(1)

točka 1.2.1 se nadomesti z naslednjim:

„1.2.1   Splošne zahteve za potrditvene metode

Pri prepovedanih ali nedovoljenih snoveh je CCα tako nizka, kot jo je razumno mogoče doseči. Pri prepovedanih ali nedovoljenih snoveh, za katere je v skladu z Uredbo (EU) 2019/1871 določena referenčna vrednost za ukrepe, je CCα nižja od referenčne vrednosti za ukrepe ali enaka tej vrednosti.

Pri dovoljenih snoveh je CCα višja od mejne vrednosti ostankov ali mejne vrednosti, vendar jima mora biti čim bližja.

Za namene potrditve se uporabljajo samo analizne metode, za katere je mogoče na dokumentirano sledljiv način dokazati, da so validirane in da znaša delež lažno neskladnih snovi (alfa (α) napaka) manj ali enako 1 % za prepovedane ali nedovoljene snovi ali manj ali enako 5 % za dovoljene snovi.

Potrditvene metode zagotavljajo informacije o strukturni kemijski sestavi analita. Zato potrditvene metode, ki temeljijo samo na kromatografski analizi brez uporabe masne spektrometrične detekcije, same po sebi niso primerne za uporabo kot potrditvene metode za prepovedane ali nedovoljene farmakološko aktivne snovi. Če masna spektrometrija ni primerna za dovoljene snovi, se lahko uporabijo druge metode, kot sta HPLC-DAD in HPLC-FLD, ali njihova kombinacija.

Kadar je to potrebno glede na potrditveno metodo, se na začetku postopka ekstrakcije preizkusni količini doda primeren interni standard. Glede na razpoložljivost se uporabijo analiti stabilne izotopsko označene oblike, ki so zlasti primerni za masno spektrometrično detekcijo, ali podobne spojine, ki so strukturno tesno povezane z analitom.“;

(2)

točka 1.2.1a se vstavi med točki 1.2.1 in 1.2.2:

„1.2.1a   Posebna uporaba kokromatografije, kadar interni standard ni na voljo

Kadar ni mogoče uporabiti primernega internega standarda, se identifikacija analita po možnosti potrdi s kokromatografijo (*) . V tem primeru se zazna le en kromatografski vrh, pri čemer povečana višina vrha (ali ploščina pod vrhom) ustreza količini dodanega analita. Če to ni izvedljivo, se uporabijo v matriksu pripravljeni standardi ali z matriksom ojačani standardi.

(*)  Kokromatografija je postopek, pri katerem se izvleček vzorca pred kromatografskimi koraki razdeli na dva dela. Prvi del se kromatografira kot tak. Drugi del se zmeša s standardnim analitom, ki ga je treba izmeriti. Nato se tudi ta mešanica kromatografira. Količina dodanega standardnega analita mora biti podobna ocenjeni količini analita v izvlečku. Kokromatografija se uporablja za izboljšanje identifikacije analita, kadar se uporabljajo kromatografske metode, zlasti kadar ni mogoče uporabiti nobenega primernega internega standarda.“;"

(3)

v točki 1.2.2.2 se stavek za preglednico 2 nadomesti z naslednjim:

„Za analize, izvedene v pogojih ponovljivosti, je variacijski koeficient v pogojih ponovljivosti običajno pod dvema tretjinama vrednosti iz preglednice 2 in je nižji od variacijskega koeficienta v pogojih obnovljivosti ali enak temu koeficientu.“;

(4)

točka 1.2.3 se nadomesti z naslednjim:

„1.2.3   Zahteve za kromatografsko ločevanje

1.2.3.1   Najmanjši sprejemljivi retencijski čas

Pri tekočinski (LC) ali plinski kromatografiji (GC) je najmanjši sprejemljivi retencijski čas za analizirane analite dvakratnik retencijskega časa, ki ustreza prostemu volumnu kolone.

1.2.3.2   Retencijski čas analita v izvlečku

Retencijski čas analita v izvlečku ustreza retencijskemu času kalibracijskega standarda, v matriksu pripravljenega ali z matriksom ojačanega standarda, z dovoljenim odstopanjem ±0,1 minute. Za hitro kromatografijo, pri kateri je retencijski čas krajši od dveh minut, je sprejemljiv odklon za manj kot 5 % retencijskega časa.

1.2.3.3   Retencijski čas v primeru uporabe internega standarda

Če se uporablja interni standard, razmerje med kromatografskim retencijskim časom analita in retencijskim časom internega standarda, tj. relativni retencijski čas analita, ustreza retencijskemu času kalibracijskega standarda, v matriksu pripravljenega ali z matriksom ojačanega standarda z največjim odklonom 0,5 % pri plinski kromatografiji in 1 % pri tekočinski kromatografiji za metode, validirane od datuma začetka veljavnosti te uredbe.“;

(5)

v točki 2.1 se preglednica 5 nadomesti z naslednjim:

„Preglednica 5

Razvrstitev analiznih metod po značilnostih učinkovitosti, ki jih je treba določiti

(6)

točka 2.2.1 se nadomesti z naslednjim:

„2.2.1   Konvencionalna validacija

Za izračun parametrov v skladu s konvencionalnimi metodami je treba izvesti več posameznih eksperimentov (glej preglednico 5 v tej prilogi). Pri večjih spremembah je treba preveriti stalno veljavnost značilnosti učinkovitosti. Pri metodah z več analiti se lahko hkrati analizira več analitov, če se izključijo morebitne pomembne motnje. Podobno se lahko določi več značilnosti učinkovitosti. Da bi se čim bolj zmanjšala delovna obremenitev, je priporočljivo, da se poskusi čim bolj kombinirajo (npr. ponovljivost in obnovljivost znotraj laboratorija s specifičnostjo, analiza slepih vzorcev za določitev odločitvene meje za potrditev in preskušanje specifičnosti).“;

(7)

v točki 2.2.1.2, točka 1, se podtočka (a) nadomesti z naslednjim:

(**)  Kadar pri nedovoljeni farmakološko aktivni snovi validacije koncentracije 0,5-kratnika referenčne vrednosti za ukrepe ni mogoče razumno doseči, se lahko koncentracija, ki je 0,5-kratnik referenčne vrednosti za ukrepe, nadomesti z najnižjo koncentracijo med 0,5- in 1,0-kratnikom referenčne vrednosti za ukrepe, ki jo je razumno mogoče doseči, ali z najnižjo koncentracijsko točko, če je nižja od 0,5-kratnika referenčne vrednosti za ukrepe.“ "

(8)

točka 2.2.1.3 se spremeni:

(9)

točka 2.2.1.4 se spremeni:

(10)

V točki 2.2.2 se stavek za preglednico 6 nadomesti z naslednjim:

„Značilnosti metode se izračunajo, kot je opisano v Jülicher in drugi (*****) ali v standardu ISO/TS 23471:2022 (******) .

(*****)  Jülicher, B., Gowik, P. in Uhlig, S. (1998) Assessment of detection methods in trace analysis by means of a statistically based in-house validation concept (Ocena metod detekcije pri analiziranju sledov s pomočjo koncepta znotrajlaboratorijske validacije na podlagi statističnih podatkov). Analitik, 123, 173."

(******)  ISO/TS 23471:2022, Poskusne zasnove za oceno negotovosti – uporaba faktorskih zasnov za določanje funkcij negotovosti.“;"

(11)

v točki 2.5 se tretji odstavek nadomesti z naslednjim:

„Če zahtevani podatki o stabilnosti niso na voljo, je treba uporabiti naslednje pristope. Poleg tega tudi izvajanje izohronega pristopa (*******) s shemo temperature shranjevanja, podobno tisti iz preglednice 7 te priloge, omogoča določitev morebitnih nestabilnosti analita in tudi oceno ustreznih obdobij shranjevanja ter se prav tako lahko uporabi.

(*******)  Lamberty, A., Schimmel, H. in Pauwels, J. (1998) The study of the stability of reference materials by isochronous measurements (Študija stabilnosti referenčnih materialov z izohronimi meritvami). Fres. J. Anal. Chem. 360, 359.“;"

(12)

točka 2.5.2 se nadomesti z naslednjim:

„2.5.2   Določitev stabilnosti analitov v matriksu

(13)

točka 2.7 se spremeni:

(14)

v točki 2.9 se prvi odstavek nadomesti z naslednjim:

„Absolutnega izkoristka metode ni treba določiti, če so na voljo interni standard, umerjanje, ojačano z matriksom, ali oboje. V vseh drugih primerih se določi absolutni izkoristek metode.“;

(15)

v točki 2.10 se zadnji odstavek nadomesti z naslednjim:

„Variacijski koeficient za MF (standard, normaliziran za IS) ni večji od vrednosti, navedenih v preglednici 2 te priloge.“;

(16)

v poglavju 3 se tretji odstavek nadomesti z naslednjim:

„Med rutinsko analizo je analiza certificiranih referenčnih materialov najprimernejša možnost za zagotovitev dokazov o učinkovitosti metode. Ker so certificirani referenčni materiali, ki vsebujejo ustrezne analite na zahtevanih ravneh koncentracije, redko na voljo, se lahko kot alternativa uporabijo tudi referenčni materiali, ki jih zagotavljajo in označujejo EURL ali laboratoriji, akreditirani po standardu ISO/IEC 17043:2023 (********) . Kot še ena alternativa se lahko uporabijo tudi interni referenčni materiali, ki se redno nadzirajo.

(********)  ISO/IEC 17043:2023 Ugotavljanje skladnosti – splošne zahteve za preskušanje strokovne usposobljenosti.“."