungen zugelassen wird; ·
Sicherstellung der Verfügbarkeit hochwertiger
Informationen über Arzneimittel, die Kindern verabreicht werden. Die Verordnung umfasst folgende wesentliche
Maßnahmen: ·
die Einrichtung eines Sachverständigenausschusses
in der EMA: den Pädiatrieausschuss; ·
die Verpflichtung der Unternehmen, bei der
Beantragung einer Genehmigung für Arzneimittel und Erweiterungen der
Arzneimittelreihe für existierende patentgeschützte Arzneimittel Daten über die
Verwendung eines Arzneimittels bei Kindern in Übereinstimmung mit einem
gebilligten pädiatrischen Prüfkonzept vorzulegen; ·
ein System von Freistellungen von dieser Auflage
für Arzneimittel, die für Kinder wahrscheinlich nicht von Nutzen sind, und ein
System von Zurückstellungen in Bezug auf den Zeitplan für die Auflage, um
sicherzustellen, dass Arzneimittel nur dann an Kindern geprüft werden, wenn
dies unbedenklich ist, und dass diese Auflage nicht zu einer Verzögerung der
Zulassung von Arzneimitteln für Erwachsene führt; ·
ein Bonus für die Einhaltung der Auflage in Form
einer sechsmonatigen Verlängerung des ergänzenden Schutzzertifikats; ·
ein Bonus für die Einhaltung der Auflage im
Zusammenhang mit Arzneimitteln für seltene Leiden in Form zusätzlicher zwei
Jahre der Marktexklusivität, die ergänzend zu den im Rahmen der EU-Verordnung
über Arzneimittel für seltene Leiden vorgesehenen zehn Jahren gewährt wird; ·
eine neue Art der Genehmigung des
Inverkehrbringens, die Genehmigung für die pädiatrische Verwendung (PUMA –
Paediatric Use Marketing Authorisation), um Anreize für neue pädiatrische
Indikationen für patentfreie Arzneimittel zu schaffen; ·
Maßnahmen zur Optimierung der Auswirkungen bereits
vorliegender Studien über Arzneimittel für Kinder; ·
ein Inventar des Therapiebedarfs von Kindern in der
EU für eine gezieltere Forschung, Entwicklung und Zulassung von Arzneimitteln; ·
eine EU-weite Vernetzung von Forschern und
Prüfzentren zur Durchführung der erforderlichen Forschung und Entwicklung; ·
ein System der gebührenfreien wissenschaftlichen
Beratung der Branche durch die EMA; ·
eine öffentlich zugängliche Datenbank für
pädiatrische Studien; ·
eine Bestimmung über EU-Finanzmittel für Forschung,
um die Entwicklung und die Zulassung patentfreier Arzneimittel für Kinder zu
fördern. Die Verordnung überträgt der EMA und ihrem
Pädiatrieausschuss die vorrangige Zuständigkeit für die Bearbeitung von
pädiatrischen Prüfkonzepten, Zurückstellungen und Freistellungen. Dadurch wird
die Agentur mit konkreten Entscheidungsbefugnissen ausgestattet. Die aus der Kinderarzneimittel-Verordnung
entstehenden Betriebskosten werden teilweise durch einen Beitrag aus dem
EU-Haushalt (siehe Tabelle 8) gedeckt, da im Rahmen ihrer wichtigsten
Maßnahmen keine Gebühren eingenommen werden. Für den Zeitraum 2007-2012 belief
sich der Beitrag aus dem EU-Haushalt auf über 39 Mio. EUR. Darüber
hinaus beteiligen sich die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten in Form von
Sachleistungen, insbesondere Arbeitszeit für die Beurteilung pädiatrischer
Prüfkonzepte (siehe Tabelle 12). 3. Wichtige
Meilensteine bei der Durchführung der Verordnung Zur erfolgreichen Durchführung der
Kinderarzneimittel-Verordnung mussten gemäß dieser Rechtsvorschrift ergänzende
Maßnahmen verabschiedet und zusätzliche Aktivitäten umgesetzt werden. Die Agentur setzte die Verordnung fristgerecht
um. Der Pädiatrieausschuss wurde ordnungsgemäß eingerichtet und hielt seine
erste Sitzung am 1. und 2. Juli 2007 ab; seither kommt er einmal im Monat
zusammen. Die Leitlinie der Kommission für Format und Inhalt von Anträgen auf
Billigung oder Änderung eines pädiatrischen Prüfkonzepts[6] (Artikel 10) wurde im
September 2008 veröffentlicht. Die Agentur führte die erforderlichen
Verfahren ein und erstellte die Datenbank für die wissenschaftliche Beurteilung
pädiatrischer Prüfkonzepte und die Verabschiedung von Beschlüssen im Rahmen der
Verordnung. Das Europäische Netzwerk für die pädiatrische
Forschung der EMA (Enpr-EMA) wurde eingerichtet, nachdem der Verwaltungsrat der
EMA die Umsetzungsstrategie 2008 verabschiedet hatte. Es wurde im
Jahr 2009 tätig und kommt seit 2010 regelmäßig zusammen (Artikel 44). Die Ergebnisse der Erhebung über alle
derzeitigen Verwendungen von Arzneimitteln in der pädiatrischen
Bevölkerungsgruppe der EU wurden im Dezember 2010 veröffentlicht[7] (Artikel 42) und dienten
als Grundlage für das Inventar des Therapiebedarfs (Artikel 43). Im März 2011 wurde die Datenbank über
klinische Prüfungen der Europäischen Union (EudraCT) geändert und über die
öffentliche Website „clinicaltrialregister.eu“ für Informationen zu den
Prüfplänen pädiatrischer klinischer Prüfungen, die in pädiatrischen
Prüfkonzepten enthalten sind oder gemäß Artikel 46 vorgelegt wurden,
öffentlich zugänglich gemacht. Informationen zu den Ergebnissen von Prüfungen
sind voraussichtlich ab Ende 2013 verfügbar. Zu diesem Zweck veröffentlichte
die Kommission im Jahr 2009 Leitlinien für die in EudraCT einzugebenden
Informationen über pädiatrische klinische Prüfungen und die von der EMA zu
veröffentlichenden Informationen.[8]
In den Jahren 2012 und 2013 folgten weitere Spezifikationen für die Eingabe und
Veröffentlichung ergebnisbezogener Informationen[9]
und die Form der Datenfelder[10]
(Artikel 41). Vorbehaltlich einer bestätigenden Ankündigung durch die
Agentur müssen Sponsoren klinischer Prüfungen alle Ergebnisse pädiatrischer
Prüfungen der EMA unverzüglich zur Veröffentlichung auf
„clinicaltrialregister.eu“[11]
übermitteln, unabhängig davon, ob sie innerhalb oder außerhalb der EU
durchgeführt wurden. Die Verordnung (EG) Nr. 658/2007[12] wurde 2012 geändert[13] (Artikel 49), um die
Kommission zur Verhängung finanzieller Sanktionen für Verstöße gegen die
Kinderarzneimittel-Verordnung zu ermächtigen. Was die Kennzeichnung von Arzneimitteln mit
einer pädiatrischen Indikation mit einem Symbol (Artikel 32) anbelangt, so
hat der Pädiatrieausschuss der Kommission davon abgeraten, da die genaue
Bedeutung eines Symbols von Eltern oder Betreuern missverstanden werden kann.
Deshalb teilte die Kommission den betroffenen Kreisen im Jahr 2008 mit,
dass sie nicht in der Lage sei, ein Symbol auszuwählen. Werden bestehende Arzneimittel gemäß den
Anforderungen der Verordnung für eine neue pädiatrische Indikation zugelassen,
so muss der Genehmigungsinhaber das betreffende Arzneimittel mit dieser neuen
pädiatrischen Indikation innerhalb von zwei Jahren in Verkehr bringen. Zu
diesem Zweck wird die Agentur 2013 ein Register[14] mit den maßgeblichen Fristen
einrichten (Artikel 33). Die Kinderarzneimittel-Verordnung wurde leider
noch nicht in das Abkommen über den Europäischen Wirtschaftsraum integriert, da
die EU und die drei EWR-EFTA-Staaten (Island, Liechtenstein und Norwegen) keine
Einigung über die geeigneten Bedingungen der Anpassung der Verordnung,
insbesondere in Bezug auf ihren Artikel 49 Absatz 3, erzielen
konnten. 4. Wichtigste
Fortschritte 4.1. Bessere
und sicherere Forschung Bevor die Kinderarzneimittel-Verordnung in
Kraft getreten ist, sahen viele Pharmaunternehmen die erwachsene Bevölkerung
als ihren wichtigsten Markt an. Die Erforschung des potenziellen Nutzens eines
Arzneimittels für Erwachsene in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe wurde oft
vernachlässigt oder gar nicht berücksichtigt. Die mit der Verordnung
eingeführten Verpflichtungen, denen zufolge Unternehmen jedes neue Arzneimittel
(für Erwachsene) hinsichtlich seiner potenziellen pädiatrischen Verwendung
prüfen müssen, haben diese Situation grundlegend geändert. Das Feedback der
Unternehmen lässt auf eine grundlegend geänderte Denkweise schließen: Die
Unternehmen sehen die pädiatrische Entwicklung nunmehr als integralen
Bestandteil der gesamten Entwicklung eines Arzneimittels an. Die Anforderung, ein pädiatrisches Prüfkonzept
zu entwickeln, dieses mit dem Pädiatrieausschuss zu erörtern und es im
Normalfall spätestens bei Abschluss der pharmakokinetischen Studien an
Erwachsenen vorzulegen, verpflichtet die Unternehmen, die pädiatrische
Verwendung frühzeitig zu prüfen, um etwaige Verzögerungen in der allgemeinen
Arzneimittelentwicklung zu vermeiden. Das Prüfkonzept umfasst ein Forschungs-
und Entwicklungsprogramm, mit dem sichergestellt werden soll, dass die für die
Zulassung pädiatrischer Indikationen erforderlichen Daten beschafft werden. Bis Ende 2012 hatte die Agentur 600
pädiatrische Prüfkonzepte gebilligt (siehe Tabelle 1). 453 dieser
Prüfkonzepte betrafen in der EU noch nicht zugelassene Arzneimittel
(Artikel 7), während sich die übrigen Konzepte auf neue Indikationen für
patentgeschützte Arzneimittel (Artikel 8) oder Genehmigungen für die
pädiatrische Verwendung (Artikel 30) bezogen. Diese Konzepte decken ein breites Spektrum
therapeutischer Bereiche ab. Im Vordergrund stehen
Endokrinologie-Gynäkologie-Fertilität-Metabolismus (11 %),
Infektionskrankheiten (11 %) und Onkologie (11 %), es ist jedoch kein
bestimmter Bereich vorherrschend (siehe Tabelle 3). Um während der Arzneimittelentwicklung
verfügbar werdende neue Informationen zu berücksichtigen, ist die Änderung
gebilligter pädiatrischer Prüfkonzepte erforderlich. Statistiken zeigen, dass
für jedes gebilligte Konzept mehrere Änderungsanträge eingereicht werden (siehe
Tabelle 2). Bis zum heutigen Zeitpunkt hat der Europäische Wirtschafts-
und Sozialausschuss bereits mehr Stellungnahmen zu Änderungen als zur
ursprünglichen Billigung von Prüfkonzepten abgegeben. Bis Ende 2012 wurden 33 der gebilligten
pädiatrischen Prüfkonzepte abgeschlossen (siehe Tabelle 4); dies führte
zur Genehmigung neuer Arzneimittel mit spezifischen pädiatrischen Indikationen. 4.1.1. Finanzhilfen
der Europäischen Union zur Unterstützung der Forschung Die EU fördert die Forschung im Bereich
Kinderarzneimittel durch ihr mehrjähriges Rahmenprogramm für Forschung und
technologische Entwicklung. Nach Artikel 40 der Verordnung hat die Union
eine spezifische Verpflichtung zur Finanzierung der Erforschung patentfreier
Arzneimittel. Finanzhilfen werden für Projekte gewährt, die infolge einer der
von der Kommission regelmäßig veröffentlichten Aufforderungen zur Einreichung
von Vorschlägen erfolgreich einer Peer Review durch unabhängige Experten
unterzogen wurden. Um zu gewährleisten, dass diese Mittel in die Erforschung
von Arzneimitteln mit dem größten Bedarf fließen, hat der Pädiatrieausschuss
eine Prioritätenliste patentfreier Wirkstoffe[15]
angenommen, für die Studien erforderlich sind. Bislang wurden 16 Projekte, die
mindestens 20 patentfreie Wirkstoffe abdecken, mit EU-Mitteln in Höhe von
insgesamt 80 Mio. EUR unterstützt (siehe Anhang III). 4.1.2. Wissenschaftliche
Beratung Antragsteller können die EMA und/oder die
zuständigen nationalen Behörden um wissenschaftliche Beratung zu
pharmazeutischen, nichtklinischen oder klinischen Themen im Zusammenhang mit
der Arzneimittelentwicklung ersuchen. Wissenschaftliche Beratung ist ein
bekanntes und erfolgreiches Verfahren zur Beantwortung spezifischer Fragen in
allen Phasen des Forschungs- und Entwicklungsprozesses. Seit dem Inkrafttreten
der Kinderarzneimittel-Verordnung werden die von der Arbeitsgruppe für
wissenschaftliche Beratung kostenlos angebotene Beratung im Bereich der
Pädiatrie und die Unterstützung bei der Erstellung von Prüfplänen wesentlich
stärker in Anspruch genommen (siehe Tabelle 5), obwohl Fragen der
pharmazeutischen, nichtklinischen und klinischen Entwicklung auch Teil der
Erörterungen eines pädiatrischen Prüfkonzepts sind. Zur Erleichterung der
Zusammenarbeit mit dem Pädiatrieausschuss wurden gemeinsame Verfahren innerhalb
der EMA eingerichtet. 4.1.3. Klinische
Prüfungen an Kindern Arzneimittel zur Verwendung bei Kindern müssen
mit geeigneten Formulierungen an der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe geprüft
werden, um eine sichere und wirksame Nutzung zu gewährleisten. Daher wird
allgemein davon ausgegangen, dass die Kinderarzneimittel-Verordnung zu mehr
klinischen Prüfungen an Kindern führen wird. Aus den Zahlen in der Datenbank
EudraCT ist noch kein Anstieg bei den pädiatrischen Prüfungen abzulesen.
Abgesehen von einigen Schwankungen blieben die Zahlen zwischen 2006 und 2012
mit jährlich durchschnittlich 350 Prüfungen konstant (siehe
Tabelle 6). Die Zahl der klinischen Prüfungen in allen Bevölkerungsgruppen
zwischen 2007 und 2011 ist allerdings zurückgegangen, während die Zahl der
pädiatrischen Prüfungen konstant blieb. Außerdem wurden bis vor Kurzem in EudraCT nur
pädiatrische Prüfungen aufgenommen, die in der EU eingeleitet werden. Daten
über pädiatrische Prüfungen, die Teil eines pädiatrischen Prüfkonzepts sind und
außerhalb der EU durchgeführt werden, sind erst seit dem Frühjahr 2011
öffentlich zugänglich. Ferner sei angemerkt, dass die Einleitung
eines erheblichen Anteils der in ein pädiatrisches Prüfkonzept einbezogenen
klinischen Prüfungen aufgeschoben wurde, um Verzögerungen bei der Zulassung des
entsprechenden Arzneimittels für Erwachsene zu vermeiden. Folglich werden die
Auswirkungen der Kinderarzneimittel-Verordnung auf pädiatrische Prüfungen erst
in den kommenden Jahren in EudraCT deutlicher zu erkennen sein. Die Zahl der
Probanden in pädiatrischen Studien ist allerdings deutlich angestiegen,
insbesondere in der Altersgruppe 0 bis 23 Monate, die vor 2008 normalerweise
nicht in Prüfungen einbezogen wurde (siehe Tabelle 7). Es ist ein
positives Zeichen, dass Forschung nun auch Neugeborenen und Säuglingen zugutekommt,
da diese bislang zu den am meisten vernachlässigten Gruppen zählten. 4.1.4. Optimierter
Rahmen und bessere Koordinierung Die Kinderarzneimittel-Verordnung fördert eine
umfassende Vernetzung von Fachwissen im pädiatrischen Bereich innerhalb der EU.
In diesem Zusammenhang ist die Rolle des Pädiatrieausschusses entscheidend, da
er ein hohes Niveau an Fachwissen und Kompetenz vereint. Der Ausschuss hat zu den von der EMA
veröffentlichten wissenschaftlichen Leitlinien beigetragen und bislang
22 Expertenworkshops zur Entwicklung von Arzneimitteln für Kinder
organisiert. Zusätzlich wurde 2009 das Europäische Netz für
pädiatrische Forschung in der EMA (Enpr-EMA) eingerichtet. Ein eng gewobenes
Netz von Sachverständigen gab es zwar schon vor dem Inkrafttreten der
Verordnung in Krankheitsbereichen wie der pädiatrischen Onkologie, Enpr-EMA
bietet jedoch den Mehrwert eines ganzheitlichen Ansatzes, indem es nationale
und europäische Netze, Prüfer und Prüfzentren mit spezifischer Sachkenntnis in
der Konzeption und Durchführung hochwertiger Studien an Kindern zusammenbringt. Offen ist jedoch noch die Frage, ob dieses
Fachwissen zu ausreichenden Kapazitäten in der EU zur Durchführung von
Prüfungen in spezialisierten Prüfumfeldern führen wird. Gut entwickelte
Forschungsnetze, die die erforderlichen Forschungsarbeiten erleichtern können,
die zur Erfüllung der in den pädiatrischen Prüfkonzepten enthaltenen
Verpflichtungen erforderlich sind, gibt es in einigen, aber nicht in allen
Mitgliedstaaten. 4.1.5. Internationale
Zusammenarbeit Auf internationaler Ebene hat die EMA
Beziehungen zu Arzneimittelbehörden in den Vereinigten Staaten, Kanada
und Japan aufgebaut. Von besonderem Interesse ist die Zusammenarbeit mit der
US-amerikanischen Food and Drug Administration, da die Vereinigten Staaten
bereits in den späten neunziger Jahren Rechtsvorschriften eingeführt haben, die
durch eine Kombination von Anreizen und Verpflichtungen zur Entwicklung von
Arzneimitteln für die pädiatrische Verwendung beigetragen haben. Diese
Zusammenarbeit ist auch für die Branche von großem Interesse, da sie den
Unternehmen unter Umständen die Möglichkeit bietet, die Verpflichtungen der
Rechtsvorschriften in beiden Ländern mit denselben Studien zu erfüllen. Darüber hinaus beteiligt sich die EMA aktiv am
Netz der Regulierungsbehörden für Kinderarzneimittel[16], das 2010 im Rahmen der
Initiative der WHO „Bessere Arzneimittel für Kinder“ eingerichtet wurde. 4.2. Bessere
Verfügbarkeit von Arzneimitteln für Kinder 12 Jahre lang (von 1995 bis 2006) wurde
bei 108 der 317 Indikationen von 262 zentral zugelassenen Arzneimitteln
die pädiatrische Bevölkerungsgruppe berücksichtigt. Seit dem Inkrafttreten der
Kinderarzneimittel-Verordnung wurden 31 von 152 neuen Arzneimitteln für die
pädiatrische Verwendung zugelassen; davon erfüllen 10 die Bedingungen des
Artikels 7. Dabei handelt es sich lediglich um eine „Momentaufnahme“ der
Auswirkungen der Verordnung; diese Zahl dürfte sich künftig weiter erhöhen, da
eine beträchtliche Anzahl der neuen, bereits zugelassenen Arzneimittel einem
Prüfkonzept unterliegen, dessen Abschluss aufgeschoben wurde, um Verzögerungen
bei der Zulassung des Arzneimittels für Erwachsene zu vermeiden. Daraus folgt,
dass in den kommenden Jahren voraussichtlich ein wesentlich größerer Anteil dieser
152 neuen Arzneimittel für die pädiatrische Verwendung zugelassen wird. Aus den Jahresberichten über aufgeschobene
pädiatrische Studien zugelassener Arzneimittel geht hervor, dass die
pädiatrischen Prüfkonzepte mehrheitlich planmäßig umgesetzt werden. Die
pädiatrische Forschung kommt in den einzelnen Behandlungsbereichen wie
Onkologie, Impfstoffe und Immunologie-Rheumatologie-Transplantation mit der
gleichen Geschwindigkeit voran. Bis Ende 2011 wurden außerdem 72 neue
pädiatrische Indikationen für Arzneimittel genehmigt, die bereits zugelassen
sind, einschließlich 30 Indikationen (18 auf zentraler Ebene), die sich
aus der Verpflichtung gemäß Artikel 8 ergeben. Darüber hinaus wurden 26
neue Darreichungsformen für die pädiatrische Verwendung zugelassen, darunter 18
angepasste Formen für zentral zugelassene Arzneimittel. Was die Genehmigungen für die pädiatrische
Verwendung (PUMA) anbelangt, so wurde bisher nur eine Genehmigung erteilt. Dies
ist weniger als ursprünglich erwartet. Eine detaillierte Bestandsaufnahme der zentral
zugelassenen Arzneimittel ist in Anhang II enthalten. –
Bonusse und Anreize Unternehmen, die die Verpflichtungen aus der
Verordnung eingehalten haben, können, nachdem das betreffende Produkt
zugelassen oder die Produktinformationen geändert wurde, einen Bonus erhalten.
Der Bonus wird in Form einer sechsmonatigen Verlängerung des ergänzenden
Schutzzertifikats gemäß der Verordnung (EG) Nr. 469/2009[17] vergeben oder, im Fall eines
Arzneimittels für seltene Leiden, in Form einer Erweiterung der zehnjährigen
Marktexklusivität für Arzneimittel für seltene Leiden auf zwölf Jahre. Für Arzneimittel für seltene Leiden wurden
bislang noch keine Bonusse gewährt. Dabei ist festzustellen, dass einige
Unternehmen die Ausweisung eines Produkts als Arzneimittel für seltene Leiden
zurücknahmen, um anstelle des damit verbundenen Bonus für den Bonus in Form
einer sechsmonatigen Verlängerung des ergänzenden Schutzzertifikats in Frage zu
kommen, der aus wirtschaftlicher Sicht offenbar attraktiver ist. Was die Verlängerungen
des ergänzenden Schutzzertifikats anbelangt, so hatten nationale Patentämter in
16 Mitgliedstaaten bis Ende 2011 sechsmonatige Verlängerungen für
11 Arzneimittel gewährt, was insgesamt zu über 100 nationalen
Verlängerungen führte. Ein Urteil des Europäischen Gerichtshofs hat
den Wert des pädiatrischen Bonus sogar noch verstärkt, indem es verdeutlichte,
dass das ursprüngliche Zertifikat eine negative Laufzeit oder eine Laufzeit von
null haben könnte, die, sobald eine Verlängerung für pädiatrische Zwecke
gewährt wurde, positiv werden könnte.[18] 4.3. Mehr
Informationen über Kindern verabreichte Arzneimittel Im Hinblick auf bessere Informationen über die
Verwendung von Arzneimitteln bei Kindern verpflichtet Artikel 45 der
Kinderarzneimittel-Verordnung Unternehmen, die über Daten zur Sicherheit oder
Wirksamkeit zugelassener Arzneimittel in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe
verfügen, diese Studien den zuständigen Stellen vorzulegen. Auf diese Weise
können die Daten beurteilt und die genehmigten Produktinformationen
gegebenenfalls geändert werden. Zudem verpflichtet Artikel 46 der
Verordnung die Unternehmen, neu erzeugte pädiatrische Daten vorzulegen. Seit 2008 wurden über 18 000 Studienberichte
zu etwa 2 200 Arzneimitteln eingereicht; dies gibt Aufschluss über die
großen Mengen an auf Unternehmensebene vorhandenen pädiatrischen Informationen. Diese Berichte wurden und werden auch
weiterhin von den zuständigen Behörden mittels eines eindrucksvollen
Arbeitsteilungsprojekt bewertet (siehe Tabellen 10 und 11). Bei auf nationaler
Ebene zugelassenen Arzneimitteln führte dies zur Veröffentlichung von
Bewertungsberichten, die über 140 Wirkstoffe abdeckten, sowie, in einer
Vielzahl von Fällen, zu Empfehlungen für Änderungen an der Zusammenfassung der
Produktmerkmale zugelassener Arzneimittel, woraus sich 65 tatsächliche
Änderungen ergaben. Bei zentral zugelassenen Arzneimitteln hatte die Agentur
bis 2011 die Bewertung aller gemäß Artikel 45 eingereichter Daten
abgeschlossen, die 55 Wirkstoffe in 61 zentral zugelassenen Arzneimitteln
abdeckten. Die Zusammenfassung der Produktmerkmale wurde bei
12 Arzneimitteln nach der Bewertung geändert. 5. Erkenntnisse 5.1. Besserer
Zugang zu Behandlung Eines der expliziten Ziele der
Kinderarzneimittel-Verordnung ist es, die Zahl der Arzneimittel, die für die
Verabreichung an Kinder erforscht, entwickelt und zugelassen werden, zu erhöhen
und die Verwendung von Arzneimitteln in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe
ohne ausdrückliche Zulassung für die Pädiatrie zu reduzieren. Um dieses Ziel zu erreichen, werden in erster
Linie die Unternehmen verpflichtet, für jedes neu entwickelte Arzneimittel oder
für die Erweiterung der Serie eines bereits zugelassenen Arzneimittels, das
noch unter Patentschutz steht, ein pädiatrisches Prüfkonzept zu erstellen. Das
Prüfkonzept soll – unter der Aufsicht des Pädiatrieausschusses – gewährleisten,
dass die Daten beschafft werden, die für die Festlegung der Bedingungen
erforderlich sind, unter denen ein Arzneimittel zur Behandlung von Kindern
zugelassen werden darf. Seit 2008 wurden über 600 pädiatrische Prüfkonzepte
gebilligt. Bislang wurden jedoch nur die wenigsten davon abgeschlossen; die
große Mehrheit befindet sich noch in der Durchführung. Dies ist auf die langen
Entwicklungszyklen von Arzneimitteln zurückzuführen, die häufig mehr als ein
Jahrzehnt umfassen, sowie die nahezu systematische Zurückstellung pädiatrischer
Studien. Die hohe Zahl der Zurückstellungen wurde ursprünglich wohl nicht
erwartet, stellt nun aber die Realität dar, da bei den meisten der bislang
zugelassenen Arzneimitteln das Forschungs- und Entwicklungsprogramm vor dem
Inkrafttreten der Verordnung begann. Folglich konnten die pädiatrischen
Anforderungen nicht ab dem Beginn der Entwicklung des Arzneimittels
berücksichtigt werden. Die Kinderarzneimittel-Verordnung hat zwar zu
einigen neuen Zulassungen geführt, die auch pädiatrische Indikationen umfassen,
da sie aber erst seit Kurzem gilt, werden ihre Ergebnisse wahrscheinlich
frühestens nach einem Jahrzehnt beurteilt werden können. Was die
Darreichungsformen anbelangt, sind jedoch bereits positive Auswirkungen
sichtbar. In diesem Zusammenhang wurden Bedenken
geäußert, dass es mit der Verordnung nicht gelingen würde, einen Durchbruch in
Bereichen mit besonderem pädiatrischen Bedarf, wie z. B. der pädiatrischen
Onkologie, zu erzielen. Dieses Argument hängt damit zusammen, dass die Mehrheit
der pädiatrischen Prüfkonzepte von einem laufenden Forschungs- und
Entwicklungsprogramm für ein Arzneimittel für Erwachsene ausgeht. Folglich sind
diese Arzneimittel in erster Linie auf die Bedürfnisse Erwachsener
ausgerichtet. Sie werden in Bereichen entwickelt, in denen es einen Bedarf
(oder einen Markt) in der erwachsenen Bevölkerung gibt. Dieser Bedarf bei der
erwachsenen Bevölkerung entspricht nicht zwangsläufig dem Bedarf der
pädiatrischen Bevölkerungsgruppe. Darüber hinaus kann eine Freistellung von den
Verpflichtungen der Verordnung gewährt werden, wenn die Krankheit oder der
Zustand, die bzw. der mit dem betreffenden Arzneimittel behandelt werden soll,
lediglich bei Erwachsenen auftritt. Dieser Legislativansatz führt zu
Schwierigkeiten bei Krankheiten, die spezifisch und ausschließlich bei Kindern
auftreten. Er beschränkt außerdem die Befugnisse und Möglichkeiten des
Pädiatrieausschusses bei der Prüfung und Billigung pädiatrischer Prüfkonzepte,
was den Geltungsbereich der Studien anbelangt, die der Ausschuss im Anschluss
an die objektive und wissenschaftlich fundierte Bewertung des betreffenden
Produkts vom Antragsteller verlangen kann.[19] Diese Zwänge und Grenzen müssen bei der
Beurteilung der voraussichtlichen Auswirkungen der Verordnung berücksichtigt
werden. Darüber hinaus sind die Auswirkungen von Rechtsinstrumenten wie der
Verordnung über Arzneimittel für seltene Leiden zu berücksichtigen, da beispielsweise
alle pädiatrischen Krebsarten seltene Leiden sind und in den politischen Rahmen
der EU für seltene Krankheiten fallen. Alles in allem zeigen die in Kapitel 4
dieses Berichts geschilderten Fortschritte sowie die Anzahl der Produkte mit
neuen pädiatrischen Indikationen, dass es nach dem ersten Fünfjahres-Zeitraum
einige ermutigende Zeichen gibt; für umfassende Antworten ist es jedoch noch zu
früh. 5.2. Das
PUMA-Konzept: eine Enttäuschung Die Kinderarzneimittel-Verordnung führte eine
neue Form der Genehmigung des Inverkehrbringens ein – die Genehmigung für die
pädiatrische Verwendung (PUMA, paediatric use marketing authorisation). Als
Anreiz zur Erforschung der potenziellen pädiatrischen Verwendung patentfreier
Arzneimittel, die für Erwachsene zugelassen wurden, bietet diese Genehmigung
8 Jahre Datenexklusivität und 10 Jahre Marktexklusivität für jedes
neue patentfreie Produkt, das ausschließlich für die Verwendung in der
pädiatrischen Bevölkerungsgruppe entwickelt wurde. Wichtigstes Ziel des
PUMA-Konzepts ist es daher, die Erforschung bestehender Produkte zu fördern.
Dieses Instrument wurde mit EU-Mitteln aus den EU-Rahmenprogrammen für
Forschung und technologische Entwicklung unterstützt. Bislang wurde allerdings nur eine PUMA
erteilt; einige weitere Projekte sind in Arbeit. Weder die Branche noch akademische Netze haben
diese Möglichkeit so umfassend genutzt, wie mit der Verordnung beabsichtigt.
Anscheinend wirkt der Anreiz der Daten- und Marktexklusivität bei diesen
Arzneimittel nicht, oder zumindest werden die Marktchancen in diesem Sektor
derzeit als nicht ausreichend angesehen, um die inhärenten wirtschaftlichen
Risiken der pharmazeutischen Entwicklung auszugleichen. Forscher beschäftigen
sich nicht mit Prüfungen für Arzneimittel, die bereits seit Jahren auf dem
Markt sind. Die Unternehmen scheinen zu befürchten, dass die Marktexklusivität
Ärzte nicht daran hindern wird, weiterhin Konkurrenzprodukte mit
demselben Wirkstoff außerhalb der Zulassung zu geringeren Kosten zu verwenden,
oder dass ein Ersatz durch günstigere Darreichungsformen für Erwachsene auf der
Ebene der Apotheken erfolgt. Darüber hinaus bieten die für den Erhalt der PUMA
erforderlichen zusätzlichen Forschungsarbeiten aufgrund der nationalen Preis-
und Erstattungsvorschriften in den Mitgliedstaaten in Preisverhandlungen häufig
keinen Vorteil.[20] Das PUMA-Konzept ist somit den anfänglichen
Erwartungen bislang nicht gerecht geworden. Die EMA wird in Zukunft pädiatrische
Prüfkonzepte für eine PUMA genehmigen, die nur bestimmte Altersgruppen und
nicht die gesamte pädiatrische Bevölkerung abdecken. Dies könnte einige der
Vorbehalte beseitigen, die derzeit einer besseren Akzeptanz des Puma-Konzepts
im Wege stehen. 5.3. Keine
Auswirkungen auf die Entwicklung im Erwachsenenbereich Vor dem Erlass der Verordnung durchgeführte
Studien wiesen auf ein theoretisches Risiko hin, dass die Anforderungen
bezüglich der Forschung an Kindern den gesamten Prozess der
Arzneimittelentwicklung verlängern könnten.[21]
Mit der Verordnung wurde diesem Risiko direkt entgegengewirkt. Um Verzögerungen
bei der Zulassung von Arzneimitteln für andere Bevölkerungsgruppen zu
vermeiden, ermöglicht sie die Gewährung von Zurückstellungen für die Einleitung
oder den Abschluss einiger oder aller Maßnahmen eines pädiatrischen Prüfkonzepts. Bisherigen Erfahrungen zufolge ist die
Zurückstellung ein häufig genutztes Instrument; dies deutet auf ein geringes
Risiko von Verzögerungen bei der Bearbeitung von Anträgen für Erwachsene hin.
Es sind einige Übergangsprobleme in Fällen aufgetreten, in denen das Programm
für Erwachsene bei Inkrafttreten der Verordnung bereits eingerichtet war, diese
scheinen jedoch gelöst zu sein. Zu Beginn wurden Bedenken geäußert, dass
einige Unternehmen nur noch wenig Interesse an der Entwicklung von neuen
Indikationen, Darreichungsformen und Verabreichungswegen auf kleinen Märkten
und für Arzneimittel mit geringen Verkäufen zeigen würden, um eine Bindung an
die pädiatrische Verpflichtung gemäß Artikel 8 der Verordnung zu
vermeiden. Eine solche Wirkung kann jedoch nicht nachgewiesen werden. Indessen
kann auch argumentiert werden, dass der Anreiz für eine potenzielle
sechsmonatige Verlängerung des ergänzenden Schutzzertifikats eine solche
Wirkung ausgeglichen hat, da sie Unternehmen möglicherweise dazu veranlasste, die
Vorteile einer Erweiterung der Arzneimittelserie unter Berücksichtigung des
wirtschaftlichen Werts des pädiatrischen Bonusses eingehender zu prüfen. Dennoch weisen die Branchenvertreter darauf
hin, dass sich in seltenen Fällen die Entwicklung neuer Arzneimittel verzögert
hat oder in der Erwartung oder als Folge zusätzlicher Kosten sowie
Anforderungen im Zusammenhang mit der pädiatrischen Entwicklung aufgegeben
wurde. Insgesamt gibt es jedoch keine Belege dafür, dass die Verordnung
erhebliche negative Auswirkungen auf die Arzneimittel für andere
Bevölkerungsgruppen hat. Vielmehr gibt es Befürchtungen, dass die
Anforderungen der Verordnung die Zulassung von Arzneimitteln mit ausschließlich
pädiatrischen Indikationen verzögern könnten, da sie den Forschungs- und
Entwicklungsprozess sowie das Regulierungsverfahren für Arzneimittel, die
bereits direkt auf Kinder ausgerichtet sind, zusätzlich kompliziert machen. Der
Mehrwert der Einreichung eines pädiatrischen Prüfkonzepts in diesen Fällen wird
im Bericht 2017 erneut bewertet werden. 5.4. Nutzung
vorhandener Informationen Vor der Annahme der
Kinderarzneimittel-Verordnung wurde darüber spekuliert, wie viele Studien die
Pharmaunternehmen gemäß den Artikeln 45 und 46 einreichen würden. Die Tatsache,
dass den zuständigen Behörden über 18 000 Studien vorgelegt wurden,
zeigt, in welchem Umfang pädiatrische Informationen auf Unternehmensebene
verfügbar waren. Die übermittelten Informationen entsprechen
sicherlich nicht alle den modernen Anforderungen an wissenschaftliche Daten und
klinische Forschung und das Verfahren der Arbeitsteilung bei der Bewertung der
Informationen ist recht lang und ressourcenintensiv. Diese Regelung erwies sich jedoch im Vergleich
zum PUMA-Konzept als erfolgreicher, was die Ergebnisse sowie die Empfehlung und
Durchführung von Änderungen an der Zusammenfassung der Produktmerkmale
zugelassener Arzneimittel anbelangt. Im Rahmen ihrer öffentlichen Konsultation
bezeichnete die Kommission die Artikel 45 und 46 als die „verborgenen Juwelen“
der Verordnung. Ein Nachteil bleibt allerdings, und zwar das
Desinteresse der Genehmigungsinhaber, die Zusammenfassung der Produktmerkmale
auf freiwilliger Basis zu aktualisieren. Die Verordnung enthält jedoch
Mechanismen, um diesem Desinteresse entgegen zu wirken, indem sie die
zuständigen Behörden zur direkten Aktualisierung der Zusammenfassung und
entsprechenden Anpassung der Genehmigung ermächtigt. Darüber hinaus sind gemäß
Artikel 23 der Richtlinie 2001/83/EG[22]
und Artikel 16 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004[23] die Inhaber einer Genehmigung
verpflichtet, dafür zu sorgen, dass die Produktinformationen auf dem aktuellen
wissenschaftlichen Kenntnisstand gehalten werden. Kooperativen Konzepten sollte
zwar der Vorzug gegeben werden, der Einsatz der Durchsetzungsinstrumente könnte
jedoch erforderlich werden, falls die Unternehmen ihre Vorbehalte nicht
überwinden. Im Großen und Ganzen haben sich die
Anforderungen der Artikel 45 und 46 als ein effizientes und geeignetes
Instrument für die Sammlung und Beurteilung bestehender pädiatrischer Studien
herausgestellt. 5.5. Klinische
Prüfungen an Kindern Man geht allgemein davon, dass die
Kinderarzneimittel-Verordnung zu mehr klinischen Prüfungen an Kindern führen
wird, ihre Ziele sollten jedoch verwirklicht werden, ohne dass Kinder unnötigen
klinischen Prüfungen unterzogen werden. Die jüngsten pädiatrischen Altersgruppen,
Neugeborene eingeschlossen, sind besonders gefährdet. Die Abwägung der
therapeutischen Bedürfnisse dieser Altersgruppen gegen ihre besondere
Gefährdung stellt eine ständige Herausforderung dar, wenn die Angemessenheit
bestimmter klinischer Prüfungen oder der spezifische Aufbau von Studien in
dieser Altersgruppe geprüft werden und eine diesbezügliche Entscheidung
getroffen wird. Es gibt daher kontinuierliche Bemühungen, alternative Mittel,
z. B. Anwendung der Extrapolation sowie von Modellierungs- und
Simulationstechniken, zu erforschen, um die Zahl der Probanden so gering wie
möglich zu halten. Der Pädiatrieausschuss trägt aktiv zur Entwicklung und
Nutzung solcher Alternativen bei; dazu zählt auch ein unkonventionelles
Prüfdesign. Eine weitere Herausforderung besteht darin zu
verhindern, dass Studien für unterschiedliche pädiatrische Prüfkonzepte von
verschiedenen Antragstellern doppelt durchgeführt werden. Unternehmen, die
Arzneimittel in ähnlichen Bereichen entwickeln möchten, könnten im Rahmen des
gebilligten pädiatrischen Prüfkonzepts zur Durchführung von Studien mit
ähnlichem Aufbau verpflichtet werden. Kooperative Ansätze zwischen Unternehmen
wären zwar sehr wünschenswert und sind in seltenen Fällen auch zustande
gekommen, sie stehen jedoch häufig im Widerspruch zu den verständlichen
Vorbehalten der Unternehmen, was den Datenaustausch mit Konkurrenten in den
frühen Phasen der Arzneimittelentwicklung und die Beteiligung an direkten
Vergleichen anbelangt. Diese Situation könnte zu einem Wettstreit zwischen
Unternehmen bei der Rekrutierung von Prüfern und Probanden führen, sowie zu
Doppelarbeit bei Prüfungen, die aus wissenschaftlicher und ethischer Sicht zu
vermeiden ist. Der Pädiatrieausschuss hat die Möglichkeit,
Anforderungen an pädiatrische Prüfungen nicht anzuwenden, wenn das fragliche
Arzneimittel keinen signifikanten therapeutischen Nutzen gegenüber einer
bestehenden Behandlung für pädiatrische Patienten darstellt, auch nach
Zulassung des Produkts (Artikel 11). Diese Option ermöglicht jedoch kein
Umgehen der Verpflichtungen in den frühen Phasen der Arzneimittelentwicklung,
während deren der Ausschuss Gleichbehandlung und nichtdiskriminierende Ansätze
gewährleisten muss. Transparenz hinsichtlich laufender und
abgeschlossener Prüfungen trägt ganz wesentlich zur Vermeidung unnötiger
Prüfungen bei. Die Situation wird weiterhin beobachtet. Schließlich ist es im Interesse der EU, dass
pädiatrische Prüfungen auf der Grundlage pädiatrischer Prüfkonzepte innerhalb
der EU durchgeführt werden. Dies betrifft weniger die Normen, unter denen eine
Prüfung stattfindet – die außerhalb der EU durchgeführten klinischen Prüfungen
müssen den ethischen und wissenschaftlichen Anforderungen der EU-Bestimmungen
zu klinischen Versuchen entsprechen[24]
–, als die Tatsache, dass Studien innerhalb der EU Patienten einen frühzeitigen
Zugang zu innovativen Arzneimitteln bieten können. Bislang gibt es noch keine
ausreichenden Daten zum Verhältnis zwischen innerhalb und außerhalb der EU
durchgeführten pädiatrischen Prüfungen. Jedoch wird im Hinblick auf die
aktualisierten Funktionen der Datenbank EudraCT erwartet, dass im
Jahr 2017 für den zweiten Bericht mehr Daten zur Verfügung stehen werden. 5.6. Verbreitung
von Nachrichten – Vermittlung neuer Informationen an Patienten und Angehörige
der Gesundheitsberufe Soll die Verordnung ein Erfolg werden, so ist
es nicht nur erforderlich, dass Daten zur Verwendung eines bestimmten
Arzneimittels in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe erhoben werden, sondern
auch, dass diese Daten Kinderärzten angemessen vermittelt und von ihnen bei der
täglichen Arbeit zum Nutzen ihrer Patienten eingesetzt werden. In diesem Zusammenhang deuten einige in der
medizinischen Fachliteratur veröffentlichte Studien auf ein Versäumnis seitens
der Ärzte hin, den tatsächlichen Umfang der Verschreibung an Kinder außerhalb
der Zulassung anzuerkennen. Außerdem seien die Verschreibungsgewohnheiten der
Ärzten häufig stark von persönlichen Erfahrungen anstelle faktengestützter
Informationen für die Pädiatrie beeinflusst.[25] In diesen Studien wurde angesichts ihrer
verallgemeinernden Art die Heterogenität der Angehörigen der Gesundheitsberufe
möglicherweise nicht berücksichtigt, deren Aufgeschlossenheit je nach
Arbeitsumfeld und spezifischem Fachgebiet stark variiert. Gleichzeitig könnten
solche Beobachtungen aber auf eine beträchtliche Hürde bei der Verwirklichung
des Ziels der Kinderarzneimittel-Verordnung hinweisen. Zuständige nationale Behörden sowie Verbände
der Gesundheitsberufe scheinen besonders qualifiziert, um geeignete
Möglichkeiten zur Gewährleistung eines angemessenen Informationsflusses zu
erörtern. Einige Mitgliedstaaten haben bereits eine Reihe von Instrumenten zur
effektiven und effizienten Kommunikation mit Angehörigen der Gesundheitsberufe
eingerichtet, darunter regelmäßige Sitzungen, webgestützte Systeme der
Informationsweitergabe oder nationale Arzneimittellisten. 5.7. Ist der
Aufwand größer als der Nutzen? Es ist unbestritten, dass die
Kinderarzneimittel-Verordnung den pharmazeutischen Unternehmen mit ihren
Verpflichtungen zur Erforschung von Arzneimitteln zur Verwendung bei Kindern
eine erhebliche zusätzliche Belastung auferlegt. Diese Vorgehensweise wird
jedoch damit begründet, dass die Marktkräfte alleine nicht zur Förderung der
entsprechenden Forschungsarbeiten ausreichten. Die Verordnung verpflichtet die Unternehmen,
pädiatrische Prüfkonzepte in einem frühen Stadium der Arzneimittelentwicklung
vorzulegen. Die Erforschung einiger Wirkstoffe kann jedoch in späteren Phasen
ausgesetzt werden, falls aus weiteren Studien kein Potenzial bezüglich der
Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels zu erkennen ist. Auf jedes
erfolgreich zugelassene Arzneimittel kommen viele Produkte, die diese letzte
Hürde nicht überwinden können. Folglich werden nicht alle gebilligten
pädiatrischen Prüfkonzepte abgeschlossen, da die Unternehmen möglicherweise
entscheiden, die entsprechende Entwicklung für die erwachsene
Bevölkerungsgruppe einzustellen. Noch ist es zu früh für zuverlässige
Statistiken, die Aufschluss über das Verhältnis zwischen abgeschlossenen und
nicht abgeschlossenen pädiatrischen Prüfkonzepten geben, in jedem Fall aber
werden im aktuellen Kontext nicht alle gebilligten Konzepte zu einem zugelassenen
Arzneimittel mit einer pädiatrischen Indikation führen. Unter dem Aspekt der Wirksamkeit betrachtet,
ist dies mit einem unnötigen Aufwand für die Erstellung und Überprüfung
pädiatrischer Prüfkonzepte verbunden. Inwieweit dies durch den Nutzen einer
frühzeitigen Einreichung – mit der gewährleistet wird, dass sich die
pädiatrische Entwicklung nahtlos in die gesamte Arzneimittelentwicklung einfügt
– ausgeglichen wird, muss weiter beobachtet werden. Ein weiterer Anlass zur Sorge ist die hohe
Zahl von Änderungen an pädiatrischen Prüfkonzepten. Die Zahlen deuten darauf
hin, dass nahezu alle Konzepte mindestens einmal geändert werden müssen. Dies
ist nicht überraschend angesichts der frühzeitigen Einreichung pädiatrischer
Prüfkonzepte, der Länge der Entwicklungen im Erwachsenen- und pädiatrischen
Bereich und der gewährten erheblichen Zurückstellungen. Ein Forschungs- und
Entwicklungskonzept muss häufig angepasst oder geändert werden, um erste
Ergebnisse zu berücksichtigen. Rekrutierungsprobleme oder notwendige
Anpassungen am Aufbau der Prüfungen können auch zu Änderungen führen. Es wird
zwar anerkannt, dass erhebliche Ergänzungen oder Änderungen am Konzept
Gegenstand von Beratungen mit dem Pädiatrieausschuss sein müssen, bei
geringfügigen Änderungen ist dies jedoch weniger offensichtlich. In diesem
Zusammenhang wurde die von der EMA geforderte Detailgenauigkeit wiederholt
kritisiert. Während der vergangenen fünf Jahre haben sich die EMA und ihr
Pädiatrieausschuss darum bemüht, die Konzepte mit einer gewissen Flexibilität
zu behandeln, um einen Spielraum zu ermöglichen, der den Unsicherheiten in
Bezug auf bestimmte Parameter einer Prüfung Rechnung trägt. In jedem Fall plant die Kommission eine
Überarbeitung ihrer Mitteilung zum Format und Inhalt von Anträgen auf Billigung
oder Änderung eines pädiatrischen Prüfkonzepts, um die gesammelten Erfahrungen,
darunter eine beträchtliche Anzahl von Änderungsanträgen, zu berücksichtigen. Positiv zu vermerken ist, dass die Unternehmen
die Möglichkeit in Anspruch nehmen, die in der Verordnung vorgesehenen Bonusse
zu beantragen – vor allem die sechsmonatige Verlängerung des ergänzenden
Schutzzertifikats –, die zum Ausgleich des Mehraufwands eingeführt wurden. Der
wirtschaftliche Wert des Bonus hängt vom Umsatz des betreffenden Arzneimittels
ab. Im Fall von Blockbuster-Produkten kann dies ein erheblicher Betrag sein,
wohingegen die Wirkung bei Nischenprodukten gering ist. Eine eingehende Bewertung der wirtschaftlichen
Auswirkungen wird in den Bericht 2017 aufgenommen werden, damit Schlüsse über
das Gleichgewicht zwischen dem Mehraufwand und den Bonussen sowie über den
Nutzen für die öffentliche Gesundheit gezogen werden können. 6. Ausblick
– Ende gut, alles gut? „Bessere Arzneimittel für Kinder – vom Konzept
zur Wirklichkeit“ ist der Titel des vorliegenden Berichts. Die Leser mögen
angesichts der in diesem Text aufgeführten Bewertung der Ansicht sein, dieser
Titel sei mit einem Fragezeichen zu versehen. Es ist eindeutig noch zu früh, um
eine verbindliche Aussage zu treffen. Trotz der fünfjährigen Erfahrung werden
sich die tatsächlichen Auswirkungen der Verordnung auf die Gesundheit von
Kindern erst im Laufe der Zeit zeigen, wenn langfristige Erfahrungswerte
gesammelt wurden. Es gibt jedoch ermutigende Anzeichen. Die
Arzneimittelentwicklung für den pädiatrischen Einsatz wurde stärker in die
gesamte Entwicklung von Arzneimitteln in der EU einbezogen. Eine Reihe neuer
Produkte mit pädiatrischen Indikationen und altersgerechten Darreichungsformen
wurde zugelassen und Patienten zur Verfügung gestellt. Die hohe Zahl
gebilligter pädiatrischer Prüfkonzepte deutet darauf hin, dass weitere Produkte
in Vorbereitung sind. Allerdings wäre es falsch, von der Verordnung
die Lösung aller Probleme zu erwarten. Stattdessen ist sie ein wichtiger Katalysator
zur Verbesserung der Situation junger Patienten. Schließlich sind auch einige Schwächen und
Defizite in den letzten fünf Jahren augenscheinlich geworden. Ihre Auswirkungen
auf die Gesamtleistung der Verordnung müssen genau überwacht werden. Die Kommission
beabsichtigt, auf der Grundlage der oben genannten Maßnahmen die gegenwärtige
Durchführung gemeinsam mit der EMA zu verbessern. Selbst wenn das Ziel „Bessere Arzneimittel für
Kinder“ noch keine Wirklichkeit geworden ist, sollten sich alle Beteiligten
dafür einsetzen, dass diese Rechtsvorschrift zum Wohle der Kinder beiträgt, so
dass im Bericht 2017 nicht vorrangig erörtert werden muss, ob der Titel des
Berichts mit einem Fragezeichen zu versehen ist, sondern ob an dieser Stelle
ein Ausrufezeichen stehen sollte! ANHANG I – Abbildungen und Tabellen Tabelle 1: Gebilligte pädiatrische Prüfkonzepte (PPK) 2007-2012 Quelle: Pädiatrische
Datenbank der EMA. Die Zahl der gebilligten PPK entspricht den Entscheidungen
der EMA. Tabelle 2: Gebilligte pädiatrische Prüfkonzepte (PPK) im Vergleich zu den
vollständigen Freistellungen und Änderungen 2007-2012 Quelle: Pädiatrische
Datenbank der EMA. Die Zahl der gebilligten PPK und Freistellungen entspricht
den Entscheidungen der EMA. Tabelle 3: In pädiatrischen Prüfkonzepten berücksichtigte Behandlungsbereiche
(2007-2011) Quelle: Pädiatrische Datenbank der EMA.
* Allergene ausgenommen. ** Anträge, die sich ausschließlich auf die
Verwendung bei Neugeborenen beziehen. Tabelle 4: Anzahl der vom Pädiatrieausschuss
abgegebenen Stellungnahmen zur Übereinstimmung pro Jahr Quelle: Pädiatrische
Datenbank der EMA. Tabelle 5: Wissenschaftliche Beratung und Unterstützung bei der Erstellung eines
Prüfplans, einschließlich Follow-ups (durch die Arbeitsgruppe für
wissenschaftliche Beratung der EMA und den Ausschuss für Humanarzneimittel, pro
Jahr) Quelle: Datenbanken
der EMA. * Jahr des Beratungsschreibens. ** Jahr des Verfahrensbeginns. Tabelle 6: Pädiatrische klinische Prüfungen nach dem Jahr der Genehmigung || 2005 || 2006 || 2007 || 2008 || 2009 || 2010 || 2011 || 2012 Pädiatrische Prüfungen (Anzahl) || 254 || 316 || 355 || 342 || 404 || 379 || 334 || 332 Pädiatrische Prüfungen, die Teil eines gebilligten PPK sind* || 2 || 1 || 2 || 6 || 16 || 30 || 76 || 76 Anteil der pädiatrischen Prüfungen, die Teil eines gebilligten PPK sind, an den pädiatrischen Prüfungen insgesamt* || 1 % || 0 % || 1 % || 2 % || 4 % || 8 % || 23 % || 23 % Gesamtzahl der Prüfungen (Erwachsene und/oder Kinder) || 3 350 || 3 979 || 4 749 || 4 512 || 4 445 || 4 026 || 3 809 || 3 698 Anteil der pädiatrischen Prüfungen an den Prüfungen insgesamt || 8 % || 8 % || 7 % || 8 % || 9 % || 10 % || 9 % || 9 % Quelle:
EudraCT-Datenlager durch Eingabe einer vordefinierten Suchanfrage am
6. März 2013. Waren mehrere Mitgliedstaaten betroffen, wurde nur die erste
genehmigte Prüfung gezählt. * Diese Information
verpflichtet die Sponsoren zur Verwendung des Antragsformulars für klinische
Prüfungen, das erst seit November 2009 verfügbar war, bei Nutzung der
Version 8 von EudraCT (verfügbar seit 2011). Tabelle 7: Anzahl der an klinischen
Prüfungen beteiligten Kinder Anzahl der Probanden || 2006 || 2007 || 2008 || 2009 || 2010 || 2011 || 2012 Frühgeborene || 0 || 0 || 0 || 207 || 82 || 2 281 || 1 712 Neugeborene || 0 || 0 || 5 || 64 || 169 || 1 105 || 1 172 Säuglinge und Kleinkinder || 330 || 21 || 20 || 59 || 351 || 2 788 || 3 141 Kinder || 2 142 || 181 || 200 || 2 230 || 2 055 || 10 325 || 20 677 Jugendliche || 368 || 111 || 205 || 1 577 || 2 861 || 9 054 || 13 193 Insgesamt || 2 840 || 313 || 430 || 4 137 || 5 517 || 25 553 || 39 895 Referenz: Anzahl der pädiatrischen Prüfungen || 316 || 355 || 342 || 404 || 379 || 334 || 332 Quelle:
EudraCT-Datenlager durch Eingabe einer vordefinierten Suchanfrage am 6. März
2013, abgeändert durch Ausschluss der Studien für immunologische Arzneimittel. Tabelle 8: Beitrag aus dem EU-Haushalt zur Kinderarzneimittel-Verordnung und den
Ausgaben der EMA Tabelle 9: Anteil des im pädiatrischen Bereich tätigen Personals der
Europäischen Arzneimittel-Agentur von 2006 (innerer Ring) bis 2012 (äußerer Ring) Tabelle
10: Als Berichterstatter für die Bewertung der
gemäß Artikel 46 vorgelegten Studien (pädiatrische
Arbeitsteilungsverfahren) tätige Mitgliedstaaten Tabelle
11: Als Berichterstatter für die Bewertung der
gemäß Artikel 45 vorgelegten Studien (pädiatrische
Arbeitsteilungsverfahren) tätige Mitgliedstaaten Tabelle 12: Als Berichterstatter/Gutachter
für die Verfahren des EMA-Pädiatrieausschusses (ursprüngliches PPK/Freistellung
oder Änderung eines gebilligten PPK) tätige Mitgliedstaaten ANHANG II — Detailliertes Inventar der für
die pädiatrische Verwendung zentral zugelassenen Arzneimittel seit dem
Inkrafttreten der Kinderarzneimittel-Verordnung Tabelle 13: Seit 2007 zentral zugelassene Arzneimittel mit einer pädiatrischen
Indikation Wirkstoff(e) || Handelsname || Jahr der Zulassung || Pflicht zur Einhaltung der Kinderarzneimittel-Verordnung bei der erstmaligen Zulassung? || Ist die Indikation rein pädiatrisch oder gemischt (für Erwachsene und Kinder)? Retapamulin || Altargo || 2007 || Nein || Gemischt Nelarabin || Atriance || 2007 || Nein || Gemischt Humaner Papillomvirus-Impfstoff [Typen 16, 18] || Cervarix || 2007 || Nein || Gemischt Hydroxocobalamin || Cyanokit || 2007 || Nein || Gemischt Idursulfase || Elaprase || 2007 || Nein || Gemischt Gadoversetamid || Optimark || 2007 || Nein || Gemischt Betainanhydrat || Cystadane || 2007 || Nein || Gemischt Stiripentol || Diacomit || 2007 || Nein || Rein pädiatrisch Mecasermin || Increlex || 2007 || Nein || Rein pädiatrisch Rufinamid || Inovelon || 2007 || Nein || Gemischt Hydroxycarbamid || Siklos || 2007 || Nein || Gemischt Normales Immunglobulin vom Menschen (IVIg) || Flebogamma DIF || 2007 || Nein || Gemischt Fluticasonfuroat || Avamys || 2008 || Nein || Gemischt Normales Immunglobulin vom Menschen || Privigen || 2008 || Nein || Gemischt Lacosamid || Vimpat || 2008 || Nein || Gemischt Micafungin || Mycamine || 2008 || Nein || Gemischt Sapropterin || Kuvan || 2008 || Nein || Gemischt Sugammadex || Bridion || 2008 || Nein || Gemischt Tocofersolan; D-alpha-Tocopheryl-Polyethylenglycol-Succinat || Vedrop || 2009 || Nein || Rein pädiatrisch Mifamurtid || Mepact || 2009 || Nein || Gemischt Rilonacept || Rilonacept Regeneron || 2009 || Nein || Gemischt Tacrolimus || Modigraf || 2009 || Nein || Gemischt Pneumokokkenpolysaccharid-Konjugatimpfstoff (adsorbiert) || Synflorix || 2009 || Nein || Rein pädiatrisch Canakinumab || Ilaris (PPK noch nicht abgeschlossen) || 2009 || Ja || Gemischt Pneumokokkenpolysaccharid-Konjugatimpfstoff (13-valent, adsorbiert) || Prevenar 13 (PPK noch nicht abgeschlossen) || 2009 || Ja || Rein pädiatrisch Meningokokken-Gruppen A, C, W-135 und Y-Konjugatimpfstoff || Menveo || 2010 || Ja || Gemischt Velagluceras alfa || Vpriv (PPK noch nicht abgeschlossen) || 2010 || Ja || Gemischt Influenza-Impfstoff (lebend-attenuiert, nasal) || Fluenz (Freistellung) || 2011 || Ja || Rein pädiatrisch C1-Inhibitor, vom Menschen || Cinryze (PPK noch nicht abgeschlossen) || 2011 || Ja || Gemischt Dihydroartemisinin / Piperaquinphosphat || Eurartesim (PPK noch nicht abgeschlossen) || 2011 || Ja || Gemischt Midazolam || Buccolam || 2011 || Ja (PUMA) || Rein pädiatrisch Everolimus || Votubia (PPK noch nicht abgeschlossen) || 2011 || Ja || Gemischt Tobramycin || Tobi Podhaler (PPK noch nicht abgeschlossen) || 2011 || Ja || Gemischt Nomegestrol/Estradiol || Ioa, Zoely || 2011 || Ja || Gemischt Colistimethatnatrium || Colobreathe || 2012 || Ja || Gemischt Mercaptopurin || Xaluprine || 2012 || Nein || Gemischt Catridecacog || NovoThirteen || 2012 || Ja || Gemischt Efavirenz || Efavirenz Teva || 2012 || Nein || Gemischt Ivacaftor || Kalydeco || 2012 || Ja || Gemischt Desloratadin || Desloratadine ratiopharm || 2012 || Nein || Gemischt Desloratadin || Desloratadine Actavis || 2012 || Nein || Gemischt Perampanel || Fycompa || 2012 || Ja || Gemischt Tabelle 14: Liste der zentral zugelassenen Arzneimittel, deren therapeutische
Indikation um die pädiatrische Bevölkerungsgruppe erweitert oder für diese
geändert wurde Wirkstoff(e) || Handelsname || Jahr || Gegenstand der Erweiterung Levetiracetam || Keppra || 2007/ 2009 || Indikationserweiterung zur Einbeziehung der ergänzenden Anwendung zur Behandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Patienten ab 12 Jahren mit idiopathisch generalisierter Epilepsie; Indikationserweiterung zur Einbeziehung der ergänzenden Behandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Kindern im Alter ab 1 Monat bis <4 Jahren Pneumokokkensaccharid-Konjugatimpfstoff, adsorbiert || Prevenar || 2007 || Indikationserweiterung zur Einbeziehung neuer Informationen über die Wirksamkeit gegen Krankheiten, die von den S. pneumoniae-Serotypen 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F und 23F verursacht werden, bei Otitis media; Indikationserweiterung von der aktiven Immunisierung gegen bakteriämische Pneumonie auf die aktive Immunisierung gegen Pneumonie Infliximab || Remicade || 2007 || Indikationserweiterung zur Einbeziehung der Behandlung von schwerem aktivem Morbus Crohn bei Patienten im Alter zwischen 6 und 17 Jahren Darbepoetin alfa || Aranesp || 2007 || Indikationserweiterung für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die die Verwendung von Nespo auf Kinder ≥ 11 Jahren begrenzt Fosamprenavir || Telzir || 2007 || Indikationserweiterung von Telzir in Kombination mit Ritonavir zur Behandlung von erwachsenen Patienten, die mit dem humanen Immunschwäche-Virus vom Typ-1 (HIV-1) infiziert sind, in Kombination mit anderen antiviralen Arzneimitteln zur Einbeziehung pädiatrischer Bevölkerungsgruppen Lamivudin / Zidovudin || Combivir || 2007 || Indikationserweiterung zur Einbeziehung pädiatrischer Patienten und Ersatz von Filmtabletten durch Filmtabletten mit Bruchkerbe Desloratadin || Aerius || 2007 || Indikationserweiterung von „chronischer idiopathischer Urtikaria“ auf „Urtikaria“ Insulinglulisin || Apidra || 2007 || Indikationserweiterung zur Einbeziehung von Patienten ab 6 Jahren auf der Grundlage der Ergebnisse zweier pädiatrischer Studien Humaner Papillomvirus-Impfstoff [Typen 6, 11, 16, 18] (rekombinant, adsorbiert) || Gardasil || 2008 || Indikationserweiterung zur Einbeziehung der Prävention von hochgradigen dysplastischen Läsionen der Vagina (VaIN 2/3) Adalimumab || Humira || 2008/2011 || Indikationserweiterung zur Einbeziehung der Behandlung von aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis bei Jugendlichen zwischen 13 und 17 Jahren; Indikationserweiterung zur Einbeziehung der Behandlung von aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis bei der pädiatrischen Bevölkerung zwischen 4 und 12 Jahren Caspofungin || Cancidas || 2008 || Indikationserweiterung zur Einbeziehung der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe Etanercept || Enbrel || 2008/2011 || Indikationserweiterung zur Einbeziehung der Behandlung chronischer schwerer Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren, die auf andere systemische Behandlungen oder Phototherapien unzureichend angesprochen haben oder diese nicht vertragen; Indikationserweiterung zur Einbeziehung einer niedrigeren Altersstufe für polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis durch Absenkung des Mindestalters von „ab 4 Jahren“ auf „ab 2 Jahren“ Miglustat || Zavesca || 2009 || Indikationserweiterung zur Einbeziehung der Behandlung progressiver neurologischer Symptome bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die an der Niemann-Pick-Krankheit Typ C leiden Tacrolimus || Protopic || 2009 || Indikationserweiterung auf „Erhaltungstherapie“ nach Abschluss einer Studie an erwachsenen Patienten und einer Studie an pädiatrischen Patienten Tipranavir || Aptivus || 2009 || Indikationserweiterung zur Einbeziehung der Behandlung der HIV-1-Infektion bei bereits umfassend behandelten Jugendlichen ab 12 Jahren, bei denen zahlreiche Proteasehemmer nicht wirken Omalizumab || Xolair || 2009 || Indikationserweiterung auf Kinder von 6 bis <12 Jahren als Zusatztherapie, um die Behandlung von allergischem Asthma zu verbessern Aripiprazole || Abilify || 2009 || Indikationserweiterung zur Einbeziehung der Behandlung von Schizophrenie bei Jugendlichen ab 15 Jahren Peginterferon alfa-2b || PegIntron || 2009 || Indikationserweiterung der Doppeltherapie mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin, um die Behandlung der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe einzubeziehen Ribavirin || Rebetol || 2009 || Indikationserweiterung der Doppeltherapie mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin, um die Behandlung der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe einzubeziehen Abatacept || Orencia || 2010 || Indikationserweiterung zur Einbeziehung der Behandlung mittlerer bis schwerer aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren, die auf andere Basistherapeutika, einschließlich mindestens eines TNF-Blockers, nur unzureichend angesprochen haben Atazanavirsulfat || Reyataz || 2010 || Indikationserweiterung für Reyataz-Kapseln zur Einbeziehung der Behandlung HIV-infizierter Kinder und Jugendlicher über 6 Jahren in Verbindung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln Masern-Mumps-Röteln-Lebendimpfstoff || M-M-RVAXPRO || 2010 || Indikationserweiterung zur Einbeziehung der Verabreichung an gesunde Kinder ab 9 Monaten Stickstoffmonoxid || Inomax || 2011 || Indikationserweiterung zur Einbeziehung der Behandlung pulmonaler Hypotonie bei Kindern, die sich einer Herzoperation unterziehen oder unterzogen haben Tenofovir Disoproxilfumarat || Viread || 2011 || Indikationsänderung auf der Grundlage der Ergebnisse einer Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie bei therapieerfahrenen Jugendlichen zwischen 12 und 18 Jahren Paliperidon || Invega || 2011 || Indikationserweiterung zur Einbeziehung der Behandlung psychotischer oder manischer Symptome bei schizoaffektiver Störung Sildenafil || Revatio || 2011 || Indikationserweiterung auf pädiatrische Patienten mit pulmonaler arterieller Hypotonie im Alter von 1 bis 17 Jahren Normales Immunglobulin vom Menschen (IVIg) || Kiovig || 2011 || Indikationserweiterung zur Einbeziehung der Behandlung multifokaler motorischer Neuropathie und Hypogammaglobulinämie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten nach der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation Tocilizumab || Roactemra || 2011 || Indikationserweiterung zur Einbeziehung der Behandlung aktiver systemischer juveniler idiopathischer Arthritis bei Patienten ab 2 Jahren, die auf vorherige Behandlungen mit NSAR und systemischen Kortikosteroiden nicht angemessen angesprochen haben Pneumokokkensaccharid-Konjugatimpfstoff (adsorbiert) || Synflorix || 2011 || Indikationserweiterung zur Anhebung der Altersgrenze für Säuglinge und Kinder von 2 auf 5 Jahre Insulindetemir || Levemir || 2011 || Indikationserweiterung als Begleittherapie zu Liraglutid; Indikationserweiterung auf Kinder zwischen 2 und 5 Jahren Eculizumab || Soliris || 2011 || Indikationserweiterung zur Einbeziehung des atypischen hämolytisch-urämischen Syndroms (aHUS). Außerdem wurde in Abschnitt 4.2 eine zusätzliche Impf- und Antibiotikaprophylaxe-Empfehlung für die Behandlung von aHUS bei Erwachsenen und Kindern aufgenommen. Humaner Papillomvirus-Impfstoff [Typen 16, 18] (rekombinant, adjuvantiert, adsorbiert) || Cervarix || 2011 || Indikationserweiterung auf Kinder ab 9 Jahren Etanercept || Enbrel || 2012 || Erweiterung der Indikation für juvenile idiopathische Arthritis (JIA) zur Einbeziehung von Kindern und Jugendlichen mit erweiterter oligoartikulärer JIA ab 2 Jahren, Kindern und Jugendlichen mit Enthesitis-bezogener Arthritis ab 12 Jahren sowie Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis-Arthritis ab 12 Jahren Masern-Mumps-Röteln-Lebendimpfstoff || Proquad || 2012 || Erweiterung der Altersbegrenzung in der Indikation auf Kinder ab 9 Monaten in bestimmten Situationen, z. B. bei Ausbruch der Krankheiten Ein ausführlicheres
Inventar, einschließlich Informationen zu auf nationaler Ebene zugelassenen
Arzneimitteln und neuen Verabreichungswegen oder neuen Darreichungsformen ist
Anhang II des Fünfjahresberichts der EMA an die Europäische Kommission zu
entnehmen. ANHANG III – Liste der geförderten Projekte Liste der Projekte zu patentfreien
Arzneimitteln, die von der Europäischen Kommission über das EU-Rahmenprogramm
für Gesundheit gefördert wurden: Ergebnisse des Aktionsbereichs 4.2,
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen für patentfreie Arzneimittel 2,
3, 4 und 5. ·
HEALTH.2007-4.2-1 Anpassung patentfreier
Arzneimittel an die spezifischen Bedürfnisse pädiatrischer Bevölkerungsgruppen. ·
HEALTH.2009-4.2-1 Anpassung patentfreier
Arzneimittel an die spezifischen Bedürfnisse pädiatrischer Bevölkerungsgruppen. ·
HEALTH.2010.4.2-1 Patentfreie Arzneimittel für
Kinder. FP7-HEALTH-2010-einstufig. ·
HEALTH.2010.4.2-2 Internationale pädiatrische
Initiative. Exzellenznetz. ·
HEALTH.2011.4.2-1 Von Forschern angeregte klinische
Prüfungen zu patentfreien Arzneimitteln für Kinder. Tabelle 15:
Geförderte Projekte zu patentfreien Arzneimitteln (mit Beginn bis
1. Januar 2012) und gebilligte PPK, sofern zutreffend. Nr. || Kurzbezeichnung || Start-jahr || Ziele || Gebilligtes PPK 1 || KIEKIDS || 2011 || Entwicklung einer innovativen, altersgerechten, flexiblen und sicheren pädiatrischen Formulierung für Ethosuximid zur Behandlung von Epilepsia minor und myoklonischer Epilepsie bei Kindern || NV 2 || NEO-CIRC || 2011 || Bereitstellung von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Dobutamin, Durchführung vorklinischer Studien, Entwicklung eines Biomarkers/von Biomarkern für Hypotonie und Erstellung einer Formulierung für Neugeborene || EMEA-001262-PIP01-12 3 || TAIN || 2011 || Entwicklung einer Formulierung für Hydrocortison für Neugeborene zur Behandlung angeborener oder erworbener Nebennierenrindeninsuffizienz und zur Verwendung in der Onkologie (Hirntumore und Leukämie) || EMEA-001283-PIP01-12 4 || GRIP || 2011 || Einrichtung einer Infrastruktur zur Förderung und Erleichterung der Entwicklung von Arzneimitteln bei Kindern und ihrer sicheren Verwendung || NV 5 || DEEP || 2011 || Bewertung der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Deferipron bei Kindern zwischen 2 und 10 Jahren zur Erstellung eines pädiatrischen Prüfkonzepts, das für Regulierungszwecke verwendet wird || EMEA-001126-PIP01-10 6 || TINN2 || 2011 || Bewertung der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Azithromycin gegen Ureaplasma und bronchopulmonale Displasie bei Neugeborenen || EMEA-001298-PIP01-12 7 || HIP Trial || 2010 || Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Adrenalin und Dopamin zur Behandlung der Hypotonie bei Frühgeborenen sowie Entwicklung und Anpassung einer für Neugeborene geeigneten Formulierung für beide Wirkstoffe, um eine Genehmigung für die pädiatrische Verwendung zu beantragen || NA / EMEA-001105-PIP01-10 8 || PERS || 2010 || Ausrichtung auf zwei Indikationen: Verwendung von Risperidon bei verhaltensgestörten Kindern und Jugendlichen, die nicht geistig zurückgeblieben sind, und die Verwendung von Risperidon bei Jugendlichen mit Schizophrenie || EMEA-001034-PIP01-10 9 || NeoMero || 2010 || Europäisches dezentrales Netz zur Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Meropenem bei Sepsis und Meningitis von Neugeborenen || EMEA-000898-PIP01-10 10 || NEMO || 2009 || Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Wirkmechanismen von Bumetanid bei Krampfanfällen von Neugeborenen, einschließlich der Auswirkungen auf die Neuroentwicklung, sowie Entwicklung und Anpassung einer für Neugeborene geeigneten Bumetanid-Formulierung, um eine Genehmigung für die pädiatrische Verwendung zu beantragen || NV 11 || NEUROSIS || 2009 || Wirksamkeit von Budesonid bei der Linderung bronchopulmonaler Dysplasie || EMEA-001120-PIP01-10 12 || EPOC || 2009 || Bewertung der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Doxorubicin || NV 13 || LOULLA & PHILLA || 2008 || Entwicklung flüssiger oraler Formulierungen für Methotrexat und 6-Mercaptopurin bei akuter Lymphoblastenleukämie bei Kindern || NV / NV 14 || NeoOpioid || 2008 || Vergleich zwischen Morphin und Fentanyl zur Schmerzlinderung bei Frühgeborenen || EMEA-000712-PIP01-09 15 || O3k || 2008 || Flüssige orale Formulierungen für Cyclophosphamid und Temozolomid || EMEA-000530-PIP02-11 / NV 16 || TINN || 2008 || Bewertung der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Ciprofloxacin und Fluconazol bei Neugeborenen || NV NV
= nicht verfügbar oder nicht zutreffend ·
HEALTH.2011.2.3.1-1 Von Forschern angeregte
klinische Prüfungen zu patentfreien Antibiotika Tabelle 16: Von Forschern angeregte klinische Prüfungen zu patentfreien
Antibiotika Nr. || Kurzbezeichnung || Startjahr || Ziele || Gebilligtes PPK 1 || MAGICBULLET || 2012 || Optimierung der Behandlung der ventilator-assoziierten Pneumonie mit patentfreien antimikrobiellen Wirkstoffen || NV 2 || AIDA || 2011 || Bewertung der klinischen Wirksamkeit anhand eines pharmakokinetischen / pharmakodynamischen Ansatzes zur Optimierung der Wirksamkeit und Reduzierung der Resistenz || NV NV = nicht verfügbar [1] http://ec.europa.eu/health/files/pharmacos/docs/doc2002/feb/cd_pediatrics_en.pdf. [2] ABl. L 378 vom 27.12.2006, S. 1; geändert
durch die Verordnung (EG) Nr. 1902/2006 des Europäischen Parlaments und
des Rates vom 20. Dezember 2006 (ABl. L 378 vom 27.12.2006,
S. 20). [3] Fünfjahresbericht an die Europäische Kommission –
Allgemeiner Bericht über die bei der Anwendung der Kinderarzneimittelverordnung
gewonnenen Erfahrungen, erstellt von der Europäischen Arzneimittelagentur und
ihrem Pädiatrieausschuss, http://ec.europa.eu/health/files/paediatrics/2012-09_pediatric_report-annex1-2_en.pdf. [4] http://ec.europa.eu/health/human-use/paediatric-medicines/developments/2013_paediatric_pc_en.htm. [5] Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen
Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für
seltene Leiden (ABl. L 18 vom 22.1.2000, S. 1). [6] Mitteilung der Kommission – Leitlinie der Kommission für
Format und Inhalt von Anträgen auf Billigung oder Änderung eines pädiatrischen
Prüfkonzepts sowie auf Freistellung oder Zurückstellung, ABl. C 243 vom 24.9.2008,
S. 1. [7] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2011/01/WC500101006.pdf. [8] ABl. C 28 vom 4.2.2009, S. 1. [9] Leitlinie der Kommission – Anleitung zur Eingabe und
Veröffentlichung ergebnisbezogener Informationen über klinische Prüfungen im
Rahmen der Umsetzung von Artikel 57 Absatz 2 der Verordnung (EG)
Nr. 726/2004 und Artikel 41 Absatz 2 der Verordnung (EG)
Nr. 1901/2006, ABl. C 302 vom 6.10.2012, S. 7. [10] http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/2013_01_22_tg_en.pdf. [11] https://www.clinicaltrialsregister.eu. [12] Verordnung (EG) Nr. 658/2007 der Kommission vom 14. Juni
2007 über finanzielle Sanktionen bei Verstößen gegen bestimmte Verpflichtungen
im Zusammenhang mit Zulassungen, die gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004
des Europäischen Parlaments und des Rates (ABl. L 155 vom 15.6.2007,
S. 10) erteilt wurden. [13] Verordnung (EU) Nr. 488/2012 der Kommission vom 8. Juni
2012 (ABl. L 150 vom 9.6.2012, S. 68). [14] Register der Fristen für das Inverkehrbringen eines
Arzneimittels (EMA/137292/2013). [15] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2009/10/WC500004017.pdf. [16] http://www.who.int/childmedicines/paediatric_regulators/en/. [17] Verordnung (EG) Nr. 469/2009 des Europäischen
Parlaments und des Rates vom 6. Mai 2009 über das ergänzende
Schutzzertifikat für Arzneimittel (ABl. L 152 vom 16.6.2009, S. 1).
Diese Verordnung ist eine Kodifizierung der Verordnung (EWG) Nr. 1768/92
des Rates. [18] C-125/10 & Fall Merck Sharp Dohme V Deutsches
Patent- und Markenamt, noch nicht in der Slg. veröffentlicht, Randnr. 37:
„Wäre also die Zertifikatsanmeldung mit der Begründung zurückzuweisen, dass die
in Art. 13 Abs. 1 der letztgenannten Verordnung vorgesehene
Berechnung zu einer negativen Laufzeit oder einer Null-Laufzeit führt, könnte
der Inhaber des Grundpatents selbst dann keine Verlängerung des durch dieses
Patent verliehenen Schutzes erwirken, wenn er sämtliche Forschungsarbeiten
gemäß dem gebilligten pädiatrischen Prüfkonzept im Sinne von Art. 36 der
Verordnung Nr. 1901/2006 durchgeführt hat. Eine solche
Zurückweisung wäre geeignet, die praktische Wirksamkeit der Verordnung
Nr. 1901/2006 zu beeinträchtigen, und könnte dazu
führen, die Erreichung der mit der Verordnung verfolgten Ziele, nämlich des
Ziels eines Ausgleichs für den Aufwand, der getätigt wurde, um die
pädiatrischen Wirkungen des betreffenden Arzneimittels zu bewerten, zu
gefährden.“ [19] Rechtssache T-52/09 Nycomed V EMA, noch nicht
veröffentlicht. [20] Siehe die Ergebnisse der öffentlichen
Konsultation, die die Kommission zur Vorbereitung dieses Berichts
durchgeführt hat. [21] Siehe Arbeitspapier der Kommissionsdienststellen.
Vorschlag für eine Verordnung des Europäischen Parlaments und des Rates über
Kinderarzneimittel und zur Änderung der Verordnung (EWG) Nr. 1786/92 des
Rates, der Richtlinie 2001/83/EG und der Verordnung (EG) Nr. 726/2004.
Ausführliche Folgenabschätzung (COM/2004/599/F). [22] Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des
Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für
Humanarzneimittel (ABl. L 311 vom 28.11.2001, S. 67). [23] Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen
Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Festlegung von
Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und
Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur,
ABl. L 136 vom 30.4.2004, S. 1. [24] Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des
Rates zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der
Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der
Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln (ABl. L 121
vom 1.5.2001, S. 34). [25] Fünfjahresbericht an die Europäische Kommission (siehe
Fußnote 3), S. 41.