52025XC05045

This document is an excerpt from the EUR-Lex website

EUROPA
EUR-Lex home
EUR-Lex - 52025XC05045 - EN

Help

Search tips

Need more search options? Use the Advanced search

Document 52025XC05045

Help

SPOROČILO KOMISIJE – Smernice glede podrobnosti o različnih skupinah sprememb, uporabi postopkov iz poglavij II, IIa, III in IV Uredbe Komisije (ES) št. 1234/2008 o pregledu sprememb pogojev dovoljenj za promet z zdravili za uporabo v humani medicini in dokumentaciji, ki se predloži v skladu z navedenimi postopki

C/2025/6264

UL C, C/2025/5045, 22.9.2025, ELI: http://data.europa.eu/eli/C/2025/5045/oj (BG, ES, CS, DA, DE, ET, EL, EN, FR, GA, HR, IT, LV, LT, HU, MT, NL, PL, PT, RO, SK, SL, FI, SV)

ELI: http://data.europa.eu/eli/C/2025/5045/oj

HTML

PDF - authentic OJ

e-signature

How to verify the authenticity of the Official Journal

Uradni list
Evropske unije

Serija C

C/2025/5045

22.9.2025

SPOROČILO KOMISIJE

Smernice glede podrobnosti o različnih skupinah sprememb, uporabi postopkov iz poglavij II, IIa, III in IV Uredbe Komisije (ES) št. 1234/2008 o pregledu sprememb pogojev dovoljenj za promet z zdravili za uporabo v humani medicini in dokumentaciji, ki se predloži v skladu z navedenimi postopki

(C/2025/5045)

KAZALO

UVOD

POSTOPKOVNA NAVODILA O OBRAVNAVANJU SPREMEMB

Predložitev vloge za spremembo

2.1

Manjše spremembe tipa IA

2.2

Manjše spremembe tipa IB

2.3

Večje spremembe tipa II

2.4

Razširitve

2.5

Letna posodobitev cepiv proti človeški gripi in človeškemu koronavirusu

2.6

Cepiva za uporabo v humani medicini za obravnavanje morebitnih ali potrjenih izrednih razmer v javnem zdravju v Uniji

2.7

Nujni varnostni ukrepi

2.8

Izjava o skladnosti z Uredbo o pediatričnih zdravilih

POSTOPKOVNA NAVODILA O DELITVI DELA

3.1

Predložitev vloge za spremembo v okviru delitve dela

3.2

Ocena delitve dela, ki vključuje druga zdravila kot tista s centraliziranim dovoljenjem za promet

3.3

Izid ocene delitve dela, ki vključuje druga zdravila kot tista s centraliziranim dovoljenjem za promet

3.4

Ocena delitve dela, ki vključuje zdravila s centraliziranim dovoljenjem za promet

3.5

Izid ocene delitve dela, ki vključuje zdravila s centraliziranim dovoljenjem za promet

PRILOGA

1. UVOD

Uredba Komisije (ES) št. 1234/2008 z dne 24. novembra 2008 o pregledu sprememb pogojev dovoljenj za promet z zdravili za uporabo v humani medicini, kakor je bila spremenjena (1) (v nadaljnjem besedilu: Uredba o spremembah), ureja postopek za spremembo pogojev dovoljenj za promet z zdravili.

V skladu s členom 4 Uredbe o spremembah mora Komisija pripraviti smernice o (i) podrobnostih različnih skupin sprememb, (ii) uporabi postopkov iz poglavij II, IIa, III in IV Uredbe o spremembah ter (iii) dokumentaciji, ki se predloži v skladu z navedenimi postopki.

Te smernice se uporabljajo za spremembe dovoljenj za promet z zdravili, izdanih v skladu z Uredbo (ES) št. 726/2004 Evropskega parlamenta in Sveta (2) in Direktivo 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta (3). Namenjene so olajšanju razlage in uporabe Uredbe o spremembah. Zagotavljajo podrobnosti o uporabi ustreznih postopkov, vključno z opisom ustreznih korakov od priglasitve spremembe ali predložitve vloge za spremembo do končnega izida postopka.

V Prilogi k tem smernicam so navedene podrobnosti o razvrstitvi sprememb v skupine, opredeljene v členu 2 Uredbe o spremembah: manjše spremembe tipa IA, manjše spremembe tipa IB in večje spremembe tipa II. Po potrebi so navedene dodatne podrobnosti o znanstvenih podatkih, ki jih je treba predložiti za posamezne spremembe, in način dokumentiranja teh podatkov.

Uredba o spremembah je bila leta 2021 spremenjena z Delegirano uredbo Komisije (EU) 2021/756 (4) in leta 2024 z Delegirano uredbo Komisije (EU) 2024/1701 (5), da bi se povečala učinkovitost in zmanjšalo upravno breme za farmacevtsko industrijo ter da bi se bolje izkoristili viri pristojnih organov s poenostavljenimi in racionaliziranimi postopki, ki zagotavljajo enake standarde kakovosti, učinkovitosti in varnosti zdravil.

Te smernice nadomeščajo smernice iz leta 2013 o podrobnostih različnih skupin sprememb, uporabi postopkov iz poglavij II, IIa, III in IV Uredbe (ES) št. 1234/2008 z dne 24. novembra 2008 o pregledu sprememb pogojev dovoljenj za promet z zdravili za uporabo v humani medicini in zdravili za uporabo v veterinarski medicini ter dokumentaciji, ki se predloži v skladu z navedenimi postopki (6) (v nadaljnjem besedilu: smernice iz leta 2013).

Te smernice odražajo spremembo Uredbe o spremembah iz leta 2024 in se bodo uporabljale od 15. januarja 2026. Pri predložitvah pred tem datumom je treba upoštevati smernice iz leta 2013.

Te smernice bodo posodobljene v skladu s členom 4 Uredbe o spremembah, ob upoštevanju priporočil Agencije glede nepredvidenih sprememb iz člena 5, na podlagi katerih se spremeni razvrstitev sprememb.

Elektronsko različico teh smernic, ki lahko vključuje spremembe razvrstitev sprememb in posodobitve smernic, bo Komisija objavila na svojem spletnem mestu.

Opredelitve pojmov, uporabljenih v teh smernicah, so določene v Direktivi 2001/83/ES, Uredbi (ES) št. 726/2004 in Uredbi o spremembah.

V teh smernicah se uporabljajo naslednje opredelitve pojmov:

„centralizirani postopek“ pomeni postopek za izdajo dovoljenj za promet, določen v Uredbi (ES) št. 726/2004;

„postopek z medsebojnim priznavanjem“ in „decentralizirani postopek“ pomeni postopek za izdajo dovoljenj za promet, določen v poglavju 4 Direktive 2001/83/ES;

„izključno nacionalni postopek“ pomeni postopek države članice za izdajo dovoljenj za promet v skladu z Direktivo 2001/83/ES, vendar ne v okviru postopka z medsebojnim priznavanjem in decentraliziranega postopka;

„zdravila s centraliziranim dovoljenjem za promet“ pomeni vsa dovoljenja za promet, izdana v skladu z zgoraj opisanim centraliziranim postopkom;

„zdravila z nacionalnim dovoljenjem za promet“ pomeni vsa dovoljenja za promet, izdana v skladu z zgoraj opisanim postopkom z medsebojnim priznavanjem, decentraliziranim postopkom in izključno nacionalnim postopkom;

„spremembe za postopek z medsebojnim priznavanjem“ pomeni postopke za spremembe, izvedene za vloge v zvezi z dovoljenji za promet, izdanimi v skladu s poglavjem 4 Direktive 2001/83/ES, kot je opisano zgoraj (po „postopku z medsebojnim priznavanjem“ in „decentraliziranem postopku“);

„vključene države članice“ v skladu s členom 2(6) Uredbe o spremembah pomeni državo članico, katere pristojni organ je izdal dovoljenje za promet z zadevnim zdravilom;

„zadevne države članice“ pomeni vse vključene države članice razen referenčne države članice;

„pristojni nacionalni organ“ pomeni pristojni organ države članice v skladu s členom 2(9) Uredbe o spremembah, ki je izdal dovoljenje za promet po izključno nacionalnem postopku;

„Agencija“ pomeni Evropsko agencijo za zdravila;

„ustrezni organ“ pomeni pristojni organ posameznih vključenih držav članic ali Agencijo v primeru zdravil s centraliziranim dovoljenjem za promet, in

„referenčni organ“ v okviru postopka združevanja skupin sprememb in postopka za delitev dela pomeni Agencijo, kadar je vsaj eno od zadevnih dovoljenj za promet centralizirano dovoljenje za promet, ali pristojni organ države članice, ki ga izbere imetnik, pri čemer zadevni pristojni organ sprejme to izbiro, ali ki ga izbere koordinacijska skupina, če nobeden od pristojnih organov držav članic ne sprejme vloge referenčnega organa, v ostalih primerih.

2. POSTOPKOVNA NAVODILA O OBRAVNAVANJU SPREMEMB

Dovoljenja za promet določajo pogoje, pod katerimi je zdravilo mogoče dajati v promet v EU. Vsebujejo:

—

sklep o izdaji dovoljenja za promet (vključno s povzetkom glavnih značilnosti zdravila in katerih koli pogojev, obveznosti ali omejitev, ki vplivajo na dovoljenje za promet, ali sprememb označevanja ali navodil za uporabo, povezanih s spremembami povzetka glavnih značilnosti zdravila), ki ga izda ustrezni organ, in

—	tehnično dokumentacijo s podatki, ki jih je imetnik predložil v skladu s členi 8(3) do 11 Direktive 2001/83/ES in Prilogo I k navedeni direktivi, členom 6 Uredbe (ES) št. 726/2004 in členom 7 Uredbe (ES) št. 1394/2007 Evropskega parlamenta in Sveta (7).

Uredba o spremembah ureja postopke za spremembo sklepa o izdaji dovoljenja za promet in tehnične dokumentacije.

Vendar spremembe označevanja ali navodila za uporabo, ki niso povezane s povzetkom glavnih značilnosti zdravila, niso urejene s postopki iz Uredbe o spremembah, zato je treba v tem primeru uporabiti postopek iz člena 61(3) Direktive 2001/83/ES.

Te smernice zajemajo naslednje skupine sprememb, opredeljene v členu 2 Uredbe o spremembah:

—	manjše spremembe tipa IA,

—	manjše spremembe tipa IB,

—	večje spremembe tipa II,

—	razširitve in,

—	nujne varnostne ukrepe.

Predložitev vloge za spremembo

Vloga za spremembo se vloži v elektronski obliki eCTD (8) v skladu z navodili, ki jih določi ustrezni organ, in mora vsebovati elemente iz Priloge IV k Uredbi o spremembah, predstavljene, kot sledi, v skladu z ustreznimi naslovi in oštevilčenjem po Pravilih, ki urejajo zdravila v Evropski uniji, zvezek 2B, Navodila predlagateljem (v nadaljnjem besedilu: EU-CTD) (9), v naslednji obliki:

—	spremni dopis;

—

izpolnjen elektronski obrazec vloge EU za spremembo (v nadaljnjem besedilu: obrazec eAF) (na voljo na: https://esubmission.ema.europa.eu), ki vključuje (i) podrobnosti o zadevnih dovoljenjih za promet, (ii) opis vseh predloženih posameznih sprememb, (iii) oznako spremembe, kot je določena v Prilogi k tem smernicam, elektronsko različico ali priporočilo, izdano v skladu s členom 5 Uredbe o spremembah, ter (iv) po potrebi potrditev, da so izpolnjene vse zahteve glede dokumentacije;

—

zagotoviti je treba tudi podrobno obstoječo/predlagano preglednico vseh sprememb, ki so vključene v predložitev. Kadar je sprememba posledica druge spremembe ali je z njo povezana, je treba v ustreznem oddelku obrazca eAF zagotoviti opis razmerja med temi spremembami. Kadar se sprememba šteje za nerazvrščeno, je treba vključiti podrobno utemeljitev za njeno predložitev kot manjšo spremembo tipa IB (ali večjo spremembo tipa II na zahtevo imetnika ob predložitvi spremembe). Kadar se predloži manjša sprememba tipa IA, je treba navesti datum uveljavitve in potrditev, da so izpolnjeni vsi pogoji;

—

predložiti je treba ustrezno dokumentacijo ali podatke, ki utemeljuje predlagano spremembo, po potrebi vključno z vso dokumentacijo, določeno v Prilogi k tem smernicam. Kadar sprememba vpliva na povzetek glavnih značilnosti zdravila, označevanje, navodila za uporabo ali obveznosti in pogoje za zdravilo s centraliziranim dovoljenjem za promet, je treba vključiti revidiran povzetek glavnih značilnosti zdravila, označevanje in navodila za uporabo (v nadaljnjem besedilu: podatki o zdravilu), ki so predstavljeni v ustrezni obliki. Za manjše spremembe tipa IA ali tipa IB je treba ob predložitvi zagotoviti tudi prevode podatkov o zdravilu. V vseh drugih primerih bi jih bilo treba predložiti takoj po pozitivnem mnenju o postopku za zdravila s centraliziranim dovoljenjem za promet ali v sedmih (7) dneh po koncu postopka z medsebojnim priznavanjem ali decentraliziranega postopka. Kadar sprememba vpliva na splošno zasnovo in berljivost zunanje in stične ovojnine ali navodila za uporabo, bi bilo treba ustreznim organom predložiti dvojnike ali vzorce.

—

v primeru združevanja skupin sprememb in združevanja sprememb v skupine v zvezi z več dovoljenji za promet ali postopkom za delitev dela je treba predložiti skupno spremno pismo in obrazec eAF skupaj s podporno dokumentacijo za vsako spremembo, za katero je bil vložen zahtevek, in po potrebi revidirane podatke o izdelku za vsako zadevno zdravilo. Tako bodo lahko ustrezni organi posodobili dokumentacijo v zvezi s posameznim dovoljenjem za promet, vključenim v postopek združevanja skupin sprememb/združevanja sprememb v skupine ali postopek za delitev dela, z ustreznimi spremenjenimi ali novimi informacijami;

—	pri spremembah, ki jih zahteva pristojni organ zaradi novih podatkov, predloženih npr. v skladu s pogoji po izdaji dovoljenja za promet ali obveznostmi v zvezi s farmakovigilanco, je treba spremnemu dopisu priložiti izvod zahtevka;

—

pri večjih spremembah tipa II ali razširitvi dovoljenja za promet je treba po potrebi zagotoviti posodobitev ali dodatek k splošnim povzetkom kakovosti ter nekliničnim ali kliničnim pregledom. Kadar so predložena poročila o neklinični ali klinični študiji, tudi če se predloži le eno poročilo, je treba v modul 2 vključiti povzetek;

—

v primeru razširitve dovoljenja za promet je treba predložiti podporne podatke v zvezi s predlagano razširitvijo. Smernice o ustreznih dodatnih študijah, ki so potrebne za vloge za razširitve, so na voljo v Prilogi II k poglavju 1 zvezka 2A Navodil predlagateljem (10). Poleg tega je treba predložiti celoten modul 1 z utemeljitvami o nepredložitvi podatkov ali dokumentov, vključenih v ustrezni oddelek modula 1.

Dodatne podrobnosti o tehničnih zahtevah v zvezi s predložitvijo vlog za spremembe so na voljo na spletnih mestih Agencije in koordinacijske skupine (CMD(h)) (11).

Imetniki morajo na zahtevo ustreznega organa takoj zagotoviti vse informacije v zvezi z uveljavitvijo določene spremembe.

Kadar je skupina sprememb sestavljena iz različnih tipov sprememb, jo je treba predložiti in obravnavati v skladu z „največjim“ tipom spremembe v skupini.

Kadar je to upravičeno, lahko Agencija in skupina CMD(h), kot je ustrezno, objavita nekatere primere, v katerih bi bile s tem povezane spremembe sprejemljive v okviru ene same vloge za spremembo brez združevanja sprememb v skupine.

2.1 Manjše spremembe tipa IA

V tem oddelku so navedena navodila za uporabo členov 7, 7a, 8, 11, 13a, 13d, 13e, 14, 17, 23 in 24 Uredbe o spremembah v zvezi z manjšimi spremembami tipa IA.

Uredba o spremembah in Priloga k tem smernicam določata seznam sprememb, ki se štejejo za manjše spremembe tipa IA.

V Prilogi k tem smernicam so pojasnjeni pogoji, ki jih je treba izpolniti, da se za spremembo uporablja postopek priglasitve sprememb tipa IA, pri čemer je določeno, katere manjše spremembe tipa IA je treba priglasiti takoj po uveljavitvi.

2.1.1 Predložitev manjših sprememb tipa IA

Manjše spremembe tipa IA ne zahtevajo predhodnega pregleda s strani pristojnih organov, preden jih imetnik lahko uveljavi. Vendar je treba priglasitev manjše spremembe tipa IA hkrati predložiti vsem ustreznim organom v 12 mesecih po uveljavitvi.

Manjše spremembe tipa IA, ki zahtevajo takojšnjo priglasitev v skladu s Prilogo k tem smernicam, je treba v nasprotju z zgoraj navedenim predložiti takoj po uveljavitvi, da se zagotovi stalen nadzor zdravila.

2.1.1.1 Združevanje sprememb v skupine

V skladu s členom 7(2) in členom 13d(2) Uredbe o spremembah (združevanje sprememb v skupine) lahko imetnik predloži več manjših sprememb tipa IA za isto dovoljenje za promet z zdravilom v okviru ene priglasitve. Pri izključno nacionalnih postopkih lahko taka priglasitev zajema tudi eno ali več enakih manjših sprememb tipa IA za več dovoljenj za promet, izdanih v isti državi članici.

Združevanje v skupine manjših sprememb tipa IA, za katere ni potrebna takojšnja priglasitev (samo za eno dovoljenje za promet), ne glede na način pridobitve dovoljenja za promet, se lahko brez odobritve ustreznih organov uporabi le v okviru letne posodobitve, kot je opisano v nadaljevanju (glej oddelek 2.1.1.3).

2.1.1.2 Združevanje skupin sprememb

Poleg zgoraj navedenega se lahko v skladu s členom 7a Uredbe o spremembah skupina manjših sprememb tipa IA predloži v eni priglasitvi za več dovoljenj za promet istega imetnika, če so priglašene spremembe enake za vsa zadevna dovoljenja za promet (združevanje skupin sprememb). Združevanje skupin sprememb je mogoče v naslednjih primerih:

—	ena ali več manjših sprememb tipa IA, navedenih v poglavjih E in Q Priloge k tem smernicam, priglašenih hkrati za več dovoljenj za promet, izdanih v skladu s postopkom z medsebojnim priznavanjem, decentraliziranim ali izključno nacionalnim postopkom v več državah članicah;

—	ena ali več manjših sprememb tipa IA, priglašenih hkrati za več dovoljenj za promet, izdanih v skladu s postopkom z medsebojnim priznavanjem ali decentraliziranim postopkom, z enako referenčno državo članico za navedene postopke;

—	ena ali več manjših sprememb tipa IA, priglašenih hkrati za več dovoljenj za promet, izdanih v skladu s centraliziranim postopkom;

—

ena ali več sprememb tipa IA, priglašenih hkrati za več dovoljenj za promet, izdanih v skladu s postopkom z medsebojnim priznavanjem, decentraliziranim ali izključno nacionalnim postopkom v več državah članicah, če se referenčni organ po posvetovanju z zadevnimi organi strinja s predlaganim združevanjem skupin sprememb.

Ker se izkušnje pridobivajo postopoma skozi čas, se lahko v prihodnosti opredelijo dodatni primeri, v takem primeru pa bodo na spletnih mestih Agencije in skupine CMD(h) zagotovljene ustrezne operativne smernice.

2.1.1.3 Letna posodobitev manjših sprememb tipa IA, ki ne zahtevajo takojšnje priglasitve

Manjše spremembe tipa IA, za katere ni potrebna takojšnja priglasitev, se zberejo in predložijo kot (i) letna posodobitev, (ii) del združevanja sprememb v skupine, skupaj s spremembami drugih tipov (kot je opisano v oddelkih 2.2.1 in 2.3.1 smernic), ali (iii) del združevanja skupin sprememb (kot je opisano zgoraj v oddelku 2.1.1.2). V primeru več kot ene manjše spremembe tipa IA mora letna posodobitev izpolnjevati pogoje za združevanje sprememb v skupine ali združevanje skupin sprememb, kot je določeno zgoraj.

Zadevni organ lahko izjemoma sprejme posamezne predložitve ene ali več manjših sprememb tipa IA, pri čemer upošteva primere, navedene na spletnih mestih Agencije in skupine CMD(h).

2.1.2 Manjše spremembe pregleda tipa IA po postopku z medsebojnim priznavanjem in izključno nacionalnem postopku

Referenčna država članica ali pristojni organ države članice pregleda manjšo spremembo tipa IA v 30 dneh po prejemu.

Referenčna država članica ali pristojni organ države članice v 30 dneh obvesti imetnika in po potrebi zadevne države članice o izidu navedenega pregleda. Kadar je treba zaradi dovoljenja za promet z zdravilom spremeniti sklep o izdaji navedenega dovoljenja za promet, vse vključene države članice spremenijo sklep o izdaji dovoljenja za promet v skladu s sprejeto spremembo v šestih (6) mesecih po prejemu izida pregleda, pod pogojem, da so bili vključenim državam članicam predloženi dokumenti, potrebni za spremembo dovoljenja za promet.

Kadar se kot del ene priglasitve predloži ena ali več manjših sprememb tipa IA, se imetnika dovoljenja za promet obvesti, katere spremembe so bile po pregledu sprejete ali zavrnjene. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom ne sme več uveljavljati zavrnjenih sprememb.

2.1.3 Manjše spremembe tipa IA po centraliziranem postopku

Agencija v 30 dneh po prejemu pregleda manjšo spremembo tipa IA, poročevalcu pa zgolj v vednost predloži izvod manjše spremembe tipa IA.

Agencija v 30 dneh obvesti imetnika o izidu pregleda. Kadar je izid ocene pozitiven in je potrebna sprememba sklepa Komisije o izdaji dovoljenja za promet, Agencija o tem obvesti Komisijo in pošlje revidirano dokumentacijo. V takem primeru Komisija posodobi sklep o izdaji dovoljenja za promet v 12 mesecih.

Kadar se kot del ene priglasitve predloži ena ali več manjših sprememb tipa IA, Agencija imetnika dovoljenja za promet nedvoumno obvesti, katere spremembe so bile po pregledu sprejete ali zavrnjene. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom ne sme več uveljavljati zavrnjenih sprememb.

2.2 Manjše spremembe tipa IB

V tem oddelku so navedena navodila za uporabo členov 7, 9, 11, 13b, 13d, 13e, 15, 17, 23 in 24 Uredbe o spremembah v zvezi z manjšimi spremembami tipa IB.

Uredba o spremembah in Priloga k tem smernicam določata seznam sprememb, ki se štejejo za manjše spremembe tipa IB. Take manjše spremembe je treba priglasiti pred uveljavitvijo. Po potrditvi formalno popolne priglasitve in obvestilu o začetku postopka mora imetnik pred uveljavitvijo spremembe počakati 30 dni in se tako prepričati, da ustrezni organi priglasitev štejejo za sprejemljivo.

2.2.1 Predložitev manjših sprememb tipa IB

Priglasitve manjših sprememb tipa IB mora imetnik hkrati predložiti vsem ustreznim organom.

2.2.1.1 Združevanje sprememb v skupine

Imetniki lahko predložitev več manjših sprememb tipa IB v zvezi z istim dovoljenjem za promet združijo v eno priglasitev ali namesto tega lahko združijo več manjših sprememb tipa IB z drugimi manjšimi spremembami za isto dovoljenje za promet, če to ustreza enemu od primerov iz Priloge III k Uredbi o spremembah ali če je bilo to predhodno dogovorjeno z referenčno državo članico, pristojnim nacionalnim organom ali Agencijo, kot je ustrezno.

V primeru zdravil, odobrenih po izključno nacionalnih postopkih, lahko imetnik prav tako združi več manjših sprememb tipa IB, ki vplivajo na več dovoljenj za promet v eni državi članici, ali eno ali več manjših sprememb tipa IB z drugimi manjšimi spremembami, ki vplivajo na več dovoljenj za promet v eni državi članici, če (i) so spremembe enake za vsa zadevna dovoljenja za promet, (ii) se spremembe hkrati predložijo pristojnemu nacionalnemu organu in (iii) se je pristojni organ predhodno strinjal z združevanjem sprememb v skupine.

2.2.1.2 Delitev dela

Kadar ista manjša sprememba tipa IB ali ista skupina manjših sprememb, kot je pojasnjeno zgoraj, vpliva na več dovoljenj za promet istega imetnika, mora imetnik te spremembe predložiti kot eno vlogo za delitev dela (glej oddelek 3 o delitvi dela). Če je bila vloga predložena kot ena ali več sprememb, vendar vsa zadevna dovoljenja za promet istega imetnika niso vključena v enotno vlogo za delitev dela, imetnik svojo vlogo dopolni.

2.2.2 Spremembe pregleda tipa IB po postopku z medsebojnim priznavanjem in izključno nacionalnem postopku

Priglasitve manjše spremembe tipa IB se obravnavajo, kot je opisano v nadaljevanju.

Referenčna država članica ali pristojni nacionalni organ, kot je ustrezno, v sedmih (7) dneh pred začetkom postopka preveri, ali se predlagana sprememba lahko šteje za manjšo spremembo tipa IB in ali je priglasitev formalno popolna (v nadaljnjem besedilu: validacija).

Kadar se predlagana sprememba ne šteje ali razvrsti kot manjša sprememba tipa IB v skladu s Prilogo k tem smernicam (vključno s posodobljeno elektronsko različico teh smernic) ali v priporočilu v skladu s členom 5 Uredbe o spremembah, pri čemer referenčna država članica ali pristojni nacionalni organ, kot je ustrezno, meni, da lahko znatno vpliva na kakovost, varnost ali učinkovitost zdravila, se o tem po potrebi nemudoma obvestijo imetnik in zadevne države članice. V takih primerih se od imetnika zahteva, da spremeni svojo vlogo in jo dopolni v skladu z zahtevami za večjo spremembo tipa II. Po prejemu formalno popolne revidirane vloge za spremembo se začne postopek ocenjevanja večje spremembe tipa II (glej oddelek 2.3.2).

Kadar referenčna država članica ali pristojni nacionalni organ, kot je ustrezno, meni, da se predlagana sprememba lahko šteje za manjšo spremembo tipa IB, je imetnik obveščen o izidu validacije in datumu o začetku postopka.

Pristojni organ v 30 dneh po potrditvi prejema formalno popolne priglasitve in obvestilu o začetku postopka imetnika obvesti o izidu postopka. Če pristojni organ imetnika ne obvesti o izidu postopka v 30 dneh od začetka postopka, se šteje, da je priglasitev sprejeta.

V primeru negativnega izida se lahko od imetnika zahteva, da v 30 dneh dopolni priglasitev, da obravnava razloge za naveden izid. Če imetnik tega ne stori, se šteje, da je bila sprememba zavrnjena.

Referenčna država članica ali pristojni nacionalni organ, kot je ustrezno, v 30 dneh po prejemu dopolnjene priglasitve obvesti imetnika o sprejetju ali zavrnitvi spremembe, vključno z razlogi za negativen izid. O tem so po potrebi obveščene zadevne države članice.

Če je bila skupina manjših sprememb predložena kot del ene priglasitve, referenčna država članica ali pristojni nacionalni organ, kot je ustrezno, imetnika in zadevne države članice obvesti, katere spremembe so bile sprejete ali zavrnjene. Imetnik lahko med postopkom umakne posamezne spremembe iz te skupine sprememb, preden referenčna država članica ali pristojni nacionalni organ zaključi pregled.

Pristojni organi po potrebi spremenijo dovoljenje za promet v šestih (6) mesecih po zaključku postopka. Vendar se lahko sprejete manjše spremembe tipa IB uveljavijo pred spremembo dovoljenja za promet.

2.2.3 Manjše spremembe tipa IB po centraliziranem postopku

Agencija obravnava priglasitve manjše spremembe tipa IB, kot je opisano v nadaljevanju.

Agencija v sedmih (7) dneh pred začetkom postopka preveri, ali se predlagana sprememba lahko šteje za manjšo spremembo tipa IB in ali je priglasitev formalno popolna (v nadaljnjem besedilu: validacija).

Kadar se predlagana sprememba ne šteje ali razvrsti kot manjša sprememba tipa IB v skladu s Prilogo k tem smernicam (vključno s posodobljeno elektronsko različico teh smernic) ali v priporočilu v skladu s členom 5 Uredbe o spremembah, pri čemer Agencija meni, da lahko znatno vpliva na kakovost, varnost ali učinkovitost zdravila, je imetnik obveščen o negativnem izidu. V takih primerih se od imetnika zahteva, da spremeni svojo vlogo in jo dopolni v skladu z zahtevami za večjo spremembo tipa II. Po prejemu formalno popolne revidirane vloge za spremembo se začne postopek ocenjevanja večje spremembe tipa II (glej oddelek 2.3.5).

Kadar Agencija meni, da se predlagana sprememba lahko šteje za manjšo spremembo tipa IB, je imetnik obveščen o izidu validacije in datumu začetka postopka.

Pri ocenjevanju priglasitve manjše spremembe tipa IB sodeluje poročevalec.

Agencija v 30 dneh po potrditvi prejema formalno popolne priglasitve in obvestilu o začetku postopka imetnika obvesti o izidu postopka. Če Agencija imetnika ne obvesti o izidu postopka v 30 dneh od začetka postopka, se šteje, da je priglasitev sprejeta.

V primeru negativnega izida se lahko od imetnika zahteva, da v 30 dneh dopolni priglasitev in ustrezno upošteva razloge za negativen izid. Če imetnik priglasitve ne dopolni v 30 dneh, kot je zahtevano, se priglasitev zavrne.

Agencija v 30 dneh po prejemu dopolnjene priglasitve imetnika obvesti o sprejetju ali zavrnitvi spremembe, vključno z razlogi za negativen izid.

Kadar se predloži skupina manjših sprememb kot del ene priglasitve, Agencija imetnika obvesti, katere spremembe so bile sprejete ali zavrnjene. Imetnik lahko med postopkom umakne posamezne spremembe iz skupine sprememb, preden Agencija zaključi svojo oceno.

Kadar je mnenje Agencije pozitivno, sprememba pa vpliva na pogoje sklepa Komisije o izdaji dovoljenja za promet, Agencija o tem obvesti Komisijo in pošlje zadevno dokumentacijo. Komisija po potrebi v 12 mesecih posodobi dovoljenje za promet. Vendar se lahko sprejeta manjša sprememba tipa IB uveljavi pred spremembo sklepa Komisije o izdaji dovoljenja za promet. Dogovorjene spremembe so vključene v priloge k vsem tekočim ali naknadnim regulativnim postopkom, zaradi katerih je treba izdati sklep Komisije.

2.3 Večje spremembe tipa II

V tem oddelku so navedena navodila za uporabo členov 7, 10, 11, 13, 13c, 13d, 13e, 16, 17, 23 in 24 Uredbe o spremembah v zvezi z večjimi spremembami tipa II.

Uredba o spremembah in Priloga k tem smernicam določata seznam sprememb, ki se štejejo za večje spremembe tipa II. Take večje spremembe morajo pred uveljavitvijo odobriti ustrezni organi.

2.3.1 Predložitev večjih sprememb tipa II

Vloge za večje spremembe tipa II mora imetnik hkrati predložiti vsem ustreznim organom.

2.3.1.1 Združevanje sprememb v skupine

Imetniki lahko predložitev več večjih sprememb tipa II v zvezi z istim dovoljenjem za promet združijo v eno vlogo ali namesto tega lahko združijo več večjih sprememb tipa II z drugimi večjimi spremembami za isto dovoljenje za promet, če to ustreza enemu od primerov iz Priloge III k Uredbi o spremembah ali če je bilo to predhodno dogovorjeno z referenčno državo članico, pristojnim nacionalnim organom ali Agencijo, kot je ustrezno.

V primeru zdravil, odobrenih po izključno nacionalnih postopkih, lahko imetnik prav tako združi več večjih sprememb tipa II, ki vplivajo na več dovoljenj za promet v eni državi članici, ali eno ali več večjih sprememb tipa II z drugimi manjšimi spremembami, ki vplivajo na več dovoljenj za promet v eni državi članici, če (i) so spremembe enake za vsa zadevna dovoljenja za promet, (ii) se spremembe hkrati predložijo pristojnemu nacionalnemu organu in (iii) se je pristojni organ predhodno strinjal z združevanjem sprememb v skupine.

2.3.1.2 Delitev dela

Kadar ista večja sprememba tipa II ali ista skupina sprememb, kot je pojasnjeno zgoraj, vpliva na več dovoljenj za promet istega imetnika, mora imetnik te spremembe predložiti kot eno vlogo za delitev dela (glej oddelek 3 o delitvi dela). Če je bila vloga predložena kot ena ali več sprememb, vendar vsa zadevna dovoljenja za promet istega imetnika niso vključena v enotno vlogo za delitev dela, imetnik svojo vlogo dopolni.

2.3.2 Ocena večje spremembe tipa II po postopku z medsebojnim priznavanjem in izključno nacionalnem postopku

Po prejemu vloge za spremembo tipa II se vloga obravnava, kot je opisano v nadaljevanju.

Referenčna država članica ali pristojni nacionalni organ, kot je ustrezno, pred začetkom postopka potrdi prejem formalno popolne vloge za večjo spremembo tipa II. Imetnik in zadevne države članice so po potrebi obveščeni o časovnem razporedu, prav tako pred začetkom postopka.

V primeru postopka z medsebojnim priznavanjem referenčna država članica pripravi osnutek poročila o oceni in sklep o vlogi v skladu s predvidenim časovnim razporedom. Oboje se nato pošlje imetniku v vednost in zadevnim državam članicam, ki pošljejo svoje pripombe referenčni državi članici v rokih, določenih v časovnem razporedu.

Referenčna država članica ali pristojni nacionalni organ, kot je ustrezno, lahko med postopkom od imetnika zahteva, da predloži dodatne informacije, pri čemer se postopek začasno ustavi, dokler ne prejme informacij.

2.3.3 Izid ocene spremembe tipa II po postopku z medsebojnim priznavanjem

Referenčna država članica po prejemu odgovora imetnika dokonča osnutek poročila o oceni in sklep o vlogi ter ju pošlje zadevnim državam članicam, da predložijo pripombe, in v vednost imetniku.

Zadevne države članice v 30 dneh po prejemu poročila o oceni in sklepa potrdijo sklep in o tem obvestijo referenčno državo članico, razen če se ugotovi morebitno resno tveganje za javno zdravje, zaradi katerega zadevna država članica tega ne more storiti. Zadevna država članica mora v 30 dneh obvestiti referenčno državo članico in navesti podrobne razloge za svoje stališče.

Referenčna država članica nato vlogo preda koordinacijski skupini, ki v zvezi s spornimi točkami uporabi člen 29(3), (4) in (5) Direktive 2001/83/ES, ter o tem ustrezno obvesti imetnika in zadevne države članice. Imetnik ne more sprožiti napotitve zadeve.

Kadar se vloga v zvezi s skupino sprememb, ki vključuje vsaj večjo spremembo tipa II, predloži koordinacijski skupini, se sprejetje sklepa o spremembah, ki niso predmet napotitve, začasno ustavi, dokler se postopek napotitve ne zaključi. To velja tudi v primeru predložitve zadeve Odboru za zdravila za uporabo v humani medicini (v nadaljnjem besedilu: Odbor) v skladu s členi 32, 33 in 34 Direktive 2001/83/ES. Vendar koordinacijska skupina in po potrebi Odbor obravnavata le spremembe, pri katerih je bilo ugotovljeno možno resno tveganje za zdravje ljudi, tj. ne o celotni skupini sprememb.

Referenčna država članica obvesti imetnika in zadevne države članice o sprejetju ali zavrnitvi spremembe, vključno z razlogi za negativen izid.

Kadar se več večjih sprememb tipa II ali skupina večjih sprememb tipa II z drugimi manjšimi spremembami predložijo kot ena vloga, referenčna država članica imetnike in zadevne države članice obvesti, katere spremembe so bile sprejete ali zavrnjene. Imetnik lahko med postopkom umakne posamezne spremembe iz skupine sprememb, preden referenčna država članica zaključi postopek.

Sprejete večje spremembe tipa II se lahko uveljavijo 30 dni po tem, ko referenčna država članica obvesti imetnika o sprejetju sprememb, če so bili vključenim državam članicam predloženi dokumenti, potrebni za spremembo dovoljenja za promet. Če je bila vloga predmet napotitve zadeve, se spremembe ne smejo uveljaviti, dokler v postopku napotitve zadeve ni ugotovljeno, da so spremembe sprejete. Spremembe, ki so združene v skupino, vendar niso predmet napotitve zadeve, pa se lahko uveljavijo, če jih je sprejela referenčna država članica.

Ko so spremembe sprejete, pristojni organi vključenih držav članic po potrebi spremenijo dovoljenje za promet, da se upoštevajo spremembe, pod pogojem, da so bili vključenim državam članicam predloženi dokumenti, potrebni za spremembo dovoljenja za promet.

Spremembe v zvezi z varnostnimi vprašanji je treba uveljaviti takoj.

2.3.4 Izid ocene večje spremembe tipa II po izključno nacionalnem postopku

Pristojni nacionalni organ po prejemu odgovora imetnika dokonča svoj sklep o vlogi in imetnika obvesti o sprejetju ali zavrnitvi spremembe, vključno z razlogi za negativen izid.

Kadar se več večjih sprememb tipa II ali skupina večjih sprememb tipa II z drugimi manjšimi spremembami predložijo kot ena vloga, pristojni nacionalni organ imetnika obvesti, katere spremembe so bile sprejete ali zavrnjene. Imetnik lahko med postopkom umakne posamezne spremembe iz skupine sprememb, preden pristojni nacionalni organ zaključi svojo oceno.

Pristojni organ države članice v dveh mesecih po sprejetju spremembe po potrebi spremeni dovoljenje za promet, da se upošteva sprememba, pod pogojem, da je prejel dokumente, potrebne za spremembo dovoljenja za promet.

Sprejeta večja sprememba tipa II se lahko uveljavi, ko pristojni nacionalni organ obvesti imetnika o sprejetju sprememb, pod pogojem, da so bili predloženi dokumenti, potrebni za spremembo dovoljenja za promet.

Spremembe v zvezi z varnostnimi vprašanji je treba uveljaviti takoj.

2.3.5 Večja sprememba tipa II po centraliziranem postopku

Agencija po prejemu spremembe tipa II vlogo obravnava, kot je opisano v nadaljevanju.

Agencija potrdi prejem formalno popolne vloge za večjo spremembo tipa II pred začetkom postopka. Imetnik je na začetku postopka obveščen o časovnem razporedu.

Agencija pripravi poročilo o oceni in mnenje o vlogi. Agencija lahko med postopkom od imetnika zahteva, da predloži dodatne informacije, pri čemer se postopek začasno ustavi, dokler ne prejme informacij.

Časovni okvir, v katerem mora Odbor oceniti odgovore, je odvisen od zapletenosti in količine podatkov, ki jih je treba predložiti imetniku. Časovni razpored ocenjevanja je na voljo na spletnem mestu Agencije.

Na zahtevo Odbora ali imetnika se lahko pripravi ustna obrazložitev, kadar je to primerno.

2.3.6 Izid ocene večje spremembe tipa II po centraliziranem postopku

Agencija po sprejetju mnenja imetnika v 15 dneh obvesti, ali je mnenje pozitivno ali negativno, vključno z razlogi za negativno mnenje.

Kadar se več večjih sprememb tipa II ali skupina večjih sprememb tipa II z drugimi manjšimi spremembami predložijo kot ena vloga, Agencija izda mnenje o izidu postopka. Navedeno mnenje vključuje seznam vseh sprememb, ki se ne štejejo za sprejemljive. Imetnik lahko med postopkom umakne posamezne spremembe iz skupine sprememb, preden Agencija sprejme mnenje.

Postopek ponovnega pregleda iz člena 9(2) Uredbe (ES) št. 726/2004 se uporablja tudi za mnenja, sprejeta za večje spremembe tipa II.

Kadar je mnenje Agencije pozitivno, sprememba pa vpliva na pogoje sklepa Komisije o izdaji dovoljenja za promet, Agencija uradno obvesti Komisijo o svojem mnenju in razlogih zanj ter pošlje potrebne dokumente za spremembo dovoljenja za promet.

Komisija po prejemu mnenja in ustreznih informacij v zvezi s primeri iz člena 23(1a) Uredbe o spremembah v dveh mesecih spremeni dovoljenje za promet.

V primeru drugih sprememb Komisija spremeni sklep o izdaji dovoljenja za promet v 12 mesecih.

Sprejeta večja sprememba tipa II, ki zahteva spremembo sklepa Komisije o izdaji dovoljenja za promet v dveh mesecih, se lahko uveljavi šele, ko je imetnik obveščen o sklepu Komisije. Kadar sklepa o izdaji dovoljenja za promet z zdravilom ni treba spremeniti v dveh mesecih ali kadar sprejeta sprememba ne vpliva na pogoje navedenega sklepa, se sprememba lahko uveljavi, ko Agencija obvesti imetnika, da je njeno mnenje pozitivno.

Spremembe v zvezi z varnostnimi vprašanji je treba uveljaviti takoj.

2.4 Razširitve

V Prilogi I k Uredbi o spremembah je naveden seznam sprememb, ki se obravnavajo kot razširitve. V skladu s členom 19 Uredbe o spremembah se take vloge ocenijo po enakem postopku, kot velja za izdajo prvotnega dovoljenja za promet, na katero se nanašajo. Za razširitev se izda novo dovoljenje za promet ali pa se razširitev vključi v prvotno dovoljenje za promet, na katero se nanaša.

Imetnik mora vloge za razširitev hkrati predložiti vsem ustreznim organom.

Imetniki lahko predložitev več razširitev združijo v eno vlogo ali namesto tega lahko združijo eno ali več razširitev z eno ali več drugimi spremembami v zvezi z istim dovoljenjem za promet, če to ustreza enemu od primerov iz Priloge III k Uredbi o spremembah ali če je bilo to predhodno dogovorjeno z referenčno državo članico, pristojnim nacionalnim organom ali Agencijo, kot je ustrezno. Uredba o spremembah pri vlogah za razširitev ne predvideva delitve dela.

2.5 Letna posodobitev cepiv proti človeški gripi in človeškemu koronavirusu

V tem oddelku so navedena navodila za uporabo členov 12, 13f in 18 Uredbe o spremembah v zvezi z letno posodobitvijo cepiv proti človeški gripi.

Za letno spremembo učinkovin za namene letne posodobitve cepiva proti človeški gripi je na voljo poseben hiter postopek sprememb, da se izpolni priporočilo EU v zvezi s sestavo cepiva proti sevom virusa človeške gripe za prihodnjo sezono.

Za vse druge spremembe cepiv proti človeški gripi se uporabljajo postopki, ki so predvideni v drugih oddelkih teh smernic.

Hitri postopek je sestavljen iz dveh korakov: v prvem koraku se ocenijo upravni in kakovostni podatkovni elementi, kot je povzetek glavnih značilnosti zdravila, označevanje in navodila za uporabo ter kemična, farmacevtska in biološka dokumentacija, v drugem koraku pa se ocenijo morebitni dodatni podatki.

Imetnikom se svetuje, da se o predložitvah letnih posodobitev vnaprej dogovorijo z referenčno državo članico, pristojnim nacionalnim organom ali Agencijo, kot je ustrezno.

Agencija bo po potrebi določila postopek letne posodobitve cepiv proti človeškemu koronavirusu. Ta postopek se uporabi po objavi obvestila na spletnem mestu Agencije. V obvestilu se navedejo tudi podrobnosti o postopku, vključno s časovnim okvirom za vlogo.

Cepiva proti človeški gripi in koronavirusu se lahko posodobijo zunaj letnega postopka. V takih primerih je treba vnaprej vzpostaviti stik z ustreznim organom, da se dogovori o tem postopku, svežnju podatkov (vključno s strukturo in vsebino modula 3) in časovnem razporedu.

Poleg tega člen 21 Uredbe o spremembah določa poseben nujen postopek v primeru pandemije človeške gripe ali človeškega koronavirusa, kot ga je priznala Komisija, v skladu z Uredbo (EU) 2022/2371 Evropskega parlamenta in Sveta (12) (glej oddelek 2.6).

2.5.1 Predložitev vlog za spremembo za letno posodobitev cepiv proti človeški gripi

Spremembe, ki zadevajo spremembe učinkovine za letno posodobitev vlog za cepiva proti človeški gripi, je treba predložiti referenčni državi članici in vsem zadevnim državam članicam, pristojnemu nacionalnemu organu ali Agenciji, kot je ustrezno.

2.5.2 Ocena sprememb za letne posodobitve cepiv proti človeški gripi po postopku z medsebojnim priznavanjem

Referenčna država članica obravnava vloge za letno posodobitev, kot je opisano v nadaljevanju.

Referenčna država članica potrdi prejem formalno popolne vloge v sedmih (7) dneh ter obvesti imetnika in vključene države članice o začetku postopka.

Referenčna država članica pripravi poročilo o oceni in sklep o vlogi, pri čemer najprej obravnava administrativne podatke in podatke o kakovosti. Referenčna država članica mora oceno in osnutek sklepa poslati v 45 dneh, kot je določeno v Uredbi o spremembah. Da se zagotovi dovolj časa za oceno dodatnih podatkov (kot so klinični podatki in podatki o stabilnosti), se od referenčne države članice pričakuje, da oceno administrativnih podatkov in podatkov o kakovosti zaključi v 30 dneh od prejema formalno popolne vloge.

Referenčna država članica lahko od imetnika zahteva, da predloži dodatne informacije, kot so klinični podatki ali podatki o stabilnosti, in v tem primeru o tem obvesti zadevne države članice. Kadar se imetniku pošlje zahteva za dodatne informacije, se postopek začasno ustavi, dokler se ne predložijo zahtevane informacije.

Referenčna država članica nato pošlje svoje poročilo o oceni in osnutek sklepa zadevnim državam članicam. Zadevne države članice v 12 dneh od prejema sprejmejo sklep ter o navedenem sklepu obvestijo imetnika in referenčno državo članico.

2.5.3 Ocena sprememb za letno posodobitev cepiv proti človeški gripi po izključno nacionalnem postopku

Pristojni nacionalni organ obravnava vloge za letno spremembo cepiv proti človeški gripi, kot je opisano v nadaljevanju.

Pristojni nacionalni organ potrdi prejem formalno popolne vloge za letno spremembo cepiva proti človeški gripi in o tem obvesti imetnika.

Pristojni nacionalni organ lahko med ocenjevanjem od imetnika zahteva, da predloži dodatne informacije, kot so klinični podatki ali podatki o stabilnosti, pri čemer se v tem primeru postopek začasno ustavi, dokler ne prejme zahtevanih informacij.

Pristojni nacionalni organ v 45 dneh po prejemu formalno popolne vloge dokonča oceno, vključno s sklepom o vlogi, in imetnika obvesti o sprejetju ali zavrnitvi spremembe, vključno z razlogi za negativen izid.

2.5.4 Ocena sprememb za letno posodobitev cepiv proti človeški gripi in človeškemu koronavirusu po centraliziranem postopku

Agencija obravnava vloge za letno posodobitev cepiv proti človeški gripi, kot je opisano v nadaljevanju.

Agencija potrdi prejem formalno popolne vloge za letno spremembo cepiva proti človeški gripi v sedmih dneh in obvesti imetnika o začetku postopka.

Agencija ima za oceno vloge na voljo do 55 dni od začetka postopka. Agencija pripravi poročilo o oceni in mnenje o vlogi. Agencija lahko od imetnika zahteva, da predloži dodatne informacije, kot so klinični podatki ali podatki o stabilnosti, pri čemer se v tem primeru postopek začasno ustavi, dokler ne prejme zahtevanih informacij.

Kadar je to potrebno, lahko Komisija na podlagi mnenja Agencije spremeni sklep o izdaji dovoljenja za promet.

Ta postopek se lahko izvede v primeru cepiva proti človeškemu koronavirusu, ko je objava objavljena na spletnem mestu Agencije. V obvestilu se navedejo podrobnosti postopka, vključno s časovnim razporedom za vlogo. Če takega namenskega postopka ni, bi bilo treba vsako posodobitev cepiva proti človeškemu koronavirusu obdelati v skladu z oddelkom 2.6, opisanim v nadaljevanju.

2.6 Cepiva za uporabo v humani medicini za obravnavanje morebitnih ali potrjenih izrednih razmer v javnem zdravju v Uniji

V skladu s prilogama I in II k Uredbi o spremembah je mogoče posodobiti učinkovine odobrenih cepiv proti človeški gripi, cepiv proti koronavirusu ali katerega koli drugega cepiva za ljudi, s katerim bi se lahko obravnavale izredne razmere v javnem zdravju v Evropski uniji.

Kot je razvidno iz Priloge II, so take spremembe razvrščene kot večje spremembe tipa II.

Imetnikom se svetuje, da se o predložitvi takih sprememb vnaprej dogovorijo z Agencijo ali po potrebi z referenčno državo članico ali pristojnim nacionalnim organom, da se preuči primernost spremembe učinkovine, pri čemer se upoštevajo (i) epidemiološke razmere, (ii) stopnja nujnosti, (iii) sveženj podatkov, vključno s strukturo modula 3, in (iv) roki.

Za vsako drugo spremembo odobrenih cepiv proti človeški gripi, cepiv proti koronavirusu ali katerega koli drugega cepiva za ljudi, s katero bi se lahko obravnavale izredne razmere v javnem zdravju v Uniji in ni neposredno povezana s spremembami učinkovine, se upoštevajo ustrezni postopki za spremembo iz drugih oddelkov teh smernic. Za cepiva proti koronavirusu ali katero koli drugo cepivo za ljudi, s katerimi bi se lahko obravnavale izredne razmere v javnem zdravju v Uniji, je lahko dovoljeno dodati učinkovino na podlagi istega dovoljenja za promet, če se s tem strinjajo ustrezni organi. To lahko privede do soobstoja različnih različic cepiva (npr. različnih serotipov, sevov, antigenov ali kodirajočih zaporedij ali kombinacije serotipov, sevov, antigenov ali kodirajočih zaporedij).

Da bi se zagotovilo ustrezno razlikovanje med različnimi različicami cepiva ter olajšali sledljivost in farmakovigilanca, morajo imetniki v izmišljeno ime vključiti kvalifikatorje ali okrajšave. Poleg tega bo v primeru zgoraj navedenega soobstoja razlikovanje v embalaži različnih različic cepiva bistvenega pomena.

V skladu s členom 21 Uredbe o spremembah lahko ustrezni organ med izrednimi razmerami v javnem zdravju, ki jih Komisija razglasi v skladu z Uredbo (EU) 2022/2371, tudi če manjkajo nekateri farmacevtski, neklinični ali klinični podatki, izjemoma in začasno sprejme spremembo pogojev dovoljenja za promet s cepivom za ljudi proti patogenu, ki povzroča izredne razmere v javnem zdravju.

2.7 Nujni varnostni ukrepi

V skladu s členom 22 Uredbe o spremembah lahko imetnik v primeru tveganja za javno zdravje pri zdravilih sprejme začasne „nujne varnostne ukrepe“.

To pomeni začasne spremembe pogojev dovoljenja za promet zaradi novih informacij, ki vplivajo na varno uporabo zdravila. Te nujne spremembe je treba naknadno uvesti v dovoljenje za promet z ustrezno spremembo.

Imetnik mora o ukrepih, ki jih je treba uvesti, nemudoma obvestiti vse ustrezne organe.

Če pristojni organ v 24 urah po prejemu navedenih informacij ne vloži ugovora, se nujni varnostni ukrepi štejejo za sprejete. Izvesti jih je treba v časovnem okviru, glede katerega se dogovorijo referenčna država članica, pristojni nacionalni organ ali Agencija in imetnik.

Nujne varnostne ukrepe lahko uvede tudi Komisija v zvezi z zdravili s centraliziranim dovoljenjem za promet ali ustrezni organi držav članic v primeru tveganja za javno zdravje, povezanega z zdravili.

Imetnik mora ustrezno vlogo za spremembo v zvezi z nujnimi varnostnimi ukrepi, ne glede na to, ali jo zahteva imetnik ali uvedejo Komisija ali ustrezni organi držav članic, čim prej, najpozneje v 15 dneh, predložiti vsem ustreznim organom.

2.8 Izjava o skladnosti z Uredbo o pediatričnih zdravilih

Uredba (ES) št. 1901/2006 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 12. decembra 2006 o zdravilih za pediatrično uporabo (13) (v nadaljnjem besedilu: Uredba o pediatričnih zdravilih) določa nagrade ob pridobitvi izjave o skladnosti v primeru dokončanja načrta pediatričnih raziskav in vključitve rezultatov študij v podatke o zdravilu:

—

v skladu s členom 36(1) Uredbe o pediatričnih zdravilih je imetnik dodatnega varstvenega certifikata upravičen do šestmesečnega podaljšanja obdobja iz Uredbe (ES) št. 469/2009 Evropskega parlamenta in Sveta (14) pod določenimi pogoji, ki vključujejo dodatek izjave iz člena 28(3) Uredbe o pediatričnih zdravilih v dovoljenje za promet (v nadaljnjem besedilu: izjava o skladnosti);

—

v skladu s členom 37 Uredbe o pediatričnih zdravilih je imetnik dovoljenja za promet z zdravilom siroto upravičen, da se desetletno obdobje iz člena 8(1) Uredbe (ES) št. 141/2000 Evropskega parlamenta in Sveta (15) podaljša na dvanajst let pod določenimi pogoji, ki vključujejo dodatek izjave o skladnosti v dovoljenje za promet.

Kadar je zdravilo odobreno, člen 23a Uredbe o spremembah določa postopek za dodajanje izjave o skladnosti v dovoljenje za promet, ko so izpolnjene zahteve iz Uredbe o pediatričnih zdravilih. Izjava o skladnosti bi morala biti vključena v ustrezno spremembo, npr. predložitev rezultatov študij v okviru načrtov pediatričnih raziskav ustreznemu organu po dokončanju načrtov. Ko je potrjeno, da so vsi primerni pogoji izpolnjeni, ustrezni organ vključi izjavo o skladnosti v tehnično dokumentacijo dovoljenja za promet.

Za namene pravne varnosti ustrezni organ v 30 dneh po zaključku zadevnega ocenjevanja imetniku predloži potrdilo, da je izjava o skladnosti vključena v tehnično dokumentacijo.

3. POSTOPKOVNA NAVODILA O DELITVI DELA

V skladu s členom 20 Uredbe o spremembah morajo imetniki v eni vlogi predložiti enako manjšo spremembo tipa IB, enako večjo spremembo tipa II ali enako skupino sprememb, ki ustrezajo enemu od primerov iz Priloge III k Uredbi o spremembah ali v dogovoru z referenčno državo članico, pristojnim nacionalnim organom ali Agencijo (kot je ustrezno) in ne vsebujejo razširitve, ki vpliva na več dovoljenj za promet, izdanih v skladu z nacionalnimi postopki, postopki z medsebojnim priznavanjem, decentraliziranimi ali centraliziranimi postopki, v več kot eni državi članici in v lasti istega imetnika, v kateri koli kombinaciji.

Da se prepreči podvajanje dela pri presoji takšnih sprememb, je bil vzpostavljen postopek za delitev dela, po katerem en organ (v nadaljnjem besedilu: referenčni organ) obravnava spremembo v imenu drugih zadevnih organov. Kadar je vključeno vsaj eno centralizirano dovoljenje za promet, je referenčni organ Agencija. Če v delitev dela ni vključeno nobeno centralizirano dovoljenje za promet, referenčni organ predlaga imetnik. Če se niti eden od pristojnih organov, ki jih predlaga imetnik, ne strinja, da bo deloval kot referenčni organ, referenčni organ izbere koordinacijska skupina.

Da se lahko uporabi postopek za delitev dela, morajo enake spremembe veljati za različna zadevna zdravila, pri čemer ocena morebitnega učinka, značilnega za zdravilo, ne bo potrebna ali pa bo omejena. Če je za enake spremembe različnih dovoljenj za promet potrebna predložitev posameznih podpornih podatkov za določena zadevna zdravila ali ločena ocena za zdravilo, se delitev dela pri takšnih spremembah ne more uporabljati.

Kadar je to utemeljeno in v dogovoru s pristojnimi organi držav članic in Agencijo, kot ustrezno, se lahko imetniki odločijo tudi za uporabo postopka za delitev dela iz tega oddelka, kadar se manjša sprememba tipa IB ali večja sprememba tipa II ali skupina sprememb, pri kateri je najmanj ena od sprememb manjša sprememba tipa IB ali večja sprememba tipa II, ki ne vsebuje nobene razširitve, nanaša na več dovoljenj za promet več imetnikov v več kot eni državi članici.

3.1 Predložitev vloge za spremembo v okviru delitve dela

Spremembo ali skupino sprememb za delitev dela je treba predložiti na način, določen v oddelku 2 zgoraj, ter v obliki enega celovitega svežnja za predložitev, ki zajema vse spremembe vseh zdravil.

Vloge za delitev dela je treba predložiti vsem ustreznim organom.

Postopki delitve dela morajo ustrezati ocenjevalnemu obdobju najvišje razvrščene od vključenih vrst sprememb.

3.2 Ocena delitve dela, ki vključuje druga zdravila kot tista s centraliziranim dovoljenjem za promet

Kadar prihodnji postopek delitve dela ne vpliva na nobeno centralizirano dovoljenje za promet, imetnik pred predložitvijo vloge za delitev dela obvesti pristojni organ države članice, ki ga izbere za referenčni organ. Izbrani organ imetniku potrdi, da bo deloval kot referenčni organ. V skladu s tretjim pododstavkom člena 20(3) Uredbe o spremembah lahko koordinacijska skupina določi drug ustrezni organ, ki na zahtevo pomaga referenčnemu organu. Če se niti eden od pristojnih organov, ki jih predlaga imetnik, ne strinja, da bo deloval kot referenčni organ, ga določi koordinacijska skupina.

Referenčni organ po prejemu vloge za delitev dela to obravnava po postopku, opisanem v nadaljevanju.

Referenčni organ potrdi prejem formalno popolne vloge za delitev dela. Imetnik in vključene države članice so na začetku postopka obveščeni o časovnem razporedu.

Referenčni organ pripravi osnutek mnenja v skladu s tem časovnim razporedom ter ga pošlje v vednost zadevnim državam članicam in imetniku. Zadevne države članice nato pošljejo svoje pripombe v rokih, določenih v časovnem razporedu.

Referenčni organ lahko med postopkom od imetnika dovoljenja za promet z zdravilom zahteva, da predloži dodatne informacije, pri čemer se postopek začasno ustavi, dokler informacije niso prejete.

3.3 Izid ocene delitve dela, ki vključuje druga zdravila kot tista s centraliziranim dovoljenjem za promet

Referenčni organ po prejemu imetnikovih pojasnil glede dodatnih informacij dokončno oblikuje mnenje o vlogi ter obvesti zadevne države članice in imetnika.

V primeru pozitivnega mnenja se mnenju priloži seznam nesprejemljivih sprememb. V primeru negativnega mnenja je treba obrazložiti razloge zanj.

Kadar je ustrezno, zadevne države članice v 30 dneh po njegovem prejemu potrdijo mnenje in o tem obvestijo referenčni organ, razen če se ugotovi morebitno resno tveganje za javno zdravje, zaradi katerega zadevna država članica ne more priznati mnenja referenčnega organa. V takih primerih zadevna država članica v 30 dneh po prejemu mnenja obvesti referenčni organ in poda podrobno izjavo o razlogih za svoje stališče.

Referenčni organ nato vlogo preda koordinacijski skupini, ki v zvezi s spornimi točkami uporabi člen 29(3), (4) in (5) Direktive 2001/83/ES, ter o tem ustrezno obvesti imetnika in vključene države članice. Imetnik ne more sprožiti take napotitve zadeve.

V primeru napotitve zadeve na koordinacijsko skupino CMD(h) se postopek v zvezi s sklepom o vlogi za delitev dela začasno ustavi, dokler ni sprejet sklep o postopku napotitve zadeve. To velja tudi za napotitve zadeve na odbor v skladu s členi 32 do 34 Direktive 2001/83/ES.

Vključene države članice v 30 dneh po odobritvi mnenja ali, v primeru napotitve zadeve, priglasitvi sporazuma koordinacijske skupine ali od sklepa Komisije, kakor je primerno, ustrezno spremenijo dovoljenje za promet, pod pogojem, da so bili vključenim državam članicam predloženi dokumenti, potrebni za spremembo dovoljenja za promet.

Manjša sprememba tipa IB, sprejeta v postopku delitve dela, se lahko izvede, ko referenčni organ izda pozitivno mnenje.

Večje spremembe tipa II, tudi tiste, ki vključujejo združene manjše spremembe tipa IB in so sprejete v postopku delitve dela, se lahko uveljavijo 30 dni po prejemu pozitivnega mnenja referenčnega organa, pod pogojem, da so bili vključenim državam članicam predloženi dokumenti, potrebni za spremembo dovoljenja za promet. Če je bila vloga predmet napotitve zadeve, se spremembe ne smejo uveljaviti, dokler v postopku napotitve zadeve ni ugotovljeno, da so spremembe sprejete.

3.4 Ocena delitve dela, ki vključuje zdravila s centraliziranim dovoljenjem za promet

Kadar prihodnji postopek delitve dela vpliva na centralizirano dovoljenje za promet, imetnik pred predložitvijo vloge za delitev dela o tem obvesti Agencijo.

Agencija po prejemu vloge za delitev dela, ki vpliva na vsaj eno centralizirano dovoljenje za promet, to vlogo obravnava po naslednjem postopku:

Agencija potrdi prejem formalno popolne vloge za delitev dela in takoj sproži postopek. Imetnik je na začetku postopka obveščen o sprejetem časovnem razporedu.

Agencija imenuje poročevalca in v nekaterih primerih tudi soporočevalca, ki vodi postopek.

Agencija lahko med postopkom zahteva dodatne informacije, pri čemer se postopek začasno ustavi, dokler teh informacij ne prejme. Na zahtevo ustreznega odbora ali imetnika dovoljenja za promet z zdravilom se lahko pripravi ustna obrazložitev, kadar je to primerno.

3.5 Izid ocene delitve dela, ki vključuje zdravila s centraliziranim dovoljenjem za promet

Agencija do konca postopka sprejme mnenje o vlogi, vključno s poročilom o oceni. O tem obvesti imetnika in vključene države članice. V primeru nestrinjanja z mnenjem lahko imetniki zahtevajo, da se mnenje ponovno pregleda v skladu s postopkom iz člena 9(2) Uredbe (ES) št. 726/2004.

Kadar je mnenje Agencije pozitivno, sprememba pa vpliva na pogoje sklepa Komisije o izdaji dovoljenja za promet, Agencija posreduje Komisiji svoje mnenje in razloge zanj, skupaj s potrebnimi dokumenti za spremembo dovoljenja za promet.

Če Agencija meni, da so nekatere spremembe nesprejemljive, je treba seznam nesprejemljivih sprememb priložiti mnenju. Spremembe lahko veljajo za sprejemljive zgolj za nekatera zadevna zdravila.

Po prejemu pozitivnega mnenja vključenih držav članic ali Komisije se sprejmejo naslednji ukrepi:

—

Za zdravila, odobrena po postopku z medsebojnim priznavanjem ali po decentraliziranem postopku, morajo vključene države članice odobriti mnenje in po potrebi spremeniti nacionalna dovoljenja za promet v 60 dneh, pod pogojem, da so bili predloženi dokumenti, potrebni za spremembo dovoljenja za promet.

Manjše spremembe tipa IB, z izjemo združenih z večjimi spremembami tipa II, se lahko uveljavijo po prejemu pozitivnega mnenja Agencije.

Večje spremembe tipa II in manjše spremembe tipa IB, združene z večjo spremembo tipa II, se lahko uveljavijo 30 dni po prejemu pozitivnega mnenja Agencije, če so bili dokumenti, potrebni za spremembo dovoljenja za promet, predloženi vključenim državam članicam in vloga ni bila predmet napotitve zadeve.

—	Za zdravila s centraliziranim dovoljenjem za promet Komisija po prejemu mnenja in ustreznih informacij v dveh mesecih v primerih iz člena 23(1a) Uredbe o spremembah spremeni dovoljenje za promet. V primeru drugih sprememb Komisija spremeni sklep o izdaji dovoljenja za promet v 12 mesecih.

Manjše spremembe tipa IB, z izjemo združenih z večjimi spremembami tipa II, se lahko uveljavijo po prejemu pozitivnega mnenja Agencije.

Večje spremembe tipa II in manjše spremembe tipa IB, združene z večjo spremembo tipa II, z izjemo sprememb, ki zahtevajo sprejetje sklepa Komisije v dveh mesecih, se lahko uveljavijo v 30 dneh po prejemu pozitivnega mnenja Agencije, pod pogojem, da so bili predloženi dokumenti, potrebni za spremembo dovoljenja za promet.

4. PRILOGA

Prilogo sestavljajo štiri poglavja, v katerih so razvrščene naslednje spremembe: (E) upravne spremembe, (Q) spremembe v zvezi s kakovostjo; (C) spremembe v zvezi z varnostjo, učinkovitostjo in farmakovigilanco ter (M) posebne spremembe v zvezi z glavnim dosjejem o plazmi in glavnim dosjejem o antigenu cepiva.

V primeru, da se je treba v tej prilogi sklicevati na posamezne spremembe, je treba zadevno spremembo navesti z uporabo veljavnih elementov naslednje strukture: X.N.x.n („oznaka spremembe“)

—	X pomeni veliko tiskano črko poglavja v tej prilogi, v katero je vključena sprememba (npr. E, Q, C ali M),

—	N pomeni rimsko številko oddelka znotraj poglavja, v katerem je navedena sprememba (npr. I, II, III itd.),

—	x pomeni črko pododdelka znotraj poglavja, v katerem je navedena sprememba (npr. a, b, c itd.),

—	n pomeni številko, ki je v tej prilogi dodeljena posamezni spremembi (npr. 1, 2, 3 itd.).

Ta priloga vsebuje za vsako poglavje:

—

seznam sprememb, ki jih je treba razvrstiti kot manjše spremembe tipa IA ali večje spremembe tipa II v skladu z opredelitvami iz člena 2 in Priloge II k Uredbi o spremembah. Navedeno je tudi, katere manjše spremembe tipa IA je treba takoj priglasiti v skladu s členi 8(1), 13a(1) in 14(1) Uredbe o spremembah;

—	seznam sprememb, ki se štejejo za manjšo spremembo tipa IB. V skladu s členom 3 Uredbe o spremembah se ta kategorija uporablja privzeto. Zato se v tej prilogi ne poskuša vzpostaviti izčrpnega seznama za to skupino sprememb.

Priloga ne obravnava razvrstitve razširitev, ki so izčrpno navedene v Prilogi I k Uredbi o spremembah. Vse spremembe, opredeljene v Prilogi I k Uredbi o spremembah, je treba obravnavati kot razširitve dovoljenj za promet z zdravili, vse druge spremembe niso razvrščene tako.

Če eden ali več pogojev iz te priloge za manjšo spremembo tipa IA ni izpolnjenih, se lahko zadevna sprememba predloži kot manjša sprememba tipa IB (v nadaljnjem besedilu: samodejna sprememba tipa IB) pod isto oznako, razen če je sprememba posebej razvrščena kot večja sprememba tipa II v tej prilogi ali priporočilu v skladu s členom 5 Uredbe o spremembah ali če imetnik meni, da lahko spremembe znatno vplivajo na kakovost, varnost ali učinkovitost zdravila.

Če pristojni organ meni, da lahko sprememba, predložena kot samodejna sprememba tipa IB, znatno vpliva na kakovost, varnost ali učinkovitost zdravila, lahko zahteva, da se vloga razvrsti v višjo skupino in obravnava kot večja sprememba tipa II.

Za namene te priloge pomeni „postopek preskušanja“ „enako kot analizni postopek“; „meje“ pa enako kot „merila sprejemljivosti“; „lastnost specifikacije“ pomeni kakovostno lastnost, za katero se določijo postopek preskušanja in meje, npr. analiza, identiteta, vsebnost vode. Zato dodatek ali črtanje lastnosti specifikacije vključuje ustrezno preskusno metodo in meje.

V primeru več manjših sprememb hkrati, npr. za isto metodo, postopek ali snov, ali v primeru večje posodobitve kakovostnih informacij o učinkovini ali končnem izdelku, mora imetnik pri izbiri ustrezne razvrstitve upoštevati skupni učinek teh sprememb na kakovost, varnost ali učinkovitost zdravila ter spremembe ustrezno predložiti.

V zvezi s paketom podatkov bodo ustrezni podporni podatki za manjše spremembe tipa IB in večje spremembe tipa II odvisni od posameznih značilnosti spremembe.

V primeru spremembe terapevtske indikacije, odmerjanja ali največjega dnevnega odmerka je treba pregledati dokumentacijo o kakovosti. Za vsako posledično spremembo dokumentacije o kakovosti, npr. potreba po spremembi mej nečistoč, bo treba predložiti ustrezne spremembe v zvezi s kakovostjo v skladu s poglavjem Q te priloge.

Če poleg tega sprememba privede do revizije podatkov o zdravilu, se ta sprememba šteje za del navedene spremembe. V takih primerih je treba posodobljene podatke o zdravilu predložiti kot del vloge skupaj s prevodi. Dvojnike ali vzorce je treba predložiti vključenim državam članicam, pristojnemu nacionalnemu organu ali Agenciji, kot je ustrezno.

Posodobljene monografije Evropske farmakopeje ali nacionalne farmakopeje države članice ni treba priglasiti pristojnim organom, kadar dokumentacija odobrenega zdravila vsebuje sklicevanje na „zadnjo izdajo“. Imetnike se opozarja, da je treba skladnost s posodobljeno monografijo zagotoviti v šestih (6) mesecih.

Sklicevanja v prilogi na monografijo Evropske farmakopeje se uporabljajo samo za monografije učinkovin ali pomožnih snovi ali splošne monografije, tj. monografije končnih izdelkov so izvzete.

Vsako spremembo vsebine dokumentacije, na kateri temelji potrdilo o ustreznosti Evropski farmakopeji, je treba predložiti Evropskemu direktoratu za kakovost zdravil (EDQM). Vendar če je potrdilo revidirano na podlagi presoje EDQM za to spremembo, je treba vsako zadevno dovoljenje za promet ustrezno posodobiti.

V skladu z delom III, točka 1, Priloge I k Direktivi 2001/83/ES se za spremembe glavnih dosjejev o plazmi in glavnih dosjejev o antigenu cepiva uporablja postopek presoje za spremembe iz Uredbe o spremembah. Poglavje M te priloge vključuje seznam sprememb, ki so značilne za glavne dosjeje o plazmi in glavne dosjeje o antigenu cepiva. Po pregledu teh sprememb je treba vsako zadevno dovoljenje za promet posodobiti v skladu s poglavjem Q.V. te priloge. Če se dokumentacija o človeški plazmi, ki se uporablja kot vhodna snov za zdravilo iz plazme, ne predloži kot glavni dosje o plazmi, je treba spremembe te vhodne snovi, kot so opisane v dokumentaciji za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom, obravnavati v skladu s to prilogo.

Sklicevanja iz te priloge na spremembe dokumentacije za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom pomenijo dodajanje, nadomestitev ali izbris, razen če ni drugače navedeno. Če so spremembe dokumentacije zgolj redakcijske spremembe, se take spremembe na splošno ne bi smele predložiti kot ločene spremembe. Vendar se lahko vključijo v spremembo, ki se nanaša na ta del dokumentacije. V takih primerih morajo biti jasno opredeljene v obrazcu vloge. Redakcijske spremembe bi bilo treba uveljaviti skupaj z izjavo, v kateri je navedeno, da vsebina zadevnega dela dokumentacije z redakcijskimi spremembami ni bila spremenjena zunaj obsega predložene spremembe. Opozoriti je treba, da redakcijske spremembe vključujejo črtanje zastarelega ali odvečnega besedila, ne pa tudi črtanja lastnosti specifikacij ali opisov proizvodnje.

Dodatne informacije:

—	Uredba Komisije (ES) št. 1234/2008

—	Postopkovna navodila EMA o obravnavanju sprememb

—	Postopkovna navodila skupine CMD(h) o obravnavanju sprememb

(1) Uredba Komisije (ES) št. 1234/2008 z dne 24. novembra 2008 o pregledu sprememb pogojev dovoljenj za promet z zdravili za uporabo v humani medicini in zdravili za uporabo v veterinarski medicini (UL L 334, 12.12.2008, str. 7, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2008/1234/oj).

(2) Uredba (ES) št. 726/2004 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 31. marca 2004 o postopkih Skupnosti za pridobitev dovoljenja za promet in nadzor zdravil za humano uporabo ter o ustanovitvi Evropske agencije za zdravila (UL L 136, 30.4.2004, str. 1, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2004/726/oj).

(3) Direktiva 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. novembra 2001 o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v humani medicini (UL L 311, 28.11.2001, str. 67, ELI: http://data.europa.eu/eli/dir/2001/83/oj).

(4) Delegirana uredba Komisije (EU) 2021/756 z dne 24. marca 2021 o spremembi Uredbe (ES) št. 1234/2008 o pregledu sprememb pogojev dovoljenj za promet z zdravili za uporabo v humani medicini in zdravili za uporabo v veterinarski medicini (UL L 162, 10.5.2021, str. 1, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg_del/2021/756/oj).

(5) Delegirana uredba Komisije (EU) 2024/1701 z dne 11. marca 2024 o spremembi Uredbe (ES) št. 1234/2008 glede pregleda sprememb pogojev dovoljenj za promet z zdravili za uporabo v humani medicini (UL L, 2024/1701, 17.6.2024, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg_del/2024/1701/oj).

(6) UL C 223, 2.8.2013, str. 1.

(7) Uredba (ES) št. 1394/2007 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 13. novembra 2007 o zdravilih za napredno zdravljenje ter o spremembi Direktive 2001/83/ES in Uredbe (ES) št. 726/2004 (UL L 324, 10.12.2007, str. 121, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2007/1394/oj).

(8) https://esubmission.ema.europa.eu/ectd/index.html.

(9) EudraLex – Zvezek 2 – Pharmaceutical legislation on notice to applicants and regulatory guidelines for medicinal products for human use (Farmacevtski predpisi o navodilih predlagateljem in regulativne smernice za zdravila za uporabo v humani medicini) (https://health.ec.europa.eu/medicinal-products/eudralex/eudralex-volume-2_en).

(10) https://health.ec.europa.eu/system/files/2019-07/vol2a_chap1_en_0.pdf.

(11) Skupina za usklajevanje iz člena 31 Direktive 2001/83/ES se imenuje tudi Koordinacijska skupina za postopek z medsebojnim priznavanjem in decentralizirani postopek – zdravila za uporabo v humani medicini (v nadaljnjem besedilu: skupina CMD(h)).

(12) Uredba (EU) 2022/2371 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 23. novembra 2022 o resnih čezmejnih grožnjah za zdravje in razveljavitvi Sklepa št. 1082/2013/EU (UL L 314, 6.12.2022, str. 26, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2022/2371/oj).

(13) Uredba (ES) št. 1901/2006 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 12. decembra 2006 o zdravilih za pediatrično uporabo in spremembah Uredbe (EGS) št. 1768/92, Direktive 2001/20/ES, Direktive 2001/83/ES in Uredbe (ES) št. 726/2004 (UL L 378, 27.12.2006, str. 1, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2006/1901/oj).

(14) Uredba (ES) št. 469/2009 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. maja 2009 o dodatnem varstvenem certifikatu za zdravila (UL L 152, 16.6.2009, str. 1, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2009/469/oj).

(15) Uredba (ES) št. 141/2000 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 16. decembra 1999 o zdravilih sirotah (UL L 018, 22.1.2000, str. 1, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2000/141/oj).

PRILOGA

Tema/obseg sprememb

Sprememba

Stran

ADMINISTRATIVNE SPREMEMBE

1 –5

SPREMEMBE V ZVEZI S KAKOVOSTJO

Q.I.

Učinkovina

(a)	Proizvodnja

1 –6

(b)	Kontrola učinkovine

1 –3

(c)	Sistem zapiranja vsebnika

1 –4

(d)	Stabilnost

(e)	Dodatna regulativna orodja

1 –8

Q.II.

Končni izdelek

(a)	Opis in sestava

1 –6

(b)	Proizvodnja

1 –5

(c)	Kontrola pomožnih snovi

1 –4

(d)	Kontrola končnega izdelka

1 –3

(e)	Sistem zapiranja vsebnika

1 –8

(f)	Stabilnost

(g)	Dodatna regulativna orodja

1 –8

(h)	Varnost adventivnih snovi

Q.III.

CEP/TSE/monografije

1 –2

Q.IV.

Medicinski pripomočki

1 –3

Q.V.

Spremembe dovoljenja za promet z zdravilom zaradi drugih regulativnih postopkov

(a)	Glavni dosje o plazmi (PMF)/glavni dosje o antigenu cepiva (VAMF)

1 –2

(b)	Napotitev zadeve

SPREMEMBE V ZVEZI Z VARNOSTJO, UČINKOVITOSTJO, FARMAKOVIGILANCO

1 –12

PMF/VAMF

1 –16

E. ADMINISTRATIVNE SPREMEMBE

E.1

E.1	Sprememba (izmišljenega) imena končnega izdelka

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

za zdravila s centraliziranim dovoljenjem za promet

1, 2

IAIN

(b)

za zdravila z nacionalnim dovoljenjem za promet

Pogoji

Preverjanje glede sprejemljivosti imena, ki ga izvede Evropska agencija za zdravila, je bilo zaključeno in je pozitivno.

Dokumentacija

Izvod dopisa Evropske agencije za zdravila o sprejemljivosti novega (izmišljenega) imena.

Revidirani podatki o izdelku.

E.2

E.2	Sprememba imena učinkovine, pomožne snovi, medicinskega pripomočka (dela) ali sestavine ovojnine

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

1, 2, 3

IAIN

Pogoji

Učinkovina/pomožna snov/medicinski pripomoček/sestavina ovojnine mora ostati nespremenjena.

Dokumentacija

Za učinkovino in pomožne snovi dokazilo o sprejemljivosti SZO ali izvod seznama mednarodnih nelastniških imen. Po potrebi dokazilo, da je sprememba v skladu z Evropsko farmakopejo. Za zdravila rastlinskega izvora izjava, da je ime v skladu s smernicami glede izjave o rastlinskih snoveh in pripravkih rastlinskega izvora v (tradicionalnih) zdravilih rastlinskega izvora.

Za medicinske pripomočke posodobljen certifikat CE in/ali izjava o skladnosti, če sta na voljo.

Po potrebi revidirani podatki o izdelku.

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije.

E.3

E.3	Sprememba oznake ATC

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

1, 2

Pogoji

Sprememba po odobritvi ali spremembi oznake ATC s strani SZO.

Dokumentacija

Dokazilo o sprejemljivosti (SZO) ali izvod seznama oznak ATC.

Revidirani podatki o izdelku.

E.4

Sprememba imena in/ali naslova imetnika dovoljenja za promet z zdravilom, imetnika glavnega dosjeja o učinkovini, mesta za shranjevanje glavne in/ali delujočih celičnih bank, mesta proizvodnje učinkovine, intermediata ali končnega izdelka, mesta primarnega in/ali sekundarnega pakiranja, proizvajalca, odgovornega za sproščanje serij, mesta, kjer poteka kontrola kakovosti, in/ali dobavitelja sestavine ovojnine, medicinskega pripomočka (dela), vhodne snovi, reagenta in/ali pomožne snovi (kadar je navedeno v dosjeju)

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

a)	Sprememba imena in/ali naslova se nanaša na imetnika dovoljenja za promet z zdravilom

1, 2

IAIN

b)	Sprememba imena in/ali naslova se nanaša na proizvajalce, katerih dejavnosti vključujejo sproščanje serij končnega izdelka

1, 2

IAIN

c)	Sprememba imena in/ali naslova se ne nanaša niti na proizvajalce, katerih dejavnosti vključujejo sproščanje serij končnega izdelka, niti na imetnika dovoljenja za promet z zdravilom

1, 2, 3

Pogoji

Fizična lokacija zadevnega mesta proizvodnje in vsi proizvodni postopki morajo ostati nespremenjeni.

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom mora ostati ista pravna oseba.

Dokumentacija

Uradni dokument ustreznega uradnega organa (npr. gospodarske zbornice ali, če ta ni na voljo, pristojnega organa), v katerem je navedeno novo ime in/ali naslov, ali izvod spremenjenega dovoljenja za proizvodnjo, če je na voljo.

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije, vključno z revidiranimi podatki o izdelku, kakor je ustrezno.

V primeru spremembe imena imetnika glavnega dosjeja o učinkovini posodobljena „izjava o dostopnosti“.

E.5

Črtanje mest proizvodnje učinkovine, intermediata ali končnega izdelka, mesta za shranjevanje glavne in/ali delujočih celičnih bank, mesta primarnega in/ali sekundarnega pakiranja, proizvajalca, odgovornega za sproščanje serij, mesta, kjer poteka kontrola kakovosti, in/ali dobavitelja sestavine ovojnine, medicinskega pripomočka (dela), vhodne snovi, reagenta in/ali pomožne snovi (kadar je navedeno v dosjeju)

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

1, 2

Pogoji

Ostati mora vsaj eno, že odobreno mesto/proizvajalec, ki opravlja enako funkcijo kot črtano mesto/proizvajalec. Če je primerno, v EU/EGP ostane vsaj en proizvajalec, odgovoren za sproščanje serij, ki lahko potrdi preskušanje zdravil za sproščanje serij znotraj EU/EGP.

Črtanje ne sme biti posledica kritičnih pomanjkljivosti v zvezi s proizvodnjo.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije, vključno z revidiranimi podatki o izdelku, kakor je ustrezno.

Q. SPREMEMBE V ZVEZI S KAKOVOSTJO

Q.I Učinkovina

Q.I.a) Proizvodnja

Q.I.a.1

Sprememba mesta proizvodnje vhodne snovi/intermediata, uporabljenega v proizvodnem procesu učinkovine, ali sprememba mesta proizvodnje (po potrebi vključno z mesti preskušanja za kontrolo kakovosti) učinkovine

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

Mesto proizvodnje učinkovine, vhodne snovi ali intermediata

(a)

Dodatek ali nadomestitev mesta proizvodnje učinkovine ali intermediata

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 5, 6

IAIN

(b)

Dodatek ali nadomestitev mesta proizvodnje učinkovine ali intermediata, zaradi katerih so potrebne znatne posodobitve ustreznega oddelka dokumentacije, ki se nanaša na učinkovino, npr. kadar se uporabljajo bistveno drugačna sintezna pot ali proizvodni pogoji, zaradi katerih se lahko spremenijo pomembne kakovostne lastnosti učinkovine, kot so kakovostni in/ali količinski profil nečistoč, ki zahteva usposobljenost, ali fizikalno-kemijske lastnosti, ki vplivajo na biološko uporabnost

(c)

Dodatek ali nadomestitev mesta proizvodnje vhodne snovi, uporabljene pri proizvodnji učinkovine ali reagenta, ki ga je treba navesti v dokumentaciji

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 6

(d)

Dodatek ali nadomestitev mesta proizvodnje

—	biološke učinkovine ali

—	biološke vhodne snovi/reagenta/surovine/intermediata, uporabljenega pri proizvodnji biološke učinkovine, ki lahko znatno vpliva na kakovost, varnost ali učinkovitost končnega izdelka, ali

—	snovi, za katero je potrebna ocena o virusni varnosti in/ali tveganju za TSE

(e)

Dodatek ali nadomestitev novega dobavitelja rastlinskih vhodnih snovi ali novega mesta proizvodnje učinkovin rastlinskega izvora, kjer se uporablja enaka ali drugačna pridelava rastlin (tj. gojene ali divje rastline)

1, 4, 5, 6, 7, 8

(f)

Dodatek mesta proizvodnje učinkovine, ki je podprta z glavnim dosjejem o učinkovini (ASMF)

(g)

Dodatek ali nadomestitev mesta proizvodnje, odgovornega za sterilizacijo učinkovine po metodi Evropske farmakopeje

1, 2, 4, 9

(h)

Dodatek ali nadomestitev mesta proizvodnje, odgovornega za mikronizacijo učinkovine

2, 4

1, 4, 5

Ureditev glede preskušanja z namenom kontrole kakovosti učinkovine, vhodne snovi ali intermediata

(i)

Dodatek ali nadomestitev mesta kontrole/preskušanja serij učinkovine ali vhodne snovi/intermediata, uporabljenega pri proizvodnji biološke učinkovine, z uporabo biološkega/imunološkega/imunokemijskega analiznega postopka

1, 9, 10

(j)

Dodatek ali nadomestitev mesta kontrole/preskušanja serij

—	učinkovine,

—	njenega intermediata ali

—	vhodne snovi biološko učinkovine

z uporabo fizikalno-kemijskih in/ali mikrobioloških analiznih postopkov

5, 6

Drugo

(k)

Dodatek ali nadomestitev mesta za shranjevanje glavne celične banke in/ali delujočih celičnih bank

Pogoji

Za vhodne snovi so specifikacije in analizni postopki enaki že odobrenim sprecifikacijam. Za intermediate in učinkovine so specifikacije (vključno z medprocesno kontrolo, analiznimi postopki), metoda priprave (vključno z velikostjo serije) in natančna sintezna pot enake že odobrenim.

Za učinkovine rastlinskega izvora so geografski izvor, proizvodnja rastlinske vhodne snovi/rastlinske snovi in proizvodni proces učinkovine rastlinskega izvora enaki kot že odobreni.

Učinkovina ni biološka ali sterilna snov.

Kadar se v procesu uporabljajo snovi človeškega ali živalskega izvora, proizvajalec nima nobenega novega dobavitelja, za katerega je potrebna ocena virusne varnosti ali skladnosti z veljavnimi Navodili o zmanjšanju tveganja prenosa povzročiteljev živalske spongiformne encefalopatije z zdravili za uporabo v humani in veterinarski medicini.

Specifikacija velikosti delcev za učinkovino in ustrezni analizni postopek ostaneta enaka.

Prenos metode s starega na novo mesto je uspešno končan.

Analizni postopek ni biološki/imunološki/imunokemični postopek.

Za glavne celične banke in/ali delujoče celične banke so pogoji shranjevanja enaki že odobrenim.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Izjava imetnika dovoljenja za promet z zdravilom (in po potrebi imetnika glavnega dosjeja o učinkovini), da so vhodna snov (specifikacije in analizni postopki) ter sintezna pot, postopki kontrole kakovosti ter specifikacije učinkovine in intermediata, uporabljenega v proizvodnem procesu učinkovine, enaki že odobrenim.

Za učinkovine rastlinskega izvora izjava, da so geografski izvor, proizvodnja rastlinske vhodne snovi/rastlinske snovi in proizvodni proces učinkovine rastlinskega izvora enaki že odobrenim.

Bodisi potrdilo o ustreznosti Evropski farmakopeji glede TSE za vsak nov vir snovi ali, kjer je ustrezno, dokazilo, da je pristojni organ že ocenil posamezni vir tveganih snovi za TSE in je ta v skladu z veljavnimi Navodili o zmanjšanju tveganja prenosa povzročiteljev živalske spongiformne encefalopatije z zdravili za uporabo v humani in veterinarski medicini. Informacije morajo vključevati: ime proizvajalca, vrste in tkiva, iz katerih je snov pridobljena, državo porekla živali, uporabo ter predhodno sprejetje. Za centralizirani postopek je treba te informacije vključiti v posodobljeno preglednico TSE A (in po potrebi B).

Podatki o analizi serij (v obliki primerjalne preglednice) za vsaj dve seriji (vsaj pilotni seriji) [ali tri serije (če ni drugače utemeljeno) za biološka zdravila] učinkovine/vhodne snovi sedanjih in predlaganih proizvajalcev/mest.

Izjava usposobljene osebe vsakega imetnika dovoljenja za proizvodnjo zdravila, navedenega v vlogi, če se učinkovina uporablja kot vhodna snov, in izjava usposobljene osebe vsakega imetnika dovoljenja za proizvodnjo zdravila, navedenega v vlogi, kot odgovornega za sproščanje serij. V teh izjavah mora biti navedeno, da proizvajalci učinkovine iz vloge delajo v skladu z natančnimi smernicami o dobri proizvodni praksi za vhodne snovi. V nekaterih okoliščinah je lahko sprejemljiva ena sama izjava (glej opombo pod spremembo št. Q.II.b.1).

Kjer je ustrezno, zaveza proizvajalca učinkovine, da bo imetnika dovoljenja za promet z zdravilom obveščal o vseh spremembah proizvodnega procesa, specifikacij in analiznih postopkov učinkovine.

Za rastlinsko vhodno snov podrobna primerjava specifikacij in kritičnih kakovostnih lastnosti rastlinske vhodne snovi.

Za učinkovino rastlinskega izvora podrobna primerjava v zvezi s specifikacijami in kritičnimi kakovostnimi lastnostmi (npr. za ekstrakte: sklic na rastlinsko vhodno snov (vključno z znanstvenim dvojnim poimenovanjem in delom rastline), fizikalno stanje, ekstrakcijsko topilo (narava in koncentracija), razmerje med zdravilom in ekstraktom (DER) in proizvodni proces (vključno s postopno primerjavo vseh stopenj proizvodnje v obliki preglednice).

Za dobavitelja rastlinskih vhodnih snovi izjava GACP novega dobavitelja (in posodobljena izjava usposobljene osebe, če je novi dobavitelj vključen tudi v proizvodnjo učinkovine rastlinskega izvora).

Veljavno dokazilo, da je predlagano mesto z vidika proizvodnje in/ali preskušanja skladno z dobro proizvodno prakso:

—

za mesto v EU/EGP: izvod sedanjega dovoljenja za proizvodnjo ali, če dovoljenje za proizvodnjo ne obstaja, potrdilo o skladnosti z dobro proizvodno prakso, ki ga je v zadnjih treh letih izdal ustrezni pristojni organ; zadostuje sklic na zbirko podatkov EudraGMP; za mesto v tretji državi, v kateri je med zadevno državo in EU sklenjen sporazum o medsebojnem priznavanju dobre proizvodne prakse ali drug ustrezen sporazum o dobri proizvodni praksi: dokazilo o skladnosti z dobro proizvodno prakso, ki ga je v zadnjih treh letih izdal ustrezni lokalni pristojni organ;

—	za mesto v tretji državi, v kateri ni sklenjen sporazum o medsebojnem priznavanju ali ustrezen sporazum o dobri proizvodni praksi: certifikat o dobri proizvodni praksi, ki ga je v zadnjih treh letih izdala država članica EGP; Zadostuje sklic na zbirko podatkov EudraGMP.

10.

Protokoli za prenos analiznih postopkov v skladu z zbirko Eudralex, zvezek 4, poglavje 6, člen 6.39 (v kateri so vnaprej določena merila sprejemljivosti) s starega mesta na novo mesto (ali nov preskusni laboratorij).

Q.I.a.2

Sprememba proizvodnega procesa učinkovine, njenega intermediata ali vhodnih snovi za biološko učinkovino

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Manjša sprememba proizvodnega procesa

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 3, 4

(b)

Večja sprememba proizvodnega procesa, ki lahko znatno vpliva na kakovost, varnost ali učinkovitost končnega izdelka

(c)

Sprememba geografskega izvora rastlinske vhodne snovi in/ali proizvodnja rastlinske snovi

1, 2, 3, 4, 5

(d)

Manjša sprememba omejenega dela glavnega dosjeja o učinkovini

1, 2, 3, 6

(e)

Črtanje proizvodnega procesa

6, 7

Pogoji

Brez neželenih sprememb kakovostnega in količinskega profila nečistoč ali fizikalno-kemijskih lastnosti.

Za kemično učinkovino: sintezna pot se ne spremeni, tj. intermediati ostanejo enaki in v procesu se ne uporabljajo novi reagenti, katalizatorji ali topila.

Za učinkovine rastlinskega izvora: geografski izvor, proizvodnja rastlinske vhodne snovi/rastlinske snovi in proizvodni proces učinkovine rastlinskega izvora ostanejo enaki.

Za biološko učinkovino/vhodno snov/intermediat: stopnje proizvodnje ostanejo enake, pri čemer se proizvodni parametri (kritični in nekritični procesni parametri in medprocesne kontrole), specifikacije vhodnih snovi, intermediatov ali učinkovine ne spremenijo.

Za vse: končni izdelek se ne spremeni.

Specifikacije učinkovine ali intermediatov so nespremenjene.

Sprememba je v celoti opisana v odprtem delu („predlagatelja“) glavnega dosjeja o učinkovini, če je primerno.

Sprememba ni posledica nepredvidenih dogodkov med proizvodnjo ali pomislekov glede stabilnosti kakor tudi ne težav z varnostjo ali kakovostjo.

Črtanje ne sme biti posledica kritičnih pomanjkljivosti v zvezi s proizvodnjo.

Ostati mora vsaj en proizvodni proces, kot je bil predhodno odobren.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Podatki o analizi serije (v obliki primerjalne preglednice) za najmanj dve seriji (vsaj pilotni seriji) učinkovine ali intermediata, kakor je ustrezno, proizvedeni na podlagi trenutno odobrenega in predlaganega procesa.

Izvod odobrenih specifikacij učinkovine (kot priloga k obrazcu za vlogo).

Izjava imetnika dovoljenja za promet z zdravilom, da je bila opravljena ocena in da manjše spremembe ne vplivajo na kakovost, varnost ali učinkovitost učinkovine/končnega izdelka (npr. manjše spremembe opisa procesa brez dejanske spremembe procesa, kot so podrobnosti o reagentih (npr. pufri, priprava medijev). Za rastlinske vhodne snovi/učinkovine bi morala ta ocena vključevati podrobno primerjavo značilnosti procesa določanja kakovosti (npr. za ekstrakte: čas ekstrakcije, temperatura, tlak).

V primeru rastlinskih vhodnih snovi posodobljena izjava GACP in izjava imetnika dovoljenja za promet z zdravilom, da se proizvodni proces učinkovine rastlinskega izvora ne spremeni.

Izjava imetnika dovoljenja za promet z zdravilom (in po potrebi imetnika glavnega dosjeja o učinkovini), da ni sprememb v kvalitativnem in kvantitativnem profilu nečistoč ali fizikalno-kemijskih lastnostih, da sintezna pot ostane enaka in da so specifikacije učinkovine ali intermediatov nespremenjene.

Opomba

v zvezi s točko Q.I.a.2.b: pri kemičnih učinkovinah se to nanaša na bistvene spremembe sintezne poti ali pogojev proizvodnje, zaradi katerih se lahko spremenijo kritične kakovostne lastnosti učinkovine, kot je kakovosten in/ali količinski profil nečistoč, ki zahteva usposobljenost, ali fizikalno-kemijske lastnosti, ki vplivajo na biološko uporabnost.

Q.I.a.3

Sprememba velikosti serije (vključno z razponi velikosti serije) učinkovine ali intermediata, ki se uporablja v proizvodnem procesu učinkovine

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Povečanje prvotno odobrene velikosti serije

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

1, 2, 3

(b)

Zmanjšanje odobrene velikosti serije

1, 2, 3, 4, 5, 6, 8

1, 2, 3

(c)

Ob spremembi velikosti serije biološke učinkovine/intermediata je treba izvesti oceno primerljivosti

(d)

Povečanje/zmanjšanje velikosti serije za biološko učinkovino brez spremembe procesa (npr. podvojitev linije)

1, 2, 4

Pogoji

Kakršne koli spremembe proizvodnih metod so potrebne le zaradi povečanja ali zmanjšanja velikosti serije, npr. uporaba opreme drugačne velikosti.

Rezultati preskusa najmanj dveh serij v skladu s specifikacijami morajo biti na voljo za predlagano velikost serije.

Učinkovina ni biološka snov.

Sprememba ne vpliva škodljivo na ponovljivost procesa.

Sprememba je v celoti opisana v odprtem delu („predlagatelja“) glavnega dosjeja o učinkovini, če je primerno.

Specifikacije učinkovine/intermediatov ostanejo enake, strategija kontrole nečistoč pa je bila pregledana in je ustrezna.

Učinkovina ni sterilna.

Sprememba ne sme biti posledica nepredvidenih dogodkov med proizvodnjo ali pomislekov glede stabilnosti.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Podatki o analizi serij (v obliki primerjalne preglednice) za najmanj dve proizvodni seriji učinkovine ali intermediata, kakor je ustrezno, proizvedeni v skladu s sedanjimi odobrenimi in predlaganimi velikostmi. Podatki o analizi serije za tri serije (če ni drugače utemeljeno) biološke učinkovine morajo biti na voljo za predlagano velikost serije.

Izjava imetnika dovoljenja za promet z zdravilom (in imetnika glavnega dosjeja o učinkovini, kakor je ustrezno), da so spremembe proizvodnih metod potrebne le zaradi povečanja ali zmanjšanja velikosti serije, npr. uporaba opreme drugačne velikosti, da sprememba ne vpliva škodljivo na ponovljivost procesa, da ni posledica nepredvidenih dogodkov med proizvodnjo ali pomislekov glede stabilnosti ter da specifikacije učinkovine/intermediatov ostanejo enake.

Za biološko učinkovino utemeljitev, da ocena primerljivosti ni potrebna.

Q.I.a.4

Sprememba medprocesne kontrole, ki se uporablja med proizvodnjo učinkovine, njenega intermediata ali vhodne snovi za biološko učinkovino

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Manjša sprememba mej medprocesne kontrole

1, 2, 3, 4, 5

1, 2

(b)

Dodatek nove medprocesne kontrole in mej z ustreznim analiznim postopkom

1, 2, 5, 6

1, 2, 3, 4, 5

(c)

Črtanje nepomembne ali zastarele medprocesne kontrole

1, 2, 5, 7, 8

1, 2, 6

(d)

Razširitev odobrenih mej medprocesne kontrole, ki lahko znatno vpliva na splošno kakovost učinkovine

(e)

Črtanje medprocesnega preskusa, ki lahko znatno vpliva na splošno kakovost učinkovine

(f)

Sprememba analiznega postopka za medprocesno kontrolo

2, 4, 5, 9, 10

(g)

Nadomestitev medprocesne kontrole z ustreznim analiznim postopkom

1, 2, 3, 4, 5

Pogoji

Sprememba ni posledica kakršnih koli zavez iz predhodnih ocen glede ponovnega pregleda mej medprocesne kontrole (npr. zaveza, dana med postopkom pridobitve dovoljenja za promet z zdravilom ali postopkom za spremembo tipa II).

Sprememba ni posledica nepredvidenih dogodkov med proizvodnjo kakor tudi ne težav z varnostjo ali kakovostjo (npr. odkrita nova neovrednotena nečistoča ali sprememba skupnih mej nečistoč).

Vse spremembe morajo biti znotraj trenutno odobrenih mej.

Analizni postopek se ne spremeni ali so njegove spremembe manjše (npr. dovoljena je sprememba dolžine kolone ali temperature, ne pa drugačna vrsta kolone ali metode).

Sprememba je v celoti opisana v odprtem delu („predlagatelja“) glavnega dosjeja o učinkovini, če je primerno.

Noben nov analizni postopek ni povezan z novo nestandardno tehniko ali standardno tehniko, uporabljeno na nov način.

Medprocesna kontrola ni povezana s kritično lastnostjo, na primer z:

—

analizo,

—

čistočo,

—	nečistočami (razen kadar se topilo ne uporablja več pri proizvodnji učinkovine),

—	kritično fizikalno lastnostjo (na primer: velikost delcev, gostota v razsutem stanju ali nasipna gostota),

—	preskusom identifikacije

—	ali vsebnostjo vode.

Sprememba ni povezana z revizijo strategije kontrole, katere namen je čim bolj zmanjšati preskušanje parametrov in lastnosti (kritičnih ali nekritičnih).

Novi analizni postopek ni biološki/imunološki/imunokemični postopek.

10.

Ustrezne študije so bile izvedene v skladu z ustreznimi smernicami in dokazujejo, da je posodobljeni analizni postopek vsaj enakovreden prejšnjemu analiznemu postopku.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Primerjalna preglednica sedanjih in predlaganih medprocesnih kontrol in mej.

Po potrebi podatki o vseh novih, nefarmakopejskih analiznih metodah in podatki o validaciji.

Podatki o analizi serij za dve proizvodni seriji učinkovine za vse lastnosti specifikacije.

Utemeljitev imetnika dovoljenja za promet z zdravilom ali imetnika glavnega dosjeja o učinkovini, kakor je ustrezno za novo medprocesno kontrolo in meje.

Utemeljitev/ocena tveganja imetnika dovoljenja za promet z zdravilom ali imetnika glavnega dosjeja o učinkovini, kakor je ustrezno, da so medprocesne kontrole nepomembne ali da so zastarele.

Q.I.a.5

Spremembe učinkovine sezonskega, predpandemičnega ali pandemičnega cepiva proti človeški gripi

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Nadomestitev sevov v sezonskem, predpandemičnem ali pandemičnem cepivu proti človeški gripi

Q.I.a.6

Spremembe učinkovine cepiva proti človeškemu koronavirusu ali drugega cepiva, ki lahko prispeva k odpravi izrednih razmer v javnem zdravju v Uniji

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Nadomestitev ali, v dogovoru z ustreznimi organi, dodatek serotipa, seva, antigena ali kodirajočega zaporedja ali kombinacije serotipov, sevov, antigenov ali kodirajočih zaporedij za cepivo proti človeškemu koronavirusu ali drugo cepivo, ki lahko prispeva k odpravi izrednih razmer v javnem zdravju v Uniji

(b)

Črtanje serotipa, seva, antigena ali kodirajočega zaporedja ali kombinacije serotipov, sevov, antigenov ali kodirajočih zaporedij za cepivo proti človeškemu koronavirusu ali drugo cepivo, ki lahko prispeva k odpravi izrednih razmer v javnem zdravju v Uniji

1, 2, 3, 4

Dokumentacija

Izjava, da ostale oblike zdravil ustrezajo navodilom za odmerjanje in trajanju, kot je navedeno v povzetku glavnih značilnosti zdravila, in da je bil o črtanju načelno dosežen dogovor z Agencijo.

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije, kakor je ustrezno.

Izjava, da serotip, sev, antigen ali kodirajoče zaporedje ni več primerno glede na epidemiološki razvoj zadevnega človeškega virusa.

Revidirani podatki o izdelku.

Q.I.b) Kontrola učinkovine

Q.I.b.1

Sprememba lastnosti specifikacije in/ali meril sprejemljivosti učinkovine, vhodne snovi/reagenta/intermediata, uporabljenega v proizvodnem procesu učinkovine

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Sprememba znotraj meril sprejemljivosti specifikacije končnega izdelka, za katero velja uradni nadzor za sprostitev serije

1, 2, 3

1, 2

IAIN

(b)

Sprememba znotraj meril sprejemljivosti specifikacije

1, 2, 3, 4

1, 2

(c)

Dodatek nove lastnosti specifikacije z ustreznim analiznim postopkom in merili sprejemljivosti

1, 2, 4, 5, 6

1, 2, 3, 4, 5

(d)

Črtanje nepomembne ali zastarele lastnosti specifikacije

1, 2, 4, 7, 8

1, 2, 6

(e)

Črtanje lastnosti specifikacije, ki lahko znatno vpliva na splošno kakovost učinkovine in/ali končnega izdelka

(f)

Sprememba zunaj meril sprejemljivosti specifikacije učinkovine

(g)

Sprememba zunaj meril sprejemljivosti specifikacije vhodne snovi/reagenta/intermediata in lahko znatno vpliva na splošno kakovost učinkovine in/ali končnega izdelka

(h)

Sprememba zunaj meril sprejemljivosti specifikacije vhodne snovi/reagenta/intermediata

1, 2, 4, 5

(i)

Kadar monografija Evropske farmakopeje ali nacionalne farmakopeje države članice ne obstaja, sprememba lastnosti specifikacije učinkovine interne farmakopeje za neuradno farmakopejo/farmakopejo tretje države

1, 2, 3, 4, 5

(j)

Sprememba analiznega označevalca ali razširitev meril sprejemljivosti analiznega označevalca (drugi ekstrakti) za učinkovino rastlinskega izvora

1, 2, 3, 4, 5

(k)

Sprememba preskušanja lastnosti specifikacije učinkovine iz rutinskega v zmanjšano/redno preskušanje in obratno

1, 2, 7

(l)

Nadomestitev lastnosti specifikacije z ustreznim analiznim postopkom

1, 2, 3, 4

Pogoji

Sprememba ni posledica kakršnih koli zaveze iz predhodnih ocen glede ponovnega pregleda meril sprejemljivosti specifikacije (npr. zaveza, dana med postopkom pridobitve dovoljenja za promet z zdravilom ali postopkom za spremembo tipa II).

Sprememba ni posledica nepredvidenih dogodkov med proizvodnjo kakor tudi ne težav z varnostjo ali kakovostjo (npr. nova neovrednotena nečistoča, sprememba skupnih mej nečistoč).

Analizni postopek se ne spremeni.

Sprememba je v celoti opisana v odprtem delu („predlagatelja“) glavnega dosjeja o učinkovini, če je primerno.

Sprememba se pri nobeni snovi ne nanaša na genotoksično nečistočo (vključno z nitrozamini). Če vključuje končno učinkovino, razen ostankov topil, ki morajo biti v skladu z mejami ICH, mora biti vsaka kontrola nove nečistoče v skladu z Evropsko farmakopejo ali nacionalno farmakopejo države članice.

Noben nov analizni postopek ni povezan z novo nestandardno tehniko ali standardno tehniko, uporabljeno na nov način.

Sprememba ni povezana z revizijo strategije kontrole, katere namen je čim bolj zmanjšati preskušanje parametrov in lastnosti (kritičnih ali nekritičnih).

Lastnost specifikacije ni povezana s kritično lastnostjo, na primer:

—	preskusom identifikacije,

—

analizo,

—

čistočo,

—	nečistočami (razen kadar se topilo ne uporablja več pri proizvodnji učinkovine),

—	kritično fizikalno lastnostjo (na primer: polimorfizem, velikost delcev, gostota v razsutem stanju ali nasipna gostota)

—	ali vsebnostjo vode.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Primerjalna preglednica sedanjih in predlaganih specifikacij.

Po potrebi podatki o vseh novih analiznih postopkih in podatki o validaciji.

Podatki o analizi serije za dve proizvodni seriji (tri proizvodne serije (če ni utemeljeno drugače) za biološka zdravila) ustrezne snovi za vse lastnosti specifikacije.

Utemeljitev imetnika dovoljenja za promet z zdravilom ali imetnika glavnega dosjeja o učinkovini, kakor je ustrezno, glede nove lastnosti specifikacije in meril sprejemljivosti.

Utemeljitev/ocena tveganja imetnika dovoljenja za promet z zdravilom ali imetnika glavne dosjeja o učinkovini, kakor je ustrezno, da lastnost specifikacije ni pomembna ali da je zastarela.

Utemeljitev imetnika dovoljenja za promet z zdravilom ali imetnika glavnega dosjeja o učinkovini za spremembo preskušanja lastnosti specifikacije. Zamenjava rutinskega preskušanja z zmanjšanim/rednim preskušanjem je upravičena, kadar je proizvodni proces kontroliran in podprt z zadostno količino preteklih podatkov, skladnih s specifikacijo, ali kot je predvideno v ustreznih smernicah.

Zamenjava zmanjšanega/rednega preskušanja z rutinskim preskušanjem mora biti podprta z analiznimi podatki, iz katerih je razvidno, da odobrena merila sprejemljivosti specifikacije, v zvezi s katero je bilo izvedeno zmanjšano preskušanje, niso izpolnjena.

Q.I.b.2

Sprememba analiznega postopka za učinkovino ali vhodno snov/reagent/intermediat, uporabljen v proizvodnem procesu učinkovine

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

Sprememba analiznega postopka za učinkovino

(a)

Manjša sprememba analiznega postopka za učinkovino

1, 2, 3, 4

1, 2

(b)

Črtanje analiznega postopka za učinkovino, če je nadomestni postopek že odobren

4, 5

(c)

Uvedba, nadomestitev ali bistvena sprememba biološkega/imunološkega/imunokemijskega analiznega postopka za učinkovino

(d)

Druga sprememba analiznega postopka (vključno z nadomestitvijo ali dodatkom) za učinkovino

1, 2

Sprememba analiznega postopka za vhodno snov/reagent/intermediat, uporabljen v proizvodnem procesu učinkovine

(e)

Manjša sprememba analiznega postopka za vhodno snov/reagent/intermediat

1, 2, 3, 4

1, 2

(f)

Črtanje analiznega postopka za vhodno snov/reagent/intermediat, če je nadomestni analizni postopek že odobren

4, 5

(g)

Uvedba, nadomestitev ali sprememba biološkega/imunološkega/imunokemijskega analiznega postopka za vhodno snov/reagent/intermediat, uporabljen v proizvodnem procesu učinkovine

1, 2

(h)

Druga sprememba analiznega postopka (vključno z nadomestitvijo ali dodatkom) za vhodno snov/reagent/intermediat

1, 2, 4, 6, 7

1, 2

Pogoji

Ustrezne validacijske študije so bile izvedene v skladu z ustreznimi smernicami in dokazujejo, da je posodobljeni analizni postopek vsaj enakovreden prejšnjemu analiznemu postopku.

Skupne meje nečistoč so nespremenjene; nove neovrednotene nečistoče niso odkrite.

Analizna metoda mora ostati enaka (npr. sprememba dolžine kolone ali temperature, ne pa druga vrsta kolone ali metode).

Sprememba je v celoti opisana v odprtem delu („predlagatelja“) glavnega dosjeja o učinkovini, če je primerno.

Nadomestni analizni postopek za lastnost specifikacije je že odobren.

Noben nov analizni postopek ni povezan z novo nestandardno tehniko ali standardno tehniko, uporabljeno na nov način.

Analizni postopek ni biološki/imunološki/imunokemični postopek.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD), vključno z opisom analizne metodologije, povzetkom podatkov o validaciji in revidiranimi specifikacijami.

Rezultati primerjalne validacije ali, če je utemeljeno, rezultati primerjalne analize, ki kažejo, da sta sedanji in predlagani analizni postopek enakovredna. Ta zahteva ne velja, če je dodan nov analizni postopek, razen če se z novim analiznim postopkom nadomesti sedanji postopek.

Q.I.b.3

Sprememba internega referenčnega standarda/pripravka za biološko učinkovino

Pogoj, ki mora biti izpolnjen

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Nadomestitev internega referenčnega standarda/pripravka, ki ni zajet v odobrenem protokolu usposobljenosti (1)

(b)

Nadomestitev internega referenčnega standarda/pripravka, ki ni zajet v odobrenem protokolu usposobljenosti, kadar so na voljo rezultati preskusa primerljivosti, ki temeljijo na veljavnem in predlaganem referenčnem standardu/pripravku

1, 2

(c)

Uvedba protokola usposobljenosti za pripravo/nadomestitev internega referenčnega standarda ali pripravka (2)

(d)

Bistvena sprememba protokola usposobljenosti za pripravo/nadomestitev internega referenčnega standarda ali pripravka, ki lahko znatno vpliva na kakovost, varnost ali učinkovitost učinkovine

(e)

Druga sprememba protokola usposobljenosti za pripravo/nadomestitev internega referenčnega standarda ali pripravka

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD), vključno z opisom proizvodnje in usposobljenosti novega internega referenčnega standarda.

Primerjalni rezultati preskusov, ki kažejo, da sta sedanji in predlagani interni referenčni standard enakovredna.

Q.I.c) Sistem zapiranja vsebnika

Q.I.c.1

Sprememba stične ovojnine učinkovine

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Sprememba stične ovojnine netekoče učinkovine

1, 2, 3

1, 2, 3, 4

(b)

Sprememba stične ovojnine sterilne tekoče učinkovine

(c)

Sprememba stične ovojnine nesterilne tekoče učinkovine

1, 2, 4, 5

(d)

Črtanje ene od odobrenih stičnih ovojnin učinkovine

Pogoji

Predlagani material ovojnine mora biti glede ustreznih lastnosti najmanj enakovreden odobrenemu materialu.

Začele so se ustrezne stabilnostne študije v skladu s pogoji ICH, pri čemer so bili ocenjeni ustrezni parametri stabilnosti v najmanj dveh pilotnih ali industrijskih serijah, predlagatelju pa so v času uveljavitve na voljo zadovoljivi podatki o najmanj trimesečni stabilnosti. Če pa je predlagana ovojnina bolj odporna od obstoječe ovojnine, ni nujno, da so podatki o trimesečni stabilnosti že na voljo. Te študije je treba končati in podatki bodo takoj predloženi pristojnim organom (skupaj s predlaganimi ukrepi), če bodo ob izteku odobrenega roka uporabnosti/obdobja ponovnega preskušanja zunaj specifikacij ali potencialno zunaj specifikacij.

Učinkovina ni sterilna ali biološka učinkovina.

Obstajati mora vsaj ena preostala ovojnina, primerna za shranjevanje učinkovine pod odobrenimi pogoji.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Ustrezni podatki o novi ovojnini (npr. primerjalni podatki o prepustnosti, npr. za O2, CO2, vlago). Če je primerno, je treba dokazati, da medsebojni vpliv med vsebino in materialom ovojnine ne vpliva na kakovost učinkovine (npr. brez prehajanja sestavin predlaganega materiala v vsebino in brez izgubljanja sestavin zdravila v ovojnino), vključno s potrditvijo, da je ovojnina v skladu z ustreznimi farmakopejskimi zahtevami ali zakonodajo Unije o polimernih materialih in izdelkih v stiku z živili.

Izjava imetnika dovoljenja za promet z zdravilom ali imetnika glavnega dosjeja o učinkovini, kakor je ustrezno, da so se začele potrebne stabilnostne študije v skladu s pogoji ICH (z navedbo zadevnih številk serij), da so bili predlagatelju v času uveljavitve na voljo potrebni minimalni zadovoljivi podatki o stabilnosti in da razpoložljivi podatki ne kažejo težav, če je potrebno. Predložiti je treba tudi zagotovilo, da bodo študije dokončane in da bodo podatki takoj predloženi pristojnim organom (skupaj s predlaganimi ukrepi), če bodo podatki ob izteku odobrenega roka uporabnosti zunaj specifikacij ali potencialno zunaj specifikacij.

Primerjava sedanjih in predlaganih specifikacij stične ovojnine, če je primerno.

Rezultati stabilnostnih študij, izvedenih v skladu s pogoji ICH, o ustreznih parametrih stabilnosti, na najmanj dveh pilotnih ali industrijskih serijah, ki zajemajo obdobje najmanj 3 mesecev, in zagotovilo, da bodo te študije dokončane in da bodo podatki takoj predloženi pristojnim organom (skupaj s predlaganimi ukrepi), če bodo podatki ob koncu odobrenega obdobja ponovnega preskušanja zunaj specifikacij ali potencialno zunaj specifikacij.

Q.I.c.2

Sprememba lastnosti specifikacije in/ali meril sprejemljivosti stične ovojnine učinkovine

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Sprememba meril sprejemljivosti specifikacije

1, 2, 3, 4

1, 2

(b)

Dodatek nove lastnosti specifikacije k specifikaciji z ustreznim analiznim postopkom

1, 2, 5

1, 2, 3, 4

(c)

Črtanje nepomembne ali zastarele lastnosti specifikacije

1, 2, 6

1, 2, 5

(d)

Nadomestitev lastnosti specifikacije z ustreznim analiznim postopkom

1, 2, 3

Pogoji

Sprememba ni posledica kakršnih koli zavez iz predhodnih ocen glede ponovnega pregleda meril sprejemljivosti specifikacije (npr. zaveza, dana med postopkom pridobitve dovoljenja za promet z zdravilom ali postopkom za spremembo tipa II), razen če je bila predhodno ocenjena in dogovorjena kot del nadaljnjega spremljanja.

Sprememba ni posledica nepredvidenih dogodkov med proizvodnjo materiala ovojnine ali pomislekov glede stabilnosti med shranjevanjem učinkovine kakor tudi ne težav z varnostjo ali kakovostjo.

Vse spremembe morajo biti znotraj trenutno odobrenih meril sprejemljivosti.

Analizni postopek se ne spremeni ali so njegove spremembe manjše.

Noben nov analizni postopek ni povezan z novo nestandardno tehniko ali standardno tehniko, uporabljeno na nov način.

Sprememba ni povezana z revizijo strategije kontrole, katere namen je čim bolj zmanjšati preskušanje parametrov in lastnosti (kritičnih ali nekritičnih).

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Primerjalna preglednica sedanjih in predlaganih specifikacij.

Po potrebi podatki o vseh novih analiznih postopkih in podatki o validaciji.

Utemeljitev imetnika dovoljenja za promet z zdravilom ali imetnika glavnega dosjeja o učinkovini, kakor je ustrezno, glede nove lastnosti specifikacije in meril sprejemljivosti.

Utemeljitev/ocena tveganja imetnika dovoljenja za promet z zdravilom ali imetnika glavnega dosjeja o učinkovini, kakor je ustrezno, da lastnost specifikacije ni pomembna ali je zastarela.

Q.I.c.3

Sprememba analiznega postopka za stično ovojnino učinkovine

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Manjša sprememba odobrenega analiznega postopka

1, 2, 3

1, 2

(b)

Druga sprememba analiznega postopka (vključno z nadomestitvijo ali dodatkom)

1, 3

1, 2

(c)

Črtanje analiznega postopka, če je nadomestni postopek že odobren

Pogoji

Ustrezne validacijske študije so bile izvedene v skladu z ustreznimi smernicami in dokazujejo, da je posodobljeni analizni postopek vsaj enakovreden prejšnjemu postopku.

Analizni postopek mora ostati enak (npr. sprememba dolžine kolone ali temperature, ne pa druga vrsta kolone ali metode).

Noben nov analizni postopek ni povezan z novo nestandardno tehniko ali standardno tehniko, uporabljeno na nov način.

Še vedno obstaja analizni postopek, registriran za lastnost specifikacije.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD), vključno z opisom analizne metodologije in povzetkom podatkov o validaciji.

Q.I.c.4

Sprememba sestavine zunanje ovojnine učinkovine (vključno z nadomestitvijo, dodatkom ali črtanjem), kadar je navedena v dokumentaciji

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

1, 2, 3, 4

Pogoji

Zunanja ovojnina nima funkcionalne vloge pri stabilnosti učinkovine, če pa jo ima, ni manj zaščitna kot odobrena ovojnina.

Spremenjena sestavina ovojnine mora biti primerna za shranjevanje učinkovine pod odobrenimi pogoji.

Sprememba ne bi smela biti posledica kritičnih pomanjkljivosti prejšnje sestavine ovojnine.

Sprememba ni posledica nepredvidenih dogodkov med proizvodnjo ali pomislekov glede stabilnosti med shranjevanjem učinkovine.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Q.I.d) Stabilnost

Q.I.d.1

Sprememba obdobja ponovnega preskušanja/obdobja shranjevanja ali pogojev shranjevanja učinkovine ali intermediatov, uporabljenih v proizvodnem procesu biološke učinkovine

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Obdobje ponovnega preskušanja/obdobje shranjevanja

1.	Skrajšanje obdobja ponovnega preskušanja/obdobja shranjevanja

1, 2, 3, 4

2.	Uvedba obdobja ponovnega preskušanja/obdobja shranjevanja

1, 2, 3

3.	Podaljšanje obdobja ponovnega preskušanja/obdobja shranjevanja na podlagi ekstrapolacije ali modeliranja stabilnosti, ki ni v skladu z ustreznimi smernicami o stabilnosti

4.	Podaljšanje obdobja ponovnega preskušanja/obdobja shranjevanja na podlagi podatkov v realnem času, ki ni v skladu z odobrenim protokolom o stabilnosti, ali podaljšanje na podlagi ekstrapolacije podatkov o stabilnosti v skladu z ustreznimi smernicami o stabilnosti

1, 3

5.	Podaljšanje obdobja ponovnega preskušanja/obdobja shranjevanja na podlagi podatkov v realnem času, ki je popolnoma v skladu s protokolom o stabilnosti

1, 2, 3

(b)

Pogoji shranjevanja

1.	Sprememba strožjih pogojev shranjevanja

1, 3

1, 2, 3

2.	Sprememba pogojev skladiščenja

1, 2, 3

(c)

Sprememba odobrenega protokola o stabilnosti

1, 4

Pogoji

Sprememba ne sme biti posledica nepredvidenih dogodkov med proizvodnjo ali pomislekov glede stabilnosti.

Stabilnostne študije so bile izvedene v skladu s trenutno odobrenim protokolom o stabilnosti. Predloženi so podatki v realnem času. Vse serije izpolnjujejo vnaprej določene specifikacije v vseh časovnih točkah. Nepredvidenih trendov ni bilo.

Fizikalno stanje učinkovine se ni spremenilo.

Spremembe se ne nanašajo na razširitev meril sprejemljivosti pri preskušenih parametrih, ukinitev parametrov stabilnosti ali zmanjšanje pogostosti preskušanja.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD). Ta mora vsebovati rezultate ustreznih stabilnostnih študij v realnem času, izvedenih v skladu z ustreznimi smernicami o stabilnosti na treh pilotnih ali proizvodnih serijah učinkovine ali intermediata v odobrenem materialu ovojnine.

Potrdilo, da so bile stabilnostne študije opravljene na podlagi trenutno odobrenega protokola. Študije morajo pokazati, da so dogovorjene ustrezne specifikacije še vedno izpolnjene.

Izvod odobrenih specifikacij učinkovine (kot priloga k obrazcu za vlogo).

Utemeljitev predlaganih sprememb.

Q.I.e) Dodatna regulativna orodja

Q.I.e.1

Uvedba novega prostora za oblikovanje (prostor za oblikovanje operativne metode (method operable design range – MODR)) ali razširitev odobrenega prostora za oblikovanje za učinkovino

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Nov prostor za oblikovanje enega ali več osnovnih proizvodnih procesov učinkovine, vključno s posledično medprocesno kontrolo in/ali analiznimi postopki

1, 2, 3

(b)

Nov prostor za oblikovanje analiznega postopka za vhodno snov/reagent/intermediat in/ali učinkovino

1, 2, 3

(c)

Spremembe ali razširitev odobrenega prostora za oblikovanje učinkovine in/ali analiznega postopka za vhodno snov/reagent/intermediat

1, 2, 3

Dokumentacija

Prostor za oblikovanje je bil pripravljen v skladu z ustreznimi evropskimi in mednarodnimi znanstvenimi smernicami. Rezultati študij o razvoju zdravila, procesa in analize, vključno z oceno tveganja in študijami z več spremenljivkami ali modeliranjem procesov, če je primerno, ki po potrebi dokazujejo, da je doseženo sistematično razumevanje lastnosti snovi in procesnih parametrov za kritične kakovostne lastnosti učinkovine.

Opis prostora za oblikovanje v obliki preglednice in/ali v obliki matematične enačbe, kot je primerno, vključno s spremenljivkami (lastnosti materiala in procesni parametri, če je primerno) in njihovimi predlaganimi razponi in mejami.

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Q.I.e.2

Uvedba protokola za upravljanje sprememb po odobritvi (PACMP) v zvezi z učinkovino

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

1, 2, 3

Dokumentacija

Podroben opis predlagane spremembe.

Protokol za upravljanje sprememb po odobritvi v zvezi z učinkovino.

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Q.I.e.3

Črtanje protokola za upravljanje sprememb po odobritvi (PACMP) v zvezi z učinkovino

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

1, 2

Pogoji

Črtanje protokola za upravljanje sprememb po odobritvi v zvezi z učinkovino ni posledica nepredvidenih dogodkov ali rezultatov zunaj specifikacije med uveljavitvijo sprememb, opisanih v protokolu, in ne vpliva na že odobrene informacije v dokumentaciji.

Dokumentacija

Utemeljitev predlaganega črtanja.

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Q.I.e.4

Spremembe protokola za upravljanje sprememb po odobritvi (PACMP)

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Večje spremembe protokola za upravljanje sprememb po odobritvi

(b)

Manjše spremembe protokola za upravljanje sprememb po odobritvi, ki ne spreminjajo v protokolu opredeljene strategije

Dokumentacija

Izjava, da se s spremembami ne spreminja splošna strategija, opredeljena v protokolu, in da spremembe niso širše od trenutno odobrenega protokola.

Q.I.e.5

Uveljavitev sprememb, predvidenih v protokolu za upravljanje sprememb po odobritvi (PACMP)

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Uveljavitev sprememb, predvidenih v PACMP, s priglasitvijo tipa IA

1, 2, 3

(b)

Uveljavitev sprememb, predvidenih v PACMP, s priglasitvijo tipa IAIN

1, 2, 3, 4

IAIN

(c)

Uveljavitev sprememb, predvidenih v PACMP, s priglasitvijo tipa IB

1, 2, 3, 4

Pogoji

Predlagana sprememba je bila v celoti izvedena v skladu s protokolom o upravljanju sprememb po odobritvi, na podlagi katerega je potrebna njena priglasitev v 12 mesecih po uveljavitvi.

Predlagana sprememba je bila v celoti izvedena v skladu s protokolom za upravljanje sprememb po odobritvi, na podlagi katerega je potrebna njena priglasitev takoj po uveljavitvi.

Dokumentacija

Sklic na protokol za upravljanje sprememb po odobritvi.

Izjava, da je sprememba v skladu s protokolom za upravljanje sprememb po odobritvi in da rezultati študije izpolnjujejo merila sprejemljivosti, določena v protokolu (*1).

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Rezultati študij, izvedenih v skladu s protokolom za upravljanje sprememb po odobritvi.

Q.I.e.6

Uvedba dokumenta o upravljanju življenjskega cikla izdelka (PLCM) v zvezi z učinkovino

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

1, 2, 3

Dokumentacija

Vsebina dokumenta o upravljanju življenjskega cikla izdelka je pripravljena v skladu z ustreznimi evropskimi in mednarodnimi znanstvenimi smernicami. Rezultati študij o razvoju zdravila, procesa in analiz (npr. medsebojni vpliv različnih parametrov, vključno z oceno tveganja in študijami z več spremenljivkami, če je primerno), ki po potrebi dokazujejo, da je doseženo sistematično poznavanje lastnosti snovi in procesnih parametrov za kritične kakovostne lastnosti učinkovine.

Dokument o upravljanju življenjskega cikla izdelka vključuje opis lastnosti snovi, kakovostnih lastnosti in procesnih parametrov (ali parametrov analiznih postopkov), njihovih predlaganih mej in razponov ter prihodnjih kategorij poročanja o spremembah v obliki preglednice.

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Q.I.e.7

Spremembe v zvezi z učinkovino v skladu z odobrenim dokumentom o upravljanju življenjskega cikla izdelka (PLCM)

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Večja sprememba učinkovine v skladu z odobrenim PLCM

1, 2, 3

(b)

Manjša sprememba učinkovine v skladu z odobrenim PLCM

1, 2, 3

(c)

Manjša sprememba učinkovine v skladu z odobrenim PLCM

1, 2, 3

IAIN

(d)

Manjša sprememba učinkovine v skladu z odobrenim PLCM

1, 2, 3

Pogoji

Sprememba je bila v dokumentu o upravljanju življenjskega cikla izdelka predvidena kot sprememba tipa IA, ki jo je treba priglasiti v 12 mesecih po uveljavitvi.

Sprememba je bila v dokumentu o upravljanju življenjskega cikla izdelka predvidena kot sprememba tipa IA, ki jo je treba priglasiti takoj po uveljavitvi.

Dokumentacija

Povzetek in utemeljitev predlaganih sprememb z jasnim opisom sedanjega in predlaganega stanja ter podporno dokumentacijo.

Posodobljen dokument o upravljanju življenjskega cikla izdelka (PLCM) s spremenjenimi ustreznimi oddelki.

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Q.I.e.8

Spremembe odobrenega dokumenta o upravljanju življenjskega cikla izdelka (PLCM) v zvezi z učinkovino

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Večje spremembe odobrenega PLCM

(b)

Manjše spremembe odobrenega PLCM

1, 2, 3

Dokumentacija

Povzetek in utemeljitev predlaganih sprememb z jasnim opisom sedanjega in predlaganega stanja ter podporno dokumentacijo.

Posodobljen dokument o upravljanju življenjskega cikla izdelka (PLCM) s spremenjenimi ustreznimi oddelki.

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Q.II. Končni izdelek

Q.II.a) Opis in sestava

Q.II.a.1

Sprememba ali dodatek natisov, izboklin (reliefno tiskanje ali vtiskovanje) ali drugih oznak, vključno z nadomestitvijo ali dodatkom črnil, uporabljenih za označevanje izdelka

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Spremembe natisov, izboklin (reliefno tiskanje ali vtiskovanje) ali drugih oznak

1, 2, 3, 4

IAIN

(b)

Spremembe zarez/ločilnih črt za razdelitev v enake odmerke

1, 2

Pogoji

Specifikacije za sprostitev končnega izdelka in iztek roka uporabnosti se ne spremenijo (razen za videz).

Vsako črnilo mora biti v skladu z ustrezno farmacevtsko zakonodajo.

Zareze/ločilne črte niso namenjene za razdelitev v enake odmerke.

Označevanje zdravila, ki je uporabljeno za razlikovanje med jakostmi, se ne sme v celoti črtati.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD), vključno s podrobnim načrtom ali pisnim opisom sedanjega in novega videza ter po potrebi vključno z revidiranimi podatki o izdelku.

Rezultati ustreznih preskusov Evropske farmakopeje, ki dokazujejo enakost značilnosti/pravilnega odmerjanja.

Q.II.a.2

Sprememba oblike ali mer farmacevtske oblike

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Tablete, kapsule, svečke in globule s takojšnjim sproščanjem

1, 2, 3, 4

1, 4

IAIN

(b)

Gastrorezistentne farmacevtske oblike s prirejenim ali podaljšanim sproščanjem ter tablete z zarezo za razdelitev v enake odmerke

1, 2, 3, 4

(c)

Dodatek novega kompleta za pripravo radiofarmaka z drugo prostornino polnjenja

Pogoji

Po potrebi je profil raztapljanja za preoblikovane izdelke primerljiv s starim profilom raztapljanja. Pri zdravilih rastlinskega izvora, pri katerih preskus raztapljanja morda ni izvedljiv, je čas razpadnosti novega zdravila primerljiv s starim.

Specifikacije za sprostitev izdelka in iztek roka uporabnosti se ne spremenijo (razen za obliko in mere).

Kvalitativna ali kvantitativna sestava in povprečna masa ostanejo nespremenjene.

Sprememba se ne nanaša na tableto z zarezo, ki je namenjena razdelitvi v enake odmerke.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD), vključno s podrobnim načrtom sedanjega in predlaganega stanja ter po potrebi vključno z revidiranimi podatki o izdelku.

Primerjalni podatki o raztapljanju za vsaj eno pilotno serijo sedanjih in predlaganih mer (brez bistvenih razlik glede primerljivosti, glej ustrezne smernice o preiskovanju bioekvivalence). Za zdravilo rastlinskega izvora so lahko sprejemljivi primerjalni podatki o razpadnosti.

Utemeljitev nepredložitve nove bioekvivalenčne študije v skladu z ustreznimi smernicami o preiskovanju bioekvivalence.

Rezultati ustreznih preskusov Evropske farmakopeje, ki dokazujejo enakost značilnosti/pravilnega odmerjanja.

Opomba:

V zvezi z oddelkom Q.II.a.2.c so predlagatelji opozorjeni, da je treba za vsako spremembo „jakosti“ končnega izdelka predložiti vlogo za razširitev.

Q.II.a.3

Spremembe sestave (pomožnih snovi) končnega izdelka

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Sprememba sestave sistema tvorbe okusa ali barvanja

Dodajanje, črtanje ali nadomestitev

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9

1, 2, 4, 5

IAIN

Povečanje ali zmanjšanje

1, 2, 3, 4,

1, 2

(b)

Druge pomožne snovi

Vsaka manjša prilagoditev kvantitativne sestave končnega izdelka, kar zadeva pomožne snovi

1, 2, 4, 8, 9, 10

1, 2, 6

Kvalitativne ali kvantitativne spremembe ene ali več pomožnih snovi, ki lahko znatno vplivajo na varnost, kakovost ali učinkovitost končnega izdelka (na primer biološke pomožne snovi ali nova pomožna snov, ki vključuje uporabo snovi človeškega ali živalskega izvora, za katere se zahteva ocena podatkov o virusni varnosti ali tveganju za TSE)

Sprememba, utemeljena z bioekvivalenčno študijo

Nadomestitev pomožnih snovi s primerljivimi pomožnimi snovmi z enakimi funkcionalnimi značilnostmi

1, 3, 4, 5, 6, 7, 8

Pogoji

Funkcionalne značilnosti farmacevtske oblike (npr. čas razpadnosti, profil raztapljanja) se ne spremenijo.

Vsaka manjša prilagoditev formulacije za ohranitev skupne mase se izvede z eno ali več pomožnimi snovmi, ki trenutno predstavlja glavni del formulacije končnega izdelka.

Specifikacija končnega izdelka je posodobljena samo glede videza/vonja/okusa in, če je primerno, črtanja preskusa identifikacije.

Začele so se stabilnostne študije v skladu s pogoji ICH (z navedbo številk serij), ustrezni parametri stabilnosti so ocenjeni pri najmanj dveh pilotnih ali industrijskih serijah, predlagatelju so na voljo zadovoljivi podatki o najmanj trimesečni stabilnosti (v času uveljavitve za tip IA in v času predložitve priglasitve za tip IB) ter stabilnostni profil je podoben trenutno registriranim okoliščinam. Predloženo je zagotovilo, da bodo te študije dokončane in da bodo podatki takoj predloženi pristojnim organom (skupaj s predlaganimi ukrepi), če bodo podatki ob izteku odobrenega roka uporabnosti zunaj specifikacij ali potencialno zunaj specifikacije. Po potrebi je treba izvesti tudi preskus fotostabilnosti.

Vse nove predlagane sestavine morajo biti v skladu z ustrezno zakonodajo Unije (npr. Uredbo (ES) št. 1333/2008 Evropskega parlamenta in Sveta (3), Uredbo Komisije (EU) št. 231/2012 (4) o aditivih za živila in Uredbo (ES) št. 1334/2008 Evropskega parlamenta in Sveta (5) za arome).

Vsaka nova sestavina ne vključuje uporabe snovi človeškega ali živalskega izvora, za katere je potrebna ocena podatkov o virusni varnosti ali skladnosti z veljavnimi Navodili o zmanjšanju tveganja prenosa povzročiteljev živalske spongiformne encefalopatije z zdravili za uporabo v humani in veterinarski medicini.

Če je primerno, sprememba ne vpliva na razlikovanje med jakostmi in nima negativnega vpliva na sprejemljivost okusa za pediatrične formulacije.

Profil raztapljanja novega zdravila, določen na najmanj dveh pilotnih serijah, je primerljiv s starim profilom raztapljanja (brez bistvenih razlik glede primerljivosti, glej ustrezne smernice o preiskovanju bioekvivalence). Pri zdravilih rastlinskega izvora, pri katerih preskus raztapljanja morda ni izvedljiv, je čas razpadnosti novega zdravila primerljiv s starim.

Sprememba ni posledica pomislekov o stabilnosti in/ali ne sme povzročiti potencialnih skrbi glede varnosti, tj. razlikovanje med jakostmi.

10.

Zadevni izdelek ni biološki končni izdelek.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD), vključno z revidiranimi podatki o izdelku, kakor je ustrezno.

Izjava, da so se začele potrebne stabilnostne študije v skladu s pogoji ICH (z navedbo zadevnih številk serij), da so bili predlagatelju v času uveljavitve na voljo potrebni minimalni zadovoljivi podatki o stabilnosti in da razpoložljivi podatki ne kažejo težav, če je potrebno. Predložiti je treba tudi zagotovilo, da bodo študije dokončane in da bodo podatki takoj predloženi pristojnim organom (skupaj s predlaganimi ukrepi), če bodo podatki ob izteku odobrenega roka uporabnosti zunaj specifikacij ali potencialno zunaj specifikacij.

Rezultati stabilnostnih študij, izvedenih v skladu s pogoji ICH, o ustreznih parametrih stabilnosti, na najmanj dveh pilotnih ali industrijskih serijah, ki zajemajo obdobje najmanj 3 mesecev, in zagotovilo, da bodo te študije dokončane in da bodo podatki takoj predloženi pristojnim organom (skupaj s predlaganimi ukrepi), če bodo podatki ob koncu odobrenega roka uporabnosti zunaj specifikacij ali potencialno zunaj specifikacij.

Bodisi potrdilo o ustreznosti Evropski farmakopeji za vsako novo sestavino iz živali, dovzetne za TSE, ali, kjer je ustrezno, dokazilo, da je pristojni organ že ocenil posamezni vir snovi s tveganjem za TSE in je ta v skladu s področjem uporabe veljavnih Navodil o zmanjšanju tveganja prenosa povzročiteljev živalske spongiformne encefalopatije z zdravili za uporabo v humani in veterinarski medicini. Za vsako tako snov je treba vključiti naslednje informacije: ime proizvajalca, vrste in tkiva, iz katerih je snov pridobljena, država porekla živali ter njena uporaba.

Za centralizirani postopek je treba te informacije vključiti v posodobljeno preglednico TSE A (in po potrebi B).

Podatki, ki dokazujejo, da nova pomožna snov ni v nasprotju z analiznimi postopki specifikacije končnega izdelka, če je ustrezno.

Utemeljitev spremembe/izbire pomožnih snovi itd. mora biti navedena na podlagi farmacevtskega razvoja (vključno z vidiki stabilnosti in protimikrobnim ohranjanjem, če je ustrezno).

Za trdne oblike odmerka primerjalni podatki o profilu raztapljanja za najmanj dve pilotni seriji končnega izdelka v novi in stari sestavi. Za zdravila rastlinskega izvora so lahko sprejemljivi primerjalni podatki o razpadnosti.

Utemeljitev nepredložitve nove bioekvivalenčne študije v skladu z veljavnimi smernicami o preiskovanju bioekvivalence.

Q.II.a.4

Sprememba mase obloge peroralnih oblik odmerka ali sprememba mase ovoja kapsule

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Trdne peroralne farmacevtske oblike

1, 2, 3, 4

1, 2

(b)

Gastrorezistentne farmacevtske oblike, pri katerih je obloga ali ovoj kapsule ključni dejavnik za mehanizem sproščanja

1, 3, 4, 5, 6

(c)

Farmacevtske oblike s prirejenim ali podaljšanim sproščanjem, pri katerih je obloga ali ovoj kapsule ključni dejavnik za mehanizem sproščanja

Pogoji

Profil raztapljanja novega zdravila, ki se določi na najmanj dveh pilotnih serijah, je primerljiv s starim profilom raztapljanja. Pri zdravilih rastlinskega izvora, pri katerih preskus raztapljanja morda ni izvedljiv, je čas razpadnosti novega zdravila primerljiv s starim.

Obloga ni ključni dejavnik za mehanizem sproščanja ali za kontrolo drugih kakovostnih lastnosti.

Specifikacija končnega izdelka je posodobljena samo glede mase in mer, če je primerno.

Začele so se stabilnostne študije v skladu z ustreznimi smernicami na najmanj dveh pilotnih ali industrijskih serijah, predlagatelju pa so v času uveljavitve na voljo zadovoljivi podatki o najmanj trimesečni stabilnosti in zagotovilo, da bodo te študije dokončane. Če bodo podatki ob izteku odobrenega roka uporabnosti zunaj specifikacij ali potencialno zunaj specifikacij, bodo takoj predloženi pristojnim organom (skupaj s predlaganimi ukrepi).

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Rezultati stabilnostnih študij, izvedenih v skladu s pogoji ICH, o ustreznih parametrih stabilnosti, na najmanj dveh pilotnih ali industrijskih serijah, ki zajemajo obdobje najmanj 3 mesecev, in zagotovilo, da bodo te študije dokončane in da bodo podatki takoj predloženi pristojnim organom (skupaj s predlaganimi ukrepi), če bodo podatki ob koncu odobrenega roka uporabnosti zunaj specifikacij ali potencialno zunaj specifikacij.

Primerjalni podatki o analizi serije in primerjalni podatki o profilu raztapljanja za najmanj dve pilotni seriji končnega izdelka v sedanji in predlagani formulaciji. Za zdravila rastlinskega izvora, pri katerih preskušanje raztapljanja morda ni izvedljivo, je treba predložiti primerjalne podatke o razpadnosti.

Utemeljitev nepredložitve nove bioekvivalenčne študije v skladu z veljavnimi smernicami o preiskovanju bioekvivalence.

Izjava, da je specifikacija končnega izdelka posodobljena samo glede mase in mer.

Q.II.a.5

Sprememba koncentracije enoodmernega zdravila za parenteralno uporabo, ki se uporabi v celoti, če se količina učinkovine na enoto odmerka (tj. jakost) ne spremeni

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

Q.II.a.6

Črtanje vsebnika topila/redčila s pakiranja

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

1, 2

Dokumentacija

Utemeljitev črtanja, vključno z izjavo o nadomestnih načinih za pridobitev topila/redčila, potrebnega za varno in učinkovito uporabo končnega izdelka.

Revidirani podatki o izdelku.

Q.II.b) Proizvodnja

Q.II.b.1

Sprememba mesta proizvodnje za del ali celoten proizvodni proces končnega izdelka (razen za mesto sproščanje serij in mesta preskušanja z namenom kontrole serij)

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Dodatek ali nadomestitev mesta, odgovornega za zunanjo ovojnino

1, 2

1, 7

IAIN

(b)

Dodatek ali nadomestitev mesta, odgovornega za stično ovojnino

1, 2, 3, 4

1, 2, 7, 8

IAIN

(c)

Dodatek ali nadomestitev mesta, odgovornega za vse proizvodne postopke končnega izdelka, proizvedenega z novimi ali zapletenimi proizvodnimi procesi

(d)

Dodatek ali nadomestitev mesta, zaradi katerih je potreben začetni inšpekcijski pregled dobre proizvodne prakse ali inšpekcijski pregled dobre proizvodne prakse za posamezno zdravilo

(e)

Dodatek ali nadomestitev mesta, odgovornega za vse proizvodne postopke končnega izdelka

1, 2, 4, 5, 6, 7, 8

(f)

Dodatek ali nadomestitev mesta, odgovornega za sestavo končnega izdelka, ki vsebuje integralni medicinski pripomoček

1, 2, 3, 4, 7

Pogoji

Zadovoljiv inšpekcijski pregled v zadnjih treh letih, ki ga opravi inšpektorat ene od držav članic EU/EGP, za mesta v državi, v kateri med zadevno državo in EU obstaja operativni sporazum o medsebojnem priznavanju dobre proizvodne prakse ali drug ustrezen sporazum, pa zadevni mednarodni partnerski organ.

Mesto z ustreznim dovoljenjem (za izdelavo zadevne farmacevtske oblike ali zdravila).

Zadevno zdravilo ni sterilno zdravilo.

Po potrebi je na voljo program validacije ali pa je bila na novem mestu uspešno izvedena validacija proizvodnje na najmanj treh proizvodnih serijah v skladu z obstoječim protokolom, kot je ustrezno.

Dokumentacija

Veljavno dokazilo, da je predlagano mesto z vidika proizvodnje in/ali preskušanja skladno z dobro proizvodno prakso:

—	za mesto proizvodnje v EU/EGP: izvod sedanjega dovoljenja za proizvodnjo. Zadostuje sklic na zbirko podatkov EudraGMP;

—	za mesto v tretji državi, v kateri je med zadevno državo in EU sklenjen sporazum o medsebojnem priznavanju dobre proizvodne prakse ali drug ustrezen sporazum: dokazilo o skladnosti z dobro proizvodno prakso, ki ga je v zadnjih treh letih izdal ustrezni lokalni pristojni organ;

—	za mesto v tretji državi, v kateri ni sklenjen sporazum o medsebojnem priznavanju ali ustrezen sporazum o dobri proizvodni praksi: certifikat o dobri proizvodni praksi, ki ga je v zadnjih treh letih izdal ustrezni mednarodni organ države članice EGP. Zadostuje sklic na zbirko podatkov EudraGMP.

Po potrebi je treba navesti številke serij, ustrezno velikost serije in datum proizvodnje serij (≥ 3), uporabljenih pri validacijski študiji, in predložiti podatke o validaciji ali predložiti validacijski protokol (program).

Izvod odobrenih specifikacij o sproščanju in izteku roka uporabnosti, če je primerno (kot priloga k obrazcu vloge).

Podatki o analizi serije za eno proizvodno serijo in dve pilotni seriji, ki simulirajo proizvodni proces (ali dve proizvodni seriji), in primerjalni podatki o zadnjih treh serijah s prejšnjega mesta; podatki o seriji za naslednji dve proizvodni seriji morajo biti na voljo na zahtevo ali jih je treba (skupaj s predlaganimi ukrepi) sporočiti, če so zunaj specifikacij. Podatki o analizi serij za tri serije (če ni drugače utemeljeno) biološkega končnega izdelka, proizvedenega pri sedanjih in predlaganih proizvajalcih/na sedanjih in predlaganih mestih.

Za poltrdne in tekoče formulacije, v katerih je prisotna učinkovina v neraztopljeni obliki, ustrezni podatki o validaciji, vključno z mikroskopsko sliko porazdelitve velikosti delcev in morfologijo ali katero koli drugo ustrezno tehniko slikanja.

(i)	Če se na novem mestu proizvodnje učinkovina uporablja kot vhodna snov – izjava usposobljene osebe na mestu, ki je odgovorna za sproščanje serij, da je učinkovina proizvedena v skladu s podrobnimi smernicami o dobri proizvodni praksi za vhodne snovi, ki jih je sprejela Unija.

(ii)	Če je poleg tega novo mesto proizvodnje v EU/EGP in uporablja učinkovino kot vhodno snov – izjava usposobljene osebe na novem mestu proizvodnje, da je uporabljena učinkovina proizvedena v skladu z natančnimi smernicami o dobri proizvodni praksi za vhodne snovi, ki jih je sprejela Unija.

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Če se mesto proizvodnje in mesto primarnega pakiranja razlikujeta, je treba opredeliti in validirati pogoje prevoza in skladiščenja v razsutem stanju.

Opombe:

V primeru spremembe ali novega mesta proizvodnje v državi zunaj EU/EGP, ki nima operativnega sporazuma o medsebojnem priznavanju dobre proizvodne prakse z EU, je priporočljivo, da se imetniki dovoljenja za promet z zdravilom pred predložitvijo priglasitve najprej posvetujejo z ustreznimi pristojnimi organi in zagotovijo informacije o vseh prejšnjih inšpekcijskih pregledih EU/EGP v zadnjih 2–3 letih in/ali vseh načrtovanih inšpekcijskih pregledih EU/EGP, vključno z datumi inšpekcijskih pregledov, pregledano skupino zdravil, nadzornim organom in drugimi ustreznimi informacijami. To bo prispevalo k lažji ureditvi inšpekcijskega pregleda dobre proizvodne prakse s strani inšpekcijske službe ene od držav članic, če bo potrebno.

Izjave usposobljene osebe v zvezi z učinkovinami

Imetniki dovoljenja za proizvodnjo zdravila morajo kot vhodne snovi uporabljati le učinkovine, izdelane v skladu z dobro proizvodno prakso, zato mora vsak imetnik dovoljenja za proizvodnjo zdravila, ki uporablja učinkovino kot vhodno snov, predložiti izjavo. Ker je usposobljena oseba, odgovorna za potrjevanje serij, v celoti odgovorna za vsako serijo, je treba predložiti tudi dodatno izjavo usposobljene osebe, odgovorne za potrjevanje serij, če se mesto sproščanja serij razlikuje od zgoraj navedenega mesta.

Pogosto je vključen le en imetnik dovoljenja za proizvodnjo zdravila, zato je potrebna samo ena izjava. Če pa je vključenih več imetnikov dovoljenja za proizvodnjo zdravila, je sprejemljivo, da se namesto več izjav predloži ena izjava, ki jo podpiše ena usposobljena oseba. To je sprejemljivo, če je:

v izjavi jasno navedeno, da je podpisana v imenu vseh zadevnih usposobljenih oseb.

Ureditev temelji na tehničnem sporazumu, opisanem v poglavju 7 smernic o dobri proizvodni praksi, in usposobljena oseba, ki predloži izjavo, je v sporazumu opredeljena kot oseba, ki je posebej odgovorna za to, da proizvajalci učinkovine ravnajo v skladu z dobro proizvodno prakso. Opomba: Pristojni organi opravljajo inšpekcijski nadzor nad to ureditvijo.

Predlagatelje opozarjamo, da je usposobljena oseba na voljo imetniku dovoljenja za proizvodnjo zdravila v skladu s členom 41 Direktive 2001/83/ES in je v EU/EGP. Zato izjave osebja, zaposlenega pri proizvajalcih v tretjih državah, vključno z osebjem v partnerskih državah operativnega sporazuma o medsebojnem priznavanju, niso sprejemljive.

V skladu s členom 46a Direktive 2001/83/ES proizvodnja zajema celotno ali delno proizvodnjo, uvoz, delitev na manjše enote, pakiranje ali opremljanje pred njihovo vključitvijo v končni izdelek, vključno s ponovnim pakiranjem ali ponovnim označevanjem, kot ga opravlja distributer.

Izjava ni potrebna za kri ali komponente krvi, za katere veljajo zahteve iz Direktive 2002/98/ES (Direktiva Evropskega parlamenta in Sveta 2002/98/ES z dne 27. januarja 2003 o določitvi standardov kakovosti in varnosti za zbiranje, preskušanje, predelavo, shranjevanje in razdeljevanje človeške krvi in komponent krvi ter o spremembi Direktive 2001/83/ES (UL L 33, 8.2.2003, str. 30, ELI: http://data.europa.eu/eli/dir/2002/98/oj)).

Q.II.b.2

Sprememba ureditev za sproščanje serij in preskušanje kontrol serij končnega izdelka

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Dodatek ali nadomestitev mesta kontrole/preskušanja serije z uporabo fizikalno-kemijskih in/ali mikrobioloških analiznih postopkov za končni izdelek

2, 3, 4, 5

1, 4

(b)

Dodatek ali nadomestitev mesta kontrole/preskušanja serije z biološkim/imunološkim/imunokemijskim analiznim postopkom za biološki končni izdelek

1, 4, 5

(c)

Dodatek ali nadomestitev mesta, odgovornega za sproščanje serij (potrjevanje s strani usposobljene osebe)

Brez kontrole/preskušanja serij

1, 2, 5

1, 2, 3, 4, 6

IAIN

Vključno s kontrolo/preskušanjem serije z uporabo fizikalno-kemijskih in/ali mikrobioloških analiznih postopkov za končni izdelek

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 3, 4 6

IAIN

Vključno s kontrolo/preskušanjem serije z uporabo biološkega/imunološkega/imunokemijskega analiznega postopka za biološki končni izdelek

1, 2, 3, 4, 5, 6

Pogoji

Proizvajalec, odgovoren za sproščanje serij, mora biti v EU/EGP in imeti veljavno dovoljenje za proizvodnjo za predlagane postopke, ki ga izda ustrezni pristojni organ države članice EU/EGP. V EU/EGP ostane vsaj eno mesto sproščanja serij, ki lahko potrdi preskušanje zdravil za sproščanje serij znotraj EU/EGP.

Mesto ima ustrezno dovoljenje.

Analizni postopek ni biološki/imunološki/imunokemični postopek.

Prenos metode s starega na novo mesto ali v nov preskusni laboratorij je uspešno končan.

V EU/EGP ali v državi, v kateri med zadevno državo in EU obstaja operativni sporazum o medsebojnem priznavanju dobre proizvodne prakse z ustreznim področjem uporabe ali drug ustrezni sporazum, ostane vsaj eno mesto za kontrolo/preskušanje serije, ki lahko izvaja preskušanje zdravila za sprostitev serije znotraj EU/EGP.

Dokumentacija

Veljavno dokazilo, da je predlagano mesto z vidika proizvodnje in/ali preskušanja skladno z dobro proizvodno prakso:

—	za mesto v EU/EGP: izvod dovoljenj za proizvodnjo zdravil ali, če dovoljenje za proizvodnjo ne obstaja, potrdilo o skladnosti z dobro proizvodno prakso, ki ga je v zadnjih treh letih izdal ustrezni pristojni organ. Zadostuje sklic na zbirko podatkov EudraGMP;

—

za mesto v tretji državi, v kateri je med zadevno državo in EU sklenjen sporazum o medsebojnem priznavanju dobre proizvodne prakse ali drug ustrezen sporazum o dobri proizvodni praksi: dokazilo o skladnosti z dobro proizvodno prakso, ki ga je v zadnjih treh letih izdal ustrezni lokalni pristojni organ;

—	za mesto v tretji državi, v kateri ni sklenjen sporazum o medsebojnem priznavanju ali ustrezen sporazum o dobri proizvodni praksi: certifikat o dobri proizvodni praksi, ki ga je v zadnjih treh letih izdala država članica EGP; zadostuje sklic na zbirko podatkov EudraGMP.

Samo za centralizirani postopek: kontaktni podatki o novi kontaktni osebi v EU/EGP za neustrezna zdravila in odpoklice zdravil, kakor je primerno.

Izjava usposobljene osebe, odgovorne za potrjevanje serij, da proizvajalci učinkovine iz dovoljenja za promet z zdravilom, delajo v skladu z natančnimi smernicami o dobri proizvodni praksi za vhodne snovi. V nekaterih okoliščinah je lahko sprejemljiva ena sama izjava (glej opombo pod spremembo št. Q.II.b.1).

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD), kot je ustrezno.

Revidirani podatki o izdelku.

Q.II.b.3

Sprememba proizvodnega procesa končnega izdelka, vključno z intermediatom, uporabljenim pri proizvodnji končnega izdelka

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Manjša sprememba proizvodnega procesa

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9

(b)

Velika sprememba proizvodnega procesa končnega izdelka, ki lahko znatno vpliva na kakovost, varnost in učinkovitost končnega izdelka

(c)

Uvedba nestandardne metode končne sterilizacije

(d)

Uvedba ali sprememba presežka, ki se uporablja za učinkovino

(e)

Sprememba časa shranjevanja in/ali pogojev shranjevanja intermediata ali polizdelka, ki se uporablja pri proizvodnji končnega izdelka

1, 6, 10

Pogoji

Brez spremembe kakovostnega in količinskega profila nečistoč ali fizikalno-kemijskih lastnosti.

Sprememba je povezana s peroralnimi farmacevtskimi oblikami s takojšnjim sproščanjem ali nesterilnimi raztopinami

ali

sprememba je povezana z nekritičnimi parametri postopka, tj. procesni parametri, za katere se je v okviru predhodne ocene pristojnega organa štelo, da ne vplivajo na kakovost končnega izdelka (ne glede na vrsto izdelka in/ali obliko odmerka).

Načelo proizvodnje, vključno s posameznimi stopnjami proizvodnje, ostane enako (npr. intermediati, pri čemer se topilo, ki se uporablja v procesu, ne spremeni).

Trenutno registriran proces je treba kontrolirati z ustrezno medprocesno kontrolo, pri čemer niso potrebne spremembe (širitev ali črtanje mej) te kontrole.

Specifikacije končnega izdelka ali intermediatov so nespremenjene.

Novi proces mora zagotavljati enako zdravilo glede vseh vidikov kakovosti, varnosti in učinkovitosti.

Začele so se ustrezne stabilnostne študije v skladu z ustreznimi smernicami na najmanj eni pilotni ali industrijski seriji. Predloženo je zagotovilo, da bodo te študije dokončane in da bodo podatki takoj predloženi pristojnim organom (skupaj s predlaganimi ukrepi), če bodo podatki ob izteku odobrenega roka uporabnosti zunaj specifikacij ali potencialno zunaj specifikacij.

Sprememba ni posledica nepredvidenih dogodkov med proizvodnjo ali pomislekov glede stabilnosti kakor tudi ne težav z varnostjo ali kakovostjo.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD), vključno z neposredno primerjavo sedanjega in novega procesa.

Za poltrdna in tekoča zdravila, v katerih je prisotna učinkovina v neraztopljeni obliki: ustrezna validacija spremembe, vključno z mikroskopsko sliko delcev, da se preverijo vidne spremembe morfologije; primerjalni podatki o porazdelitvi velikosti po ustrezni metodi.

Za trdne oblike odmerka: podatki o profilu raztapljanja za eno reprezentativno proizvodno serijo in primerjalni podatki za zadnje tri serije iz predhodnega procesa; podatki o naslednjih dveh celotnih proizvodnih serijah morajo biti na voljo na zahtevo ali jih je treba (skupaj s predlaganimi ukrepi) sporočiti, če so zunaj specifikacije. Za zdravila rastlinskega izvora so lahko sprejemljivi primerjalni podatki o razpadnosti.

Utemeljitev nepredložitve nove bioekvivalenčne študije v skladu z ustreznimi smernicami o preiskovanju bioekvivalence.

Za spremembe procesnih parametrov, za katere se je štelo, da ne vplivajo na kakovost končnega izdelka: izjava, podana v okviru predhodno odobrene ocene tveganja, da spremembe parametrov postopka ne vplivajo na kakovost končnega izdelka.

Izvod odobrenih specifikacij o sproščanju in izteku roka uporabnosti (kot priloga k obrazcu vloge).

Podatki o analizi serije (v obliki primerjalne preglednice) za najmanj dve seriji, proizvedeni po trenutno odobrenem in predlaganem procesu.

Izjava, da so se ustrezne stabilnostne študije začele v skladu s pogoji ICH, kot je ustrezno (z navedbo zadevnih številk serij), in da so bili ustrezni parametri stabilnosti ocenjeni v vsaj eni pilotni ali industrijski seriji. Predloženo je zagotovilo, da bodo te študije dokončane in da bodo podatki takoj predloženi pristojnim organom (skupaj s predlaganimi ukrepi), če bodo podatki ob izteku odobrenega roka uporabnosti zunaj specifikacij ali potencialno zunaj specifikacij.

Izjava imetnika dovoljenja za promet z zdravilom, da je bila opravljena ocena zadevnih proizvodnih korakov in da manjša sprememba ne vpliva na kakovost, varnost ali učinkovitost končnega izdelka.

10.

Podatki za potrditev predlagane spremembe časa shranjevanja in/ali pogojev shranjevanja intermediata ali polizdelka (najmanj dve seriji v pilotnem ali komercialnem obsegu).

Opisati je treba sestavo vsebnika intermediata ali polizdelka in navesti njegovo specifikacijo.

Ob predložitvi pilotnih serij se je treba zavezati, da se bodo ti podatki preverili na serijah v komercialnem obsegu.

Izjava, da je rok uporabnosti končnega izdelka določen v skladu z Navodili za začetek roka uporabnosti končne oblike odmerka, ali druga utemeljitev.

Q.II.b.4

Sprememba velikosti serije (vključno z razponi velikosti serije) končnega izdelka

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Do 10-kratno povečanje v primerjavi s prvotno odobreno velikostjo serije

1, 2, 3, 4, 5, 7

1, 3

(b)

Do 10-kratno zmanjšanje

1, 2, 3, 4, 5, 6

1, 3

(c)

Ob spremembi je treba izvesti oceno primerljivosti biološkega končnega izdelka, ob spremembi velikosti serije pa novo bioekvivalenčno študijo

(d)

Sprememba je povezana z vsemi drugimi farmacevtskimi oblikami, proizvedenimi z novimi ali zapletenimi proizvodnimi procesi.

(e)

Več kot 10-kratno povečanje/zmanjšanje v primerjavi s prvotno odobreno velikostjo serije

1, 2, 3, 4, 5, 6

(f)

Povečanje/zmanjšanje velikosti serije za biološki končni izdelek brez spremembe procesa (npr. podvojitev linije)

1, 2, 3, 4, 5, 6

Pogoji

Sprememba ne vpliva na ponovljivost in/ali konsistentnost zdravila.

Sprememba je povezana s peroralnimi farmacevtskimi oblikami s takojšnjim sproščanjem ali nesterilnimi raztopinami.

Kakršne koli spremembe proizvodne metode in/ali medprocesne kontrole so potrebne le zaradi spremembe velikosti serije, npr. uporaba opreme drugačne velikosti.

Na voljo je program validacije ali je bila v skladu z obstoječim protokolom uspešno izvedena validacija proizvodnje na vsaj treh serijah pri predlagani novi velikosti serije v skladu z ustreznimi smernicami.

Zadevni izdelek ni biološki končni izdelek.

Sprememba ne sme biti posledica nepredvidenih dogodkov med proizvodnjo ali pomislekov glede stabilnosti.

Velikost serije je do 10-krat večja od velikosti serije, predvidene ob izdaji dovoljenja za promet ali po naknadni spremembi, ki ne velja za spremembo tipa IA.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Podatki o analizi serije (v obliki primerjalne preglednice) za najmanj dve seriji, proizvedeni v skladu s trenutno odobrenimi in predlaganimi velikostmi. Podatki o analizi serije za tri serije (če ni drugače utemeljeno) biološkega končnega izdelka morajo biti na voljo za predlagano velikost serije.

Kadar je primerno, je treba navesti številke serij, ustrezno velikost serij in datum proizvodnje serij (≥3), uporabljenih v validacijski študiji, ali predložiti validacijski protokol (program).

Zagotoviti je treba rezultate validacije.

Rezultati stabilnostnih študij, izvedenih v skladu s pogoji ICH, o ustreznih parametrih stabilnosti, na najmanj eni pilotni ali industrijski seriji, ki zajemajo obdobje najmanj 3 mesecev, in zagotovilo, da bodo te študije dokončane in da bodo podatki takoj predloženi pristojnim organom (skupaj s predlaganimi ukrepi), če bodo podatki ob koncu odobrenega roka uporabnosti zunaj specifikacij ali potencialno zunaj specifikacij.

Za biološke končne izdelke utemeljitev, da ocena primerljivosti ni potrebna.

Q.II.b.5

Sprememba medprocesne kontrole ali mej, ki se uporabljajo med proizvodnjo končnega izdelka

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Manjše spremembe mej medprocesne kontrole

1, 2, 3, 4

1, 2

(b)

Dodatek nove medprocesne kontrole in mej z ustreznim analiznim postopkom

1, 2, 5

1, 2, 3, 4, 6

(c)

Črtanje nepomembne ali zastarele medprocesne kontrole

1, 2, 7, 9

1, 2, 5

(d)

Črtanje medprocesne kontrole, ki lahko znatno vpliva na splošno kakovost končnega izdelka

(e)

Razširitev odobrenih mej medprocesne kontrole, ki lahko znatno vpliva na splošno kakovost končnega izdelka

(f)

Sprememba analiznega postopka za medprocesno kontrolo

2, 4, 6, 8

1, 7

(g)

Nadomestitev medprocesne kontrole z ustreznim analiznim postopkom

1, 2, 3, 4, 5

Pogoji

Sprememba ni posledica kakršnih koli zavez iz predhodnih ocen glede ponovnega pregleda medprocesne kontrole (npr. zaveza, dana med postopkom pridobitve dovoljenja za promet z zdravilom ali postopkom za spremembo tipa II).

Sprememba ni posledica nepredvidenih dogodkov med proizvodnjo ali pomislekov glede stabilnosti kakor tudi ne težav z varnostjo ali kakovostjo, npr. odkrita nova neovrednotena nečistoča ali sprememba skupnih mej nečistoč.

Vse spremembe morajo biti znotraj trenutno odobrenih mej.

Analizni postopek ostane enak ali pa so spremembe v postopku manjše (npr. dovoljena je sprememba dolžine ali temperature kolone, ne pa drugačna vrsta kolone ali metode).

Noben nov analizni postopek ni povezan z novo nestandardno tehniko ali standardno tehniko, uporabljeno na nov način.

Analizni postopek ni biološki/imunološki/imunokemični postopek.

Medprocesna kontrola ni povezana s kontrolo kritične lastnosti, na primer z:

—

analizo,

—

čistočo,

—	nečistočami (razen kadar se topilo ne uporablja več pri proizvodnji),

—	kritično fizikalno lastnostjo (na primer: velikost delcev, gostota v razsutem stanju ali nasipna gostota),

—	preskusom identifikacije (razen če ni že prisotna primerna nadomestna kontrola),

—	mikrobiološko kontrolo (razen če se za posebno obliko odmerka ne zahteva).

Ustrezne validacijske študije so bile izvedene v skladu z ustreznimi smernicami in dokazujejo, da je posodobljeni analizni postopek vsaj enakovreden prejšnjemu analiznemu postopku.

Sprememba ni povezana z revizijo strategije kontrole, katere namen je čim bolj zmanjšati preskušanje parametrov in lastnosti (kritičnih ali nekritičnih).

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Primerjalna preglednica sedanjih in predlaganih medprocesnih kontrol in mej.

Po potrebi podatki o vseh novih analiznih postopkih in podatki o validaciji.

Podatki o analizi serije za dve proizvodnji končnega izdelka za vse lastnosti specifikacije.

Utemeljitev/ocena tveganja, ki kaže, da je medprocesna kontrola nepomembna ali zastarela.

Utemeljitev nove medprocesne kontrole in mej.

Rezultati primerjalne študije ali rezultati primerjalne analize kažejo, da sta sedanji in predlagani analizni postopek enakovredna. Ta zahteva ne velja, če je dodan nov analizni postopek.

Q.II.c) Kontrola pomožnih snovi

Q.II.c.1

Sprememba lastnosti specifikacije in/ali meril sprejemljivosti pomožne snovi

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Sprememba znotraj odobrenih meril sprejemljivosti specifikacije

1, 2, 4

1, 2

(b)

Dodatek nove lastnosti specifikacije k specifikaciji z ustreznim analiznim postopkom

1, 2, 5, 6

1, 2, 3, 4, 5, 7

(c)

Črtanje nepomembne ali zastarele lastnosti specifikacije

1, 2, 3, 7

1, 2, 6

(d)

Sprememba zunaj odobrenih meril sprejemljivosti specifikacije

(e)

Črtanje lastnosti specifikacije, ki lahko znatno vpliva na splošno kakovost končnega izdelka

(f)

Kadar monografija Evropske farmakopeje ali nacionalne farmakopeje države članice ne obstaja, sprememba specifikacije pomožne snovi interne farmakopeje za neuradno farmakopejo/farmakopejo tretje države

1, 2, 3, 4, 5, 7

(g)

Nadomestitev lastnosti specifikacije z ustreznim analiznim postopkom

1, 2, 3, 4, 7

Pogoji

Sprememba ni posledica kakršne koli zaveze iz predhodnih ocen glede ponovnega pregleda meril sprejemljivosti specifikacije (npr. zaveza, dana med postopkom pridobitve dovoljenja za promet z zdravilom ali postopkom za spremembo tipa II).

Sprememba ni posledica nepredvidenih dogodkov med proizvodnjo ali pomislekov glede stabilnosti kakor tudi ne težav z varnostjo ali kakovostjo, npr. zaradi nove neovrednotene nečistoče; sprememba skupnih mej nečistoč.

Sprememba ni povezana z revizijami strategije kontrole, katerih namen je čim bolj zmanjšati odvečno preskušanje parametrov in lastnosti (kritičnih ali nekritičnih).

Analizni postopek se ne spremeni ali so njegove spremembe manjše.

Noben nov analizni postopek ni povezan z novo nestandardno tehniko ali standardno tehniko, uporabljeno na nov način.

Sprememba ni povezana z genotoksično nečistočo.

Lastnost specifikacije ni povezana s kontrolo kritične lastnosti, na primer:

—

analizo,

—

čistočo,

—	nečistočami (razen kadar se topilo ne uporablja več pri proizvodnji pomožne snovi),

—	kritično fizikalno lastnostjo (na primer: velikost delcev, gostota v razsutem stanju ali nasipna gostota),

—	preskusom identifikacije (razen če ni že prisotna primerna nadomestna kontrola),

—	vsebnostjo vode,

—	mikrobiološko kontrolo (razen če se za posebno obliko odmerka ne zahteva).

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Primerjalna preglednica sedanjih in predlaganih specifikacij.

Po potrebi podatki o vseh novih analiznih postopkih in podatki o validaciji.

Podatki o analizi serij za dve proizvodni seriji pomožne snovi za vse lastnosti specifikacije [tri proizvodne serije (če ni drugače utemeljeno) za biološke pomožne snovi ali nove pomožne snovi].

Utemeljitev nepredložitve nove bioekvivalenčne študije v skladu z ustreznimi smernicami o preiskovanju bioekvivalence, če je to primerno.

Utemeljitev/ocena tveganja, ki kaže, da je lastnost nepomembna ali zastarela.

Utemeljitev nove lastnosti specifikacije in meril sprejemljivosti.

Q.II.c.2

Sprememba analiznega postopka za pomožno snov

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Manjša sprememba odobrenega analiznega postopka

1, 2, 3

1, 2

(b)

Črtanje analiznega postopka, če je nadomestni analizni postopek že odobren

(c)

Uvedba, nadomestitev ali bistvena sprememba biološkega/imunološkega/imunokemijskega analiznega postopka za pomožno snov

(d)

Druge spremembe analiznega postopka (vključno z nadomestitvijo ali dodatkom)

1, 2

Pogoji

Ustrezne validacijske študije so bile izvedene v skladu z ustreznimi smernicami in dokazujejo, da je posodobljeni analizni postopek vsaj enakovreden prejšnjemu analiznemu postopku.

Skupne meje nečistoč so nespremenjene; nove neovrednotene nečistoče niso odkrite.

Analizna metoda mora ostati enaka (npr. sprememba dolžine kolone ali temperature, ne pa druga vrsta kolone ali metode).

Nadomestni analizni postopek za lastnost specifikacije je že odobren.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD), vključno z opisom analizne metodologije, povzetkom podatkov o validaciji in revidiranimi specifikacijami.

Rezultati primerjalne validacije ali, če je utemeljeno, rezultati primerjalne analize, ki kažejo, da sta sedanji in predlagani postopek enakovredna. Ta zahteva ne velja, če je dodan nov analizni postopek.

Q.II.c.3

Sprememba vira pomožne snovi ali reagenta s tveganjem za TSE, ki se uporablja pri proizvodnji učinkovine ali v končnem izdelku

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Sprememba vira pomožne snovi ali reagenta iz snovi, ki predstavlja tveganje za TSE, v snov rastlinskega ali sintetičnega izvora

1, 2, 3

(b)

Sprememba vira pomožne snovi ali reagenta, ki verjetno ne predstavlja tveganja za kontaminacijo s TSE

1, 2

1, 3

(c)

Sprememba vira snovi s tveganjem za TSE ali uvedba snovi s tveganjem za TSE, ki ni zajeta v potrdilu o ustreznosti Evropski farmakopeji glede TSE

Pogoji

Specifikacije pomožne snovi in končnega izdelka o sproščanju in izteku roka uporabnosti se ne spremenijo.

Zagotoviti je treba skladnost s pogoji v Navodilih o zmanjšanju tveganja prenosa povzročiteljev živalske spongiformne encefalopatije z zdravili za uporabo v humani in veterinarski medicini.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Izjava proizvajalca ali imetnika dovoljenja za promet z zdravilom, da je snov izključno rastlinskega ali sintetičnega izvora.

Potrditev enakovrednosti snovi in da ni vpliva na kakovost končnega izdelka.

Q.II.c.4

Sprememba sinteze, proizvodnje ali izkoristka pomožne snovi (kadar je opisana v dokumentaciji)

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Manjša sprememba sinteze, proizvodnje ali izkoristka pomožne snovi

1, 2, 3

1, 2, 3, 4

(b)

Sprememba mesta proizvodnje, sinteze, proizvodnje ali izkoristka pomožne snovi, ki lahko vpliva na kakovost, varnost ali učinkovitost končnega izdelka

(c)

Črtanje enega proizvodnega procesa pomožne snovi

4, 5

(d)

Dodatek ali nadomestitev mesta, odgovornega za proizvodnjo ali preskušanje pomožne snovi, kadar ga je treba opisati v dokumentaciji

1, 2

Pogoji

Sintezna pot/proizvodni proces in specifikacije so enake ter kakovostni in količinski profilu nečistoč (razen ostankov topil, če so kontrolirani v skladu z mejami ICH) ali v fizikalno-kemijske lastnosti se ne spremenijo.

Adjuvanti so izključeni.

Pomožna snov ni biološka snov.

Črtanje ne sme biti posledica kritičnih pomanjkljivosti v zvezi s proizvodnjo.

Ostati mora vsaj en proizvodni proces, kot je bil predhodno odobren.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Podatki o analizi serij (v primerjalni tabeli) vsaj dveh serij (vsaj pilotni seriji) (ali treh proizvodnih serij (če ni drugače utemeljeno) za biološke pomožne snovi) pomožne snovi, proizvedene v skladu s sedanjim in predlaganim procesom ali s strani sedanjega in predlaganega proizvajalca, kot je ustrezno.

Primerjalni podatki o profilu raztapljanja za končni izdelek za najmanj dve seriji (vsaj pilotna serija), če je primerno. Za zdravila rastlinskega izvora so lahko sprejemljivi primerjalni podatki o razpadnosti.

Izvod odobrenih in novih (če je primerno) specifikacij pomožne snovi (kot priloga k obrazcu vloge).

Q.II.d) Kontrola končnega izdelka

Q.II.d.1

Sprememba lastnosti specifikacije in/ali meril sprejemljivosti končnega izdelka

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Sprememba meril sprejemljivosti specifikacij

1, 2, 4

1, 2

(b)

Sprememba znotraj meril sprejemljivosti specifikacije končnega izdelka, za katere velja uradni nadzor za sprostitev serije

1, 2, 4

1, 2

IAIN

(c)

Dodatek nove lastnosti specifikacije z ustreznim analiznim postopkom in merili sprejemljivosti

1, 2, 5, 6

1, 2, 3, 4, 6

(d)

Črtanje nepomembne ali zastarele lastnosti specifikacije (npr. črtanje vonja in okusa ali preskus identifikacije za barvilo ali snov za izboljšanje okusa)

1, 2, 3, 7

1, 2, 5

(e)

Sprememba zunaj meril sprejemljivosti specifikacije končnega izdelka

(f)

Črtanje lastnosti specifikacije, ki lahko znatno vpliva na splošno kakovost končnega izdelka

(g)

Posodobitev dokumentacije zaradi uskladitve z določbami posodobljene splošne monografije Evropske farmakopeje (*2).

1, 2, 4, 6

1, 2

IAIN

(h)

Evropska farmakopeja 2.9.40 Enotnost enot odmerka nadomesti trenutno registrirano metodo, in sicer Evropsko farmakopejo 2.9.5 (Enotnost mase) ali Evropsko farmakopejo 2.9.6 (Enotnost vsebine)

1, 2, 8

1, 2, 4

(i)

Sprememba preskušanja lastnosti specifikacije iz rutinskega v zmanjšano/redno preskušanje in obratno

1, 2, 7

(j)

Nadomestitev lastnosti specifikacije z ustreznim analiznim postopkom

1, 2, 3, 4, 6

Pogoji

Sprememba ni posledica kakršnih koli zavez iz predhodnih ocen glede ponovnega pregleda meril sprejemljivosti specifikacije (npr. zaveza, dana med postopkom pridobitve dovoljenja za promet z zdravilom ali postopkom za spremembo tipa II), razen če je bila podporna dokumentacija že ocenjena in odobrena z drugim postopkom.

Sprememba ni povezana z revizijo strategije kontrole, katere namen je čim bolj zmanjšati preskušanje parametrov in lastnosti (kritičnih ali nekritičnih).

Analizni postopek se ne spremeni.

Noben nov analizni postopek ni povezan z novo nestandardno tehniko ali standardno tehniko, uporabljeno na nov način.

Sprememba ni povezana z nečistočami (vključno genotoksičnimi) ali raztapljanjem.

Lastnost specifikacije ali predlog za posebno obliko odmerka ni povezan s kritično lastnostjo, na primer:

—	identiteto,

—

analizo,

—

čistočo,

—	nečistočami (razen kadar se topilo ne uporablja pri proizvodnji končnega izdelka),

—	kritično fizikalno lastnostjo (na primer: trdota ali krušljivost za neobložene tablete, mere),

—	preskusom, ki se zahteva za določeno obliko odmerka v skladu s splošnimi obvestili Evropske farmakopeje,

—	vsako zahtevo za zmanjšano preskušanje.

Predlagana kontrola je popolnoma v skladu s preglednico 2.9.40.-1 monografije 2.9.40 Evropske farmakopeje in ne vključuje nadomestnega predloga za preskušanje enotnosti enot odmerka s spremembo mase namesto enotnosti vsebine, kadar je slednja opredeljena v preglednici 2.9.40.-1.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Primerjalna preglednica sedanjih in predlaganih specifikacij.

Po potrebi podatki o vseh novih analiznih postopkih in podatki o validaciji.

Podatki o analizi serije za dve proizvodni seriji (tri proizvodne serije (če ni utemeljeno drugače) biološkega) končnega izdelka za vse lastnosti specifikacije.

Utemeljitev/ocena tveganja, ki kaže, da je lastnost nepomembna ali zastarela.

Utemeljitev nove lastnosti specifikacije in meril sprejemljivosti.

Utemeljitev imetnika dovoljenja za spremembo preskušanja lastnosti specifikacije.

Zamenjava rutinskega preskušanja z zmanjšanim/rednim preskušanjem je upravičena, kadar je proizvodni proces kontroliran in podprt z zadostno količino preteklih podatkov, skladnih s specifikacijo.

Q.II.d.2

Sprememba analiznega postopka za končni izdelek

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

)a)

Manjša sprememba odobrenega analiznega postopka

1, 2, 3

1, 2

)b)

Črtanje analiznega postopka, če je nadomestni postopek že odobren

)c)

Uvedba, nadomestitev ali bistvena sprememba biološkega/imunološkega/imunokemijskega analiznega postopka za končni izdelek

)d)

Druga sprememba analiznega postopka za končni izdelek (vključno z nadomestitvijo ali dodatkom)

1, 2

)e)

Posodobitev analiznega postopka zaradi uskladitve s posodobljeno splošno monografijo Evropske farmakopeje

2, 3, 5, 6

)f)

Upoštevanje skladnosti z Evropsko farmakopejo in črtanje sklica na zastareli notranji analizni postopek in številko analiznega postopka

2, 3, 5, 6

Pogoji

Ustrezne validacijske študije so bile izvedene v skladu z ustreznimi smernicami in dokazujejo, da je posodobljeni analizni postopek vsaj enakovreden prejšnjemu postopku.

Skupne meje nečistoč so nespremenjene; nove neovrednotene nečistoče niso odkrite.

Analizna metoda mora ostati enaka (npr. sprememba dolžine kolone ali temperature, ne pa druga vrsta kolone ali metode).

Nadomestni analizni postopek za lastnost specifikacije je že odobren.

Registrirani analizni postopek se že sklicuje na splošno monografijo Evropske farmakopeje, vse spremembe pa so manjše in zahtevajo posodobitev tehnične dokumentacije.

Analizni postopek ni biološki/imunološki/imunokemični postopek.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD), vključno z opisom analizne metodologije, povzetkom podatkov o validaciji in revidiranimi specifikacijami.

Rezultati primerjalne validacije ali (če je utemeljeno, rezultati primerjalne analize), ki kažejo, da sta sedanji in predlagani analizni postopek enakovredna. Ta zahteva ne velja, če je dodan nov analizni postopek, razen če se z novim analiznim postopkom nadomesti sedanji postopek.

Q.II.d.3

Spremembe, povezane s preskušanjem sproščanja v realnem času pri proizvodnji končnega izdelka

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

Uvedba, nadomestitev ali bistvena sprememba postopka preskušanja sproščanja v realnem času

Opomba:

Za spremembe internega referenčnega standarda/pripravka za biološki končni izdelek glej kategorijo Q.I.b.3 Sprememba internega referenčnega standarda/pripravka za biološko učinkovino.

Q.II.e) Sistem zapiranja vsebnika

Q.II.e.1

Sprememba stične ovojnine končnega izdelka

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Sprememba kvalitativne in kvantitativne sestave odobrenega vsebnika

Trdne farmacevtske oblike

1, 2, 3, 5, 6

1, 2, 3, 5

Poltrdne in nesterilne tekoče farmacevtske oblike

1, 2, 4, 5

Sterilni tekoči končni izdelki

Sprememba je povezana z manj zaščitno embalažo, če so s tem povezane spremembe pogojev shranjevanja in/ali skrajšanje roka uporabnosti

(b)

Sprememba vrste vsebnika ali dodatek novega vsebnika

Trdne, poltrdne in nesterilne tekoče farmacevtske oblike

1, 2, 4, 5

Sterilni končni izdelki

(c)

Črtanje vsebnika

Črtanje vsebnika stične ovojnine, ki ne pomeni popolnega črtanja jakosti ali farmacevtske oblike

1, 6

Pogoji

Sprememba se nanaša le na enako vrsto ovojnine/vsebnika (npr. sprememba pretisnega omota)

Predlagani material ovojnine mora biti glede ustreznih lastnosti najmanj enakovreden odobrenemu materialu.

Začele so se ustrezne stabilnostne študije v skladu s pogoji ICH, pri čemer so bili ocenjeni ustrezni parametri stabilnosti v najmanj dveh pilotnih ali industrijskih serijah, predlagatelju pa so v času uveljavitve na voljo zadovoljivi podatki o najmanj trimesečni stabilnosti. Če pa je predlagana ovojnina bolj odporna od obstoječe ovojnine, npr. debelejši pretisni omot, ni nujno, da so podatki o trimesečni stabilnosti že na voljo. Te študije je treba končati in podatki bodo takoj predloženi pristojnim organom (skupaj s predlaganimi ukrepi), če bodo podatki ob izteku odobrenega roka uporabnosti zunaj specifikacij ali potencialno zunaj specifikacij.

Ostale oblike zdravil morajo ustrezati navodilom za odmerjanje in trajanju zdravljenja, kot je navedeno v povzetku glavnih značilnosti zdravila.

Končni izdelek ni biološki končni izdelek.

Končni izdelek ni sterilen.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD), vključno z revidiranimi podatki o izdelku, kakor je ustrezno.

Ustrezni podatki o novi ovojnini (primerjalni podatki o prepustnosti, npr. za O2, CO2, vlago). Če je primerno, je treba dokazati, da ni medsebojnega škodljivega vpliva med vsebino in materialom ovojnine (npr. podatki o prehajanju sestavin predlaganega materiala v vsebino in izgubljanju sestavin zdravila v ovojnini), vključno s potrditvijo, da je material v skladu z ustreznimi farmakopejskimi zahtevami ali zakonodajo Unije o polimernih materialih in izdelkih v stiku z živili.

Rezultati stabilnostnih študij, izvedenih v skladu s pogoji ICH, o ustreznih parametrih stabilnosti, na najmanj dveh pilotnih ali industrijskih serijah, ki zajemajo obdobje najmanj 3 mesecev, in zagotovilo, da bodo te študije dokončane in da bodo podatki takoj predloženi pristojnim organom (skupaj s predlaganimi ukrepi), če bodo podatki ob koncu odobrenega roka uporabnosti zunaj specifikacij ali potencialno zunaj specifikacij.

Primerjalna preglednica sedanjih in predlaganih specifikacij stične ovojnine, če je primerno.

Izjava, da so obstoječe velikosti embalaže v skladu s predpisanim odmerjanjem in trajanjem zdravljenja ter ustrezajo navodilom za odmerjanje, kot je odobreno v povzetku glavnih značilnosti zdravila.

Opomba:

V zvezi z oddelkom Q.II.e.1.b) so predlagatelji opozorjeni, da je treba za vsako spremembo, katere posledica je „nova farmacevtska oblika“, predložiti vlogo za razširitev.

Q.II.e.2

Sprememba oblike ali mer vsebnika ali zaporke (stična ovojnina) končnega izdelka

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Nesterilni končni izdelki

1, 2, 3

1, 3

(b)

Sterilni končni izdelki

1, 2, 3

Pogoji

Kvalitativna ali kvantitativna sestava vsebnika se ne spremeni.

Sprememba ni povezana z bistvenim delom materiala ovojnine, ki vpliva na aplikacijo, uporabo, varnost ali stabilnost končnega izdelka.

V primeru spremembe nadprostora ali spremembe razmerja površina/prostornina so se v skladu z ustreznimi smernicami začele stabilnostne študije, ustrezni parametri stabilnosti so bili ocenjeni v najmanj eni pilotni ali industrijski seriji, predlagatelju pa so na voljo podatki o najmanj trimesečni stabilnosti. Predloženo je zagotovilo, da bodo te študije dokončane in da bodo podatki takoj predloženi pristojnim organom (skupaj s predlaganimi ukrepi), če bodo podatki ob izteku odobrenega roka uporabnosti zunaj specifikacij ali potencialno zunaj specifikacij.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD), vključno z opisom, podrobnim načrtom in sestavo materiala vsebnika ali zaporke ter po potrebi vključno z revidiranimi podatki o izdelku.

V primeru sterilnih zdravil so bile izvedene študije ponovne validacije. Po potrebi je treba navesti številke serij, uporabljenih pri študijah ponovne validacije.

V primeru spremembe nadprostora ali spremembe razmerja površina/prostornina izjava, da so se začele potrebne stabilnostne študije v skladu s pogoji ICH (z navedbo zadevnih številk serij), da so bili predlagatelju v času uveljavitve za priglasitev tipa IA in v času predložitve priglasitve tipa IB na voljo potrebni minimalni zadovoljivi podatki o stabilnosti (podatki o najmanj trimesečni stabilnosti za vsaj eno pilotno ali industrijsko serijo) in da razpoložljivi podatki ne kažejo težav, če je potrebno.

Predložiti je treba tudi zagotovilo, da bodo študije dokončane in da bodo podatki takoj predloženi pristojnim organom (skupaj s predlaganimi ukrepi), če bodo podatki ob izteku odobrenega roka uporabnosti zunaj specifikacij ali potencialno zunaj specifikacij.

Q.II.e.3

Sprememba katerega koli dela (stične) ovojnine, ki ni v stiku s formulacijo končnega izdelka (na primer barva dvižnih zapork, barvni označevalni obročki na ampulah)

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Sprememba, ki vpliva na podatke o zdravilu

IAIN

(b)

Sprememba, ki ne vpliva na podatke o zdravilu

Pogoji

Sprememba ni povezana z delom ovojnine, ki vpliva na aplikacijo, uporabo, varnost ali stabilnost končnega izdelka.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD), po potrebi vključno z revidiranimi podatki o izdelku.

Q.II.e.4

Sprememba lastnosti specifikacije in/ali meril sprejemljivosti stične ovojnine končnega izdelka

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Sprememba meril sprejemljivosti specifikacije

1, 2, 3, 4

1, 2

(b)

Dodatek lastnosti specifikacije k specifikaciji z ustreznim analiznim postopkom

1, 2, 5

1, 2, 3, 5

(c)

Črtanje nepomembne ali zastarele lastnosti specifikacije

1, 2, 6

1, 2, 4

(d)

Nadomestitev lastnosti specifikacije z ustreznim analiznim postopkom

1, 2, 3

Pogoji

Sprememba ni posledica kakršnih koli zavez iz predhodnih pregledov dokumentacije glede ponovnega pregleda meril sprejemljivosti sprecifikacije (npr. zaveza, dana med postopkom pridobitve dovoljenja za promet z zdravilom ali postopkom za spremembo tipa II).

Sprememba ni posledica nepredvidenih dogodkov med proizvodnjo ali pomislekov glede stabilnosti kakor tudi ne težav z varnostjo ali kakovostjo.

Vse spremembe morajo biti znotraj trenutno odobrenih meril sprejemljivosti.

Analizni postopek se ne spremeni ali so njegove spremembe manjše.

Noben nov analizni postopek ni povezan z novo nestandardno tehniko ali standardno tehniko, uporabljeno na nov način.

Sprememba ni povezana z revizijo strategije kontrole, katere namen je čim bolj zmanjšati preskušanje parametrov in lastnosti (kritičnih ali nekritičnih).

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Primerjalna preglednica sedanjih in predlaganih specifikacij.

Po potrebi podatki o vseh novih analiznih postopkih in podatki o validaciji.

Utemeljitev/ocena tveganja, ki kaže, da je parameter nepomemben ali zastarel.

Utemeljitev nove lastnosti specifikacije in meril sprejemljivosti.

Q.II.e.5

Sprememba analiznega postopka za stično ovojnino končnega izdelka

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Manjša sprememba odobrenega analiznega postopka

1, 2, 3

1, 2

(b)

Druge spremembe analiznega postopka (vključno z nadomestitvijo ali dodatkom)

1, 3

1, 2

(c)

Črtanje analiznega postopka, če je nadomestni analizni postopek že odobren

Pogoji

Ustrezne validacijske študije so bile izvedene v skladu z ustreznimi smernicami in dokazujejo, da je posodobljeni analizni postopek vsaj enakovreden prejšnjemu analiznemu postopku.

Analizna metoda mora ostati enaka (npr. sprememba dolžine kolone ali temperature, ne pa druga vrsta kolone ali metode).

Noben nov analizni postopek ni povezan z novo nestandardno tehniko ali standardno tehniko, uporabljeno na nov način.

Nadomestni analizni postopek za lastnost specifikacije je že odobren.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD), vključno z opisom analizne metodologije in povzetkom podatkov o validaciji.

Q.II.e.6

Sprememba velikosti embalaže končnega izdelka

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Uvedba nove velikosti embalaže ali sprememba števila enot (npr. tablet, ampul itd.) v embalaži

Sprememba v mejah trenutno odobrenih velikosti embalaže

1, 2

1, 3

IAIN

Sprememba zunaj meja trenutno odobrenih velikosti embalaže

1, 2, 3

(b)

Črtanje velikosti embalaže

1, 2

(c)

Sprememba mase polnjenja/prostornine polnjenja sterilnih večodmernih (ali enoodmernih, za delno uporabo) parenteralnih končnih izdelkov

(d)

Sprememba mase polnjenja/prostornine polnjenja neparenteralnih večodmernih (ali enoodmernih, za delno uporabo) zdravil

1, 2, 3

(e)

Dodatek ali sprememba koledarskega pakiranja za velikost embalaže, ki je že registrirana v dokumentaciji

IAIN

Pogoji

Nova velikost embalaže mora biti v skladu z odmerjanjem in trajanjem zdravljenja, kot je odobreno v povzetku glavnih značilnosti zdravila.

Material stične ovojnine se ne spremeni.

Ostale oblike zdravil morajo ustrezati navodilom za odmerjanje in trajanju zdravljenja, kot je navedeno v povzetku glavnih značilnosti zdravila.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD), po potrebi vključno z revidiranimi podatki o izdelku.

Utemeljitev nove/obstoječe velikosti embalaže, ki dokazuje, da je nova/obstoječa velikost v skladu s predpisanim odmerjanjem in trajanjem zdravljenja, kot je odobreno v povzetku glavnih značilnosti zdravila.

Izjava, da bodo stabilnostne študije izvedene v skladu z ustreznimi smernicami za zdravila, če bi lahko to vplivalo na parametre stabilnosti. Podatki, ki jih je treba (skupaj s predlaganimi ukrepi) predložiti le, če so zunaj specifikacij.

Opomba:

V zvezi z oddelkom Q.II.e.6.c) in d) so predlagatelji opozorjeni, da je treba za vsako spremembo „jakosti“ končnega izdelka predložiti vlogo za razširitev.

Q.II.e.7

Sprememba proizvajalca, postopka sterilizacije ali dobavitelja sestavin ovojnine (kadar so navedene v dokumentaciji)

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Dodatek ali nadomestitev proizvajalca ali dobavitelja

1, 2, 3, 4

1, 2

(b)

Dodatek ali nadomestitev mesta, odgovornega za sterilizacijo sestavine ovojnine, in/ali sprememba postopka sterilizacije

3, 4

Pogoji

Sestavina ovojnine ni črtana.

Kvalitativna in kvantitativna sestava sestavin ovojnine in specifikacije oblikovanja se ne spremenijo.

Specifikacije in analizni postopek kontrole kakovosti so vsaj enakovredni.

Metoda in pogoji sterilizacije se ne spremenijo, če je primerno.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Primerjalna preglednica sedanjih in predlaganih specifikacij, če je primerno.

Opis metode sterilizacije in sterilizacijskega ciklusa. Validacijo sterilizacijskega ciklusa je treba predložiti, če se pri njem ne uporabljajo referenčni pogoji, navedeni v Evropski farmakopeji.

Dokazilo, da je bila sterilizacija izvedena in validirana v skladu z dobro proizvodno prakso in/ali ustreznimi standardi ISO v skladu s smernico za sterilizacijo zdravila, učinkovine, pomožne snovi in primarnega vsebnika.

Q.II.e.8

Sprememba sestavine zunanje ovojnine končnega izdelka (vključno z nadomestitvijo, dodajanjem ali črtanjem), kadar je navedena v dokumentaciji

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

1, 2, 3, 4

Pogoji

Zunanja ovojnina nima funkcionalne vloge pri stabilnosti končnega izdelka, če pa jo ima, ni manj zaščitna kot odobrena ovojnina.

Spremenjena sestavina ovojnine mora biti primerna za shranjevanje končnega izdelka pod odobrenimi pogoji.

Sprememba ne bi smela biti posledica kritičnih pomanjkljivosti prejšnje sestavine ovojnine.

Sprememba ni posledica morebitnih nepričakovanih dogodkov med proizvodnjo ali shranjevanjem končnega izdelka.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Q.II.f) Stabilnost

Q.II.f.1

Sprememba roka uporabnosti ali pogojev shranjevanja končnega izdelka

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Skrajšanje roka uporabnosti končnega izdelka

Pakirano za prodajo

1, 6

1, 2, 3, 4

IAIN

Po prvem odprtju

1, 6

1, 2, 3, 4

IAIN

Po redčenju ali rekonstituciji

1, 6

1, 2, 3, 4

IAIN

(b)

Podaljšanje roka uporabnosti končnega izdelka

Pakirano za prodajo (na podlagi podatkov v realnem času, popolnoma v skladu s protokolom o stabilnosti)

3, 4, 5

1, 2, 3

IAIN

Po prvem odprtju (na podlagi podatkov v realnem času)

1, 2, 3

Po redčenju ali rekonstituciji (na podlagi podatkov v realnem času)

1, 2, 3

Podaljšanje roka uporabnosti končnega izdelka na podlagi ekstrapolacije ali modeliranja stabilnosti, ki ni v skladu z ustreznimi smernicami o stabilnosti

Podaljšanje roka uporabnosti končnega izdelka na podlagi ekstrapolacije podatkov o stabilnosti v skladu z ustreznimi smernicami o stabilnosti

1, 2, 3

(c)

Sprememba pogojev shranjevanja biološkega končnega izdelka

(d)

Sprememba pogojev shranjevanja končnega izdelka ali razredčenega/rekonstituiranega izdelka

1, 2, 3

(e)

Sprememba odobrenega protokola o stabilnosti končnega izdelka

1, 2

1, 4

Pogoji

Sprememba ne sme biti posledica nepredvidenih dogodkov med proizvodnjo ali pomislekov glede stabilnosti.

Sprememba se ne nanaša na razširitev meril sprejemljivosti pri preskušenih parametrih, ukinitev parametrov stabilnosti ali zmanjšanje pogostosti preskušanja.

Izdelek ni biološki končni izdelek ali končni izdelek rastlinskega izvora.

Zdravilo je filmsko obložena tableta s takojšnjim sproščanjem.

Zdravila ni na seznamu kritičnih zdravil Unije ali podobnem nacionalnem seznamu (kadar je ustrezno).

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD). To mora vključevati rezultate ustreznih stabilnostnih študij, izvedenih v skladu z ustreznimi smernicami o stabilnosti na treh pilotnih serijah (*3) končnega izdelka v odobreni ovojnini in/ali dveh serijah po prvem odprtju ali rekonstituciji, kot je ustrezno. Če je primerno, je treba vključiti rezultate ustreznega mikrobiološkega preskušanja.

Revidirani podatki o izdelku.

Izvod odobrene specifikacije končnega izdelka ob izteku roka uporabnosti in po potrebi specifikacij po razredčenju/rekonstituciji ali prvem odpiranju (kot priloga k obrazcu vloge).

Utemeljitev predlaganih sprememb.

Q.II.g) Dodatna regulativna orodja

Q.II.g.1

Uvedba novega prostora za oblikovanje ali razširitev odobrenega prostora za oblikovanje končnega izdelka

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Nov prostor za oblikovanje enega ali več osnovnih postopkov v proizvodnem procesu končnega izdelka, vključno s posledično medprocesno kontrolo in/ali analiznimi postopki

1, 2, 3

(b)

Nov prostor za oblikovanje analiznega postopka za pomožno snov/intermediat in/ali končni izdelek.

1, 2, 3

(c)

Spremembe ali razširitev odobrenega prostora za oblikovanje končnega izdelka in/ali analiznega postopka za pomožne snovi/intermediate in/ali končni izdelek

1, 2, 3

Dokumentacija

Prostor za oblikovanje je bil pripravljen v skladu z ustreznimi evropskimi in mednarodnimi znanstvenimi smernicami. Rezultati študij o razvoju izdelka in procesa (vključno z oceno tveganja in študijami z več spremenljivkami, če je primerno), ki dokazujejo, da je doseženo sistematično razumevanje lastnosti snovi in parametrov postopka za kritične kakovostne lastnosti končnega izdelka.

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Q.II.g.2

Uvedba protokola za upravljanje sprememb po odobritvi v zvezi s končnim izdelkom (PACMP)

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

1, 2, 3

Dokumentacija

Podroben opis predlagane spremembe.

Protokol za upravljanje sprememb po odobritvi v zvezi s končnim izdelkom.

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Q.II.g.3

Črtanje protokola za upravljanje sprememb po odobritvi (PACMP) v zvezi s končnim izdelkom

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

1, 2

Pogoji

Črtanje protokola za upravljanje sprememb po odobritvi v zvezi s končnim zdravilom ni posledica nepredvidenih dogodkov ali rezultatov zunaj specifikacije med uveljavitvijo sprememb, opisanih v protokolu, in ne vpliva na že odobrene informacije v dokumentaciji.

Dokumentacija

Utemeljitev predlaganega črtanja.

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Q.II.g.4

Spremembe protokola za upravljanje sprememb po odobritvi (PACMP)

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Večje spremembe protokola za upravljanje sprememb po odobritvi

(b)

Manjše spremembe protokola za upravljanje sprememb po odobritvi, ki ne spreminjajo v protokolu opredeljene strategije

Dokumentacija

Izjava, da se s spremembami ne spreminja splošna strategija, opredeljena v protokolu, in da spremembe niso širše od trenutno odobrenega protokola.

Q.II.g.5

Uveljavitev sprememb, predvidenih v protokolu za upravljanje sprememb po odobritvi (PACMP)

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Uveljavitev sprememb, predvidenih v PACMP, s priglasitvijo tipa IA

1, 2, 3, 4

(b)

Uveljavitev sprememb, predvidenih v PACMP, s priglasitvijo tipa IAIN

1, 2, 3 4

IAIN

(c)

Uveljavitev spremembe, predvidene v PACMP, s priglasitvijo tipa IB

1, 2, 3, 4

Pogoji

Predlagana sprememba je bila v celoti izvedena v skladu s protokolom za upravljanje sprememb po odobritvi, na podlagi katerega je potrebna njena priglasitev v 12 mesecih po uveljavitvi.

Predlagana sprememba je bila v celoti izvedena v skladu s protokolom za upravljanje sprememb po odobritvi, na podlagi katerega je potrebna njena priglasitev takoj po uveljavitvi.

Dokumentacija

Sklic na protokol za upravljanje sprememb po odobritvi.

Izjava, da je sprememba v skladu s protokolom za upravljanje sprememb po odobritvi in da rezultati študije izpolnjujejo merila sprejemljivosti, določena v protokolu(*).

Rezultati izvedenih študij in vsa druga podporna dokumentacija v skladu s protokolom za upravljanje sprememb po odobritvi.

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Opomba: (*)

Če merila sprejemljivosti in/ali drugi pogoji iz protokola niso izpolnjeni, spremembe ni mogoče izvesti kot spremembo te kategorije, temveč jo je treba predložiti kot spremembo veljavne kategorije brez PACMP.

Q.II.g.6

Uvedba dokumenta o upravljanju življenjskega cikla izdelka (PLCM) v zvezi s končnim izdelkom

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

1, 2, 3

Dokumentacija

Vsebina dokumenta o upravljanju življenjskega cikla izdelka je pripravljena v skladu z ustreznimi evropskimi in mednarodnimi znanstvenimi smernicami. Rezultati študij o razvoju izdelkov, procesov in analiz (vključno z oceno tveganja in študijami z več spremenljivkami, če je primerno), ki po potrebi dokazujejo, da je bilo doseženo sistematično razumevanje, kako lastnosti snovi in procesni parametri vplivajo na kritične kakovostne lastnosti končnega izdelka.

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Q.II.g.7

Spremembe v zvezi s končnim izdelkom v skladu z odobrenim dokumentom o upravljanju življenjskega cikla izdelka (PCLM)

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Večja sprememba končnega izdelka v skladu z odobrenim PLCM

1, 2, 3

(b)

Manjša sprememba končnega izdelka v skladu z odobrenim PLCM

1, 2, 3

(c)

Manjša sprememba končnega izdelka v skladu z odobrenim PLCM

1, 2, 3

IAIN

(d)

Manjša sprememba končnega izdelka v skladu z odobrenim PLCM

1, 2, 3

Pogoji

1.	Sprememba je bila v dokumentu o upravljanju življenjskega cikla izdelka predvidena kot sprememba tipa IA, ki jo je treba priglasiti v 12 mesecih po uveljavitvi.

2.	Sprememba je bila v dokumentu o upravljanju življenjskega cikla izdelka predvidena kot sprememba tipa IAIN, ki jo je treba priglasiti takoj po uveljavitvi.

Dokumentacija

Povzetek in utemeljitev predlaganih sprememb z jasnim opisom sedanjega in predlaganega stanja ter podporno dokumentacijo.

Posodobljen dokument o upravljanju življenjskega cikla izdelka (PLCM) s spremenjenimi ustreznimi oddelki.

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Q.II.g.8

Spremembe odobrenega dokumenta o upravljanju življenjskega cikla izdelka (PLCM) v zvezi s končnim izdelkom

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Večje spremembe odobrenega PLCM

(b)

Manjše spremembe odobrenega PLCM

1, 2, 3

Dokumentacija

Povzetek in utemeljitev predlaganih sprememb z jasnim opisom sedanjega in predlaganega stanja ter podporno dokumentacijo.

Posodobljen dokument o upravljanju življenjskega cikla izdelka (PLCM) s spremenjenimi ustreznimi oddelki.

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Q.II.h) Varnost adventivnih snovi

Q.II.h.1

Posodobitev informacij o „vrednotenju varnosti zaradi adventivnih snovi“ (oddelek 3.2.A.2)

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Študije, povezane s prvim preučevanjem stopenj proizvodnje za eno ali več adventivnih snovi

(b)

Nadomestitev zastarelih študij, povezanih s stopnjami proizvodnje in adventivnimi snovmi, ki so že bile navedene v dokumentaciji

s spremembo ocene tveganja, ki ima za posledico večje tveganje

s spremembo ocene tveganja, ki ima za posledico enako ali manjše tveganje

1, 2, 3

brez spremembe ocene tveganja

1, 3, 4

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacij, vključno z izvedbo novih študij za preučevanje zmogljivosti stopenj proizvodnje pri inaktivaciji/zmanjšanju prisotnosti adventivnih snovi.

Utemeljitev, da študije spreminjajo oceno tveganja, zaradi česar je tveganje enako ali manjše.

Sprememba podatkov o zdravilu (če je primerno).

Utemeljitev, da študije ne spremenijo ocene tveganja.

Q.III CEP/TSE/MONOGRAFIJE

Q.III.1

Predložitev novega ali posodobljenega potrdila o ustreznosti Evropski farmakopeji ali črtanje potrdila o ustreznosti Evropski farmakopeji:

—	za učinkovino,

—	za vhodno snov/reagent/intermediat, uporabljen v proizvodnem procesu učinkovine,

—	za pomožno snov.

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

potrdilo o ustreznosti monografiji Evropske farmakopeje (*4)

Novo potrdilo o ustreznosti (CEP) (vključno z nadomestitvijo ali dodatkom)

1, 2, 3, 4, 5, 6, 9

1, 2, 3, 4,

IAIN

Posodobitev odobrenega potrdila o ustreznosti (CEP)

1, 2, 3, 4, 5, 9

1, 2, 3, 4,

Črtanje potrdil o ustreznosti (CEP)

Novo potrdilo o ustreznosti (CEP) za nesterilno učinkovino, ki je namenjena uporabi v sterilnem končnem izdelku, če se v zadnjih stopnjah sinteze uporablja voda, za snov pa ne velja, da je prosta endotoksinov

1, 2, 3, 4, 5

Novo ali posodobljeno potrdilo o ustreznosti (CEP) za učinkovino rastlinskega izvora

1, 2, 4, 6

(b)

Potrdilo o ustreznosti Evropski farmakopeji glede TSE za učinkovino/vhodno snov/reagent/intermediat/pomožno snov

Novo potrdilo TSE za učinkovino (vključno z nadomestitvijo ali dodatkom)

4, 7

1, 2, 3, 4

IAIN

Novo potrdilo TSE za vhodno snov/reagent/

intermediat/pomožno snov (vključno z nadomestitvijo ali dodajanjem)

4, 7

1, 2, 3, 4,

Posodobitev odobrenega potrdila TSE

4, 7

1, 2, 3, 4

Izbris potrdil TSE

Novo/posodobljeno potrdilo TSE v zvezi z uporabo materialov človeškega ali živalskega izvora, za katere je potrebna ocena tveganja glede morebitne kontaminacije z adventivnimi snovmi

Pogoji

Vpliv novega vira učinkovine ali sprememb učinkovine na končni izdelek je ocenil imetnik/proizvajalec končnega izdelka, kritične kakovostne lastnosti ali sestava končnega izdelka (npr. mešanica aktivnih farmacevtskih sestavin) pa se niso spremenile. Specifikacije končnega izdelka za sprostitev in iztek roka uporabnosti se ne spremenijo.

Specifikacija imetnika/proizvajalca končnega izdelka za učinkovine glede nečistoč ostane nespremenjena. To velja za organske nečistoče, ostanke topil, genotoksične nečistoče (vključno z nitrozamini) in elementne nečistoče. Zaostritev mej za nečistoče, spremembe specifikacij za nečistoče v skladu z Evropsko farmakopejo in/ali ostanki topil v skladu s smernicami ICH Q3C so izključeni.

Specifikacija imetnika/proizvajalca končnega izdelka za učinkovino ostaja nespremenjena v zvezi z vsemi drugimi posebnimi zahtevami, ki lahko vplivajo na kakovost končnega izdelka, kot so polimorfizem, stanje hidracije in profil velikosti delcev.

Proizvodni proces učinkovine, vhodne snovi/reagenta/intermediata ne vključuje uporabe snovi človeškega ali živalskega izvora, za katere je potrebna ocena podatkov o virusni varnosti, če pa jo, je posodobitev potrdila CEP/TSE le posledica administrativnih sprememb.

Samo za učinkovino se preskusi neposredno pred uporabo, če v potrdilo o ustreznosti Evropski farmakopeji ni vključeno obdobje ponovnega preskušanja ali če podatki, ki podpirajo obdobje ponovnega preskušanja, niso predloženi že v dokumentaciji.

Učinkovina/vhodna snov/reagent/intermediat/pomožna snov ni sterilna.

Če je želatina, izdelana iz kosti, namenjena uporabi v končnem izdelku za parenteralno uporabo, se lahko proizvaja samo v skladu z zahtevami zadevne države.

V dokumentaciji ostane za isto snov vsaj en proizvajalec.

Če učinkovina ni sterilna snov, vendar je namenjena uporabi v sterilnem končnem izdelku, se v skladu s potrdilom o ustreznosti v zadnjih fazah sinteze ne sme uporabljati voda, če pa se voda uporabi, mora biti učinkovina v skladu s smernicami o vodi za farmacevtsko uporabo glede bakterijskih endotoksinov in mikrobiološke kakovosti.

Dokumentacija

Izvod veljavnega (posodobljenega) potrdila o ustreznosti Evropski farmakopeji in izjava o dostopu (če sta na voljo).

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

To bi moralo vključevati:

—	posodobljen zbirni seznam imetnikov/proizvajalcev končnega izdelka, na katerem so navedeni proizvajalci učinkovine (oddelek 3.2.S.2.1),

—

posodobljeno enotno specifikacijo imetnika/proizvajalca končnega izdelka za učinkovino, vključno z analiznimi metodami in validacijo metode (kadar proizvajalec končnega izdelka uporablja analizne postopke, ki se razlikujejo od tistih iz monografije Evropske farmakopeje ali tistih, ki jih uporablja imetnik potrdila o ustreznosti) in rezultati preskušanja serij, ki ga je izvedel imetnik/proizvajalec končnega izdelka (oddelek 3.2.S.4.1-3.2.S.4.4).

Če je primerno, dokument, v katerem so navedene informacije o vseh snoveh, za katere veljajo Navodila o zmanjšanju tveganja prenosa povzročiteljev živalske spongiformne encefalopatije z zdravili za uporabo v humani in veterinarski medicini, vključno s snovmi, ki se uporabljajo pri proizvodnji učinkovine/pomožne snovi. Za vsako tako snov je treba vključiti naslednje informacije: ime proizvajalca, vrste in tkiva, iz katerih je snov pridobljena, država porekla živali ter njena uporaba.

Za centralizirani postopek je treba te informacije vključiti v posodobljeno preglednico TSE A (in po potrebi B).

Če je primerno, za učinkovino – izjava usposobljene osebe vsakega imetnika dovoljenja za proizvodnjo zdravila, navedene v vlogi, če se učinkovina uporablja kot vhodna snov, in izjava usposobljene osebe vsakega imetnika dovoljenja za proizvodnjo zdravila, navedene v vlogi kot odgovorne za sproščanje serij.

Primerni dokazi, ki potrjujejo skladnost vode, uporabljene v končnih stopnjah sinteze učinkovine, ali same učinkovine z ustreznimi zahtevami iz smernic o kakovosti vode za farmacevtsko uporabo glede bakterijskih endotoksinov in mikrobiološke kakovosti.

Za učinkovine rastlinskega izvora podrobna primerjava v zvezi s specifikacijami in kritičnimi kakovostnimi lastnostmi (npr. za ekstrakte: sklic na rastlinsko vhodno snov (vključno z znanstvenim dvojnim poimenovanjem in delom rastline), fizikalno stanje, ekstrakcijsko topilo (narava in koncentracija), razmerje med zdravilom in ekstraktom (DER) in proizvodni proces (vključno s postopno primerjavo vseh stopenj proizvodnje v obliki preglednice).

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Q.III.2

Sprememba zaradi uskladitve z Evropsko farmakopejo ali z nacionalno farmakopejo države članice za učinkovine, reagente, intermediate, pomožne snovi, snovi za stično ovojnino in vhodne snovi učinkovine (*5)

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Sprememba specifikacij predhodne snovi, ki ni bila vključena v farmakopejo EU, zaradi popolne uskladitve z Evropsko farmakopejo ali nacionalno farmakopejo države članice

Učinkovina

1, 2, 3, 4

IAIN

Pomožna snov/vhodna snov učinkovine/reagent/

intermediat/snov za stično ovojnino

1, 2, 3, 4

(b)

Sprememba zaradi uskladitve s posodobitvijo ustrezne monografije Evropske farmakopeje ali nacionalne farmakopeje države članice

1, 2, 4

1, 2, 3, 4

(c)

Sprememba specifikacij zaradi prehoda z nacionalne farmakopeje države članice na Evropsko farmakopejo

1, 4

1, 2, 3, 4

(d)

Sprememba, povezana z učinkovino rastlinskega izvora ali rastlinsko vhodno snovjo

1, 2, 3, 4, 5

Pogoji

Sprememba izključno zaradi popolne uskladitve s farmakopejo. Vsi analizni postopki v specifikaciji morajo po spremembi ustrezati farmakopejskemu standardu, razen morebitnih dopolnilnih postopkov.

Dodatne specifikacije k farmakopeji v zvezi z lastnostmi, značilnimi za zdravilo, se ne spremenijo (npr. profili velikosti delcev, polimorfna oblika, biološki preskusi ali agregati).

Ni znatnih sprememb kakovostnega in količinskega profila nečistoč, razen če se specifikacije zaostrijo.

Ustreznost novega ali spremenjenega farmakopejskega analiznega postopka je bila potrjena v dejanskih pogojih uporabe.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije (v obliki EU-CTD).

Primerjalna preglednica sedanjih in predlaganih specifikacij.

Podatki o analizi serij (v obliki primerjalne preglednice) za dve proizvodni seriji ustrezne snovi za vse analizne postopke v novi specifikaciji in, če je primerno, tudi primerjalni podatki o profilu raztapljanja končnega izdelka za vsaj eno pilotno serijo. Za končne izdelke rastlinskega izvora so lahko sprejemljivi primerjalni podatki o razpadnosti.

Podatki za dokazovanje ustreznosti monografije za kontrolo snovi (npr. primerjava morebitnih nečistoč s sporočilom o preglednosti, ki je del monografije).

Za učinkovine rastlinskega izvora/rastlinske vhodne snovi podrobna primerjava njihovih lastnosti (npr. za ekstrakte: navesti je treba sklic na rastlinsko vhodno snov (vključno z znanstvenim dvojnim poimenovanjem in delom rastline), fizikalno stanje, ekstrakcijsko topilo (narava in koncentracija), razmerje med zdravilom in ekstraktom (DER) in proizvodni proces.

Q.IV Medicinski pripomočki

Opomba:

spremembe medicinskih pripomočkov je treba predložiti v skladu z ustrezno klasifikacijo Q.IV, tudi če medicinski pripomoček deluje tudi kot sistem zapiranja vsebnika.

Q.IV.1

Spremembe pripomočka, ki je pakiran skupaj z zdravilom ali naveden v podatkih o zdravilu

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Dodatek ali nadomestitev skupaj pakiranega pripomočka ali navedenega pripomočka

1, 2, 3, 5

1, 2, 3

IAIN

(b)

Dodatek, nadomestitev ali druge spremembe skupaj pakiranega ali navedenega pripomočka, ki lahko pomembno vplivajo na aplikacijo, kakovost, varnost in/ali učinkovitost zdravila

(c)

Črtanje skupaj pakiranega pripomočka ali navedenega pripomočka

3, 4, 5

1, 4

IAIN

(d)

Manjša sprememba v zvezi s skupaj pakiranim pripomočkom ali navedenim pripomočkom, ki ne vpliva na aplikacijo, kakovost, varnost in/ali učinkovitost zdravila ali uporabnost pripomočka

3, 5

Pogoji

Sprememba ne vpliva znatno na aplikacijo, kakovost, varnost in/ali učinkovitost zdravila ali uporabnost pripomočka.

Študije o združljivosti so bile zaključene in pripomoček je združljiv z zdravilom.

Zaradi spremembe se podatki o zdravilu ne smejo znatno spremeniti.

Zdravilo je še vedno mogoče varno in točno odmeriti.

Vpliva na načrt za obvladovanje tveganj za zdravilo ni.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije, vključno z opisom, risbo in sestavo materiala pripomočka ter študijami o združljivosti in uporabnosti, če je primerno.

Za dodatek ali nadomestitev skupaj pakiranega medicinskega pripomočka dokazilo, da so bili izpolnjeni ustrezni standardi, npr. EU izjava o skladnosti ali, če je primerno, potrdilo EU ali druga ustrezna dokumentacija, kot je povzetek informacij, ki potrjuje skladnost z ustreznimi splošnimi zahtevami glede varnosti in učinkovitosti.

Podatki za dokazovanje učinkovitosti, varnosti in združljivosti pripomočka, kot je ustrezno.

Utemeljitev črtanja pripomočka.

Q.IV.2

Spremembe integralnega medicinskega pripomočka (dela)

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Dodatek ali nadomestitev integralnega pripomočka (dela) ali večja sprememba materialov in/ali značilnosti delovanja in/ali zasnove integralnega pripomočka, ki lahko pomembno vpliva na aplikacijo ali kakovost, varnost ali učinkovitost zdravila

(b)

Dodatek ali nadomestitev integralnega pripomočka (dela), ki ne vpliva znatno na delovanje, aplikacijo, kakovost, varnost ali učinkovitost zdravila

1, 2

(c)

Črtanje integralnega medicinskega pripomočka (dela), ki ne pomeni popolnega črtanja jakosti ali farmacevtske oblike

1, 2

IAIN

(d)

Sprememba materiala pripomočka (dela), ki ni v stiku z zdravilom

3, 4

1, 2

(e)

Sprememba materiala pripomočka (dela) v stiku z zdravilom, ki ne vpliva znatno na delovanje, varnost, kakovost ali učinkovitost zdravila in ne vsebuje snovi človeškega ali živalskega izvora, za katere se zahteva ocena podatkov o virusni varnosti ali tveganju za TSE

1, 2, 3, 4

(f)

Dodatek ali nadomestitev dobavitelja/proizvajalca obstoječega pripomočka (dela)

5, 6

1, 2

(g)

Dodatek ali nadomestitev mesta, odgovornega za sterilizacijo pripomočka (dela), in/ali sprememba postopka sterilizacije pripomočka (dela), kadar je dobavljen kot sterilen

1, 2, 5, 6

(h)

Druga manjša sprememba integralnega pripomočka (dela)

3, 4

1, 2

Pogoji

Zdravilo je še vedno mogoče varno in točno odmeriti.

Ostale oblike zdravil morajo ustrezati navodilom za odmerjanje in trajanju zdravljenja, kot je navedeno v povzetku glavnih značilnosti zdravila.

Sprememba ne vpliva na delovanje, aplikacijo, varnost ali kakovost končnega izdelka. Funkcionalnost mora ostati enaka.

Informacije o zdravilu se ne spremenijo bistveno.

Na pripomočku (delu) ni sprememb.

Dobavitelj/proizvajalec ne izvaja sterilizacije.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije, vključno z revidiranimi podatki o izdelku, kakor je ustrezno.

Utemeljitev odsotnosti mnenja priglašenega organa/potrdila EU/EU izjave o skladnosti na podlagi opravljene ocene tveganja, v kateri je bilo ugotovljeno, da predlagana sprememba na zdravilo ne vpliva bistveno.

Rezultati stabilnostnih študij, izvedenih v skladu s pogoji ICH, o ustreznih parametrih stabilnosti, na najmanj dveh pilotnih ali industrijskih serijah, ki zajemajo obdobje najmanj 3 mesecev, in zagotovilo, da bodo te študije dokončane in da bodo podatki takoj predloženi pristojnim organom (skupaj s predlaganimi ukrepi), če bodo podatki ob koncu odobrenega roka uporabnosti zunaj specifikacij ali potencialno zunaj specifikacij.

Če je primerno, je treba dokazati, da med zdravilom in pripomočkom (delom) ni medsebojnega vpliva (npr. brez prehajanja sestavin predlaganega materiala v vsebino in brez izgubljanja sestavin zdravila v pripomoček), vključno s potrditvijo, da je material v skladu z ustreznimi farmakopejskimi zahtevami ali zakonodajo Unije o polimernih materialih in izdelkih v stiku z živili.

Zagotoviti je treba primerjalne podatke o prepustnosti, npr. za O2, CO2, vlago, če je primerno.

Opis metode sterilizacije in sterilizacijskega ciklusa. Validacijo sterilizacijskega ciklusa je treba predložiti, če se pri njem ne uporabljajo referenčni pogoji, navedeni v Evropski farmakopeji.

Q.IV.3

Spremembe mer, lastnosti specifikacije in/ali meril sprejemljivosti ali analiznih postopkov za integralni medicinski pripomoček (del)

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Manjša sprememba mer medicinskega pripomočka (dela)

1, 2, 3

(b)

Sprememba specifikacije za medicinski pripomoček (del), ki ni del specifikacij končnega zdravila

1.	Sprememba meril sprejemljivosti specifikacije, vključno s spremembami za natančnejši opis videza

1, 2, 4, 5

2.	Dodatek nove lastnosti specifikacije z ustreznim analiznim postopkom

1, 2, 8

1, 2, 3

3.	Nadomestitev lastnosti specifikacije z ustreznim analiznim postopkom

1, 2, 3

4.	Sprememba zunaj meril sprejemljivosti specifikacije ali črtanje lastnosti specifikacije, ki znatno vpliva na kakovost, varnost, delovanje ali uporabnost pripomočka

(c)

Sprememba analiznega postopka za medicinski pripomoček (del)

1.	Dodatek, nadomestitev ali druga sprememba odobrenega analiznega postopka

1, 6

1, 2, 4

2.	Črtanje analiznega postopka, če je nadomestni analizni postopek že odobren

1, 7

Pogoji

Sprememba ne vpliva na aplikacijo, uporabo, varnost ali stabilnost končnega izdelka.

Kvalitativna ali kvantitativna sestava pripomočka (dela) se ne spremeni.

Brez spremembe nadprostora ali razmerja površina/prostornina ali manjše spremembe, ki ne vplivajo na stabilnost končnega zdravila.

Sprememba mora biti znotraj trenutno odobrenih meril sprejemljivosti specifikacije.

Analizni postopek se ne spremeni ali so njegove spremembe manjše.

Ustrezne validacijske študije so bile izvedene v skladu z ustreznimi smernicami in dokazujejo, da je posodobljeni analizni postopek vsaj enakovreden prejšnjemu analiznemu postopku (kadar je primerno).

Nadomestni analizni postopek za lastnost specifikacije je že odobren.

Sprememba ni posledica težav z varnostjo ali kakovostjo.

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije.

Podatki o vseh novih analiznih postopkih in podatki o validaciji, kadar je primerno.

Utemeljitev lastnosti specifikacije in ustreznih meril sprejemljivosti.

Opomba:

klasifikacija Q.IV.3, ki se uporablja samo za specifikacije in analizne postopke za medicinski pripomoček (del) (3.2.P.7). Analizne postopke in specifikacije, ki so del specifikacije končnega zdravila in strategije kontrole (3.2.P.5), je treba razvrstiti v ustrezno kategorijo Q.II.

Q.V SPREMEMBE DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM ZARADI DRUGIH REGULATIVNIH POSTOPKOV

Q.V.a) Glavni dosje o plazmi (PMF)/glavni dosje o antigenu cepiva (VAMF)

Q.V.a.1

Vključitev novega, posodobljenega ali spremenjenega glavnega dosjeja o plazmi v dosje za dovoljenje za promet z zdravilom. (2. korak postopka v zvezi s PMF)

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Prva vključitev novega glavnega dosjeja o plazmi, ki vpliva na lastnosti končnega izdelka

(b)

Prva vključitev novega glavnega dosjeja o plazmi, ki ne vpliva na lastnosti končnega izdelka

1, 2, 3, 4, 5

(c)

Vključitev posodobljenega/spremenjenega glavnega dosjeja o plazmi, če spremembe vplivajo na lastnosti končnega izdelka

1, 2, 3, 4, 5, 6

(d)

Vključitev posodobljenega/spremenjenega glavnega dosjeja o plazmi, če spremembe ne vplivajo na lastnosti končnega izdelka

1, 2, 3, 4, 5

Pogoji

Posodobljenemu ali spremenjenemu glavnemu dosjeju o plazmi je bilo dodeljeno potrdilo o skladnosti z zakonodajo Unije v skladu s Prilogo I k Direktivi 2001/83/ES.

Dokumentacija

Izjava, da se certifikat PMF in poročilo o oceni v celoti uporabljata za odobreno zdravilo, da je imetnik PMF predložil certifikat PMF, poročilo o oceni in dosje PMF imetniku (kadar imetnik dovoljenja za promet z zdravilom ni imetnik PMF) ter da certifikat PMF in poročilo o oceni nadomeščata nekdanji dosje PMF za to dovoljenje za promet.

Certifikat PMF in poročilo o oceni.

Strokovna izjava, v kateri so navedene vse spremembe, uvedene s certificiranim PMF, in je ocenjen njihov morebitni učinek na končnr izdelke, vključno z oceno tveganja, značilno za zdravilo.

V obrazcu vloge za spremembo mora biti jasno naveden „sedanji“ in „predlagani“ certifikat Evropske agencije za zdravila za PMF (oznaka) v dokumentaciji za pridobitev dovoljenja za promet. Če je primerno, morajo biti v obrazcu vloge za spremembo jasno navedeni vsi drugi PMF, ki zadevajo zdravilo, čeprav se vloga ne nanaša nanje.

Posodobljene informacije o zdravilu, kadar se to zahteva v ustrezni nacionalni zakonodaji.

Posodobljeni zadevni deli dokumentacije za zdravilo.

Q.V.a.2

Vključitev novega, posodobljenega ali spremenjenega glavnega dosjeja o antigenu cepiva v dosje za dovoljenje za promet z zdravilom. (2. korak postopka v zvezi z VAMF)

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Prva vključitev novega glavnega dosjeja o antigenu cepiva

(b)

Vključitev posodobljenega/spremenjenega glavnega dosjeja o antigenu cepiva, če spremembe vplivajo na lastnosti končnega izdelka

1, 2, 3, 4

(c)

Vključitev posodobljenega/spremenjenega glavnega dosjeja o antigenu cepiva, če spremembe ne vplivajo na lastnosti končnega izdelka

1, 2, 3, 4

IAIN

Pogoji

Posodobljenemu ali spremenjenemu glavnemu dosjeju o antigenu cepiva je bilo dodeljeno potrdilo o skladnosti z zakonodajo Unije v skladu s Prilogo I k Direktivi 2001/83/ES.

Dokumentacija

Izjava, da se certifikat VAMF in poročilo o oceni v celoti uporabljata za odobreno zdravilo, da je imetnik VAMF predložil certifikat VAMF, poročilo o oceni in dosje VAMF imetniku (kadar imetnik dovoljenja za promet z zdravilom ni imetnik VAMF) ter da certifikat VAMF in poročilo o oceni nadomeščata nekdanji dosje VAMF za to dovoljenje za promet.

Certifikat VAMF in poročilo o oceni.

Strokovna izjava, v kateri so navedene vse spremembe, uvedene s certificiranim VAMF, in je ocenjen njihov morebitni učinek na končne izdelke, vključno z oceno tveganja, značilno za izdelek.

V obrazcu vloge za spremembo mora biti jasno naveden „sedanji“ in „predlagani“ certifikat Evropske agencije za zdravila za VAMF (oznaka) v dokumentaciji za pridobitev dovoljenja za promet. Če je primerno, morajo biti v obrazcu vloge za spremembo jasno navedene tudi vsi drugi VAMF, ki zadevajo zdravilo, čeprav se vloga ne nanaša nanje.

Q.V.b) Napotitev zadeve

Q.V.b.1

Posodobitev dokumentacije o kakovosti za upoštevanje izida postopka napotitve zadeve Unije

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

S spremembo se upošteva izid napotitve zadeve

1, 2

IAIN

(b)

Uskladitev dokumentacije o kakovosti ni bila del napotitve zadeve, pri čemer je posodobitev namenjena njeni uskladitvi

Pogoji

Izid ne zahteva dodatne ocene.

Dokumentacija

Priloga k spremnemu dopisu vloge za spremembo: sklic na zadevni sklep Komisije.

Spremembe, uvedene v postopku napotitve zadeve, je treba pri predložitvi vloge jasno izpostaviti.

C. SPREMEMBE V ZVEZI Z VARNOSTJO, UČINKOVITOSTJO, FARMAKOVIGILANCO

Splošna opomba:

v primeru spremembe terapevtske indikacije, doziranja ali največjega dnevnega odmerka je treba pregledati dokumentacijo o kakovosti. Za vsako posledično spremembo dokumentacije o kakovosti (na primer potreba po spremembi mej nečistoč) bo treba predložiti ustrezne spremembe v zvezi s kakovostjo v skladu s poglavjem o spremembah v zvezi s kakovostjo.

C.1

C.1	Spremembe povzetka glavnih značilnosti zdravila, označevanja ali navodil za uporabo, s katerimi se upošteva izid postopka napotitve zadeve Unije

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Zdravilo je zajeto v opredeljenem področju uporabe postopka

1, 2, 3

IAIN

(b)

Zdravilo ni zajeto v opredeljenem področju uporabe postopka, vendar se s spremembami upošteva izid postopka, pri čemer imetniku dovoljenja ni treba predložiti novih dodatnih podatkov

1, 2, 3

(c)

Zdravilo ni zajeto v opredeljenem področju uporabe postopka, vendar se s spremembami upošteva izid postopka z novimi dodatnimi podatki, ki jih predloži imetnik dovoljenja

Pogoji

Sprememba uvaja točno tako besedilo, kot ga je zahteval organ, in ne zahteva predložitve dodatnih informacij in/ali dodatne ocene.

Dokumentacija

Priloga k spremnemu dopisu vloge za spremembo: sklic na zadevni sklep Komisije ali na sporazum, ki ga je dosegla skupina CMDh (kakor je primerno), s priloženim povzetkom glavnih značilnosti zdravila, označevanjem ali navodili za uporabo.

Potrditev, da so predlagani povzetek glavnih značilnosti zdravila, označevanje in navodila za uporabo v zvezi z zadevnimi oddelki enaki priloženim k sklepu Komisije ali sporazumu, ki ga je dosegla skupina CMDh, (kakor je primerno).

Revidirani podatki o izdelku.

C.2

C.2	Spremembe povzetka glavnih značilnosti zdravila, označevanja ali navodil za uporabo generičnih/hibridnih/podobnih bioloških zdravil po oceni enake spremembe referenčnega zdravila

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Uveljavitev sprememb, za katere imetniku ni treba predložiti novih dodatnih podatkov

1, 2, 3

(b)

Uveljavitev sprememb, ki jih je treba dodatno utemeljiti z novimi dodatnimi podatki, ki jih predloži imetnik dovoljenja za promet z zdravilom (npr. primerljivost)

Dokumentacija

Priloga k spremnemu dopisu vloge za spremembo: zahteva Evropske agencije za zdravila/pristojnega nacionalnega organa, če je primerno.

Revidirani podatki o izdelku.

Za podobno biološko zdravilo uskladitev informacij o zdravilu z indikacijo referenčnega zdravila: utemeljitev, da je primerjava, izvedena za biološko podobno zdravilo, veljavna za uporabljeno indikacijo.

C.3

Spremembe povzetka glavnih značilnosti zdravila, označevanja ali navodil za uporabo, s katerimi se upošteva izid postopka glede rednega posodobljenega poročila o varnosti zdravila ali študije o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet ali izid ocene, ki jo opravi pristojni organ v skladu s členom 45 ali 46 U\redbe (ES) št. 1901/2006, ali izid priporočila Odbora za ocenjevanje tveganja na področju farmakovigilance (PRAC), ali za sprejetje skupnega priporočila pristojnih organov EU (npr. Core SmPC ali po oceni nujnega varnostnega ukrepa itd.)

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Uveljavitev dogovorjenega besedila

1, 2

IAIN

(b)

Uveljavitev dogovorjenega besedila, ki zahteva dodatno manjšo oceno (npr. prevodi še niso dogovorjeni)

1, 2

(c)

Uveljavitev sprememb, ki jih je treba dodatno utemeljiti z novimi dodatnimi podatki, ki jih predloži imetnik dovoljenja za promet z zdravilom

Pogoji

Sprememba uvaja točno tako besedilo, kot je bilo zahtevano, vključno z dogovorjenimi nacionalnimi prevodi, in ne zahteva predložitve dodatnih informacij in/ali nadaljnje ocene.

Dokumentacija

Priloga k spremnemu dopisu vloge za spremembo: sklic na sporazum/oceno pristojnih organov.

Revidirani podatki o izdelku.

C.4

C.4	Spremembe povzetka glavnih značilnosti zdravila, označevanja ali navodil za uporabo zaradi novih podatkov o kakovosti, predkliničnih ali kliničnih podatkov ali podatkov o farmakovigilanci

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

C.5

C.5	Sprememba pravnega statusa zdravila za zdravila s centraliziranim dovoljenjem za promet

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Za generična/hibridna/podobna biološka zdravila po odobreni spremembi pravnega statusa referenčnega zdravila

1, 2

(b)

Vse druge spremembe pravnega statusa

Dokumentacija

Priloga k spremnemu dopisu vloge za spremembo: dokazilo o dovoljenju za spremembo pravnega statusa (npr. sklic na zadevni sklep Komisije).

Revidirani podatki o izdelku.

Opomba:

za zdravila z nacionalnim dovoljenjem za promet, ki so bila odobrena po postopku vzajemnega priznavanja/decentraliziranem postopku, je treba spremembo pravnega statusa obravnavati na nacionalni ravni (in ne prek spremembe po postopku vzajemnega priznavanja).

C.6

C.6	Spremembe terapevtskih indikacij

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Dodatek nove ali sprememba odobrene terapevtske indikacije

(b)

Črtanje terapevtske indikacije

Dokumentacija

Sprememba ustreznih oddelkov dokumentacije, vključno z revidiranimi podatki o zdravilu.

Opomba:

Kadar se sprememba uveljavlja v okviru upoštevanja izidov postopka napotitve zadeve ali za generično/hibridno/podobno biološko zdravilo, ko se je za referenčno zdravilo uvedla enaka sprememba, se uporablja sprememba C.1 oziroma sprememba C.2.

C.7

Črtanje:

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

farmacevtske oblike

1, 2

(b)

jakosti

1, 2

Dokumentacija

Izjava, da ostale oblike zdravil ustrezajo navodilom za odmerjanje in trajanju zdravljenja, kot je navedeno v povzetku glavnih značilnosti zdravila.

Revidirani podatki o izdelku.

Opomba:

kadar se za posamezno farmacevtsko obliko ali jakost odobri dovoljenje za promet z zdravilom, ki je ločeno od dovoljenja za promet z zdravilom za druge farmacevtske oblike ali jakosti, črtanje farmacevtske oblike ali jakosti ne bo sprememba, ampak preklic dovoljenja za promet z zdravilom.

C.8

C.8	Uvedba povzetka sistema farmakovigilance za zdravila

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Uvedba povzetka sistema farmakovigilance po spremembi imetnika

1, 2

IAIN

Dokumentacija

Povzetek sistema farmakovigilance:

dokazilo, da ima imetnik na voljo storitve usposobljene osebe, odgovorne za farmakovigilanco, in izjava, ki jo podpiše imetnik in s katero zagotavlja, da ima potrebna sredstva za izpolnjevanje nalog in odgovornosti iz naslova IX Direktive 2001/83/ES.

Številka glavne dokumentacije sistema farmakovigilance (če je na voljo).

Opomba:

ta sprememba se uporablja samo za zdravila z nacionalnim dovoljenjem za promet.

C.9

C.9	Uvedba ali spremembe obveznosti in pogojev za dovoljenje za promet, vključno z načrtom za obvladovanje tveganj

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Uveljavitev sprememb, da bi se upošteval rezultat predhodne ocene

1, 2

IAIN

(b)

Uveljavitev sprememb, za katere je potrebna dodatna manjša ocena (npr. sprememba datuma zapadlosti obveznosti in pogojev dovoljenja za promet ter zahtevanih dejavnosti farmakovigilance v načrtu za obvladovanje tveganj, vključno s spremembami datuma zapadlosti mejnikov študije in posodobitvami predlog)

(c)

Uveljavitev sprememb, ki jih je treba dodatno utemeljiti z novimi dodatnimi podatki, ki jih predloži imetnik, kadar je potrebna obsežna ocena pristojnega organa

Pogoji

Sprememba uvaja zahtevani ukrep, vključno z natančno dogovorjenim besedilom in dogovorjenimi nacionalnimi prevodi, ter ne zahteva predložitve dodatnih informacij in/ali dodatne ocene.

Dokumentacija

Priloga k spremnemu dopisu vloge za spremembo: sklic na zadevni sklep pristojnih organov.

Posodobitev ustreznega oddelka dokumentacije.

Opomba:

ta sprememba zajema okoliščine, v katerih se edina uvedena sprememba nanaša na pogoje in/ali obveznosti za dovoljenje za promet, vključno z načrtom za obvladovanje tveganj, in pogoje in/ali obveznosti za dovoljenje za promet v izrednih okoliščinah in za pogojno dovoljenje za promet.

C.10

C.10	Vključitev ali črtanje črnega simbola in obrazložitev za zdravila na seznamu zdravil, ki jih je treba dodatno spremljati

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

1, 2

IAIN

Pogoji

Zdravilo se vključi ali črta na seznamu zdravil, ki jih je treba dodatno spremljati (kakor je primerno).

Dokumentacija

Priloga k spremnemu dopisu vloge za spremembo: sklic na seznam zdravil, ki jih je treba dodatno spremljati.

Revidirani podatki o izdelku.

Opomba:

ta sprememba zajema okoliščine, v katerih se vključitev ali črtanje črnega simbola in obrazložitev ne izvaja kot del drugega regulativnega postopka (npr. postopka za podaljšanje ali spremembo, ki vpliva na podatke o zdravilu).

C.11

C.11	Predložitev rezultatov ocen, izvedenih za ciljne skupine pacientov, da se zagotovi skladnost s členom 59(3) Direktive 2001/83/ES, in vseh posledičnih sprememb navodil za uporabo

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

1, 2

Dokumentacija

Rezultati posvetovanja s ciljnimi skupinami pacientov (preverjanje berljivosti ali premostitveno poročilo).

Revidirani podatki o izdelku.

C.12

C.12	Druge spremembe, ki niso posebej zajete drugje v tej prilogi in vključujejo predložitev študij, vključno z bioekvivalenčnimi študijami, pristojnemu organu

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

Opomba:

ta obseg sprememb vključuje predložitev študij, če imetnik dovoljenja za promet z zdravilom prvotno ni predlagal sprememb povzetka glavnih značilnosti zdravila, označevanja ali navodil za uporabo.

Ta sprememba zajema spremembo povzetka glavnih značilnosti zdravila, označevanja ali navodil za uporabo, če ocena predloženih podatkov s strani pristojnega organa vodi do spremembe povzetka glavnih značilnosti zdravila, označevanja ali navodil za uporabo.

M. GLAVNI DOSJE O PLAZMI (PMF)/GLAVNI DOSJE O ANTIGENU CEPIVA (VAMF)

M.1

M.1	Sprememba imena in/ali naslova imetnika certifikata

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Imetnik certifikata PMF

IAIN

(b)

Imetnik certifikata VAMF

IAIN

Pogoji

Imetnik certifikata mora ostati ista pravna oseba.

Dokumentacija

Uradni dokument ustreznega uradnega organa (npr. gospodarske zbornice), v katerem je navedeno novo ime ali naslov.

M.2

M.2	Sprememba ali prenos trenutnega imetnika certifikata PMF na novega imetnika certifikata PMF, tj. na drugo pravno osebo

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

1, 2, 3, 4, 5, 6

IAIN

Dokumentacija

Dokument, ki vključuje identifikacijo (ime in naslov) trenutnega imetnika PMF (prenosnika) in identifikacijo (ime in naslov) osebe, ki se ji prenos odobri (prevzemnik), skupaj s predlaganim datumom izvedbe, ki ga podpišeta obe družbi.

Izvod strani najnovejšega certifikata PMF „Certifikat skladnosti glavnega dosjeja o plazmi (PMF) Evropske agencije za zdravila z zakonodajo Skupnosti“.

Dokazilo o ustanovitvi novega imetnika (izvleček iz trgovinskega registra in njegov angleški prevod), ki ga podpišeta obe družbi.

Potrditev prenosa celotnega dosjeja PMF od prvotnega certificiranja PMF na prevzemnika, ki jo podpišeta obe družbi.

Pisno pooblastilo, ki vključuje kontaktne podatke o osebi, odgovorni za sporočanje med pristojnim organom in imetnikom PMF, ki ga podpiše prevzemnik.

Pisna zaveza k izpolnitvi vseh (morebitnih) odprtih in preostalih obveznosti, ki jo podpiše prevzemnik.

M.3

M.3	Sprememba imena in/ali naslova transfuzijske ustanove in/ali centrov za zbiranje krvi/plazme

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

1, 2

1, 2, 3

Pogoji

Transfuzijska ustanova mora ostati ista pravna oseba.

Sprememba mora biti administrativna.

Dokumentacija

Podpisana izjava, da sprememba ne vključuje spremembe sistema kakovosti znotraj transfuzijske ustanove.

Podpisana izjava, da se seznam centrov za zbiranje ne spremeni.

Posodobljeni ustrezni oddelki dosjeja PMF in priloge k njemu.

M.4

M.4	Dodatek ali premestitev centra za zbiranje krvi/plazme znotraj transfuzijske ustanove, ki je že vključena v PMF

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)	Premestitev

1, 2, 3

2, 3

(b)

Dodatek

1, 2, 3

Pogoji

1.	Ostane ista pravna oseba.

2.	Inšpekcijski organi so izdali nov status odobritve inšpekcijskega pregleda.

3.	Center za zbiranje krvi/plazme mora ohraniti enak sistem kakovosti.

Dokumentacija

Epidemiološki podatki za virusne označevalce, ki se nanašajo na center za zbiranje krvi/plazme in jih je treba zagotoviti v skladu z zahtevami iz smernic za epidemiološke podatke o okužbah, prenosljivih s krvjo.

Izjava, da center deluje v enakih pogojih kot drugi centri znotraj transfuzijske ustanove, kot je določeno v standardni pogodbi med transfuzijsko ustanovo in imetnikom PMF.

Posodobljeni ustrezni oddelki dosjeja PMF in priloge k njemu, vključno z inšpekcijskimi pregledi in informacijami o reviziji.

M.5

M.5	Črtanje ali sprememba statusa (delovanja/nedelovanja) ustanov/centrov za zbiranje krvi/plazme ali preskušanje darovane krvi in zbirov plazme

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

Črtanje

2.	Sprememba statusa

(a)	s statusa delovanja na status nedelovanja

(b)	s statusa nedelovanja na status delovanja

2, 3, 4

1, 2, 3, 6

(c)	s statusa nedelovanja na status delovanja, kadar epidemiološki podatki niso bili predloženi vsako leto ali je v transfuzijskih ustanovah ali centrih prišlo do sprememb, ki niso administrativne, odkar se je njihov status spremenil v status nedelovanja (npr. vrečke za kri, kompleti za testiranje)

1, 4, 5, 6

Pogoji

Črtanje ali sprememba statusa ne sme biti povezana z vprašanjem dobre proizvodne prakse ali drugimi varnostnimi razlogi.

Ustanove/centri morajo biti v skladu z zakonodajo glede inšpekcijskih pregledov.

Odkar je bil status transfuzijskih ustanov ali centrov spremenjen v status nedelovanja ni bilo drugih sprememb, razen administrativnih (tipa IA) (npr. vrečke za kri, kompleti za testiranje), in velja standardna pogodba med transfuzijsko ustanovo in imetnikom PMF.

Za centre za zbiranje so bili epidemiološki podatki predloženi vsako leto in ocenjeni v letni posodobitvi PMF.

Dokumentacija

Po potrebi posodobljeni ustrezni oddelki dosjeja PMF in priloge k njemu, vključno z inšpekcijskimi pregledi in informacijami o reviziji.

Potrditev, da niso bile uvedene nobene spremembe razen administrativnih (tip IA).

Izjava, da so bili epidemiološki podatki predloženi vsako leto, čeprav imajo ustanove/centri še vedno status nedelovanja.

Posodobljeni epidemiološki podatki za virusne označevalce, ki se nanašajo na center za zbiranje krvi/plazme.

Izjava o uvedenih spremembah in predložene vloge za spremembo.

Potrditev, da velja standardna pogodba med transfuzijsko ustanovo/centrom in imetnikom PMF.

M.6

M.6	Dodatek nove transfuzijske ustanove za zbiranje krvi/plazme, ki ni vključena v PMF

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

M.7

M.7	Dodatek ali premestitev centra/laboratorija za preskušanje darovane krvi in/ali zbirov plazme znotraj ustanove, ki je že vključena v PMF

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)	Premestitev

1, 2, 3

1, 2

(b)

Dodatek

1, 2

(c)	Povezovanje obstoječih centrov za zbiranje z drugimi obstoječimi ali novimi centri za preskušanje krvi/plazme v PMF

Pogoji

1.	Ostane ista pravna oseba.

2.	Inšpekcijski organi so izdali nov status odobritve inšpekcijskega pregleda.

3.	Center/laboratorij mora obdržati isto osebje, opremo in sistem kakovosti.

Dokumentacija

Izjava, da se preskušanje izvaja v skladu z istimi standardnimi operativnimi postopki in/ali analiznimi postopki, ki so že sprejeti.

Posodobljeni ustrezni oddelki dosjeja PMF in priloge k njemu, vključno z inšpekcijskimi pregledi in informacijami o reviziji.

M.8

M.8	Dodatek novega laboratorija za preskušanje darovane krvi in/ali zbirov plazme, ki ni vključen v PMF

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

M.9

M.9	Spremembe ustanove ali centrov, ki izvajajo shranjevanje plazme, ali organizacij, ki se ukvarjajo s prevozom plazme

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)	Premestitev ustanove ali centra za shranjevanje

1, 2

(b)	Dodatek ustanove/centra za shranjevanje ali organizacije za prevoz

(c)	Črtanje ustanove/centra za shranjevanje ali organizacije za prevoz

Pogoji

1.	Ostane ista pravna oseba.

2.	Inšpekcijski organi so izdali nov status odobritve inšpekcijskega pregleda.

3.	Razlog za črtanje ne sme biti povezan z vprašanjem dobre proizvodne prakse.

Dokumentacija

Izjava, da center za shranjevanje deluje v skladu z istimi standardnimi postopki delovanja kot že sprejete ustanove.

Po potrebi posodobljeni ustrezni oddelki dosjeja PMF in priloge k njemu, vključno z inšpekcijskimi pregledi in informacijami o reviziji.

M.10

M.10	Dodatek ali nadomestitev krvnih testov in testov za plazmo

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

komplet za testiranje posamezne darovane krvi (serološki označevalci in test za dokaz prisotnosti nukleinske kisline)

1.	z oznako CE

1, 2

2.	brez oznake CE in brez predhodne odobritve v PMF za kateri koli transfuzijski center za preskušanje darovane krvi

3.	brez oznake CE in s predhodno odobritvijo v PMF za druge transfuzijske centre za preskušanje darovane krvi

1, 2

(b)

Test za dokaz prisotnosti nukleinske kisline v malih zbirih

1.	z oznako CE

1, 2

2.	brez oznake CE

(c)

Test za zbire plazme (test na protitelesa, antigenski test ali test za dokaz prisotnosti nukleinske kisline)

Pogoji

1.	Novi komplet za testiranje ima oznako CE in se uporablja v skladu z navodili za uporabo.

Dokumentacija

1.	Seznam mest preskušanja, kjer se test trenutno uporablja, in seznam centrov za preskušanje, kjer se bo komplet uporabljal.

2.	Posodobljeni ustrezni oddelki in priloge dosjeja PMF, vključno s posodobljenimi informacijami o preskušanju, kot je določeno v „Smernicah o zahtevah v zvezi z znanstvenimi podatki za PMF“.

M.11

M.11	Sprememba postopka zadrževanja plazme

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

Dokumentacija

Posodobljeni ustrezni oddelki dosjeja PMF.

M.12

M.12	Dodatek ali nadomestitev vsebnikov za kri (npr. vrečk, stekleničk)

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Novi vsebniki za kri imajo oznako CE

(b)

Novi vsebniki za kri nimajo oznake CE, vpliva na merila kakovosti za kri v vsebniku pa ni

1, 2, 3, 4

(c)

Novi vsebniki za kri nimajo oznake CE in obstaja možnost vpliva na merila kakovosti za kri v vsebniku

Pogoji

Merila kakovosti za kri v vsebniku ostanejo nespremenjena.

Dokumentacija

Posodobljeni ustrezni oddelki dosjeja PMF in priloge k njemu, vključno z imenom vsebnika, proizvajalcem, specifikacijo antikoagulantne raztopine, potrditvijo oznake CE in imeni transfuzijskih ustanov, v katerih se vsebnik uporablja.

Potrditev in podatki, ki dokazujejo skladnost s standardom kakovosti, enakovrednim oznaki CE, kot je določeno v „Smernicah o zahtevah v zvezi z znanstvenimi podatki za PMF“.

Potrditev, da je vsaka antikoagulantna raztopina v skladu z zahtevami Evropske farmakopeje.

Utemeljitev, da ni vpliva na merila kakovosti za kri v vsebniku.

M.13

M.13	Sprememba shranjevanja/prevoza

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(a)

Pogoji shranjevanja in/ali prevoza

(b)

Najdaljši čas shranjevanja plazme

1, 2

Pogoji

Sprememba mora prispevati k strožjim pogojem in biti v skladu z zahtevami Evropske farmakopeje v zvezi s frakcioniranjem človeške plazme.

Najdaljši čas shranjevanja je krajši kot prej.

Dokumentacija

Posodobljeni ustrezni oddelki dosjeja PMF in priloge k njemu, vključno s podrobnim opisom novih pogojev, potrditvijo validacije pogojev shranjevanja/prevoza in imeni transfuzijskih ustanov, v katerih pride do spremembe (če je potrebno).

M.14

M.14	Uvedba preskušanja novega virusnega označevalca, če bo to znatno vplivalo na oceno tveganja za virusno okužbo

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

M.15

M.15	Sprememba priprave zbirov plazme (npr. proizvodna metoda, velikost zbirov plazme, shranjevanje vzorcev zbirov plazme)

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

Dokumentacija

Posodobljeni ustrezni oddelki dosjeja PMF.

M.16

M.16	Sprememba ukrepov, ki se sprejmejo, če se naknadno ugotovi, da bi bilo treba darovano kri izključiti iz obdelave (postopek naknadnega pregleda)

Pogoji, ki jih je treba izpolniti

Dokumentacija, ki jo je treba predložiti

Vrsta postopka

(1) Opomba: Druge spremembe internih referenčnih standardov/pripravkov ali spremembe v zvezi z njimi, ki niso zajete v odobrenem protokolu, je treba razvrstiti po analogiji z ustreznimi spremembami, ki vplivajo na biološko učinkovino/biološki končni izdelek.

(2) Opomba: Po odobritvi spremembe protokola usposobljenosti bo uvedba novega referenčnega standarda za biološko učinkovino/biološki končni izdelek ali podaljšanje njegovega obdobja ponovnega preskušanja/shranjevanja v skladu z odobrenim protokolom usposobljenosti zajeta v obstoječem sistemu zagotavljanja kakovosti, zato zahteve za spremembo ne bo treba vložiti, če so izpolnjena vsa odobrena merila sprejemljivosti.

(*1) Če merila sprejemljivosti in/ali drugi pogoji iz protokola niso izpolnjeni, spremembe ni mogoče izvesti kot spremembo te kategorije, temveč jo je treba predložiti kot spremembo veljavne kategorije brez PACMP.

(3) Uredba (ES) št. 1333/2008 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 16. decembra 2008 o aditivih za živila (UL L 354, 31.12.2008, str. 16, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2008/1333/oj).

(4) Uredba Komisije (EU) št. 231/2012 z dne 9. marca 2012 o določitvi specifikacij za aditive za živila, navedene v prilogah II in III k Uredbi (ES) št. 1333/2008 Evropskega parlamenta in Sveta (UL L 83, 22.3.2012, str. 1, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2012/231/oj).

(5) Uredba (ES) št. 1334/2008 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 16. decembra 2008 o aromah in nekaterih sestavinah živil z aromatičnimi lastnostmi za uporabo v in na živilih ter spremembi Uredbe Sveta (EGS) št. 1601/91, uredb (ES) št. 2232/96 in (ES) št. 110/2008 ter Direktive 2000/13/ES (UL L 354, 31.12.2008, str. 34, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg/2008/1334/oj).

(*2) Opomba:

Posodobljene splošne monografije Evropske farmakopeje ali nacionalne farmakopeje države članice ni treba priglasiti pristojnim organom, če dokumentacija odobrenega zdravila vsebuje sklicevanje na „zadnjo izdajo“ Evropske farmakopeje v dokumentaciji odobrenega končnega izdelka. Ta sprememba se zato uporablja za primere, v katerih v tehnični dokumentaciji ni navedene posodobljene monografije farmakopeje, sprememba pa vključuje sklic na posodobljeno različico.

(*3) Pilotne serije so sprejemljive na podlagi zaveze, da bo rok uporabnosti preverjen na proizvodnih serijah.

(*4) Opomba: Za učinkovine, ki jim je priloženo potrdilo o ustreznosti (CEP), se ločena sprememba v okviru področja uporabe kategorije Q.I. zahteva v naslednjih primerih:

—	za registracijo ali spremembo mest (npr. mesta za mikronizacijo ali mesta kontrole/preskušanja), če ta mesta niso vključena v CEP (Q.I.a),

—	za registracijo ali spremembo notranjih analiznih postopkov, ki jih uporablja proizvajalec končnega izdelka, če ti analizni postopki niso vključeni v CEP (Q.I.b),

—	za registracijo ali spremembo obdobja ponovnega preskušanja, če obdobje ponovnega preskušanja ni vključeno v CEP (Q.I.d).

(*5) Opomba: posodobljene monografije Evropske farmakopeje ali nacionalne farmakopeje države članice ni treba priglasiti pristojnim organom, če dokumentacija odobrenega končnega izdelka vsebuje sklicevanje na „zadnjo izdajo“.

ELI: http://data.europa.eu/eli/C/2025/5045/oj

ISSN 1977-1045 (electronic edition)

Top

Choose the experimental features you want to try