11.6.2011   

SK

Úradný vestník Európskej únie

C 172/1

1.

Toto podrobné usmernenie sa zakladá na článku 18 smernice Európskeho parlamentu a Rady 2001/20/ES zo 4. apríla 2001 o aproximácii zákonov, iných právnych predpisov a správnych opatrení členských štátov týkajúcich sa uplatňovania dobrej klinickej praxe počas klinických pokusov s humánnymi liekmi (1) (ďalej len „smernica 2001/20/ES“), v ktorom sa ustanovuje, že:

„Komisia po porade s agentúrou, členskými štátmi a zaangažovanými stranami vypracuje a uverejní podrobné pokyny k sústreďovaniu, overovaniu a prezentácii nepriaznivých udalostí/reakcií, spolu s postupmi dekódovania nečakaných vážnych nepriaznivých reakcií.“

2.

Podľa článku 3 ods. 1 smernice 2001/20/ES všetky vnútroštátne právne predpisy o ochrane subjektov klinického pokusu musia byť v súlade s postupmi a časovým plánom uvedenými v smernici 2001/20/ES, vrátane postupov a časového plánu na sústreďovanie, overovanie a podávanie správ o nežiaducich reakciách, ktoré sa vyskytnú počas klinických pokusov s humánnymi liekmi. Tento dokument obsahuje usmernenie týkajúce sa týchto aspektov.

3.

Vnútroštátne príslušné orgány a etické výbory členských štátov Európskej únie („EÚ“) a zmluvných štátov Európskeho hospodárskeho priestoru („EHP“) (2), sponzori a výskumní pracovníci, ako aj osoby, na ktoré boli delegované úlohy a funkcie súvisiace s podávaním správ o bezpečnosti, by pri uplatňovaní smernice 2001/20/ES mali prihliadať na toto usmernenie.

4.

Toto podrobné usmernenie sa vzťahuje na sústreďovanie, overovanie a podávanie správ o nežiaducich udalostiach a nežiaducich reakciách, ktoré sa vyskytnú počas klinického pokusu patriaceho do rozsahu pôsobnosti smernice 2001/20/ES, t. j. klinického pokusu v zmysle definície v uvedenej smernici, vykonávaného najmenej v jednom členskom štáte EÚ.

5.

S cieľom poskytnúť podrobnejšie informácie o rozsahu pôsobnosti smernice 2001/20/ES sa uvádza odkaz na oddiel 1.2. Podrobného usmernenia týkajúceho sa žiadosti o povolenie klinickej skúšky humánnych liekov príslušným orgánom, oznamovania zásadných zmien a doplnení a vyhlásenia ukončenia skúšky (3) (ďalej len „podrobné usmernenie CT-1“).

6.

Definície uvedené v smernici 2001/20/ES, v jej vykonávacích aktoch Komisie a príslušných usmerňovacích dokumentoch Komisie v aktuálnom znení sa uplatňujú aj na toto podrobné usmernenie.

7.

Pokiaľ ide o pojmy „nežiaduca udalosť“, „nežiaduca reakcia“, „podozrivá“, „neočakávaná“ a „závažná“, uvádza sa odkaz na príslušné oddiely tohto podrobného usmernenia.

8.

Na účely tohto podrobného usmernenia „príslušný členský štát“ je členský štát, v ktorom vnútroštátny príslušný orgán vydal povolenie na klinickú skúšku a etický výbor k nej vyjadril priaznivé stanovisko.

9.

Toto podrobné usmernenie sa má vykladať v spojení s

10.

Tam, kde je to vhodné, toto podrobné usmernenie reprodukuje obsah uvedených usmerňovacích dokumentov s cieľom uľahčiť uplatňovanie pravidiel podávania správ o bezpečnosti.

11.

Pravidlá farmakovigilancie vymedzené v smernici Európskeho parlamentu a Rady 2001/83/ES zo 6. novembra 2001, ktorou sa ustanovuje zákonník Spoločenstva o humánnych liekoch (5) (ďalej len „smernica 2001/83/ES“), a v nariadení Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 z 31. marca 2004, ktorým sa stanovujú postupy Spoločenstva pri povoľovaní liekov na humánne použitie a na veterinárne použitie a pri vykonávaní dozoru nad týmito liekmi a ktorým sa zriaďuje Európska agentúra pre lieky (ďalej len „nariadenie (ES) č. 726/2004“) (6), sa nevzťahujú na skúmané lieky a na neskúmané lieky (7)  (8).

12.

Z toho vyplýva, že:

13.

Zodpovednosť sponzorov a výskumných pracovníkov za podávanie správ o bezpečnosti je teda ustanovená len smernicou 2001/20/ES.

14.

K povinnostiam výskumného pracovníka patrí

15.

K povinnostiam sponzora patrí

16.

Sponzor by mal neprestajne posudzovať vyváženosť predpokladaného prínosu klinického pokusu s rizikom (9), k čomu patrí aj priebežné hodnotenie bezpečnosti skúmaných liekov.

17.

Sponzor by mal zaviesť systémy a písomné štandardné pracovné postupy s cieľom zabezpečiť dodržiavanie potrebných noriem kvality v každej etape dokumentácie o prípade, zberu údajov, validácie, hodnotenia, uchovávania, podávania správ a následného sledovania.

18.

Pokiaľ ide o klinické pokusy so skúmanými liekmi na inovatívnu liečbu, konkrétne usmernenie poskytujú podrobné usmernenia pre správnu klinickú prax vzťahujúce sa na lieky na inovatívnu liečbu (detailed guidelines on good clinical practice specific to advanced therapy medicinal products) (10).

19.

Delegovanie úloh nezbavuje sponzora alebo výskumného pracovníka konečnej zodpovednosti za vykonávanie klinického pokusu v súlade s platnou legislatívou.

20.

Článok 16 ods. 1 smernice 2001/20/ES znie takto:

„Výskumný pracovník oznámi všetky vážne nepriaznivé okolnosti bezodkladne sponzorovi, okrem tých, ktoré dokumentácia výskumného pracovníka charakterizuje ako udalosti, pri ktorých sa neuplatňuje okamžitá ohlasovacia povinnosť. Po okamžitom oznámení by mala nasledovať podrobná písomná správa. V bezprostredných a nasledujúcich správach sú subjekty označené unikátnymi kódmi, ktoré sú im pridelené.“

21.

Cieľom tejto povinnosti je zabezpečiť, aby sponzor mal potrebné informácie na priebežné hodnotenie pomeru prínos/riziko pri klinickom pokuse v súlade s článkom 3 ods. 2 písm. a) smernice 2001/20/ES.

22.

„Nežiaduca udalosť“ je v článku 2 písm. m) smernice 2001/20/ES definovaná ako:

„Akýkoľvek nepriaznivý lekársky nález u pacienta alebo subjektu klinického testu, ktorému sa podáva liek, ktorý nemá kauzálnu súvislosť s liečením.“

23.

Nežiaducou udalosťou tak môže byť akýkoľvek nežiaduci a nezamýšľaný príznak (vrátane abnormálneho laboratórneho nálezu), symptóm alebo ochorenie dočasne zistené pri používaní lieku bez ohľadu na to, či sa považuje za súvisiace s liekom alebo nie (11).

24.

„Závažná nežiaduca udalosť“ je v článku 2 písm. o) smernice 2001/20/ES definovaná ako:

„Akýkoľvek nepriaznivý lekársky nález alebo účinok, ktorý po podaní akejkoľvek dávky môže vyústiť do úmrtia, ohroziť život, vyžaduje si hospitalizáciu alebo predĺženie súčasnej hospitalizácie, alebo vyústi do trvalej alebo rozsiahlej zníženej schopnosti alebo invalidity, alebo je vrodenou anomáliou alebo poruchou spôsobenou pri pôrode.“

25.

Tieto charakteristiky/dôsledky sa musia brať do úvahy v čase zistenia udalosti. Napr. udalosťou ohrozujúcou život je udalosť, pri ktorej subjektu hrozilo úmrtie, ale nie je ňou udalosť, ktorá by mohla hypoteticky spôsobiť úmrtie, keby bola závažnejšia.

26.

Niektoré zdravotné udalosti môžu byť pre subjekt nebezpečné, alebo môžu vyžadovať zásah, aby sa zabránilo niektorej z vyššie uvedených charakteristík/dôsledkov. V súlade s definíciou by sa aj tieto udalosti (ďalej len „dôležité zdravotné udalosti“) mali považovať za „závažné“.

27.

Pri rozhodovaní o tom, či ide o „závažnú“ udalosť podľa týchto kritérií, udalosť treba posúdiť z lekárskeho aj vedeckého hľadiska (12).

28.

Výskumný pracovník musí sponzorovi okamžite oznámiť všetky závažné nežiaduce udalosti okrem tých, ktoré dokumentácia výskumného pracovníka charakterizuje ako udalosti, na ktoré sa nevzťahuje okamžitá ohlasovacia povinnosť (13).

29.

Okamžité oznámenie by malo sponzorovi umožniť prijať primerané opatrenia na riešenie možných nových rizík pri klinickom pokuse. Z tohto dôvodu by výskumný pracovník mal podať okamžité oznámenie vo veľmi krátkom časovom limite, ktorý by za žiadnych okolností nemal presiahnuť 24 hodín od zistenia závažnej nežiaducej udalosti.

30.

Následná správa by sponzorovi mala umožniť rozhodnúť sa, či vzhľadom na závažnú nežiaducu udalosť treba prehodnotiť pomer prínos/riziko pri klinickom pokuse, pokiaľ táto informácia už nebola k dispozícii a nebola obsiahnutá v pôvodnej správe.

31.

V prípadoch, keď sa nevyžaduje okamžité oznámenie (pozri oddiel 4.3), výskumný pracovník podá správu v primeranom časovom rámci s prihliadnutím na špecifičnosť skúšky a závažnej nežiaducej udalosti, ako aj na možné pokyny v protokole alebo v dokumentácii výskumného pracovníka (14).

32.

Výskumný pracovník je zodpovedný za informovanie sponzora o všetkých závažných nežiaducich udalostiach zaznamenaných u ním liečených subjektov počas klinického pokusu. Ak sa v protokole neustanovuje inak, výskumný pracovník nemusí po ukončení skúšky aktívne monitorovať subjekty na výskyt prípadných nežiaducich udalostí (15).

33.

Ak sa do pozornosti výskumného pracovníka dostanú závažné nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytnú po ukončení liečby daného subjektu, mal by ich oznámiť sponzorovi (16).

34.

Článok 16 ods. 2 smernice 2001/20/ES znie takto:

„Nepriaznivé udalosti alebo laboratórne anomálie označené v protokole ako rozhodujúce vo vzťahu k hodnoteniu bezpečnosti, sa oznámia sponzorovi podľa požiadaviek ohlasovania a v lehote stanovenej protokolom.“

35.

Pokiaľ ide o definíciu nežiaducej udalosti, uvádza sa odkaz na oddiel 4.2.1.

36.

Článok 16 ods. 4 smernice 2001/20/ES znie:

„Sponzor si vedie podrobné záznamy o všetkých nepriaznivých udalostiach, ktoré mu boli oznámené výskumným pracovníkom alebo výskumnými pracovníkmi.“

37.

Článok 17 ods. 1 smernice 2001/20/ES znie takto:

„Sponzor zabezpečí, aby boli všetky dôležité informácie o podozrivých závažných nečakaných nežiaducich reakciách, ktoré sú smrteľné alebo život ohrozujúce, zaznamenané a oznámené v čo najkratšom čase príslušným orgánom vo všetkých členských štátoch a etickému výboru, v žiadnom prípade nie neskôr ako sedem dní od upovedomenia sponzora o danom prípade a dôležité informácie sa následne predložia do ôsmich dní.

Všetky ostatné podozrivé, vážne, nečakané, nepriaznivé reakcie sa oznámia príslušným orgánom a etickému výboru v čo najkratšom čase, ale najneskôr do 15 dní od prvého ohlásenia sponzorovi. […]

Sponzor tiež upovedomí všetkých výskumných pracovníkov.“

38.

Článok 17 ods. 3 smernice 2001/20/ES znie takto:

„Každý členský štát dbá na to, aby boli všetky podozrivé vážne nečakané nepriaznivé reakcie na skúmaný liek, ktoré mu boli ohlásené, evidované v európskej databáze, ku ktorej majú prístup, v súlade s článkom 11 ods. 1, len príslušné orgány členských štátov, agentúra a Komisia.“

39.

„Európskou databázou“, na ktorú odkazuje článok 17 smernice 2001/20/ES, je klinický modul („Eudravigilance Clinical Trials Module – EVCTM“) (17).

40.

Cieľom ohlasovacej povinnosti vo vzťahu k vnútroštátnym príslušným orgánom (buď priamo alebo nepriamo prostredníctvom EVCTM, pozri oddiel 7.4) je upovedomiť vnútroštátne príslušné orgány o SUSAR a získať bezpečnostné informácie o bezpečnostnom profile skúmaného lieku. Na druhej strane by tak relevantné vnútroštátne príslušné orgány mali dostať príležitosť

41.

Cieľom ohlasovacej povinnosti vo vzťahu k etickému výboru (pozri oddiel 80) je upovedomiť etický výbor o SUSAR, ktoré sa zaznamenali na území príslušného členského štátu.

42.

Cieľom informačnej povinnosti vo vzťahu k výskumnému pracovníkovi (pozri oddiel 7.10 ) je informovať výskumných pracovníkov o otázkach bezpečnosti v súvislosti so zistenými SUSAR.

43.

„Nepriaznivá reakcia“ je v článku 2 písm. n) smernice 2001/20/ES definovaná ako:

„všetky nepriaznivé a nepredvídané reakcie na skúmaný liek vo vzťahu k akejkoľvek podanej dávke“.

44.

Táto definícia zahŕňa aj prípady nesprávnej medikácie a použitia nad rámec protokolu, vrátane nesprávneho použitia a zneužitia lieku.

45.

Z definície vyplýva primeraná možnosť kauzálnej súvislosti medzi udalosťou a skúmaným liekom. Znamená to, že existujú skutočnosti (dôkazy) alebo argumenty svedčiace o kauzálnej súvislosti.

46.

Z tejto definície vyplýva, že neočakávaná a nezamýšľaná reakcia na neskúmaný liek, ktorá nie je výsledkom možnej interakcie so skúmaným liekom, nie je SUSAR (pozri aj oddiel 7.6). Pokiaľ ide o možné následné opatrenie, uvádza sa odkaz na oddiel 7.11.3.

47.

Pokiaľ ide o kritérium „závažnosti“, uvádza sa odkaz na oddiel 4.2.2.

48.

V článku 2 písm. p) smernice 2001/20/ES sa „nepredvídaná nepriaznivá reakcia“ definuje takto:

„nepriaznivá reakcia, ktorej charakter alebo rozsah nie je v súlade s uplatniteľnými informáciami o výrobku (napr.: dokumentácia výskumného pracovníka o nepovolenom skúmanom výrobku alebo súhrnná charakteristika výrobku pre povolený výrobok).“

49.

Pojem „rozsah“ použitý v tomto ustanovení opisuje intenzitu konkrétnej udalosti. Musí sa odlíšiť od pojmu „závažná“ (18).

50.

Správy, ktoré pridávajú významné informácie o špecifičnosti, zvýšenom výskyte alebo rozsahu známej, už zdokumentovanej závažnej nežiaducej reakcie, predstavujú neočakávané udalosti (19).

51.

Predvídateľnosť nežiaducej reakcie stanoví sponzor v referenčnej informácii o bezpečnosti („RSI“). Malo by sa tak urobiť na základe už skôr pozorovaných udalostí a nie na základe toho, čo by sa mohlo očakávať vzhľadom na farmakologické vlastnosti lieku (20).

52.

Referenčná informácia o bezpečnosti je obsiahnutá v súhrne charakteristických vlastností lieku („SmPC“) alebo v dokumentácii výskumného pracovníka. (21) Sprievodný list predložený vnútroštátnemu príslušnému orgánu spolu so žiadosťou by mal obsahovať odkaz na referenčnú informáciu o bezpečnosti (22).

53.

Ak je referenčná informácia o bezpečnosti obsiahnutá v dokumentácii výskumného pracovníka, príslušný oddiel tejto dokumentácie by mal byť jasne identifikovaný. Tento oddiel by mal zahŕňať informácie o frekvencii a povahe nežiaducich reakcií.

54.

Pokiaľ bolo povolenie uviesť skúmaný liek na trh udelené vo viacerých členských štátoch s odlišnými súhrnmi charakteristických vlastností lieku, sponzor by si mal ako referenčnú informáciu o bezpečnosti zvoliť najvhodnejší súhrn charakteristických vlastností lieku s uvedením odkazu na bezpečnosť pre subjekt (23).

55.

Referenčná informácia o bezpečnosti sa môže počas vykonávania klinického pokusu meniť. Zvyčajne to predstavuje zásadnú zmenu (24). Na účely informovania o SUSAR platí tá verzia referenčnej informácie o bezpečnosti, ktorá platila v čase, keď sa zaznamenala SUSAR (25). Zmena referenčnej informácie o bezpečnosti preto ovplyvňuje počet nežiaducich reakcií, ktoré sa majú nahlásiť ako SUSAR. Pokiaľ ide o referenčnú informáciu o bezpečnosti na účely ročnej správy o bezpečnosti, pozri oddiel 8.

56.

Sponzor je zodpovedný za to, aby zabezpečil nahlasovanie všetkých nežiaducich udalostí, ktoré vzhľadom na ich kumulatívne pôsobenie

57.

To, či je udalosť závažná, zvyčajne posudzuje výskumný pracovník, ktorý podáva hlásenie (pozri oddiel 4.2.2).

58.

To, či existuje primeraná pravdepodobnosť kauzálnej súvislosti, zvyčajne hodnotí výskumný pracovník.

59.

Ak výskumný pracovník, ktorý podáva hlásenie, neposkytol informáciu o kauzalite, sponzor by to s ním mal prekonzultovať a vyzvať ho, aby sa vyjadril k tomuto aspektu. Sponzor by nemal podceňovať hodnotenie kauzality, ktoré mu poskytne výskumný pracovník. Ak sponzor nesúhlasí s hodnotením kauzality zo strany výskumného pracovníka, spolu so správou by sa malo poskytnúť tak stanovisko výskumného pracovníka, ako aj stanovisko sponzora.

60.

Posúdenie predvídateľnosti zvyčajne robí sponzor.

61.

„Predvídateľnosť“ závažnej nežiaducej reakcie sa hodnotí na základe referenčnej informácie o bezpečnosti (pozri oddiel 7.2.3.2.).

62.

Ak výskumný pracovník, ktorý podáva hlásenie, uviedol aj informáciu o predvídateľnosti, sponzor by to mal vziať do úvahy.

63.

SUSAR sa musia hlásiť vnútroštátnemu príslušnému orgánu príslušného členského štátu.

64.

Okrem toho sa hlásenia musia vložiť do databázy EVCTM.

65.

V snahe zjednodušiť pracovné postupy a zamedziť duplicitnému vkladaniu hlásení do EVCTM v budúcnosti, všetky SUSAR by sa mali vnútroštátnemu príslušnému orgánu nahlasovať prostredníctvom EVCTM. S týmto cieľom sa v súčasnosti pracuje na zdokonaľovaní EVCTM, aby sa „posilnili jeho funkcie“ v súlade s oddielom 9.3. Keď sa dosiahnu tieto posilnené funkcie, bude sa uplatňovať „konečný režim“ (pozri oddiel 7.4.3). Dovtedy, t. j. počas prechodného obdobia, sa uplatňuje „prechodný režim“ (pozri oddiel 7.4.2).

66.

Komisia verejne oznámi dosiahnutie tohto konečného režimu, ktorý spoločne vytvorí Komisia, Európska agentúra pre lieky (ďalej len „agentúra“) a vnútroštátne príslušné orgány.

67.

Pokiaľ ide o podávanie hlásení vnútroštátnemu príslušnému orgánu, treba rozlišovať medzi priamymi a nepriamymi hláseniami:

68.

Prechodný režim (pozri oddiel 7.4.1) podávania hlásení o SUSAR vnútroštátnym príslušným orgánom je takýto:

69.

Sponzor klinického pokusu vykonávaného najmenej v jednom členskom štáte by mal hlásiť tieto SUSAR:

70.

Spôsoby podávania hlásení v rámci prechodného režimu sú tieto:

71.

Podávanie hlásení o SUSAR vnútroštátnemu príslušnému orgánu začína vydaním povolenia na klinickú skúšku týmto orgánom (30). Končí sa ukončením liečby všetkých zaradených subjektov v príslušnom členskom štáte.

72.

Členský štát, v ktorom sa zaznamenala SUSAR, má povinnosť zabezpečiť vkladanie hlásení o SUSAR podaných členskému štátu podľa tohto oddielu do EVCTM. Za týmto účelom členský štát môže:

73.

Ak sa SUSAR zaznamenala v tretej krajine, pričom v EÚ sa vykonáva rovnaká klinická skúška, sponzor by mal podávať nepriame hlásenia prostredníctvom EVCTM, alebo by si mal zvoliť niektorý členský štát, ktorého vnútroštátny príslušný orgán vkladá údaje do EVCTM, a v ktorom vnútroštátny príslušný orgán vydal povolenie na klinickú skúšku.

74.

Ak sa klinická skúška uskutočňuje výlučne v tretej krajine a vnútroštátnemu príslušnému orgánu členského štátu sa nahlási SUSAR (pozri oddiel 7.4.2.1, druhá zarážka), sponzor by mal podať nepriame hlásenie prostredníctvom EVCTM alebo by si mal zvoliť niektorý členský štát, ktorého vnútroštátny príslušný orgán vkladá údaje do EVCTM, a v ktorom vnútroštátny príslušný orgán povolil klinickú skúšku vykonávanú v EÚ.

75.

Nahlasovať by sa mali aj SUSAR zistené po ukončení skúšky (31). Malo by sa tak stať formou nepriameho hlásenia prostredníctvom EVCTM.

76.

Konečný režim (pozri oddiel 7.4.1) hlásení SUSAR je nasledujúci:

77.

Sponzor klinickej skúšky vykonávanej minimálne v jednom členskom štáte by mal hlásiť tieto SUSAR:

78.

SUSAR, ktoré sa majú hlásiť podľa oddielu 7.4.3.1, sa vnútroštátnym príslušným orgánom príslušných členských štátov hlásia nepriamo prostredníctvom EVCTM.

79.

Môže sa stať, že sponzor nemá prostriedky ani skúsenosti na nepriame hlásenie. Sponzor preto môže:

80.

Hlásiť by sa mala aj SUSAR zistená po ukončení skúšky (34). Malo by sa tak stať formou nepriameho hlásenia prostredníctvom EVCTM.

81.

Etické výbory nemajú prístup k EVCTM (35).

82.

Etickému výboru vydávajúcemu „spoločné stanovisko“ podľa článku 7 smernice 2001/20/ES by sponzori mali hlásiť všetky SUSAR zaznamenané počas príslušnej klinickej skúšky za predpokladu, že sa vyskytli na území daného členského štátu.

83.

Odporúča sa, aby v súvislosti s otázkami bezpečnosti subjektov bol etický výbor tam, kde je to potrebné, v úzkom kontakte s vnútroštátnym príslušným orgánom.

84.

Oddiely 7.4. a 7.5. obsahujú vyčerpávajúci zoznam SUSAR, ktoré sa majú hlásiť. Sponzor nemusí hlásiť ako SUSAR najmä:

85.

V takýchto prípadoch sa namiesto toho postupuje prostredníctvom iných hlásení a nie hlásení o SUSAR, čo platí aj pre následné opatrenia (pozri oddiely 7.11.3 a 7.11.4).

86.

Pravidlá farmakovigilancie nie sú v takýchto prípadoch uplatniteľné (pozri oddiel 2).

87.

Sponzor musí podať všetky informácie, ktoré sú „relevantné“, t. j. informácie potrebné na:

88.

Pri určovaní nerelevantných a relevantných informácií by sa mal uplatniť lekársky aj vedecký úsudok.

89.

Za „relevantné“ sa majú považovať najmä nové administratívne informácie, ktoré by mohli ovplyvniť vedenie prípadu (case management). Príkladom je informácia, ktorá môže pomôcť odhaliť prípadné duplikáty (napr. keď sponzor získa informácie o identifikátoroch nových prípadov, ktoré mohli byť použité pri predchádzajúcich hláseniach).

90.

Po podaní predbežného hlásenia sa môže ukázať, že udalosť nie je SUSAR napr. kvôli nedostatku kauzality, závažnosti alebo predvídateľnosti (ďalej sa uvádza ako „znížené hodnotenie“). Znížené hodnotenia by sa mali považovať za relevantné informácie.

91.

Príkladmi nerelevantných informácií sú menšie zmeny v termínoch alebo korekcie tlačových chýb v predchádzajúcej verzii prípadu.

92.

Pri uplatňovaní pravidiel podávania relevantných informácií v rámci časového plánu by malo platiť:

93.

Pri urýchlenom pôvodnom hlásení (deň 0 = Di 0) začína čas plynúť hneď, ako sponzor dostane informáciu, ktorá spĺňa minimálne kritériá na nahlasovanie (37).

94.

V prípade smrteľných a život ohrozujúcich SUSAR by mal sponzor podať aspoň minimálnu informáciu čo najskôr, ale v každom prípade najneskôr do siedmich dní odo dňa, keď bol upovedomený o prípade.

95.

V prípade neúplnej pôvodnej správy, napr. ak sponzor neposkytol všetky informácie/hodnotenie do siedmich dní, sponzor by mal do ďalších ôsmich dní predložiť úplnú správu založenú na pôvodných informáciách. V takomto prípade by sa dátum prijatia vo vzťahu k pôvodnej správe nemal zmeniť (38).

96.

Ak sponzor dostane významné nové informácie o už nahlásenom prípade, čas začína plynúť odznova od nultého dňa, t. j. odo dňa prijatia nových informácií. Tieto informácie by sa mali nahlásiť ako následná správa do 15 dní (39).

97.

Minimálna informácia musí obsahovať najmenej všetky ďalej uvedené údaje:

98.

Ďalej by sa s cieľom umožniť náležité elektronické spracovanie hlásenia mali poskytnúť tieto administratívne informácie:

99.

Formát a štruktúru informácií pozri v oddiele 7.9.

100.

SUSAR, ktoré nie sú smrteľné a život ohrozujúce, sa majú nahlásiť do 15 dní.

101.

Môžu sa vyskytnúť prípady, keď sa SUSAR ukáže byť smrteľná alebo život ohrozujúca, hoci pôvodne sa považovala za SUSAR, ktorá nie je smrteľná ani život ohrozujúca. Nefatálna alebo život neohrozujúca SUSAR by sa mala nahlásiť čo najskôr, najneskôr však do 15 dní. Následná správa o smrteľnej a život neohrozujúcej SUSAR by sa mala podať čo najskôr, najneskôr však do siedmich dní odo dňa, keď sa po prvýkrát ukáže, že reakcia je smrteľná alebo život ohrozujúca. Pokiaľ ide o následnú správu, pozri oddiel 7.7.2.

102.

V prípadoch, keď sa ukáže, že SUSAR je smrteľná alebo život ohrozujúca, hoci pôvodne sa považovala za nefatálnu a život neohrozujúcu, pričom ešte nebola podaná pôvodná správa, mala by sa vypracovať kombinovaná správa.

103.

Pre podrobnejšiu informáciu o podávaní správ o nežiaducich účinkoch lieku („ICSR“) prostredníctvom EVCTM sa uvádza odkaz na nasledujúce dokumenty:

104.

Treba zdôrazniť, že

105.

Pokiaľ ide o iniciály alebo mená osôb – ak sú zasielateľovi známe, ale nemôže ich nahlásiť kvôli požiadavkám na ochranu osobných údajov, malo by sa na to v hlásení poukázať (58).

106.

Tieto informácie by mali mať rovnakú štruktúru ako v prípade nepriameho hlásenia, aby sa vnútroštátnym príslušným orgánom umožnilo ich vloženie do EVCTM.

107.

Malo by to platiť aj počas prechodného režimu uvedeného v oddiele 7.4.2.

108.

V článku 17 ods. 1 písm. d) smernice 2001/20/ES sa ustanovuje, že „sponzor tiež upovedomí všetkých výskumných pracovníkov“.

109.

Informácie by mali byť stručné a praktické. Preto vždy, keď to je možné, informácie o SUSAR by sa mali zhrnúť do tabuľkového zoznamu SUSAR v jednotlivých obdobiach tak, ako to vyžaduje povaha výskumného projektu/klinického vývojového projektu a rozsah zaznamenaných SUSAR. K tomuto tabuľkovému zoznamu by mal byť pripojený stručný súhrn vývoja bezpečnostného profilu skúmaného lieku.

110.

Pokiaľ ide o zaslepené pridelenie liečby, pozri oddiel 7.11.1.

111.

Podľa všeobecného pravidla by sponzor mal hlásiť vnútroštátnemu príslušnému orgánu (priamo alebo nepriamo prostredníctvom EVCTM, pozri oddiel 7.4.), ako aj etickému výboru (pozri oddiel 7.5) len tie SUSAR, pri ktorých bolo pridelenie liečby subjektu odslepené.

112.

Výskumní pracovníci (pozri oddiel 7.10) by mali dostať len zaslepené informácie okrem prípadov, keď sa z dôvodov bezpečnosti považuje za potrebnú odslepená informácia (60).

113.

Výskumný pracovník by mal odslepiť pridelenie liečby v priebehu klinického pokusu len vtedy, keď je to relevantné pre bezpečnosť subjektu.

114.

Pokiaľ ide o sponzora – ak sa udalosť môže ukázať ako SUSAR, sponzor by mal odslepiť pokus len pre ten konkrétny subjekt. Zaslepenie by sa malo zachovať vo vzťahu k osobám zodpovedným za vykonávanie štúdie (ako je manažment, monitori, výskumní pracovníci) a osobám zodpovedným za analýzu dát a výklad výsledkov po ukončení štúdie, napr. pracovníkom v oblasti biometrie. K odslepeným informáciám by mali mať prístup len osoby, ktoré je potrebné zahrnúť do podávania správ o bezpečnosti vnútroštátnym príslušným orgánom (či už priamo, alebo nepriamo prostredníctvom EVCTM), etickým výborom a výborom na sledovanie údajov o bezpečnosti („Data Safety Monitoring Boards – DSMB“) (61), a osoby vykonávajúce priebežné hodnotenie bezpečnosti počas pokusu.

115.

Avšak pri pokusoch týkajúcich sa ochorení s vysokou morbiditou a mortalitou, pri ktorých by sledovanými „end-points“ („efficacy end-points“) mohli byť aj SUSAR, alebo pri ktorých je mortalita alebo iný „závažný“ výsledok sledovaným „end-point“ klinického pokusu, systematické odslepovanie by mohlo ohroziť integritu klinického pokusu. Za týchto a podobných okolností by sa sponzor v rámci povoľovacieho konania mal dohodnúť, ktoré závažné udalosti sa budú posudzovať ako súvisiace s ochorením a nebudú predmetom systematického odslepovania a urýchleného hlásenia (62).

116.

Pri takýchto pokusoch sa dôrazne odporúča, aby sponzori vymenovali nezávislý výbor na sledovanie údajov o bezpečnosti („DSMB“) s cieľom pravidelne hodnotiť údaje o bezpečnosti prebiehajúceho pokusu a v prípade potreby sponzorovi odporučiť, aby v pokuse pokračoval, alebo aby ho modifikoval či ukončil. Zloženie a činnosť DSMB by mali byť opísané v protokole.

117.

Ak sa po odslepení ukáže, že udalosť je SUSAR (napríklad z hľadiska predvídateľnosti), platia pravidlá pre hlásenie SUSAR (pozri predchádzajúce oddiely). Pre prípad, že sa SUSAR prejaví až po skončení pokusu, uvádza sa odkaz na oddiel 7.4.

118.

Komparátory a placebá sú skúmanými liekmi (63). Z tohto dôvodu sa na SUSAR súvisiacu s komparátorom vzťahuje rovnaká ohlasovacia povinnosť ako na testovaný skúmaný liek. Udalosti súvisiace s placebom zvyčajne nespĺňajú kritériá na SUSAR a teda ani na urýchlené hlásenie. Ale v prípade SUSAR súvisiacich s placebom (napr. reakcie spôsobenej pomocnou látkou alebo nečistotou) by sponzor mal tieto prípady hlásiť (64).

119.

Závažná nežiaduca reakcia, ktorá súvisí s neskúmaným a nie so skúmaným liekom, nie je SUSAR a ako taká sa nenahlasuje (pozri oddiel 7.2.1).

120.

Hoci zákonné povinnosti obsiahnuté v pravidlách farmakovigilancie ustanovených smernicou 2001/83/ES a nariadením (ES) č. 726/2004 (pozri oddiel 2) sa nevzťahujú na nežiaduce reakcie na skúmané alebo na neskúmané lieky, výskumným pracovníkom a sponzorom sa odporúča, aby v prípade, že neskúmaný liek je zaregistrovaný, nahlasovali podozrivé nežiaduce reakcie na neskúmaný liek vnútroštátnym príslušným orgánom alebo držiteľovi povolenia na uvedenie lieku na trh.

121.

Počas klinického pokusu môžu nastať udalosti, ktoré nie sú zahrnuté do definície SUSAR, a preto sa na ne nevzťahuje ohlasovacia povinnosť ako na SUSAR, hoci môžu byť relevantné pre bezpečnosť subjektu. Príkladom (65) sú

122.

Tieto udalosti/pozorovania sa nemajú hlásiť ako SUSAR, ale mohli by znamenať potrebu ďalších opatrení, ako sú:

123.

Okrem toho sa odporúča, aby sponzor informoval vnútroštátny príslušný orgán a etický výbor o bezpečnostných otázkach, ktoré by mohli z vecného hľadiska ovplyvniť aktuálne hodnotenie prínosu/rizika skúmaného lieku, hoci nepatria medzi vyššie uvedené aktivity.

124.

Článok 17 ods. 2 smernice 2001/20/ES znie takto:

„Raz ročne poskytne sponzor všetkým členským štátom, na území ktorých klinický test prebieha, ako aj etickému výboru, zoznam všetkých podozrivých, vážnych, nečakaných, nepriaznivých reakcií, ktoré sa za dané obdobie vyskytli, ako aj správu o bezpečnosti subjektov.“

125.

Táto správa je určená vnútroštátnemu príslušnému orgánu a etickému výboru príslušného členského štátu.

126.

Správa by sa mala vnútroštátnemu príslušnému orgánu a etickému výboru predkladať len v prípade, že ešte pokračuje liečba subjektov v príslušnom členskom štáte (66).

127.

Pre podrobnejšiu informáciu o ročných správach o bezpečnosti, vrátane pravidiel pre odslepenie, sa uvádza odkaz na metodické pokyny ICH Topic E2F — Development Safety Update Report  (67) (aktualizované správy o bezpečnosti) („DSUR“, ďalej len „metodické pokyny ICH E2F“). Vzorové DSUR uverejnila International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). V týchto „vzorových DSUR“ sa zohľadňuje rozdielnosť poznatkov o lieku v závislosti od toho, či má sponzor povolenie na uvedenie na trh alebo nie (68).

128.

Správa by mala v dodatku obsahovať referenčnú informáciu o bezpečnosti platnú na začiatku vykazovaného obdobia (pozri oddiel 7.2.3.2; pozri aj oddiely 2.6. a 3.20 metodického pokynu ICH E2F).

129.

Referenčné informácie o bezpečnosti, ktoré platili na začiatku vykazovaného obdobia, slúžia ako referenčné informácie o bezpečnosti počas celého vykazovaného obdobia (69).

130.

Ak v priebehu vykazovaného obdobia nastanú významné zmeny v referenčných informáciách o bezpečnosti, tieto by sa mali uviesť v ročnej správe o bezpečnosti (70), (71). Okrem toho by sa revidované referenčné informácie o bezpečnosti mali pripojiť k správe formou prílohy (72) popri referenčných informáciách o bezpečnosti, ktoré platili na začiatku vykazovaného obdobia (pozri vyššie). Aj napriek zmene referenčných informácií o bezpečnosti platných na začiatku vykazovaného obdobia tieto naďalej slúžia ako referenčné informácie o bezpečnosti počas celého vykazovaného obdobia (73).

131.

EVCTM slúži na tieto účely:

132.

Údaje obsiahnuté v EVCTM nie sú prístupné iným osobám ako sú príslušné vnútroštátne orgány, agentúra a Komisia (74).

133.

EVCTM je založený na výberových zoznamoch, rozbaľovacom menu a slovníkoch alebo automaticky generovaných kódoch alebo texte. Je známe, že nie všetky slovníky budú k dispozícii vo všetkých úradných jazykoch, a spočiatku môžu existovať iba v angličtine. Preklady slovníkov sa použijú len v prípade, že pôvodcovia slovníkov dajú k dispozícii úplné aktuálne verzie.

134.

Základné funkcie EVCTM umožňujú:

135.

Po skončení prechodného režimu (oddiel 7.4.1), bude mať EVCTM rozšírené funkcie v spojení s EudraCT-om, čo vnútroštátnym príslušným orgánom umožní dostávať

136.

Podrobné technické požiadavky, ako aj vykonávací plán na rozšírené funkcie budú uverejnené v samostatnom dokumente.