SPRÁVA KOMISIE EURÓPSKEMU PARLAMENTU A RADE v súlade s článkom 25 nariadenia Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 1349/2007 o liekoch na inovatívnu liečbu, ktorým sa mení a dopĺňa smernica 2001/83/ES a nariadenie (ES) č. 726/2004 /* COM/2014/0188 final */
SPRÁVA KOMISIE EURÓPSKEMU PARLAMENTU A
RADE v súlade s článkom 25 nariadenia
Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 1349/2007 o liekoch
na inovatívnu liečbu, ktorým sa mení a dopĺňa smernica
2001/83/ES a nariadenie (ES) č. 726/2004 (Text s významom pre EHP) 1. Úvod Vedecký pokrok priniesol nový typ liekov
založených na génovej terapii, somatickej bunkovej terapii a tkanivovom
inžinierstve. Na ustanovenie spoločného rámca na uvádzanie tzv. liekov na
inovatívnu liečbu na trh bolo v roku 2007 prijaté nariadenie Európskeho
parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007 o liekoch na inovatívnu
liečbu (ďalej len „nariadenie ATMP“)[1]. Cieľom nariadenia ATMP je
zabezpečiť vysokú úroveň ochrany ľudského zdravia, ako aj
voľný pohyb liekov na inovatívnu liečbu v EÚ. Základom tohto
nariadenia je, že povolenie na uvedenie na trh sa musí získať ešte pred
uvedením liekov na inovatívnu liečbu na trh. Naopak, povolenie na
uvedenie na trh sa môže poskytnúť iba vtedy, ak sa po uskutočnení
vedeckého hodnotenia kvality, účinnosti a bezpečnosti preukáže, že
výhody prevažujú nad rizikami. Žiadosť o povolenie na uvedenie na trh sa
musí predložiť Európskej agentúre pre lieky (ďalej len „agentúra“) a
konečné rozhodnutie prijme Komisia. Týmto postupom sa zabezpečuje,
že tieto výrobky posudzuje špecializovaný orgán (Výbor pre inovatívnu
liečbu, ďalej len „CAT“) a že povolenie na uvedenie na trh platí vo
všetkých členských štátoch EÚ. Nariadením ATMP bola agentúra splnomocnená
dávať vedecké odporúčania, pokiaľ ide o to, či by sa mal
určitý výrobok považovať za liek na inovatívnu liečbu
(ďalej len „klasifikácie“). Okrem toho sa ním poskytol aj nový nástroj,
tzv. postup certifikácie, navrhnutý ako stimul pre malé a stredné podniky
(ďalej len „MSP“), ktoré sa podieľali na prvých fázach vývoja liekov
na inovatívnu liečbu, ale chýbali im zdroje na klinické skúšanie.
Potvrdenie, že kvalita a predklinické aspekty vývoja sú v súlade s príslušnými
regulačnými požiadavkami, malo konkrétne pomôcť malým a stredným
podnikom pritiahnuť kapitál a uľahčiť prenos výskumných
činností na subjekty so schopnosťou uviesť lieky na trh. Nariadenie ATMP sa uplatňuje od 30. decembra
2008. V prípade liekov na inovatívnu liečbu, ktoré v čase prijatia
nariadenia už boli na trhu EÚ, sa však počíta s prechodným obdobím. Konkrétne
v prípade génovej terapie a somatickej bunkovej terapie bolo potrebné
dosiahnuť súlad s uvedeným nariadením do 30. decembra 2011, v prípade
výrobkov pripravených metódou tkanivového inžinierstva bolo potrebné
dosiahnuť súlad s novými požiadavkami do 30. decembra 2012. Prostredníctvom tejto správy vypracovanej v súlade
s článkom 25 nariadenia ATMP Komisia skúma situáciu v oblasti liekov
na inovatívnu liečbu v EÚ a analyzuje vplyv uvedeného nariadenia na
inovatívnu liečbu. Správa zohľadňuje výsledky verejných
konzultácií o uplatňovaní nariadenia ATMP, ktorú vykonali útvary Komisie
(ďalej len „verejné konzultácie“).[2]
2. Výskumné a vývojové
činnosti zamerané na inovatívnu liečbu v EÚ: Súčasný stav V oblasti inovatívnej liečby prebieha v EÚ
významná výskumná činnosť. V databáze klinického skúšania liekov v
Európskej únii[3]
bolo v priebehu rokov 2004 – 2010 zaznamenaných až 250 rôznych liekov na
inovatívnu liečbu. Väčšina výskumu inovatívnej liečby sa
uskutočňuje v malých podnikoch a subjektoch, ktoré fungujú na
neziskovej báze. Takmer 70 % zadávateľov klinického skúšania liekov
na inovatívnu liečbu v databáze klinického skúšania liekov v Európskej
únii teda pochádza z radov neziskových organizácií alebo MSP; veľké
farmaceutické spoločnosti predstavujú menej než 2 % všetkých
zadávateľov. Podobne aj väčšinu žiadostí o vedecké poradenstvo na
CAT predložili MSP (pozri oddiel 3.5). Premietnutie výskumných aktivít do liekov
dostupných pre pacientov je všeobecne náročné. Len malý zlomok molekúl
skúmaných ako potenciálne lieky nakoniec získa povolenie na uvedenie na trh.
Väčšine skúmaných molekúl sa z rôznych dôvodov nepodarí dostať ani do
fázy testovania na ľuďoch (napr. preto, lebo predpokladaná
činnosť molekuly alebo mechanizmus účinku sa nepotvrdí, alebo
predklinické štúdie ukážu, že bezpečnostný profil nie je vyhovujúci).
Okrem toho sa odhaduje, že v priemere menej ako štvrtina molekúl, ktoré sa
testujú pri klinickom skúšaní, získa povolenie na uvedenie na trh. Cesta od
identifikácie účinnej látky k povoleniu na uvedenie lieku na trh môže
zvyčajne trvať viac ako desať rokov. Vzhľadom na osobitosti inovatívnej
liečby sa musia subjekty vyvíjajúce lieky na inovatívnu liečbu vysporiadať
s ďalšími problémami. Napríklad premenlivosť zdrojových materiálov
sťažuje dokazovanie homogenity výrobku. Malé objemy, ktoré sú bežne k
dispozícii a ich krátky čas použiteľnosti (od niekoľkých hodín
do niekoľkých dní), rozsiahlejšie testovanie takmer vylučujú. Okrem
toho sa nemusí vždy dať realizovať randomizované kontrolované
klinické skúšanie, napríklad ak si podávanie príslušného lieku vyžaduje
chirurgický zákrok (t. j. väčšina výrobkov pripravených metódou
tkanivového inžinierstva), alebo ak nie je dostupná alternatívna liečba. Vývoju liekov na inovatívnu liečbu navyše
bráni aj skutočnosť, že výskumní pracovníci obvykle nemajú primerané
financovanie a znalosti v oblasti regulácie na to, aby sa dokázali úspešne
zorientovať v oblasti postupov udeľovania povolení na uvedenie na
trh. Na druhej strane neistota týkajúca sa návratnosti investícií investorov
výrazne odradzuje. 3. Prehľad
uplatňovania nariadenia ATMP v období od 1. januára 2009 do 30. júna 2013 Nariadenie ATMP je dôležitým krokom na ochranu
pacientov pred liečbou nevhodnou z vedeckého hľadiska. Okrem toho
vytvorilo spoločný rámec na hodnotenie inovatívnej liečby v EÚ. Stále sa nachádzame len v počiatočných
fázach vývoja inovatívnej liečby a len štyrom liekom na inovatívnu
liečbu bolo udelené povolenie na uvedenie na trh. Oveľa
intenzívnejšia činnosť Výboru pre inovatívnu liečbu v oblasti
vedeckého poradenstva a klasifikácie, ako aj vysoký počet klinického
skúšania týkajúceho sa liekov na inovatívnu liečbu sú však signálom, že
ide o dynamický výskumný sektor. 3.1. Špecializovaný orgán a
upravený regulačný rámec Vytvorenie Výboru pre inovatívnu liečbu (CAT)
podľa ustanovenia článku 20 nariadenia ATMP bolo hlavným
míľnikom pri uplatňovaní tohto nariadenia. V tomto výbore je
združených niekoľko najlepších dostupných expertov v rámci EÚ na posúdenie
kvality, bezpečnosti a účinnosti liekov na inovatívnu liečbu.
Svoje prvé zasadnutie mal v januári 2009. Okrem toho bola v novembri 2010
zriadená spoločná skupina medzi CAT a notifikovanými orgánmi pre
zdravotnícke pomôcky ako poradenská skupina pre CAT v oblasti kombinovaných
liekov na inovatívnu liečbu[4]. Nariadenie ATMP oprávnilo Komisiu prijať
špecifické požiadavky týkajúce sa obsahu žiadosti o povolenie na uvedenie na
trh, správnej výrobnej praxe, správnej klinickej praxe, a
vysledovateľnosti liekov na inovatívnu liečbu. Zmena časti IV
prílohy k smernici 2001/83/ES prijatá 14. septembra 2009 upravila niektoré
požiadavky z hľadiska obsahu žiadosti o povolenie na uvedenie liekov na
inovatívnu liečbu na trh[5].
Okrem toho sa od 31. januára 2013 uplatňuje revidované usmernenie o
správnej výrobnej praxi, ktoré obsahuje osobitné úpravy pre lieky na inovatívnu
liečbu [6].
Stále však pokračuje proces prijatia osobitných požiadaviek týkajúcich sa
dobrej klinickej praxe a vysledovateľnosti, pretože na lepšie pochopenie
druhu požadovaných úprav sa považuje za potrebné získať ďalšie
skúsenosti[7].
Osobitné ustanovenia upravujúce postup
certifikácie boli prijaté nariadením Komisie (ES) č. 668/2009
z 24. júla 2009[8]. 3.2. Povolenia na uvedenie na trh Agentúre bolo do 30. júna 2013 predložených
desať žiadosti o povolenie na uvedenie liekov na inovatívnu liečbu na
trh. Päť z nich sa týkalo výrobkov, ktoré boli už predtým na trhu EÚ. Z desiatich žiadosti o povolenie na uvedenie
na trh boli štyri úspešne ukončené a Komisia im udelila povolenie na
uvedenie na trh: - Chondrocelect,
výrobok pripravený metódou tkanivového inžinierstva určený na nápravu
symptomatickej poruchy chrupavky femorálneho kondylu kolena v prípade dospelých[9]; - Glybera,
liek na génovú terapiu určený pre dospelých pacientov s diagnózou
familiárny deficit lipoproteínovej lipázy (LPLD), ktoré trpia vážnymi alebo
viacerými záchvatmi pankreatitídy napriek obmedzeniam týkajúcim sa prijímania
tukov vo výžive[10]; - MACI,
kombinovaný liek na inovatívnu liečbu určený na nápravu symptomatických
hlbokých defektov chrupavky kolena (stupeň III a IV modifikovanej
Outerbridgovej stupnice) s veľkosťou 3 až 20 cm2 v
prípade dospelých pacientov s vyvinutou kostrou.[11] - Provenge,
liek na somatickú bunkovú terapiu určený na liečbu asymptomatického
alebo minimálne symptomatického metastatického (iného ako viscerálneho)
kastračne rezistentného karcinómu prostaty v prípade dospelých mužov,
ktorým ešte nebola klinicky indikovaná chemoterapia[12]. Naopak, štyri žiadosti o povolenie na umiestnenie
na trh neboli úspešné. Jedna z týchto žiadostí sa týkala výrobku, ktorá bol na
trhu už pred nadobudnutím účinnosti nariadenia ATMP. Dve žiadosti o povolenie na uvedenie na trh
hodnotil CAT 30. júna 2013. 3.3. Klasifikácie CAT dostal 87 žiadostí a do 30. júna 2013 vydal 81
odporúčaní[13].
Takmer polovica všetkých prijatých žiadostí o klasifikáciu pochádza od MSP a
ďalších 15 % žiadostí pochádza z neziskového sektoru. Žiadosti o
klasifikáciu z veľkých farmaceutických spoločností tvorili približne
5 % z celkového počtu žiadostí. 3.4. Certifikácia Do 30. júna 2013 boli agentúre predložené len tri
žiadostí o certifikáciu. Dve žiadosti sa týkali výlučne kvality
údajov, zatiaľ čo tretia žiadosť sa týkala kvality
a neklinických údajov. CAT udelil certifikát vo všetkých troch
prípadoch. 3.5. Vedecké poradenstvo Do 30. júna 2013 poskytla agentúra
vedecké poradenstvo v oblasti liekov na inovatívnu liečbu v 93
prípadoch; poradenstvo sa týkalo 65 rôznych výrobkov. Viac ako 60 %
žiadostí o vedecké poradenstvo predložili MSP a ďalších 6 % bolo
z akademického prostredia. Žiadosti z veľkých farmaceutických
spoločnosti predstavovali menej ako 10 % všetkých žiadostí. Okrem toho je potrebné poznamenať, že sedem z
desiatich žiadateľovo povolenie na uvedenie na trh predtým požiadalo o
vedecké poradenstvo. 4. Analýza
Prínos nariadenia ATMP pre verejné zdravie by sa
mal merať z dvoch aspektov: 1) miera dostupnosti nových liekov na
inovatívnu liečbu v EÚ; a 2) miera účinnosti a bezpečnosti
povolených liekov na inovatívnu liečbu. Aj keď nič nenasvedčuje tomu, že by
požiadavky nariadenia ATMP neboli dostatočne robustné na zabezpečenie
dobrej kvality, účinnosti a bezpečnosti registrovaných liekov, je
potrebné zvážiť, či vysokú úroveň ochrany verejného zdravia,
ktorá mala byť dosiahnutá týmto nariadením, neoslabí uvádzanie výrobkov,
ktoré vykazujú vlastnosti liekov na inovatívnu liečbu uvádzaných na trh
mimo rámca nariadenia ATMP (napr. v rámci regulačného rámca, ktorý sa týka
tkanív a buniek, zdravotníckych pomôcok, alebo iných). Okrem toho je potrebné zvážiť, či
existuje priestor na to, aby bolo pacientom dostupných viac liekov na
inovatívnu liečbu. 4.1. Vplyv nariadenia ATMP
na dostupnosť existujúcich liekov na inovatívnu liečbu 4.1.1 Inovatívna liečba, ktorá
bola v EÚ dostupná pred nariadením ATMP Je ťažké získať presné údaje o
počte liekov na inovatívnu liečbu, ktoré boli na trhu EÚ pred
nadobudnutím účinnosti nariadenia ATMP. Čiastočne sa to dá
vysvetliť vnútornými problémami spojenými s uplatňovaním definície
„liek na inovatívnu liečbu (pozri oddiel 4.3). Členské štáty oznámili 31 liekov na
inovatívnu liečbu, ktoré boli zákonne na trhu EÚ pred nadobudnutím
účinnosti nariadenia ATMP[14]. K tomuto údaju sa musí pristupovať opatrne, keďže na jednej
strane mohol byť ten istý výrobok oznámený viac ako jedným členským
štátom, a na strane druhej nie všetky členské štáty boli schopné
podať takéto oznámenie. Dokonca ani v prípade členských štátov,
ktoré toto oznámenie podali, nie je vylúčené, že oznámené údaje nie sú
úplné, pretože niektoré výrobky mohli byť uvádzané na trh ako
tkanivá/bunky alebo zdravotnícke pomôcky napriek tomu, že mali potenciál
spadať pod definíciu liekov na inovatívnu liečbu. Je potrebné poznamenať, že mnohé členské
štáty uviedli, že pred nadobudnutím účinnosti nariadenia ATMP neboli na
ich území dostupné žiadne lieky na inovatívnu liečbu , pričom
nedostupnosť týchto výrobkov bola bežnejšia v menších členských
štátoch. 4.1.2 Inovatívna liečbu po
nadobudnutí účinnosti nariadenia ATMP Nízky počet žiadostí o povolenie na uvedenie
na trh, ktorý agentúra dostala (pozri oddiel 3.2), naznačuje, že významný
počet subjektov vyvíjajúcich lieky na inovatívnu liečbu, ktoré boli
na trhu pred nadobudnutím účinnosti nariadenia ATMP, nepožiadalo o
povolenie na uvedenie na trh. Podľa údajov oznámených členskými štátmi
bolo do apríla 2012 udelených približne 60 výnimiek z povinnosti získať
povolenie na uvedenie na trh pred uvedením inovatívnej liečby na trh[15]. Výnimky boli udelené podľa článku 3 ods. 7
smernice 2001/83 (tzv. „nemocničná výnimka“), ako aj podľa iných
ustanovení smernice, najmä článku 5[16].
Z toho vyplýva, že vplyv nadobudnutia
účinnosti nariadenia ATMP na dostupnosť liečby, ktorá bola
k dispozícii už predtým, je v praxi ťažké stanoviť: Na jednej strane sa značný počet
existujúcich liekov na inovatívnu liečbu naďalej používa aj bez
povolenia na uvedenie na trh na základe výnimky udelenej členskými štátmi
(nemocničná výnimka alebo iné). Na strane druhej väčšina liekov na inovatívnu
liečbu, ktoré oznámili členské štáty ako lieky uvedené na trh na ich
území pred nadobudnutím účinnosti nariadenia ATMP, patrila do skupiny
výrobkov obsahujúcich chondrocyt (16 z celkového počtu 31). Keďže
povolenie na uvedenie na trh podľa nariadenia ATMP platí vo všetkých
členských štátoch a vzhľadom na to, že pre výrobky obsahujúce
chondrocyt boli udelené dve povolenia na uvedenie na trh, uplatňovanie
nariadenia ATMP by mohlo viesť k širšiemu pokrytiu územia EÚ týmito
výrobkami. 4.2. Nemocničná výnimka Nariadenie ATMP dáva členským štátom právomoc
povoliť používanie na mieru vyrobených liekov na inovatívnu liečbu,
ktoré sa pripravia na nerutinnom základe bez povolenia na uvedenie na trh, za
predpokladu, že výrobok je určený pre individuálnych pacientov v nemocnici
s výhradnou odbornou zodpovednosťou praktického lekára[17]. Táto tzv. nemocničná výnimka si vyžaduje uplatňovanie
vnútroštátnych požiadaviek na kvalitu, vysledovateľnosť a dohľad
nad liekmi rovnocenných s požiadavkami, ktoré sa uplatňujú pri povolených
liekoch. Nemocničná výnimka umožňuje pacientom
získať liek na inovatívnu liečbu za kontrolovaných podmienok v
prípadoch, keď nie je dostupný iný povolený liek. Okrem toho
uľahčuje výskum a vývoj v oblasti inovatívnej liečby v
neziskových organizáciách (napr. vysokých školách a nemocniciach) a môže
byť cenným nástrojom na získanie informácií ešte pred podaním žiadosti o
povolenie na uvedenie na trh. Skúseností získané po nadobudnutí účinnosti
tohto nariadenia však naznačujú možnosť hrozby, že príliš rozšírené
využívanie nemocničnej výnimky môže žiadateľov o povolenie na
uvedenie na trh odradiť. Konkrétne lieky na inovatívnu liečbu s
týmto povolením čelia vyšším vývojovým a prevádzkovým nákladom než lieky
na inovatívnu liečbu , ktoré sú dostupné prostredníctvom nemocničnej
výnimky, keďže povolenie na uvedenie na trh je spojené s prísnejšími
požiadavkami na údaje a povinnosťami, ktoré treba splniť po uvedení
týchto liekov na trh. Subjekty vyvíjajúce ATMP žiadajúce povolenie na uvedenie
na trh sú preto v konkurenčnej nevýhode oproti tým, ktoré tieto výrobky
uvádzajú na trh prostredníctvom nemocničnej výnimky. Ak by sa nemocničná výnimka stala bežným
spôsobom uvádzania inovatívnej liečby na trh, malo by to škodlivé dôsledky
pre verejné zdravie. Po prvé, klinické skúšanie ostáva hlavným spôsobom
získavania spoľahlivých informácii o účinnosti a bezpečnosti
lieku a systematické podávanie zložitých liekov pacientom bez príslušného
klinického skúšania môže byť pre pacientov nebezpečné. Po druhé,
zber údajov o účinnosti a bezpečnosti liečby by bol vážne
oslabený, keďže na každom mieste by sa získavali informácie len o malom
počte pacientov a neuskutočnil by sa prenos informácií orgánom iného
členského štátu, v ktorom by sa ten istý druh výrobku mohol používať
aj v rámci nemocničnej výnimky. Okrem toho by táto liečba nebola
dostupná pre všetkých pacientov v rámci celej EÚ. Je preto dôležité nájsť rovnováhu medzi
potrebou zabezpečiť, aby lieky na inovatívnu liečbu boli
pacientom dostupné až po tom, čo bola primeraným spôsobom preukázaná ich
kvalita, účinnosť a bezpečnosť, a potrebou
uľahčiť rýchly prístup k novým druhom liečby v prípade
v prípade dosiaľ neuspokojených zdravotných potrieb. Nedostatok harmonizácie, pokiaľ ide o
podmienky požadované členskými štátmi na uplatňovanie tejto výnimky,
bol jedným z problémov identifikovaných počas verejných konzultácií. Prax
súvisiaca s touto výnimkou sa v jednotlivých členských štátoch
veľmi líši, čiastočne z dôvodu rozdielnych prístupov,
pokiaľ ide o význam slova „nerutinný“. Napríklad, zatiaľ čo v niektorých
členských štátoch s fixným maximálnym počtom pacientov je pojem
„nerutinný“ úzko vymedzený, v iných členských štátoch neexistujú
žiadne obmedzenia a výnimka sa uplatňuje v závislosti od jednotlivých
prípadov. Objasnenie podmienok, za ktorých je možné
udeliť nemocničnú výnimku, a požiadaviek spojených s touto výnimkou
by mohlo prispieť k zlepšeniu fungovania vnútorného trhu v oblasti
inovatívnej liečby. V tejto súvislosti by sa mala primeraná
pozornosť venovať oznamovaniu výsledkov, najmä negatívnych výsledkov,
aby pacienti neboli zbytočne vystavovaní nebezpečnej/neúčinnej
liečbe. K ďalším otázkam, ktorým by dodatočné
objasnenie pomohlo, patria: – úloha odchylných ustanovení smernice 2001/83/ES,
okrem nemocničnej výnimky (najmä jej článku 5 ods. 1), v
kontexte liekov na inovatívnu liečbu, a – úloha údajov získaných vďaka uplatneniu
nemocničnej výnimky v kontexte žiadosti o povolenie na uvedenie na trh. 4.3. Rozsah pôsobnosti uvedeného
nariadenia a klasifikácia liekov na inovatívnu liečbu 4.3.1 Rozsah nariadenia ATMP Za liek na inovatívnu liečbu sa považujú tri
druhy liekov: génová terapia, somatická bunková terapia a výrobky pripravené
metódou tkanivového inžinierstva. Posúdenie, do ktorej z týchto kategórií
patrí konkrétny výrobok, môže zahŕňať komplexné vedecké
posudky. Konkrétne je ťažké odpovedať na otázku, či sa má
manipulácia so živým materiálom posudzovať ako podstatná. Aj otázka,
či majú bunky alebo tkanivá plniť rovnakú funkciu u darcu ako u
príjemcu, môže byť v niektorých prípadoch zložitá (napr. materiál z
kostnej drene). Skúsenosti získané pri uplatňovaní definície
rôznych kategórií liekov na inovatívnu liečbu Výborom pre inovatívnu
liečbu naznačujú, že niektoré aspekty definície by sa mohli ešte viac
objasniť, aby sa zabezpečila vyššia zhoda právnych definícií s
vedeckou realitou. Okrem toho pri inovatívnej liečbe ako oblasti
charakterizovanej rýchlym vedeckým napredovaním je nevyhnutné nepretržite
prehodnocovať definície génovej terapie, somatickej bunkovej terapie a
výrobkov pripravených metódou tkanivového inžinierstva. Začínajú sa
objavovať nové inovatívne výrobky, ktoré nie sú zreteľne vymedzené
existujúcimi ustanoveniami. Napríklad vývoj zariadení, ktoré umožňujú
zber buniek alebo tkanív, ich spracovanie v uzavretom prostredí a ich
spätnú injekčnú aplikáciu do darcu v rámci toho istého postupu,
vyvoláva otázky, ako by mali byť takéto postupy regulované (najmä v
prípade nehomologického použitia). 4.3.2 Klasifikácia Čoraz viac inovačných biologických
výrobkov vykazuje vlastnosti, ktoré by mohli potenciálne spadať pod rôzne
regulačné režimy (napr. lieky, zdravotnícke pomôcky, kozmetické výrobky
alebo tkanivá a bunky). Jasnosť režimu uplatniteľná na nové
výrobky je nevyhnutnou podmienkou pre dosiahnutie primeranej úrovne ochrany
verejného zdravia. Navyše subjekty vyvíjajúce ATMP potrebujú jasné pochopenie
regulačného rámca, ktorý sa bude uplatňovať na ich výrobky, aby
sa mohol proces vývoja prispôsobiť príslušným požiadavkám. Zaznamenali sa však prípady, v ktorých príslušné
orgány členských štátov pri otázke, či možno výrobok považovať
za liek na inovatívnu liečbu, dospeli k odlišným záverom. Rozdiely
týkajúce sa klasifikácie liekov na inovatívnu liečbu, ktoré existujú v
rámci EÚ, boli jedným z problémov identifikovaných počas verejných
konzultácií, ktoré zorganizovali útvary Komisie v rámci prípravy tejto správy. Možnosť, že ten istý výrobok bude
v rámci EÚ podliehať rôznym požiadavkám, znamená, že úroveň
ochrany verejného zdravia je rôzna v závislosti od miesta bydliska pacienta.
Možnosť, že ten istý výrobok môže byť uvedený na trh podľa
rôznych regulačných režimov, je nežiaduca nielen z hľadiska verejného
zdravia, ale oslabuje aj stimuly na vývoj liekov na inovatívnu liečbu. Po
prvé, neistota v súvislosti s trhovým potenciálom výrobku odrádza investície.
Po druhé, rozdielne zatriedenie rovnakého výrobku narúša hospodársku súťaž
medzi subjektmi vyvíjajúcimi takéto lieky. A napokon, uplatňovanie rôznych
regulačných požiadaviek v rámci celej EÚ bráni voľnému pohybu
týchto výrobkov. Nariadenie ATMP uložilo agentúre úlohu
poskytnúť vedecké odporúčania na klasifikáciu inovatívnej
liečby. Toto poradenstvo sa poskytuje zdarma a je nezáväzné. Mechanizmus klasifikácie ustanovený v nariadení
ATMP ukázal svoje dve silné stránky: Po prvé, centralizované hodnotenie
zaisťuje jednotné stanovisko v celej EÚ a poskytuje istotu. Po druhé,
skutočnosť, že sa služba poskytuje bezplatne, podnietila malé
podniky, aby tento mechanizmus využívali (pozri oddiel 3.3). Podľa názoru
Komisie je to pozitívny výsledok, pretože môže pomôcť pri úsilí
navrhnúť proces vývoja týchto výrobkov v ranej fáze tak, aby sa
maximalizovali ich šance získať povolenie na uvedenie na trh. Súčasný mechanizmus klasifikácie však
vykazuje aj určité nedostatky. Po prvé, záver Výboru pre inovatívnu
liečbu (CAT), že výrobok patrí do kategórie liekov na inovatívnu
liečbu, nemusí uznať výrobca lieku, ktorý sa rozhodne uviesť
tento výrobok na trh bez toho, aby získal údaje o účinnosti a
bezpečnosti a/alebo bez toho, aby spĺňal požiadavky týkajúce sa
kvality a dohľadu nad liekmi, ktoré sú typické pre lieky. Ďalšie
obmedzenie súčasného systému spočíva v tom, že príslušné orgány
členských štátov nebudú mať možnosť vyžiadať si názor CAT,
ak sa stretnú s otázkou, či možno niektorý výrobok považovať za liek
na inovatívnu liečbu. 4.4. Požiadavky na udelenie
povolenia na uvedenie liekov na inovatívnu liečbu na trh 4.4.1 Všeobecné pripomienky Nariadenie ATMP sa opiera o postupy, koncepcie a
požiadavky určené pre chemické lieky. Lieky na inovatívnu liečbu
však vykazujú výrazne odlišné charakteristiky. Okrem toho, sa výskum v oblasti
inovatívnej liečby na rozdiel od chemických liekov vykonáva predovšetkým v
akademických inštitúciách, neziskových organizáciách a v malých a stredných
podnikoch, ktoré majú len obmedzené finančné zdroje a často nie sú v
pôsobnosti regulačného systému, ktorý upravuje lieky. Smernica Komisie 2009/120/ES stanovuje
prispôsobené požiadavky na informácie, ktoré žiadatelia musia predložiť
pri žiadosti o povolenie na uvedenie lieku na inovatívnu liečbu na trh.
Na určenie miery kvality a rozsahu neklinických a klinických údajov sa
plánuje aj možnosť uplatňovať prístup založený na riziku. Verejné konzultácie však naznačili príklon k
názoru, že by sa mala uplatňovať dodatočná flexibilita, najmä v
oblasti kvality, s cieľom zabezpečiť, aby požiadavky týkajúce sa
žiadostí o uvedenie na trh náležite zohľadňovali vedecký pokrok a
špecifické vlastnosti liekov na inovatívnu liečbu. Tento názor zastávali
respondenti zastupujúci výrobné odvetvie, pacientov, nemocnice, akademickú obec
a neziskové organizácie. Okrem možných špecifických úprav požiadaviek na
údaje o kvalite alebo účinnosti/bezpečnosti bol predložený návrh,
aby sa preskúmali aj alternatívne prístupy na zníženie regulačných
nákladov, vďaka čomu bude možné naštartovať inovatívnu
liečbu. Niekoľko respondentov preto vo verejných konzultáciách
navrhlo, aby sa zaviedlo povolenie na uvedenie na trh udelené na základe
obmedzených údajov, ktoré sa bude používať len v obmedzenom rozsahu, najmä
v prípadoch dosiaľ neuspokojených zdravotných potrieb. Údaje získané pri používaní v obmedzenom
rozsahu by sa mohli následne použiť na rozšírené udeľovanie povolení
na uvedenie na trh, až kým sa tento postup nestane štandardným postupom
udeľovania povolení. 4.4.2 Prípad autológových liekov na
inovatívnu liečbu V prípade autológového výrobku sa bunky/tkanivá
zbierajú od pacienta, následne sa upravujú alebo expandujú a nakoniec sa
dopravia späť do organizmu toho istého pacienta. Vstupná surovina (t. j.
bunky/tkanivá) je pre každého pacienta iná, v dôsledku čoho má výrobný
proces týchto výrobkov v porovnaní s inými liekmi osobitné vlastnosti. Avšak nie všetky autológové výrobky čelia pri
výrobe rovnakým problémom. V tejto súvislosti je vhodné rozlišovať dva
rôzne scenáre. Na jednej strane sú tu autológové výrobky, pri ktorých sa
bunky/tkanivá pacienta dopravia do farmaceutickej spoločnosti a
konečný liek sa doručí späť do nemocnice na
implantáciu/vstreknutie injekciou tomu istému pacientovi. Príkladom takýchto
autológových liekov na inovatívnu liečbu sú Chondrocelect, MACI a
Provenge, ktoré získali centralizované povolenie na uvedenie na trh. Na druhej
strane existujú prípady, keď sa bunky/tkanivá pacienta spracúvajú v
nemocnici (napr. prostredníctvom zdravotníckych pomôcok, ktoré sú vyvinuté na
oddeľovanie (separáciu) buniek a ich spracovanie), a následne ich znovu
podajú tomu istému pacientovi. Niektorí respondenti vo verejných konzultáciách
dospeli k záveru, že autológové lieky na inovatívnu liečbu by sa nemali
regulovať ako lieky. Aj keď by sa týmto prístupom znížili náklady na
vývoj spojené s používaním týchto výrobkov, potreba zabezpečiť
primeranú úroveň ochrany verejného zdravia by podľa názoru Komisie
mala prevážiť nad ekonomickými dôvodmi. Reguláciou týchto výrobkov ako liekov sa
zabezpečí, že vyváženosť ich rizika a prínosu považuje nezávislý a
špecializovaný orgán za pozitívnu, že na liečbu pacientov sa nadviaže v
ďalších fázach a že s trvajúcimi účinkami liečby sa budú
môcť oboznámiť zdravotnícki pracovníci (nielen z hľadiska
bezpečnosti, ale aj účinnosti). Je však dôležité, aby boli požiadavky, ktoré sa
vzťahujú na autológové výrobky, primerané a prispôsobené ich špecifickým
vlastnostiam. Požiadavka, aby autológové výrobky vyrobené v nemocnici pred
podaním pacientovi spĺňali požiadavky na kvalitu a výrobu
štandardizovaných chemických liekov, by prakticky zabránila vývoju tohto druhu
liečby, pretože na každú liečbu by sa vyžadovalo osvedčenie o
uvoľnení šarže a od každej nemocnice by sa vyžadovalo povolenie na výrobu. 4.4.3 Prípad kombinovaných liekov na
inovatívnu liečbu Kombinovaný liek na inovatívnu liečbu je liek
na inovatívnu liečbu, ktorý obsahuje životaschopné bunky alebo tkanivá a
ktorý obsahuje jednu alebo viacero zdravotníckych pomôcok ako integrálnu(-e)
súčasť(-ti). Ku kombinovaným liekom na inovatívnu liečbu patria
aj lieky na inovatívnu liečbu obsahujúce neživotaschopné bunky alebo
tkanivá, ak je pôsobenie buniek alebo tkanív v ľudskom tele primárna v
porovnaní s pôsobením tejto pomôcky. Podľa súčasných pravidiel vypracúva
vedecký posudok kombinovaného lieku na inovatívnu liečbu Výbor pre
inovatívnu liečbu (CAT). Pokiaľ však ide o pomôcky, agentúra by sa
mala spoľahnúť na posudok notifikovaných orgánov (ak je k dispozícii).
Ak takýto posudok notifikované orgány neposkytnú, agentúra je v zásade povinná
o ňom konzultovať, pokiaľ CAT nestanoví, že takáto konzultácia
nie je potrebná. Verejné konzultácie naznačili, že separátne
hodnotenia tejto zdravotníckej pomôcky a lieku sa všeobecne vnímajú ako nadmerná
záťaž, ak sa táto pomôcka nepredáva samostatne. Zásada jedného hodnotenia
liekov na inovatívnu liečbu (Výborom pre inovatívnu liečbu) v
prípadoch, keď je pomôcka integrálnou súčasťou výrobku (t. j.
všetky kombinované lieky na inovatívnu liečbu) má preto silnú podporu.
Verejné konzultácie okrem toho naznačili, že zainteresované strany majú
ťažkosti s pochopením interakcie medzi agentúrou a notifikovanými orgánmi
v praxi. Bolo identifikované aj riziko, že súčasný
rámec nabáda subjekty vyvíjajúce lieky používať radšej zdravotnícke
pomôcky, na ktoré sa už udelila licencia (aj keď na iné použitie než by
bolo použitie v prípade kombinovaného lieku na inovatívnu liečbu),
než vyvíjať nové, lepšie zacielené pomôcky. Takéto konanie môže byť
spôsobené dojmom, že výber pomôcky s označením CE uľahčí
regulačný postup. 4.5. Postup
pri udeľovaní povolenia na uvedenie lieku na trh Nariadením ATMP sa vyžaduje, aby sa žiadosti o
povolenie na uvedenie na trh týkajúce sa inovatívnej liečby predkladali
agentúre. Do ich vedeckého hodnotenia sa zapojí až päť výborov.
Konkrétne: i) CAT
posúdi žiadosť o povolenie na uvedenie na trh a poskytne svoje stanovisko
Výboru pre lieky na humánne použitie (ďalej len „CHMP“); ii) CHMP
príjme stanovisko, ktoré poskytne Komisii; iii) Výbor
pre hodnotenie farmakovigilančných rizík (ďalej len „PRAC“) poskytne
CHMP odporúčania v oblasti dohľadu nad liekmi; iv) Pediatrický
výbor (ďalej len „PDCO“) zasiahne pri otázkach súvisiacich s
povinnosťami uloženými podľa nariadenia Európskeho parlamentu a Rady
(ES) č. 1901/2006[18]; a v) Výbor
pre lieky na ojedinelé ochorenia (ďalej len „COMP“) poskytuje vedecké
stanoviská Komisii v otázkach, ktoré súvisia s uplatňovaním stimulov
týkajúcich sa ojedinelých ochorení (tento výbor je preto zapojený len vtedy, ak
chce žiadateľ získať status ojedinelého ochorenia). Súčasný postup vydávania povolení na uvedenie
na trh sa v praxi ukázal ako zložitý a je komplikovaný aj pre potenciálnych
žiadateľov, ktorými sú zvyčajne subjekty mimo pôsobnosti
centralizovaného postupu povolení na uvedenie na trh. Verejné konzultácie v
tejto súvislosti naznačili, že postup hodnotenia liekov na inovatívnu
liečbu v agentúre sa vníma ako príliš ťažkopádny, najmä pre MSP a
neziskové organizácie. Stručne povedané, zo skúseností získaných od
nadobudnutia účinnosti nariadenia ATMP vyplýva, že existuje priestor na
zefektívnenie postupu na hodnotenie liekov na inovatívnu liečbu.
Zjednodušenie tohto postupu by bolo nielen prínosom pre perspektívnych
žiadateľov, ale zabezpečilo by sa ním dôkladné hodnotenie týchto
zložitých výrobkov a jasné rozdelenie zodpovednosti v rámci agentúry v
súvislosti s touto úlohou. 4.6. Certifikácia Certifikácia kvality a neklinických údajov
agentúrou bola novým nástrojom, ktorého cieľom bolo pomôcť MSP
prilákať investície/získať prostriedky na vývoj liekov na inovatívnu
liečbu. Podobne ako pri znížení, ktoré sa týkalo vedeckého poradenstva,
zaviedla agentúra 90 % zníženie poplatku pre žiadosti o certifikáciu preložené
malými a strednými podnikmi[19]. Veľmi nízky počet prijatých žiadostí o
certifikáciu je však neuspokojivým výsledkom. Slabé využívanie postupu
certifikácie sa dá čiastočne vysvetliť vylúčením
nekomerčných subjektov z certifikačného programu. Rozšírenie
kategórie žiadateľov, ktorí by mohli podávať žiadosti o certifikáciu,
by preto mohlo pomôcť zvýšiť hodnotu tohto nástroja. Z výsledkov verejnej konzultácie a zisťovania
vykonávaného Európskou agentúrou pre lieky (EMA)[20]
okrem toho vyplýva, že hodnota certifikácie by sa mohla zvýšiť
uskutočnením niektorých zmien, napríklad objasnením súvislosti medzi
certifikáciou a postupom vydávania povolení na uvedenie na trh alebo rozšírením
programu certifikácie na pokrytie ostatných častí dokumentácie (t. j.
klinické aspekty). 4.7. Vedecké poradenstvo Pri úsilí zabezpečiť, aby boli vývojové
aktivity navrhnuté čo najlepšie, čím sa maximalizujú šance
získať povolenie na uvedenie na trh, je dôležité včasné nadviazanie
kontaktov medzi subjektmi vyvíjajúcimi lieky na inovatívnu liečbu a
orgánmi. Pochopenie vývoja požiadaviek, ktoré sú potrebné na preukázanie
účinnosti a bezpečnosti výrobku, v počiatočnom štádiu je
obzvlášť dôležité pre subjekty vyvíjajúce lieky, ktoré nie sú oboznámené s
postupmi udeľovania povolenia na uvedenie na trh. Ako stimul, ktorý má subjekty vyvíjajúce lieky na
inovatívnu liečbu motivovať do diskusií o vývoji ich výrobkov s
agentúrou, sa v nariadení ATMP ustanovujú výrazné zníženia poplatkov v prípade
žiadosti o vedecké poradenstvo. V prípade MSP predstavuje toto zníženie až 90
%. Veľký počet žiadostí o vedecké
poradenstvo prijatých agentúrou v posudzovanom období v rámci tejto správy je
pozitívnym vývojom, ktorý môže prispieť k úspešnému premietnutiu výskumu
do liekov. Obzvlášť dôležitou je skutočnosť, že väčšina
žiadostí o vedecké poradenstvo pochádza od MSP (pozri oddiel 3.5).
Toto výrazné zníženie pre MSP sa preto osvedčilo ako účinné. Naopak, vylúčenie niektorých neziskových
organizácií z programu stimulov v oblasti poplatkov bolo na verejných
konzultáciách identifikované ako nesprávne. Nízke
percento žiadostí o vedecké poradenstvo z akademického prostredia (6 %)
naznačuje, že zníženie poplatku podobne ako v prípade MSP by mohlo
výskumných pracovníkov pracujúcich v akademickom prostredí (alebo inom
neziskovom prostredí) podnietiť k tomu, aby agentúru žiadali o vedecké
poradenstvo. 4.8. Stimuly v oblasti poplatkov
týkajúce sa žiadosti o povolenie na uvedenie na trh a povinností výrobcov po
uvedení na trh Poplatky spojené so žiadosťou o povolenie na
uvedenie na trh a aktivitami po uvedení na trh (počas prvého roka po
udelení povolenia) sa pre MSP a nemocnice znížili o 50 %, ak v súvislosti
s príslušným liekom na inovatívnu liečbu existoval záujem verejného
zdravia. Tieto zníženia poplatkov však boli časovo obmedzené a nebudú sa
ďalej uplatňovať. Je ťažké vyvodiť všeobecné závery o
vplyve týchto stimulov v oblasti poplatkov, pretože v čase ich platnosti
boli udelené len dve povolenia na uvedenie na trh. Vo všeobecnosti však môžu
byť náklady spojené s aktivitami po uvedení výrobku na trh značné,
najmä ak sa uloží veľký počet povinností po uvedení na trh. Tieto
náklady si malé podniky nemôžu dovoliť, najmä nie v čase, kým daný
liek nedokáže vytvárať príjmy (t. j. do dosiahnutia dohody
vnútroštátnych orgánov, ktoré sú zodpovedné za postupy preplácania). 5. Záver Inovatívna liečba má potenciál byť
významným prínosom pre pacientov. Stále však existuje veľa neznámych a
preto je dôležité zaviesť primerané kontroly s cieľom
vyhnúť sa škodlivým dôsledkom pre verejné zdravie. Nariadenie ATMP chráni pacientov tým, že vyžaduje,
aby sa lieky na inovatívnu liečbu podrobili nezávislému preskúmaniu
najlepšími dostupnými expertmi v EÚ podľa vysokých noriem kvality,
účinnosti a bezpečnosti ešte predtým, ako bude výrobok sprístupnený
pacientom. Príliš náročné požiadavky by však mohli
mať na zdravie obyvateľstva nepriaznivý vplyv, pretože by mohli
zabrániť vzniku účinnej liečby v prípadoch dosiaľ
neuspokojených zdravotných potrieb. Regulácia v tejto oblasti by mala prispieť
k vytvoreniu podmienok, ktoré umožnia vznik nových liekov, pričom
zabezpečia vysokú úroveň ochrany verejného zdravia. Rovnako je
dôležité, aby sa regulačný rámec prispôsobil rýchlemu vedeckému pokroku. Na základe skúseností získaných po nadobudnutí
účinnosti nariadenia ATMP je možné identifikovať niekoľko
možností, ako pomôcť premietnuť výskum do vzniku liekov na inovatívnu
liečbu dostupných pre pacientov v celej EÚ, pričom sa zachová vysoká
úroveň ochrany verejného zdravia. Medzi ne patrí: – objasnenie
rozsahu pôsobnosti nariadenia ATMP prostredníctvom doladenia súčasných
definícií liekov na inovatívnu liečbu a uvažovania o vhodnom
regulačnom rámci pre nové inovačné produkty, z ktorých mnohé nie sú
obsiahnuté existujúcimi ustanoveniami, – zváženie
opatrení, vďaka ktorým sa už nebudú objavovať rozdiely v klasifikácii
liekov na inovatívnu liečbu v EÚ, – objasnenie
podmienok uplatňovania nemocničnej výnimky, ako aj úlohy údajov z
nich získaných v súvislosti s postupmi udeľovania povolení na uvedenie na
trh, – prehodnotenie
požiadaviek na povolenie liekov na inovatívnu liečbu s cieľom
zabezpečiť, aby boli uplatniteľné požiadavky primerané a dobre
prispôsobené špecifickým vlastnostiam týchto liekov, pričom osobitný
ohľad by sa mal brať na autológové výrobky, – zefektívnenie
postupov na udeľovanie povolení na uvedenie na trh, – predĺženie
certifikačného postupu a objasnenie súvislosti medzi certifikáciou a
postupom udeľovania povolení na uvedenie na trh, – vytvorenie
priaznivejšieho prostredia pre subjekty vyvíjajúce lieky na inovatívnu
liečbu pochádzajúce z akademického alebo neziskového prostredia, a to
aj prostredníctvom podpory ich včasného nadviazania kontaktov s orgánmi,
prostredníctvom zníženia poplatku za vedecké poradenstvo a rozšírením
certifikačného programu pre tieto subjekty, – zváženie
možných stimulov v oblasti poplatkov s cieľom znížiť finančný
dosah povinností, ktoré treba splniť po uvedení týchto liekov na trh. [1] Nariadenie Európskeho parlamentu a Rady (ES) č.
1394/2007 z 13. novembra 2007 o liekoch na inovatívnu liečbu, ktorým sa
mení a dopĺňa smernica 2001/83/ES a nariadenie (ES) č. 726/2004
(Ú. v. EÚ L 324, 10.12.2007, s. 121). [2] http://ec.europa.eu/health/files/advtherapies/2013_05_pc_atmp/2013_04_03_pc_summary.pdf. [3] Databáza všetkých klinických skúšaní, ktoré sa
začali v EÚ po 1. máji 2004. [4] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2010/12/WC500099532.pdf. [5] Smernica Komisie 2009/120/ES, ktorou sa mení a
dopĺňa smernica Európskeho parlamentu a Rady 2001/83/ES, ktorou sa
ustanovuje zákonník Spoločenstva o humánnych liekoch, pokiaľ ide o
lieky na inovatívnu liečbu (Ú. v. EÚ L 242, 15.9.2009, s. 3). [6] http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/vol4-an2__2012-06_en.pdf. [7] Niektoré odporúčania týkajúce sa správnej klinickej
praxe v prípade liekov na inovatívnu liečbu však už útvary Komisie
zverejnili (http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/2009_11_03_guideline.pdf). [8] Nariadenie Komisie (ES) č. 668/2009, ktorým sa
vykonáva nariadenie Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007,
pokiaľ ide o hodnotenie a certifikáciu údajov o kvalite a neklinických
údajov týkajúcich sa liekov na inovatívnu liečbu vyvinutých mikropodnikmi
a malými a strednými podnikmi (Ú. v. EÚ L 194, 25.7.2009, s. 7). [9] Povolenie na uvedenie na trh udelené na základe
rozhodnutia Komisie C (2009) 7726 z 5. októbra 2009. [10] Povolenie na uvedenie na trh udelené na základe
rozhodnutia Komisie C (2012) 7708 z 25. októbra 2012. [11] Povolenie na uvedenie na trh udelené na základe
rozhodnutia Komisie C (2013) 4190 z 27. júna 2013. [12] Povolenie na uvedenie na trh udelené na základe
rozhodnutia Komisie C (2013) 5841 zo 6. septembra 2013. [13] V prípade zvyšných šiestich žiadostí postup klasifikácie
pokračuje. [14] Združené údaje z prieskumov EMA v rokoch 2007 a 2009. [15] http://ec.europa.eu/health/files/advtherapies/2013_05_pc_atmp/07_2_pc_atmp_2013.pdf. [16] Článok 5 ods. 1 smernice 2001/83 stanovuje, že
členský štát môže vyňať spod ustanovení tejto smernice lieky
dodávané s dobrým úmyslom na základe nevyžiadaných objednávok, sformulovaných v
súlade so špecifikáciami oprávneného odborného zdravotníckeho pracovníka pre
individuálneho pacienta, za ktorého je tento pracovník priamo osobne
zodpovedný. [17] Článok 28 ods. 2 nariadenia ATMP, ktorým sa
zmenil článok 3 smernice 2001/83. [18] Nariadenie Európskeho parlamentu a Rady (ES) č.
1901/2006 o liekoch na pediatrické použitie, ktorým sa mení a dopĺňa
nariadenie (EHS) č. 1768/92, smernica 2001/20/ES, smernica 2001/83/ES
a nariadenie (ES) č. 726/2004, (Ú. v. EÚ L 378, 27.12.2006, s. 1.). [19] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/07/WC500146978.pdf. [20] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/02/WC500138476.pdf.