1.

Bod 1.2.1 sa nahrádza takto:

„1.2.1.   Všeobecné požiadavky na konfirmačné metódy

V prípade zakázaných alebo nepovolených látok musí byť hodnota CCα na čo najnižšej rozumne dosiahnuteľnej úrovni. V prípade zakázaných alebo nepovolených látok, pre ktoré je stanovená RPA podľa nariadenia (EÚ) 2019/1871, musí byť CCα rovný referenčnej hodnote na prijatie opatrení alebo nižší.

V prípade povolených látok musí byť hodnota CCα vyššia ako MRL alebo ML, ale musí byť čo najbližšie k hladine MRL alebo ML.

Na účely konfirmácie sa používajú len analytické metódy, pri ktorých možno dokumentovaným vysledovateľným spôsobom preukázať, že sú validované a majú podiel falošne pozitívnych výsledkov (chyba α) nižší alebo rovný 1 % v prípade zakázaných alebo nepovolených látok, alebo nižší alebo rovný 5 % v prípade povolených látok.

Konfirmačné metódy poskytujú informácie o štrukturálnom chemickom zložení analytu. Z toho vyplýva, že konfirmačné metódy založené len na chromatografickej analýze bez použitia hmotnostnej spektrometrickej detekcie nie sú vhodné na používanie ako konfirmačné metódy pre zakázané alebo nepovolené farmakologicky účinné látky. V prípade, že hmotnostná spektrometria nie je v prípade povolených látok vhodná, môžu sa použiť iné metódy, ako sú napr. HPLC-DAD (HPLC s detektorom s diódovým poľom) a HPLC-FLD (HPLC s fluorescenčným detektorom), alebo ich kombinácia.

Ak si to konfirmačná metóda vyžaduje, pridá sa na začiatku extrakčného postupu do skúšobnej dávky vhodný vnútorný štandard. V závislosti od dostupnosti sa použijú buď stabilné, izotopom značené formy analytu, ktoré sú vhodné najmä na hmotnostnú spektrometrickú detekciu, alebo analogické zlúčeniny, ktoré sú štruktúrou veľmi podobné tomuto analytu.“

2.

Medzi body 1.2.1 a 1.2.2 sa vkladá bod 1.2.1a:

„1.2.1a.   Špecifické používanie kochromatografie, ak nie je k dispozícii vnútorný štandard

Ak nie je možné použiť žiadny vhodný vnútorný štandard, identifikácia analytu sa potvrdí prednostne kochromatografiou (*). V tomto prípade sa získa len jeden pík, pričom zväčšenie výšky (alebo plochy) píku zodpovedá množstvu pridaného analytu. Ak toto nie je možné urobiť, použijú sa štandardy s odpovedajúcou matricou alebo štandardy s fortifikovanou matricou.

(*)  Kochromatografia je postup, v priebehu ktorého sa extrakt vzorky pred chromatografickým krokom (krokmi) rozdelí na dve časti. Prvá časť je chromatografovaná ako taká. Druhá časť je zmiešaná s analytickým štandardom, ktorý sa má merať. Potom je táto zmes tiež chromatografovaná. Množstvo pridaného analytického štandardu musí byť rovnaké ako odhadované množstvo analytu v extrakte. Kochromatografia sa používa na zlepšenie identifikácie analytu pri používaní chromatografických metód, hlavne ak nemôže byť použitý vhodný vnútorný štandard.“ "

3.

V bode 1.2.2.2 sa veta po tabuľke 2 nahrádza takto:

„V prípade analýz vykonávaných v podmienkach opakovateľnosti zvykne byť variačný koeficient v podmienkach opakovateľnosti nižší ako dve tretiny hodnôt uvedených v tabuľke 2 a musí byť nižší alebo rovný variačnému koeficientu v podmienkach reprodukovateľnosti.“

4.

Bod 1.2.3 sa nahrádza takto:

„1.2.3.   Požiadavky na chromatografickú separáciu

1.2.3.1.   Minimálny prijateľný retenčný čas

V prípade kvapalinovej chromatografie (LC) alebo plynovej chromatografie (GC) je minimálny prijateľný retenčný čas pre skúšaný (-é) analyt (-y) dvojnásobkom retenčného času zodpovedajúceho mŕtvemu objemu kolóny.

1.2.3.2.   Retenčný čas analytu v extrakte

Retenčný čas analytu v extrakte musí zodpovedať retenčnému času kalibračného štandardu, štandardu s odpovedajúcou matricou alebo s fortifikovanou matricou s toleranciou ± 0,1 minúty. V prípade rýchlej chromatografie, pri ktorej je retenčný čas kratší ako dve minúty, je prípustná odchýlka menej ako 5 % retenčného času.

1.2.3.3.   Retenčný čas v prípade použitia vnútorného štandardu

V prípade použitia vnútorného štandardu musí pomer chromatografického retenčného času analytu a vnútorného štandardu, t. j. relatívny retenčný čas analytu, zodpovedať retenčnému času kalibračného štandardu, štandardu s odpovedajúcou matricou alebo štandardu s fortifikovanou matricou s maximálnou odchýlkou 0,5 % pri plynovej chromatografii a 1 % pri kvapalinovej chromatografii pre metódy validované od dátumu nadobudnutia účinnosti tohto nariadenia.“

5.

V bode 2.1 sa tabuľka 5 nahrádza takto:

„Tabuľka 5

Klasifikácia analytických metód podľa pracovných charakteristík, ktoré musia byť stanovené

6.

Bod 2.2.1 sa nahrádza takto:

„2.2.1.   Konvenčná validácia

Výpočet parametrov v súlade s konvenčnými metódami si vyžaduje vykonať niekoľko jednotlivých experimentov (pozri tabuľku 5 v tejto prílohe). V prípade veľkých zmien sa musí overiť pretrvávajúca validita pracovných charakteristík. V prípade viacanalytových metód je možné analyzovať súčasne viac analytov, pokiaľ sa predtým vylúčili možné rušivé vplyvy. Podobným spôsobom sa môže stanoviť niekoľko pracovných charakteristík. Preto sa v záujme minimalizácie pracovného zaťaženia odporúča v čo najväčšej miere kombinovať experimenty (napr. opakovateľnosť a vnútrolaboratórnu reprodukovateľnosť so špecifickosťou, analýzy blank vzoriek na stanovenie rozhodovacieho limitu pre konfirmáciu a testovanie špecifickosti).“

7.

V bode 2.2.1.2 v bode 1 sa písmeno a) nahrádza takto:

(**)  Ak v prípade nepovolenej farmakologicky účinnej látky validácia koncentrácie 0,5-násobku RPA nie je rozumne dosiahnuteľná, môže sa koncentrácia 0,5-násobku RPA nahradiť najnižšou koncentráciou medzi 0,5-násobkom a 1,0-násobkom RPA, ktorá je rozumne dosiahnuteľná, alebo LCL v prípade, že je nižšia než 0,5-násobok RPA.“ "

8.

Bod 2.2.1.3 sa mení takto:

9.

Bod 2.2.1.4 sa mení takto:

10.

V bode 2.2.2 sa veta po tabuľke 6 nahrádza takto:

„Výpočet charakteristík metódy sa vykoná podľa postupu, ktorý navrhol Jülicher a kol. (*****), alebo podľa normy ISO/TS 23471: 2022 (******).

(*****)  Jülicher, B., Gowik, P. a Uhlig, S. (1998) Assessment of detection methods in trace analysis by means of a statistically based in-house validation concept (Posúdenie detekčných metód v stopovej analýze prostredníctvom štatisticky založenej koncepcie vnútrolaboratórnej validácie). Analyst, 123, 173."

(******)  ISO/TS 23471: 2022 Navrhovanie experimentov na hodnotenie neistoty – Používanie faktoriálnych návrhov na určenie funkcií neistoty.“ "

11.

V bode 2.5 sa tretí odsek nahrádza takto:

„V prípade, že požadované údaje o stabilite nie sú k dispozícii, mali by sa použiť uvedené prístupy. Okrem toho aj použitie izochrónneho prístupu (*******) so schémou teploty uchovávania, ktorá je podobná schéme v tabuľke 7 tejto prílohy, umožňuje určenie potenciálnej nestability analytu, ako aj odhad vhodných období uchovávania, a môže sa tiež použiť.

(*******)  Lamberty, A., Schimmel, H. a Pauwels, J. (1998), The study of the stability of reference materials by isochronous measurements (Štúdia stability referenčných materiálov izochrónnymi meraniami). Fres. J. Anal. Chem. 360, 359.“ "

12.

Bod 2.5.2 sa nahrádza takto:

„2.5.2.   Určenie stability analytu (-ov) v matrici

13.

Bod 2.7 sa mení takto:

14.

V bode 2.9 sa prvý odsek nahrádza takto:

„Absolútna výťažnosť metódy sa nemusí stanoviť, ak je k dispozícii vnútorný štandard, kalibrácia s fortifikovanou matricou alebo obe uvedené. Vo všetkých ostatných prípadoch sa absolútna výťažnosť metódy stanovuje.“

15.

V bode 2.10 sa posledný odsek nahrádza takto:

„Variačný koeficient nesmie byť vyšší ako hodnoty uvedené v tabuľke 2 tejto prílohy pre MF (štandard vztiahnutý na IS).“

16.

V kapitole 3 sa tretí odsek nahrádza takto:

„Uprednostňovanou možnosťou na poskytnutie dôkazov o funkčnej spôsobilosti metódy počas rutinnej analýzy je analýza certifikovaných referenčných materiálov (CRM). Keďže CRM, ktoré obsahujú príslušné analyty na požadovaných úrovniach koncentrácie, sú zriedka dostupné, ako alternatíva sa môžu použiť aj referenčné materiály poskytnuté a charakterizované referenčnými laboratóriami EÚ alebo laboratóriami, ktoré sú držiteľmi akreditácie ISO/IEC 17043: 2023 (********). Ako ďalšia alternatíva sa môžu použiť vnútrolaboratórne referenčné materiály, ktoré sa pravidelne kontrolujú.

(********)  ISO/IEC 17043: 2023 Posudzovanie zhody – Všeobecné požiadavky na kompetentnosť poskytovateľov skúšok spôsobilosti.“ "