KOMMISSIONENS DIREKTIV 92/18/EEG av den 20 mars 1992 om ändring av bilagan till rådets direktiv 81/852/EEG om tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om analytiska, farmakologiska, toxikologiska och kliniska normer och prövningsplaner för prövning av veterinärmedicinska läkemedel

EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS KOMMISSION HAR ANTAGIT DETTA DIREKTIV

med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska ekonomiska gemenskapen,

med beaktande av rådets direktiv 81/852/EEG av den 28 september 1981 om tillnärmning av medlemsstaternas lagar om analytiska, farmakologiska, toxikologiska och kliniska normer och prövningsplaner för prövning av veterinärmedicinska läkemedel(1), i dess senaste lydelse efter ändring genom rådets direktiv 87/20/EEG(2),

med beaktande av rådets direktiv 90/677/EEG av den 13 december 1990 om utökning av räckvidden för direktiv 81/851/EEG om tillnärmning av medlemsstaternas lagar om veterinärmedicinska läkemedel och om fastställande av ytterligare bestämmelser för immunologiska veterinärmedicinska läkemedel(3), särskilt artikel 5 i detta, och

med beaktande av följande:

En nödvändig följd av att direktiv 90/677/EEG har antagits är att bilagan till direktiv 81/852/EEG måste ändras så att den innehåller särskilda krav för prövning av immunologiska veterinärmedicinska läkemedel.

Det är dessutom nödvändigt att anpassa de krav som redan har fastställts i bilagan till direktiv 81/852/EEG med hänsyn till den tekniska utvecklingen.

Bestämmelserna i detta direktiv har tillstyrkts av Kommittén för anpassning, med hänsyn till den tekniska utvecklingen, av direktiv som syftar till att avlägsna tekniska handelshinder inom den veterinärmedicinska läkemedelssektorn, som har inrättats enligt artikel 2 b i direktiv 81/852/EEG.

HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.

Artikel 1

Texten i bilagan till direktiv 81/852/EEG skall ersättas med texten i bilagan till detta direktiv.

Artikel 2

1. Medlemsstaterna skall sätta i kraft de lagar och andra författningar som är nödvändiga för att följa detta direktiv senast den 1 april 1993. De skall utan dröjsmål underrätta kommissionen om detta.

2. När en medlemsstat antar sådana bestämmelser skall dessa innehålla en hänvisning till detta direktiv eller åtföljas av en sådan hänvisning när de offentliggörs. Formerna för denna hänvisning skall bestämmas av medlemsstaterna.

Artikel 3

Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna.

Utfärdat i Bryssel den 20 mars 1992

På kommissionens vägnar

Martin BANGEMANN

Vice ordförande

(1) EGT nr L 317, 6.11.1981, s. 16.

(2) EGT nr L 15, 17.1.1987, s. 34.

(3) EGT nr L 373, 31.12.1990, s. 26.

BILAGA

INLEDNING

De särskilda uppgifter och handlingar som skall bifogas en ansökan om försäljningstillstånd enligt artikel 5 i rådets direktiv 81/851/EEG(1) skall redovisas enligt de krav som anges i denna bilaga och med beaktande av den vägledning som lämnas i "Meddelande till sökande av försäljningstillstånd för veterinärmedicinska läkemedel i medlemsstaterna inom Europeiska gemenskapen", som offentliggjorts av kommissionen i Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen, volym V: Veterinärmedicinska läkemedel.

När de sökande sammanställer ansökningshandlingarna för försäljningstillståndet, skall de beakta gemenskapens riktlinjer för veterinärmedicinska läkemedels kvalitet, säkerhet och effekt som har offentliggjorts av kommissionen i Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen.

Alla upplysningar som är av betydelse för bedömningen av läkemedlet i fråga skall ingå i ansökan vare sig de är fördelaktiga eller ofördelaktiga för produkten. Det är av särskild betydelse att ange alla väsentliga omständigheter i samband med ofullständiga eller inte slutförda prövningar eller försök, som har samband med det veterinärmedicinska läkemedlet. Efter det att försäljningstillstånd har beviljats, skall dessutom samtliga nytillkomna uppgifter som inte återfinns i den ursprungliga ansökan och som är av betydelse för bedömningen av läkemedlets värde i förhållande till riskerna med det lämnas till de behöriga myndigheterna.

Medlemsstaterna skall se till att alla djurförsök utförs enligt rådets direktiv 86/609/EEG av den 24 november 1986 om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar om skydd av djur som används vid försök och i andra vetenskapliga syften(2).

Bestämmelserna i avdelning I av denna bilaga skall tillämpas på veterinärmedicinska läkemedel med undantag av immunologiska veterinärmedicinska läkemedel som är avsedda att tillföras djur i syfte att skapa aktiv eller passiv immunitet eller för att diagnosticera immunitetsstatus.

Bestämmelserna i avdelning II av denna bilaga skall tillämpas på veterinärmedicinska läkemedel som är avsedda att tillföras djur i syfte att skapa aktiv eller passiv immunitet eller för att diagnosticera immunitetsstatus, nedan kallade immunologiska veterinärmedicinska läkemedel.

AVDELNING 1 KRAV PÅ VETERINÄRMEDICINSKA LÄKEMEDEL MED UNDANTAG AV IMMUNOLOGISKA VETERINÄRMEDICINSKA LÄKEMEDEL

DEL 1 SAMMANFATTNING AV ANSÖKNINGSHANDLINGARNA

A. ADMINISTRATIVA UPPGIFTER

Det veterinärmedicinska läkemedel som ansökan gäller skall identifieras med namn och namn på aktiv(a) substans(er) samt styrka och läkemedelsform, administreringssätt och administreringsväg och en beskrivning av den slutliga utformningen av produkten vid försäljning.

Den sökandes namn och adress skall anges samt namn och adress för tillverkarna och de tillverkningsställen som medverkar i de olika skedena av tillverkningen (inklusive tillverkaren av slutprodukten och tillverkaren eller tillverkarna av den eller de aktiva substanserna och i förekommande fall importörens namn och adress.

Den sökande skall ange hur många bilagor med dokumentation som inlämnas till stöd för ansökan och titlarna på dessa samt, om så har skett, vilka produktprover som även har bifogats.

Till de administrativa uppgifterna bifogas en handling som styrker att tillverkaren har tillverkningstillstånd för de berörda veterinärmedicinska läkemedlen enligt artikel 24 i direktiv 81/851/EEG samt en förteckning över de länder i vilka tillverkningstillstånd har beviljats, kopior av samtliga sammanfattningar av produktens viktigaste egenskaper enligt artikel 5 a i direktiv 81/851/EEG i den utformning som har godkänts av medlemsstaterna och en förteckning över de länder i vilka en ansökan har lämnats in.

B. SAMMANFATTNING AV PRODUKTENS VIKTIGASTE EGENSKAPER

Den sökande skall föreslå en sammanfattning av produktens viktigaste egenskaper enligt artikel 5 a i direktiv 81/851/EEG.

Dessutom skall den sökande tillhandahålla ett eller flera prover på eller modeller av det veterinärmedicinska läkemedlets försäljningsförpackning samt en bipacksedel om en sådan krävs.

C. EXPERTRAPPORTER

Enligt artikel 7 i direktiv 81/851/EEG skall den sökande lämna expertrapporter om den analytiska dokumentationen, den farmakologiska och toxikologiska dokumentationen, dokumentationen om restprodukter samt den kliniska dokumentationen.

Varje expertrapport skall bestå av en kritisk bedömning av de undersökningar och/eller försök som har utförts enligt detta direktiv och meddela alla uppgifter som är av betydelse för bedömningen. Experten skall lämna ett yttrande om huruvida tillräckliga garantier har lämnats för produktens kvalitet, säkerhet och effekt. En faktasammanfattning är inte tillräcklig.

Samtliga viktiga uppgifter skall sammanfattas i en bilaga till expertrapporten som, i alla de fall då detta är möjligt, även skall innehålla grafisk presentation eller tabeller. Expertrapporten och sammanfattningarna skall innehålla noggranna korshänvisningar till de upplysningar som återfinns i huvuddokumentationen.

Samtliga expertrapporter skall utarbetas av en person med lämpliga kvalifikationer och lämplig erfarenhet. Rapporten skall undertecknas av experten med angivande av datum och till den skall fogas kortfattade upplysningar om expertens utbildningsbakgrund samt om hans yrkesmässiga vidareutbildning och erfarenhet. Expertens yrkesmässiga förhållande till sökanden skall anges.

DEL 2 ANALYTISKA (FYSIKALISK-KEMISKA, BIOLOGISKA ELLER MIKROBIOLOGISKA) PRÖVNINGAR AV VETERINÄRMEDICINSKA LÄKEMEDEL MED UNDANTAG AV IMMUNOLOGISKA VETERINÄRMEDICINSKA LÄKEMEDEL

Samtliga undersökningsmetoder skall överensstämma med den vetenskapliga ståndpunkten vid det aktuella tillfället och vara validerade. Resultaten av valideringarna skall tillhandahållas.

Undersökningsmetoden, eller i förekommande fall samtliga undersökningsmetoder, skall beskrivas tillräckligt ingående för att kontrollundersökningar skall kunna utföras på begäran av den behöriga myndigheten. Eventuell särskild apparatur och utrustning som kan komma att användas skall beskrivas med angivande av alla väsentliga detaljer, om möjligt åtföljt av figur. Sammansättningen av de reagens som har använts vid laboratorieförsöken skall om så är nödvändigt kompletteras med framställningsmetoden. Då det gäller undersökningsmetoder som ingår i Europeisk farmakopé eller i någon medlemsstats farmakopé kan denna beskrivning ersättas av en detaljerad hänvisning till den farmakopé som avses.

A. KVALITATIVA OCH KVANTITATIVA UPPGIFTER OM BESTÅNDSDELARNA

De uppgifter och dokument som skall åtfölja ansökan om försäljningstillstånd enligt punkt 3 i artikel 5, andra stycket, i direktiv 81/851/EEG skall ställas samman enligt följande anvisningar.

1. Kvalitativa uppgifter

Med kvalitativa uppgifter om läkemedlets samtliga beståndsdelar skall avses beteckningen på eller beskrivning av:

- den eller de aktiva substanserna,

- hjälpämnet eller hjälpämnena, oavsett art eller mängd, däribland färgämnen, konserveringsmedel, adjuvans, stabilisatorer, förtjockningsmedel, emulgatorer, smakämnen och aromämnen o.s.v.,

- beståndsdelar avsedda att förtäras eller på annat sätt administreras till djur, vilka ingår i läkemedlets hölje såsom kapslar, gelatinkapslar o.s.v.

Dessa uppgifter skall kompletteras med alla relevanta uppgifter i fråga om läkemedelsbehållaren och, i tillämpliga fall, om dess förslutningsanordning samt detaljer om de tillbehör som krävs vid användningen eller administreringen av läkemedlet och som skall levereras tillsammans med produkten.

2. Med den gängse terminologi som skall användas vid beskrivningen av beståndsdelarna i läkemedel skall, utan hinder av övriga bestämmelser i punkt 3 i artikel 5, andra stycket, i direktiv 81/851/EEG, avses:

- för substanser som är upptagna i Europeiska farmakopén - eller, om så inte är fallet, i den nationella farmakopén i någon av medlemsstaterna - den beteckning som används i huvudtiteln i monografin tillsammans med hänvisning till berörd farmakopé,

- för andra substanser, det internationella generiska namn som har rekommenderats av Världshälsoorganisationen (WHO), eventuellt åtföljt av annat generiskt namn eller, om inga sådana finns, den exakta vetenskapliga beteckningen; för substanser som saknar internationellt generiskt namn eller exakt vetenskaplig benämning skall utgångsmaterialet och framställningssättet beskrivas, i tillämpliga fall tillsammans med övriga relevanta detaljer,

- vad beträffar färgämnen, deras beteckning genom den "E"-kod som de har tilldelats i rådets direktiv 78/25/EEG av den 12 december 1977 om tillnärmning av medlemsstaternas bestämmelser om färgämnen som är godkända för användning i läkemedel(3).

3. Kvantitativa uppgifter

3.1 Vad gäller kvantitativa uppgifter om de verksamma beståndsdelarna i ett läkemedel måste, beroende på den aktuella läkemedelsformen, för varje aktiv substans anges massa eller antalet enheter för biologisk aktivitet, antingen per dosenhet eller per mass- eller volymsenhet.

Enheter av biologisk aktivitet skall användas för ämnen som inte kan definieras kemiskt. Om en internationell enhet av biologisk aktivitet har definierats av Världshälsoorganisationen skall denna användas. Om ingen internationell enhet har definierats, skall enheterna av biologisk aktivitet uttryckas på att sådant sätt att det ger otvetydiga upplysningar om ämnenas aktivitet.

Biologisk aktivitet skall alltid, när så är möjligt, anges i mass- eller volymenheter.

Denna information skall kompletteras:

- i fråga om injektionspreparat, med den massa eller det antal enheter för biologisk aktivitet av varje aktiv substans som enhetsbehållaren innehåller, med hänsyn tagen till den tillgängliga volymen av produkten, i förekommande fall efter färdigställning,

- i fråga om läkemedel som är avsedda att ges droppvis, med den massa eller det antal enheter för biologisk aktivitet av varje aktiv substans som ingår i det antal droppar som motsvarar 1 ml eller 1 g av beredningen,

- i fråga om siraper, emulsioner, granulat och andra läkemedelsformer som är avsedda att tillföras i uppmätta mängder, med massa eller antal enheter för biologisk aktivitet av varje aktiv substans per uppmätt mängd.

3.2 Aktiva substanser som föreligger i form av föreningar eller derivat skall anges kvantitativt genom totalvikten och, om så är nödvändigt eller relevant, genom massan av den aktiva delen eller delarna av molekylen.

3.3 För läkemedel som innehåller en aktiv substans för vilken försäljningstillstånd söks för första gången i någon medlemsstat skall den kvantitativa uppgiften, om den aktiva substansen är ett salt eller ett hydrat, konsekvent uttryckas genom massan av den eller de aktiva delarna av molekylen. För alla läkemedel med samma aktiva substans som därefter godkänns i medlemsstaterna skall den kvantitativa sammansättningen anges på samma sätt.

4. Farmaceutiskt utvecklingsarbete

En förklaring skall ges om valet av sammansättning, beståndsdelar och behållare samt om hjälpämnenas avsedda funktion i slutprodukten. Denna förklaring skall stödjas med vetenskapliga uppgifter från det farmaceutiska utvecklingsarbetet. Översatsning skall anges och motiveras.

B. BESKRIVNING AV FRAMSTÄLLNINGSMETODEN

Den beskrivning av framställningsmetoden som skall ingå i ansökan om försäljningstillstånd enligt punkt 4 i artikel 5, andra stycket, i direktiv 81/851/EEG skall utformas så att den ger en adekvat sammanfattning av de tillvägagångssätt som har använts.

Av denna anledning skall den minst omfatta:

- Ett omnämnande av de olika stegen i tillverkningsprocessen så att det går att bedöma om de tillvägagångssätt som har använts vid framställningen av läkemedelsformen kan ha medfört någon ogynnsam förändring av beståndsdelarna.

- Vid kontinuerlig tillverkning, fullständiga uppgifter om de försiktighetsmått som har vidtagits för att se till att den färdiga produkten är homogen.

- Den faktiska tillverkningsformeln med mängduppgifter för alla substanser som används, varvid dock i fråga om hjälpämnen endast ungefärliga mängder behöver uppges, om läkemedelsformen kräver detta. Varje substans som kan försvinna under tillverkningsprocessens gång skall omnämnas. Varje översatsning skall anges och motiveras.

- Uppgifter om på vilka stadier i tillverkningen prover tas för processkontroll, när andra uppgifter i den dokumentation som ingår i registreringsansökan visar att sådan kontroll är nödvändig som ett led i kvalitetskontrollen av slutprodukten.

- Experimentella studier för validering av tillverkningsprocessen, om tillverkningsmetoden inte är allmänt använd eller om den är av avgörande betydelse för produkten.

- För sterila produkter, detaljer om steriliseringsprocesserna och/eller de aseptiska förfaranden som används.

C. KONTROLL AV UTGÅNGSMATERIALET

1. I detta avsnitt avses med utgångsmaterial alla beståndsdelar som ingår i läkemedlet och, om så är nödvändigt, i den behållare som avses i punkt 1 i avsnitt A ovan.

I fråga om:

- en aktiv substans som inte beskrivs i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé,

eller

- en aktiv substans som beskrivs i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, om den framställs enligt en metod som kan medföra förekomst av föroreningar som inte omnämns i monografin i farmakopén och för vilken monografin är otillräcklig för en tillfredsställande kvalitetskontroll

som tillverkas av någon annan än sökanden, kan denne vidta åtgärder så att tillverkaren av den aktiva substansen sammanställer en detaljerad beskrivning av tillverkningsmetoden, kvalitetskontrollen under tillverkningsprocessen och valideringen av processen och lämnar dessa handlingar direkt till den behöriga myndigheten. I detta fall skall tillverkaren dock förse sökanden med alla uppgifter som kan krävas för att den senare skall kunna ansvara för läkemedlet. Tillverkaren skall skriftligt bekräfta för sökanden att han kommer att se till att tillverkningssatsernas egenskaper inte varierar och att han inte kommer att förändra tillverkningsprocessen eller specifikationerna utan att underrätta sökanden. Dokument och uppgifter till stöd för ansökan om en sådan förändring skall lämnas till de behöriga myndigheterna.

De uppgifter och handlingar som skall åtfölja en ansökan om försäljningstillstånd enligt punkterna 9 och 10 i artikel 5, andra stycket, i direktiv 81/851/EEG skall innehålla resultaten av de undersökningar som gäller kvalitetskontrollen av samtliga beståndsdelar som används, däribland också analyser av tillverkningssatser som särskilt gäller aktiva substanser. Dessa resultat skall sammanställas enligt följande föreskrifter.

1.1 Utgångsmaterial som är upptagna i farmakopéer

Monografierna i Europeiska farmakopén skall gälla för alla substanser som förekommer där.

Beträffande övriga substanser kan varje medlemsstat i fråga om produkter som framställs inom dess territorium kräva att de skall motsvara kraven i den nationella farmakopén.

Beståndsdelar som uppfyller kraven i Europeiska farmakopén eller farmakopén i någon medlemsstat skall anses uppfylla kraven i punkt 9 i artikel 5, andra stycket, i direktiv 81/851/EEG. I detta fall får beskrivningen av analysmetoderna ersättas med en utförlig hänvisning till ifrågavarande farmakopé.

Dock gäller att när ett utgångsmaterial, som är upptaget i Europeiska farmakopén eller i den nationella farmakopén i en medlemsstat, har framställts enligt en metod som kan ge upphov till föroreningar som inte täcks av farmakopémonografin, skall dessa föroreningar och de maximalt tillåtna halterna av dem uppges samtidigt som en lämplig analysmetod skall anges.

Färgämnen skall alltid uppfylla kraven i direktiv 78/25/EEG.

Rutinundersökningar av varje tillverkningssats av utgångsmaterial skall ske på det sätt som har angivits i ansökningen om försäljningstillstånd. Om andra undersökningar än de som nämns i farmakopén utförs, skall det styrkas att utgångsmaterialen uppfyller kvalitetskraven i denna farmakopé.

Om specifikationerna för någon substans enligt monografin i Europeiska farmakopén eller en medlemsstats farmakopé inte är tillräckliga för att säkerställa substansens kvalitet, kan den behöriga myndigheten kräva mer relevanta specifikationer från den som skall ansvara för att produkten släpps ut på marknaden.

De behöriga myndigheterna skall underrätta de myndigheter som är ansvariga för farmakopén i fråga. Den som ansvarar för att produkten släpps ut på marknaden skall till de myndigheter som ansvarar för farmakopén tillhandahålla detaljerade upplysningar om de brister som har ansetts finnas och om de ytterligare specifikationer som tillämpas.

Om ett utgångsmaterial varken finns beskrivet i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, kan det godtas att materialet motsvarar kraven i farmakopén i tredje land. I sådana fall skall den sökande lämna in en kopia av monografin och, om så är nödvändigt, valideringen av de undersökningsmetoder som nämns i monografin samt en översättning om detta krävs.

1.2 Utgångsmaterial som inte är upptagna i en farmakopé

Beståndsdelar som inte är upptagna i någon farmakopé skall beskrivas i form av en monografi med följande rubriker:

a) Namnet på substansen enligt anvisningarna i avsnitt A, punkt 2, skall kompletteras med uppgift om eventuella handelsnamn och vetenskapliga synonymer.

b) Definitionen av substansen, utformad på liknande sätt som i Europeiska farmakopén, skall åtföljas av erforderliga förklarande detaljer, med särskilt angivande av den molekylära strukturen i tillämpliga fall. Den måste åtföljas av en tillfredsställande beskrivning av syntesmetoden. Om substanserna endast kan beskrivas med hjälp av framställningsmetoden, måste beskrivningen vara tillräckligt utförlig för att karakterisera en substans som är konstant med avseende på såväl sammansättning som verkan.

c) Identifieringsmetoder får redovisas i form av en fullständig redogörelse för hur substansen framställs och i form av undersökningar som bör utföras rutinmässigt.

d) Undersökningar av renhet skall beskrivas i relation till summan av förutsebara föroreningar, särskilt de som kan ha en skadlig effekt och, om så är nödvändigt, de som, med hänsyn till den kombination av substanser som avses i ansökan om försäljningstillstånd, kan ha en negativ inverkan på läkemedlets stabilitet eller störa analysresultaten.

e) Med hänsyn till komplexa substanser av vegetabiliskt eller animaliskt ursprung måste en distinktion göras mellan de fall då ett flertal farmakologiska effekter gör det nödvändigt att kontrollera huvudbeståndsdelarna i kemiskt, fysikaliskt eller biologiskt avseende och de fall då substanserna innehåller en eller flera grupper av huvudbeståndsdelar med likartad verkan och en övergripande analysmetod kan accepteras.

f) Om material av animaliskt ursprung används skall åtgärder för att säkerställa att materialet är fritt från potentiellt sjukdomsalstrande agens beskrivas.

g) Eventuella särskilda försiktighetsåtgärder som kan vara nödvändiga vid lagring av ett utgångsmaterial och, om det är nödvändigt, längsta lagringstid före förnyad undersökning skall anges.

1.3 Fysikalisk-kemiska egenskaper som kan påverka biotillgängligheten

Följande information om de aktiva substanserna skall, vare sig de finns upptagna i farmakopéerna eller inte, ingå som en del av den allmänna beskrivningen av substanserna om läkemedlets biotillgänglighet är beroende av dessa förhållanden:

- kristallform och löslighetskoefficienter,

- partikelstorlek, i tillämpliga fall efter pulvrisering,

- kristallvattenhalt,

- fördelningskoefficient olja/vatten(4).

De tre första uppgifterna är inte tillämpliga på substanser som uteslutande används i lösningar.

2. Om källmaterial som mikroorganismer, vävnader av vegetabiliskt eller animaliskt ursprung, celler eller vätskor (även blod) av humant eller animaliskt ursprung och bioteknologiskt modifierade celler används vid tillverkningen av veterinärmedicinska läkemedel skall dessa utgångsmaterials ursprung och bakgrundshistoria beskrivas och dokumenteras.

I beskrivningen av utgångsmaterialen skall följande ingå: tillverkningsmetoderna, metoder för rening och inaktivering, validering och alla metoder för kontroll av pågående tillverkningsprocesser som är avsedda att säkerställa slutproduktens kvalitet, säkerhet och oföränderlighet från tillverkningssats till tillverkningssats.

2.1 Om cellbanker används skall det kunna visas att cellernas egenskaper har förblivit oförändrade vid den nivå då de används i tillverkningen och därefter.

2.2 Frömaterial, cellbanker, pooler för sera och andra material av biologiskt ursprung och, såvitt möjligt, källmaterialen som de utvunnits från skall undersökas för att spåra eventuella främmande agens.

Om det är ofrånkomligt att potentiellt sjukdomsalstrande främmande agens finns i materialet skall detta endast kunna användas om en senare process säkerställer att dessa agens elimineras och/eller inaktiveras, vilket skall styrkas genom validering.

D. KONTROLL AV MELLANPRODUKTERNA UNDER TILLVERKNINGSPROCESSEN

De uppgifter och den dokumentation som enligt punkterna 9 och 10 i artikel 5, andra stycket, i direktiv 81/851/EEG skall åtfölja ansökan om försäljningstillstånd skall omfatta upplysningar om de kontroller som kan göras av mellanprodukterna under tillverkningsprocessens gång i syfte att säkerställa likformighet i tillverkningsprocessen och i fråga om produktens tekniska egenskaper.

Dessa analyser är väsentliga för att säkerställa att läkemedlets sammansättning överensstämmer med deklarationen, när en sökande undantagsvis föreslår en analysmetod för kontroll av den färdiga produkten som inte omfattar haltbestämning av samtliga aktiva substanser (eller av samtliga hjälpsubstanser som omfattas av samma krav som de aktiva substanserna).

Detsamma gäller när kontrollen av den färdiga produktens kvalitet är beroende på processkontrollen, särskilt i de fall då substansen huvudsakligen definieras genom framställningssättet.

E. KONTROLL AV DEN FÄRDIGA PRODUKTEN

1. Vid kontrollen av den färdiga produkten skall en tillverkningssats av denna omfatta samtliga enheter av en läkemedelsform som har producerats av samma ursprungliga mängd material och som har genomgått samma serier av produktions- och/eller steriliseringsprocesser eller, i fråga om en kontinuerlig produktionsprocess, alla de enheter som har tillverkats under en viss tidsperiod.

I ansökan om försäljningstillstånd skall alla undersökningar som utförs rutinmässigt på varje sats av den färdiga produkten uppges. För de undersökningar som inte utförs rutinmässigt skall frekvensen uppges. Kvantitetsgränser för tillverkningen skall anges.

De uppgifter och den dokumentation som enligt punkterna 9 och 10 i artikel 5, andra stycket, i direktiv 81/851/EEG skall åtfölja ansökan om försäljningstillstånd skall omfatta uppgifter om de kontroller som skall göras av den färdiga produkten innan den släpps ut på marknaden. De skall redovisas enligt följande krav:

Bestämmelserna i de allmänna monografierna i Europeiska farmakopén eller, om sådana saknas där, i en medlemsstats farmakopé skall tillämpas på samtliga produkter, som definieras där.

Om man använder andra undersökningsmetoder eller gränsvärden än dem som nämns i monografierna i Europeiska farmakopén eller, om sådana saknas där, i den nationella farmakopén i en medlemsstat, skall bevisning lämnas för att den färdiga produkten skulle ha uppfyllt kvalitetskraven för läkemedelsformen i fråga i denna farmakopé, om den hade undersökts enligt de monografier som återfinns där.

1.1 Allmänna kännetecken för den färdiga produkten

Vissa undersökningar med avseende på produktens allmänna kännetecken skall alltid ingå i kontrollen av den färdiga produkten. Dessa undersökningar skall i tillämpliga fall avse kontroll av genomsnittlig massa med största tillåtna avvikelser, mekaniska, fysikaliska eller mikrobiologiska undersökningar, organoleptiska kännetecken, fysikaliska kännetecken såsom densitet, pH, brytningsindex etc. För vart och ett av dessa kännetecken skall den sökande ange de normer och toleransgränser som gäller i varje särskilt fall.

Förhållandena vid undersökningarna (i tillämpliga fall), den utrustning och apparatur som används och normerna skall beskrivas med exakta detaljuppgifter om sådana inte återfinns i Europeiska farmakopén eller medlemsstaternas farmakopéer. Detsamma skall gälla om de metoder som föreskrivs i de nämnda farmakopéerna inte kan tillämpas.

Dessutom skall fasta läkemedelsformer som skall administreras oralt underkastas in vitro-undersökningar beträffande den eller de aktiva beståndsdelarnas frisättnings- och upplösningshastighet. Sådana undersökningar skall även utföras för läkemedel med andra administreringsvägar, om de behöriga myndigheterna i medlemsstaten i fråga anser att detta är nödvändigt.

1.2 Identifiering och haltbestämning av den eller de verksamma beståndsdelarna

Identifieringen och haltbestämningen av den eller de aktiva beståndsdelarna skall utföras antingen på ett representativt prov från tillverkningssatsen eller genom att ett antal doseringsenheter analyseras individuellt.

Högsta tillåtna avvikelse för halten av den aktiva beståndsdelen i den färdiga produkten skall inte överstiga ± 5 % vid tillverkningstillfället, såvida inte något godtagbart motiv kan lämnas för en större avvikelse.

På grundval av hållbarhetsundersökningarna skall tillverkaren lämna ett underbyggt förslag till högsta godtagbara toleransgränser för innehållet av den aktiva beståndsdelen i den färdiga produkten fram till slutet av den föreslagna hållbarhetstiden.

I vissa undantagsfall med särskilt komplexa blandningar, där en haltbestämning av verksamma beståndsdelar som ingår i stort antal eller föreligger i ringa mängd skulle kräva mycket komplicerade undersökningar, något som skulle vara svårt att genomföra för alla tillverkningssatser, kan haltbestämning av en eller flera verksamma beståndsdelar i slutprodukter utelämnas på det uttryckliga villkoret att sådana analyser utförs på mellansteg i tillverkningsprocessen. Detta undantag får inte utsträckas till att omfatta karakteriseringen av ifrågavarande substanser. Detta förenklade tillvägagångssätt skall kompletteras med en metod för kvantitativ bestämning som möjliggör för den behöriga myndigheten att försäkra sig om att läkemedlets sammansättning överensstämmer med den uppgivna specifikationen efter det att det har börjat säljas.

En biologisk haltbestämning in vivo eller in vitro skall vara obligatorisk om fysikalisk-kemiska metoder är otillräckliga för att ge nödvändiga upplysningar om produktens kvalitet. En sådan haltbestämning skall i samtliga fall då detta är möjligt kompletteras med referensmaterial och en statistisk analys som möjliggör en beräkning av felmarginalen för resultatet. Om dessa undersökningar inte kan utföras på den färdiga produkten får de genomföras på ett tidigare stadium så sent som möjligt under tillverkningsprocessen.

När uppgifterna enligt B visar att en betydande översatsning av en verksam beståndsdel görs vid tillverkningen av läkemedlet, skall beskrivningen av kontrollmetoden för den färdiga produkten i tillämpliga fall innefatta den kemiska och, om så behövs, den toxikologisk-farmakologiska undersökningen av de förändringar som ifrågavarande beståndsdel har undergått samt, om möjligt, en karakterisering och/eller haltbestämning av nedbrytningsprodukterna.

1.3 Identifiering och kvantitativ bestämning av hjälpsubstanserna

Så långt det är möjligt skall hjälpsubstanserna åtminstone underkastas identitetsbestämningar.

Den undersökningsmetod som föreslås för identifiering av färgämnen måste kunna göra det möjligt att kontrollera att dessa ämnen är uppförda på den lista som ingår som bilaga i direktiv 78/25/EEG.

En kontroll på högsta och lägsta tillåtna gränsvärde är obligatorisk för konserveringsmedel och en kontroll på det högsta tillåtna gränsvärdet är obligatorisk för varje annan hjälpsubstans som kan antas påverka fysiologiska funktioner negativt. En kontroll på högsta och lägsta tillåtna gränsvärde är obligatorisk för en hjälpsubstans som kan antas påverka den aktiva beståndsdelens biotillgänglighet, såvida inte biotillgängligheten kan garanteras genom andra lämpliga undersökningar.

1.4 Test på oskadlighet

Oberoende av de toxikologisk-farmakologiska undersökningar som redovisas tillsammans med ansökan om försäljningstillstånd skall de analytiska uppgifterna innefatta dokumentation som visar att produkten är oskadlig, t.ex. beträffande sterilitet, bakteriella endotoxiner, pyrogenicitet och lokal tolerans hos djur, i de fall en sådan kontroll måste utföras rutinmässigt för att säkerställa produktens kvalitet.

F. HÅLLBARHETSUNDERSÖKNINGAR

De uppgifter och den dokumentation som enligt punkterna 6 och 9 i artikel 5, andra stycket, i direktiv 81/851/EEG måste åtfölja ansökan om försäljningstillstånd skall uppfylla följande krav.

En redogörelse skall lämnas över de undersökningar enligt vilka hållbarhetstiden, de rekommenderade lagringsförhållandena och de specifikationer för slutet av hållbarhetstiden som den sökande föreslår har fastställts.

I fråga om premixer för foder som innehåller läkemedel skall även nödvändiga upplysningar lämnas om hållbarhetstiden vid rekommenderad användning för det foder med läkemedelsinnehåll som framställs med hjälp av dessa premixer.

Om en slutprodukt behöver färdigställas före administrering krävs uppgifter om hållbarhetstiden för den färdigställda produkten med stöd av relevanta hållbarhetsfakta.

I fråga om flerdosbehållare för injektion skall hållbarhetsfakta lämnas som stödjer hållbarhetstiden för innehållet i behållaren efter uttag av första dosen.

Om det färdiga läkemedlet kan ge upphov till sönderfallsprodukter måste den sökande deklarera dessa och anvisa metoder för karakterisering och analys.

Konklusionerna skall innefatta de analysresultat som ligger till grund för beräkningen av hållbarhetstiden under de rekommenderade lagringsbetingelserna och specifikationerna för den färdiga produkten vid utgången av hållbarhetstiden under samma rekommenderade lagringsbetingelser.

Den högsta godtagbara nivån för sönderfallsprodukter vid utgången av hållbarhetstiden skall anges.

En studie av interaktionen mellan läkemedlet och behållaren skall redovisas om risk anses föreligga för en sådan interaktion, särskilt i fråga om injektionspreparat eller aerosoler för invärtes bruk.

DEL 3 OSKADLIGHETSTEST OCH KONTROLL AV RESTPRODUKTER

De uppgifter och de dokument som enligt punkt 10 i artikel 5, andra stycket, i direktiv 81/851/EEG måste åtfölja ansökan om försäljningstillstånd skall uppfylla de krav som anges nedan.

Medlemsstaterna skall säkerställa att testen på oskadlighet utförs enligt de bestämmelser om god laboratoriesed som anges i rådets direktiv 87/18/EEG(5) och 88/320/EEG(6).

A. Oskadlighetstest

KAPITEL I

UTFÖRANDE AV UNDERSÖKNINGARNA

1. Inledning

Av dokumentationen om läkemedlets oskadlighet måste framgå:

1) Den potentiella toxiciteten hos läkemedlet och de eventuella farliga och oönskade effekter som kan uppträda när det används på djur enligt föreskrift. Dessa skall bedömas med hänsyn till hur allvarligt det sjukdomstillstånd är som skall behandlas.

2) De potentiellt skadliga effekter på människor som kan orsakas av rester av det veterinärmedicinska läkemedlet eller läkemedelssubstansen i livsmedel som härrör från behandlade djur och de problem som dessa rester kan orsaka inom livsmedelsindustrin.

3) De potentiella risker som kan uppstå då människor exponeras för läkemedlet, till exempel då det administreras till djur.

4) De potentiella risker för miljön som kan uppstå då läkemedlet används.

Alla resultat måste vara tillförlitliga och allmängiltiga. När så är lämpligt skall matematiska och statistiska metoder användas vid planeringen av försöken och utvärderingen av resultaten. Dessutom är det nödvändigt att ge den personal som skall utföra den kliniska prövningen uppgifter om läkemedlets användbarhet vid sjukdomsbehandling samt om de risker som är förenade med användningen av det.

I vissa fall kan det vara nödvändigt att undersöka den ursprungliga föreningens metaboliter om det är detta slag av restprodukter som ger anledning till oro.

Ett hjälpämne som för första gången används farmaceutiskt skall behandlas som en aktiv substans.

2. Farmakologi

Farmakologiska studier är av grundläggande betydelse för att klargöra genom vilka mekanismer läkemedlet utövar sin effekt vid behandling och därför bör farmakologiska studier som utförts på försöksdjur och på den avsedda djurarten ingå i del 4.

Farmakologiska studier kan dock även bidra till förståelsen av toxikologiska fenomen. Om ett läkemedel ger farmakologiska effekter utan toxisk respons eller vid lägre doser än vad som krävs för att framkalla toxicitet bör dessutom dessa farmakologiska effekter beaktas vid bedömningen av produktens oskadlighet.

Dokumentationen om läkemedlets oskadlighet skall därför alltid inledas med en detaljerad redogörelse för de farmakologiska undersökningar som företagits på försöksdjur samt för alla relevanta observationer under de kliniska studierna på den djurart som läkemedlet är avsett för.

3. Toxikologi

3.1 Toxicitet efter enstaka dos

Studier av toxicitet vid enstaka dos kan användas för att förutsäga:

- de möjliga effekterna av akut överdosering hos den djurart som läkemedlet är avsett för,

- de möjliga effekterna av oavsiktlig administrering till människa,

- lämpliga doser vid studier av upprepad dosering.

Studier av toxicitet efter enstaka dos skall påvisa substansens akuta toxiska effekter och efter vilka tidsintervall dessa effekter inträder respektive avklingar.

Dessa undersökningar skall normalt utföras på minst två däggdjursarter. En däggdjursart kan i tillämpliga fall ersättas av en djurart som läkemedlet är avsett för. Normalt skall minst två olika administreringsvägar undersökas. En av dessa kan vara identisk med eller liknande den som föreslagits för användning på den avsedda djurarten. Om det kan förutses att den som använder läkemedlet kommer att exponeras i betydande utsträckning, till exempel genom inandning eller kontakt med huden, skall dessa administreringsvägar undersökas.

För att begränsa antalet djur som används i försöken och dessa djurs lidande utvecklas fortlöpande nya försöksplaner för undersökning av toxicitet efter enstaka dos. Studier som utförs enligt sådana nya metoder kommer att godkännas när metoderna har validerats på ett tillfredsställande sätt liksom även studier som utförs enligt etablerade, internationellt erkända riktlinjer.

3.2 Toxicitet vid upprepad dosering

Undersökningar av toxiciteten vid upprepad dosering är avsedda att påvisa de fysiologiska och/eller patologiska förändringar som kan framkallas genom upprepad administrering av den aktiva substans, eller den kombination av aktiva substanser, som är föremål för undersökning och att fastställa sambandet mellan dessa förändringar och doseringen.

Då det gäller substanser eller läkemedel som uteslutande är avsedda att användas på icke livsmedelsproducerande djur är det normalt tillräckligt med att undersöka toxiciteten vid upprepad dosering på ett slag av försöksdjur. En sådan studie kan ersättas med en studie som utförs på den djurart som läkemedlet är avsett för. Valet av doseringsfrekvens, administreringsväg och längd för undersökningen skall göras med beaktande av de föreslagna kliniska användningsbetingelserna. Försöksledaren skall ange sin motivering för försökens omfattning och tidslängd samt för vald dosering.

Då det gäller substanser eller läkemedel som är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur skall studien utföras på minst två djurarter av vilka en skall vara icke-gnagare. Försöksledaren skall ange sin motivering för valet av djurarter med beaktande av tillgänglig kunskap om produktens metabolism hos djur och människor. Försökssubstansen skall administreras oralt. Undersökningens längd skall vara minst 90 dagar. Försöksledaren skall klart ange och motivera administreringssätt och doseringsfrekvens samt försökstidens längd.

Den högsta dosen bör normalt sättas tillräckligt högt för att skadliga verkningar skall framträda. Den lägsta dosen bör inte framkalla någon påvisbar toxicitet.

Utvärderingen av de toxiska effekterna skall grundas på observationer av beteende och tillväxt samt hematologiska och fysiologiska undersökningar, särskilt sådana som berör utsöndringsorganen, och dessutom på obduktionsrapporter och tillhörande histologiska data. Valet och omfattningen av varje grupp av undersökningar skall anpassas till den djurart som används och den aktuella vetenskapliga kunskapen.

När det gäller nya kombinationer av kända substanser som har undersökts enligt bestämmelserna i detta direktiv får studierna av upprepad dosering, med undantag av de fall där toxicitetsundersökningarna har visat förekomst av potentiering eller nya toxiska effekter, modifieras på lämpligt sätt av försöksledaren, samtidigt som skälen för en sådan åtgärd skall redovisas.

3.3 Tolerans hos den djurart som läkemedlet är avsett för

Detaljerade upplysningar skall lämnas om de eventuella tecken på intolerans som har iakttagits under studier på den djurart som läkemedlet är avsett för enligt föreskrifterna i del 4, kapitel I, avsnitt B. Uppgifter skall lämnas om vilka studier det gäller, vid vilken dosering intoleransen uppträdde och hos vilka djurarter och raser. Upplysningar skall även lämnas om eventuella oväntade fysiologiska förändringar.

3.4 Reproduktiv toxicitet (även teratogenicitet)

3.4.1. Undersökning av effekt på fortplantningsfunktionen

Syftet med detta slag av studier är att utreda möjliga störningar av fortplantningsförmågan hos hanne eller hona eller skadliga effekter på avkomman som uppkommer genom tillförsel av de läkemedel eller substanser som undersöks.

Då det gäller substanser eller läkemedel som är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur skall undersökningar av effekterna på fortplantningsförmågan utföras som en tvågenerationsstudie på åtminstone en djurart, vanligen en gnagare. Den substans eller produkt som undersöks skall administreras till hannar och honor vid en lämplig tidpunkt före parningen. Administreringen skall fortsätta till och med avvänjningen av F2-generationen. Minst tre doseringsnivåer skall användas. Den högsta dosen bör sättas tillräckligt högt för att skadliga verkningar skall framträda. Den lägsta doseringsnivån bör inte ge upphov till någon påvisbar toxicitet.

Utvärderingen av effekterna på fortplantningsförmågan skall baseras på iakttagelser av (a) fruktbarhet, dräktighet och moderns beteende, (b) F1 avkommans diande, tillväxt och utveckling från konception till full utveckling och (c) F2 avkommans utveckling till och med avvänjningen.

3.4.2. Undersökning av toxiska effekter på embryo och foster (även teratogenicitet)

Då det gäller substanser eller läkemedel som är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur skall undersökningar av toxiska effekter på embryo och foster (även teratogenicitet) genomföras. Dessa undersökningar skall utföras på minst två däggdjursarter, vanligen en gnagare och kanin. Den detaljerade försöksuppläggningen (antal djur, dosering, tidpunkt för administreringen och kriterier för utvärderingen av resultaten) skall anpassas till den vetenskaplig kunskapen vid tiden för ansökan om försäljningstillstånd samt till den statistiska signifikansnivå som krävs för resultaten. Undersökningen på gnagare kan kombineras med undersökningen av effekterna på fortplantningsförmågan.

Då det gäller substanser eller läkemedel som inte är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur krävs en undersökning av de toxiska effekterna på embryo och foster (även teratogenicitet) på minst en djurart, som kan vara den djurart som läkemedlet är avsett för, om produkten är avsedd att användas på djur som kan komma att användas för avel.

3.5 Mutagenicitet

Syftet med mutagenicitetsstudierna är att fastställa substansernas förmåga att framkalla ärftliga förändringar i det genetiska cellmaterialet.

En mutagenicitetsprövning är obligatorisk för samtliga nya substanser som är avsedda att användas i veterinärmedicinska läkemedel.

Arten och antalet av undersökningarna och kriterierna för utvärdering av resultaten skall vara beroende av hur långt de vetenskapliga kunskaperna nått vid den tid då ansökan lämnas in.

3.6 Cancerogenicitet

Långtidsundersökningar av cancerogenicitet hos djur skall normalt krävas för substanser som människor kommer att exponeras för, och

- som uppvisar nära kemisk släktskap med kända cancerogena ämnen,

- som under mutagenicitetsundersökningarna uppvisade resultat som tyder på att cancerogena effekter kan förekomma,

- som under toxicitetsundersökningarna uppvisade resultat som ger anledning till misstanke.

Utformningen av cancerogenicitetsstudierna och utvärderingen av resultaten skall göras med beaktande av aktuell vetenskaplig kunskap vid den tid då ansökan lämnas in.

3.7 Undantag

Om ett läkemedel är avsett för utvärtes bruk skall den systemiska absorptionen undersökas hos den djurart som läkemedlet är avsett för. Om det kan visas att den systemiska absorptionen är försumbar kan undersökningarna av toxicitet vid upprepad dosering, toxiska effekter på fortplantningsförmågan och cancerogenicitet uteslutas, såvida inte:

- det kan förväntas att djuret intar läkemedlet oralt då detta används på föreskrivet sätt,

- läkemedlet kan tränga in i livsmedel som härrör från det behandlade djuret (intramammarier).

4. Övriga krav

4.1 Immunotoxicitet

Om specifika förändringar av lymfkörtlarnas vikt och/eller histologi och cellförändringar i lymfoida vävnader, benmärg eller perifera leukocyter har iakttagits under studierna av toxicitet vid upprepad dosering hos djur, skall försöksledaren överväga om behov finns av ytterligare studier av produktens effekt på immunsystemet.

Utformningen av dessa studier och utvärderingen av resultaten skall göras med beaktande av aktuell vetenskaplig kunskap vid den tid då ansökan lämnas in.

4.2 Restprodukternas mikrobiologiska egenskaper

4.2.1. Potentiella effekter på människans tarmflora

De mikrobiologiska risker som rester av antimikrobiella föreningar medför för människans tarmflora skall undersökas med beaktande av aktuell vetenskaplig kunskap vid den tid då ansökan lämnas in.4.2.2. Potentiella effekter på mikroorganismer mer som används inom livsmedelsindustrin

I vissa fall kan det vara nödvändigt att utföra undersökningar för att fastställa om restprodukter kan orsaka problem som påverkar tekniska processer inom livsmedelsindustrin.

4.3 Observationer på människa

Information skall lämnas som visar om beståndsdelarna i det veterinärmedicinska läkemedlet används som humanterapeutiskt läkemedel. Om så är fallet skall en rapport sammanställas om samtliga effekter (även biverkningar) som iakttagits på människa och om orsakerna till dessa, i den utsträckning som detta kan vara av betydelse för bedömningen av det veterinärmedicinska läkemedlet och, om så är lämpligt, i belysning av försöksresultat som är dokumenterade i litteraturen. Om beståndsdelarna i det veterinärmedicinska läkemedlet inte används, eller inte längre används, som läkemedel i humanterapi skall orsakerna till detta anges.

5. Ekotoxicitet

5.1. Syftet med undersökningarna av veterinärmedicinska läkemedels ekotoxicitet är att fastställa de potentiella skadliga effekter på miljön som användningen av produkten kan medföra och att påvisa eventuella förebyggande åtgärder som kan vara nödvändiga för att minska sådana risker.

5.2. En prövning av ekotoxiciteten skall vara obligatorisk vid samtliga ansökningar om försäljningstillstånd för veterinärmedicinska produkter med undantag av ansökningar som inlämnas enligt punkt 10 i artikel 5, andra stycket, i direktiv 81/851/EEG.

5.3. Denna prövning skall normalt utföras i två etapper.

Under den första etappen skall försöksledaren bedöma i hur hög grad miljön potentiellt kan komma att exponeras för produkten, dess aktiva substanser eller relevanta metaboliter med beaktande av:

- avsedd djurart och föreslaget användningssätt (till exempel massmedicinering eller medicinering av enstaka djur),

- administreringssätt, särskilt i vilken utsträckning det är troligt att produkten direkt kan komma att tillföras ekosystemen,

- den exkretion som kan komma att ske av produkten, dess aktiva substanser eller relevanta metaboliter i miljön genom de djur som behandlats och produktens (substansernas, metaboliternas) beständighet i exkrement,

- oskadliggörande av oanvända produkter eller avfallsprodukter.

5.4. I en andra etapp skall försöksledaren, mot bakgrund av exponeringsgraden för produkten i miljön och tillgänglig information om föreningens fysikaliska, kemiska, farmakologiska och/eller toxikologiska egenskaper som framkommit under de andra prövningar och försök som föreskrivs i detta direktiv, överväga om ytterligare specifika undersökningar av produktens verkningar på vissa ekosystem är nödvändiga.

5.5. Ytterligare undersökningar kan i tillämpliga fall komma att krävas rörande produktens:

- nedbrytning och reaktionssätt i marken,

- nedbrytning och reaktionssätt i vatten och luft,

- påverkan på vattenlevande organismer,

- påverkan på andra organismer än dem som produkten är avsedd för.

Dessa ytterligare undersökningar skall utföras enligt de försöksplaner som fastställts i bilaga 5 till direktiv 67/548/EEG(7), senast ändrat genom kommissionens direktiv 91/632/EEG(8), eller, om ett slutstadium inte utreds tillfredsställande genom dessa försöksplaner, enligt andra internationellt erkända försöksplaner för det veterinärmedicinska läkemedlet och/eller dess aktiva substans(er) och/eller de utsöndrade metaboliterna efter vad som är tillämpligt i varje enskilt fall. Vilka undersökningar som skall göras och i vilket antal samt kriterierna för utvärderingen skall vara beroende av aktuell vetenskaplig kunskap vid tiden för ansökan.

KAPITEL II

REDOVISNING AV SÄRSKILDA UPPGIFTER OCH HANDLINGAR

I dokumentationen om testerna på oskadlighet skall, liksom i varje vetenskapligt arbete, ingå:

a) En inledning som definierar ämnet med de eventuella litteraturhänvisningar som kan vara av betydelse.

b) En detaljerad beskrivning av den undersökta substansens identitet, i vilken ingår:

- internationell generisk benämning (INN),

- benämning enligt International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC),

- nummer enligt Chemical Abstract Service (CAS),

- terapeutisk och farmakologisk klassificering,

- synonymer och förkortningar,

- strukturformel,

- molekylformel,

- molekylvikt,

- grad av föroreningar,

- föroreningarnas art och mängd,

- beskrivning av fysikaliska egenskaper,

- smältpunkt,

- kokpunkt,

- ångtryck,

- löslighet i vatten och organiska lösningsmedel, uttryckt i g/l, med angivande av temperatur,

- densitet,

- brytningsindex, rotation etc.

c) En detaljerad försöksplan med motivering för eventuellt utelämnande av vissa undersökningar som angivits ovan, beskrivning av de metoder, den utrustning och det material som använts, upplysningar om djurens art, ras eller stam, varifrån de anskaffats, deras antal, betingelser för förvaring och utfodring samt en särskild uppgift om huruvida de var fria från specifika patogena ämnen (SPF).

d) Samtliga uppnådda resultat, såväl gynnsamma som ogynnsamma. Data från försöken skall beskrivas så detaljerat att resultaten kan utvärderas kritiskt och oberoende av den tolkning som gjorts av författaren. Resultaten kan åtföljas av förklarande illustrationer.

e) En statistisk analys av resultaten, om försöksprogrammet kräver detta, med uppgifter om statistisk varians.

f) En objektiv diskussion av de uppnådda resultaten som utmynnar i slutsatser om substansens oskadlighet, dess säkerhetsmarginal hos försöksdjur och hos den djurart som läkemedlet är avsett för och de möjliga biverkningarna, dess användningsområde, aktiva dosnivåer och eventuella möjliga inkompatibiliteter.

g) En detaljerad beskrivning och en ingående diskussion av resultaten av undersökningen av restprodukteras oskadlighet i livsmedel och dennas relevans vid utvärderingen av de potentiella risker som restproduktera kan medföra för människor. Denna diskussion skall följas av förslag som syftar till att säkerställa att varje fara för människor elimineras med tillämpning av internationellt erkända bedömningskriterier, till exempel halt utan påvisbar effekt hos djur, förslag till val av skyddsfaktor och högsta tillåtna dagsintag (ADI).

h) En ingående diskussion om de eventuella riskerna för personer som bereder läkemedlet eller administrerar det till djur, följd av förslag till lämpliga åtgärder för att minska sådana risker.

i) En ingående diskussion om de risker som den praktiska användningen av det veterinärmedicinska läkemedlet kan innebära för miljön, följd av lämpliga förslag för att minska sådana risker.

j) All information som är nödvändig för att så fullständigt som möjligt göra den kliniskt ansvarige förtrogen med den föreslagna produktens värde. Denna diskussion skall kompletteras med förslag i fråga om biverkningar och till möjlig behandling av akuta toxiska reaktioner hos djur som produkten är avsedd att administreras till.

k) En avslutande expertrapport som ger en detaljerad kritisk analys av den information som angetts ovan i belysning av aktuell vetenskaplig kunskap vid tiden för anmälan samt en detaljerad sammanfattning av resultaten av samtliga relevanta oskadlighetstester och fullständiga litteraturhänvisningar.

B. Kontroll av restprodukter

KAPITEL I

UTFÖRANDET AV UNDERSÖKNINGARNA

1. Inledning

I detta direktiv avses med rester alla aktiva substanser eller metaboliter av dessa som finns kvar i kött eller andra livsmedel som härrör från det djur som tillförts det aktuella veterinärmedicinska läkemedlet.

Syftet med att undersöka rester är att bestämma om och i vilken omfattning och under vilka förutsättningar rester finns kvar i livsmedel som framställts av de behandlade djuren och att fastställa vilka karensperioder som bör iakttas för att undanröja varje risk för människors hälsa och/eller problem inom livsmedelsindustrin.

För att kunna bedöma riskerna i samband med rester krävs det att man fastställer om rester förekommer i djur som behandlats enligt anvisningarna för läkemedlet samt att man undersöker verkan av dessa rester.

Då det gäller veterinärmedicinska läkemedel som är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur skall det framgå av restämnesdokumentationen:

1) i vilken utsträckning och hur länge rester av det veterinärmedicinska läkemedlet eller metaboliter av detta finns kvar i vävnader från det behandlade djuret eller i livsmedel som framställts av dessa,

2) att det är möjligt att fastställa realistiska karensperioder som kan iakttas under de förhållanden som råder inom husdjursproduktion, så att det går att undanröja varje hälsorisk vid konsumtionen av livsmedel från behandlade djur samt problem inom livsmedelsindustrin,

3) att det finns praktiskt genomförbara analysmetoder för att kontrollera att karensperioderna iakttas och att dessa analysmetoder är lämpade för rutinmässig användning.

2. Metabolism och restproduktskinetik

2.1 Farmakokinetik (absorption, distribution, biotransformering, exkretion)

Syftet med farmakokinetiska undersökningar i fråga om rester av veterinärmedicinska läkemedel är att utvärdera produktens absorption, distribution, omvandling i kroppen och utsöndring hos den djurart som produkten är avsedd för.

Slutprodukten, eller en bioekvivalent formulering, skall administreras till den djurart som läkemedlet är avsett för i högsta rekommenderade dos.

Omfattningen av läkemedlets absorption skall beskrivas fullständigt med beaktande av administreringssättet. Om det kan visas att den systemiska absorptionen av läkemedel för utvärtes bruk är försumbar krävs inga ytterligare undersökningar av restprodukterna.

Läkemedlets distribution i den djurart som läkemedlet är avsett för skall beskrivas. Möjligheten till plasmaproteinbindning eller övergång till mjölk eller ägg och till ackumulering av lipofila föreningar skall beaktas.

Vägarna för utsöndringen av produkten från det djur som läkemedlet är avsett för skall beskrivas. De viktigaste metaboliterna skall identifieras och karakteriseras.

2.2 Restproduktsreduktion

Syftet med detta slag av undersökningar, som mäter den hastighet med vilken restprodukterna reduceras i det djur som läkemedlet är avsett för efter det att läkemedlet sist administrerats, är att göra det möjligt att fastställa karensperioder.

Vid skilda tillfällen efter det att försöksdjuret har fått den sista dosen av läkemedlet skall de befintliga restmängderna bestämmas med lämpliga fysikaliska, kemiska eller biologiska metoder. De tekniska metoderna och deras tillförlitlighet och känslighet skall anges.

3. Rutinmässig analysmetod för påvisande av restprodukter

Förslag skall ges till analysmetoder som kan genomföras vid en rutinundersökning och som har en känslighetsnivå som gör det möjligt att med säkerhet påvisa brott mot de lagstadgade gränsvärdena för restmängder.

Den föreslagna analysmetoden skall beskrivas i detalj. Den skall valideras och vara tillräckligt osofistikerad för att kunna användas under normala förhållanden vid rutinkontroll av restprodukter.

Följande utmärkande drag skall beskrivas:

- specificitet,

- noggrannhet, även känslighet,

- precision,

- gräns för påvisande,

- gräns för kvantifiering,

- genomförbarhet och tillämplighet vid normala laboratorieförhållanden,

- känslighet för störningar.

Den föreslagna analysmetodens lämplighet skall bedömas i belysning av aktuell vetenskaplig och teknisk kunskap vid tiden för ansökan.

KAPITEL II

REDOVISNING AV SÄRSKILDA UPPGIFTER OCH HANDLINGAR

I dokumentationen om restproduktskontrollerna skall, liksom i varje vetenskapligt arbete, ingå:

a) En inledning som definierar ämnet med de eventuella litteraturhänvisningar som kan vara av betydelse.

b) En detaljerad beskrivning av den undersökta substansens identitet, i vilken ingår:

- sammansättning,

- renhet,

- identifikationsuppgifter för tillverkningssatsen,

- förhållande till den slutliga produkten,

- specifik aktivitet och radioaktiv renhet hos märkta substanser,

- de märkta atomernas position i molekylen.

c) En detaljerad försöksplan med motivering för eventuellt utelämnande av vissa undersökningar som angivits ovan, beskrivning av de metoder, den utrustning och det material som använts, upplysningar om djurens art, ras eller stam, varifrån de anskaffats, deras antal, betingelser för förvaring och utfodring.

d) Samtliga uppnådda resultat, såväl gynnsamma som ogynnsamma. Data från försöken skall beskrivas så detaljerat att resultaten kan utvärderas kritiskt och oberoende av den tolkning som gjorts av författaren. Resultaten kan åtföljas av illustrationer.

e) En statistisk analys av resultaten, om försöksprogrammet kräver detta, med uppgifter om statistisk varians.

f) En objektiv diskussion av de uppnådda resultaten som utmynnar i förslag till gränsvärden för restmängder av de aktiva substanser som ingår i produkten, med uppgift om vilken markörrest och vilka målvävnader det gäller, samt förslag till nödvändiga karensperioder för att säkerställa att inga rester som kan utgöra en fara för konsumenten finns i livsmedel som härrör från behandlade djur.

g) En avslutande expertrapport som ger en detaljerad kritisk analys av den information som angetts ovan i belysning av aktuell vetenskaplig kunskap vid tiden för anmälan samt en detaljerad sammanfattning av resultaten av testerna rörande restprodukter och fullständiga litteraturhänvisningar.

DEL 4 PREKLINISKA OCH KLINISKA PRÖVNINGAR

De särskilda uppgifter och handlingar som skall bifogas en ansökan om försäljningstillstånd enligt punkt 10 i artikel 5, andra stycket, i direktiv 81/851/EEG skall redovisas enligt bestämmelserna i kapitel I, II och III nedan.

KAPITEL I

PREKLINISKA KRAV

Prekliniska studier krävs för att fastställa produktens farmakologiska aktivitet och tolerans.

A. Farmakologi

A.1 FARMAKODYNAMIK

De farmakodynamiska studierna skall planeras utifrån två klart skilda utgångspunkter.

För det första skall den verkningsmekanism och de farmakologiska effekter som den rekommenderade praktiska användningen grundar sig på beskrivas på ett tillfredsställande sätt. Resultaten skall uttryckas kvantitativt (med användning t. ex. av dos-effektkurvor, tid-effektkurvor etc.) och om möjligt i jämförelse med en substans med väl känd effekt. När effekten anges vara starkare för en aktiv substans skall skillnaden påvisas och styrkas genom statistisk signifikans.

För det andra skall den ansvarige forskaren lägga fram en allmän farmakologisk karakteristik av den aktiva substansen med särskild hänsyn till möjliga biverkningar. I allmänhet skall huvudfunktionerna undersökas.

Den ansvarige forskaren skall bestämma vilken verkan administreringsväg, formulering o.s.v. har på den aktiva substansens farmakologiska aktivitet.

Dessa undersökningar skall göras mer ingående om den rekommenderade dosen närmar sig den som kan väntas ge effekt.

Försökstekniken skall, om det inte är fråga om standardprocedurer, beskrivas tillräckligt ingående för att kunna upprepas och den ansvarige forskaren måste styrka dess tillämplighet. De experimentella resultaten skall läggas fram på ett överskådligt sätt, och statistisk signifikans skall anges för vissa slag av försök.

Om inte goda skäl för motsatsen kan anföras, skall även en undersökning göras för att fastställa om upprepad tillförsel av substansen medför någon kvantitativ förändring av effekterna.

Kombinationer av läkemedel kan vara berättigade antingen på farmakologiska grunder eller på grund av kliniska indikationer. I det första fallet skall den farmakodynamiska och/eller farmakokinetiska studien påvisa interaktioner som skulle kunna göra kombinationen av värde vid kliniskt bruk. I det senare fallet, när man eftersträvar ett vetenskapligt berättigande för kombinationen genom kliniska försök, skall det av undersökningen framgå om de effekter som förväntas från kombinationen kan påvisas hos djur och betydelsen av eventuella biverkningar skall åtminstone undersökas. Om en ny aktiv substans ingår i kombinationen skall denna först ha undersökts grundligt.

A.2 Farmakokinetik

Grundläggande farmakokinetisk information om en ny aktiv substans är i allmänhet värdefull i kliniskt sammanhang.

Målen för farmakokinetiska studier gäller två huvudområden:

i) deskriptiv farmakokinetik som leder till en bedömning av grundläggande parametrar som elimination ur kroppen, distributionsvolym(er), genomsnittlig tid som läkemedlet kvarstannar i kroppen o.s.v.,

ii) användning av dessa parametrar för att undersöka förhållandena mellan doseringsföreskrifter, koncentration i plasma och vävnader och de farmakologiska, terapeutiska eller toxiska effekterna.

Det är som regel nödvändigt att genomföra farmakokinetiska studier på den djurart läkemedlet är avsett för för att kunna använda läkemedel med största möjliga effektivitet och säkerhet. Dessa studier är särskilt värdefulla som stöd för kliniker i upprättandet av doseringsföreskrifter (administreringsväg och -ställe, dos, doseringsintervall, antal administreringar o.s.v.) och i anpassningen av doseringsföreskrifterna till vissa populationsvariabler (t.ex. ålder, sjukdom). Sådana studier kan vara effektivare räknat i antal djur och, allmänt sett, ge mer information än de klassiska dostitreringsstudierna.

Då det gäller nya kombinationer av kända substanser som har undersökts enligt bestämmelserna i detta direktiv krävs inte farmakokinetiska studier av den fasta kombinationen om det kan visas att de aktiva substansernas farmakokinetiska egenskaper inte förändras då de administreras i en fast kombination.

A.2.1 Biotillgänglighet/bioekvivalens

Lämpliga biotillgänglighetsstudier skall företas för att fastställa bioekvivalens:

- då en produkt med ny formulering jämförs med den redan existerande produkten,

- då ett nytt administreringssätt eller en ny administreringsväg skall jämföras med en vedertagen metod,

- i samtliga fall som avses i artikel 5, andra stycket, punkt 10 i, ii och iii i direktiv 81/851/EEG.

B. Tolerans hos den djurart som läkemedlet är avsett för

Syftet med denna studie, som skall utföras på alla djurarter som läkemedlet är avsett för, är att genomföra lokala och allmänna toleransförsök på samtliga dessa djurarter med en utformning som syftar till att fastställa ett tolererat doseringsintervall som är tillräckligt stort för att ge en tillräcklig säkerhetsmarginal samt också de kliniska symptomen på intolerans, då rekommenderad(e) administreringsväg(ar) används, i den utsträckning detta kan uppnås genom att behandlingsdosen och/eller behandlingstiden ökas. Försöksrapporten skall innehålla så många detaljer som möjligt om de förväntade farmakologiska effekterna och biverkningarna. Vid bedömningen av de senare skall vederbörlig hänsyn tas till att värdet av de djur som används kan vara mycket högt.

Läkemedlet skall åtminstone administreras via den rekommenderade administreringsvägen.

C. Resistens

Uppgifter om uppkomst av resistenta organismer är nödvändiga då det gäller läkemedel som är avsedda att förebygga eller behandla infektionssjukdomar eller parasitangrepp hos djur.

KAPITEL II

KLINISKA KRAV

1. Allmänna principer

Syftet med kliniska prövningar är att påvisa eller dokumentera det veterinärmedicinska läkemedlets effekt efter att det administrerats i rekommenderad dos, att ange indikationer och kontraindikationer för det med hänsyn till djurart, ålder, ras och kön, bruksanvisningar och eventuella biverkningar samt dess oskadlighet och tolerans under normala användningsbetingelser.

Om inte undantag från detta kan motiveras skall kliniska prövningar utföras med en kontrollgrupp djur (kontollerade kliniska prövningar). Den uppnådda effekten skall jämföras med ett placebopreparat eller avsaknad av behandling och/eller effekten av ett godkänt läkemedel med känt terapeutiskt värde. Samtliga erhållna resultat, såväl positiva som negativa, skall rapporteras.

Diagnosmetoderna skall redovisas. Resultaten skall framläggas med tillämpning av kvantitativa eller konventionella kliniska kriterier. Lämpliga statistiska metoder skall användas och valet motiveras.

Då det gäller veterinärmedicinska läkemedel som i första hand är avsedda att verka prestationshöjande skall särskild uppmärksamhet ägnas:

- avkastningen av husdjursproduktionen,

- husdjursproduktionens kvalitet (organoleptiska, näringsmässiga, hygieniska och tekniska kvaliteter),

- näringsmässig effektivitet och tillväxten hos djuret,

- djurets allmänna hälsostatus.

Experimentella data skall bekräftas av data som erhållits under normala produktionsbetingelser.

Om den sökande kan visa att han saknar möjlighet att ge fullständiga data om den terapeutiska effekten vid vissa indikationer av något av följande skäl:

a) De indikationer läkemedlet är avsett för är så sällsynta att den sökande inte rimligen kan förväntas kunna lämna fullständig bevisning.

b) På vetenskapens nuvarande ståndpunkt kan fullständig bevisning inte lämnas.

kan försäljningstillstånd endast lämnas på följande villkor:

a) Läkemedlet i fråga skall endast kunna förskrivas av veterinär och, i vissa fall, endast administreras under strikt veterinärkontroll.

b) Bipacksedeln och eventuellt annat informationsmaterial måste fästa den praktiserande veterinärens uppmärksamhet på att de befintliga uppgifterna om läkemedlet i fråga ännu i vissa, särskilt angivna, avseenden är ofullständiga.

2. Utförande av prövningarna

Alla veterinärmedicinska kliniska prövningar skall utföras enligt en fullständig och detaljerad försöksplan som skall redovisas skriftligt innan prövningen påbörjas. Försöksdjurens välbefinnande skall stå under tillsyn av veterinär och beaktas fullt ut varje gång en försöksplan utarbetas och under hela den tid prövningen pågår.

I förväg upprättade, systematiska och skriftligt redovisade metoder skall krävas för organisation, genomförande, datainsamling och kontroll av de kliniska prövningarna.

Innan en prövning påbörjas skall ägaren till de djur som skall användas vid prövningen ges fullständig information och lämna sitt medgivande. Medgivandet skall dokumenteras. Särskilt skall djurägaren skriftligen informeras om följderna av att djuren deltar i prövningen för det fortsatta handhavandet av djuren eller för livsmedel från behandlade djur. En kopia av detta meddelande, kontrasignerad av djurägaren med angivande av datum skall ingå i dokumentationen för prövningen.

Såvida inte prövningen genomförs som blindprov skall bestämmelserna i artikel 43 till 47 i direktiv 81/851/EEG om märkning av veterinärmedicinska produkter tillämpas analogiskt på beredningar som är avsedda att användas vid veterinärmedicinska kliniska prövningar. I samtliga fall skall texten "får endast användas vid veterinärmedicinska kliniska prövningar" förekomma i märkningen på framträdande plats och med outplånlig skrift.

KAPITEL III

SÄRSKILDA UPPGIFTER OCH DOKUMENT

I dokumentationen om läkemedlets effekt skall, liksom i varje vetenskapligt arbete, ingå en inledning som definierar ämnet med de eventuella litteraturhänvisningar som kan vara av betydelse.

All preklinisk och klinisk dokumentation skall vara tillräckligt detaljerad för att en objektiv bedömning skall kunna göras. Alla studier och försök skall redovisas, oavsett om de är gynnsamma eller ogynnsamma för den sökande.

1. Redovisning av prekliniska iakttagelser

När så kan ske skall alltid uppgifter lämnas om:

a) försök som påvisar farmakologiska effekter,

b) försök som påvisar de farmakologiska mekanismer som ligger bakom den terapeutiska effekten,

c) försök som visar de huvudsakliga farmakokinetiska processerna.

Om oväntade resultat uppträder under prövningarna skall dessa redovisas ingående.

Dessutom skall följande uppgifter lämnas i alla prekliniska studier:

a) en sammanfattning,

b) en detaljerad försöksplan som beskriver de metoder, den apparatur och det material som använts och innehåller uppgifter om t.ex. djurart, ålder, vikt, kön, antal, djurens ras eller stam och identitet, dosering, administreringsväg och tidsplan för administreringen,

c) en statistisk resultatanalys, när detta är motiverat,

d) en objektiv diskussion av de erhållna resultaten som utmynnar i slutsatser om produktens oskadlighet och effekt.

En förklaring måste lämnas om dessa uppgifter utelämnas helt eller delvis.

2.1 Redovisning av kliniska iakttagelser

Samtliga uppgifter skall lämnas av varje försöksansvarig, vid individuell behandling på individuella journaler och vid kollektiv behandling på kollektiva journaler.

Uppgifter skall lämnas enligt följande:

a) den ansvarige forskarens namn, adress, befattning och kvalifikationer,

b) tid och plats för behandlingen samt djurägarens namn och adress,

c) uppgifter i försöksplanen som beskriver de metoder som använts, även randomiseringsmetoder och metoder för blindförsök, samt bl. a. administreringsväg, tidsplan för administreringen, dosering, identifikationsuppgifter för försöksdjuren, djurart, raser eller stammar, ålder, vikt, kön och fysiologisk status,

d) uppfödnings- och utfodringsmetoder med uppgift om fodersammansättningen och art och mängd för eventuella fodertillsatser,

e) anamnes (så fullständig som möjligt), eventuella tillstötande sjukdomar och dessas förlopp,

f) diagnos och de medel som använts vid denna,

g) sjukdomssymptom och sjukdomens svårighetsgrad, om möjligt enligt konventionella kriterier,

h) detaljerad beskrivning av den kliniska försöksformulering som använts vid undersökningen,

i) doseringen av läkemedlet, administreringssätt, -väg och -frekvens och de eventuella försiktighetsåtgärder som vidtagits under administreringen (t. ex. hastigheten vid injicering),

j) behandlingstidens och den efterföljande observationsperiodens längd,

k) fullständiga upplysningar om de läkemedel (utöver det läkemedel som prövades) som administrerades under undersökningstiden, antingen före eller samtidigt med testprodukten samt i det senare fallet upplysningar om observerade interaktioner,

l) samtliga resultat av de kliniska prövningarna (även ogynnsamma eller negativa resultat) med en fullständig redogörelse för de kliniska observationerna och resultaten av de objektiva aktivitetstest (laboratorieanalyser, fysiologiska test) som krävs för att bedöma ansökan; de använda teknikerna måste specificeras och signifikansen av eventuella variationer i resultaten förklaras (till exempel metodvarians, varians mellan individer eller effekt av medicineringen); att farmakodynamisk effekt kan påvisas hos djur skall inte i sig vara tillräcklig bevisning för slutsatser om eventuell terapeutisk effekt,

m) samtliga uppgifter om eventuella oavsedda effekter, skadliga eller ej, och om de åtgärder som kan ha vidtagits till följd av dessa; förhållandet orsak-verkan skall om möjligt undersökas,

n) effekter på djurens produktivitet (till exempel: värpning, mjölkproduktion och fortplantningsförmåga),

o) effekter på kvaliteten hos de livsmedel som härrör från behandlade djur, särskilt då prövningen gäller läkemedel som är avsedda att användas som prestationshöjande medel,

p) en sammanfattning av varje individuellt fall eller, i fråga om kollektiv behandling, varje kollektivt fall.

Om en eller flera av punkterna a till p utelämnas, skall detta motiveras.

Den som ansvarar för försäljningen av det veterinärmedicinska läkemedlet skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att säkerställa att de originaldokument som ligger till grund för inlämnade data bevaras under minst fem år efter det att försäljningstillståndet för produkten har upphört att gälla.

2.2 Sammanfattning och slutsatser av de kliniska iakttagelserna

De kliniska iakttagelserna vid varje klinisk prövning skall redovisas kortfattat i en sammanfattning av försöken och dessas resultat, varvid följande särskilt skall anges:

a) antalet kontroller, antalet - individuellt eller kollektivt - behandlade djur med uppdelning efter djurart, ras eller stam, ålder och kön,

b) antal djur som i förtid avskildes från prövningarna och skälen till detta,

c) i fråga om djur i kontrollgruppen, uppgift om de:

- inte fick någon behandling,

- fick ett placebopreparat,

- fick ett annat läkemedel som är godkänt och har känd verkan,

- fick den prövade aktiva substansen i en annan formulering eller via en annan administreringsväg,

d) de iakttagna biverkningarnas frekvens,

e) iakttagelser om effekter på produktiviteten (till exempel värpning, mjölkproduktion, fortplantningsförmåga och livsmedelskvalitet),

f) uppgifter om försöksdjur som kan löpa större risker på grund av ålder, uppfödnings- eller utfodringsmetod eller den användning de är avsedda för eller djur vilkas fysiologiska eller patologiska tillstånd kräver särskild uppmärksamhet,

g) en statistisk utvärdering av resultaten, om försöksprogrammet motiverar detta.

Slutligen skall försöksledaren dra allmänna slutsatser av vad som framkommit under försöken och ange sin uppfattning om läkemedlets oskadlighet under de föreslagna användningsbetingelserna och dess terapeutiska effekt samt lämna eventuell betydelsefull information om indikationer och kontraindikationer, dosering och genomsnittlig behandlingstid samt, i tillämpliga fall, om eventuella observerade interaktioner med andra läkemedel eller med fodertillsatser samt om eventuella särskilda försiktighetsåtgärder som bör vidtas under behandlingen och om kliniska symptom på överdosering.

Då det gäller kombinationsprodukter skall försöksledaren även dra slutsatser om produktens oskadlighet och effekt jämfört med separat administrering av de aktiva substanser som ingår i kombinationen.

3. Avslutande expertrapport

I den avslutande expertrapporten skall en ingående kritisk analys göras av all preklinisk och klinisk dokumentation i belysning av aktuell vetenskaplig kunskap vid tiden för ansökan och en detaljerad sammanfattning lämnas av resultaten av de försök och prövningar som rapporterats med fullständiga bibliografiska hänvisningar.

AVDELNING II KRAV FÖR IMMUNOLOGISKA VETERINÄRMEDICINSKA LÄKEMEDEL

Utan inskränkning av de särskilda kraven i gemenskapslagstiftningen beträffande bekämpning och utrotande av djursjukdomar skall följande krav gälla för immunologiska veterinärmedicinska läkemedel.

DEL 5 SAMMANFATTNING AV ANSÖKNINGSHANDLINGARNA

A. ADMINISTRATIVA UPPGIFTER

Det immunologiska veterinärmedicinska läkemedel som ansökan gäller skall identifieras med namn och namn på aktiva substanser samt styrka och läkemedelsform, administreringssätt och administreringsväg och en beskrivning av produktens slutliga utformning i samband med försäljning.

Den sökandes namn och adress skall anges samt namn och adress för tillverkarna och de tillverkningsställen som medverkar i de olika skedena av tillverkningen (inklusive tillverkaren av slutprodukten och tillverkaren eller tillverkarna av den eller de aktiva substanserna) och i förekommande fall importörens namn och adress.

Den sökande skall ange hur många bilagor med dokumentation som inlämnas till stöd för ansökan och titlarna på dessa samt, om så har skett, vilka produktprover som även har bifogats.

Till de administrativa uppgifterna bifogas kopior av en handling som styrker att tillverkaren har tillverkningstillstånd för de berörda immunologiska veterinärmedicinska läkemedlen enligt artikel 24 i direktiv 81/851/EEG (med en kort beskrivning av produktionsanläggningen). Dessutom skall en förteckning lämnas över de organismer som hanteras på produktionsanläggningen.

Den sökande skall lämna en förteckning över de länder i vilka försäljningstillstånd har beviljats, kopior av samtliga sammanfattningar av produktens viktigaste egenskaper enligt artikel 5 a i direktiv 81/851/EEG i den utformning som har godkänts av medlemsstaterna och en förteckning över de länder i vilka en ansökan har lämnats in.

B. SAMMANFATTNING AV PRODUKTENS VIKTIGASTE EGENSKAPER

Den sökande skall föreslå en sammanfattning av produktens viktigaste egenskaper enligt artikel 5 a i direktiv 81/851/EEG.

Dessutom skall den sökande tillhandahålla ett eller flera prover på, eller modeller av, läkemedlets försäljningsförpackning samt en bipacksedel om en sådan krävs.

C. EXPERTRAPPORTER

Enligt artikel 7 i direktiv 81/851/EEG skall den sökande lämna expertrapporter om samtliga delområden som ingår i dokumentationen.

Varje expertrapport skall bestå av en kritisk bedömning av de undersökningar och/eller försök som har utförts enligt detta direktiv och meddela alla uppgifter som är av betydelse för bedömningen. Experten skall lämna ett yttrande om huruvida tillräckliga garantier har lämnats för produktens kvalitet, säkerhet och effekt. En faktasammanfattning är inte tillräcklig.

Samtliga viktiga uppgifter skall sammanfattas i en bilaga till expertrapporten som, i alla de fall då detta är möjligt, även skall innehålla grafisk presentation eller tabeller. Expertrapporten och sammanfattningarna skall innehålla noggranna korshänvisningar till de upplysningar som återfinns i huvuddokumentationen.

Samtliga expertrapporter skall utarbetas av en person med lämpliga kvalifikationer och lämplig erfarenhet. Rapporten skall undertecknas av experten med angivande av datum och till den skall fogas kortfattade upplysningar om expertens utbildningsbakgrund samt om hans yrkesmässiga vidareutbildning och erfarenhet. Expertens yrkesmässiga förhållande till sökanden skall anges.

DEL 6 ANALYTISKA (FYSIKALISK-KEMISKA, BIOLOGISKA ELLER MIKROBIOLOGISKA) PRÖVNINGAR AV IMMUNOLOGISKA VETERINÄRMEDICINSKA LÄKEMEDEL

Samtliga undersökningsmetoder skall överensstämma med den vetenskapliga ståndpunkten vid det aktuella tillfället och vara validerade. Resultaten av valideringarna skall tillhandahållas.

Undersökningsmetoden, eller i förekommande fall samtliga undersökningsmetoder, skall beskrivas tillräckligt ingående för att kontrollundersökningar skall kunna utföras på begäran av den behöriga myndigheten. Eventuell särskild apparatur och utrustning skall beskrivas med angivande av alla väsentliga detaljer, om möjligt åtföljt av figur. Sammansättningen av de reagens som har använts vid laboratorieförsöken skall om så är nödvändigt kompletteras med framställningsmetoden. Då det gäller undersökningsmetoder som ingår i Europeisk farmakopé eller i någon medlemsstats farmakopé kan denna beskrivning ersättas av en fullständig hänvisning till den farmakopé som avses.

A. KVALITATIVA OCH KVANTITATIVA UPPGIFTER OM BESTÅNDSDELARNA

De uppgifter och dokument som skall åtfölja ansökan om försäljningstillstånd enligt punkt 3 i artikel 5, andra stycket, i direktiv 81/851/EEG skall ställas samman enligt följande anvisningar.

1. Kvalitativa uppgifter

Med kvalitativa uppgifter om det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets samtliga beståndsdelar skall avses beteckningen på eller beskrivning av:

- den eller de aktiva substanserna,

- adjuvansämnena,

- hjälpämnena, oavsett art eller mängd, däribland konserveringsmedel, stabilisatorer, emulgatorer, färgämnen, smakämnen, aromämnen, markörer o.s.v.,

- beståndsdelarna i den läkemedelsform som är avsedd att administreras till djur.

Dessa uppgifter skall kompletteras med alla relevanta uppgifter i fråga om läkemedelsbehållaren och, i tillämpliga fall, om dess förslutningsanordning samt detaljer om de tillbehör som krävs vid användningen eller administreringen av det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet och som skall levereras tillsammans med produkten.

2. Med den gängse terminologi som skall användas vid beskrivningen av beståndsdelarna i immunologiska veterinärmedicinska läkemedel skall, oavsett övriga bestämmelser i punkt 3 i artikel 5, andra stycket, i direktiv 81/851/EEG, avses:

- för substanser som är upptagna i Europeiska farmakopén - eller, om så inte är fallet, i den nationella farmakopén i någon av medlemsstaterna - huvudtiteln i monografin, som skall vara obligatorisk för alla substanser av detta slag, tillsammans med hänvisning till berörd farmakopé,

- för andra substanser, det internationella generiska namn som har rekommenderats av Världshälsoorganisationen, eventuellt åtföljt av annat generiskt namn eller, om inga sådana finns, den exakta vetenskapliga beteckningen; för substanser som saknar internationellt generiskt namn eller exakt vetenskaplig benämning skall utgångsmaterialet och framställningssättet beskrivas, i tillämpliga fall tillsammans med övriga relevanta detaljer,

- vad beträffar färgämnen, deras beteckning genom den "E"-kod som de har tilldelats i rådets direktiv 78/25/EEG.

3. Kvantitativa uppgifter

Vad gäller kvantitativa uppgifter om de verksamma beståndsdelarna i ett immunologiskt veterinärmedicinskt läkemedel är det nödvändigt att alltid då så är möjligt ange antalet organismer, specifikt proteininnehåll, massa, antalet internationella enheter (IE) eller enheter av biologisk aktivitet, antingen per dosenhet eller per volymsenhet samt, för adjuvans och hjälpämnen, massa eller volym för vart och ett av dem med vederbörligt beaktande av vad som föreskrivs i avsnitt B nedan.

Om en internationell enhet av biologisk aktivitet har definierats skall denna användas.

Enheter av biologisk aktivitet för vilka uppgifter saknas i publicerat material skall uttryckas på att sådant sätt att det ger otvetydiga upplysningar om substansernas aktivitet, t. ex. genom att man anger de immunologiska effekter som ligger till grund för metoden för att bestämma doseringen.

4. Farmaceutiskt utvecklingsarbete

En förklaring skall ges om valet av sammansättning, beståndsdelar och behållare med stöd av vetenskapliga uppgifter från det farmaceutiska utvecklingsarbetet. Översatsning skall anges och motiveras. Effektiviteten hos eventuella konserveringssystem skall styrkas.

B. BESKRIVNING AV FRAMSTÄLLNINGSMETODEN FÖR SLUTPRODUKTEN

Den beskrivning av framställningsmetoden som skall ingå i ansökan om försäljningstillstånd enligt punkt 4 i artikel 5, andra stycket, i direktiv 81/851/EEG skall utformas så att den ger en adekvat sammanfattning av de tillvägagångssätt som har använts.

Av denna anledning skall den minst omfatta:

- de olika stegen i tillverkningsprocessen (även reningsmetoder) så att det går att bedöma reproducerbarheten samt om risker finns för ogynnsamma effekter på slutprodukterna, som t.ex. mikrobiologisk kontaminering,

- vid kontinuerlig tillverkning, fullständiga uppgifter om de försiktighetsmått som har vidtagits för att se till att varje sats av slutprodukten är homogen och att de olika tillverkningssatserna har identiska egenskaper,

- uppgift om de substanser som inte kan återvinnas under tillverkningsprocessen,

- fullständiga uppgifter om blandningen med mängduppgifter för alla använda substanser,

- uppgifter om på vilket stadium i tillverkningen prover tas för processkontroll.

C. PRODUKTION OCH KONTROLL AV UTGÅNGSMATERIALET

I detta avsnitt avses med utgångsmaterial alla beståndsdelar som används vid produktionen av det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet. De odlingssubstrat som används för att producera den aktiva substansen betraktas som ett enda utgångsmaterial.

I fråga om:

- en aktiv substans som inte beskrivs i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé,

eller

- en aktiv substans som beskrivs i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, om den framställs enligt en metod som kan medföra förekomst av föroreningar som inte omnämns i monografin i farmakopén och för vilken monografin är otillräcklig för en tillfredsställande kvalitetskontroll

som tillverkas av någon annan än sökanden, kan denne vidta åtgärder så att tillverkaren av den aktiva substansen sammanställer en detaljerad beskrivning av tillverkningsmetoden, kvalitetskontrollen under tillverkningsprocessen och valideringen av processen och lämnar dessa handlingar direkt till den behöriga myndigheten. I detta fall skall tillverkaren dock förse sökanden med alla uppgifter som kan krävas för att den senare skall kunna ansvara för läkemedlet. Tillverkaren skall skriftligt bekräfta för sökanden att han kommer att se till att tillverkningssatsernas egenskaper inte varierar och att han inte kommer att förändra tillverkningsprocessen eller specifikationerna utan att underrätta sökanden. Dokument och uppgifter till stöd för ansökan om en sådan förändring skall lämnas till de behöriga myndigheterna.

De uppgifter och handlingar som skall åtfölja en ansökan om försäljningstillstånd enligt punkterna 9 och 10 i artikel 5, andra stycket, i direktiv 81/851/EEG skall innehålla resultaten av de undersökningar som gäller kvalitetskontrollen av samtliga beståndsdelar som används och sammanställas enligt följande föreskrifter.

1. Utgångsmaterial som är upptagna i farmakopéer

Monografierna i Europeiska farmakopén skall gälla för alla substanser som förekommer där.

Beträffande övriga substanser kan varje medlemsstat i fråga om produkter som framställs inom dess territorium kräva att de skall motsvara kraven i den nationella farmakopén.

Beståndsdelar som uppfyller kraven i Europeiska farmakopén eller farmakopén i någon medlemsstat skall anses uppfylla kraven i punkt 9 i artikel 5, andra stycket, i direktiv 81/851/EEG. I detta fall får beskrivningen av analysmetoderna ersättas med en utförlig hänvisning till ifrågavarande farmakopé.

Hänvisningar till farmakopéer i tredje land kan tillåtas i de fall då substansen varken finns beskriven i Europeiska farmakopén eller i den nationella farmakopén i fråga. I detta fall skall monografin inlämnas, om så är nödvändigt tillsammans med en översättning för vilken den sökande är ansvarig.

Färgämnen skall alltid uppfylla kraven i direktiv 78/25/EEG.

Rutinundersökningar av varje tillverkningssats av utgångsmaterial skall ske på det sätt som har angivits i ansökningen om försäljningstillstånd. Om andra undersökningar än de som nämns i farmakopén utförs, skall det styrkas att utgångsmaterialen uppfyller kvalitetskraven i denna farmakopé.

Om specifikationerna, eller de övriga bestämmelserna, för någon substans enligt monografin i Europeiska farmakopén eller en medlemsstats farmakopé inte är tillräckliga för att säkerställa substansens kvalitet, kan den behöriga myndigheterna kräva mer relevanta specifikationer från den som skall ansvara för att produkten släpps ut på marknaden.

De behöriga myndigheterna skall underrätta de myndigheter som är ansvariga för farmakopén i fråga. Den som ansvarar för att produkten släpps ut på marknaden skall förse de myndigheter som ansvarar för farmakopén med detaljerade upplysningar om de brister som har ansetts finnas och om de ytterligare specifikationer som tillämpas.

Om ett utgångsmaterial varken finns beskrivet i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, kan det godtas att materialet motsvarar kraven i farmakopén i tredje land. I sådana fall skall den sökande lämna in en kopia av monografin och, om så är nödvändigt, valideringen av de undersökningsmetoder som nämns i monografin samt en översättning om detta krävs. Då det gäller aktiva substanser skall bevisning lämnas för att monografin ger tillräckliga garantier för en tillfredsställande kontroll av deras kvalitet.

2. Utgångsmaterial som inte är upptagna i en farmakopé

2.1 Utgångsmaterial av biologiskt ursprung

Beskrivningen skall ges i form av en monografi. Produktionen av vaccin skall alltid när så är möjligt baseras på lot-system för frömaterial och på etablerade cellbanker. Vid produktion av immunologiska veterinärmedicinska produkter som består av sera skall de producerande djurens ursprung, allmänna hälsostatus och immunologiska status anges. Väl beskrivna pooler för källmaterial skall användas.

Utgångsmaterialens ursprung och bakgrund skall beskrivas och dokumenteras. Då det gäller gentekniskt framställda utgångsmaterial skall i denna information bl.a. ingå en beskrivning av utgångsceller eller -stammar, expressionsvektorns konstruktion (namn, ursprung, replikonfunktion, promotor och andra styrelement), kontroll av den DNA- eller RNA-sekvens som slutinpassats, oligonukleotidsekvenser för plasmidvektorn i cellerna, den plasmid som använts för kotransfektion, tillförda eller avlägsnade gener, slutkonstruktionens biologiska egenskaper och exprimerade gener, kopienummer och genetisk stabilitet.

Frömaterial, inklusive cellbanker och råserum för antiserumproduktion skall kontrolleras i fråga om identitet och främmande agens.

Information skall lämnas om samtliga substanser av biologiskt ursprung som används på varje stadium av tillverkningsprocessen. I denna information skall ingå:

- uppgifter om råvarukällan,

- uppgifter om eventuell förädling, rening eller inaktivering med upplysningar om valideringen av dessa processer och om kontroller av pågående processer,

- uppgifter om de eventuella kontamineringsprov som utförs på varje sats av substansen.

Om det upptäcks eller misstänks att främmande agens förekommer skall det material som berörs kasseras eller endast användas under ytterst exceptionella förhållanden då en ytterligare behandling av produkten kan säkerställa att dessa agens elimineras och/eller inaktiveras. Det skall styrkas att en sådan eliminering och/eller inaktivering av dessa främmande agens har skett.

Då cellbanker används skall det styrkas att cellernas egenskaper har förblivit oförändrade fram till och med den mest framskridna nivån i produktionen.

I fråga om levande försvagade vacciner skall bevisning lämnas för att försvagningen av fröets egenskaper är stabil.

Om så krävs skall prover på det biologiska utgångsmaterialet eller de reagens som används i testmetoderna lämnas så att den behöriga myndigheten ges möjlighet att låta utföra kontrollprövningar.

2.2 Utgångsmaterial av icke-biologiskt ursprung

Beskrivningen skall lämnas i form av en monografi med följande rubriker:

- Namnet på utgångsmaterialet enligt anvisningarna i avsnitt A, punkt 2, skall kompletteras med uppgift om eventuella handelsnamn eller vetenskapliga synonymer.

- Beskrivning av utgångsmaterialet, med en utformning som är likartad med den som tillämpas i Europeiska farmakopén.

- Utgångsmaterialets funktion.

- Identifieringsmetoder.

- Renheten skall beskrivas i relation till summan av förutsebara föroreningar, särskilt de som kan ha en skadlig effekt och, om så är nödvändigt, de som, med hänsyn till substanskombination som ansökan om försäljningstillstånd gäller, kan ha en negativ inverkan på läkemedlets stabilitet eller störa analysresultaten. En kort beskrivning skall lämnas av de tester som görs för att fastställa renheten hos varje sats av utgångsmaterialet.

- Eventuella särskilda försiktighetsåtgärder som kan vara nödvändiga vid lagring av ett utgångsmaterial och, om det är nödvändigt, längsta lagringstid skall anges.

D. KONTROLLER UNDER TILLVERKNINGSPROCESSEN

1. De uppgifter och den dokumentation som enligt punkterna 9 och 10 i artikel 5, andra stycket, i direktiv 81/851/EEG skall åtfölja ansökan om försäljningstillstånd skall omfatta upplysningar om de kontroller som utförs av mellanprodukterna i syfte att säkerställa likformighet i tillverkningsprocessen och i fråga om den färdiga produkten.

2. Då det gäller inaktiverade eller avgiftade vacciner skall inaktiveringen eller avgiftningen kontrolleras vid varje tillverkningstillfälle omedelbart efter inaktiverings- eller avgiftningsprocessen.

E. KONTROLL AV DEN FÄRDIGA PRODUKTEN

I de särskilda uppgifter och dokument som skall åtfölja ansökan om försäljningstillstånd enligt punkterna 9 och 10 i artikel 5, andra stycket, i direktiv 81/851/EEG skall ingå upplysningar om kontroller av den färdiga produkten. Då tillämpliga monografier finns gäller att, om man använder andra undersökningsmetoder och gränsvärden än dem som nämns i monografierna i Europeiska farmakopén eller, om sådana saknas där, i den nationella farmakopén i en medlemsstat, skall bevisning lämnas för att den färdiga produkten skulle ha uppfyllt kvalitetskraven för läkemedelsformen i fråga i denna farmakopé, om den hade undersökts enligt de monografier som återfinns där. I ansökan om försäljningstillstånd skall en förteckning lämnas över alla undersökningar som utförs på representativa prover av varje sats av den färdiga produkten. För de undersökningar som inte utförs på varje tillverkningssats skall frekvensen anges. Kvantitetsgränser för tillverkningen skall anges.

1. Allmänna kännetecken för den färdiga produkten

Vissa undersökningar med avseende på produktens allmänna kännetecken skall ingå i kontrollen av den färdiga produkten även om de utförts under tillverkningsprocessens gång.

Dessa undersökningar skall i tillämpliga fall avse kontroll av genomsnittlig massa med största tillåtna avvikelser, mekaniska, fysikaliska, kemiska eller mikrobiologiska undersökningar, fysikaliska kännetecken som densitet, pH, brytningsindex etc. För vart och ett av dessa kännetecken skall den sökande ange de specifikationer och toleransgränser som gäller i varje särskilt fall.

2. Identifiering och haltbestämning av den eller de verksamma beståndsdelarna

För alla slag av undersökningar skall beskrivningen av teknikerna för analysen av den färdiga produkten vara så detaljerad att en kontrollundersökning med samma metoder kan utföras utan att ytterligare upplysningar krävs.

Bestämningen av den aktiva beståndsdelens, eller de aktiva beståndsdelarnas, biologiska aktivitet skall utföras antingen på ett representativt prov från tillverkningssatsen eller genom att ett antal doseringsenheter analyseras individuellt.

Om så är nödvändigt skall även ett särskilt identifieringstest utföras.

I vissa undantagsfall då en haltbestämning av verksamma beståndsdelar som ingår i stort antal eller föreligger i ringa mängd skulle kräva mycket komplicerade undersökningar, något som skulle vara svårt att genomföra för alla tillverkningssatser, kan haltbestämning av en eller flera verksamma beståndsdelar i slutprodukter utelämnas på det uttryckliga villkoret att sådana analyser utförs på mellansteg i ett så sent skede som möjligt i tillverkningsprocessen. Detta undantag får inte utsträckas till att omfatta karakteriseringen av ifrågavarande substanser. Detta förenklade tillvägagångssätt skall kompletteras med en metod för kvantitativ bestämning som möjliggör för den behöriga myndigheten att försäkra sig om att det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets sammansättning överensstämmer med den uppgivna specifikationen efter det att det har börjat säljas.

3. Identifiering och haltbestämning av adjuvans

I den utsträckning lämpliga undersökningsmetoder finns skall adjuvansens och dess beståndsdelars art och mängd kontrolleras i den färdiga produkten.

4. Identifiering och kvantitativ bestämning av hjälpämnena

Så långt det är möjligt skall hjälpämnena åtminstone underkastas identitetsbestämningar.

Den undersökningsmetod som föreslås för identifiering av färgämnen måste kunna göra det möjligt att kontrollera att dessa ämnen är tillåtna enligt direktiv 78/25/EEG.

En kontroll på högsta och lägsta tillåtna gränsvärde är obligatorisk för konserveringsmedel. En kontroll på det högsta tillåtna gränsvärdet är obligatorisk för varje annan hjälpsubstans som kan antas ge ogynnsam reaktion.

5. Tester på oskadlighet

Oberoende av resultaten av undersökningar som inrapporterats enligt del 7 i denna bilaga skall upplysningar om tester på oskadlighet inlämnas. Dessa tester skall lämpligen vara undersökningar av överdosering som utförts på åtminstone en av de känsligaste djurarter läkemedlet är avsett för och minst via den rekommenderade administreringsväg som innebär det största risktagandet.

6. Kontroll av sterilitet och renhet

Lämpliga undersökningar för att styrka frånvaro av kontaminering av främmande agens eller andra substanser skall utföras och vara anpassade till det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets art och framställningsmetoden och -betingelserna.

7. Inaktivering

I tillämpliga fall skall en kontrollundersökning av inaktiveringen utföras på produkten i dess slutliga behållare.

8. Kvarvarande fuktighet

Varje sats av en frystorkad produkt skall kontrolleras med avseende på kvarvarande fuktighet.

9. Konstanta egenskaper för tillverkningssatserna

För att säkerställa att produktens effekt inte varierar mellan tillverkningssatserna och för att styrka att produkten motsvarar specifikationerna skall styrketester, som bygger på in vitro- eller in vivo-metoder och utnyttjar lämpligt referensmaterial om sådant finns tillgängligt, utföras på varje färdigt parti eller varje sats av den färdiga produkten, varvid lämpliga säkerhetsmarginaler skall tillämpas. I exceptionella fall får styrkeundersökning utföras på ett mellansteg i ett så sent skede som möjligt av tillverkningsprocessen.

F. HÅLLBARHETSUNDERSÖKNINGAR

De uppgifter och den dokumentation som enligt punkterna 6 och 9 i artikel 5, andra stycket, i direktiv 81/851/EEG måste åtfölja ansökan om försäljningstillstånd skall uppfylla följande krav.

En redogörelse skall lämnas över de undersökningar som utförts för att styrka den hållbarhetstid som föreslås av den sökande. Dessa undersökningar skall alltid vara realtidsundersökningar. De skall utföras på ett tillräckligt stort antal satser som tillverkats med den beskrivna tillverkningsprocessen och på produkter som förvaras i slutliga behållare. I dessa undersökningar skall ingå biologiska och fysikalisk-kemiska hållbarhetstester.

I redovisningen av slutsatserna skall analysresultaten ingå och dessa skall stödja den föreslagna hållbarhetstiden vid alla föreslagna lagringsförhållanden.

Då det gäller produkter som administreras uppblandade i fodret skall även nödvändig information lämnas om produktens hållbarhetstid i olika uppblandningsstadier om blandningen sker enligt tillverkarens anvisningar.

Om en slutprodukt måste färdigställas innan den administreras skall upplysningar lämnas om den föreslagna hållbarhetstiden för produkten efter det att den färdigställts enligt anvisningarna. Uppgifter till stöd för den föreslagna hållbarhetstiden för den färdigställda produkten skall lämnas.

DEL 7 TEST PÅ OSKADLIGHET

A. INLEDNING

1. Testerna på oskadlighet skall visa de potentiella risker med det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet som kan uppstå vid den föreslagna användningen på djur. Dessa risker skall utvärderas i relation till produktens potentiella värde.

Då immunologiska veterinärmedicinska läkemedel består av levande organismer, särskilt sådana som kan spridas av vaccinerade djur, skall en bedömning göras av den potentiella risken för ovaccinerade djur av samma art eller för annan djurart som kan komma att exponeras.

2. De särskilda uppgifter och dokument som enligt punkt 10 i andra stycket av artikel 5 i direktiv 81/851/EEG måste åtfölja en ansökan om försäljningstillstånd skall motsvara kraven i avsnitt B nedan.

3. Medlemsstaterna skall säkerställa att laboratorieförsöken utförs i enlighet med de principer för god laboratoriesed som fastställts i rådets direktiv 87/18/EEG och 88/320/EEG.

B. ALLMÄNNA KRAV

1. Testerna på oskadlighet skall utföras på den djurart läkemedlet är avsett för.

2. Den dosering som skall användas är den mängd av produkten som föreslås som rekommenderad dos och som innehåller den högsta titer eller styrka som ansökan gäller.

3. Det prov som används vid oskadlighetstesterna skall tas från en eller flera tillverkningssatser som framställts med den tillverkningsprocess som beskrivs i ansökan om försäljningstillstånd.

C. LABORATORIEFÖRSÖK

1. Oskadlighet vid administrering av en dos

Det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet skall administreras i rekommenderad dos och via varje rekommenderad administreringsväg till djur av samtliga arter och kategorier som det är avsett att användas på och även till djur med minimiålder för administrering. Djuren skall observeras och undersökas med avseende på tecken på systemiska och lokala reaktioner. I tillämpliga fall skall även detaljerade makroskopiska och mikroskopiska post mortem-undersökningar av injektionsstället ingå. Andra objektiva kriterier skall registreras, som t.ex. rektaltemperatur och prestationsmätningar.

Djuren skall observeras och undersökas till dess att inga reaktioner längre kan förväntas, dock i samtliga fall under minst fjorton dagar efter administreringen.

2. Oskadlighet vid administrering av en överdos

En överdos av det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet skall administreras via varje rekommenderad administreringsväg till djur som tillhör den känsligaste kategorin av den djurart läkemedlet är avsett för. Djuren skall observeras och undersökas med avseende på tecken på systemiska och lokala reaktioner. Andra objektiva kriterier skall registreras, som t.ex. rektaltemperatur och prestationsmätningar.

Djuren skall observeras och undersökas under minst fjorton dagar efter administreringen.

3. Oskadlighet vid upprepad administrering av en dos

Upprepad administrering av en dos kan krävas för att upptäcka eventuella biverkningar som orsakas av sådan administrering. Sådana undersökningar skall utföras på den känsligaste kategorin av den djurart läkemedlet är avsett för via rekommenderad administreringsväg.

Djuren skall observeras och undersökas under minst fjorton dagar efter den sista administreringen med avseende på tecken på systemiska och lokala reaktioner. Andra objektiva kriterier skall registreras, som t. ex. rektaltemperatur och prestationsmätningar.

4. Undersökning av fortplantningsförmågan

Undersökning av fortplantningsförmågan skall övervägas om uppgifter tyder på att det utgångsmaterial som används vid framställning av produkten kan utgöra en potentiell riskfaktor. Hannars samt icke-dräktiga och dräktiga honors fortplantningsförmåga skall undersökas vid rekommenderad dosering via varje rekommenderad administreringsväg. Dessutom skall skadliga effekter på avkomman, samt även teratogena och abortframkallande effekter, undersökas.

Detta slag av studier kan ingå som en del av de studier av oskadlighet som beskrivs i punkt 1 ovan.

5. Undersökning av immunfunktionerna

Om det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet skulle kunna påverka det vaccinerade djurets eller dess avkommas immunsvar negativt skall lämpliga undersökningar av immunfunktionerna utföras.

6. Särskilda krav för levande vaccin

6.1 Spridning av vaccinstammen

Spridning av vaccinstammen från vaccinerade till ovaccinerade djur av den djurart som läkemedlet är avsett för skall undersökas med avseende på den administreringsväg som mest sannolikt kan medföra spridning. Dessutom kan det vara nödvändigt att undersöka spridning till djurarter som läkemedlet inte är avsett för men som kan vara i hög grad mottagliga för en levande vaccinstam.

6.2 Spridning i det vaccinerade djuret

Fekalier, urin, mjölk, ägg samt orala, nasala och övriga sekret skall undersökas i syfte att spåra eventuell förekomst av organismen. Dessutom kan det krävas studier av vaccinstammens spridning i kroppen med särskilt avseende på de replikationsställen som organismen föredrar. Sådana studier måste företas då det gäller levande vaccin mot väl etablerade zoonoser hos livsmedelsproducerande djur.

6.3 Återgång till virulens hos försvagade vaccin

Återgång till virulens skall undersökas på material från den minst försvagade spridningsnivån mellan ursprungsinokulatet och den färdiga produkten. Den inledande vaccineringen skall ske via den rekommenderade administreringsväg som mest sannolikt medför återgång till virulens. Minst fem på varandra följande spridningar av vaccinet i djur av den djurart som läkemedlet är avsett för skall företas. Om detta inte är tekniskt möjligt på grund av att organismen inte förmår reproducera sig i tillräcklig utsträckning skall så många spridningar som möjligt företas på den djurart som läkemedlet är avsett för. Om så är nödvändigt kan in vitro-spridning av organismen genomföras mellan in vivo-spridningar. Spridningarna skall företas via den administreringsväg som mest sannolikt kan leda till återgång till virulens.

6.4 Vaccinstammens biologiska egenskaper

Andra undersökningar kan vara nödvändiga för att så noggrant som möjligt fastställa vaccinstammens inneboende biologiska egenskaper (t.ex. neurotropism).

6.5 Rekombinering eller genomvariation hos vaccinstammar

Möjligheten till rekombinering eller genomvariation med fältstammar och andra stammar skall behandlas.

7. Undersökningar med avseende på restprodukter

I fråga om immunologiska veterinärmedicinska läkemedel är det normalt inte nödvändigt att företa undersökningar med avseende på restprodukter. Om adjuvans och/eller konserveringsmedel används vid framställningen av det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet skall dock möjligheten av att restprodukter kan finnas kvar i livsmedel beaktas. Om så är nödvändigt skall sådana restprodukters verkan undersökas. Då det gäller levande vaccin mot zoonoser kan dessutom en bestämning av restprodukter på injektionsstället krävas förutom de undersökningar som beskrivs i punkt 6.2 ovan.

Ett förslag till karensperiod skall lämnas och dennas lämplighet skall behandlas mot bakgrund av de eventuella restproduktundersökningar som har genomförts.

8. Interaktioner

Om kända interaktioner med andra produkter förekommer skall dessa anges.

D. FÄLTSTUDIER

Resultaten av laboratorieförsöken skall kompletteras med stödjande data från fältstudier, om inte undantag från detta kan motiveras.

E. EKOTOXICITET

Syftet med undersökningarna av immunologiska veterinärmedicinska läkemedels ekotoxicitet är att fastställa de potentiella skadliga effekter på miljön som användningen av produkten kan medföra och att påvisa eventuella förebyggande åtgärder som kan vara nödvändiga för att minska sådana risker.

En prövning av ekotoxiciteten skall vara obligatorisk vid samtliga ansökningar om försäljningstillstånd för immunologiska veterinärmedicinska produkter med undantag av ansökningar som inlämnas enligt punkt 10 i artikel 5, andra stycket, i direktiv 81/851/EEG.

Denna prövning skall normalt utföras i två etapper.

Den första etappen skall alltid genomföras: försöksledaren skall bedöma i hur hög grad miljön potentiellt kan exponeras för produkten, dess aktiva substanser eller relevanta metaboliter med beaktande av:

- vilken djurart läkemedlet är avsett för och det föreslagna användningssättet (till exempel massmedicinering eller medicinering av enstaka djur),

- administreringssätt, särskilt i vilken utsträckning det är troligt att produkten direkt kan komma att tillföras ekosystemen,

- den exkretion som kan ske av produkten, dess aktiva substanser eller relevanta metaboliter i miljön genom de djur som behandlats och produktens beständighet i sådana exkrement,

- oskadliggörande av oanvända produkter eller avfallsprodukter.

Om de slutsatser som den första etappen leder fram till visar på att en miljöexponering kan komma att ske av produkten skall den sökande fortsätta med den andra etappen och bedöma produktens potentiella ekotoxicitet. I detta syfte skall han beakta i vilken omfattning och under hur lång tid miljön kommer att exponeras för produkten samt den information om föreningens fysikaliska, kemiska, farmakologiska och/eller toxikologiska egenskaper som framkommit under de övriga prövningar och försök som krävs i detta direktiv. Om så är nödvändigt, skall ytterligare undersökningar företas om produktens miljöpåverkan (på mark, vatten, luft, akvatiska system och organismer som läkemedlet inte är avsett för).

Dessa ytterligare undersökningar skall utföras enligt de försöksplaner som fastställts i bilaga 5 till rådets direktiv 67/548/EEG av den 27 juni 1967 om tillnärmning av lagar och andra författningar om klassificering, förpackning och märkning av farliga ämnen(9), senast ändrat genom kommissionens direktiv 91/632/EEG(10), eller, om ett slutstadium inte utreds tillfredsställande genom dessa försöksplaner, enligt andra internationellt erkända försöksplaner för det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet och/eller dess aktiva substanser och/eller de utsöndrade metaboliterna efter vad som är tillämpligt i varje enskilt fall. Vilka undersökningar som skall göras och i vilket antal samt kriterierna för utvärderingen skall vara beroende av aktuell vetenskaplig kunskap vid tiden för ansökan.

DEL 8 UNDERSÖKNINGAR AV LÄKEMEDLETS EFFEKT

A. INLEDNING

1. Syftet med de undersökningar som beskrivs i denna del är att styrka eller bekräfta det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets effekt. Allt som den sökande hävdar i fråga om produktens egenskaper, effekt och användningsområde skall kunna stödjas fullt ut genom resultaten av särskilda prövningar som ingår i ansökningshandlingarna för försäljningstillståndet.

2. De särskilda uppgifter och dokument som enligt punkt 10 i artikel 5, andra stycket, i direktiv 81/851/EEG måste åtfölja ansökningar om försäljningstillstånd skall utformas enligt följande föreskrifter.

3. Alla veterinärmedicinska kliniska prövningar skall utföras enligt en fullständig och detaljerad försöksplan som skall redovisas skriftligt innan prövningen påbörjas. Försöksdjurens välbefinnande skall stå under tillsyn av veterinär och beaktas fullt ut varje gång en försöksplan utarbetas och under hela den tid prövningen pågår.

I förväg upprättade, systematiska och skriftligt redovisade metoder skall krävas för organisation, genomförande, datainsamling, dokumentation och kontroll av de kliniska prövningarna.

4. Ingen prövning får påbörjas utan att ägaren till de djur som skall användas vid prövningen efter att ha fått fullständig information har lämnat sitt medgivande, vilket skall dokumenteras. Särskilt skall djurägaren skriftligt informeras om följderna av att djuren deltar i prövningen för det fortsatta handhavandet av djuren eller för livsmedel från behandlade djur. En kopia av detta meddelande, kontrasignerad av djurägaren med angivande av datum skall ingå i dokumentationen för prövningen.

5. Såvida inte prövningen genomförs som blindprov skall bestämmelserna i artikel 43 till 47 i direktiv 81/851/EEG om märkning av veterinärmedicinska produkter tillämpas analogiskt på beredningar som är avsedda att användas vid veterinärmedicinska kliniska prövningar. I samtliga fall skall texten "får endast användas vid veterinärmedicinska kliniska prövningar" förekomma i märkningen på framträdande plats och med outplånlig skrift.

B. ALLMÄNNA KRAV

1. Valet av vaccinstammar skall vara motiverat med stöd av epizootiologiska data.

2. Laboratorieundersökningar av läkemedlets effekt skall vara kontrollerade försök i vilka en kontrollgrupp med obehandlade djur ingår.

Normalt skall sådana försök stödjas av fältförsök som också omfattar en kontrollgrupp med obehandlade djur.

Alla försök skall beskrivas så ingående att kontrollförsök skall kunna utföras på begäran av de behöriga myndigheterna. Försöksledaren skall validera alla tekniker som används. Samtliga resultat skall redovisas med största möjliga exakthet.

Samtliga resultat, såväl gynnsamma som ogynnsamma, skall redovisas.

3. Det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets effekt skall styrkas för varje kategori av varje djurart som läkemedlet är avsett för och för vilken vaccination rekommenderas samt via varje rekommenderad administreringsväg med den föreslagna tidsplanen för administreringen. En tillfredsställande bedömning skall göras av den påverkan passivt förvärvade och från moder till foster överförda antikroppar kan utöva på vaccinets effekt. Alla uppgifter om skyddets etablering och varaktighet skall stödjas av försöksresultat.

4. Effekten hos varje beståndsdel i multivalenta och kombinerade immunologiska veterinärmedicinska läkemedel skall styrkas. Om det rekommenderas att produkten administreras i kombination eller samtidigt med ett annat veterinärmedicinskt läkemedel skall det kunna styrkas att läkemedlen är kompatibla.

5. Då produkten ingår i ett vaccinationsprogram som rekommenderas av den sökande skall denne alltid styrka produktens promotor- eller boostereffekt eller dess bidrag till det sammantagna vaccinationsprogrammets effekt.

6. Den dosering som skall användas är den mängd av produkten som föreslås som rekommenderad dos och som innehåller den högsta titer eller styrka som ansökan gäller.

7. De prover som används vid undersökningarna av läkemedlets effekt skall tas från en eller flera tillverkningssatser som framställts med den tillverkningsprocess som beskrivs i ansökan om försäljningstillstånd.

8. Då det gäller immunologiska veterinärmedicinska diagnostika som skall administreras till djur skall den sökande ange hur reaktionerna på produkten skall tolkas.

C. LABORATORIEFÖRSÖK

1. Normalt skall påvisande av effekt ske under väl kontrollerade laboratorieförhållanden genom provokationsprov efter det att det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet administrerats till den djurart som läkemedlet är avsett för under rekommenderade användningsbetingelser. Så långt möjligt skall förhållandena vid provokationsprovet efterlikna de naturliga infektionsbetingelserna i fråga om t.ex. mängden av provokationsorganismen och administreringsvägen för provokationen.

2. Om så är möjligt skall den immunmekanism (cellförmedlad/humoral, lokal/allmänna immunglobulinklasser) som igångsätts efter det att det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet administrerats till djur som det är avsett för via den rekommenderade administreringsvägen specificeras och dokumenteras.

D. FÄLTSTUDIER

1. Resultaten av laboratorieförsöken skall kompletteras med stödjande data från fältstudier, om inte undantag från detta kan motiveras.

2. Om effekten inte kan styrkas genom laboratorieförsök, kan resultat som uteslutande uppnåtts vid fältstudier godtas.

DEL 9 SÄRSKILDA UPPGIFTER OCH DOKUMENT BETRÄFFANDE IMMUNOLOGISKA VETERINÄRMEDICINSKA LÄKEMEDELS OSKADLIGHET OCH EFFEKT

A. INLEDNING

I dokumentationen om läkemedlets säkerhet och effekt skall, liksom i varje vetenskapligt arbete, ingå en inledning som definierar ämnet och anger vilka försök som har utförts enligt del 7 och 8 samt en sammanfattning med hänvisningar till publicerad litteratur. Om någon eller några av de prövningar och försök som anges i del 7 och 8 har utelämnats skall detta påpekas och motiveras.

B. LABORATORIEFÖRSÖK

Följande uppgifter skall lämnas om alla studier:

1. En sammanfattning.

2. Namnet på det organ som utförde studierna.

3. En detaljerad försöksplan som beskriver de metoder, den apparatur och det material som använts och innehåller uppgifter om t.ex. djurens art, ras eller stam, djurkategorier, varifrån de anskaffats, identifikationsuppgifter och antal, förvarings- och utfodringsbetingelser (bl.a. med uppgift om huruvida de var fria från eventuellt angivna antigener och/eller antikroppar, art och mängd av eventuella fodertillsatser), dosering, administreringsväg och tidsplan med datum för administreringen samt en beskrivning av de använda statistiska metoderna.

4. Uppgift om djuren i kontrollgruppen fick ett placebopreparat eller ingen behandling.

5. Samtliga individuella och generella observationer och erhållna resultat (med medelvärden och standardavvikelser), såväl gynnsamma som ogynnsamma. Data skall vara tillräckligt detaljerade för att möjliggöra en kritisk utvärdering av resultaten oberoende av författarens tolkning av dem. Obearbetade data skall presenteras i tabellform. Till resultaten kan som förklaring eller illustration fogas reproduktioner av registreringar och mikrofotografier o.s.v.

6. De observerade biverkningarnas art, frekvens och varaktighet.

7. Antal djur som i förtid avskildes från studierna och orsakerna till detta.

8. En statistisk resultatanalys, när försöksprogrammet motiverar detta, samt datavarians.

9. Eventuell förekomst av tillstötande sjukdomar och dessas förlopp.

10. Fullständiga uppgifter om läkemedel (vid sidan av det undersökta) som behövde administreras under undersökningstiden.

11. En objektiv diskussion av de erhållna resultaten som utmynnar i slutsatser om produktens oskadlighet och effekt.

C. FÄLTSTUDIER

Upplysningarna om fältstudierna skall vara tillräckligt detaljerade för att möjliggöra en objektiv bedömning. Följande skall ingå:

1. En sammanfattning.

2. Den ansvarige forskarens namn, adress, befattning och kvalifikationer.

3. Tid och plats för administreringen samt djurägarens namn och adress.

4. Uppgifter i försöksplanen som beskriver de metoder, den apparatur och det material som använts samt bl. a. administreringsväg, tidsplan för administreringen, dosering, djurkategorier, observationstidens längd, serologisk respons och andra undersökningar som utfördes på djuren efter avslutad administrering.

5. Uppgift om djuren i kontrollgruppen fick ett placebopreparat eller ingen behandling.

6. Identifikationsuppgifter för de behandlade djuren samt för djuren i kontrollgruppen (kollektiva eller individuella, beroende på vad som är tillämpligt), som t. ex. djurarter, raser eller stammar, ålder, vikt, kön, fysiologisk status.

7. En kort beskrivning av uppfödnings- och utfodringsmetoderna med uppgift om art och mängd av eventuella fodertillsatser.

8. Fullständiga upplysningar om observationer, prestationer och resultat (med medeltal och standardavvikelse). Individuella uppgifter skall anges om tester eller mätningar har utförts på individuella djur.

9. Samtliga observationer som gjorts och samtliga resultat från studierna, såväl gynnsamma som ogynnsamma, med en fullständig redogörelse för observationerna och resultaten från de objektiva aktivitetstest som krävs för att utvärdera produkten. De tekniker som använts måste specificeras och signifikansen av eventuella resultatvariationer klargöras.

10. Effekten på djurens prestationer (t.ex. värpning, mjölkproduktion, fortplantningsförmåga).

11. Antal djur som i förtid avskildes från studierna och orsakerna till detta.

12. De observerade biverkningarnas art, frekvens och varaktighet.

13. Eventuell förekomst av tillstötande sjukdomar och dessas förlopp.

14. Fullständiga uppgifter om läkemedel (vid sidan av det undersökta) som administrerades antingen före eller samtidigt med den undersökta produkten eller under observationsperioden. Uppgifter om eventuella observerade interaktioner.

15. En objektiv diskussion av de erhållna resultaten som utmynnar i slutsatser om produktens oskadlighet och effekt.

D. ALLMÄNNA SLUTSATSER

Allmänna slutsatser skall lämnas beträffande samtliga resultat av de prövningar och försök som utförts enligt del 7 och 8. De skall innefatta en objektiv diskussion av samtliga erhållna resultat och utmynna i ett slutomdöme om det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets oskadlighet och effekt.

E. LITTERATURHÄNVISNINGAR

De litteraturhänvisningar som upptas i den sammanfattning som nämns i punkt A skall innehålla fullständiga uppgifter.

(1) EGT nr L 317, 6.11.1981, s. 1.

(2) EGT nr L 358, 18.12.1986, s. 1.

(3) EGT nr L 11, 14.1.1978, s. 18.

(4) De behöriga myndigheterna kan även begära pK- och pH-värden om de anser att dessa upplysningar är väsentliga.

(5) EGT nr L 15, 17.1.1987, s. 29.

(6) EGT nr L 145, 11.6.1988, s. 35.

(7) EGT nr L 196, 16.8.1967, s. 1.

(8) EGT nr L 338, 10.12.1991, s. 23.

(9) EGT nr L 196, 16.8.1967, s. 1.

(10) EGT nr L 338, 10.12.1991, s. 23.