RAPPORT FRÅN KOMMISSIONEN TILL EUROPAPARLAMENTET OCH RÅDET i enlighet med artikel 25 i Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1394/2007 om läkemedel för avancerad terapi och om ändring av direktiv 2001/83/EG och förordning (EG) nr 726/2004 /* COM/2014/0188 final */
RAPPORT FRÅN KOMMISSIONEN TILL
EUROPAPARLAMENTET OCH RÅDET i enlighet med artikel 25 i
Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1394/2007 om läkemedel för
avancerad terapi och om ändring av direktiv 2001/83/EG och förordning (EG) nr
726/2004 (Text av betydelse för EES) 1. Inledning Den vetenskapliga utvecklingen har lett till en ny
typ av läkemedel som bygger på genterapi, somatisk cellterapi eller
vävnadsteknik. För att saluföring av s.k. läkemedel för avancerad terapi skulle
omfattas av ett gemensamt regelverk antogs 2007 Europaparlamentets och rådets
förordning (EG) nr 1394/2007 om läkemedel för avancerad terapi[1]. Syftet med förordning (EG) nr 1394/2007 var att
säkerställa en hög skyddsnivå för folkhälsan och fri rörlighet inom EU för
läkemedel för avancerad terapi. Själva grunden för förordningen är att
läkemedel för avancerad terapi måste vara godkända för försäljning innan de får
släppas ut på marknaden. Godkännande för försäljning kan endast erhållas om det
efter en vetenskaplig bedömning av kvalitet, effekt och säkerhetsprofil framgår
att fördelarna överväger nackdelarna. Ansökan om godkännande för försäljning
måste lämnas in till Europeiska läkemedelsmyndigheten (nedan kallad läkemedelsmyndigheten),
och det slutliga beslutet fattas av kommissionen. Genom detta förfaringssätt
säkerställer man att produkterna bedöms av ett specialiserat organ (kommittén
för avancerade terapier) och att godkännandet för försäljning gäller i alla
EU:s medlemsstater. Genom förordning (EG) nr 1394/2007 fick läkemedelsmyndigheten
befogenhet att lämna vetenskapliga rekommendationer om huruvida en viss produkt
bör anses vara ett läkemedel för avancerad terapi (nedan kallat klassificering).
Dessutom infördes ett nytt instrument, det s.k. certifieringsförfarandet, som skulle
fungera som incitament för små och medelstora företag som inledningsvis deltog
i utvecklingen av läkemedel för avancerad terapi men inte hade resurser att
göra kliniska prövningar. Certifieringen av att utvecklingsarbetets
kvalitetsaspekter och prekliniska aspekter överensstämmer med tillämpliga
bestämmelser förväntades hjälpa små och medelstora företag att locka till sig
kapital och underlätta överföringen av forskningsresultat till enheter med
kapacitet att saluföra läkemedel. Förordning (EG) nr 1394/2007 är tillämplig sedan
den 30 december 2008. En övergångsperiod fastställdes dock för sådana läkemedel
för avancerad terapi som redan fanns på EU-marknaden när förordningen antogs. Det
innebar att läkemedel för genterapi och läkemedel för somatisk cellterapi måste
uppfylla kraven i förordningen senast den 30 december 2011, medan
vävnadstekniska produkter måste uppfylla de nya kraven senast den 30 december
2012. I föreliggande rapport, som utarbetats i enlighet
med artikel 25 i förordning (EG) nr 1394/2007, redogör kommissionen
för situationen avseende läkemedel för avancerad terap i i EU och analyserar de
konsekvenser förordningen haft. Rapporten beaktar resultatet av det offentliga
samråd om tillämpningen av förordning (EG) nr 1394/2007 som kommissionens
avdelningar hållit (nedan kallat offentligt samråd)[2]. 2. Forskning och utveckling
avseende avancerad terapi i EU: nuläget Det pågår omfattande forskning om avancerade
terapier i EU. Upp till 250 olika läkemedel för avancerad terapi rapporterades
in till EudraCT[3]
under perioden 2004–2010. Det är huvudsakligen små företag och icke
vinstdrivande enheter som bedriver forskning om avancerade terapier. Nästan
70 % av sponsorerna av de kliniska prövningar av läkemedel för avancerad
terapi som rapporterats till EudraCT är icke vinstdrivande enheter eller små
och medelstora företag. Mindre än 2 % av alla sponsorer är stora
läkemedelsföretag. Också merparten av de ansökningar om vetenskaplig rådgivning
som görs till kommittén för avancerade terapier kommer från små och medelstora
företag (se 3.5). Det är ofta svårt att överföra forskningsresultat
till läkemedel som patienterna har tillgång till. Endast en liten del av de
molekyler som undersöks som potentiella läkemedel kan till slut godkännas för
försäljning. Större delen av de undersökta molekylerna utvecklas av olika skäl
aldrig så långt att de kan testas på människor (t.ex. för att molekylens
förmodade aktivitet eller verkningsmekanismen inte har bekräftats, eller för
att prekliniska studier visar att säkerhetsprofilen inte är godtagbar). Dessutom
uppskattas det att i genomsnitt mindre än en fjärdedel av de molekyler som
genomgår kliniska prövningar blir godkända för försäljning. Efter att en aktiv
substans har identifierats tar det vanligtvis mer än tio år innan ett läkemedel
godkänns. De särskilda egenskaperna hos avancerade terapier
medför ytterligare svårigheter för dem som utvecklar läkemedel för avancerad
terapi. Det är t.ex. svårt att visa att produkten är homogen eftersom
råmaterialen är så olika. Och p.g.a. de vanligtvis små tillverkningssatserna
och den korta hållbarheten (från några timmar till några dagar) är det ibland
omöjligt att göra omfattande tester. Det är inte heller alltid möjligt att
genomföra randomiserade kontrollerade kliniska prövningar, t.ex. om
administreringen av en produkt kräver kirurgiska ingrepp (vilket gäller de
flesta vävnadstekniska produkter) eller om det saknas alternativa behandlingar. Ytterligare ett hinder för utvecklingen av
läkemedel för avancerad terapi är att forskarna oftast saknar tillräckliga
anslag och kunskap om regelverket för att framgångsrikt kunna navigera bland
förfarandena för godkännande för försäljning. Investerarna avskräcks också i
hög grad av den osäkra avkastningen. 3. Tillämpningen av förordning
(EG) nr 1394/2007 under tiden 1 januari 2009–30 juni 2013 Regleringen av läkemedel för avancerad terapi har
haft stor betydelse för att skydda patienterna från behandlingar som inte är
vetenskapligt välgrundade. Genom förordning (EG) nr 1394/2007 finns det
dessutom numera ett gemensamt regelverk för bedömning av avancerade terapier i
EU. Utvecklingen av avancerade terapier är fortfarande
i sin linda, och hittills har bara fyra läkemedel för avancerad terapi blivit
godkända för försäljning. Men att det är ett dynamiskt forskningsområde märks
på att den vetenskapliga rådgivningen och klassificeringsarbetet i kommittén
för avancerade terapier har ökat avsevärt, och på det stora antalet kliniska
prövningar av läkemedel för avancerad terapi. 3.1. Ett specialiserat organ och
ett anpassat regelverk Inrättandet av kommittén för avancerade terapier i
enlighet med artikel 20 i förordningen har varit ett mycket viktigt led i
genomförandet av förordning (EG) nr 1394/2007. Kommittén består av några
av EU:s främsta experter på bedömning av kvalitet, effekt och säkerhet hos
läkemedel för avancerad terapi. Det första mötet hölls i januari 2009. En
samarbetsgrupp mellan kommittén för avancerade terapier och de anmälda organen
för medicintekniska produkter inrättades dessutom i november 2010 som en
rådgivande grupp till kommittén när det gäller kombinationsläkemedel för
avancerad terapi[4]. Genom förordning (EG) nr 1394/2007 fick
kommissionen befogenhet att anta särskilda krav avseende innehållet i ansökan
om godkännande, god tillverkningssed, god klinisk sed och spårbarhet för
läkemedel för avancerad terapi. Genom ändringen av del IV i den bilaga
till direktiv 2001/83/EG som antogs den 14 september 2009 omarbetades
några av kraven när det gäller innehållet i ansökningar om godkännande för
försäljning av läkemedel för avancerad terapi[5].
Dessutom är de reviderade riktlinjerna för god tillverkningssed med specifika
omarbetningar avseende läkemedel för avancerad terapi tillämpliga sedan den
31 januari 2013[6].
Men de särskilda kraven när det gäller god klinisk sed och spårbarhet har ännu
inte antagits, eftersom det ansågs nödvändigt att öka kunskapen om den typ av
anpassningar som behövs[7].
Särskilda bestämmelser om certifieringsförfarandet
har antagits genom kommissionens förordning (EG) nr 668/2009 av den 24
juli 2009[8]. 3.2. Godkännande för försäljning Den 30 juni 2013 hade läkemedelsmyndigheten tagit
emot tio ansökningar om godkännande för försäljning av läkemedel för avancerad
terapi. Fem av dem gällde produkter som tidigare funnits på EU-marknaden. Av de tio ansökningarna har följande fyra
genomgått hela förfarandet och beviljats godkännande för försäljning av
kommissionen: – ChondroCelect,
en vävnadsteknisk produkt avsedd för att reparera enkla, symtomatiska
broskdefekter i knäets femurkondyl hos vuxna[9].
– Glybera,
en genterapiprodukt avsedd för vuxna patienter som har fått diagnosen familjär
lipoproteinlipasbrist (LPLD) och som har haft svåra eller multipla
pankreatitanfall trots en fettsnål kosthållning[10]. – MACI,
ett kombinationsläkemedel för avancerad terapi avsett för reparation av
symtomgivande broskdefekter i knäet vilka omfattar hela broskets djup (grad III
och IV enligt den modifierade Outerbridge-skalan) och med en utbredning på
3–20 cm2 hos vuxna patienter med moget skelett.[11] – Provenge,
ett läkemedel för somatisk cellterapi avsett för behandling av asymtomatisk
eller milt symtomatisk, metastaserande, (icke-visceral), kastrationsresistent
prostatacancer hos vuxna män för vilka kemoterapi ännu inte är kliniskt
indicerad.[12] Fyra ansökningar om godkännande för försäljning
har avslagits. En av dem gällde en produkt som fanns på marknaden innan
förordning (EG) nr 1394/2007 trädde i kraft. Två av ansökningarna om godkännande för
försäljning hade ännu inte blivit bedömda av kommittén för avancerade terapier
den 30 juni 2013. 3.3. Klassificering Kommittén för avancerade terapier hade tagit emot
87 ansökningar och utfärdat 81 rekommendationer om klassificering till och med
den 30 juni 2013.[13]
Nästan hälften av ansökningarna om klassificering kom från små och medelstora
företag och ytterligare 15 % kom från den icke vinstdrivande sektorn. Ungefär
5 % av alla ansökningar om klassificering kom från stora
läkemedelsföretag. 3.4. Certifiering Endast tre ansökningar om certifiering hade
lämnats in till läkemedelsmyndigheten till och med den 30 juni 2013. Två av
ansökningarna gällde uteslutande kvalitetsuppgifter, medan den tredje ansökan
gällde både kvalitetsuppgifter och prekliniska uppgifter. Kommittén för
avancerade terapier beviljade certifiering i alla tre fallen. 3.5. Vetenskaplig rådgivning Till och med den 30 juni 2013 hade
läkemedelsmyndigheten tillhandahållit vetenskaplig rådgivning om läkemedel för
avancerad terapi vid 93 tillfällen. Rådgivningen gällde 65 olika produkter. Mer
än 60 % av ansökningarna om vetenskaplig rådgivning hade lämnats in av små
och medelstora företag och ytterligare 6 % kom från den akademiska
världen. Mindre än 10 % av alla ansökningar kom från stora
läkemedelsföretag. I fråga om sju av de tio ansökningarna om godkännande
för försäljning hade man tidigare ansökt om vetenskaplig rådgivning. 4. Analys
Man kan använda två parametrar för att mäta vilken
inverkan förordning (EG) nr 1394/2007 haft på folkhälsan: 1) I vilken
omfattning nya läkemedel för avancerad terapi har blivit tillgängliga i EU. 2)
Hur pass effektiva och säkra de läkemedlen är. Det finns visserligen inga tecken på att kraven i
förordning (EG) nr 1394/2007 inte är tillräckligt kraftfulla för att
säkerställa att de godkända produkternas kvalitet, effekt och säkerhet är god,
men man måste ta ställning till om den höga nivå på folkhälsoskyddet som skulle
uppnås genom förordningen undermineras av försäljningen av läkemedel med samma
karakteristika som läkemedel för avancerad terapi som saluförs inom ramen för
andra regelverk än förordning (EG) nr 1394/2007 (t.ex. de regelverk som
gäller för vävnader och celler, medicintekniska produkter eller andra). Dessutom måste man ta ställning till om det finns
utrymmer för att underlätta patienternas tillgång till fler läkemedel för
avancerad terapi. 4.1. Inverkan av förordning (EG)
nr 1394/2007 på tillgången till befintliga läkemedel för avancerad terapi 4.1.1 Avancerade terapier som var
tillgängliga i EU före förordning (EG) nr 1394/2007 Det är svårt att få fram exakta uppgifter om hur
många läkemedel för avancerad terapi som fanns på EU-marknaden innan förordning
(EG) nr 1394/2007 trädde i kraft. En förklaring är svårigheterna att
tillämpa definitionen av läkemedel för avancerad terapi (se 4.3). Medlemsstaterna har rapporterat att 31 läkemedel
för avancerad terapi legalt fanns på EU-marknaden innan förordning (EG)
nr 1394/2007 trädde i kraft.[14]
Antalet måste tas med en viss försiktighet, eftersom samma produkt kan ha
rapporterats av fler än en medlemsstat och eftersom inte alla medlemsstater har
kunna rapportera. Även bland de rapporterande medlemsstaterna kan det hända att
uppgifterna inte är fullständiga eftersom några produkter kan ha släppts ut på
marknaden som vävnader/celler eller medicintekniska produkter, trots att de
skulle kunna omfattas av definitionen av läkemedel för avancerad terapi. Påpekas bör att ett antal medlemsstater har angett
att det inte fanns några läkemedel för avancerad terapi på deras territorium
innan förordning (EG) nr 1394/2007 trädde i kraft. Detta var vanligare i
de mindre medlemsstaterna. 4.1.2 Avancerade terapier efter att
förordning (EG) nr 1394/2007 trätt i kraft Många av dem som utvecklat sådana läkemedel för
avancerad terapi som fanns på marknaden innan förordning (EG) nr 1394/2007
trädde i kraft ansökte inte om godkännande för försäljning, vilket framgår av
det låga antalet ansökningar som läkemedelsmyndigheten tagit emot (se 3.2). Enligt uppgifter från medlemsstaterna hade ca 60
undantag från kravet på att läkemedel för avancerad terapi ska ha godkänts för
försäljning innan de saluförs beviljats till och med april 2012.[15] Undantagen beviljades i enlighet med artikel 3.7 i direktiv
2001/83/EG (det s.k. sjukhusundantaget) och andra bestämmelser i det
direktivet, särskilt artikel 5[16]. Därför är det i praktiken svårt att fastställa hur
tillgängligheten på behandlingar som även tidigare var tillgängliga har
påverkats av att förordning (EG) nr 1394/2007 trätt i kraft. Å ena sidan fortsätter många befintliga läkemedel
för avancerad terapi att användas utan godkännande för försäljning med stöd av
undantag som medlemsstaterna har beviljat (t.ex. sjukhusundantaget). Å andra sidan utgjordes majoriteten (16 av 31) av
de läkemedel för avancerad terapi som medlemsstaterna anmält som saluförda på
deras territorier redan innan förordning (EG) nr 1394/2007 trädde i kraft
av produkter som innehåller kondrocyter. Eftersom godkännande för försäljning i
enlighet med förordning (EG) nr 1394/2007 gäller i alla medlemsstater och
två godkännanden för försäljning har beviljats för produkter som innehåller
kondrocyter, kan tillämpningen av förordningen de facto ha lett till att dessa
produkter har fått en ökad täckning inom EU. 4.2. Sjukhusundantaget Genom förordning (EG) nr 1394/2007 får
medlemsstaterna tillåta att specialanpassade läkemedel för avancerad terapi som
bereds enligt ett icke-rutinmässigt förfarande används trots att de inte är
godkända för försäljning, förutsatt att produkten används för enskilda
patienter på sjukhus och under en läkares yrkesmässiga ansvar[17]. Detta s.k. sjukhusundantag innebär att man ska tillämpa sådana
nationella krav på kvalitet, spårbarhet och säkerhetsövervakning som motsvarar
de krav som ställs på godkända läkemedel. Sjukhusundantaget innebär att patienter under
kontrollerade förhållanden kan få ett läkemedel för avancerad terapi när det
inte finns något godkänt läkemedel. Dessutom underlättas icke vinstdrivande
organisationers (t.ex. universitet och sjukhus) forskning om och utveckling av
avancerade terapier, och det kan vara värdefullt för att få information innan
man ansöker om godkännande för försäljning. De erfarenheter som gjorts sedan förordningen
trädde i kraft ger dock vid handen att en alltför generös användning av
sjukhusundantaget riskerar att minska antalet ansökningar om godkännande för
försäljning. Det beror i synnerhet på att kostnaderna för utveckling och
underhåll är högre för läkemedel för avancerad terapi som är godkända för
försäljning än för läkemedel för avancerad terapi som är tillgängliga genom
sjukhusundantaget, eftersom man för att få godkännande för försäljning måste
uppfylla hårdare uppgiftskrav och fullgöra mer långtgående skyldigheter efter
utsläppandet på marknaden. Läkemedelsutvecklare som ansöker om godkännande för
försäljning hamnar därför i ett sämre konkurrensläge än läkemedelsutvecklare
som saluför produkterna med hjälp av sjukhusundantaget. Det skulle få negativa konsekvenser för folkhälsan
om sjukhusundantaget blev det normala sättet att saluföra avancerade terapier. Kliniska
prövningar är alltjämt det främsta sättet att få tillförlitlig information om
ett läkemedels effekt och säkerhet, och att systematiskt ge patienter komplexa
läkemedel som inte genomgått lämpliga kliniska prövningar skulle innebära
risker för patienterna. Dessutom skulle insamlingen av uppgifter om
behandlingens effekt och säkerhet allvarligt äventyras, eftersom varje
prövningsställe endast skulle generera information om ett litet antal patienter
och informationen inte skulle gå vidare till myndigheterna i andra medlemsstater
där samma typ av produkt också skulle kunna användas med hjälp av
sjukhusundantaget. Behandlingen skulle heller inte bli tillgänglig för alla
patienter i hela EU. Därför krävs det en avvägning mellan behovet av
att säkerställa att läkemedel för avancerad terapi inte ges till patienterna
förrän det finns adekvata belägg för deras kvalitet, effekt och säkerhet, och
behovet av att underlätta snabbare tillgång till nya behandlingar när de
medicinska behoven inte kan tillgodoses på annat sätt. Det framkom i det offentliga samrådet att det ses
som ett problem att villkoren för att få använda sjukhusundantaget skiljer sig
åt i de olika medlemsstaterna. Användningen av undantaget varierar i hög grad
mellan medlemsstaterna, delvis därför att det råder olika meningar om vad som
menas med ”icke rutinmässig”. Vissa medlemsländer gör en snäv tolkning av ”icke
rutinmässig” och har ett tak för antalet patienter, medan andra medlemsstater
inte har några begränsningar utan tillämpar undantaget från fall till fall. Ett klargörande av villkoren för att använda
sjukhusundantaget och av de krav som ställs skulle bidra till en bättre
fungerande inre marknad på området för avancerade terapier. I det sammanhanget
bör man vinnlägga sig om att rapportera resultat, särskilt negativa resultat,
så att patienterna inte i onödan utsätts för osäkra eller ineffektiva
behandlingar. Även följande frågor kan behöva klargöras: – Vilken roll spelar bestämmelserna om undantag
(utöver sjukhusundantaget) i direktiv 2001/83/EG, särskilt artikel 5.1,
när det gäller läkemedel för avancerad terapi? – Vilken roll spelar uppgifterna som generas från
användningen av en produkt enligt sjukhusundantaget när det gäller ansökningar
om godkännande för försäljning? 4.3. Förordningens
tillämpningsområde och klassificering av läkemedel för avancerad terapi 4.3.1 Tillämpningsområdet för
förordning (EG) nr 1394/2007 Det finns tre typer av läkemedel för avancerad terapi:
läkemedel för genterapi, läkemedel för somatisk cellterapi och vävnadstekniska
produkter. Bedömningen av om huruvida en produkt tillhör någon av dessa
kategorier kan kräva komplexa vetenskapliga ställningstaganden. I synnerhet kan
det vara svårt att avgöra om en modifiering av ett levande material ska anses
vara väsentlig. Även frågan om huruvida celler eller vävnader är avsedda att
fylla samma funktion eller funktioner hos donatorn som hos mottagaren kan
ibland vara svår att besvara (t.ex. när det gäller benmärgsmaterial). De erfarenheter som kommittén för avancerade
terapier gjort när det gäller tillämpningen av definitionen av de olika
kategorierna av läkemedel för avancerad terapi visar att definitionen skulle
kunna göras tydligare så att den stämmer bättre överens med den bakomliggande
vetenskapliga verkligheten. Eftersom avancerade terapier är ett område där den
vetenskapliga utvecklingen är snabb måste man kontinuerligt se över
definitionerna av läkemedel för genterapi, läkemedel för somatisk cellterapi
och vävnadstekniska produkter. Det dyker upp nya innovativa produkter som inte
självklart omfattas av de gällande bestämmelserna. Som exempel kan nämnas att
utvecklingen av produkter som gör det möjligt att i samma process samla in
celler eller vävnader, bearbeta dem i sluten miljö och injicera dem på nytt i
donatorn väcker frågor om hur dessa behandlingar ska regleras (särskilt i
händelse av icke-homolog användning). 4.3.2 Klassificering Ett ökande antal innovativa biologiska produkter
uppvisar karakteristika som skulle kunna omfattas av olika regelverk (t.ex. för
läkemedel, medicintekniska produkter, kosmetiska produkter eller vävnader och
celler). För att ett adekvat folkhälsoskydd ska uppnås måste det klart framgå
vilket regelverk som gäller för nya produkter. Dessutom måste
läkemedelsutvecklarna vara införstådda med vilket regelverk deras produkter
kommer att omfattas av, så att utvecklingsprocessen kan anpassas till de
tillämpliga kraven. Men det har rapporterats fall där medlemsstaternas
behöriga myndigheter hade dragit olika slutsatser om huruvida en produkt skulle
anses vara ett läkemedel för avancerad terapi eller inte. Olikheterna i EU
rörande klassificeringen av läkemedel för avancerad terapi har också angetts
som ett problem i det offentliga samråd som kommissionens avdelningar genomfört
som förberedelse för denna rapport. Att en och samma produkt kan omfattas av olika
krav i EU tyder på att nivån på folkhälsoskyddet varierar beroende på var
patienten är bosatt. Att en och samma produkt kan saluföras i enlighet med
olika regelverk är inte bara dåligt ur folkhälsosynpunkt utan försvagar också
incitamenten att utveckla läkemedel för avancerad terapi. Osäkerheten om en
produkts marknadspotential avhåller från investeringar. Vidare snedvrids
konkurrensen mellan läkemedelsutvecklarna p.g.a. att samma produkt
klassificeras olika. Att olika lagstiftningskrav tillämpas i EU är dessutom ett
hinder för den fria rörligheten för dessa produkter. Genom förordning (EG) nr 1394/2007 fick
läkemedelsmyndigheten i uppgift att lämna vetenskapliga rekommendationer om
klassificeringen av läkemedel för avancerad terapi. Rådgivningen är kostnadsfri
och är inte bindande. Klassificeringssystemet i förordning (EG)
nr 1394/2007 har två fördelar: En centraliserad bedömning är en garanti
för enhetlighet i hela EU och ger säkerhet. Att tjänsten dessutom är kostnadsfri
har gjort att små företag använder detta system (se 3.3.). Det är positivt
enligt kommissionen, eftersom det kan bidra till att man på ett tidigt stadium
utformar produktutvecklingen på ett sätt som i möjligaste mån ökar chanserna
att beviljas godkännande för försäljning. Men det nuvarande klassificeringssystemet har
också vissa brister: En läkemedelsutvecklare kan välja att bortse från att
kommittén för avancerade terapier kommit fram till att en produkt är ett
läkemedel för avancerad terapi och besluta att släppa ut produkten på marknaden
utan att generera uppgifter om effekt och säkerhet och/eller utan att uppfylla
de krav på kvalitet och säkerhetsövervakning som gäller för läkemedel. En annan
begränsning i det nuvarande systemet är att medlemsstaternas behöriga
myndigheter inte har möjlighet att begära ett utlåtande från kommittén för
avancerade terapier när de ska ta ställning till om en produkt bör betraktas
som ett läkemedel för avancerad terapi. 4.4. Krav för att beviljas
godkännande för försäljning av läkemedel för avancerad terapi 4.4.1 Allmänna överväganden Förordning (EG) nr 1394/2007 baseras på
förfaranden, begrepp och krav som utformats för kemiska läkemedel. Men
läkemedel för avancerad terapi har mycket annorlunda karakteristika. Dessutom
bedrivs forskningen om avancerade terapier, till skillnad från forskningen om
kemiska läkemedel, mestadels inom den akademiska världen, icke vinstdrivande
organisationer och små och medelstora företag, som har begränsade ekonomiska
resurser och ofta har bristande kunskap om regelsystemet för läkemedel. Genom kommissionens direktiv 2009/120/EG anpassas
kraven när det gäller den information som sökandena måste lämna när de ansöker
om godkännande för försäljning av ett läkemedel för avancerad terapi. Möjligheten
att använda en riskbaserad metod för att avgöra omfattningen av
kvalitetsuppgifter, prekliniska uppgifter och kliniska uppgifter anges också. Det offentliga samrådet ger dock vid handen att
det allmänt anses att man bör tillämpa ytterligare flexibilitet, särskilt när
det gäller kvalitet, för att säkerställa att kraven för ansökan om godkännande
för försäljning i tillräcklig utsträckning beaktar den vetenskapliga
utvecklingen och egenarten hos läkemedel för avancerad terapi. Denna åsikt
delas av de uppgiftslämnare som företräder branschen, patienter, sjukhus, den
akademiska världen och icke vinstdrivande organisationer. Utöver eventuella specifika anpassningar av kraven
på uppgifter om kvalitet eller effekt/säkerhet har det förslagits att man, som
ett medel för att ge avancerade terapier en skjuts framåt, även skulle
undersöka alternativa metoder för att minska regleringskostnaderna. Flera av
dem som deltog i samrådet föreslog att det skulle införas ett godkännande för
försäljning som beviljas på grundval av begränsade uppgifter för att användas i
särskilda situationer, i synnerhet när de medicinska behoven inte kan
tillgodoses på annat sätt. De uppgifter
som samlas in om sådana användningar i särskilda situationer skulle senare
kunna användas för att utöka godkännandet för försäljning till dess att det kan
omvandlas till ett standardgodkännande. 4.4.2 Autologa läkemedel för avancerad
terapi I fråga om autologa produkter tas
cellerna/vävnaderna från en patient, behandlas eller expanderas och förs slutligen
tillbaka in i samma patient. Utgångsmaterialet (dvs. cellerna/vävnaderna) är
olika för varje patient och följaktligen uppvisar tillverkningsprocessen för
dessa produkter särdrag i förhållande till andra läkemedel. Men utmaningarna i samband med tillverkning är
inte desamma för alla autologa produkter. Det finns två scenarier. Å ena sidan
finns det autologa produkter där patientens celler/vävnader transporteras till
ett läkemedelsföretag och det färdiga läkemedlet levereras tillbaka till
sjukhuset för implantering/injicering i samma patient. ChondroCelect, MACI och
Provenge, som har beviljats ett centraliserat godkännande för försäljning, är
exempel på sådana autologa läkemedel för avancerad terapi. Å andra sidan finns
det fall där patientens celler/vävnader modifieras på sjukhuset (t.ex. genom
medicintekniska produkter som utvecklats för separering och modifiering av
celler) innan de administreras på nytt till samma patient. Vid samrådet tyckte några uppgiftslämnare att
autologa läkemedel för avancerad terapi inte borde regleras som läkemedel. Ett
sådant förhållningssätt skulle visserligen minska de kostnader för utveckling
som är kopplade till användningen av dessa produkter, men kommissionen anser
att behovet att säkerställa ett adekvat folkhälsoskydd bör väga tyngre än
ekonomiska överväganden. Regleringen av dessa produkter som läkemedel är en
garanti för att ett oberoende och specialiserat organ har konstaterat att
nytta/riskförhållandet är positivt, att patienterna följs upp efter
behandlingen och att de bestående effekterna av behandlingen kommer till
vårdpersonalens kännedom (både när det gäller säkerhet och effektivitet). Det är dock viktigt att kraven för autologa
produkter är proportionella och anpassade till dessa produkters särdrag. Om man
kräver att autologa produkter som tillverkas på sjukhuset innan de
administreras till patienten ska uppfylla samma krav på kvalitetskontroll och
tillverkning som standardiserade kemiska läkemedel, skulle det i praktiken
stoppa utvecklingen av dessa behandlingar eftersom det skulle krävas ett intyg
om frisläppande av tillverkningssatsen för varje behandling och en
tillverkningslicens för varje sjukhus. 4.4.3 Kombinerade läkemedel för
avancerad terapi Ett kombinerat läkemedel för avancerad terapi är
ett läkemedel för avancerad terapi som innehåller viabla celler eller vävnader
och där en eller flera medicintekniska produkter ingår som en integrerad del av
produkten. Läkemedel för avancerad terapi i vilka en medicinteknisk produkt
ingår men som innehåller icke-viabla celler eller vävnader är också kombinerade
läkemedel för avancerad terapi om cellernas/vävnadernas verkan på
människokroppen är primär i förhållande till den medicintekniska produkten. I enlighet med de gällande reglerna är det
kommittén för avancerade terapier som gör den slutliga vetenskapliga
bedömningen av det kombinerade läkemedlet för avancerad terapi. Men när det
gäller den medicintekniska produkten ska läkemedelsmyndigheten förlita sig på
de anmälda organens bedömning (om en sådan har gjorts). Om de anmälda organen
inte har gjort någon bedömning ska läkemedelsmyndigheten i princip rådfråga ett
anmält organ, om inte kommittén för avancerade terapier anser att det är
onödigt. Det framgick av det offentliga samrådet att man
allmänt betraktar det som alltför betungande att göra separata bedömningar av
den medicintekniska produkten och läkemedlet i de fall den medicintekniska
produkten inte säljs separat. Det fanns således ett starkt stöd för principen
om en enda bedömning (som görs av kommittén för avancerade terapier) av
läkemedel för avancerad terapi när den medicintekniska produkten ingår som en
integrerad del av läkemedlet (dvs. alla kombinerade läkemedel för avancerad
terapi). Dessutom framkom det att uppgiftslämnarna hade svårt att förstå hur
läkemedelsmyndigheten och de anmälda organen samverkar i praktiken. Man såg också en risk för att det nuvarande
regelverket ger incitament till läkemedelsutvecklare att använda
medicintekniska produkter som redan har licens (även om det är för en annan
användning än den som är avsedd i det kombinerade läkemedlet för avancerad
terapi) i stället för att utveckla nya och mer riktade medicintekniska
produkter. Uppfattningen att lagstiftningsförfarandet underlättas om man väljer
en CE-märkt medicinteknisk produkt kan leda till att man anammar detta
tillvägagångssätt. 4.5. Förfarande
för godkännande för försäljning I förordning (EG) nr 1394/2007 ställs det
krav på att ansökningar om godkännande för försäljning av avancerade terapier
ska lämnas in till läkemedelsmyndigheten. Upp till fem kommittéer deltar i den
vetenskapliga utvärderingen, nämligen i) kommittén
för avancerade terapier, som bedömer ansökan om godkännande för försäljning och
lämnar ett yttrande till kommittén för humanläkemedel, ii) kommittén
för humanläkemedel, som antar ett yttrande som översänds till kommissionen, iii) kommittén
för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, som lämnar
rekommendationer till kommittén för humanläkemedel i frågor som rör
säkerhetsövervakning, iv) pediatriska
kommittén, som uttalar sig om sådana aspekter som rör skyldigheterna enligt
Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1901/2006[18], och v) kommittén
för särläkemedel, som lämnar vetenskapliga yttranden till kommissionen när det
gäller tillämpningen av stimulansåtgärder avseende särläkemedel (kommittén
uttalar sig således bara om sökanden vill få produkten klassad som
särläkemedel). Det nuvarande förfarandet för godkännande för
försäljning har visat sig vara komplicerat att hantera i praktiken och är också
besvärligt för potentiella sökande, som vanligtvis är enheter med bristande
kännedom om det centraliserade förfarandet för godkännande för försäljning. Det
framkom av det offentliga samrådet att läkemedelsmyndighetens förfarande för
utvärdering av läkemedel för avancerad terapi upplevs som för tungrott,
särskilt av små och medelstora företag och icke vinstdrivande organisationer. Kort sagt visar erfarenheterna sedan förordning
(EG) nr 1394/2007 trädde i kraft att man skulle kunna rationalisera
förfarandet för utvärdering av läkemedel för avancerad terapi. Ett förenklat
förfarande torde inte bara medföra fördelar för presumtiva sökande utan också
vara en garanti för en robust bedömning av dessa komplexa produkter och för en
tydlig ansvarsfördelning inom läkemedelsmyndigheten i fråga om denna uppgift. 4.6. Certifiering Läkemedelsmyndighetens certifiering av
kvalitetsuppgifter och prekliniska uppgifter var ett nytt sätt att hjälpa små
och medelstora företag att locka till sig investeringar/generera intäkter som
kan användas för utveckling av läkemedel för avancerad terapi. I analogi med
sänkningarna vid vetenskaplig rådgivning tillämpade läkemedelsmyndigheten en
90-procentig avgiftsminskning på små och medelstora företags ansökningar om
certifiering.[19] Men det mycket låga antalet ansökningar om
certifiering är en besvikelse. Den låga användningen av förfarandet för
certifiering kan delvis förklaras av att icke-kommersiella enheter inte
omfattas av certifieringssystemet. Om man ökar antalet kategorier som kan
ansöka om certifiering skulle det öka värdet av detta instrument. Dessutom tyder resultatet av det offentliga
samrådet och EMA:s enkät[20] på att certifieringens värde skulle kunna öka om det gjordes vissa
förändringar, t.ex. om man tydliggjorde kopplingen mellan certifiering och
förfarandet för godkännande för försäljning eller om man utökade certifieringen
så att den också omfattar andra delar av ansökan (t.ex. kliniska aspekter). 4.7. Vetenskaplig rådgivning Det är viktigt med tidiga kontakter mellan dem som
utvecklar läkemedel för avancerad terapi och myndigheterna för att säkerställa
att utvecklingsarbetet utformas på bästa tänkbara sätt, så att chanserna att
beviljas godkännande för försäljning blir så stora som möjligt. Att redan i
inledningsskedet av utvecklingen förstå vilka krav som måste uppfyllas för att
bevisa produktens effekt och säkerhet är särskilt viktigt för
läkemedelsutvecklare som inte känner till förfarandena för godkännande för
försäljning. Som ett incitament för att få dem som utvecklar
läkemedel för avancerad terapi att diskutera utvecklingen av sina produkter med
läkemedelsmyndigheten fastställdes stora nedsättningar av avgiften för
vetenskaplig rådgivning i förordning (EG) nr 1394/2007. Små och medelstora
företag fick en nedsättning med 90 %. Det stora antalet ansökningar om vetenskaplig
rådgivning som inkommit till läkemedelsmyndigheten under den period som
rapporten gäller är en positiv utveckling som kan bidra till att forskningen
resulterar i färdiga läkemedel. Det är särskilt intressant att större delen av
ansökningarna om vetenskaplig rådgivning kom från små och medelstora företag
(se 3.5). Den stora avgiftsnedsättningen för dessa företag har alltså gett
utdelning. Att vissa icke vinstdrivande organisationer inte
kan utnyttja avgiftsincitamenten har däremot framhållits som en brist i det
offentliga samrådet. Den låga andelen
ansökningar om vetenskaplig rådgivning från den akademiska världen (6 %)
tyder på att en liknande avgiftsnedsättning som den för små och medelstora företag
skulle kunna få forskare i akademisk (eller annan icke vinstdrivande) miljö att
ansöka om vetenskaplig rådgivning från läkemedelsmyndigheten. 4.8. Avgiftsincitament rörande
ansökan om godkännande för försäljning och skyldigheter efter utsläppandet på
marknaden Avgifterna för att ansöka om godkännande för
försäljning och för åtgärder efter utsläppandet på marknaden (under det första
året efter att godkännandet beviljats) sänktes med 50 % för små och
medelstora företag och sjukhus i de fall där det berörda läkemedlet för
avancerad terapi var av intresse för folkhälsan. Dessa avgiftsnedsättningar var
dock tidsbegränsade och gäller inte längre. Det är svårt att dra några allmänna slutsatser om
effekten av dessa avgiftsincitament eftersom bara två godkännanden för
försäljning beviljades under den tid som incitamentet gällde. Men rent
generellt kan kostnaderna för åtgärder efter utsläppandet på marknaden bli
betydande, särskilt om skyldigheterna efter utsläppandet på marknaden är många.
Dessa kostnader kan bli för höga för små företag, särskilt innan läkemedlet
genererar intäkter (t.ex. i avvaktan på klartecken från de nationella
myndigheter som är behöriga när det gäller ersättningsförfaranden). 5. Slutsatser Avancerade terapier kan medföra stora fördelar för
patienterna. Men det finns fortfarande alltför många okända faktorer, och
därför är det viktigt att införa adekvata kontroller för att förhindra negativa
konsekvenser för folkhälsan. Förordning (EG) nr 1394/2007 skyddar
patienterna genom krav på att de främsta tillgängliga experterna i EU ska göra
en oberoende översyn av ett läkemedel för avancerad terapi enligt höga
kvalitets-, effekt- och säkerhetskrav innan det får göras tillgängligt för
patienter. Alltför betungande krav skulle dock kunna leda
till att det inte tas fram några fungerade behandlingar för ouppfyllda
medicinska behov, vilket kan få negativa konsekvenser för folkhälsan. En
reglering av detta område borde bidra till bättre villkor för att ta fram nya
läkemedel, utan att man gör avkall på det höga skyddet för folkhälsan. Det är
också viktigt att regelverket anpassas till den snabba vetenskapliga
utvecklingen. På grundval av de erfarenheter som gjorts sedan
förordning (EG) nr 1394/2007 trädde i kraft kan man notera vissa
möjligheter att, samtidigt som ett gott folkhälsoskydd upprätthålls, underlätta
övergången från forskning till läkemedel för avancerad terapi som patienter i
hela EU har tillgång till, genom att t.ex. göra följande: – Klargöra
tillämpningsområdet för förordning (EG) nr 1394/2007 genom justering av de
nuvarande definitionerna i förordningen och genom att ta ställning till
lämpliga regelverk för nya innovativa produkter som inte alltid omfattas av de
gällande bestämmelserna. – Överväga
åtgärder för att undvika olikheter i klassificeringen av läkemedel för
avancerad terapi i EU. – Klargöra
villkoren för att använda sjukhusundantaget och klargöra vilken roll
information som härrör från sådan användning spelar inom ramen för förfarandena
för godkännande för försäljning. – Se
över kraven för godkännande av läkemedel för avancerad terapi för att
kontrollera att de tillämpliga kraven är proportionella och väl anpassade för
dessa läkemedels särdrag, med särskild hänsyn till autologa produkter. – Rationalisera
förfarandena för godkännande för försäljning. – Utöka
certifieringen och tydliggöra kopplingen mellan certifiering och förfarandet
för godkännande för försäljning. – Skapa
gynnsammare villkor för dem som utvecklar läkemedel för avancerad terapi inom
den akademiska världen eller annan icke vinstdrivande miljö, bl.a. underlätta
tidiga kontakter med myndigheterna genom att sänka avgiften för vetenskaplig
rådgivning och låta även dessa läkemedelsutvecklare omfattas av
certifieringssystemet. – Överväga
eventuella avgiftsnedsättningar för att minska kostnaderna för de skyldigheter
som måste fullgöras efter utsläppandet på marknaden. [1] Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr
1394/2007 av den 13 november 2007 om läkemedel för avancerad terapi och om
ändring av direktiv 2001/83/EG och förordning (EG) nr 726/2004 (EUT L 324,
10.12.2007, s. 121). [2] http://ec.europa.eu/health/files/advtherapies/2013_05_pc_atmp/2013_04_03_pc_summary.pdf [3] Databas över alla kliniska prövningar som inletts i EU
efter den 1 maj 2004. [4] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2010/12/WC500099532.pdf
[5] Kommissionens direktiv 2009/120/EG om ändring av
Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG om upprättande av
gemenskapsregler för humanläkemedel när det gäller läkemedel för avancerad
terapi (EUT L 242, 15.9.2009, s. 3). [6] http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/vol4-an2__2012-06_en.pdf [7] Kommissionens avdelningar har dock offentliggjort vissa
rekommendationer om god klinisk sed när det gäller läkemedel för avancerad
terapi (http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/2009_11_03_guideline.pdf).
[8] Kommissionens förordning (EG) nr 668/2009 om tillämpning
av Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1394/2007 när det
gäller utvärdering och certifiering av kvalitetsuppgifter och prekliniska
uppgifter om läkemedel för avancerad terapi vilka utvecklats av mikroföretag
och av små och medelstora företag (EUT L 194, 25.7.2009, s. 7). [9] Godkännande för försäljning beviljat genom beslut
K(2009) 7726 av den 5 oktober 2009. [10] Godkännande för försäljning beviljat genom beslut C(2012)
7708 av den 25 oktober 2012. [11] Godkännande för försäljning beviljat genom beslut C(2013)
4190 av den 27 juni 2013. [12] Godkännande för försäljning beviljat genom beslut C(2013)
5841 av den 6 september 2013. [13] Klassificeringsförfarandet var ännu inte avslutat för de
övriga sex ansökningarna. [14] Sammanställning av uppgifter från EMA-undersökningar 2007
och 2009. [15] http://ec.europa.eu/health/files/advtherapies/2013_05_pc_atmp/07_2_pc_atmp_2013.pdf [16] Enligt artikel 5.1 i direktiv 2001/83/EG får en
medlemsstat bevilja undantag från bestämmelserna i direktivet ”för läkemedel
som tillhandahålls mot en spontan och i god tro avgiven beställning i enlighet
med föreskrifter som lämnats av en behörig person inom hälso- och sjukvården
under denna persons direkta personliga ansvar för att användas av en enskild
patient”. [17] Artikel 28.2 i förordning (EG) nr 1394/2007, som
ändrade artikel 3 i direktiv 2001/83/EG. [18] Europaparlamentets och rådets förordning (EG)
nr 1901/2006 om läkemedel för pediatrisk användning och om ändring av
förordning (EEG) nr 1768/92, direktiv 2001/20/EG, direktiv 2001/83/EG och
förordning (EG) nr 726/2004 (EUT L 378, 27.12.2006, s. 1). [19] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/07/WC500146978.pdf [20] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/02/WC500138476.pdf