EUR-Lex Access to European Union law
This document is an excerpt from the EUR-Lex website
Document 02019R0006-20220128
Regulation (EU) 2019/6 of the European Parliament and of the Council of 11 December 2018 on veterinary medicinal products and repealing Directive 2001/82/EC (Text with EEA relevance)Text with EEA relevance
Consolidated text: Nariadenie Európskeho parlamentu a Rady (EÚ) 2019/6 z 11. decembra 2018 o veterinárnych liekoch a o zrušení smernice 2001/82/ES (Text s významom pre EHP)Text s významom pre EHP
Nariadenie Európskeho parlamentu a Rady (EÚ) 2019/6 z 11. decembra 2018 o veterinárnych liekoch a o zrušení smernice 2001/82/ES (Text s významom pre EHP)Text s významom pre EHP
02019R0006 — SK — 28.01.2022 — 001.006
Tento text slúži výlučne ako dokumentačný nástroj a nemá žiadny právny účinok. Inštitúcie Únie nenesú nijakú zodpovednosť za jeho obsah. Autentické verzie príslušných aktov vrátane ich preambúl sú tie, ktoré boli uverejnené v Úradnom vestníku Európskej únie a ktoré sú dostupné na portáli EUR-Lex. Tieto úradné znenia sú priamo dostupné prostredníctvom odkazov v tomto dokumente
NARIADENIE EURÓPSKEHO PARLAMENTU A RADY (EÚ) 2019/6 z 11. decembra 2018 o veterinárnych liekoch a o zrušení smernice 2001/82/ES (Ú. v. ES L 004 7.1.2019, s. 43) |
Zmenené a doplnené:
|
|
Úradný vestník |
||
Č. |
Strana |
Dátum |
||
DELEGOVANÉ NARIADENIE KOMISIE (EÚ) 2021/805 z 8. marca 2021, |
L 180 |
3 |
21.5.2021 |
|
DELEGOVANÉ NARIADENIE KOMISIE (EÚ) 2023/183 z 23. novembra 2022, |
L 26 |
7 |
30.1.2023 |
Opravené a doplnené:
NARIADENIE EURÓPSKEHO PARLAMENTU A RADY (EÚ) 2019/6
z 11. decembra 2018
o veterinárnych liekoch a o zrušení smernice 2001/82/ES
(Text s významom pre EHP)
KAPITOLA I
PREDMET ÚPRAVY, ROZSAH PÔSOBNOSTI A VYMEDZENIE POJMOV
Článok 1
Predmet úpravy
V tomto nariadení sa stanovujú pravidlá uvedenia veterinárnych liekov na trh, pravidlá ich výroby, dovozu, vývozu, dodávania, distribúcie, farmakovigilancie, kontroly a používania.
Článok 2
Rozsah pôsobnosti
Okrem liekov uvedených v odseku 1 tohto článku sa kapitola VII uplatňuje aj na:
látky, ktoré majú anabolické, antiinfekčné, antiparazitné, protizápalové, hormonálne, omamné alebo psychotropné vlastnosti a ktoré možno použiť u zvierat;
veterinárne lieky pripravené v lekárni alebo osobou, ktorej to povoľuje vnútroštátne právo, podľa veterinárneho predpisu určené pre individuálne zviera alebo malú skupinu zvierat („magistraliter lieky“);
veterinárne lieky pripravené v lekárni v súlade s pokynmi v liekopise a určené na vydanie priamo koncovému používateľovi („oficiálne lieky“). Na takéto oficiálne lieky sa vzťahuje veterinárny predpis, ak sú určené pre zvieratá určené na výrobu potravín.
Toto nariadenie sa neuplatňuje na:
veterinárne lieky obsahujúce autológne alebo alogénne bunky alebo tkanivá, ktoré neprešli priemyselným procesom;
veterinárne lieky na báze rádioaktívnych izotopov;
kŕmne doplnkové látky v zmysle vymedzenia v článku 2 ods. 2 písm. a) nariadenia Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 1831/2003 ( 1 );
veterinárne lieky určené na výskum a vývoj;
medikované krmivá a medziprodukty v zmysle vymedzenia v článku 3 ods. 2 písm. a) a b) nariadenia (EÚ) 2019/4.
Článok 3
Stret právnych predpisov
Článok 4
Vymedzenie pojmov
Na účely tohto nariadenia sa uplatňujú tieto vymedzenia pojmov:
„veterinárny liek“ je akákoľvek látka alebo kombinácia látok, ktorá spĺňa aspoň jednu z týchto podmienok:
je prezentovaná ako látka na liečenie alebo prevenciu choroby u zvierat;
je určená na to, aby bola použitá u zvierat alebo podaná zvieratám s cieľom obnoviť, napraviť alebo zmeniť fyziologické funkcie dosiahnutím farmakologického, imunologického alebo metabolického účinku;
je určená na použitie u zvierat s cieľom stanovenia lekárskej diagnózy;
je určená na použitie na eutanáziu zvierat;
„látka“ je akýkoľvek materiál tohto pôvodu:
ľudského;
živočíšneho;
rastlinného;
chemického;
„účinná látka“ je akákoľvek látka alebo zmes látok určená na použitie pri výrobe veterinárneho lieku, ktorá sa pri jeho výrobe stane účinnou zložkou tohto lieku;
„pomocná látka“ je akákoľvek zložka veterinárneho lieku iná ako účinná látka alebo obalový materiál;
„imunologický veterinárny liek“ je veterinárny liek určený na podávanie zvieraťu s cieľom vyvolať aktívnu alebo pasívnu imunitu alebo diagnostikovať stav jeho imunity;
„biologický veterinárny liek“ je veterinárny liek, v prípade ktorého účinná látka je biologická látka;
„biologická látka“ je látka, ktorá je vyrobená alebo extrahovaná z biologického zdroja a na ktorej charakterizáciu a stanovenie kvality je potrebná kombinácia fyzikálnych, chemických a biologických skúšok, ako aj znalosť výrobného postupu a jeho kontroly;
„referenčný veterinárny liek“ je veterinárny liek povolený v súlade s článkom 44, 47, 49, 52, 53 alebo 54, ako sa uvádza v článku 5 ods. 1, na základe žiadosti podanej v súlade s článkom 8;
„generický veterinárny liek“ je veterinárny liek, ktorý má rovnaké kvalitatívne a kvantitatívne zloženie účinných látok a rovnakú liekovú formu ako referenčný veterinárny liek a ktorého biologická rovnocennosť s referenčným veterinárnym liekom bola dokázaná;
„homeopatický veterinárny liek“ je veterinárny liek pripravený z homeopatických základov v súlade s homeopatickým výrobným postupom opísaným v Európskom liekopise alebo, ak neexistuje, v liekopisoch oficiálne používaných v členských štátoch;
„antimikrobiálna rezistencia“ je schopnosť mikroorganizmov prežiť alebo sa rozmnožovať v prítomnosti určitej koncentrácie antimikrobiálnej látky, ktorá zvyčajne postačuje na inhibíciu alebo usmrtenie mikroorganizmov rovnakého druhu;
„antimikrobikum“ je každá látka s priamym účinkom na mikroorganizmy používaná na liečbu alebo prevenciu infekcií alebo infekčných chorôb vrátane antibiotík, antivirotík, antimykotík a antiprotozoík;
„antiparazitikum“ je látka, ktorá zabije parazity alebo preruší ich vývoj, používaná na liečbu alebo prevenciu infekcie, infestácie alebo ochorenia spôsobeného alebo prenášaného parazitmi vrátane látok s repelentným účinkom;
„antibiotikum“ je každá látka s priamym účinkom na baktérie, ktorá sa používa na liečbu alebo prevenciu infekcií alebo infekčných chorôb;
„metafylaxia“ je podávanie lieku skupine zvierat po tom, ako bola stanovená diagnóza klinického ochorenia v rámci skupiny, s cieľom liečiť klinicky choré zvieratá a kontrolovať šírenie ochorenia na zvieratá, ktoré sú s nimi v úzkom kontakte a sú ohrozené a už môžu byť subklinicky infikované;
„profylaxia“ je podávanie lieku zvieraťu alebo skupine zvierat pred objavením sa klinických príznakov choroby s cieľom predísť vzniku choroby alebo infekcie;
„klinické skúšanie“ je štúdia, ktorej cieľom je preskúmať v terénnych podmienkach bezpečnosť alebo účinnosť veterinárneho lieku za bežných podmienok v chove zvierat alebo v rámci bežnej veterinárnej praxe na účely získania povolenia na uvedenie na trh alebo jeho zmeny;
„predklinická štúdia“ je štúdia, ktorá nespadá pod definíciu klinického skúšania a jej cieľom je preskúmať bezpečnosť alebo účinnosť veterinárneho lieku na účely získania povolenia na uvedenie na trh alebo jeho zmeny;
„vyváženosť prínosu a rizika“ je vyhodnotenie pozitívnych účinkov veterinárneho lieku vo vzťahu k nasledujúcim rizikám, ktoré sa týkajú používania daného lieku:
každé riziko pre zdravie zvierat alebo ľudí spojené s kvalitou, bezpečnosťou a účinnosťou veterinárnych liekov;
každé riziko neželateľných vplyvov na životné prostredie;
každé riziko súvisiace so vznikom rezistencie;
„všeobecný názov“ je medzinárodný nechránený názov odporúčaný pre látku Svetovou zdravotníckou organizáciou (WHO) alebo, ak taký názov neexistuje, názov, ktorý sa bežne používa;
„názov veterinárneho lieku“ je buď vymyslený názov, ktorý sa nedá zameniť so všeobecným názvom, alebo všeobecný či vedecký názov doplnený o obchodnú známku alebo o meno držiteľa povolenia na uvedenie na trh;
„sila“ je obsah účinných látok vo veterinárnom lieku vyjadrený množstvom v jednotke dávky, jednotke objemu alebo jednotke hmotnosti v závislosti od liekovej formy;
„príslušný orgán“ je orgán, ktorý určil členský štát v súlade s článkom 137;
„označenie“ sú informácie na vnútornom alebo vonkajšom obale;
„vnútorný obal“ je nádoba alebo akákoľvek iná forma obalu, ktorá je v priamom styku s veterinárnym liekom;
„vonkajší obal“ je obal, do ktorého je vložený vnútorný obal;
„písomná informácia pre používateľov“ je dokumentačné tlačivo k veterinárnemu lieku, ktoré obsahuje informácie na zaistenie jeho bezpečného a účinného používania;
„písomné povolenie na prístup“ je originál dokladu podpísaného vlastníkom údajov alebo jeho zástupcom, v ktorom sa uvádza, že príslušné orgány, Európska agentúra pre lieky, zriadená nariadením (ES) č. 726/2004 (ďalej len „agentúra“), alebo Komisia môžu použiť údaje v prospech žiadateľa na účely tohto nariadenia;
„obmedzený trh“ je trh s jedným z týchto druhov liekov:
veterinárne lieky na liečbu alebo prevenciu chorôb, ktoré sa vyskytujú zriedkavo alebo v obmedzených zemepisných oblastiach;
veterinárne lieky pre druhy zvierat iné ako hovädzí dobytok, ovce chované na produkciu mäsa, ošípané, kurčatá, psy a mačky;
„farmakovigilancia“ je veda a činnosti súvisiace s detekciou, hodnotením, chápaním a prevenciou podozrení na nežiaduce udalosti alebo akéhokoľvek iného problému súvisiaceho s liekom;
„hlavný súbor systému farmakovigilancie“ je podrobný opis systému farmakovigilancie, ktorý používa držiteľ povolenia na uvedenie na trh v prípade jedného alebo viacerých povolených veterinárnych liekov;
„kontrola“ je akákoľvek úloha vykonávaná príslušným orgánom na overenie súladu s týmto nariadením;
„veterinárny predpis“ je doklad vydaný veterinárnym lekárom na veterinárny liek alebo liek na humánne použitie na jeho použitie u zvierat;
„ochranná lehota“ je minimálne obdobie medzi posledným podaním veterinárneho lieku zvieraťu a výrobou potravín z tohto zvieraťa, ktoré je pri bežných podmienkach používania potrebné na zabezpečenie toho, aby takéto potraviny neobsahovali rezíduá v množstvách škodlivých pre verejné zdravie;
„uvedenie na trh“ je prvé sprístupnenie veterinárneho lieku na celom trhu Únie alebo v uplatniteľnom prípade v jednom či viacerých členských štátoch;
„veľkoobchodná distribúcia“ sú všetky činnosti tvorené obstarávaním, držaním, dodávaním alebo vývozom veterinárnych liekov, odplatne alebo bezodplatne, okrem maloobchodných dodávok veterinárnych liekov verejnosti;
„vodné druhy“ sú druhy uvedené v článku 4 bode 3 nariadenia Európskeho parlamentu a Rady (EÚ) 2016/429 ( 3 );
„zvieratá určené na výrobu potravín“ sú zvieratá určené na výrobu potravín v zmysle vymedzenia článku 2 písm. b) nariadenia (ES) č. 470/2009;
„zmena“ je zmena podmienok povolenia na uvedenie na trh pre veterinárny liek, ako sa uvádza v článku 36;
„reklama na veterinárne lieky“ je predvedenie v akejkoľvek forme v súvislosti s veterinárnymi liekmi na účely podpory dodávok, distribúcie, predaja, predpisovania alebo používania veterinárnych liekov zahŕňajúce aj dodávanie vzoriek a sponzorovanie;
„proces riadenia signálov“ je proces vykonávania aktívneho dohľadu nad farmakovigilančnými údajmi týkajúcimi sa veterinárnych liekov s cieľom posúdiť farmakovigilančné údaje a určiť, či nastala nejaká zmena vo vyváženosti prínosu a rizika uvedených veterinárnych liekov, aby sa odhalili riziká pre zdravie zvierat, verejné zdravie lebo ochranu životného prostredia;
„možné vážne riziko pre zdravie ľudí alebo zvierat alebo pre životné prostredie“ je situácia, keď existuje výrazne vysoká pravdepodobnosť, že vážne nebezpečenstvo vyplývajúce z používania veterinárneho lieku ovplyvní zdravie ľudí alebo zvierat alebo životné prostredie;
„veterinárny liek na nové terapeutické použitie“ je:
veterinárny liek osobitne určený na génovú terapiu, regeneratívnu medicínu, tkanivové inžinierstvo, liečbu v oblasti krvných produktov, fágovú terapiu;
veterinárny liek vychádzajúci z nanotechnológií alebo
akákoľvek iná terapia, ktorá sa považuje za úplne novú oblasť veterinárnej medicíny;
„epidemiologická jednotka“ je epidemiologická jednotka v zmysle vymedzenia v článku 4 bode 39 nariadenia (EÚ) 2016/429.
KAPITOLA II
POVOLENIA NA UVEDENIE NA TRH – VŠEOBECNÉ USTANOVENIA A PRAVIDLÁ PRE ŽIADOSTI
Článok 5
Povolenia na uvedenie na trh
Článok 6
Predkladanie žiadostí o povolenia na uvedenie na trh
Žiadosti o povolenia na uvedenie na trh sa predložia príslušnému orgánu, ak sa týkajú udelenia povolení na uvedenie na trh v súlade s ktorýmkoľvek z týchto postupov:
vnútroštátny postup stanovený v článkoch 46 a 47;
decentralizovaný postup stanovený v článkoch 48 a 49;
postup vzájomného uznávania stanovený v článkoch 51 a 52;
postup následného uznávania stanovený v článku 53.
Článok 7
Jazyky
Článok 8
Údaje predkladané so žiadosťou
Žiadosť o povolenie na uvedenie na trh musí obsahovať:
informácie uvedené v prílohe I;
technickú dokumentáciu potrebnú na preukázanie kvality, bezpečnosti a účinnosti veterinárneho lieku v súlade s požiadavkami stanovenými v prílohe II;
zhrnutie hlavného súboru systému farmakovigilancie.
Ak sa žiadosť týka antimikrobiálneho veterinárneho lieku, popri informáciách, technickej dokumentácii a zhrnutí uvedených v odseku 1 sa predložia aj tieto informácie a dokumentácia:
dokumentácia o priamych alebo nepriamych rizikách pre verejné zdravie alebo zdravie zvierat alebo pre životné prostredie v súvislosti s používaním antimikrobiálneho veterinárneho lieku u zvierat;
informácie o opatreniach na zmierňovanie rizika vzniku antimikrobiálnej rezistencie v súvislosti s používaním veterinárneho lieku.
Ak sa žiadosť týka veterinárneho lieku, ktorý obsahuje geneticky modifikované organizmy v zmysle článku 2 smernice Európskeho parlamentu a Rady 2001/18/ES ( 4 ) alebo sa z nich skladá, je popri informáciách, technickej dokumentácii a zhrnutí uvedených v odseku 1 tohto článku potrebné priložiť k žiadosti aj:
kópiu písomného súhlasu príslušných orgánov so zámerným uvoľnením geneticky modifikovaných organizmov do životného prostredia na výskumné a vývojové účely, ako sa stanovuje v časti B smernice 2001/18/ES;
úplný technický spis, ktorý poskytuje informácie požadované podľa príloh III a IV k smernici 2001/18/ES;
posúdenie environmentálnych rizík v súlade so zásadami stanovenými v prílohe II k smernici 2001/18/ES a
výsledky akýchkoľvek skúšaní vykonaných na účely výskumu alebo vývoja.
Článok 9
Klinické skúšania
Článok 10
Označenie vnútorného obalu veterinárnych liekov
Vnútorný obal veterinárneho lieku musí obsahovať tieto informácie a s výhradou článku 11 ods. 4 nesmie obsahovať žiadne iné informácie ako:
názov veterinárneho lieku s uvedením jeho sily a liekovej formy;
údaj o kvalitatívnom a kvantitatívnom zložení účinných látok vyjadrený na jednotku alebo podľa spôsobu podania na určitý objem alebo hmotnosť s použitím ich všeobecných názvov;
číslo šarže, pred ktorým stojí slovo „Lot“;
meno alebo obchodný názov, alebo logo držiteľa povolenia na uvedenie na trh;
cieľové druhy;
dátum exspirácie vo formáte: „mm/rrrr“, pred ktorým stojí skratka „Exp.“;
osobitné bezpečnostné opatrenia na uchovávanie, ak existujú;
cestu podania a
v uplatniteľnom prípade ochrannú lehotu, aj keď sa taká lehota rovná nule.
Článok 11
Označenie vonkajšieho obalu veterinárnych liekov
Vonkajší obal veterinárneho lieku musí obsahovať tieto informácie a nesmie obsahovať žiadne iné informácie ako:
informácie uvedené v článku 10 ods. 1;
obsah v jednotkách hmotnosti, jednotkách objemu alebo v počte vnútorných obalov veterinárneho lieku;
upozornenie, že veterinárny liek sa musí uchovávať mimo dohľadu a dosahu detí;
upozornenie, že veterinárny liek je určený „len pre zvieratá“;
bez toho, aby bol dotknutý článok 14 ods. 4, odporúčanie prečítať si písomnú informáciu pre používateľov;
v prípade homeopatických veterinárnych liekov výraz „homeopatický veterinárny liek“;
v prípade veterinárnych liekov, ktoré nie sú viazané na veterinárny predpis, indikáciu alebo indikácie;
číslo povolenia na uvedenie na trh.
Článok 12
Označenie malých vnútorných obalov veterinárnych liekov
Odchylne od článku 10 sa na vnútorných obaloch, ktoré sú príliš malé, aby sa na nich dali umiestniť čitateľne informácie uvedené v uvedenom článku, musia nachádzať tieto informácie a nesmú obsahovať žiadne iné informácie ako:
názov veterinárneho lieku;
kvantitatívne údaje o účinných látkach;
číslo šarže, pred ktorým stojí slovo „Lot“;
dátum exspirácie vo formáte: „mm/rrrr“, pred ktorým stojí skratka „Exp.“
Článok 13
Ďalšie informácie na vnútornom obale alebo vonkajšom obale veterinárnych liekov
Odchylne od článku 10 ods. 1, článku 11 ods. 1 a článku 12 ods. 1 môžu členské štáty na svojom území a na žiadosť žiadateľa umožniť takému žiadateľovi, aby uviedol na vnútornom obale alebo vonkajšom obale veterinárneho lieku ďalšie užitočné informácie, ktoré sú zlučiteľné so súhrnom charakteristických vlastností lieku a ktoré nie sú reklamou na veterinárny liek.
Článok 14
Písomná informácia pre používateľov veterinárnych liekov
Držiteľ povolenia na uvedenie na trh zabezpečí, aby ku každému veterinárnemu lieku bola k dispozícii písomná informácia pre používateľov. Uvedená písomná informácia pre používateľov musí obsahovať aspoň tieto informácie:
meno alebo obchodný názov a trvalú adresu alebo adresu registrovaného miesta podnikania držiteľa povolenia na uvedenie na trh a výrobcu, a v uplatniteľnom prípade aj zástupcu držiteľa povolenia na uvedenie na trh;
názov veterinárneho lieku s uvedením jeho sily a liekovej formy;
kvalitatívne a kvantitatívne zloženie účinnej látky alebo látok;
cieľové druhy, dávkovanie pre každý druh, spôsob a cestu podania a, ak je to potrebné, pokyny k správnemu podaniu lieku;
indikácie na použitie;
kontraindikácie a nežiaduce udalosti;
v uplatniteľnom prípade ochrannú lehotu, aj keď sa takáto lehota rovná nule;
osobitné bezpečnostné opatrenia na uchovávanie, ak existujú;
informácie dôležité pre bezpečnosť alebo ochranu zdravia vrátane všetkých osobitných bezpečnostných opatrení týkajúcich sa používania a akékoľvek ďalšie upozornenia;
informácie o systémoch zberu uvedených v článku 117, ktoré sa vzťahujú na dotknutý veterinárny liek;
číslo povolenia na uvedenie na trh;
kontaktné údaje držiteľa povolenia na uvedenie na trh alebo prípadne jeho zástupcu na hlásenie podozrenia na nežiaduce udalosti;
klasifikácia veterinárneho lieku podľa článku 34.
Článok 15
Všeobecné požiadavky na informácie o lieku
Informácie uvedené v článkoch 10 až 14 musia byť v súlade so súhrnom charakteristických vlastností lieku, ako sa uvádza v článku 35.
Článok 16
Písomná informácia pre používateľov registrovaných homeopatických veterinárnych liekov
Odchylne od článku 14 ods. 1 písomná informácia pre používateľov homeopatických veterinárnych liekov zaregistrovaných v súlade s článkom 86 musí obsahovať aspoň tieto informácie:
vedecký názov základu alebo základov s uvedením stupňa zriedenia, pričom sa použijú symboly z Európskeho liekopisu alebo, ak v ňom neexistujú, z liekopisov oficiálne používaných v členských štátoch;
meno alebo obchodný názov a trvalú adresu alebo adresu registrovaného miesta podnikania držiteľa registrácie a prípadne výrobcu;
spôsob podania a, ak je to potrebné, cestu podania;
liekovú formu;
osobitné bezpečnostné opatrenia na uchovávanie, ak existujú;
cieľové druhy a prípadne dávkovanie pre každý z týchto druhov;
osobitné upozornenie, ak je pre homeopatický veterinárny liek potrebné;
registračné číslo;
v uplatniteľnom prípade ochrannú lehotu;
výraz „homeopatický veterinárny liek“.
Článok 17
Vykonávacie právomoci v súvislosti s týmto oddielom
Článok 18
Generické veterinárne lieky
Odchylne od článku 8 ods. 1 písm. b) sa nesmie požadovať, aby žiadosť o povolenie na uvedenie na trh pre generický veterinárny liek obsahovala dokumentáciu o bezpečnosti a účinnosti, ak sú splnené všetky tieto podmienky:
štúdie biologickej dostupnosti preukázali biologickú rovnocennosť generického veterinárneho lieku s referenčným veterinárnym liekom alebo bolo poskytnuté odôvodnenie, prečo takéto štúdie neboli vykonané;
žiadosť spĺňa požiadavky stanovené v prílohe II;
žiadateľ preukáže, že žiadosť sa týka generického veterinárneho lieku k referenčnému veterinárnemu lieku, v prípade ktorého doba trvania ochrany technickej dokumentácie stanovená v článkoch 39 a 40 uplynula alebo uplynie za menej ako dva roky.
Článok 19
Hybridné veterinárne lieky
Odchylne od článku 18 ods. 1 sa výsledky príslušných predklinických štúdií alebo klinických skúšaní vyžadujú vtedy, keď veterinárny liek nemá všetky charakteristické vlastnosti generického veterinárneho lieku z jedného alebo viacerých z týchto dôvodov:
nastali zmeny, pokiaľ ide o účinnú látku alebo látky, indikácie na použitie, silu, liekovú formu alebo cestu podania generického veterinárneho lieku v porovnaní s referenčným veterinárnym liekom;
nemožno použiť štúdie biologickej dostupnosti na preukázanie biologickej rovnocennosti s referenčným veterinárnym liekom alebo
existujú rozdiely v surovinách alebo vo výrobných postupoch biologického veterinárneho lieku a referenčného biologického veterinárneho lieku.
Žiadateľ preukáže, že referenčný veterinárny liek povolený v tretej krajine bol povolený v súlade s požiadavkami rovnocennými s požiadavkami stanovenými v Únii pre referenčný veterinárny liek a že tieto lieky sú natoľko podobné, že pri klinických skúšaniach ich možno vzájomne nahradiť.
Článok 20
Kombinované veterinárne lieky
Odchylne od článku 8 ods. 1 písm. b) sa v prípade veterinárnych liekov, ktoré obsahujú účinné látky používané v kombinovaných povolených veterinárnych liekoch, nevyžaduje poskytnutie údajov o bezpečnosti a účinnosti týkajúcich sa každej jednotlivej účinnej látky.
Článok 21
Žiadosť založená na informovanom súhlase
Odchylne od článku 8 ods. 1 písm. b) nie je žiadateľ o povolenie na uvedenie veterinárneho lieku na trh povinný poskytnúť technickú dokumentáciu o kvalite, bezpečnosti a účinnosti, ak preukáže formou písomného povolenia na prístup, že môže používať takúto dokumentáciu predloženú v súvislosti s už povoleným veterinárnym liekom.
Článok 22
Žiadosť založená na bibliografických údajoch
Článok 23
Žiadosti týkajúce sa obmedzených trhov
Odchylne od článku 8 ods. 1 písm. b) sa od žiadateľa nevyžaduje, aby predložil úplnú dokumentáciu o bezpečnosti alebo účinnosti požadovanú v súlade s prílohou II, ak sú splnené všetky tieto podmienky:
prínos pre zdravie zvierat alebo verejné zdravie zo sprístupnenia veterinárneho lieku na trhu prevažuje nad rizikom súvisiacim so skutočnosťou, že nebola poskytnutá určitá dokumentácia;
žiadateľ poskytne dôkaz o tom, že veterinárny liek je určený na obmedzený trh.
Článok 24
Platnosť povolenia na uvedenie na trh pre obmedzený trh a postup jeho prehodnotenia
Na základe tohto posúdenia a ak je vyváženosť prínosu a rizika naďalej pozitívna, príslušný orgán alebo v uplatniteľnom prípade Komisia predĺži platnosť povolenia na uvedenie na trh o ďalších päť rokov.
Článok 25
Žiadosti predložené za výnimočných okolností
Odchylne od článku 8 ods. 1 písm. b) môže žiadateľ za výnimočných okolností súvisiacich so zdravím zvierat alebo verejným zdravím predložiť žiadosť, ktorá nespĺňa všetky požiadavky uvedeného písmena, keď prínos pre zdravie zvierat alebo verejné zdravie, ktorý vyplýva z okamžitej dostupnosti dotknutého veterinárneho lieku na trh, prevažuje riziko obsiahnuté v skutočnosti, že nebola poskytnutá určitá dokumentácia o kvalite, bezpečnosti alebo účinnosti. V takom prípade sa od žiadateľa vyžaduje, aby preukázal, že z objektívnych a overiteľných dôvodov nemožno poskytnúť určitú dokumentáciu o kvalite, bezpečnosti alebo účinnosti vyžadovanú v súlade s prílohou II.
Článok 26
Podmienky povolenia na uvedenie na trh za výnimočných okolností
Za výnimočných okolností uvedených v článku 25 sa povolenie na uvedenie na trh môže udeliť pod podmienkou, že držiteľ povolenia na uvedenie na trh splnil jednu či viaceré z týchto požiadaviek:
požiadavku zaviesť podmienky alebo obmedzenia, najmä pokiaľ ide o bezpečnosť veterinárneho lieku;
požiadavku oznamovať príslušným orgánom alebo v uplatniteľnom prípade agentúre akúkoľvek nežiaducu udalosť spojenú s používaním veterinárneho lieku;
požiadavku vykonať štúdie po udelení povolenia.
Článok 27
Platnosť povolenia na uvedenie na trh za výnimočných okolností a postup jeho prehodnotenia
Príslušný orgán alebo v uplatniteľnom prípade agentúra posúdi žiadosť.
Na základe tohto posúdenia a ak vyváženosť prínosu a rizika zostala pozitívna, príslušný orgán alebo v uplatniteľnom prípade Komisia predĺži platnosť povolenia na uvedenie na trh o jeden rok.
Článok 28
Posudzovanie žiadostí
Príslušný orgán alebo v uplatniteľnom prípade agentúra v prípade predloženia žiadosti v súlade s článkom 6:
overí, či predložené údaje vyhovujú požiadavkám stanoveným v článku 8;
posúdi veterinárny liek pomocou poskytnutej dokumentácie o kvalite, bezpečnosti a účinnosti;
vypracuje záver o vyváženosti prínosu a rizika veterinárneho lieku.
Článok 29
Vyžiadanie od laboratórií počas posudzovania žiadostí
Príslušný orgán alebo v uplatniteľnom prípade agentúra môže pri posudzovaní žiadosti vyžadovať od žiadateľa, aby poskytol referenčnému laboratóriu Európskej únie, úradnému laboratóriu na kontrolu liekov alebo laboratóriu, ktoré členský štát určil na tento účel, vzorky, ktoré sú potrebné na:
vykonanie skúšok veterinárneho lieku, jeho vstupných surovín a, ak je to potrebné, aj medziproduktov alebo iných zložiek v záujme zabezpečenia toho, že kontrolné metódy používané výrobcom a opísané v dokumentoch k žiadosti sú postačujúce;
overenie toho, že v prípade veterinárnych liekov určených pre zvieratá určené na výrobu potravín analytická detekčná metóda, ktorú navrhuje žiadateľ na účely skúšok deplécie rezíduí, je postačujúca a vhodná na odhalenie prítomnosti hladiny rezíduí, najmä ak rezíduá prekračujú maximálne hladiny rezíduí farmakologicky účinných látok určené Komisiou v súlade s nariadením (ES) č. 470/2009, a na úradné kontroly zvierat a produktov živočíšneho pôvodu v súlade s nariadením (EÚ) 2017/625.
Článok 30
Informácie o výrobcoch v tretích krajinách
Príslušný orgán alebo v uplatniteľnom prípade agentúra v prípade predloženia žiadosti v súlade s článkom 6 sa ubezpečí na základe postupu stanoveného v článkoch 88, 89 a 90, že výrobcovia veterinárnych liekov z tretích krajín dokážu vyrábať predmetný veterinárny liek alebo vykonávať kontrolné skúšky v súlade s metódami opísanými v dokumentácii predloženej na podloženie žiadosti v súlade s článkom 8 ods. 1 Príslušný orgán alebo v uplatniteľnom prípade agentúra môže požiadať dotknutý príslušný orgán o predloženie informácií, ktoré potvrdzujú, že výrobcovia veterinárnych liekov sú schopní vykonávať činnosti uvedené v tomto článku.
Článok 31
Ďalšie informácie od žiadateľa
Príslušný orgán alebo v uplatniteľnom prípade agentúra v prípade predloženia žiadosti v súlade s článkom 6 informuje žiadateľa, ak dokumentácia predložená na podloženie žiadosti nie je postačujúca. Príslušný orgán alebo v uplatniteľnom prípade agentúra požiada žiadateľa, aby poskytol ďalšie informácie v stanovenej lehote. V takomto prípade sa plynutie lehôt stanovených v článkoch 44, 47, 49, 52 a 53 pozastaví, až kým sa ďalšie informácie neposkytnú.
Článok 32
Stiahnutie žiadostí
Článok 33
Výsledok posúdenia
Príslušný orgán alebo v uplatniteľnom prípade agentúra posúdi žiadosť v súlade s článkom 28 a príslušný orgán vypracuje hodnotiacu správu a agentúra stanovisko. V prípade priaznivého výsledku posúdenia uvedená hodnotiaca správa alebo stanovisko obsahuje:
súhrn charakteristických vlastností lieku, ktorý obsahuje informácie stanovené v článku 35;
podrobný opis akýchkoľvek podmienok alebo obmedzení, ktoré sa majú uložiť, pokiaľ ide o dodávky alebo bezpečné a účinné používanie príslušného veterinárneho lieku vrátane klasifikácie veterinárneho lieku v súlade s článkom 34;
text označenia a písomnej informácie pre používateľov podľa článkov 10 až 14.
Článok 34
Klasifikácia veterinárnych liekov
Príslušný orgán alebo v uplatniteľnom prípade Komisia v prípade udeľovania povolenia na uvedenie na trh podľa článku 5 ods. 1, klasifikuje nasledovné veterinárne lieky ako tie, ktoré sú viazané na veterinárny predpis:
veterinárne lieky, ktoré obsahujú omamné alebo psychotropné látky, alebo látky často používané pri nedovolenej výrobe týchto látok vrátane tých, na ktoré sa vzťahuje Jednotný dohovor Organizácie Spojených národov o omamných látkach z roku 1961 v znení protokolu z roku 1972, Dohovor Organizácie Spojených národov o psychotropných látkach z roku 1971, Dohovor Organizácie Spojených národov proti nedovolenému obchodu s omamnými a psychotropnými látkami z roku 1988 alebo právne predpisy Únie o prekurzoroch drog;
veterinárne lieky pre zvieratá určené na výrobu potravín;
antimikrobiálne veterinárne lieky;
veterinárne lieky určené na liečbu patologických procesov, ktoré si vyžadujú presné predchádzajúce stanovenie diagnózy alebo ktorých použitie môže vyvolať účinky, ktoré narúšajú alebo ovplyvňujú následné diagnostické alebo terapeutické opatrenia;
veterinárne lieky používané na eutanáziu zvierat;
veterinárne lieky obsahujúce účinnú látku, ktorá bola povolená v Únii na menej ako päť rokov;
imunologické veterinárne lieky;
veterinárne lieky obsahujúce účinné látky s hormonálnym alebo tyrostatickým účinkom alebo beta-agonistov, bez toho, aby bola dotknutá smernica Rady 96/22/ES ( 5 ).
Odchylne od odseku 1 príslušný orgán alebo v uplatniteľnom prípade Komisia, s vylúčením veterinárnych liekov uvedených v odseku 1 písm. a), c) e) a h), môže klasifikovať veterinárny liek ako veterinárny liek, ktorý nie je viazaný na veterinárny predpis, ak sú splnené všetky tieto podmienky:
podávanie veterinárneho lieku je obmedzené na liekové formy, ktoré si nevyžadujú špeciálne znalosti ani schopnosti pri ich používaní;
veterinárny liek, aj keď nesprávne podávaný, nepredstavuje žiadne priame ani nepriame riziko pre liečené zviera alebo zviera alebo iné zvieratá, ani pre osobu, ktorá ho podáva, ani pre životné prostredie;
súhrn charakteristických vlastností veterinárneho lieku neobsahuje žiadne upozornenia na možné závažné nežiaduce udalosti vyplývajúce z jeho správneho používania;
ani veterinárny liek, ani iný liek obsahujúci rovnakú účinnú látku nebol v minulosti predmetom častého hlásenia nežiaducich udalostí;
v súhrne charakteristických vlastností lieku sa neuvádzajú kontraindikácie súvisiace s použitím dotknutého lieku v kombinácii s inými veterinárnymi liekmi bežne používanými bez predpisu;
neexistuje riziko pre verejné zdravie, pokiaľ ide o rezíduá v potravinách získaných z liečených zvierat, a to ani vtedy, keď sa veterinárny liek používa nesprávne;
neexistuje riziko pre verejné zdravie ani pre zdravie zvierat, pokiaľ ide o vznik rezistencie voči látkam, a to ani vtedy, keď sa veterinárny lieky obsahujúci uvedené látky používa nesprávne.
Článok 35
Súhrn charakteristických vlastností lieku
Súhrn charakteristických vlastností lieku uvedený v článku 33 ods. 1 písm. a) musí obsahovať tieto informácie v tomto poradí:
názov veterinárneho lieku s uvedením jeho sily a liekovej formy a prípadne zoznam názvov veterinárneho lieku, ktoré sú povolené v rôznych členských štátoch;
kvalitatívne a kvantitatívne zloženie účinnej látky alebo látok a kvalitatívne zloženie pomocných látok a ďalších zložiek, ktoré uvádzajú ich všeobecný názov alebo ich chemický opis, a ich kvantitatívne zloženie, ak sú tieto informácie nevyhnutné na správne podanie veterinárneho lieku;
klinické informácie:
cieľové druhy;
indikácie na použitie pre každý cieľový druh zvieraťa;
kontraindikácie;
osobitné upozornenie;
osobitné bezpečnostné opatrenia pri používaní vrátane osobitných bezpečnostných opatrení pri používaní u cieľových druhov, osobitných bezpečnostných opatrení, ktoré má prijať osoba, ktorá veterinárny liek podáva zvieratám, a osobitných bezpečnostných opatrení na ochranu životného prostredia;
frekvenciu a závažnosť nežiaducich udalostí;
použitie počas gravidity, laktácie alebo znášky;
interakciu s inými liekmi a iné formy interakcie;
cestu podania a dávkovanie;
príznaky predávkovania a prípadne núdzové postupy a antidotá pri predávkovaní;
osobitné obmedzenia používania;
osobitné podmienky používania vrátane obmedzení používania antimikrobiálnych a antiparazitických veterinárnych liekov s cieľom obmedziť riziko vzniku rezistencie;
v uplatniteľnom prípade ochranné lehoty, aj keď sa takéto ochranné lehoty rovnajú nule;
farmakologické informácie:
anatomicko-terapeuticko-chemický veterinárny kód (kód ATCvet);
farmakodynamika;
farmakokinetika;
V prípade imunologického veterinárneho lieku sa namiesto bodov i), ii) a iii) uvedú imunologické informácie.
farmaceutické údaje:
hlavné inkompatibility;
čas použiteľnosti, v prípade potreby po rekonštitúcii lieku alebo po prvom otvorení vnútorného obalu;
osobitné bezpečnostné opatrenia na uchovávanie;
charakter a zloženie vnútorného obalu;
požiadavku na používanie systémov spätného odberu pre veterinárne lieky určených na likvidáciu nepoužitých veterinárnych liekov alebo odpadových materiálov pochádzajúcich z použitia takýchto liekov a v prípade potreby dodatočné bezpečnostné opatrenia, pokiaľ ide o likvidáciu nebezpečného odpadu z nepoužitých veterinárnych liekov alebo odpadových materiálov pochádzajúcich z použitia takýchto liekov;
meno držiteľa povolenia na uvedenie na trh;
číslo alebo čísla povolení na uvedenie na trh;
dátum prvého povolenia na uvedenie na trh;
dátum poslednej revízie súhrnu charakteristických vlastností lieku;
v uplatniteľnom prípade pre veterinárne lieky uvedené v článku 23 alebo 25 výraz:
„povolenie na uvedenie na trh udelené pre obmedzený trh a preto sa posúdenie zakladá na prispôsobených požiadavkách na dokumentáciu“ alebo
„povolenie na uvedenie na trh udelené za výnimočných okolností a preto sa posúdenie zakladá na prispôsobených požiadavkách na dokumentáciu“;
informácie o systémoch zberu uvedených v článku 117, ktoré sa vzťahujú na dotknutý veterinárny liek;
klasifikácia veterinárneho lieku uvedená v článku 34 v prípade každého členského štátu, v ktorom je povolený.
Článok 36
Rozhodnutia, ktorými sa udeľujú povolenia na uvedenie na trh
Článok 37
Rozhodnutia, ktorými sa zamietajú povolenia na uvedenie na trh
Povolenie na uvedenie na trh sa zamietne, ak je splnená ktorákoľvek z týchto podmienok:
žiadosť nie je v súlade s touto kapitolou;
vyváženosť prínosu a rizika veterinárneho lieku je negatívna;
žiadateľ neposkytol dostatočné informácie o kvalite, bezpečnosti alebo účinnosti veterinárneho lieku;
veterinárny liek je antimikrobiálny veterinárny liek určený na zvýšenie úžitkovosti s cieľom stimulovať rast liečených zvierat alebo zvýšiť výťažnosť z liečených zvierat;
navrhovaná ochranná lehota nie je dostatočne dlhá na zabezpečenie bezpečnosti potravín alebo táto lehota nie je dostatočne odôvodnená;
riziko pre verejné zdravie v prípade vzniku antimikrobiálnej rezistencie alebo antiparazitickej rezistencie prevažuje nad prínosom veterinárneho lieku pre zdravie zvierat;
žiadateľ neposkytol dostatočné dôkazy o účinnosti, pokiaľ ide o cieľové druhy;
kvalitatívne alebo kvantitatívne zloženie veterinárneho lieku nezodpovedá údajom v žiadosti;
riziká pre verejné zdravie, zdravie zvierat alebo pre životné prostredie nie sú dostatočne určené, alebo
účinná látka vo veterinárnom lieku spĺňa kritériá na to, aby sa považovala za látku perzistentnú, bioakumulatívnu a toxickú alebo veľmi perzistentnú a veľmi bioakumulatívnu a veterinárny liek je určený na použitie u zvierat určených na výrobu potravín, pokiaľ sa nepreukáže, že účinná látka je dôležitá z hľadiska prevencie alebo kontroly vážneho rizika pre zdravie zvierat.
Článok 38
Ochrana technickej dokumentácie
Bez toho, aby boli dotknuté požiadavky a povinnosti stanovené v smernici 2010/63/EÚ, na technickú dokumentáciu o kvalite, bezpečnosti a účinnosti pôvodne predloženú s cieľom získať povolenie na uvedenie na trh alebo jeho zmenu sa nesmú odvolávať iní žiadatelia o povolenie na uvedenie na trh alebo o zmenu podmienok povolenia na uvedenie na trh pre veterinárny liek, pokiaľ:
neuplynula doba trvania ochrany technickej dokumentácie, ako sa stanovuje v článkoch 39 a 40 tohto nariadenia, alebo má uplynúť za menej ako dva roky;
žiadatelia nezískali súhlas formou písomného povolenia na prístup k uvedenej dokumentácii.
Článok 39
Doba trvania ochrany technickej dokumentácie
Doba trvania ochrany technickej dokumentácie sa stanovuje takto:
10 rokov pri veterinárnych liekoch pre hovädzí dobytok, ovce chované na produkciu mäsa, ošípané, kurčatá, psy a mačky;
14 rokov pri antimikrobiálnych veterinárnych liekoch pre hovädzí dobytok, ovce chované na produkciu mäsa, ošípané, kurčatá, psy a mačky s obsahom antimikrobiálnej účinnej látky, ktorá nebola účinnou látkou veterinárneho lieku povoleného v Únii v deň predloženia žiadosti;
18 rokov pri veterinárnych liekoch pre včely;
14 rokov pri veterinárnych liekoch pre iné druhy zvierat ako tie, ktoré sú uvedené v písmenách a) a c).
Článok 40
Predĺženie a dodatočné doby trvania ochrany technickej dokumentácie
Ak zmena podmienok povolenia na uvedenie na trh, schválená v súlade s článkom 67, zahŕňa zmenu liekovej formy, cesty podania alebo dávkovania, ktorá podľa posúdenia agentúry alebo príslušných orgánov uvedených v článku 66 preukázateľne:
znižuje antimikrobiálnu alebo antiparazitickú rezistenciu, alebo
zlepšuje vyváženosť prínosu a rizika veterinárneho lieku,
v takom prípade sa na výsledky príslušných predklinických štúdií alebo klinických skúšaní vzťahuje štvorročná ochrana.
Zákaz používania uvedených výsledkov neplatí, pokiaľ iní žiadatelia získali písomné povolenie na prístup k uvedeným štúdiám a skúšaniam.
Článok 41
Práva súvisiace s patentmi
Vykonávanie potrebných skúšok, štúdií a skúšaní na účely predloženia žiadosti o povolenie na uvedenie na trh v súlade s článkom 18 sa nepovažuje za protirečiace právam súvisiacim s patentmi ani dodatkovým ochranným certifikátom pre veterinárne lieky a lieky na humánne použitie.
KAPITOLA III
POSTUPY TÝKAJÚCE SA UDEĽOVANIA POVOLENÍ NA UVEDENIE NA TRH
Článok 42
Rozsah postupu udeľovania centralizovaných povolení na uvedenie na trh
Postup udeľovania centralizovaných povolení na uvedenie na trh sa uplatňuje na tieto veterinárne lieky:
veterinárne lieky vyvinuté jedným z týchto biotechnologických procesov:
rekombinantnou DNA technológiou;
kontrolovanou expresiou génov kódujúcich biologicky aktívne proteíny v prokaryotoch a eukaryotoch vrátane transformovaných buniek cicavcov;
metódami založenými na hybridómoch a monoklonálnych protilátkach;
veterinárne lieky určené najmä na zvýšenie úžitkovosti s cieľom stimulovať rast liečených zvierat alebo zvýšiť výťažnosť liečených zvierat;
veterinárne lieky s obsahom účinnej látky, ktorá nebola povolená ako veterinárny liek v rámci Únie k dátumu predloženia žiadosti;
biologické veterinárne lieky, ktoré obsahujú modifikované alogénne tkanivá alebo bunky alebo sa z nich skladajú;
veterinárne lieky na nové terapeutické použitie.
Článok 43
Žiadosť o centralizované povolenie na uvedenie na trh
Článok 44
Postup udeľovania centralizovaného povolenia na uvedenie na trh
Článok 45
Prehodnotenie stanoviska agentúry
Článok 46
Rozsah pôsobnosti vnútroštátneho povolenia na uvedenie na trh
Článok 47
Postup udeľovania vnútroštátneho povolenia na uvedenie na trh
Článok 48
Rozsah pôsobnosti decentralizovaného povolenia na uvedenie na trh
Článok 49
Postup udeľovania decentralizovaného povolenia na uvedenie na trh
Článok 50
Žiadosť žiadateľa o prehodnotenie hodnotiacej správy
Článok 51
Rozsah vzájomného uznávania vnútroštátnych povolení na uvedenie na trh
Vnútroštátne povolenie na uvedenie na trh pre veterinárny liek, udelené v súlade s článkom 47, sa uznáva v iných členských štátoch v súlade s postupom stanoveným v článku 52.
Článok 52
Postup vzájomného uznávania vnútroštátnych povolení na uvedenie na trh
Článok 53
Následné uznanie povolení na uvedenie na trh ďalšími dotknutými členskými štátmi
Po ukončení decentralizovaného postupu stanoveného v článku 49 alebo postupu vzájomného uznávania stanoveného v článku 52, na základe ktorých sa udelí povolenie na uvedenie na trh, môže držiteľ povolenia na uvedenie na trh predložiť žiadosť o udelenie povolenia na uvedenie na trh pre veterinárny liek príslušným orgánom v ďalších dotknutých členských štátoch a príslušnému orgánu v referenčnom členskom štáte uvedenom v článku 49 alebo v uplatniteľnom prípade v článku 52, v súlade s postupom stanoveným v tomto článku. Okrem údajov uvedených v článku 8 musí táto žiadosť obsahovať:
zoznam všetkých rozhodnutí, ktorými sa udeľujú, pozastavujú alebo rušia povolenia na uvedenie na trh pre veterinárny liek;
informácie o zmenách uskutočnených od udelenia povolenia na uvedenie na trh prostredníctvom decentralizovaného postupu stanoveného v článku 49 ods. 7 alebo postupu vzájomného uznávania stanoveného v článku 52 ods. 8;
súhrnnú správu o farmakovigilančných údajoch.
Článok 54
Postup preskúmania
KAPITOLA IV
OPATRENIA PO UDELENÍ POVOLENIA NA UVEDENIE NA TRH
Článok 55
Databáza veterinárnych liekov Únie
Databáza liekov obsahuje aspoň tieto informácie:
pokiaľ ide o veterinárne lieky, ktoré povolili v rámci Únie Komisia a príslušné orgány:
názov veterinárneho lieku;
účinná látka alebo látky a sila veterinárneho lieku;
súhrn charakteristických vlastností lieku;
písomná informácia pre používateľov;
hodnotiaca správa;
zoznamy miest, kde sa veterinárny liek vyrába, a
dátum uvedenia veterinárneho lieku na trh v členskom štáte;
pokiaľ ide o homeopatické veterinárne lieky, ktoré v súlade s kapitolou V zaregistrovali v rámci Únie príslušné orgány:
názov registrovaného homeopatického veterinárneho lieku;
písomná informácia pre používateľov a
zoznamy miest, kde sa registrovaný homeopatický veterinárny liek vyrába;
veterinárne lieky, ktoré možno používať v členskom štáte v súlade s článkom 5 ods. 6;
ročný objem predaja a informácie o dostupnosti každého veterinárneho lieku.
Komisia prostredníctvom vykonávacích aktov prijme nevyhnutné opatrenia a praktické opatrenia týkajúce sa:
technických špecifikácií databázy liekov vrátane mechanizmu elektronickej výmeny údajov umožňujúceho výmeny s existujúcimi národnými systémami a formátu na elektronické predkladanie údajov;
praktických opatrení pre fungovanie databázy liekov, najmä s cieľom zaistiť ochranu dôverných obchodných informácií a bezpečnú výmenu informácií;
podrobného špecifikovania informácií, ktoré sa majú zaradiť do databázy liekov, aktualizovať a zdieľať v databáze liekov, s uvedením osoby, ktorá má tieto úkony vykonávať;
opatrení pre prípad nepredvídaných udalostí, ktoré sa majú použiť v prípade nedostupnosti ktorýchkoľvek funkcií databázy liekov;
v náležitých prípadoch údajov, ktoré sa majú uviesť v databáze liekov popri informáciách uvedených v odseku 2 tohto článku.
Uvedené vykonávacie akty sa prijmú v súlade s postupom preskúmania uvedeným v článku 145 ods. 2.
Článok 56
Prístup do databázy liekov
Článok 57
Zber údajov o antimikrobiálnych liekoch použitých u zvierat
Komisia prijme delegované akty v súlade s článkom 147 s cieľom doplniť tento článok stanovením požiadaviek na:
typy antimikrobiálnych liekov použitých u zvierat, v súvislosti s ktorými sa majú zberať údaje;
systém zabezpečenia kvality, ktorý členské štáty a agentúra zavedú s cieľom zaistiť kvalitu a porovnateľnosť údajov, a
pravidlá metodiky zberu údajov o používaní antimikrobiálnych liekov použitých u zvierat a metodiky prenosu týchto údajov agentúre.
Členské štáty môžu uplatňovať postupný prístup, pokiaľ ide o povinnosti stanovené v tomto článku, s cieľom:
zozbierať do dvoch rokov od 28. januára 2022 údaje týkajúce sa minimálne druhov a kategórií uvedených vo vykonávacom rozhodnutí Komisie 2013/652/EÚ ( 6 ) v jeho znení z 11. decembra 2018;
zozbierať do piatich rokov od 28. januára 2022 údaje o všetkých druhoch zvierat určených na výrobu potravín;
zozbierať do ôsmich rokov od 28. januára 2022 údaje o ďalších chovaných alebo držaných zvieratách.
Článok 58
Povinnosti držiteľov povolení na uvedenie na trh
Článok 59
Malé a stredné podniky
Členské štáty v súlade so svojim vnútroštátnym právom prijmú náležité opatrenia s cieľom poskytovať malým a stredným podnikom poradenstvo v súvislosti s plnením povinností podľa tohto nariadenia.
Článok 60
Zmeny
Komisia zohľadní pri prijímaní vykonávacích aktov uvedených v odseku 1 tieto kritériá:
potrebu vedeckého posúdenia zmien s cieľom určiť riziko pre verejné zdravie alebo zdravie zvierat alebo pre životné prostredie;
či zmeny majú vplyv na kvalitu, bezpečnosť alebo účinnosť veterinárneho lieku;
či zmeny predstavujú iba malú úpravu súhrnu charakteristických vlastností lieku;
či zmeny majú administratívny charakter.
Článok 61
Zmeny, ktoré si nevyžadujú posúdenie
Článok 62
Žiadosť o zmeny, ktoré si vyžadujú posúdenie
Žiadosť uvedená v odseku 1 obsahuje:
opis zmeny;
údaje uvedené v článku 8, ktoré sú relevantné z hľadiska zmeny;
podrobnosti o povoleniach na uvedenie na trh, ktorých sa žiadosť týka;
ak zo zmeny vyplývajú následné zmeny podmienok toho istého povolenia na uvedenie na trh, opis týchto následných zmien;
ak sa zmena týka povolení na uvedenie na trh udelených v rámci postupu vzájomného uznávania alebo decentralizovaného postupu, zoznam členských štátov, ktoré udelili uvedené povolenia na uvedenie na trh.
Článok 63
Následné úpravy informácií o lieku
Ak má zmena za následok úpravy súhrnu charakteristických vlastností lieku, označenia alebo písomnej informácie pre používateľov, uvedené úpravy sa považujú za súčasť danej zmeny na účely posúdenia žiadosti o zmenu.
Článok 64
Zoskupovanie zmien
Keď držiteľ povolenia na uvedenie na trh žiada o viaceré zmeny toho istého povolenia na uvedenie na trh, ktoré sa nenachádzajú v zozname zostavenom v súlade s článkom 60 ods. 1, alebo o jednu zmenu viacerých rôznych povolení na uvedenie na trh, ktorá sa nenachádza v uvedenom zozname, tento držiteľ povolenia na uvedenie na trh môže predložiť jednu žiadosť pre všetky zmeny.
Článok 65
Postup pri rozdelení práce
Článok 66
Postup pri zmenách, ktoré si vyžadujú posúdenie
Článok 67
Opatrenia na uzavretie postupu pri zmenách, ktoré si vyžadujú posúdenie
Článok 68
Vykonanie zmien, ktoré si vyžadujú posúdenie
Článok 69
Rozsah harmonizácie súhrnov charakteristických vlastností veterinárneho lieku
V súlade s postupom stanoveným v článkoch 70 a 71 sa vyhotoví harmonizovaný súhrn charakteristických vlastností lieku pre:
referenčné veterinárne lieky, ktoré majú to isté kvalitatívne a kvantitatívne zloženie účinných látok a tú istú liekovú formu a pre ktoré boli povolenia na uvedenie na trh udelené v súlade s článkom 47 v rôznych členských štátoch pre toho istého držiteľa povolenia na uvedenie na trh;
generické a hybridné veterinárne lieky.
Článok 70
Postup harmonizácie súhrnov charakteristických vlastností lieku pre referenčné veterinárne lieky
Článok 71
Postup harmonizácie súhrnov charakteristických vlastností lieku pre generické a hybridné veterinárne lieky
Po uzavretí postupu uvedeného v článku 70 a dosiahnutí dohody o harmonizovanom súhrne charakteristických vlastností lieku pre referenčný veterinárny liek požiadajú držitelia povolenia na uvedenie na trh pre generické veterinárne lieky do 60 dní od rozhodnutia príslušných orgánov v každom členskom štáte a v súlade s článkom 62 v uplatniteľných prípadoch o harmonizáciu týchto častí súhrnu charakteristických vlastností lieku pre dotknuté generické veterinárne lieky:
cieľové druhy;
klinické informácie uvedené v článku 35 ods. 1 písm. c);
ochranná lehota.
Článok 72
Dokumentácia o environmentálnej bezpečnosti a posúdenie rizika niektorých veterinárnych liekov pre životné prostredie
Zoznam uvedený v článku 70 ods. 1 nesmie obsahovať žiadny referenčný veterinárny liek povolený pred 1. októbrom 2005, identifikovaný ako potenciálne škodlivý pre životné prostredie, v súvislosti s ktorým sa nevykonalo posúdenie rizika pre životné prostredie.
Ak je referenčný veterinárny liek povolený pred 1. októbrom 2005, identifikovaný ako potenciálne škodlivý pre životné prostredie a v súvislosti s ním sa nevykonalo posúdenie rizika pre životné prostredie, príslušný orgán požiada držiteľa povolenia na uvedenie na trh o aktualizáciu príslušnej dokumentácie o environmentálnej bezpečnosti uvedenej v článku 8 ods. 1 písm. b), pričom zohľadní preskúmanie uvedené v článku 156 a v uplatniteľných prípadoch aj posúdenie rizika pre životné prostredie generických veterinárnych liekov k takýmto referenčným veterinárnym liekom.
Článok 73
Systém farmakovigilancie Únie
Príslušné orgány, agentúra a držitelia povolení na uvedenie na trh prijmú opatrenia potrebné na poskytnutie nástrojov na hlásenie a podporu hlásenia týchto podozrení na nežiaduce udalosti:
akákoľvek škodlivá a nechcená reakcia akéhokoľvek zvieraťa na veterinárny liek;
akékoľvek pozorovanie nedostatočnej účinnosti veterinárneho lieku po jeho podaní zvieraťu, či už je, alebo nie je v súlade so súhrnom charakteristických vlastností lieku;
akékoľvek pozorované environmentálne nehody po podaní veterinárneho lieku zvieraťu;
akákoľvek nepriaznivá reakcia u ľudí vystavených veterinárnemu lieku;
akékoľvek zistenie farmakologicky účinnej látky alebo markéru rezídua v produkte živočíšneho pôvodu v množstve presahujúcom maximálne hladiny rezíduí určené v súlade s nariadením (ES) č. 470/2009 po dodržaní stanovenej ochrannej lehoty;
akékoľvek podozrenie na prenos infekčného agensu prostredníctvom veterinárneho lieku;
akákoľvek škodlivá a nechcená reakcia zvieraťa na liek na humánne použitie.
Článok 74
Farmakovigilančná databáza Únie
Článok 75
Prístup do farmakovigilančnej databázy
Široká verejnosť má prístup do farmakovigilančnej databázy bez možnosti v nej informácie meniť, pokiaľ ide o tieto informácie:
počet, a najneskôr do dvoch rokov od 28. januára 2022 aj incidencia podozrení na nežiaduce udalosti hlásených každoročne, rozpísaných podľa veterinárnych liekov, druhov zvierat a typu podozrenia na nežiaducu udalosť;
závery a výsledky uvedené v článku 81 ods. 1, ktoré vyplývajú z procesu riadenia signálov, vykonávaného držiteľom povolenia na uvedenie na trh pre veterinárne lieky alebo skupiny veterinárnych liekov.
Článok 76
Hlásenie a zaznamenávanie podozrení na nežiaduce udalosti
Článok 77
Povinnosti držiteľa povolenia na uvedenie na trh v oblasti farmakovigilancie
Držiteľ povolenia na uvedenie na trh zabezpečí, aby bolo takéto verejné vyhlásenie prezentované objektívne a nebolo zavádzajúce.
Článok 78
Kvalifikovaná osoba zodpovedná za farmakovigilanciu
Kvalifikovaná osoba zodpovedná za farmakovigilanciu, uvedená v článku 77 ods. 8, zabezpečuje, že sú splnené tieto povinnosti:
vypracúvať a spravovať hlavný súbor systému farmakovigilancie;
prideľovať referenčné čísla hlavným súborom systému farmakovigilancie a prenášať tieto čísla do farmakovigilančnej databázy každého lieku;
oznamovať príslušným orgánom a v uplatniteľnom prípade agentúre miesto činnosti;
zriadiť a spravovať systém, ktorý zabezpečí, aby sa všetky podozrenia na nežiaduce udalosti, o ktorých sa dozvie držiteľ povolenia na uvedenie na trh, zhromažďovali a zaznamenávali tak, aby boli prístupné aspoň na jednom mieste v Únii;
zhromažďovať hlásenia o podozreniach na nežiaducu udalosť uvedené v článku 76 ods. 2, v prípade potreby ich vyhodnocovať a zaznamenávať do farmakovigilančnej databázy;
zabezpečiť, aby sa plne a urýchlene vyhovelo akejkoľvek požiadavke príslušných orgánov alebo agentúry o poskytnutie ďalších informácií potrebných na vyhodnotenie vyváženosti prínosu a rizika veterinárneho lieku;
poskytnúť príslušnému orgánu, alebo v uplatniteľnom prípade agentúre, akékoľvek ďalšie informácie potrebné na zistenie zmeny vo vyváženosti prínosu a rizika veterinárneho lieku vrátane vhodných informácií o dohľadových štúdiách po uvedení na trh;
uplatňovať proces riadenia signálov uvedený v článku 81 a zabezpečovať, aby boli prijaté všetky opatrenia v záujme plnenia povinností uvedených v článku 77 ods. 4;
monitorovať systém farmakovigilancie a zabezpečiť, aby sa v prípade potreby pripravil a vykonal adekvátny plán preventívnych alebo nápravných opatrení, a podľa potreby zabezpečovať zmeny hlavného súboru systému farmakovigilancie;
zabezpečiť, aby bol všetok personál držiteľa povolenia na uvedenie na trh, zapojený do výkonu farmakovigilančných činností, školený v rámci kontinuálnej odbornej prípravy;
oznámiť akékoľvek regulačné opatrenie, ktoré je prijaté v tretej krajine a týka sa farmakovigilančných údajov, príslušným orgánom a agentúre do 21 dní od doručenia takýchto informácií.
Článok 79
Povinnosti príslušných orgánov a agentúry v oblasti farmakovigilancie
Článok 80
Delegovanie úloh príslušného orgánu
Článok 81
Proces riadenia signálov
Držiteľ povolenia na uvedenie na trh aspoň raz za rok zaznamenáva do farmakovigilančnej databázy všetky výsledky a závery procesu riadenia signálov vrátane záverov o vyváženosti prínosu a rizika a v uplatniteľnom prípade aj odkazov na príslušnú odbornú literatúru.
V prípade veterinárnych liekov uvedených v článku 42 ods. 2 písm. c) zaznamenáva držiteľ povolenia na uvedenie na trh do farmakovigilančnej databázy všetky výsledky a závery procesu riadenia signálov vrátane záverov o vyváženosti prínosu a rizika a v uplatniteľnom prípade aj odkazov na príslušnú odbornú literatúru podľa intervalu stanoveného v povolení na uvedenie na trh.
Článok 82
Rozsah postúpenia veci v záujme Únie
Článok 83
Postup postúpenia veci v záujme Únie
Článok 84
Rozhodnutie v nadväznosti na postúpenie veci v záujme Únie
KAPITOLA V
HOMEOPATICKÉ VETERINÁRNE LIEKY
Článok 85
Homeopatické veterinárne lieky
Článok 86
Registrácia homeopatických veterinárnych liekov
Registračný postup sa uplatní na homeopatický veterinárny liek, ktorý spĺňa všetky tieto podmienky:
jeho cesta podania je opísaná v Európskom liekopise alebo, ak v ňom neexistuje, v liekopisoch, ktoré sa oficiálne používajú v členských štátoch;
má stupeň zriedenia dostatočný na zaručenie svojej bezpečnosti a nesmie obsahovať viac ako jeden diel na 10000 dielov materskej tinktúry;
na jeho označení ani v informáciách s ním súvisiacich sa neuvádza žiadna terapeutická indikácia.
Článok 87
Žiadosť o registráciu homeopatických veterinárnych liekov a postup registrácie homeopatických veterinárnych liekov
Do žiadosti o registráciu homeopatického veterinárneho lieku sa musia zahrnúť tieto dokumenty:
vedecký názov homeopatického základu alebo homeopatických základov alebo iný ich názov uvedený v liekopise spolu s uvedením cesty podania, liekovej formy a stupňa zriedenia, ktoré sa majú zaregistrovať;
spis, v ktorom je opísané, ako sa homeopatický základ alebo homeopatické základy získavajú a kontrolujú, a v ktorom je na základe vhodnej bibliografie opodstatnené ich homeopatické použitie; v prípade homeopatických veterinárnych liekov obsahujúcich biologické látky opis opatrení vykonaných na zabezpečenie neprítomnosti patogénov;
dokumentáciu o výrobe a kontrole každej liekovej formy a opis metódy zrieďovania a dynamizovania;
povolenie na výrobu predmetných homeopatických veterinárnych liekov;
kópie akýchkoľvek registrácií získaných pre tie isté homeopatické veterinárne lieky v iných členských štátoch;
text, ktorý sa má nachádzať v písomnej informácii pre používateľov, na vonkajšom obale a vnútornom obale homeopatického veterinárneho lieku, ktorý sa má zaregistrovať;
údaje týkajúce sa stability homeopatického veterinárneho lieku;
v prípade homeopatických veterinárnych liekov určených pre druhy zvierat určených na výrobu potravín sa za účinné látky považujú tie farmakologicky účinné látky, ktoré sú povolené v súlade s nariadením (ES) č. 470/2009 a všetkými aktmi prijatými na jeho základe.
KAPITOLA VI
VÝROBA, DOVOZ A VÝVOZ
Článok 88
Povolenia na výrobu
Povolenie na výrobu sa vyžaduje na vykonávanie každej z týchto činností:
na výrobu veterinárnych liekov, aj keď sú určené len na vývoz;
na zapojenie sa do ktorejkoľvek časti procesu výroby veterinárneho lieku alebo procesu, keď veterinárny liek dostáva svoju konečnú podobu, vrátane účasti na spracovaní, kompletizovaní, balení a prebaľovaní, označení a opätovnom označení, uchovávaní, sterilizácii, skúšaní alebo prepustení lieku na dodávky ako súčasti tohto procesu, alebo
na dovoz veterinárnych liekov.
Článok 89
Žiadosť o povolenie na výrobu
Žiadosť o povolenie na výrobu musí obsahovať aspoň tieto informácie:
veterinárne lieky, ktoré sa majú vyrábať alebo dovážať;
meno alebo obchodný názov a trvalú adresu alebo adresu registrovaného miesta podnikania žiadateľa;
liekové formy, ktoré sa majú vyrábať alebo dovážať;
podrobnosti o mieste výroby, kde sa veterinárne lieky majú vyrábať alebo dovážať;
vyjadrenie v tom zmysle, že žiadateľ spĺňa požiadavky stanovené v článkoch 93 a 97.
Článok 90
Postup udelenia povolení na výrobu
Článok 91
Databáza výroby a veľkoobchodnej distribúcie
Článok 92
Zmeny povolení na výrobu na požiadanie
Článok 93
Povinnosti držiteľa povolenia na výrobu
Držiteľ povolenia na výrobu musí:
mať k dispozícii vhodné a dostatočné priestory, technické vybavenie a skúšobné zariadenia na činnosti uvedené v jeho povolení na výrobu;
mať k dispozícii služby najmenej jednej kvalifikovanej osoby uvedenej v článku 97 a zabezpečiť, aby táto kvalifikovaná osoba konala v súlade s uvedeným článkom;
umožniť kvalifikovanej osobe uvedenej v článku 97 plniť si povinnosti, a to najmä tým, že jej poskytne prístup ku všetkým potrebným dokumentom a do všetkých priestorov a všetko potrebné technické vybavenie a skúšobné zariadenia;
informovať príslušný orgán o zmene kvalifikovanej osoby uvedenej v článku 97 aspoň 30 dní vopred a v prípade, že takéto predchádzajúce informovanie nie je možné vzhľadom na nečakaný charakter zmeny osoby, informovať príslušný orgán okamžite;
mať k dispozícii služby personálu spĺňajúceho zákonné požiadavky existujúce v príslušnom členskom štáte, pokiaľ ide o výrobu a kontroly;
kedykoľvek umožniť zástupcom príslušného orgánu vstup do svojich priestorov;
viesť podrobné záznamy o všetkých veterinárnych liekoch, ktoré dodáva, v súlade s článkom 96, a uchovávať vzorky z každej šarže;
dodávať veterinárne lieky iba veľkoobchodným distribútorom veterinárnych liekov;
informovať príslušný orgán a držiteľa povolenia na uvedenie na trh ihneď, ako sa držiteľ povolenia na výrobu dozvie o veterinárnych liekoch patriacich do rozsahu pôsobnosti jeho povolenia na výrobu, ktoré sú falšované, alebo v prípade ktorých existuje podozrenie, že sú falšované, bez ohľadu na to, či tieto veterinárne lieky boli distribuované v rámci legálneho dodávateľského reťazca alebo nelegálnymi cestami vrátane nelegálneho predaja prostredníctvom služieb informačnej spoločnosti;
dodržiavať správnu výrobnú prax pre veterinárne lieky a ako vstupné suroviny používať len účinné látky, ktoré boli vyrobené v súlade so správnou výrobnou praxou pre účinné látky a distribuované v súlade so správnou distribučnou praxou pre účinné látky;
overovať, či je každý vývozca, distribútor a dovozca v rámci Únie, od ktorého získa držiteľ povolenia na výrobu účinné látky, zaregistrovaný u príslušného orgánu členského štátu, v ktorom sú výrobca, distribútor a dovozca usadení, v súlade s článkom 95;
vykonávať audity na základe posúdenia rizika u výrobcov, distribútorov a dovozcov, od ktorých držiteľ povolenia na výrobu získava účinné látky.
Článok 94
Certifikáty správnej výrobnej praxe
Článok 95
Dovozcovia, výrobcovia a distribútori účinných látok usadení v Únii
Registračný formulár na registráciu činnosti u príslušného orgánu musí obsahovať aspoň tieto informácie:
meno alebo obchodný názov a trvalú adresu alebo adresu registrovaného miesta podnikania;
účinné látky, ktoré sa majú dovážať, vyrábať alebo distribuovať;
podrobnosti o priestoroch a technickom vybavení.
Článok 96
Vedenie záznamov
Držiteľ povolenia na výrobu zaznamenáva pre všetky veterinárne lieky, ktoré dodáva, tieto informácie:
dátum transakcie;
názov veterinárneho lieku a v uplatniteľnom prípade číslo povolenia na uvedenie na trh, a podľa potreby liekovú formu a silu;
dodané množstvo;
meno alebo obchodný názov a trvalú adresu alebo adresu registrovaného miesta podnikania príjemcu;
číslo šarže;
dátum exspirácie.
Článok 97
Kvalifikovaná osoba zodpovedná za výrobu a prepustenie šarže
Požiadavku na praktické skúsenosti v prvom pododseku možno znížiť o jeden rok v prípade, že vysokoškolské vzdelanie trvalo aspoň päť rokov, a o rok a pol v prípade, že vysokoškolské vzdelanie trvalo aspoň šesť rokov.
Článok 98
Certifikáty veterinárnych liekov
Na požiadanie výrobcu alebo vývozcu veterinárnych liekov alebo orgánov dovážajúcej tretej krajiny potvrdí príslušný orgán alebo agentúra, že:
výrobca je držiteľom povolenia na výrobu;
výrobca má certifikát správnej výrobnej praxe uvedený v článku 94, alebo
pre predmetný veterinárny liek bolo v danom členskom štáte udelené povolenie na uvedenie na trh alebo v prípade, že ide o žiadosť adresovanú agentúre, bolo preň udelené centralizované povolenie na uvedenie na trh.
KAPITOLA VII
DODÁVKY A POUŽITIE
Článok 99
Povolenie na veľkoobchodnú distribúciu
Článok 100
Žiadosť o povolenie na veľkoobchodnú distribúciu a postup pre udelenie povolenia na veľkoobchodnú distribúciu
Žiadateľ v žiadosti musí preukázať, že sú splnené tieto požiadavky:
žiadateľ má k dispozícii personál s technickými znalosťami, a najmä aspoň jednu osobu určenú ako zodpovednú osobu, ktorý spĺňa podmienky stanovené vo vnútroštátnom práve;
žiadateľ má vhodné a dostatočné priestory vyhovujúce požiadavkám stanoveným relevantným členským štátom, pokiaľ ide o uchovávanie veterinárnych liekov a manipuláciu s nimi;
žiadateľ má vytvorený postup zaručujúci účinné vykonanie akéhokoľvek stiahnutia alebo spätného stiahnutia z trhu nariadeného príslušnými orgánmi alebo Komisiou alebo uskutočňovaného v spolupráci s výrobcom alebo s držiteľom povolenia na uvedenie na trh pre predmetný veterinárny liek;
žiadateľ má zavedený primeraný systém vedenia záznamov na zabezpečenie dodržania požiadaviek uvedených v článku 101;
žiadateľ vydá vyhlásenie o tom, že spĺňa požiadavky uvedené v článku 101.
Príslušný orgán:
informuje žiadateľa o výsledku posudzovania;
udelí, zamietne alebo zmení povolenie na veľkoobchodnú distribúciu a
vloží relevantné informácie z povolenia na veľkoobchodnú distribúciu do databázy výroby a veľkoobchodnej distribúcie uvedenej v článku 91.
Článok 101
Povinnosti veľkoobchodných distribútorov
Veľkoobchodný distribútor musí viesť pri každej transakcii podrobné záznamy aspoň o týchto informáciách:
dátum transakcie;
názov veterinárneho lieku, podľa potreby vrátane liekovej formy a sily;
číslo šarže;
dátum exspirácie veterinárneho lieku;
prijaté alebo dodané množstvo s uvedením veľkosti a počtu balení;
meno alebo obchodný názov a trvalú adresu alebo adresu registrovaného miesta podnikania dodávateľa v prípade nákupu alebo príjemcu v prípade predaja.
Článok 102
Súbežný obchod s veterinárnymi liekmi
Na účel súbežného obchodu s veterinárnymi liekmi veľkoobchodný distribútor zabezpečí, aby veterinárny liek, ktorý má v úmysle získať z jedného členského štátu (ďalej len „členský štát pôvodu“) a distribuovať do iného členského štátu (ďalej len „členský štát určenia“), mal rovnaký pôvod ako veterinárny liek, ktorý už je povolený v členskom štáte určenia. Veterinárne lieky majú rovnaký pôvod, keď spĺňajú všetky tieto podmienky:
majú rovnaké kvalitatívne a kvantitatívne zloženie účinných a pomocných látok;
majú rovnakú liekovú formu;
majú rovnaké klinické informácie a v uplatniteľnom prípade aj ochrannú lehotu, a
vyrobil ich rovnaký výrobca alebo výrobca vyrábajúci na základe povolenia vyrábať liek s rovnakým zložením.
Každý veľkoobchodný distribútor, ktorý má v úmysle súbežne obchodovať s veterinárnym liekom v členskom štáte určenia, musí splniť aspoň tieto povinnosti:
predložiť vyhlásenie príslušnému orgánu v členskom štáte určenia a prijať vhodné opatrenia s cieľom zabezpečiť, aby ho veľkoobchodný distribútor v členskom štáte pôvodu stále informoval o všetkých farmakovigilančných záležitostiach;
oznámiť držiteľovi povolenia na uvedenie na trh v členskom štáte určenia veterinárny liek, ktorý má v úmysle získať z členského štátu pôvodu a uviesť na trh v členskom štáte určenia aspoň jeden mesiac predtým, ako príslušnému orgánu predloží žiadosť o súbežný obchod s daným veterinárnym liekom;
predložiť príslušnému orgánu v členskom štáte určenia písomné vyhlásenie o tom, že oboznámil držiteľa povolenia na uvedenie na trh v členskom štáte určenia v súlade s písmenom b), spolu s kópiou daného oznámenia;
neobchodovať s veterinárnym liekom, ktorý bol spätne stiahnutý z trhu v členskom štáte pôvodu alebo členskom štáte určenia z dôvodu kvality, bezpečnosti alebo účinnosti;
zbierať informácie o podozreniach na nežiaduce udalosti a hlásiť ich držiteľovi povolenia na uvedenie na trh pre súbežne obchodované veterinárne lieky.
Pri všetkých veterinárnych liekoch sa k zoznamu uvedenému v odseku 4 priložia tieto informácie:
názov veterinárnych liekov;
účinné látky;
liekové formy;
klasifikácia veterinárnych liekov v členskom štáte určenia;
číslo povolenia na uvedenie na trh pre veterinárny liek v členskom štáte pôvodu;
číslo povolenia na uvedenie na trh pre veterinárny liek v členskom štáte určenia;
meno alebo obchodný názov a trvalá adresa alebo adresa registrovaného miesta podnikania veľkoobchodného distribútora v členskom štáte pôvodu a veľkoobchodného distribútora v členskom štáte určenia.
Článok 103
Maloobchodný predaj veterinárnych liekov a vedenie záznamov
Maloobchodní predajcovia veterinárnych liekov musia viesť podrobné záznamy týchto informácií týkajúcich sa každej transakcie s veterinárnymi liekmi, ktoré si vyžadujú veterinárny predpis podľa článku 34:
dátum transakcie;
názov veterinárneho lieku, a podľa potreby aj liekovú formu a silu;
číslo šarže;
prijaté alebo dodané množstvo;
meno alebo obchodný názov a trvalú adresu alebo adresu registrovaného miesta podnikania dodávateľa v prípade nákupu alebo príjemcu v prípade predaja;
meno a kontaktné údaje predpisujúceho veterinárneho lekára a podľa potreby kópiu veterinárneho predpisu;
číslo povolenia na uvedenie na trh.
Článok 104
Maloobchodný predaj veterinárnych liekov na diaľku
Okrem požiadaviek na informácie stanovených v článku 6 smernice Európskeho parlamentu a Rady 2000/31/ES ( 8 ) musia maloobchodní predajcovia, ktorí ponúkajú veterinárne lieky prostredníctvom služieb informačnej spoločnosti, poskytnúť aspoň tieto informácie:
kontaktné údaje príslušného orgánu členského štátu, v ktorom je usadený maloobchodný predajca, ktorý ponúka veterinárne lieky;
hyperlink na webové sídlo členského štátu, v ktorom je maloobchodný predajca usadený, zriadenú v súlade s odsekom 8 tohto článku;
spoločné logo zavedené v súlade s odsekom 6 tohto článku je jasne uvedené na každej stránke webového sídla, ktoré sa týka ponuky veterinárnych liekov na predaj na diaľku a obsahuje hyperlink na zápis maloobchodného predajcu v zozname povolených maloobchodných predajcov uvedenom v odseku 8 písm. c) tohto článku.
Každý členský štát zriadi webové sídlo pre predaj veterinárnych liekov na diaľku, ktoré poskytuje aspoň tieto informácie:
informácie o svojom vnútroštátnom práve uplatniteľnom na ponuku veterinárnych liekov na predaj na diaľku prostredníctvom služieb informačnej spoločnosti v súlade s odsekmi 1 a 2 vrátane informácií o tom, že medzi členskými štátmi môžu existovať rozdiely v klasifikácii dodávok veterinárnych liekov;
informácie o spoločnom logu;
zoznam maloobchodných predajcov usadených v členskom štáte, ktorí majú povolenie ponúkať veterinárne lieky na predaj na diaľku prostredníctvom služieb informačnej spoločnosti v súlade s odsekmi 1 a 2, ako aj adresy webových sídiel týchto maloobchodných predajcov.
Článok 105
Veterinárne predpisy
Na veterinárne predpisy, ktoré vydala iná odborne spôsobilá osoba než veterinárny lekár, sa mutatis mutandis vzťahujú odseky 5, 6, 8, 9 a 11 tohto článku.
Veterinárny predpis musí obsahovať aspoň tieto prvky:
identifikáciu zvieraťa alebo skupiny zvierat, ktoré sa majú liečiť;
úplné meno a kontaktné údaje majiteľa alebo držiteľa zvieraťa;
dátum vydania;
úplné meno a kontaktné údaje veterinárneho lekára vrátane jeho čísla osvedčenia, ak je k dispozícii;
podpis alebo rovnocennú elektronickú formu identifikácie veterinárneho lekára;
názov predpisovaného lieku vrátane jeho účinných látok;
liekovú formu a silu;
predpísané množstvo alebo počet balení vrátane veľkosti balenia;
dávkovanie a dobu dávkovania;
v prípade druhov zvierat určených na výrobu potravín ochrannú lehotu, a to aj vtedy, ak sa takáto ochranná lehota rovná nule;
akékoľvek upozornenia potrebné na zabezpečenie riadneho používania vrátane, v relevantných prípadoch, upozornení potrebných na zabezpečenie obozretného používania antimikrobík;
ak sa liek predpisuje v súlade s článkami 112, 113 a 114, obsahuje aj vyjadrenie v tomto zmysle;
ak sa liek predpisuje v súlade s článkom 107 ods. 3 a 4, obsahuje aj vyjadrenie v tomto zmysle.
Článok 106
Používanie liekov
Článok 107
Používanie antimikrobiálnych liekov
V takýchto prípadoch sa používanie antibiotických liekov na profylaxiu obmedzí na podanie len individuálnemu zvieraťu, a to za podmienok stanovených v prvom pododseku.
Komisia môže prostredníctvom vykonávacích aktov a so zreteľom na vedecké odporúčania agentúry stanoviť zoznam antimikrobík, ktoré:
sa nesmú používať v súlade s článkami 112, 113 a 114 alebo
sa smú používať v súlade s článkami 112, 113 a 114 len za určitých podmienok.
Pri prijímaní uvedených vykonávacích aktov Komisia zohľadní tieto kritériá:
riziká pre zdravie zvierat alebo verejné zdravie, ak sa antimikrobikum použije v súlade s článkami 112, 113 a 114;
riziko pre zdravie zvierat alebo verejné zdravie v prípade vzniku antimikrobiálnej rezistencie;
dostupnosť iných spôsobov liečby pre zvieratá;
dostupnosť iných typov antimikrobiálnej liečby pre ľudí;
vplyv na akvakultúru a chov, ak zviera v danom zdravotnom stave nebude nijako liečené.
Uvedené vykonávacie akty sa prijmú v súlade s postupom preskúmania uvedeným v článku 145 ods. 2.
Článok 108
Vedenie záznamov majiteľmi a držiteľmi zvierat určených na výrobu potravín
Záznamy uvedené v odseku 1 obsahujú:
dátum prvého podania lieku zvieratám;
názov lieku;
množstvo podaného lieku;
meno alebo obchodný názov a trvalú adresu alebo adresu registrovaného miesta podnikania dodávateľa;
doklad o nadobudnutí liekov, ktoré používajú;
identifikáciu liečeného zvieraťa alebo skupiny zvierat;
meno a v uplatniteľnom prípade kontaktné údaje predpisujúceho veterinárneho lekára;
ochrannú lehotu, a to aj v prípade, keď sa takáto ochranná lehota rovná nule;
trvanie liečby.
Článok 109
Povinnosť vedenia záznamov pre koňovité zvieratá
Článok 110
Používanie imunologických veterinárnych liekov
Príslušné orgány môžu v súlade so svojím uplatniteľným vnútroštátnym právom zakázať výrobu, dovoz, distribúciu, držbu, predaj, dodávanie alebo používanie imunologických veterinárnych liekov na ich území alebo na jeho časti, ak je splnená aspoň jedna z týchto podmienok:
podávanie lieku zvieratám môže narúšať vykonávanie národného programu diagnostiky, kontroly alebo eradikácie chorôb zvierat;
podávanie lieku zvieratám môže spôsobiť problémy pri potvrdzovaní neprítomnosti choroby u živých zvierat alebo kontaminácie potravín alebo iných produktov získaných z liečených zvierat;
kmene pôvodcov choroby, proti ktorým má liek vyvolať imunitu, sa na dotknutom území z hľadiska geografického rozšírenia prevažne nevyskytujú.
Článok 111
Používanie veterinárnych liekov veterinárnymi lekármi, ktorí poskytujú služby v iných členských štátoch
Veterinárny lekár poskytujúci služby v inom členskom štáte ako v štáte, v ktorom je usadený (ďalej len „hostiteľský členský štát“), má mať možnosť mať v držbe a podávať zvieratám alebo skupinám zvierat, ktoré sú v jeho starostlivosti, veterinárne lieky, ktoré v hostiteľskom členskom štáte nie sú povolené, v potrebnom množstve, ktoré nepresahuje množstvo požadované na liečbu predpísanú veterinárnym lekárom, pokiaľ sú splnené tieto podmienky:
príslušné orgány členského štátu, v ktorom je veterinárny lekár usadený, alebo Komisia udelili povolenie na uvedenie na trh pre veterinárny liek, ktorý sa má podávať zvieratám;
predmetné veterinárne lieky prepravuje veterinárny lekár v ich pôvodnom balení;
veterinárny lekár dodržiava správnu veterinárnu prax uplatňovanú v hostiteľskom členskom štáte;
veterinárny lekár stanoví ochrannú lehotu uvedenú na označení alebo v písomnej informácii pre používateľov používaného veterinárneho lieku;
veterinárny lekár neuskutočňuje maloobchodný predaj veterinárnych liekov majiteľovi či držiteľovi zvieraťa liečeného v hostiteľskom členskom štáte, okrem prípadu, keď je to povolené na základe pravidiel hostiteľského členského štátu.
Článok 112
Používanie liekov mimo podmienok povolenia na uvedenie na trh u druhov zvierat, ktoré nie sú určené na výrobu potravín
Odchylne od článku 106 ods. 1, ak v členskom štáte neexistuje povolený veterinárny liek na indikáciu týkajúcu sa druhu zvierat, ktorý nie je určený na výrobu potravín, zodpovedný veterinárny lekár môže výnimočne, na svoju priamu osobnú zodpovednosť, a najmä, aby sa predišlo spôsobeniu neprijateľného utrpenia, liečiť dané zviera týmito liekmi:
veterinárnym liekom povoleným podľa tohto nariadenia v relevantnom členskom štáte alebo v inom členskom štáte určeným pre rovnaký druh alebo iný druh zvierat na rovnakú indikáciu alebo inú indikáciu;
ak neexistuje veterinárny liek uvedený v písmene a) tohto odseku, liekom na humánne použitie povoleným v súlade so smernicou 2001/83/ES alebo s nariadením (ES) č. 726/2004;
ak neexistuje veterinárny liek uvedený v písmene a) alebo b) tohto odseku, veterinárnym liekom individuálne pripraveným v čase použitia v súlade s podmienkami veterinárneho predpisu.
Článok 113
Používanie liekov mimo podmienok povolenia na uvedenie na trh u suchozemských druhov zvierat, ktoré sú určené na výrobu potravín
Odchylne od článku 106 ods. 1, ak v členskom štáte neexistuje povolený veterinárny liek na indikáciu týkajúcu sa suchozemského druhu zvierat, ktorý je určený na výrobu potravín, zodpovedný veterinárny lekár môže výnimočne, na svoju priamu osobnú zodpovednosť, a najmä, aby sa predišlo spôsobeniu neprijateľného utrpenia, liečiť dané zvieratá týmito liekmi:
veterinárnym liekom povoleným podľa tohto nariadenia v relevantnom členskom štáte alebo v inom členskom štáte na použitie u rovnakého alebo iného suchozemského druhu zvierat určeného na výrobu potravín na rovnakú indikáciu alebo na inú indikáciu;
ak neexistuje veterinárny liek uvedený v písmene a) tohto odseku, veterinárnym liekom povoleným podľa tohto nariadenia v relevantnom členskom štáte určeným pre druh zvierat, ktorý nie je určený na výrobu potravín, na rovnakú indikáciu;
ak neexistuje veterinárny liek uvedený v písmene a) alebo b) tohto odseku, liekom na humánne použitie povoleným v súlade so smernicou 2001/83/ES alebo s nariadením (ES) č. 726/2004, alebo
ak neexistuje liek uvedený v písmene a), b) alebo c) tohto odseku, veterinárnym liekom individuálne pripraveným v čase použitia v súlade s podmienkami veterinárneho predpisu.
Článok 114
Používanie liekov pre vodné druhy, ktoré sú určené na výrobu potravín
Odchylne od článku 106 ods. 1, ak v členskom štáte neexistuje povolený veterinárny liek na indikáciu týkajúcu sa vodného druhu, ktorý je určený na výrobu potravín, zodpovedný veterinárny lekár môže na svoju priamu osobnú zodpovednosť, a najmä, aby sa predišlo spôsobeniu neprijateľného utrpenia, liečiť dané zvieratá týmito liekmi:
veterinárnym liekom povoleným podľa tohto nariadenia v relevantnom členskom štáte alebo v inom členskom štáte určeným na použitie pre rovnaké druhy alebo iné vodné druhy, ktoré sú určené na výrobu potravín, a na rovnakú indikáciu alebo inú indikáciu;
ak neexistuje veterinárny liek uvedený v písmene a) tohto odseku, veterinárnym liekom povoleným podľa tohto nariadenia v relevantnom členskom štáte alebo v inom členskom štáte určeným na použitie u suchozemského druhu určeného na výrobu potravín, ktorý obsahuje látku uvedenú na zozname zostavenom v súlade s odsekom 3;
ak neexistuje veterinárny liek uvedený v písmene a) alebo b) tohto odseku, liekom na humánne použitie povoleným v súlade so smernicou 2001/83/ES alebo s nariadením (ES) č. 726/2004, ktorý obsahuje látky uvedené na zozname zostavenom v súlade s odsekom 3 tohto článku, alebo
ak neexistuje liek uvedený v písmene a), b) alebo c) tohto odseku, veterinárnym liekom individuálne pripraveným v čase použitia v súlade s podmienkami veterinárneho predpisu.
Odchylne od písmen b) a c) odseku 1 a pokiaľ sa nezostaví zoznam uvedený v odseku 3, zodpovedný veterinárny lekár môže výnimočne na svoju priamu osobnú zodpovednosť, a najmä, aby sa predišlo spôsobeniu neprijateľného utrpenia, liečiť v konkrétnom hospodárstve vodné druhy určené na výrobu potravín, týmto veterinárnym liekom:
veterinárnym liekom povoleným podľa tohto nariadenia v relevantnom členskom štáte alebo v inom členskom štáte učeným na použitie u suchozemských druhov zvierat určených na výrobu potravín;
ak neexistuje veterinárny liek uvedený v písmene a) tohto odseku, liekom na humánne použitie povoleným v súlade so smernicou 2001/83/ES alebo s nariadením (ES) č. 726/2004.
Komisia zohľadní pri prijímaní uvedených vykonávacích aktov tieto kritériá:
riziká pre životné prostredie, ak sú uvedenými látkami liečené vodné druhy určené na výrobu potravín;
vplyv na zdravie zvierat a verejné zdravie, ak dotknutému vodnému druhu určenému na výrobu potravín nemôže byť podané antimikrobikum uvedené na zozname v súlade s článkom 107 ods. 6;
dostupnosť alebo nedostupnosť iných liekov, liečby alebo opatrení na prevenciu alebo liečbu chorôb alebo určitých indikácií u vodných druhov určených na výrobu potravín.
Článok 115
Ochranná lehota pre lieky používané mimo podmienok povolenia na uvedenie na trh u druhov zvierat určených na výrobu potravín
Na účely článkov 113 a 114, ak použitý liek nemá vo svojom súhrne charakteristických vlastností lieku stanovenú ochrannú lehotu pre daný druh zvieraťa, ochrannú lehotu stanoví veterinárny lekár v súlade s týmito kritériami:
v prípade mäsa a vedľajších jatočných produktov z cicavcov určených na výrobu potravín a hydiny a vtákov z farmových chovov nesmie byť ochranná lehota kratšia ako:
najdlhšia ochranná lehota stanovená v súhrne charakteristických vlastností lieku pre mäso a vedľajšie jatočné produkty vynásobená koeficientom 1,5;
28 dní, ak liek nie je povolený pre zvieratá určené na výrobu potravín;
jeden deň, ak sa pri lieku ochranná lehota rovná nule a ak sa používa u inej taxonomickej čeľade ako je druh, pre ktorý je povolený;
v prípade mlieka od zvierat produkujúcich mlieko určené na ľudskú spotrebu nesmie byť ochranná lehota kratšia ako:
najdlhšia ochranná lehota pre mlieko stanovená v súhrne charakteristických vlastností lieku pre všetky druhy zvierat vynásobená koeficientom 1,5;
sedem dní, ak liek nie je povolený pre zvieratá produkujúce mlieko určené na ľudskú spotrebu;
jeden deň, ak sa pri lieku ochranná lehota rovná nule;
v prípade vajec od zvierat produkujúcich vajcia určené na ľudskú spotrebu nesmie byť ochranná lehota kratšia ako:
najdlhšia ochranná lehota pre vajcia stanovená v súhrne charakteristických vlastností lieku pre všetky druhy zvierat vynásobená koeficientom 1,5;
10 dní, ak liek nie je povolený pre zvieratá produkujúce vajcia určené na ľudskú spotrebu;
v prípade vodných druhov produkujúcich mäso určené na ľudskú spotrebu nesmie byť ochranná lehota kratšia ako:
najdlhšia ochranná lehota pre akýkoľvek vodný druh stanovená v súhrne charakteristických vlastností lieku vynásobená koeficientom 1,5 a vyjadrená ako stupňo-dni;
ak je liek povolený pre suchozemské druhy zvierat určené na výrobu potravín, najdlhšia ochranná lehota pre ktorýkoľvek druh zvierat určený na výrobu potravín stanovená v súhrne charakteristických vlastností lieku vynásobená koeficientom 50 a vyjadrená ako stupňo-dni, avšak nie dlhšia ako 500 stupňo-dní;
500 stupňo-dní, ak liek nie je povolený pre druhy zvierat určené na výrobu potravín;
25 stupňo-dní, ak sa najvyššia ochranná lehota pre ktorýkoľvek druh zvierat rovná nule.
Článok 116
Zdravotná situácia
Odchylne od článku 106 ods. 1 môže príslušný orgán povoliť na svojom území používanie veterinárnych liekov, ktoré nie sú povolené v tomto členskom štáte, pokiaľ si to vyžaduje zdravotný stav zvierat alebo stav verejného zdravia a uvedené veterinárne lieky je povolené uvádzať na trh v inom členskom štáte.
Článok 117
Zber a likvidácia odpadu z veterinárnych liekov
Členské štáty zabezpečia, aby sa zaviedli vhodné systémy zberu a likvidácie odpadu z veterinárnych liekov.
Článok 118
Zvieratá alebo produkty živočíšneho pôvodu dovážané do Únie
Článok 119
Reklama veterinárnych liekov
Článok 120
Reklama veterinárnych liekov viazaných na veterinárny predpis
Reklama veterinárnych liekov, ktoré sú viazané na veterinárny predpis v súlade s článkom 34, sa povoľuje len v prípade, že je určená výlučne týmto osobám:
veterinárnym lekárom;
osobám s povolením dodávať veterinárne lieky v súlade s vnútroštátnym právom.
Odchylne od odseku 1 tohto článku môže členský štát povoliť reklamu veterinárnych liekov, ktoré sú viazané na veterinárny predpis v súlade s článkom 34, odborne spôsobilým držiteľom zvieraťa za predpokladu, že sú splnené tieto podmienky:
reklama je obmedzená na imunologické veterinárne lieky;
reklama zahŕňa výslovnú výzvu pre odborne spôsobilých držiteľov zvierat, aby použitie imunologického veterinárneho lieku konzultovali s veterinárnym lekárom.
Článok 121
Propagácia liekov používaných u zvierat
Článok 122
Vykonávanie ustanovení o reklame
Členské štáty môžu stanoviť akékoľvek postupy, ktoré považujú za potrebné na vykonávanie článkov 119, 120 a 121.
KAPITOLA VIII
INŠPEKCIE A KONTROLY
Článok 123
Kontroly
Príslušné orgány vykonávajú kontroly týchto osôb:
výrobcov a dovozcov veterinárnych liekov a účinných látok;
distribútorov účinných látok;
držiteľov povolení na uvedenie na trh;
držiteľov povolení na veľkoobchodnú distribúciu;
maloobchodných predajcov;
majiteľov a držiteľov zvierat určených na výrobu potravín;
veterinárnych lekárov;
držiteľov rozhodnutia o registrácii homeopatických veterinárnych liekov;
držiteľov veterinárnych liekov uvedených v článku 5 ods. 6 a
všetkých ostatných osôb, na ktoré sa vzťahujú povinnosti vyplývajúce z tohto nariadenia.
Kontroly na základe vyhodnotenia rizika uvedené v odseku 2 vykonávajú príslušné orgány, ktoré zohľadňujú aspoň:
riziká priamo vyplývajúce z činností osôb uvedených v odseku 1 a miesta vykonávania ich činnosti;
predchádzajúce zistenia v súvislosti s osobami uvedenými v odseku 1, pokiaľ ide o výsledky u nich vykonaných kontrol a ich dodržiavanie požiadaviek v predchádzajúcom období;
akékoľvek informácie, ktoré by mohli poukazovať na nedodržiavanie požiadaviek;
možný vplyv nedodržiavania požiadaviek na verejné zdravie, zdravie zvierat, dobré životné podmienky zvierat a životné prostredie.
Inšpekcie sa môžu vykonávať ako súčasť kontrol. Takéto inšpekcie môžu byť neohlásené. Počas uvedených inšpekcií sú zástupcovia príslušného orgánu splnomocnení aspoň:
vykonávať inšpekcie priestorov, zariadenia, spôsobu dopravy, záznamov, dokumentov a systémov spojených s cieľom inšpekcie;
vykonávať inšpekcie a odoberať vzorky na účely vykonania nezávislej analýzy úradným laboratóriom na kontrolu liečiv alebo laboratóriom, ktoré členský štát určil na tento účel;
zdokumentovať všetky dôkazy, ktoré zástupcovia považujú za potrebné;
vykonávať rovnaké kontroly u všetkých strán, ktoré vykonávajú úlohy požadované podľa tohto nariadenia s osobami uvedenými v odseku 1, pre tieto osoby alebo v ich mene.
Článok 124
Audity vykonávané Komisiou
Komisia môže v členských štátoch vykonávať audity ich príslušných orgánov na účely potvrdenia vhodnosti kontrol vykonávaných týmito príslušnými orgánmi. Takéto audity sa vykonávajú v koordinácii s relevantným členským štátom a takým spôsobom, aby sa predišlo zbytočnej administratívnej záťaži.
Po každom audite Komisia vypracuje správu, ktorá obsahuje, v náležitom prípade, odporúčania pre relevantný členský štát. Komisia zašle návrh správy na pripomienkovanie príslušnému orgánu a všetky tieto pripomienky zohľadní pri vypracúvaní záverečnej správy. Záverečnú správu a pripomienky Komisia zverejní.
Článok 125
Certifikát vhodnosti
S cieľom overiť, či údaje predložené na účely získania certifikátu vhodnosti zodpovedajú monografiám Európskeho liekopisu, úrad pre normalizáciu nomenklatúr a kvalitatívnych noriem v zmysle Dohovoru o vypracovaní Európskeho liekopisu prijatého rozhodnutím Rady 94/358/ES ( 9 ) (Európske riaditeľstvo pre kvalitu liekov a zdravotnej starostlivosti) môže požiadať Komisiu alebo agentúru, aby žiadala inšpekciu zo strany príslušného orgánu, ak je dotknutá vstupná surovina predmetom monografie Európskeho liekopisu.
Článok 126
Špecifické pravidlá pre farmakovigilančné inšpekcie
Článok 127
Dôkazy o kvalite lieku v prípade veterinárnych liekov
Článok 128
Dôkazy o kvalite lieku v prípade imunologických veterinárnych liekov
V prípade imunologických veterinárnych liekov povolených centralizovaným postupom sa môže zoznam skúšok, ktoré má kontrolné laboratórium zopakovať, skrátiť iba po dohode s agentúrou.
KAPITOLA IX
OBMEDZENIA A SANKCIE
Článok 129
Dočasné bezpečnostné obmedzenia
V prípade rizika pre verejné zdravie alebo zdravie zvierat, alebo pre životné prostredie, ktoré si vyžaduje naliehavý zásah, príslušný orgán a v prípade veterinárneho lieku povoleného centralizovaným postupom aj Komisia môžu držiteľovi povolenia na uvedenie na trh a ďalším osobám, na ktoré sa vzťahujú povinnosti podľa tohto nariadenia, uložiť dočasné bezpečnostné obmedzenia. Uvedené dočasné bezpečnostné obmedzenia môžu zahŕňať:
obmedzenie dodávania veterinárneho lieku na žiadosť príslušného orgánu a v prípade veterinárneho lieku povoleného centralizovaným postupom aj na žiadosť Komisie adresovanú príslušnému orgánu;
obmedzenie používania veterinárneho lieku na žiadosť príslušného orgánu a v prípade veterinárneho lieku povoleného centralizovaným postupom aj na žiadosť Komisie adresovanú príslušnému orgánu;
pozastavenie povolenia na uvedenie na trh príslušným orgánom, ktorý toto povolenie na uvedenie na trh udelil, a v prípade veterinárnych liekov povolených centralizovaným postupom Komisiou.
Článok 130
Pozastavenie alebo zrušenie povolení na uvedenie na trh alebo zmena podmienok povolení na uvedenie na trh
Príslušný orgán alebo v prípade centralizovaných povolení na uvedenie na trh Komisia môže podľa potreby pozastaviť alebo zrušiť povolenie na uvedenie na trh alebo požiadať držiteľa povolenia na uvedenie na trh, aby predložil žiadosť o zmenu podmienok povolenia na uvedenie na trh z jedného alebo viacerých z týchto dôvodov:
držiteľ povolenia na uvedenie na trh nespĺňa požiadavky stanovené v článku 58;
držiteľ povolenia na uvedenie na trh nespĺňa požiadavky stanovené v článku 127;
systém farmakovigilancie zriadený v súlade s článkom 77 ods. 1 je nepostačujúci;
držiteľ povolenia na uvedenie na trh si neplní svoje povinnosti stanovené v článku 77;
kvalifikovaná osoba zodpovedná za farmakovigilanciu si neplní úlohy stanovené v článku 78.
V nadväznosti na stanovisko agentúry Komisia prijme v prípade potreby predbežné opatrenia, ktoré sa uplatňujú bezodkladne. Komisia prijme prostredníctvom vykonávacích aktov konečné rozhodnutie. Uvedené vykonávacie akty sa prijmú v súlade s postupom preskúmania uvedeným v článku 145 ods. 2.
Článok 131
Pozastavenie alebo zrušenie povolenia na veľkoobchodnú distribúciu
V prípade nedodržania požiadaviek stanovených v článku 101, okrem požiadaviek uvedených v jeho odseku 3, príslušný orgán môže bez toho, aby tým boli dotknuté akékoľvek iné vhodné opatrenia podľa vnútroštátneho práva, prijať jedno alebo viaceré z týchto opatrení:
pozastaví povolenie na veľkoobchodnú distribúciu;
pozastaví povolenie na veľkoobchodnú distribúciu pre jednu alebo viaceré kategórie veterinárnych liekov;
zruší povolenie na veľkoobchodnú distribúciu pre jednu alebo viaceré kategórie veterinárnych liekov.
Článok 132
Odstránenie dovozcov, výrobcov a distribútorov účinnej látky z databázy výroby a veľkoobchodnej distribúcie
V prípade, že dovozcovia, výrobcovia a distribútori účinných látok nedodržia požiadavky stanovené v článku 95, príslušný orgán týchto dovozcov, výrobcov a distribútorov dočasne alebo definitívne odstráni z databázy výroby a veľkoobchodnej distribúcie.
Článok 133
Pozastavenie alebo zrušenie povolení na výrobu
V prípade nedodržania požiadaviek stanovených v článku 93 príslušný orgán bez toho, aby tým boli dotknuté akékoľvek iné vhodné opatrenia podľa vnútroštátneho práva, prijme jedno alebo viaceré z týchto opatrení:
pozastaví výrobu veterinárnych liekov;
pozastaví dovoz veterinárnych liekov z tretích krajín;
pozastaví alebo zruší povolenie na výrobu pre jednu alebo viaceré liekové formy;
pozastaví alebo zruší povolenie na výrobu pre jednu alebo viaceré činnosti na jednom alebo viacerých miestach výroby.
Článok 134
Zákaz dodávania veterinárnych liekov
V prípade rizika pre verejné zdravie alebo zdravie zvierat alebo pre životné prostredie príslušný orgán alebo, v prípade veterinárnych liekov povolených centralizovaným postupom, Komisia zakáže dodávanie veterinárneho lieku a požiada držiteľa povolenia na uvedenie na trh alebo dodávateľov, aby zastavili dodávky alebo stiahli veterinárny liek z trhu v ktoromkoľvek z týchto prípadov:
vyváženosť prínosu a rizika veterinárneho lieku už nie je pozitívna;
kvalitatívne alebo kvantitatívne zloženie veterinárneho lieku nezodpovedá údajom uvedeným v súhrne charakteristických vlastností lieku uvedenom v článku 35;
odporúčaná ochranná lehota nepostačuje na zaistenie bezpečnosti potravín;
neboli vykonané kontrolné skúšky uvedené v článku 127 ods. 1 alebo
nesprávne označenie by mohlo predstavovať závažné riziko pre zdravie zvierat alebo verejné zdravie.
Článok 135
Sankcie uložené členskými štátmi
Členské štáty oznámia uvedené pravidlá a uvedené opatrenia Komisii do 28. januára 2022 a bezodkladne jej oznámia každú nasledujúcu zmenu, ktorá ich ovplyvní.
Článok 136
Finančné sankcie uložené Komisiou držiteľom povolení na uvedenie na trh pre veterinárne lieky povolené centralizovaným postupom
Ak je to osobitne stanovené v delegovaných aktoch uvedených v odseku 7 písm. b), Komisia môže uložiť finančné sankcie uvedené v odseku 1 aj inému právnemu subjektu alebo právnym subjektom než držiteľovi povolenia na uvedenie na trh za predpokladu, že takéto subjekty sú súčasťou toho istého hospodárskeho subjektu ako držiteľ povolenia na uvedenie na trh a že takéto iné právne subjekty:
uplatnili rozhodujúci vplyv na držiteľa povolenia na uvedenie na trh alebo
sa podieľali na takomto nedodržaní povinností držiteľa povolenia na uvedenie na trh alebo ho mohli napraviť.
Na účely odseku 1 Komisia tiež zohľadňuje:
všetky konania vo veci porušenia právnych predpisov, ktoré vedie členský štát proti tomu istému držiteľovi povolenia na uvedenie na trh z rovnakých právnych dôvodov a na základe rovnakých skutočností, a
všetky tresty vrátane sankcií už uložených tomu istému držiteľovi povolenia na uvedenie na trh z rovnakých právnych dôvodov a na základe rovnakých skutočností.
Ak držiteľ povolenia na uvedenie na trh aj naďalej nedodržiava svoje povinnosti, ako je uvedené v odseku 1, Komisia môže prijať rozhodnutie, ktorým mu uloží pravidelné denné penále v maximálnej výške 2,5 % jeho priemerného denného obratu dosiahnutého v Únii vo finančnom roku, ktorý predchádza dátumu tohto rozhodnutia.
Pravidelné penále možno uložiť za obdobie začínajúce dátumom oznámenia príslušného rozhodnutia Komisie až do ukončenia nedodržiavania povinnosti zo strany držiteľa povolenia na uvedenie na trh, ako je uvedené v odseku 1.
Komisia prijme delegované akty v súlade s článkom 147 s cieľom doplniť toto nariadenie tým, že stanoví:
postupy, ktoré má Komisia uplatňovať pri ukladaní pokút alebo pravidelného penále vrátane pravidiel pre začatie postupu, opatrení týkajúcich sa vyšetrovania, práva na obhajobu, na prístup k spisu, na právne zastupovanie a na zachovanie dôvernosti;
ďalšie podrobné pravidlá pre finančné sankcie ukladané Komisiou iným právnym subjektom, než je držiteľ povolenia na uvedenie na trh;
pravidlá týkajúce sa trvania postupu a premlčacích lehôt;
prvky, ktoré má Komisia zohľadniť pri ukladaní pokút a pravidelného penále a pri určovaní ich výšky, ako aj podmienky a spôsoby ich výberu.
KAPITOLA X
REGULAČNÁ SIEŤ
Článok 137
Príslušné orgány
Článok 138
Vedecké stanovisko pre medzinárodné organizácie pre zdravie zvierat
Článok 139
Výbor pre veterinárne lieky
Výbor stanoví svoj vlastný rokovací poriadok. Uvedený rokovací poriadok obsahuje najmä:
postupy vymenúvania a výmeny predsedu;
vymenúvanie členov pracovných skupín a vedeckých poradných skupín na základe zoznamov akreditovaných expertov uvedených v článku 62 ods. 2 druhom pododseku nariadenia (ES) č. 726/2004 a konzultačných postupov pracovných skupín a vedeckých poradných skupín;
postup na urýchlené prijatie stanovísk, najmä vo vzťahu k ustanoveniam tohto nariadenia o dohľade nad trhom a farmakovigilancii.
Rokovací poriadok nadobudne účinnosť po získaní priaznivého stanoviska Komisie a správnej rady agentúry.
Článok 140
Členovia výboru
Článok 141
Úlohy výboru
Výbor plní tieto úlohy:
vykonáva úlohy, ktoré sú mu zverené podľa tohto nariadenia a nariadenia (ES) č. 726/2004;
pripravuje vedecké stanoviská agentúry v otázkach týkajúcich sa hodnotenia a používania veterinárnych liekov;
na žiadosť výkonného riaditeľa agentúry alebo Komisie pripravuje stanoviská k vedeckým záležitostiam, ktoré sa týkajú hodnotenia a používania veterinárnych liekov;
pripravuje stanoviská agentúry k otázkam týkajúcim sa prípustnosti žiadostí predložených v súlade s centralizovaným postupom a k udeľovaniu, zmene, pozastaveniu alebo zrušeniu povolení na uvedenie na trh pre veterinárne lieky povolené centralizovaným postupom;
náležite zohľadňuje akékoľvek žiadosti členských štátov o vedecké stanoviská;
poskytuje usmernenie v dôležitých otázkach a záležitostiach všeobecne vedeckej povahy;
v rámci spolupráce so Svetovou organizáciou pre zdravie zvierat poskytuje vedecké stanoviská k hodnoteniu určitých veterinárnych liekov určených výhradne na trhy mimo Únie;
poskytuje poradenstvo o maximálnych limitoch rezíduí veterinárnych liekov a biocídnych produktov používaných pri chove zvierat, ktoré možno akceptovať v potravinách živočíšneho pôvodu v súlade s nariadením (ES) č. 470/2009;
poskytuje vedecké poradenstvo v oblasti používania antimikrobík a antiparazitík u zvierat s cieľom minimalizovať výskyt rezistencie v Únii, a tieto odporúčania v prípade potreby aktualizuje;
poskytuje členským štátom objektívne vedecké stanoviská k otázkam, ktoré sú výboru postúpené.
Článok 142
Koordinačná skupina pre postup vzájomného uznávania a decentralizovaný postup pre veterinárne lieky
Článok 143
Členovia koordinačnej skupiny
Článok 144
Úlohy koordinačnej skupiny
Koordinačná skupina plní tieto úlohy:
skúma otázky týkajúce sa postupu vzájomného uznávania a decentralizovaného postupu;
skúma rady pracovnej skupiny výboru pre farmakovigilanciu, pokiaľ ide o opatrenia v oblasti riadenia rizík v rámci farmakovigilancie v súvislosti s veterinárnymi liekmi povolenými v členských štátoch, a podľa potreby vydáva odporúčania členským štátom a držiteľom povolení na uvedenie na trh;
skúma otázky týkajúce sa zmien podmienok povolení na uvedenie na trh udelených členskými štátmi;
poskytuje členským štátom odporúčania, či sa konkrétny veterinárny liek alebo skupina veterinárnych liekov má pokladať za veterinárny liek v rozsahu pôsobnosti tohto nariadenia;
koordinuje výber vedúceho orgánu zodpovedného za posúdenie výsledkov procesu riadenia signálov uvedeného v článku 81 ods. 4;
každoročne vypracúva a uverejňuje zoznam referenčných veterinárnych liekov, na ktoré sa vzťahuje harmonizácia súhrnov charakteristických vlastností lieku v súlade s článkom 70 ods. 3
KAPITOLA XI
SPOLOČNÉ A PROCESNÉ USTANOVENIA
Článok 145
Stály výbor pre veterinárne lieky
Článok 146
Zmeny prílohy II
Článok 147
Vykonávanie delegovania právomoci
Článok 148
Ochrana údajov
KAPITOLA XII
PRECHODNÉ A ZÁVEREČNÉ USTANOVENIA
Článok 149
Zrušenie
Smernica 2001/82/ES sa zrušuje.
Odkazy na zrušenú smernicu sa považujú za odkazy na toto nariadenie a znejú v súlade s tabuľkou zhody uvedenou v prílohe IV.
Článok 150
Vzťah k iným aktom Únie
Článok 151
Predchádzajúce žiadosti
Článok 152
Existujúce veterinárne lieky, povolenia na uvedenie na trh a registrácie
Prvý pododsek tohto odseku sa nevzťahuje na povolenia na uvedenie trh v prípade antimikrobiálnych veterinárnych liekov obsahujúcich antimikrobiká, ktoré boli vyhradené na liečbu ľudí v súlade s vykonávacími aktmi uvedenými v článku 37 ods. 5.
Článok 153
Prechodné ustanovenia týkajúce sa delegovaných a vykonávacích aktov
Komisia zabezpečí, aby pri prijímaní delegovaných a vykonávacích aktov uvedených v tomto článku bol medzi ich prijatím a začiatkom ich uplatňovania dostatočný čas.
Článok 154
Zriadenie farmakovigilančnej databázy a databázy výroby a veľkoobchodnej distribúcie
Bez toho, aby bol dotknutý dátum začiatku uplatňovania tohto nariadenia, agentúra v spolupráci s členskými štátmi a Komisiou v súlade s článkami 74 a 91 zabezpečí vytvorenie farmakovigilančnej databázy a databázy výroby a veľkoobchodnej distribúcie najneskôr do 28. januára 2022.
Článok 155
Poskytnutie počiatočných informácií do databázy liekov príslušnými orgánmi
Najneskôr do 28. januára 2022 predložia príslušné orgány agentúre elektronicky informácie o všetkých veterinárnych liekoch povolených v ich členskom štáte k danému dňu, a to vo formáte uvedenom v článku 55 ods. 3 písm. a).
Článok 156
Preskúmanie pravidiel posudzovania environmentálnych rizík
Do 28. januára 2022 Komisia predloží Európskemu parlamentu a Rade správu o štúdii uskutočniteľnosti zameranej na vytvorenie systému kontroly jednotlivých účinných látok (v podobe monografií) a iných prípadných alternatív posudzovania vplyvu veterinárnych liekov na životné prostredie, ku ktorej v prípade potreby pripojí legislatívny návrh.
Článok 157
Správa Komisie o tradičných rastlinných liekoch používaných na liečbu zvierat
Komisia predloží Európskemu parlamentu a Rade do 29. januára 2027 správu o tradičných rastlinných liekoch používaných na liečbu zvierat v Únii. V prípade potreby Komisia predloží legislatívny návrh s cieľom zaviesť zjednodušený systém registrácie tradičných rastlinných liekov používaných na liečbu zvierat.
Členské štáty poskytnú Komisii informácie o takýchto tradičných rastlinných liekoch na ich území.
Článok 158
Preskúmanie opatrení týkajúcich sa zvierat koňovitých druhov
Najneskôr 29. januára 2025 Komisia predloží Európskemu parlamentu a Rade správu o svojom posúdení situácie, pokiaľ ide o liečbu zvierat koňovitých druhov liekmi a o ich vylúčenie z potravinového reťazca, a to aj pokiaľ ide o dovoz zvierat koňovitých druhov z tretích krajín, ktorú Komisia doplní vhodnými opatreniami zohľadňujúcimi najmä verejné zdravie, dobré životné podmienky zvierat, riziká podvodu a rovnaké podmienky s tretími krajinami.
Článok 159
Prechodné ustanovenia týkajúce sa niektorých certifikátov správnej výrobnej praxe
Bez toho, aby bol dotknutý dátum začiatku uplatňovania tohto nariadenia, povinnosti týkajúce sa certifikátov správnej výrobnej praxe pre inaktivované imunologické veterinárne lieky, ktoré sa vyrábajú z patogénov a antigénov získaných zo zvieraťa alebo zvierat v epidemiologickej jednotke a používajú sa na liečbu uvedeného zvieraťa alebo uvedených zvierat v tej istej epidemiologickej jednotke, alebo na liečbu zvieraťa alebo zvierat v jednotke, ktorá má potvrdenú epidemiologickú súvislosť, sa začnú uplatňovať až od dátumu začiatku uplatňovania vykonávacích aktov, ktorými sa stanovujú osobitné opatrenia týkajúce sa správnej výrobnej praxe pre veterinárne lieky uvedené v článku 93 ods. 2
Článok 160
Nadobudnutie účinnosti a uplatňovanie
Toto nariadenie nadobúda účinnosť dvadsiatym dňom po jeho uverejnení v Úradnom vestníku Európskej únie.
Uplatňuje sa od 28. januára 2022.
Toto nariadenie je záväzné v celom rozsahu a priamo uplatniteľné vo všetkých členských štátoch.
PRÍLOHA I
INFORMÁCIE UVEDENÉ V ČLÁNKU 8 ODS. 1 PÍSM. A)
1. Právny základ pre žiadosť o povolenie na uvedenie na trh
2. Žiadateľ
2.1. Meno alebo obchodný názov a trvalá adresa alebo adresa registrovaného miesta podnikania žiadateľa
2.2. Meno alebo obchodný názov a trvalá adresa alebo adresa registrovaného miesta podnikania výrobcu(-ov) alebo dovozcu(-ov) hotového veterinárneho lieku a meno alebo obchodný názov a trvalá adresa alebo adresa registrovaného miesta podnikania výrobcu účinnej látky či látok
2.3. Názov a adresa miest zapojených do rôznych fáz výroby, dovozu, kontroly a prepustenia šarže
3. Identifikácia veterinárneho lieku
3.1. Názov veterinárneho lieku a anatomicko-terapeuticko-chemický veterinárny kód (kód ATCvet)
3.2. Účinná látka či látky a prípadne rozpúšťadlá
3.3. Sila alebo v prípade imunologického veterinárneho lieku, biologická aktivita, účinnosť alebo titer
3.4. Lieková forma
3.5. Cesta podania
3.6. Cieľové druhy
4. Informácie o výrobe a farmakovigilancii
4.1. Dôkaz o povolení na výrobu alebo certifikát správnej výrobnej praxe
4.2. Referenčné číslo hlavného súboru systému farmakovigilancie
5. Informácie o veterinárnom lieku
5.1. Navrhovaný súhrn charakteristických vlastností lieku vypracovaný v súlade s článkom 35
5.2. Opis konečnej obchodnej úpravy veterinárneho lieku vrátane balenia a označovania
5.3. Navrhované znenie informácií, ktoré sa majú uvádzať na vnútornom obale, vonkajšom obale a v písomnej informácii pre používateľov v súlade s článkami 10 až 16
6. Ďalšie informácie
6.1. Zoznam krajín, v ktorých bolo udelené alebo zrušené povolenie na uvedenie na trh pre veterinárny liek
6.2. Kópie všetkých súhrnov charakteristických vlastností lieku zahrnutých v podmienkach povolení na uvedenie na trh udelených členskými štátmi
6.3. Zoznam krajín, v ktorých bola žiadosť predložená alebo zamietnutá
6.4. Zoznam členských štátov, v ktorých sa má uviesť veterinárny liek na trh
6.5. Dôležité správy expertov o kvalite, bezpečnosti a účinnosti veterinárneho lieku.
PRÍLOHA II
POŽIADAVKY UVEDENÉ V ČLÁNKU 8 ODS. 1 PÍSM. B)
Obsah |
|
ODDIEL I |
VŠEOBECNÉ ZÁSADY A POŽIADAVKY |
I.1. |
Všeobecné zásady |
I.2. |
Požiadavky na zloženie dokumentácie |
I.2.1. |
Časť 1: Zhrnutie dokumentácie |
I.2.2. |
Časť 2: Dokumentácia o kvalite (fyzikálno-chemické, biologické alebo mikrobiologické informácie) |
I.2.3. |
Časť 3: Dokumentácia o bezpečnosti (skúšania bezpečnosti a skúšky na stanovenie rezíduí) |
I.2.4. |
Časť 4: Dokumentácia o účinnosti (predklinické štúdie a klinické skúšanie) |
I.2.5. |
Podrobné požiadavky na rôzne typy veterinárnych liekov alebo registračných dokumentácií |
ODDIEL II |
POŽIADAVKY NA VETERINÁRNE LIEKY INÉ, AKO SÚ BIOLOGICKÉ VETERINÁRNE LIEKY |
II.1. |
ČASŤ 1: Zhrnutie dokumentácie |
II.2. |
ČASŤ 2: Dokumentácia o kvalite (fyzikálno-chemické, biologické alebo mikrobiologické informácie) |
II.2A. |
Opis produktu |
II.2A1. |
Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie |
II.2A2. |
Vývoj produktu |
II.2B. |
Opis výrobnej metódy |
II.2C. |
Výroba a kontrola vstupných surovín |
II.2C1. |
Účinná látka |
II.2C1.1. |
Účinné látky uvedené v liekopisoch |
II.2C1.2. |
Účinné látky neuvedené v liekopisoch |
II.2C1.3. |
Fyzikálno-chemické vlastnosti, ktoré môžu ovplyvniť biologickú dostupnosť |
II.2C2. |
Pomocné látky |
II.2C3. |
Balenie (obaly a systémy uzáveru) |
II.2C3.1. |
Účinná látka |
II.2C3.2. |
Hotový liek |
II.2C4. |
Látky biologického pôvodu |
II.2D. |
Kontrolné skúšky vykonávané na izolovaných medziproduktoch počas výrobného procesu |
II.2E. |
Kontrolné skúšky hotového lieku |
II.2E1. |
Všeobecné charakteristické vlastnosti hotového lieku |
II.2E2. |
Stanovenie totožnosti a obsahu účinných látok |
II.2E3. |
Stanovenie totožnosti a obsahu pomocných látok |
II.2E4. |
Mikrobiologické kontroly |
II.2E5. |
Rovnorodosť jednotlivých šarží |
II.2E6. |
Ostatné kontroly |
II.2F. |
Test na stabilitu |
II.2F1. |
Účinná látka |
II.2F2. |
Hotový liek |
II.2G. |
Iné informácie |
II.3 |
ČASŤ 3: Dokumentácia o bezpečnosti (skúšania bezpečnosti a skúšky na stanovenie rezíduí) |
II.3A. |
Skúšanie bezpečnosti |
II.3A1. |
Presné stanovenie totožnosti produktu a jeho účinných látok |
II.3A2. |
Farmakológia |
II.3A2.1. |
Farmakodynamika |
II.3A2.2. |
Farmakokinetika |
II.3A3. |
Toxikológia |
II.3A4. |
Ďalšie požiadavky |
II.3A.4.1. |
Osobitné štúdie |
II.3A.4.2. |
Pozorovania uskutočnené na ľuďoch |
II.3A.4.3. |
Vznik rezistencie a s tým spojeného rizika u ľudí |
II.3A5. |
Bezpečnosť používateľa |
II.3A6. |
Posúdenie environmentálneho rizika |
II.3B. |
Skúšky na stanovenie rezíduí |
II.3B1. |
Stanovenie totožnosti lieku |
II.3B2. |
Deplécia rezíduí (metabolizmus a kinetika rezíduí) |
II.3B3. |
Analytická metóda stanovenia rezíduí |
II.4. |
ČASŤ 4: Dokumentácia o účinnosti (predklinické štúdie a klinické skúšanie) |
II.4A. |
Predklinické štúdie |
II.4A1. |
Farmakológia |
II.4A.1.1. |
Farmakodynamika |
II.4A.1.2. |
Farmakokinetika |
II.4A2. |
Vznik rezistencie a s tým spojeného rizika u zvierat |
II.4A3. |
Určenie a potvrdenie dávky |
II.4A4. |
Znášanlivosť u cieľových druhov zvierat |
II.4B. |
Klinické skúšanie |
II.4B1. |
Všeobecné zásady |
II.4B2. |
Dokumentácia |
II.4AB2.1. |
Výsledky predklinických štúdií |
II.4AB2.2. |
Výsledky klinického skúšania |
ODDIEL III |
POŽIADAVKY NA BIOLOGICKÉ VETERINÁRNE LIEKY |
ODDIEL IIIa |
POŽIADAVKY NA BIOLOGICKÉ VETERINÁRNE LIEKY INÉ, AKO SÚ IMUNOLOGICKÉ VETERINÁRNE LIEKY |
IIIa.1. |
ČASŤ 1: Zhrnutie dokumentácie |
IIIa.2. |
ČASŤ 2: Dokumentácia o kvalite (fyzikálno-chemické, biologické alebo mikrobiologické informácie) |
IIIa.2A. |
Opis produktu |
IIIa.2A1. |
Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie |
IIIa.2A2. |
Vývoj produktu |
IIIa.2A3. |
Charakterizácia |
IIIa.2A3.1. |
Určenie štruktúry a iných charakteristík |
IIIa.2A3.2. |
Nečistoty |
IIIa.2B. |
Opis výrobnej metódy |
IIIa.2C. |
Výroba a kontrola vstupných surovín |
IIIa.2C1. |
Vstupné suroviny uvedené v liekopise |
IIIa.2C2. |
Vstupné suroviny neuvedené v liekopise |
IIIa.2C2.1. |
Vstupné suroviny biologického pôvodu |
IIIa.2C2.2. |
Vstupné suroviny nebiologického pôvodu |
IIIa.2D. |
Kontrolné skúšky v priebehu výrobného procesu |
IIIa.2E. |
Kontrolné skúšky hotového lieku |
IIIa.2E1 |
Špecifikácia hotového lieku |
IIIa.2E2. |
Opis metód a validácia skúšok prepustenia |
IIIa.2E3. |
Referenčné normy alebo materiály |
IIIa.2F. |
Rovnorodosť jednotlivých šarží |
IIIa.2F1. |
Účinná látka |
IIIa.2F2. |
Hotový liek |
IIIa.2G. |
Testy na stabilitu |
IIIa.2H. |
Iné informácie |
IIIa.3. |
ČASŤ 3: Dokumentácia o bezpečnosti (skúšania bezpečnosti a skúšky na stanovenie rezíduí) |
IIIa.3A. |
Skúšanie bezpečnosti |
IIIa.3A1. |
Presné stanovenie totožnosti produktu a jeho účinných látok |
IIIa.3A2. |
Farmakológia |
IIIa.3A2.1. |
Farmakodynamika |
IIIa.3A2.2. |
Farmakokinetika |
IIIa.3A3. |
Toxikológia |
IIIa.3A3.1. |
Toxicita po jednorazovom podaní |
IIIa.3A3.2. |
Toxicita po opakovanom podaní |
IIIa.3A3.3. |
Znášanlivosť u cieľových druhov |
IIIa.3A3.4. |
Reprodukčná toxicita vrátane vývojovej toxicity |
IIIa.3A3.5. |
Genotoxicita |
IIIa.3A3.6. |
Karcinogenita |
IIIa.3A3.7. |
Výnimky |
IIIa.3A4. |
Ďalšie požiadavky |
IIIa.3A4.1. |
Osobitné štúdie |
IIIa.3A4.2. |
Pozorovania uskutočnené na ľuďoch |
IIIa.3A4.3. |
Vznik rezistencie a s tým spojeného rizika u ľudí |
IIIa.3A5. |
Bezpečnosť používateľa |
IIIa.3A6. |
Posúdenie environmentálneho rizika |
IIIa.3A6.1. |
Posúdenie environmentálneho rizika veterinárnych liekov, ktoré neobsahujú geneticky modifikované organizmy alebo z nich nepozostávajú |
IIIa.3A6.2. |
Posúdenie environmentálneho rizika veterinárnych liekov, ktoré obsahujú geneticky modifikované organizmy alebo z nich pozostávajú |
IIIa.3B. |
Skúšky na stanovenie rezíduí |
IIIa.3B1. |
Stanovenie totožnosti produktu |
IIIa.3B2. |
Deplécia rezíduí |
IIIa.3B3. |
Analytická metóda stanovenia rezíduí |
IIIa.4. |
ČASŤ 4: Dokumentácia o účinnosti (predklinické štúdie a klinické skúšanie) |
IIIa.4A. |
Predklinické štúdie |
IIIa.4A1. |
Farmakológia |
IIIa.4A1.1. |
Farmakodynamika |
IIIa.4A1.2. |
Farmakokinetika |
IIIa.4A2. |
Vznik rezistencie a s tým spojeného rizika u zvierat |
IIIa.4A3. |
Určenie a potvrdenie dávky |
IIIa.4A4. |
Znášanlivosť u cieľových druhov zvierat |
IIIa.4B. |
Klinické skúšania |
IIIa.4B1. |
Všeobecné zásady |
IIIa.4B2. |
Dokumentácia |
IIIa.4B2.1. |
Výsledky predklinických štúdií |
IIIa.4B2.2. |
Výsledky klinického skúšania |
ODDIEL IIIb |
POŽIADAVKY NA IMUNOLOGICKÉ VETERINÁRNE LIEKY |
IIIb.1. |
ČASŤ 1: Zhrnutie dokumentácie |
IIIb.2. |
ČASŤ 2: Dokumentácia o kvalite (fyzikálno-chemické, biologické a mikrobiologické informácie) |
IIIb.2.A. |
Opis produktu |
IIIb.2A1. |
Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie |
IIIb.2A2. |
Vývoj produktu |
IIIb.2B. |
Opis výrobnej metódy |
IIIb.2C. |
Výroba a kontrola vstupných surovín |
IIIb.2C1. |
Vstupné suroviny uvedené v liekopise |
IIIb.2C2. |
Vstupné suroviny neuvedené v liekopise |
IIIb.2C2.1. |
Vstupné suroviny biologického pôvodu |
IIIb.2C2.2. |
Vstupné suroviny nebiologického pôvodu |
IIIb.2D. |
Kontrolné skúšky v priebehu výrobného procesu |
IIIb.2E. |
Kontrolné skúšky hotového lieku |
IIIb.2F. |
Rovnorodosť jednotlivých šarží |
IIIb.2G. |
Testy na stabilitu |
IIIb.2H. |
Iné informácie |
IIIb.3. |
ČASŤ 3: Dokumentácia o bezpečnosti (skúšania bezpečnosti a skúšky na stanovenie rezíduí) |
IIIb.3A. |
Všeobecné požiadavky |
IIIb.3B. |
Predklinické štúdie |
IIIb.3C. |
Klinické skúšania |
IIIb.3D. |
Posúdenie environmentálneho rizika |
IIIb.3E. |
Posúdenie požadované pri veterinárnych liekoch, ktoré obsahujú geneticky modifikované organizmy alebo z nich pozostávajú |
IIIb.3F. |
Skúšky na stanovenie rezíduí, ktoré sa majú zahrnúť do predklinických štúdií |
IIIb.4. |
ČASŤ 4: Dokumentácia o účinnosti (predklinické štúdie a klinické skúšanie) |
IIIb.4A. |
Všeobecné požiadavky |
IIIb.4B. |
Predklinické štúdie |
IIIb.4C. |
Klinické skúšania |
ODDIEL IV |
POŽIADAVKY NA OSOBITNÉ ŽIADOSTI O REGISTRÁCIU |
IV.1. |
Žiadosti o registráciu generických veterinárnych liekov |
IV.2. |
Žiadosti o registráciu hybridných veterinárnych liekov |
IV.3. |
Žiadosti o registráciu kombinovaných veterinárnych liekov |
IV.4. |
Žiadosti založené na informovanom súhlase |
IV.5. |
Žiadosti založené na bibliografických údajoch |
IV.6. |
Žiadosti týkajúce sa obmedzených trhov |
IV.7. |
Žiadosti predložené za výnimočných okolností |
ODDIEL V |
POŽIADAVKY NA ŽIADOSTI O REGISTRÁCIU PRE URČITÉ VETERINÁRNE LIEKY |
V.1. |
Veterinárne lieky na nové liečebné použitie |
V.1.1. |
Všeobecné požiadavky |
V.1.2. |
Požiadavky na kvalitu |
V.1.3. |
Požiadavky na bezpečnosť |
V.1.4. |
Požiadavky na účinnosť |
V.1.5. |
Osobitné požiadavky na údaje pre konkrétne typy liekov na nové liečebné použitie |
V.1.5.1. |
Zásady |
V.1.5.2. |
Veterinárne lieky určené na génovú terapiu |
V.1.5.3. |
Regeneračné lieky, tkanivové inžinierstvo a veterinárne lieky určené na bunkovú terapiu |
V.1.5.4. |
Veterinárny liek osobitne určený na fágovú terapiu |
V.1.5.5. |
Veterinárny liek vychádzajúci z nanotechnológií |
V.1.5.6. |
RNA antisense terapeutické produkty a RNA interferenčné terapeutické produkty |
V.2. |
Základná dokumentácia k antigénu vakcíny |
V.3. |
Dokumentácia pre viac kmeňov |
V.4. |
Technologické platformy pre vakcíny |
V.5. |
Registrované homeopatické veterinárne lieky |
ODDIEL I
VŠEOBECNÉ ZÁSADY A POŽIADAVKY
I.1. Všeobecné zásady
I.1.1. Sprievodná dokumentácia k žiadosti o registráciu podľa článkov 8 a 18 až 25 sa predkladá v súlade s požiadavkami stanovenými v tejto prílohe a zohľadňuje usmerňovacie dokumenty uverejnené Komisiou a požiadavky na elektronický formát uverejnené agentúrou.
I.1.2. Pri zostavovaní dokumentácie k žiadosti o registráciu žiadatelia zohľadňujú aj najnovšie poznatky o veterinárnych liekoch a vedecké usmernenia týkajúce sa kvality, bezpečnosti a účinnosti veterinárnych liekov uverejnené agentúrou.
I.1.3. V prípade veterinárnych liekov sa na príslušné časti dokumentácie vzťahujú všetky relevantné monografie Európskeho liekopisu vrátane všeobecných monografií a všeobecných kapitol.
I.1.4. Výrobné procesy účinnej látky (látok) a hotového lieku musia byť v súlade so správnou výrobnou praxou (SVP).
I.1.5. V žiadosti sa uvádzajú všetky informácie, ktoré sú rozhodujúce pre hodnotenie príslušného veterinárneho lieku, či už sú pre liek priaznivé alebo nepriaznivé. Uvedú sa najmä všetky významné údaje týkajúce sa akýchkoľvek nedokončených alebo prerušených štúdií alebo pokusov týkajúcich sa daného veterinárneho lieku.
I.1.6. Farmakologické štúdie, toxikologické štúdie, štúdie na stanovenie rezíduí a predklinické štúdie sa vykonávajú v súlade s ustanoveniami týkajúcimi sa správnej laboratórnej praxe (SLP) stanovenými v smerniciach Európskeho parlamentu a Rady 2004/10/ES ( 14 ) a 2004/9/ES ( 15 ).
I.1.7. Všetky pokusy na zvieratách sa vykonávajú s prihliadnutím na zásady stanovené v smernici 2010/63/EÚ bez ohľadu na miesto vykonania pokusov.
I.1.8. Posúdenie environmentálneho rizika spojené s prepustením veterinárnych liekov, ktoré obsahujú geneticky modifikované organizmy (GMO) alebo z nich pozostávajú v zmysle článku 2 smernice 2001/18/ES, sa poskytne v dokumentácii ako samostatný dokument. Informácie sa predkladajú v súlade s ustanoveniami smernice 2001/18/ES, pričom sa zohľadňujú usmernenia uverejnené Komisiou.
I.1.9. Žiadateľ v časti 1 dokumentácie k žiadosti o registráciu potvrdí, že všetky predložené údaje týkajúce sa kvality, bezpečnosti a účinnosti veterinárneho lieku vrátane verejne dostupných údajov nepodliehajú ochrane technickej dokumentácie.
I.2. Požiadavky na zloženie dokumentácie
Každá dokumentácia k žiadosti o registráciu veterinárneho lieku pozostáva z týchto častí:
I.2.1. Časť 1: Zhrnutie dokumentácie
Časť 1 obsahuje administratívne informácie uvedené v prílohe I takto:
Časť 1A: body 1 až 4 a 6.1 až 6.4;
Časť 1B: bod 5;
Časť 1C: Bod 6.5.
Pokiaľ ide o časť 1B bod 5.1 v súvislosti s článkom 35 ods. 1 písm. l), žiadosť, v ktorej sa navrhuje klasifikácia veterinárneho lieku ako „nie je viazaný na veterinárny predpis“, obsahuje kritické preskúmanie charakteristických vlastností lieku s cieľom odôvodniť vhodnosť takejto klasifikácie s prihliadnutím na bezpečnosť cieľových a necieľových zvierat, verejné zdravie, ako aj bezpečnosť životného prostredia, ako sa uvádza v kritériách stanovených v článku 34 ods. 3 písm. a) až g).
Každá kritická správa experta sa pripraví na základe vedeckých poznatkov v čase podania žiadosti. Obsahuje hodnotenie rôznych skúšok a pokusov, ktoré sa nachádzajú v registračnej dokumentácii, a zameriava sa na všetky relevantné aspekty týkajúce sa hodnotenia kvality, bezpečnosti a účinnosti veterinárneho lieku. Uvádza podrobné výsledky predložených skúšok a pokusov a presné bibliografické odkazy. Poskytnú sa kópie citovaných bibliografických odkazov.
Kritické správy expertov podpíšu a datujú autori uvedených správ a pripoja sa údaje o vzdelaní, odbornej príprave a pracovných skúsenostiach autora. Uvedie sa profesionálny vzťah autora k žiadateľovi.
Kritické správy expertov a dodatky obsahujú presné a jasné krížové odkazy na informácie obsiahnuté v technickej dokumentácii.
Ak sa časť 2 predkladá vo formáte spoločného technického dokumentu (CTD), pre kritickú správu experta o kvalite sa použije celkový súhrn kvality (QOS).
Pokiaľ ide o časti 3 a 4, kritická správa experta obsahuje aj tabuľkové zhrnutie všetkej technickej dokumentácie a príslušných predložených údajov.
I.2.2. Časť 2: Dokumentácia o kvalite (fyzikálno-chemické, biologické alebo mikrobiologické informácie)
1. Pokiaľ ide o účinné látky a hotový veterinárny liek, informácie o farmaceutickej kvalite (fyzikálno-chemické, biologické alebo mikrobiologické) zahŕňajú údaje o výrobnom procese, charakteristikách a vlastnostiach, o postupoch a požiadavkách na kontrolu kvality, o stabilite, ako aj opis zloženia, vývoja a podoby veterinárneho lieku.
2. Uplatňujú sa všetky monografie vrátane špecifických monografií, všeobecných monografií a všeobecných kapitol Európskeho liekopisu. V prípade imunologických veterinárnych liekov sa uplatňujú všetky monografie vrátane špecifických monografií, všeobecných monografií a všeobecných kapitol Európskeho liekopisu, pokiaľ nie je stanovené inak. Ak neexistuje monografia Európskeho liekopisu, môže sa použiť monografia liekopisu členského štátu. Ak látka nie je opísaná ani v Európskom liekopise, ani v liekopise členského štátu, môže sa uznať aj zhoda s liekopisnou monografiou tretej krajiny, ak sa preukáže jej vhodnosť; v takýchto prípadoch žiadateľ predloží kópiu monografie s priloženým prekladom v prípade potreby. Predložia sa údaje s cieľom preukázať, že v rámci monografie je možné adekvátne kontrolovať kvalitu látky.
3. Ak sa použijú iné skúšky ako tie, ktoré sú uvedené v liekopise, použitie takýchto skúšok sa zdôvodní poskytnutím dôkazu, že materiály, ak by sa skúšali v súlade s liekopisom, by spĺňali požiadavky na kvalitu príslušnej liekopisnej monografie.
4. Všetky skúšobné postupy pre analýzu a kontrolu kvality zohľadňujú stanovené usmernenia a požiadavky. Poskytnú sa výsledky validačných štúdií. Všetky skúšobné postupy sú opísané s dostatočnou podrobnosťou tak, aby ich bolo možné zopakovať v rámci skúšok kontroly vykonávaných na požiadanie príslušného orgánu a aby ich príslušný orgán mohol riadne posúdiť. Každý špeciálny prístroj a každé zariadenie, ktoré sa môže použiť, sa opíše vhodným spôsobom a v prípade potreby sa pripojí nákres. Zloženie laboratórnych činidiel sa doplní, ak je to potrebné, spôsobom ich prípravy. V prípade skúšobných postupov uvedených v Európskom liekopise alebo v liekopise príslušného členského štátu sa tento opis môže nahradiť presným odkazom na príslušný liekopis.
5. Prípadne sa použije chemický a biologický referenčný materiál z Európskeho liekopisu. Ak sa použijú iné referenčné materiály a normy, treba ich určiť a podrobne opísať.
6. Farmaceutické údaje o kvalite (fyzikálno-chemické, biologické alebo mikrobiologické) týkajúce sa účinnej látky a/alebo hotového lieku sa môžu zahrnúť do dokumentácie vo formáte spoločného technického dokumentu (CTD).
7. V prípade biologických veterinárnych liekov vrátane imunologických liekov sa do dokumentácie zahrnú informácie o rozpúšťadlách potrebných na prípravu finálneho produktu. Biologický veterinárny liek sa považuje za jeden liek, aj keď je na prípravu rôznych foriem finálneho produktu potrebné použiť viac ako jedno rozpúšťadlo, čo môže vychádzať z rôznych spôsobov a metód podania. Rozpúšťadlá dodávané s biologickými veterinárnymi liekmi sa môžu baliť spolu s liekovkami účinnej látky alebo samostatne.
8. V súlade so smernicou 2010/63/EÚ a s Európskym dohovorom o ochrane stavovcov využívaných na pokusné a iné vedecké účely sa skúšky vykonávajú tak, aby sa pri nich používal minimálny počet zvierat a spôsobila najmenšia bolesť, utrpenie, strach alebo trvalé poškodenie. Ak je k dispozícii, použije sa alternatívny test in vitro, ak vedie k nahradeniu alebo obmedzeniu používania zvierat alebo zníženiu utrpenia.
I.2.3. Časť 3: Dokumentácia o bezpečnosti (skúšania bezpečnosti a skúšky na stanovenie rezíduí)
1. Dokumentácia o štúdiách bezpečnosti zahŕňa:
syntézu skúšok, ktoré boli vykonané v súlade s touto časťou, s podrobnými odkazmi na uverejnenú literatúru obsahujúcu objektívny rozbor všetkých získaných výsledkov. Vynechanie akýchkoľvek uvedených skúšok alebo pokusov a zahrnutie alternatívneho typu štúdie sa uvedie a prerokuje;
vyhlásenie o súlade predklinických štúdií so SLP, v relevantných prípadoch aj s pojednaním o možnom prínose akejkoľvek štúdie, ktorá nie je v súlade so SLP, k celkovému hodnoteniu rizika spolu s odôvodnením nesúladu so SLP.
2. Dokumentácia pozostáva z týchto častí:
zoznam všetkých štúdií a pokusov zahrnutých v dokumentácii;
zdôvodnenie vynechania akéhokoľvek typu štúdie a pokusu;
vysvetlenie zaradenia alternatívneho typu štúdie alebo pokusu;
rozbor prínosu, ktorý môže mať akákoľvek štúdia alebo pokus, ktoré nie sú v súlade so SLP, k celkovému hodnoteniu rizika, a odôvodnenie stavu nesúladu so SLP.
I.2.4. Časť 4: Dokumentácia o účinnosti (predklinické štúdie a klinické skúšanie)
1. Do dokumentácie o účinnosti sa zahrnú všetky predklinické a klinické dokumenty, či už priaznivé alebo nepriaznivé pre veterinárne lieky, s cieľom umožniť objektívne celkové hodnotenie rovnováhy výhod a rizika lieku.
2. Dokumentácia o štúdiách účinnosti zahŕňa:
syntézu skúšok, ktoré boli vykonané v súlade s touto časťou, s podrobnými odkazmi na uverejnenú literatúru obsahujúcu objektívny rozbor všetkých získaných výsledkov. Vynechanie akýchkoľvek uvedených skúšok alebo pokusov a zahrnutie alternatívneho typu štúdie sa uvedie a prerokuje;
vyhlásenie o súlade predklinických štúdií so SLP, v relevantných prípadoch aj s pojednaním o možnom prínose akejkoľvek štúdie, ktorá nie je v súlade so SLP, k celkovému hodnoteniu rizika spolu s odôvodnením nesúladu so SLP.
3. Dokumentácia pozostáva z týchto častí:
zoznam všetkých štúdií zahrnutých v dokumentácii;
zdôvodnenie vynechania akéhokoľvek typu štúdie;
vysvetlenie zaradenia alternatívneho typu štúdie.
4. Účelom pokusov opísaných v tejto časti je preukázať účinnosť daného veterinárneho lieku. Všetky tvrdenia žiadateľa o vlastnostiach, účinkoch a používaní príslušného lieku musia byť plne podporené výsledkami špecifických pokusov uvedenými v žiadosti o registráciu.
5. Pri vykonávaní všetkých skúšok účinnosti sa v plnej miere prihliada na podrobný protokol o pokuse, ktorý sa písomne zaznamená ešte pred začatím daného pokusu. Dodržiavanie zásad dobrých podmienok pokusných zvierat podlieha veterinárnemu dohľadu, pričom sa na ne v plnej miere prihliada už pri vypracovaní protokolu akéhokoľvek pokusu a počas vykonávania samotného pokusu.
6. Klinické skúšania (terénne pokusy) sa vykonávajú v súlade so zavedenými zásadami správnej klinickej praxe okrem opodstatnených prípadov.
7. Pred začatím akéhokoľvek terénneho pokusu sa po informovanom súhlase musí získať a zdokladovať súhlas vlastníka zvierat, ktoré sa majú v rámci skúšania použiť. Vlastníkovi je nutné písomne oznámiť najmä tie dôsledky vyplývajúce z účasti zvierat na pokuse, ktoré majú vplyv na následné odstránenie liečených zvierat alebo na produkciu potravín z týchto zvierat.
I.2.5. Podrobné požiadavky na rôzne typy veterinárnych liekov alebo registračných dokumentácií
1. Podrobné požiadavky na rôzne typy veterinárnych liekov alebo osobitné typy registračných dokumentácií sú uvedené v týchto oddieloch tejto prílohy:
Oddiel II opisuje štandardizované požiadavky pre žiadosti týkajúce sa veterinárnych liekov iných, ako sú biologické veterinárne lieky.
Oddiel III opisuje štandardizované požiadavky pre žiadosti týkajúce sa biologických veterinárnych liekov:
Oddiel IIIa opisuje štandardizované požiadavky pre žiadosti týkajúce sa biologických veterinárnych liekov iných, ako sú imunologické veterinárne lieky.
Oddiel IIIb opisuje štandardizované požiadavky pre žiadosti týkajúce sa imunologických veterinárnych liekov.
Oddiel IV opisuje požiadavky na dokumentáciu pre osobitné typy registračných dokumentácií.
Oddiel V opisuje požiadavky na dokumentáciu pre osobitné typy veterinárnych liekov.
ODDIEL II
*POŽIADAVKY NA VETERINÁRNE LIEKY INÉ, AKO SÚ BIOLOGICKÉ VETERINÁRNE LIEKY
Nasledujúce podrobné požiadavky sa uplatňujú na veterinárne lieky iné, ako sú biologické veterinárne lieky, okrem prípadov, ak je stanovené inak v oddiele IV.
II.1. Časť 1: Zhrnutie dokumentácie
Pozri oddiel I.
II.2. Časť 2: Dokumentácia o kvalite (fyzikálno-chemické, biologické alebo mikrobiologické informácie)
II.2A. Opis produktu
II.2A1. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie
1. Pod pojmom „kvalitatívne zloženie všetkých zložiek lieku“ sa rozumie označenie a opis:
účinnej látky alebo látok;
pomocných látok, zložiek pomocných látok, bez ohľadu na ich charakter alebo použité množstvo, vrátane farbív, konzervačných látok, adjuvansov, stabilizátorov, zahusťovacích látok, emulgátorov, chuťových a aromatických látok;
iných zložiek vonkajšieho obalenia veterinárnych liekov, ako sú kapsule, želatínové kapsule, intraruminálne zariadenia určené na prehltnutie alebo iné podanie zvieratám;
všetky dôležité informácie týkajúce sa vnútorného obalu, prípadne aj vonkajšieho obalu, a v prípade potreby aj spôsob jeho uzatvárania spolu s podrobnosťami o zariadeniach, pomocou ktorých sa liek používa alebo podáva a ktoré sa dodávajú spolu s liekom.
2. Pod pojmom „zvyčajná terminológia“, ktorá sa má používať pri opise zložiek veterinárnych liekov, sa napriek uplatňovaniu ostatných ustanovení článku 8 rozumie:
v prípade látok uvedených v Európskom liekopise alebo ak v ňom daná látka nie je uvedená, tak v národnom liekopise niektorého z členských štátov – hlavný názov uvedený v záhlaví príslušnej monografie spolu s odkazom na príslušný liekopis;
v prípade iných látok – medzinárodný nechránený názov odporúčaný Svetovou zdravotníckou organizáciou (WHO), ktorý môže byť sprevádzaný iným nechráneným názvom, alebo ak to nie je možné, presné vedecké označenie;
zložky, ktoré nemajú medzinárodný nechránený názov ani presné vedecké označenie, sa opíšu vo vyhlásení o tom, ako a z čoho sa pripravili a prípadne sa doplnia všetky iné dôležité podrobnosti;
v prípade farbív – označenie kódom „E“ priradeným k daným farbivám smernicou Európskeho parlamentu a Rady 2009/35/EHS.
3. Na uvedenie kvantitatívneho zloženia všetkých účinných a pomocných látok veterinárnych liekov je potrebné v závislosti od danej liekovej formy uviesť pre každú účinnú látku a každú pomocnú látku hmotnosť alebo počet jednotiek biologickej aktivity na jednotku dávky alebo jednotku hmotnosti či objemu.
4. Jednotky biologickej aktivity sa používajú pre látky, ktoré nemožno definovať chemicky. Ak existuje definovaná medzinárodná jednotka biologickej aktivity, použije sa. Ak medzinárodná jednotka nebola definovaná, jednotky biologickej aktivity sa vyjadria takým spôsobom, aby sa poskytli jednoznačné informácie o aktivite látok použitím jednotiek Európskeho liekopisu v relevantných prípadoch.
5. Kvantitatívne zloženie sa doplní:
v prípade jednodávkových liekov: hmotnosťou alebo jednotkami biologickej aktivity každej účinnej látky v jednodávkovom balení, zohľadňujúc v prípade potreby použiteľný objem lieku po rekonštitúcii;
v prípade veterinárnych liekov, ktoré sa podávajú po kvapkách: hmotnosťou alebo jednotkami biologickej aktivity každej účinnej látky v jednej kvapke alebo v počte kvapiek, ktorý zodpovedá 1 ml alebo 1 g prípravku;
v prípade liekových foriem, ktoré sa podávajú v meraných množstvách: hmotnosťou alebo jednotkami biologickej aktivity každej účinnej látky na merané množstvo.
6. Účinné látky vo forme zlúčenín alebo derivátov sa kvantitatívne opisujú prostredníctvom ich celkovej hmotnosti a ak je to potrebné alebo dôležité, prostredníctvom hmotnosti účinnej jednotky alebo jednotiek molekuly.
7. Pri veterinárnych liekoch obsahujúcich účinnú látku, ktorá je po prvý raz predmetom žiadosti o registráciu v Únii, kvantitatívne zloženie účinnej látky, ktorá je soľou alebo hydrátom, sa systematicky vyjadruje celkovou hmotnosťou účinnej jednotky alebo jednotiek molekuly. Všetky následne registrované veterinárne lieky v členských štátoch majú mať kvantitatívne zloženie uvedené pre tú istú účinnú látku rovnakým spôsobom.
II.2A2. Vývoj produktu
1. Predloží sa vysvetlenie týkajúce sa výberu zloženia, zložiek, balenia, zamýšľanej funkcie pomocných látok v hotovom lieku a výrobnej metódy vrátane zdôvodnenia výberu metódy a podrobností o použitých sterilizačných procesoch a/alebo aseptických postupoch hotového lieku. Toto vysvetlenie sa podporí vedeckými údajmi o vývoji daného lieku. Uvedie sa akýkoľvek prebytok spolu s jeho zdôvodnením. Mikrobiologické vlastnosti (mikrobiologická čistota a antimikrobiálna aktivita) a návod na použitie musia dokázať vhodnosť zamýšľaného použitia veterinárneho lieku, tak ako je uvedené v registračnej dokumentácii.
2. Štúdie o interakcii hotového lieku s primárnym obalom sa prikladajú vždy vtedy, keď sa riziko interakcie medzi liekom a jeho obalom považuje za možné, najmä však v prípade injekčných liekov.
3. Navrhované veľkosti balenia sa musia zdôvodniť, pokiaľ ide o navrhovanú cestu podania, dávkovanie a cieľové druhy, najmä pri antimikrobiálnych (účinných) látkach.
4. Ak sa spolu s hotovým liekom poskytuje aj dávkovacie zariadenie, musí sa preukázať presnosť dávky (dávok).
5. Ak sa pre použitie hotového lieku odporúča sprievodná skúška (napr. diagnostický test), poskytnú sa relevantné informácie o danej skúške.
6. Pre veterinárne lieky určené na zamiešanie do krmiva sa poskytnú informácie o pridanom množstve, inštrukciách pre zamiešanie, homogenite v krmive a kompatibilite/vhodnosti krmív.
II.2B. Opis výrobnej metódy
1. Opis výrobnej metódy priložený k žiadosti o registráciu podľa článku 8 musí byť vypracovaný spôsobom, ktorý ponúka primeraný prehľad povahy použitých operácií.
2. Na tento účel musí obsahovať aspoň:
aktuálne výrobné zloženie pre navrhovanú komerčnú veľkosť (veľkosti) šarže s kvantitatívnymi údajmi o všetkých použitých látkach. Všetky látky, ktoré sa môžu stratiť počas výroby, sa uvedú; uvedie sa akýkoľvek prebytok;
opis rôznych výrobných fáz s informáciami o prevádzkových podmienkach procesu, a to opisným spôsobom spolu s vývojovým diagramom procesu;
v prípade nepretržitej výroby všetky údaje týkajúce sa opatrení na zabezpečenie homogénnosti hotového lieku. Poskytnú sa informácie o tom, ako je dávka definovaná (vyjadrená napríklad ako časové obdobie alebo množstvo produktu a môže byť vyjadrená ako rozsah);
zoznam medzioperačných skúšok vrátane výrobnej fázy, v rámci ktorej sa dané skúšky vykonávajú, ako aj kritéria prijateľnosti;
experimentálne validačné štúdie výrobného procesu a v prípade potreby schéma validácie procesu výrobných šarží;
v prípade sterilných produktov, pri ktorých sa používajú neliekopisné sterilizačné podmienky, údaje o použitých sterilizačných procesoch a/alebo aseptických postupoch.
II.2C. Výroba a kontrola vstupných surovín
1. Na účely tohto bodu sa pod pojmom „vstupné suroviny“ rozumejú účinné látky, pomocné látky a obaly (vnútorný obal so systémom uzáveru a prípadne vonkajší obal a akákoľvek dávkovacie zariadenie dodávané spolu s veterinárnym liekom).
2. Dokumentácia musí zahŕňať špecifikácie a informácie o skúškach, ktoré sa vykonajú v rámci kontroly kvality všetkých šarží vstupných surovín.
3. Rutinné skúšky vykonávané na vstupných surovinách sa vykonávajú rovnakým spôsobom, ako je uvedené v dokumentácii.
4. V prípade, že Európske riaditeľstvo pre kvalitu liekov a zdravotnej starostlivosti vydalo pre vstupnú surovinu, účinnú látku alebo pomocnú látku certifikát vhodnosti, predstavuje tento certifikát odkaz na príslušnú monografiu Európskeho liekopisu.
5. V prípade odvolania sa na certifikát vhodnosti výrobca vydá žiadateľovi písomnú záruku, že výrobný proces nebol pozmenený od vydania certifikátu vhodnosti Európskym riaditeľstvom pre kvalitu liekov a zdravotnej starostlivosti. Ak je „kolónka prístupu“ v certifikáte vyplnená a podpísaná, považuje sa táto požiadavka za splnenú bez potreby ďalšieho uistenia.
6. Certifikáty analýzy sa pre vstupné suroviny predložia s cieľom preukázať zhodu s určenými špecifikáciami.
II.2C1. Účinná látka
1. Požadované údaje sa predkladajú jedným z troch spôsobov uvedených v bodoch 2 až 4.
2. Predkladajú sa tieto údaje:
poskytnú sa informácie o totožnosti, štruktúre a zozname fyzikálno-chemických a iných relevantných vlastností účinnej látky, najmä fyzikálno-chemických vlastností, ktoré potenciálne ovplyvňujú bezpečnosť a účinnosť účinnej látky. Ak je to relevantné, zahrnie sa v dôkazoch o molekulárnej štruktúre schematická sekvencia aminokyselín a relatívna molekulová hmotnosť;
informácie o výrobnom procese zahŕňajú opis výrobného procesu účinnej látky, ku ktorému sa žiadateľ pri výrobe účinnej látky zaväzuje. Uvedú sa všetky suroviny potrebné na výrobu účinnej látky alebo látok, s určením, v ktorom stupni výroby sa každá surovina použije. Poskytnú sa informácie o kvalite a kontrole týchto surovín. Poskytnú sa informácie preukazujúce, že tieto suroviny zodpovedajú normám primeraným k ich zamýšľanému použitiu.
Informácie o kontrole kvality zahŕňajú v prípade potreby skúšky (vrátane kritérií prijateľnosti) vykonané na každom kritickom stupni, informácie o kvalite a kontrole medziproduktov a validácii procesov a/alebo hodnotiace štúdie. Taktiež v prípade potreby zahŕňajú validačné údaje analytických metód uplatnených v súvislosti s účinnou látkou.
Informácie o nečistotách poukazujú na predpokladateľné nečistoty spoločne s úrovňami a povahou sledovaných nečistôt. Tieto informácie obsahujú v prípade potreby aj údaje o bezpečnosti týchto nečistôt.
3. Základná dokumentácia účinnej látky
V prípade nebiologickej účinnej látky môže žiadateľ zabezpečiť, aby výrobca účinnej látky poskytol informácie o účinnej látke v bode 2 priamo príslušným orgánom ako základnú dokumentáciu účinnej látky. V tomto prípade výrobca účinnej látky poskytne žiadateľovi všetky údaje (časť pre žiadateľa v základnej dokumentácii účinnej látky), ktoré môžu byť potrebné na to, aby žiadateľ prevzal zodpovednosť za veterinárny liek. Kópia údajov, ktoré poskytol výrobca účinnej látky žiadateľovi, sa zahrnie do dokumentácie o lieku. Výrobca účinnej látky písomne potvrdí žiadateľovi, že zabezpečí rovnorodosť jednotlivých šarží a nebude meniť výrobný proces alebo výrobné parametre bez toho, aby informoval žiadateľa.
4. Certifikát vhodnosti vydaný Európskym riaditeľstvom pre kvalitu liekov a zdravotnej starostlivosti
Poskytne sa certifikát vhodnosti a akékoľvek ďalšie údaje týkajúce sa liekovej formy, na ktoré sa nevzťahuje certifikát vhodnosti.
II.2C1.1. Účinné látky uvedené v liekopisoch
1. Účinné látky, ktoré spĺňajú podmienky Európskeho liekopisu, alebo ak neexistuje monografia Európskeho liekopisu, liekopisu niektorého z členských štátov, sa považujú za zložky, ktoré dostatočne spĺňajú ustanovenia článku 8. V tomto prípade sa opis analytických metód a postupov v každom príslušnom oddiele nahradí vhodným odkazom na príslušný liekopis.
2. Ak je špecifikácia uvedená v monografii Európskeho liekopisu alebo v národnom liekopise členského štátu z hľadiska zabezpečenia kvality danej látky nepostačujúca, môžu príslušné orgány požiadať žiadateľa o vhodnejšie špecifikácie vrátane kritérií prijateľnosti špecifických nečistôt s uznanými skúšobnými postupmi.
3. Príslušné orgány o tom informujú orgány zodpovedné pre predmetný liekopis. Držiteľ rozhodnutia o registrácii poskytne orgánom zodpovedným pre daný liekopis údaje o potvrdených nedostatkoch monografie a použité doplňujúce špecifikácie.
II.2C1.2. Účinné látky neuvedené v liekopisoch
1. Účinné látky, ktoré nie sú uvedené v žiadnom liekopise, sa opisujú vo forme monografie pod týmito záhlaviami:
názov zložky, ktorá spĺňa požiadavky bodu 2 časti II.2A1 sa doplní o všetky obchodné alebo vedecké synonymá;
definícia látky, ktorá je podobná definícii, ktorá sa používa v Európskom liekopise, sa doplní akýmkoľvek potrebným vysvetľujúcim dôkazom, najmä takým, ktorý sa týka molekulárnej štruktúry. Ak sa látky dajú opísať iba metódou ich výroby, opis musí byť dostatočne podrobný, aby charakterizoval látku, ktorá je stála aj zložením, aj účinkami;
metódy identifikácie možno opísať vo forme úplných výrobných techník používaných na výrobu danej látky a vo forme skúšok, ktoré by sa mali vykonávať rutinne;
skúšky na čistotu sa opisujú vo vzťahu ku každej očakávanej nečistote, najmä tých, ktoré môžu mať škodlivý účinok, a ak je to potrebné, tých, ktoré vzhľadom na kombináciu látok, na ktoré sa žiadosť vzťahuje, môžu nežiaduco ovplyvniť stabilitu príslušného lieku alebo skresliť výsledky analýz;
skúšky a kritéria prijateľnosti kontrolných parametrov týkajúcich sa hotového lieku, ako je sterilita, by mali byť opísané a príslušné metódy v prípade potreby zvalidované;
v prípade zložených látok rastlinného alebo živočíšneho pôvodu treba rozlišovať medzi prípadom, keď si farmakologické účinky vyžadujú chemickú, fyzikálnu alebo biologickú kontrolu účinných zložiek, a prípadom látok, ktoré obsahujú jednu alebo viacero skupín účinných látok s podobným účinkom, v prípade ktorých možno akceptovať jeden úhrnný skúšobný postup.
2. Týmito údajmi sa preukazuje, že navrhovaný súbor skúšobných postupov je dostatočný na kontrolu kvality účinných látok z určeného zdroja.
II.2C1.3. Fyzikálno-chemické vlastnosti, ktoré môžu ovplyvniť biologickú dostupnosť
Nasledujúce informácie týkajúce sa účinných látok musia byť súčasťou ich všeobecného opisu, ak od nich závisí biologická dostupnosť daného veterinárneho lieku:
kryštalická forma a rozpustnosť;
veľkosť častíc;
hydratácia;
rozdeľovací koeficient olej/voda;
hodnoty pK/pH.
Písmená a) až c) sa nevzťahujú na látky používané výhradne v roztokoch.
II.2C2. Pomocné látky
1. Pomocné látky, ktoré spĺňajú podmienky Európskeho liekopisu, alebo ak neexistuje monografia Európskeho liekopisu, liekopisu niektorého z členských štátov, sa považujú za zložky, ktoré dostatočne spĺňajú ustanovenia článku 8. V tomto prípade sa opis analytických metód a postupov môže v každom príslušnom oddiele nahradiť podrobným odkazom na príslušný liekopis. V prípade potreby sa k požiadavkám monografie doplnia dodatočné skúšky kontrolných parametrov, ako sú veľkosť častíc, sterilita a/alebo zvyškové rozpúšťadlá.
2. V prípade, že neexistuje liekopisná monografia, navrhnú a zdôvodnia sa špecifikácie. Uplatňujú sa požiadavky na špecifikácie účinných látok stanovené v bode 1 písmenách a) až e) časti II.2C1.2. Uvedú sa navrhované metódy a ich podporné validačné údaje.
3. Predloží sa vyhlásenie, ktorým sa potvrdí, že farbivá určené na zaradenie do veterinárnych liekov spĺňajú požiadavky smernice Európskeho parlamentu a Rady 2009/35/ES ( 16 ) s výnimkou prípadov, keď sa žiadosť o registráciu týka určitých veterinárnych liekov na lokálne použitie, ako sú liečebné obojky a ušné štítky.
4. Predloží sa vyhlásenie, ktorým sa potvrdí, že použité farbivá spĺňajú kritériá čistoty stanovené v nariadení Komisie (EÚ) č. 231/2012 ( 17 ).
5. Pre nové pomocné látky, teda pomocné látky po prvý raz použité v Únii vo veterinárnom lieku alebo pri novej ceste jeho podávania, sa poskytnú údaje o ich výrobe, charakterizácii a kontrolách s odkazmi na podporné údaje o bezpečnosti, a to klinickej i neklinickej. V prípade farbív sa považujú za dostatočné vyhlásenia o súlade uvedené v bodoch 3 a 4.
II.2C3. Balenie (obaly a systémy uzáveru)
II.2C3.1. Účinná látka
1. Uvedú sa informácie o obale a jeho systéme uzáveru pre účinnú látku vrátane identifikácie každého vnútorného obalového materiálu a jeho špecifikácií. Úroveň požadovaných informácií sa určí v závislosti od fyzikálneho skupenstva účinnej látky (kvapalné, pevné).
2. Ak sa predloží certifikát vhodnosti pre účinnú látku z navrhovaného zdroja a špecifikuje obal a jeho systém uzáveru, tieto podrobné informácie pre účinnú látku z tohto zdroja sa môžu nahradiť odkazom na platný certifikát vhodnosti.
3. Ak sa predloží základná dokumentácia účinnej látky z navrhovaného zdroja a špecifikuje obal a jeho systém uzáveru, tieto podrobné informácie pre účinnú látku z tohto zdroja sa môžu nahradiť odkazom na základnú dokumentáciu účinnej látky.
II.2C3.2. Hotový liek
1. Uvedú sa informácie o obale a jeho systéme uzáveru a akomkoľvek zariadení pre hotový liek vrátane identifikácie každého vnútorného obalového materiálu a jeho špecifikácií. Úroveň požadovaných informácií sa určí v závislosti od cesty podania veterinárneho lieku a fyzikálneho skupenstva formy dávky (kvapalné, pevné).
2. V prípade, že neexistuje liekopisná monografia, navrhnú a zdôvodnia sa špecifikácie obalového materiálu.
3. V prípade obalových materiálov, ktoré sa v Únii používajú po prvýkrát a ktoré sú v kontakte s liekom, sa predkladajú informácie o ich zložení, výrobe a bezpečnosti.
II.2C4. Látky biologického pôvodu
1. Poskytnú sa informácie o zdroji, spracovaní, charakterizácii a kontrole všetkých materiálov biologického pôvodu (ľudského, živočíšneho, rastlinného alebo z mikroorganizmov) použitých pri výrobe veterinárnych liekov vrátane údajov o vírusovej bezpečnosti v súlade s príslušnými usmerneniami.
2. Poskytne sa dokumentácia na preukázanie skutočnosti, že suroviny pochádzajúce z druhov zvierat náchylných na prenos TSE (prenosná spongiformná encefalopatia) sú v súlade s Oznámením o pokynoch pre minimalizáciu rizika prenosu pôvodcov spongiformnej encefalopatie prostredníctvom humánnych a veterinárnych liekov, ako aj s príslušnou monografiou Európskeho liekopisu. Na preukázanie súladu sa môžu použiť certifikáty vhodnosti vydané Európskym riaditeľstvom pre kvalitu liekov a zdravotnej starostlivosti s odkazom na príslušnú monografiu Európskeho liekopisu.
II.2D. Kontrolné skúšky vykonávané na izolovaných medziproduktoch počas výrobného procesu
1. Na účely tejto časti „izolovaný medziprodukt“ znamená čiastočne spracovaný materiál, ktorý sa môže skladovať na určitý čas a ktorý prejde ďalším krokom (krokmi) spracovania predtým, ako sa stane hotovým liekom.
2. Pre každý medziprodukt sa stanovia špecifikácie a v prípade potreby sa opíšu a zvalidujú analytické metódy.
3. Uvedú sa informácie o primárnom obale medziproduktu, ak sa líši od informácií týkajúcich sa hotového lieku.
4. Čas použiteľnosti a podmienky uchovávania medziproduktu sa vymedzia na základe údajov vyplývajúcich zo štúdií na stabilitu.
II.2E. Kontrolné skúšky hotového lieku
1. Pri kontrole hotového lieku sa za šaržu hotového lieku považuje šarža zložená zo všetkých jednotiek akejkoľvek liekovej formy vyrobených z rovnakého pôvodného množstva materiálu, ktoré prešli rovnakou sériou výrobných a/alebo sterilizačných operácií. V prípade nepretržitej výroby môže byť veľkosť šarže vyjadrená ako časové obdobie alebo množstvo lieku a môže byť vyjadrená ako rozsah.
2. Musia sa uviesť skúšky vykonané na hotovom lieku. Musí sa poskytnúť odôvodnenie navrhovanej špecifikácie. Musí sa odôvodniť frekvencia skúšok, ktoré sa nevykonávajú rutinne. Musia sa uviesť kritériá prijateľnosti týkajúce sa prepúšťania.
3. Do dokumentácie sa zahrnú podrobnosti týkajúce sa skúšok kontroly pri prepustení hotového lieku a ich validácia. Odovzdávajú sa v súlade s nasledujúcimi požiadavkami.
4. Pri použití skúšobných postupov a kritérií prijateľnosti iných, ako sú uvedené v príslušných monografiách a všeobecných kapitolách Európskeho liekopisu alebo v prípade, že v ňom nie sú uvedené, v liekopise členského štátu, je nutné predložiť dôkaz, že príslušný hotový liek, ak by bol podrobený skúškam podľa týchto monografií, by spĺňal požiadavky na kvalitu daného liekopisu pre príslušnú liekovú formu.
II.2E1. Všeobecné charakteristické vlastnosti hotového lieku
1. Niektoré skúšky všeobecných charakteristických vlastností lieku musia byť vždy súčasťou skúšok hotového lieku. Tieto skúšky sa týkajú, kde je to možné, kontroly priemerných hmotností/objemov a ich maximálnych odchýlok, mechanických a fyzikálnych skúšok, vzhľadu, fyzikálnych vlastností, ako je pH alebo veľkosť častíc. Žiadateľ uvedie pre každú z týchto charakteristických vlastností normy a kritériá prijateľnosti.
2. Podmienky skúšok, prípadne použité vybavenie/zariadenia a normy musia byť vždy, keď nie sú uvedené v Európskom liekopise alebo liekopise členského štátu, opísané s dostatočnou podrobnosťou; to isté platí aj v prípadoch, keď metódy predpísané v liekopisoch nie sú použiteľné.
II.2E2. Stanovenie totožnosti a obsahu účinných látok
1. Stanovenie totožnosti a obsahu účinných látok sa vykonáva buď na reprezentatívnej vzorke výrobnej šarže, alebo individuálnou analýzou daného počtu jednotiek dávky.
2. Ak to nie je primerane preukázané, maximálna povolená odchýlka obsahu účinnej látky v hotovom lieku nemá v čase výroby presiahnuť ± 5 %.
3. V niektorých prípadoch predovšetkým v zložitých zmesiach, v ktorých by si stanovenie obsahu účinných látok, ktoré sú veľmi početné alebo sú prítomné vo veľmi nízkych množstvách, vyžadovalo komplikované skúšanie na každej vyrobenej šarži, možno takéto stanovenie obsahu jednej alebo viacerých účinných látok v hotovom lieku vynechať pod podmienkou, že takéto skúšky sa vykonajú na medzistupňoch výrobného procesu. Túto zjednodušenú techniku však nemožno rozšíriť aj na charakterizáciu daných látok. Treba ju doplniť o metódu kvantitatívneho hodnotenia, ktorá umožňuje príslušnému orgánu overiť zhodu lieku s jeho špecifikáciami po registrácii.
4. V prípade, že primerané informácie o kvalite daného lieku nemožno poskytnúť fyzikálno-chemickými postupmi, je nutné vykonať biologické skúšky in vivo alebo in vitro. Súčasťou takéhoto skúšania musia byť, kedykoľvek je to možné, referenčné materiály a štatistická analýza umožňujúca výpočet hraníc spoľahlivosti. Ak tieto skúšky nemožno vykonať na hotovom lieku, možno ich vykonať v medzistupni výroby, čo najneskôr vo výrobnom procese.
5. Uvedú sa maximálne prijateľné limity jednotlivých a celkových degradačných produktov bezprostredne po výrobe. Uvedie sa odôvodnenie pre zaradenie degradačných produktov do špecifikácie alebo ich vylúčenie zo špecifikácie.
II.2E3. Stanovenie totožnosti a obsahu pomocných látok
Skúška totožnosti a skúška na určenie horného a dolného limitu sú povinné pre každú jednotlivú antimikrobiálnu konzervačnú látku a pre akúkoľvek pomocnú látku, ktoré môžu ovplyvniť biodostupnosť účinnej látky, pokiaľ biodostupnosť nie je zaručená inými vhodnými skúškami. Skúška totožnosti a skúška na určenie horného a dolného limitu sú povinné pre akýkoľvek antioxidant a akúkoľvek pomocnú látku, ktoré môžu nežiaduco ovplyvniť fyziologické funkcie, pričom skúška na určenie dolného limitu sa vykoná aj pre antioxidanty pri prepustení lieku.
II.2E4. Mikrobiologické kontroly
Podrobnosti týkajúce sa mikrobiologických skúšok na sterilitu a prítomnosť bakteriálnych endotoxínov musia byť súčasťou analytických údajov, a to vždy, keď je nutné takéto skúšky vykonávať rutinne s cieľom overenia kvality príslušného lieku.
II.2E5. Rovnorodosť jednotlivých šarží
S cieľom zabezpečiť, aby bola kvalita lieku konzistentná v rámci jednotlivých šarží a preukázať súlad so špecifikáciou, je potrebné predložiť údaje o šarži, ktoré poskytnú výsledky všetkých skúšok vykonaných vo všeobecnosti na [3] šaržiach vyrobených v navrhovanom výrobnom mieste (miestach) podľa opísaného výrobného procesu.
II.2E6. Ostatné kontroly
Všetky ostatné skúšky, ktoré sa považujú za potrebné na potvrdenie kvality lieku, sa musia kontrolovať.
II.2F. Test na stabilitu
II.2F1. Účinná látka
1. Je potrebné určiť obdobie pre opakovanie skúšok (re-test periódu) a podmienky uchovávania účinnej látky okrem prípadov, v ktorých výrobca hotového lieku vykonal opakované skúšky účinnej látky v plnom rozsahu bezprostredne pred jej použitím vo výrobe hotového lieku.
2. Predložia sa údaje o stabilite s cieľom poskytnúť dôkazy o tom, ako sa kvalita účinnej látky časovo mení pod vplyvom rôznych environmentálnych faktorov, a prípadne na podporu vymedzenej re-test periódy a podmienok uchovávania. Predloží sa typ vykonaných štúdií na stabilitu, použité protokoly, analytické postupy a ich validácia spolu s podrobnými výsledkami.
3. Ak je pre účinnú látku dostupný certifikát vhodnosti z navrhovaného zdroja a je v ňom uvedená re-test perióda a podmienky uchovávania, údaje o stabilite pre účinnú látku z uvedeného zdroja možno nahradiť odkazom na platný certifikát vhodnosti.
4. Ak sa predloží základná dokumentácia účinnej látky z navrhovaného zdroja a špecifikujú sa údaje o stabilite, podrobné informácie o stabilite účinnej látky z tohto zdroja možno nahradiť odkazom na základnú dokumentáciu účinnej látky.
II.2F2. Hotový liek
1. Predkladá sa opis posúdení, na základe ktorých žiadateľ stanovil navrhnutý čas použiteľnosti, odporúčané podmienky uchovávania a špecifikáciu na konci času použiteľnosti.
2. Predloží sa typ vykonaných štúdií na stabilitu, použité protokoly, analytické postupy a ich validácia spolu s podrobnými výsledkami.
3. Ak si akýkoľvek hotový liek pred podaním vyžaduje rekonštitúciu alebo zriedenie, sú požadované aj údaje o navrhovanom čase použiteľnosti a špecifikácii pre rekonštituovaný/zriedený liek, podporené príslušnými štúdiami na stabilitu.
4. V prípade viacdávkových obalov sa v prípade potreby predkladajú údaje o stabilite na zdôvodnenie času použiteľnosti lieku po prvom načatí alebo otvorení a definuje sa špecifikácia v čase použiteľnosti.
5. Ak je pravdepodobné, že hotový liek môže degradovať, žiadateľ musí dané degradačné produkty uviesť a určiť metódy stanovenia ich totožnosti, ako aj použité skúšobné postupy.
6. Ak údaje o stabilite poukazujú na pokles obsahu účinných látok pri uchovávaní, opis kontrolných skúšok hotového lieku musí zahŕňať, ak je to vhodné, chemické a ak je to potrebné, toxikologicko-farmakologické preskúmanie zmien, ktorými daná látka prešla, a prípadne charakterizáciu a/alebo stanovenie obsahu degradačných produktov.
7. Uvedie a zdôvodni sa maximálny prijateľný limit individuálnych a celkových degradačných produktov na konci času použiteľnosti.
8. Na základe výsledkov testu na stabilitu sa uvedú a zdôvodnia testy a ich kritériá prijateľnosti, ktoré sa vykonávajú na hotovom lieku v priebehu času použiteľnosti.
9. Závery obsahujú výsledky analýz, ktoré odôvodňujú navrhovaný čas použiteľnosti a ak je to vhodné, čas použiteľnosti po otvorení za odporúčaných podmienok uchovávania.
10. Okrem toho sa v prípade veterinárnych liekov určených na zamiešanie do krmiva poskytnú informácie o stabilite a navrhovanom čase použiteľnosti po zamiešaní do krmiva. Poskytnú sa aj špecifikácie medikovaného krmiva, pri výrobe ktorého sa použili tieto veterinárne lieky v súlade s odporúčanými inštrukciami na použitie.
II.2G. Iné informácie
Informácie týkajúce sa kvality veterinárneho lieku, ktorý nie je zahrnutý nikde inde v tejto časti, sa môžu zahrnúť do dokumentácie v rámci tohto bodu.
II.3 ČASŤ 3: Dokumentácia o bezpečnosti (skúšania bezpečnosti a skúšky na stanovenie rezíduí)
1. Každá štúdia musí obsahovať tieto údaje:
kópiu plánu štúdie (protokol);
vyhlásenie o súlade so správnou laboratórnou praxou, ak je to vhodné;
opis použitých metód, prístrojov a materiálov;
opis a opodstatnenie systému skúšok;
opis získaných výsledkov, a to dostatočne podrobne na to, aby bolo možné kriticky vyhodnotiť výsledky nezávisle od ich interpretácie autorom;
štatistickú analýzu výsledkov, podľa potreby;
rozbor výsledkov s poznámkou o úrovniach s pozorovaným účinkom i bez pozorovaného účinku a o akomkoľvek nezvyčajnom zistení;
názov laboratória;
meno vedúceho štúdie;
podpis a dátum;
miesto a obdobie, počas ktorého sa štúdia uskutočnila;
zoznam skratiek a kódov bez ohľadu na to, či sú medzinárodne akceptované alebo nie;
opis matematických a štatistických postupov.
2. Uverejnené štúdie sa môžu akceptovať, pokiaľ obsahujú dostatočné množstvo údajov a dostatočne podrobné informácie umožňujúce nezávislé posúdenie. Pokusné techniky musia byť opísané tak podrobne, aby ich bolo možné zopakovať, a výskumník stanoví ich platnosť. Zhrnutia štúdií, pre ktoré nie sú k dispozícii podrobné správy, sa neprijmú ako platná dokumentácia. Ak bola látka predtým vyhodnotená z hľadiska stanovenia maximálneho limitu rezíduí (ďalej len „MRL“) s cieľom zohľadniť určité bezpečnostné požiadavky, môže sa uviesť odkaz na európske verejné hodnotiace správy o MRL (ďalej len „EPMAR“). Ak sa uvedie odkaz na správy EPMAR, nie je potrebné predkladať štúdie, ktoré už boli hodnotené v rámci posúdenia MRL; predkladajú sa len nové štúdie, ktoré nie sú k dispozícii na posúdenie MRL. Ak spôsob expozície (napríklad pre používateľa) nie je totožný so spôsobom expozície použitým v súlade s nariadením (EÚ) 2018/782 ( 18 ), môžu byť potrebné nové štúdie.
II.3A. Skúšanie bezpečnosti
1. Dokumentácia o bezpečnosti musí byť primeraná na posúdenie:
potenciálnej toxicity daného veterinárneho lieku a akýchkoľvek nebezpečných alebo nežiaducich účinkov, ktoré môže liek za navrhovaných podmienok používania mať na cieľové druhy;
potenciálnych rizík, ktoré môžu vyplývať z expozície ľudí veterinárnemu lieku, napríklad počas jeho podávania zvieraťu;
potenciálnych rizík ohrozenia životného prostredia vyplývajúce z používania veterinárneho lieku.
2. V niektorých prípadoch môže byť potrebné podrobiť skúšaniu metabolity východiskovej zlúčeniny, ak tieto predstavujú príslušné rezíduá.
3. S pomocnou látkou, ktorá sa prvýkrát používa vo veterinárnom lieku alebo v prípade ktorej sa používa nová cesta podania, sa zaobchádza ako s účinnou látkou.
II.3A1. Presné stanovenie totožnosti produktu a jeho účinných látok
medzinárodný nechránený názov (INN);
názov podľa Medzinárodnej únie pre teoretickú a aplikovanú chémiu (IUPAC);
číslo CAS (Chemical Abstract Service);
liečebná, farmakologická a chemická klasifikácia;
synonymá a skratky;
štruktúrny vzorec;
molekulový vzorec;
molekulová hmotnosť;
stupeň čistoty;
kvalitatívne a kvantitatívne zloženie nečistôt;
opis fyzikálnych vlastností:
teplota topenia;
teplota varu;
tlak pary;
rozpustnosť vo vode a organických rozpúšťadlách vyjadrená v g/l s uvedením teploty;
hustota;
refrakcia svetla, optická otáčavosť atď.;
formulácia produktu.
II.3A2. Farmakológia
1. Farmakologické štúdie majú zásadný význam pri objasňovaní mechanizmov, prostredníctvom ktorých má príslušný veterinárny liek terapeutický účinok, a preto farmakologické štúdie vykonané na pokusných a cieľových druhoch zvierat musia byť zahrnuté. V prípade potreby sa môže uviesť odkaz na štúdie predložené v časti 4 dokumentácie.
2. V prípadoch, v ktorých má veterinárny liek farmakologické účinky za neprítomnosti toxickej reakcie alebo pri dávkach nižších, ako sú dávky požadované na vyvolanie toxicity, sa tieto farmakologické účinky zohľadnia pri hodnotení bezpečnosti pre používateľa daného veterinárneho lieku.
3. Dokumentácii o bezpečnosti vždy musia predchádzať údaje o farmakologických skúškach vykonaných na laboratórnych zvieratách, ako aj všetky relevantné informácie zistené počas klinických štúdií na cieľovom zvierati.
II.3A2.1 Farmakodynamika
Poskytnú sa informácie o mechanizme účinku účinnej látky (látok) spolu s informáciami o primárnych a sekundárnych farmakodynamických účinkoch s cieľom napomôcť porozumeniu akýchkoľvek škodlivých účinkov v štúdiách na zvieratách. V časti 4A dokumentácie sa uvádza podrobná správa o farmakodynamických vlastnostiach týkajúcich sa terapeutického účinku.
II.3A2.2 Farmakokinetika
Predložia sa údaje o osude účinnej látky a jej metabolitov v laboratórnych zvieratách vrátane absorpcie, distribúcie, metabolizmu a vylučovania (ADME). Údaje sa budú týkať zistení dávky/účinku v rámci farmakologických a toxikologických štúdií na účely zistenia primeranej expozície.
II.3A3. Toxikológia
1. Dokumentácia o toxikológii sa musí viesť podľa usmernení uverejnených agentúrou pre všeobecný prístup k skúšaniu a usmernení ku konkrétnym štúdiám. Štúdie toxicity sa vo všeobecnosti vykonajú s účinnou látkou (látkami), nie s prípravkom, pokiaľ sa osobitne nevyžaduje inak.
2. Štúdie na zvieratách sa vykonávajú na zavedených kmeňoch laboratórnych zvierat, pri ktorých sú k dispozícii (pokiaľ možno) historické údaje.
3. Toxicita po jednorazovom podaní
Štúdie o toxicite po jednorazovom podaní možno použiť na stanovenie:
možných účinkov akútneho predávkovania u cieľových druhov;
možných účinkov náhodného podania ľuďom;
dávok, ktoré môžu byť užitočné pri štúdiách týkajúcich sa opakovaného podávania.
Štúdie o toxicite po jednorazovom podaní by mali zistiť akútne toxické účinky danej látky a časový priebeh ich nástupu a ústupu.
Štúdie, ktoré sa majú vykonať, sa vyberú tak, aby poskytovali informácie o bezpečnosti používateľa, napr. ak sa predpokladá značná expozícia používateľa veterinárneho lieku inhaláciou alebo kontaktom s kožou, skúšajú sa tieto spôsoby expozície.
4. Toxicita po opakovanom podaní
Skúšky toxicity po opakovanom podaní sú určené na zisťovanie akýchkoľvek fyziologických a/alebo patologických zmien vyvolaných opakovaným podaním skúmanej účinnej látky alebo kombinácie účinných látok a stanovenie vzťahu týchto zmien s dávkovaním.
Zvyčajne postačuje štúdia toxicity po opakovanom podaní vykonaná pre jeden druh pokusného zvieraťa. Túto štúdiu možno nahradiť štúdiou vykonanou u cieľového zvieraťa. Frekvencia a cesta podania, ako aj trvanie štúdie sa zvolí so zreteľom na navrhované podmienky klinického používania a/alebo expozíciu používateľa. Žiadateľ uvedie svoje dôvody na zvolenie daného rozsahu a trvania štúdie a dávok.
5. Znášanlivosť u cieľových druhov zvierat
Poskytne sa zhrnutie akýchkoľvek príznakov neznášanlivosti pozorovaných počas štúdií vykonaných obvykle s finálnou formuláciou na cieľových druhoch podľa požiadaviek časti II.4A4 (Znášanlivosť u cieľových druhov zvierat). Určujú sa príslušné štúdie, dávky, pri ktorých sa vyskytla neznášanlivosť a príslušné živočíšne druhy a plemená. Uvedú sa aj akékoľvek neočakávané fyziologické zmeny. Úplné záznamy o daných štúdiách musia byť obsiahnuté v časti 4 dokumentácie.
6. Reprodukčná toxicita vrátane vývojovej toxicity
Štúdie účinkov na reprodukciu
V prípade liekov určených na použitie u plemenných zvierat sa musia predložiť štúdie reprodukčnej bezpečnosti v súlade s usmernením VICH GL43. Pri hodnotení účinkov na používateľa sa neočakávajú štúdie reprodukčnej toxicity vykonané na laboratórnych zvieratách.
7. Štúdia vývojovej toxicity
Na hodnotenie účinkov na cieľové druhy zvierat sa štúdie vývojovej toxicity nevyžadujú v prípade liekov určených na použitie len u neplemenných zvierat. V prípade iných liekov sa štúdia vývojovej toxicity vykoná aspoň na jednom druhu zvierat, ktorým môže byť cieľový druh. Ak sa štúdia vykonáva u cieľových druhov, musí sa poskytnúť zhrnutie a úplná správa o štúdii sa zahrnie do časti 4 dokumentácie.
Na posúdenie bezpečnosti používateľa sa vo všetkých prípadoch, keď možno očakávať významnú expozíciu používateľa, vykoná štandardné skúšanie vývojovej toxicity v súlade so štandardnými skúškami, ktoré vychádzajú zo stanovených usmernení (vrátane skúšaní VICH GL32 a OECD).
8. Genotoxicita
Vykonajú sa testy genotoxického potenciálu na zistenie zmien, ktoré môže látka spôsobiť na genetickom materiáli buniek. Akákoľvek látka, ktorá sa po prvý raz zahŕňa do veterinárneho lieku, sa posúdi z hľadiska genotoxických vlastností.
Obvykle sa na účinnej látke (látkach) vykoná štandardný súbor testov genotoxicity v súlade so zavedenými usmerneniami (vrátane skúšaní VICH GL23 a OECD).
9. Karcinogenita
Pri rozhodovaní o tom, či je potrebné vykonať testovanie karcinogenity, sa zohľadnia výsledky testov genotoxicity, vzťahy medzi štruktúrou a účinnosťou a zistenia z testov toxicity po opakovanom podaní, ktoré môžu preukázať potenciál vzniku hyperplastických a neoplastických lézií.
Zohľadní sa akákoľvek známa druhová špecifickosť mechanizmu toxicity, ako aj akékoľvek rozdiely v metabolizme medzi skúšanými druhmi, cieľovými druhmi a ľuďmi.
Testovanie karcinogenity sa vykonáva v súlade so štandardnými skúšaniami na základe stanovených usmernení (vrátane skúšaní VICH GL28 a OECD).
10. Výnimky
Ak je veterinárny liek určený na lokálne použitie, preskúma sa systémová absorpcia lieku u cieľových druhov zvierat. Ak sa preukáže, že systémová absorpcia je zanedbateľná, možno testy toxicity po opakovanom podaní, testy vývojovej toxicity a testy karcinogenity vynechať okrem prípadov, keď:
za predpokladaných podmienok používania možno očakávať prehltnutie veterinárneho lieku zvieraťom alebo
za predpokladaných podmienok používania možno očakávať orálnu expozíciu používateľa veterinárneho lieku.
II.3A4. Ďalšie požiadavky
II.3A.4.1 Osobitné štúdie
V prípade osobitných skupín látok alebo ak účinky pozorované počas skúšania po opakovaných dávkach u zvierat zahŕňajú zmeny, ktoré naznačujú napr. imunogenicitu, imunotoxicitu, neurotoxicitu alebo endokrinné poruchy, je potrebné vykonať ďalšie skúšania, a to napríklad skúšky precitlivenosti alebo skúšky oneskorenej neurotoxicity. V závislosti od povahy produktu môže byť potrebné vykonať dodatočné štúdie na posúdenie základného mechanizmu toxického účinku alebo potenciálu podráždenia.
V prípade produktov, u ktorých môže dôjsť k expozícii pokožky a očí, sa vykonajú skúšky na dráždivosť a skúšky precitlivenosti. Na takéto štúdie sa používa finálna formulácia.
Pri vypracovávaní týchto štúdií a hodnotení ich výsledkov sa prihliada na stav vedeckých poznatkov a zavedených usmernení.
II.3A.4.2. Pozorovania uskutočnené na ľuďoch
Uvedú sa informácie o tom, či sa farmakologicky účinné látky veterinárneho lieku používajú ako lieky pri liečbe ľudí. Ak áno, vypracuje sa v rozsahu, v ktorom to môže byť dôležité pre posúdenie bezpečnosti veterinárneho lieku, správa o všetkých účinkoch (vrátane nežiaducich účinkov) pozorovaných na ľuďoch a ich príčinách, kde je to vhodné, s prihliadnutím na výsledky z publikovaných štúdií; ak sa samotné zložky veterinárnych liekov nepoužívajú alebo už nepoužívajú ako lieky pri liečbe ľudí, uvedú sa príčiny, ak sú verejne dostupné.
II.3A.4.3. Vznik rezistencie a s tým spojeného rizika u ľudí
Požiadavky na údaje uvedené v tomto bode sa týkajú antibakteriálnych látok a nemusia byť uplatniteľné na iné druhy antimikrobiálnych látok (konkrétne antivirotiká, antimykotiká a antiprotozoiká), aj keď v zásade sa môžu dodržiavať v prípade potreby.
Údaje o možnom výskyte rezistentných baktérií alebo rezistentných determinantov relevantných pre ľudské zdravie, ktoré súvisia s používaním veterinárnych liekov, sú nevyhnutné pre dané lieky. Obzvlášť dôležitý je v tomto ohľade mechanizmus vzniku a selekcie takejto rezistencie. Ak je to potrebné, žiadateľ navrhne opatrenia na obmedzenie vzniku rezistencie pochádzajúcej z zamýšľaného použitia veterinárneho lieku.
Údaje o rezistencii, ktoré sú relevantné pre klinické použitie produktu u cieľových zvierat, sa riešia v súlade s časťou II.4A2. Pokiaľ je to relevantné, odkazuje sa na údaje stanovené v časti II.4A2.
1. V prípade zvierat určených na produkciu potravín sa posúdenie rizika zameriava na:
identifikáciu rezistentných baktérií alebo rezistentných determinantov, ktoré by mohli byť spojené s ľudskými chorobami (zoonotické a/alebo komenzálne baktérie) a ktoré sú selektované použitím antimikrobiálneho veterinárneho lieku u cieľových zvierat (identifikácia nebezpečnosti);
pravdepodobnosť uvoľnenia identifikovaného nebezpečenstva (nebezpečenstiev) z cieľových zvierat v dôsledku použitia príslušného veterinárneho lieku;
pravdepodobnosť následnej expozície ľudí identifikovanému nebezpečenstvu (nebezpečenstvám) cez potravinový reťazec alebo priamym kontaktom z toho vyplývajúce následky (nepriaznivé účinky na zdravie) na ľudské zdravie. Pokyny sú k dispozícii v usmerneniach VICH GL27 a usmerneniach EÚ.
2. V prípade spoločenských zvierat sa posudzovanie rizika pre ľudské zdravie alebo verejné zdravie zameriava na:
identifikáciu rezistentných baktérií alebo rezistentných determinantov, ktoré by mohli byť spojené s ľudskými chorobami a ktoré sú selektované použitím antimikrobiálneho veterinárneho lieku u cieľových zvierat;
odhad expozície zoonotickým a komenzálnym baktériám u cieľových druhov zvierat na základe podmienok používania príslušného veterinárneho lieku;
posúdenie následnej expozície ľudí antimikrobiálnej rezistencii (AMR) a z toho vyplývajúce následky na ľudské zdravie.
3. Musí sa riešiť rezistencia v životnom prostredí.
II.3A5. Bezpečnosť používateľa
Tento oddiel zahŕňa posúdenie účinkov zistených v častiach II.3A až II.3A4 a uvádza ich do súvislosti s typom a rozsahom expozície ľudí príslušnému lieku s cieľom sformulovať vhodné upozornenia pre používateľa a ďalšie opatrenia v oblasti riadenia rizika.
Bezpečnosť používateľa sa rieši v súlade s usmerneniami Výboru pre lieky na veterinárne použitie (CVMP).
II.3A6. Posúdenie environmentálneho rizika
1. Posúdenie environmentálneho rizika sa vykoná s cieľom posúdiť možné škodlivé účinky, ktoré môže používanie veterinárneho lieku spôsobiť životnému prostrediu, a identifikovať riziko takýchto účinkov. V rámci posúdenia sa taktiež určia preventívne opatrenia, ktoré môžu byť potrebné na zníženie týchto rizík.
2. Posúdenie pozostáva z dvoch fáz: Prvá fáza posúdenia sa vykonáva vždy. Podrobné údaje posúdenia sa poskytnú v súlade s usmerneniami, ktoré uverejnila agentúra. V posúdení sa uvedie možná expozícia životného prostredia lieku a úroveň rizika spojená s akoukoľvek takou expozíciou, a to najmä pri zohľadnení:
cieľových druhov zvierat a navrhovaného spôsobu použitia;
spôsobu podania, najmä možného rozsahu, v ktorom sa príslušný liek dostane priamo do environmentálnych systémov;
možného vylúčenia daného lieku, jeho účinných látok alebo relevantných produktov látkovej premeny liečenými zvieratami do životného prostredia; pretrvania v takýchto výkaloch;
zneškodnenia nepoužitého veterinárneho lieku alebo iných odpadových produktov.
3. V druhej fáze sa vykonajú ďalšie presne stanovené skúmania osudu a účinkov lieku na jednotlivé ekosystémy v súlade s usmerneniami, ktoré uverejnila agentúra. Zohľadní sa rozsah expozície životného prostredia danému lieku a dostupné informácie o fyzikálno-chemických, farmakologických a/alebo toxikologických vlastnostiach príslušnej látky (látok), vrátane metabolitov v prípade identifikovaného rizika, ktoré boli získané počas vykonávania ďalších skúšok a pokusov požadovaných v rámci tohto nariadenia.
4. V prípade liekov, ktoré sú pre druhy určené na produkciu potravín, sa perzistentné, bioakumulatívne a toxické látky (PBT) alebo veľmi perzistentné a veľmi bioakumulatívne látky (vPvB) klasifikujú podľa kritérií uvedených v prílohe XIII k nariadeniu Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 1907/2006 ( 19 ) (nariadenie REACH) a posudzujú sa v súlade s usmerneniami pre posudzovanie týchto látok vo veterinárnych liekoch, ktoré uverejnila agentúra.
II.3B. Skúšky na stanovenie rezíduí
1. Na účely tohto oddielu sa uplatňujú definície nariadenia (ES) č. 470/2009.
2. Účelom študovania deplécie rezíduí v jedlých tkanivách alebo vajciach, mlieku a mede (prípadne vo vosku), ktoré boli získané z liečených zvierat, je určiť, za akých podmienok a do akej miery môžu rezíduá pretrvávať v potravinách vyrobených z týchto zvierat. Tieto štúdie navyše umožnia určiť ochrannú lehotu.
3. V prípade veterinárnych liekov pre zvieratá určené na výrobu potravín musí dokumentácia o rezíduách preukazovať:
v akom rozsahu a ako dlho pretrvávajú rezíduá veterinárneho lieku alebo jeho metabolitov v jedlých tkanivách liečeného zvieraťa alebo v mlieku, vo vajciach a/alebo v mede (prípadne vo vosku) z neho získaných;
že, aby sa predchádzalo akýmkoľvek rizikám ohrozenia zdravia spotrebiteľa potravín vyrobených z liečených zvierat, je možné stanoviť realistické ochranné lehoty, ktoré možno v praktických chovateľských podmienkach dodržiavať;
že analytická metóda (metódy) uplatňovaná pri štúdii deplécie rezíduí je dostatočne validovaná na poskytnutie potrebných záruk, že predložené údaje o rezíduách sú vhodné ako základ na stanovenie ochrannej lehoty.
II.3B1. Stanovenie totožnosti lieku
Stanovenie totožnosti veterinárneho lieku (liekov) použitého pri skúšaní sa predloží vrátane:
zloženia;
výsledkov fyzikálnych a chemických (účinnosť a čistota) skúšok pre príslušnú šaržu (šarže);
stanovenia totožnosti šarže.
II.3B2. Deplécia rezíduí (metabolizmus a kinetika rezíduí)
1. Cieľom týchto štúdií, ktorými sa meria miera deplécie rezíduí v cieľovom zvierati po poslednom podaní veterinárneho lieku, je umožniť stanovenie ochranných lehôt potrebných na zabezpečenie toho, aby sa v potravinách získaných z liečených zvierat nenachádzali žiadne rezíduá, ktoré by mohli pre spotrebiteľov predstavovať riziko.
2. Oznámi sa súčasný stav maximálnych limitov rezíduí pre zložky veterinárneho lieku v príslušných cieľových druhoch.
3. Po podaní poslednej dávky veterinárneho lieku laboratórnym zvieratám sa v dostatočnom počte opakovaní stanoví prítomné množstvo rezíduí. Štúdie na cicavcoch a vtákoch sa vykonajú podľa usmernenia VICH GL48 a iných príslušných usmernení. Štúdie o rezíduách v mede sa vykonajú podľa usmernenia VICH GL56 a štúdie deplécie vo vodných druhoch podľa usmernenia VICH GL57.
4. Na základe hodnotenia sa zohľadní odôvodnenie navrhovanej ochrannej lehoty.
II.3B3. Analytická metóda stanovenia rezíduí
Štúdia (štúdie) deplécie rezíduí, analytická metóda (metódy) a jej (ich) validácia sa vykonajú v súlade s VICH GL49.
Vhodnosť navrhnutej analytickej metódy sa posúdi so zreteľom na stav vedeckých a technických vedomostí v čase podania žiadosti.
II.4. ČASŤ 4: Dokumentácia o účinnosti (predklinické štúdie a klinické skúšanie)
II.4A. Predklinické štúdie
Predklinické štúdie sú zamerané na preskúmanie bezpečnosti a účinnosti lieku u cieľových zvierat a sú potrebné na stanovenie farmakologickej aktivity, farmakokinetických vlastností, dávky a dávkového intervalu, rezistencie (ak je to vhodné) a znášanlivosť produktu u cieľových zvierat.
II.4A1. Farmakológia
II.4A.1.1. Farmakodynamika
1. Charakterizujú sa farmakodynamické účinky účinnej látky (látok), ktorá je zahrnutá do veterinárneho lieku.
2. Primerane sa opíše spôsob účinku a farmakologické účinky, na ktorých je založené odporúčané používanie lieku v praxi vrátane druhotných účinkov (ak existujú). Vo všeobecnosti sa skúmajú účinky na hlavné telesné funkcie. Výsledky sa vyjadria kvantitatívne (napríklad prostredníctvom kriviek účinku v závislosti od dávky, kriviek účinku v závislosti od času atď.) a kedykoľvek je to možné, porovnaním s látkou, ktorej aktivita je dobre známa (ak sa o látke tvrdí, že má vyššiu aktivitu v porovnaní s látkou, ktorej aktivita je dobre známa, príslušný rozdiel sa musí preukázať a potvrdiť, že ide o štatisticky významný rozdiel).
3. Preskúma sa aj akýkoľvek účinok iných charakteristík lieku (ako napríklad cesta podania alebo formulácia) na farmakologickú aktivitu účinnej látky.
4. Pokusné techniky, pokiaľ nejde o štandardné postupy, musia byť opísané tak podrobne, aby bolo možné ich zopakovať a stanoviť ich platnosť. Výsledky pokusov sa prezentujú jednoznačne a uvádza sa výsledok akéhokoľvek štatistického porovnávania.
5. Akékoľvek kvantitatívne modifikácie reakcií vyplývajúcich z opakovaného podania danej látky sa taktiež skúmajú, pokiaľ neexistujú opodstatnené dôvody na ich neskúmanie.
II.4A.1.2. Farmakokinetika
1. Vyžadujú sa základné farmakokinetické údaje o účinnej látke v súvislosti s hodnotením bezpečnosti pre cieľové zvieratá a účinnosti veterinárneho lieku u cieľových druhov, najmä ak ide o novú látku alebo formuláciu.
2. Ciele farmakokinetických štúdií u cieľových druhov zvierat je možné rozdeliť do štyroch hlavných oblastí:
opis základných farmakokinetických charakteristík (konkrétne absorpcia, distribúcia, metabolizmus a vylučovanie) účinnej látky prítomnej vo formulácii;
použitie týchto základných farmakokinetických charakteristík na preskúmanie vzťahov medzi dávkovacou schémou, koncentráciou v plazme a tkanivách v priebehu času a farmakologickými, terapeutickými alebo toxickými účinkami;
ak je to vhodné, porovnanie farmakokinetických parametrov medzi rôznymi cieľovými druhmi zvierat a preskúmanie možných rozdielov medzi druhmi, ktoré majú vplyv na bezpečnosť a účinnosť veterinárneho lieku u cieľových zvierat,
ak je to vhodné, porovnávanie biologickej dostupnosti s cieľom podporiť prepojenie informácií o bezpečnosti a účinnosti medzi rôznymi liekmi, liekovými formami, silami alebo cestami podania alebo porovnávanie vplyvu zmien vo výrobe alebo zložení.
3. Farmakokinetické štúdie sú u cieľových druhov zvierat v zásade nevyhnutné ako doplnok k farmakodynamickým štúdiám na podporu stanovenia účinnej dávkovacej schémy (spôsob a miesto podania, dávka, dávkovacie intervaly, počet podaní atď.). Môžu sa požadovať dodatočné farmakokinetické štúdie na stanovenie dávkovacej schémy podľa určitých populačných premenných.
4. Ak sa podľa časti 3 predložili farmakokinetické štúdie, je možné uviesť odkazy na takéto štúdie. V prípade produktov s fixnou kombináciou pozri oddiel IV.
II.4A2. Vznik rezistencie a s tým spojeného rizika u zvierat
1. V prípade relevantných veterinárnych liekov (napríklad látok s antimikrobiálnym a antiparazitickým účinkom) sa poskytnú informácie o súčasnej rezistencii (ak je to vhodné) a o možnom výskyte rezistencie, ktorá má klinický význam pre uvádzanú indikáciu u cieľových druhov zvierat. Pokiaľ je to možné, poskytnú sa informácie o mechanizme (mechanizmoch) rezistencie, molekulárnom genetickom základe rezistencie a rýchlosti prenosu rezistentných determinantov. Vždy keď je to relevantné, sa poskytnú informácie o korezistencii a krížovej rezistencii. Žiadateľ navrhne opatrenia na obmedzenie vzniku rezistencie v organizmoch, ktoré majú klinický význam pre navrhovaný spôsob použitia veterinárneho lieku.
2. Rezistencia relevantná v súvislosti s rizikami pre ľudí sa rieši v bode 3 časti II.3A4. Pokiaľ je to vhodné, odkazuje sa na údaje stanovené v bode 3 časti II.3A4.
II.4A3. Určenie a potvrdenie dávky
Predložia sa vhodné údaje na odôvodnenie navrhovanej dávky, dávkového intervalu, trvanie liečby a akéhokoľvek intervalu opakovanej liečby.
V prípade štúdií vykonávaných v terénnych podmienkach sa poskytnú príslušné informácie opísané v časti II.4B, pokiaľ sú riadne odôvodnené.
II.4A4. Znášanlivosť u cieľových druhov zvierat
Preskúma sa miestna a systémová znášanlivosť veterinárneho lieku u cieľových druhov zvierat. Cieľom týchto štúdií bezpečnosti na cieľovom zvierati je charakterizovať príznaky neznášanlivosti a stanoviť adekvátne hranice bezpečnosti, a to uplatnením odporúčaných spôsobov podávania. Túto situáciu možno dosiahnuť zvýšením dávky a/alebo predĺžením trvania liečby. Správa (správy) o štúdiách musí obsahovať podrobnosti o všetkých očakávaných farmakologických účinkoch a všetkých nežiaducich reakciách. Štúdie bezpečnosti na cieľovom zvierati sa vykonávajú v súlade s medzinárodnými usmerneniami Medzinárodnej spolupráce pri harmonizácii technických požiadaviek na registráciu veterinárnych liekov (VICH) a príslušnými usmerneniami uverejnenými agentúrou. Iné predklinické štúdie vrátane štúdií poskytnutých v časti 3 a klinické skúšania môžu, spolu s relevantnými informáciami z uverejnenej literatúry, byť takisto zdrojom informácií o bezpečnosti pre cieľové druhy. Zahrnú sa sem štúdie vývojovej toxicity vykonané u cieľových druhov zvierat a zhrnutie sa uvedie v časti 3 dokumentácie.
II.4B. Klinické skúšanie
II.4B1. Všeobecné zásady
1. Pri vypracovaní návrhu, vykonávaní klinického skúšania, ako aj pri vypracovaní správy o ňom sa zohľadnia medzinárodné usmernenia pre správnu klinickú prax Medzinárodnej spolupráce pri harmonizácii technických požiadaviek na registráciu veterinárnych liekov (VICH) a príslušné usmernenia uverejnené agentúrou. Pri posudzovaní žiadosti o registráciu sa môžu zohľadňovať údaje pochádzajúce z klinických skúšaní uskutočnených mimo Únie iba vtedy, ak sú tieto údaje dostatočne reprezentatívne pre situáciu v Únii.
2. Experimentálne údaje, ako sú údaje z prieskumného/pilotného skúšania, alebo výsledky neexperimentálnych prístupov sa potvrdia klinickým skúšaním, pokiaľ nie je odôvodnené inak.
3. Cieľom klinických skúšaní je preskúmať v terénnych podmienkach bezpečnosť cieľových druhov zvierat a účinnosť veterinárneho lieku za bežných podmienok v chove zvierat a/alebo v rámci správnej veterinárnej praxe. Majú preukázať účinok veterinárneho lieku po jeho podaní cieľovému druhu podľa dávkovacej schémy a navrhovanou cestou (cestami) podania. Cieľom návrhu skúšania je podporiť indikácie a zohľadniť všetky kontraindikácie pre jednotlivé druhy, vekové kategórie, plemená a pohlavia, pokyny na použitie veterinárneho lieku, ako aj akékoľvek možné nežiaduce účinky daného lieku.
4. Všetky veterinárne klinické skúšania sa vykonávajú v súlade s podrobným protokolom o skúšaní.
5. V prípade formulácií určených na použitie pri klinickom skúšaní veterinárnych liekov v Únii sa na označení zreteľne a nezmazateľne uvedú slová „len na použitie pri klinickom skúšaní veterinárnych liekov“.
6. Pokiaľ nie je opodstatnený iný spôsob, klinické skúšania sa vykonávajú na kontrolných zvieratách (kontrolované klinické skúšania). Dosiahnuté výsledky účinnosti nového lieku sa porovnajú s výsledkami získanými z cieľových druhov zvierat, ktorým bol podaný veterinárny liek povolený v Únii, ktorý preukázal prijateľnú úroveň účinnosti a ktorý bol schválený na navrhnuté indikácie na použitie pre rovnaké cieľové druhy zvierat, alebo s výsledkami v prípade podania placeba alebo v prípade neliečenia. Uvádzajú sa všetky dosiahnuté výsledky, či už kladné alebo záporné.
7. V návrhu protokolu, analýze a hodnotení klinických skúšaní sa okrem opodstatnených prípadov použijú zavedené štatistické zásady v súlade s príslušnými usmerneniami uverejnenými agentúrou.
II.4B2. Dokumentácia
II.4AB2.1. Výsledky predklinických štúdií
Kedykoľvek je to možné, uvádzajú sa údaje o výsledkoch:
skúšok preukazujúcich farmakologickú aktivitu vrátane skúšok preukazujúcich farmakodynamické mechanizmy, na ktorých je založený terapeutický účinok, a skúšok preukazujúcich hlavný farmakokinetický profil;
skúšok a skúmaní rezistencie, ak je to vhodné.
skúšok preukazujúcich bezpečnosť cieľového zvieraťa;
skúšok, ktorými sa má preukázať a potvrdiť dávka (vrátane dávkového intervalu, trvania liečby a akéhokoľvek intervalu opakovanej liečby);
Ak sa počas týchto skúšok vyskytnú neočakávané výsledky, musia sa tieto výsledky podrobne uviesť. Neuvedenie ktoréhokoľvek z daných údajov sa musí zdôvodniť. Vo všetkých správach o predklinických štúdiách sa poskytnú tieto údaje:
zhrnutie;
protokol štúdie;
podrobný opis cieľa, návrhu a vykonávania vrátane použitých metód, zariadení a materiálov, podrobných údajov, ako sú druh, vek, hmotnosť, pohlavie, počet, plemeno alebo línia zvierat, totožnosť zvierat, dávky, cesta a harmonogram podávania;
štatistická analýza výsledkov v prípade potreby;
objektívny rozbor dosiahnutých výsledkov, ktorého cieľom sú závery o účinnosti daného veterinárneho lieku a jeho bezpečnosti pre cieľové zvieratá.
II.4AB2.2. Výsledky klinického skúšania
Každý z výskumníkov poskytne všetky podrobnosti na samostatných záznamových listoch v prípade liečenia jednotlivého zvieraťa a na skupinových záznamových listoch v prípade hromadného liečenia.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii vykoná všetky opatrenia potrebné na zabezpečenie toho, aby pôvodné dokumenty, na ktorých sa zakladajú predložené údaje, boli uchované aspoň počas piatich rokov po tom, čo príslušný veterinárny liek prestane byť registrovaný.
Pri každom klinickom skúšaní sa klinické pozorovania zhrnú do prehľadu skúšaní a ich výsledkov, pričom sa uvádza najmä:
počet kontrol a pokusných zvierat liečených, či už individuálne alebo hromadne, spolu s rozdelením podľa druhu, plemena alebo línie, veku a pohlavia;
počet zvierat vyradených predčasne zo skúšaní a dôvody takýchto vyradení;
v prípade kontrolných zvierat skutočnosť, či:
neboli liečené;
dostávali placebo alebo
im bol podaný iný veterinárny liek povolený v Únii, ktorý preukázal prijateľnú úroveň účinnosti a ktorý bol schválený pre navrhovanú indikáciu (indikácie) na použitie u rovnakých cieľových druhov zvierat;
im bola podaná rovnaká skúmaná účinná látka v inom zložení alebo inou cestou podania;
početnosť výskytu pozorovaných nežiadúcich účinkov;
prípadné pozorovania účinku na výkonnosť zvierat;
podrobnosti týkajúce sa pokusných zvierat, ktoré môžu byť ohrozené vzhľadom na ich vek, spôsob ich chovu alebo kŕmenia, alebo účel, na ktorý sú určené, alebo zvierat, na ktoré treba brať osobitný zreteľ vzhľadom na ich fyziologický alebo patologický stav;
štatistické hodnotenie výsledkov.
Hlavný výskumník vyvodí všeobecné závery týkajúce sa účinnosti a bezpečnosti veterinárneho lieku za navrhovaných podmienok používania, a najmä uvedie akékoľvek informácie týkajúce sa indikácií a kontraindikácií, dávkovania a priemernej doby trvania liečenia a kde je to vhodné, akékoľvek pozorované interakcie s inými veterinárnymi liekmi alebo prísadami do krmív, ako aj akýchkoľvek preventívnych opatrení, ktoré sa majú vykonať počas liečby a klinických symptómov predávkovania, pokiaľ boli spozorované.
ODDIEL III
POŽIADAVKY NA BIOLOGICKÉ VETERINÁRNE LIEKY
Bez toho, aby boli dotknuté osobitné požiadavky stanovené v právnych predpisoch Únie na kontrolu a eradikáciu osobitných infekčných chorôb zvierat, sa uplatňujú nasledujúce požiadavky na biologické veterinárne lieky okrem prípadov, keď sú určené na používanie u niektorých druhov alebo pre konkrétne indikácie, ako je definované v oddieloch IV a V a v príslušných usmerneniach.
ODDIEL IIIa
POŽIADAVKY NA BIOLOGICKÉ VETERINÁRNE LIEKY INÉ, AKO SÚ IMUNOLOGICKÉ VETERINÁRNE LIEKY
Tieto požiadavky sa uplatňujú na biologické veterinárne lieky vymedzené v článku 4 ods. 6 okrem liekov vymedzených v článku 4 ods. 5 alebo ak je v oddiele IV stanovené inak.
Flexibilita je povolená, pokiaľ ide o súlad s požiadavkami špecifikovanými v tomto oddiele, akékoľvek odchýlky od požiadaviek uvedených v tejto prílohe musia však byť vedecky zdôvodnené a musia vychádzať zo špecifických vlastností biologického produktu. V prípade určitých látok sa okrem požiadaviek uvedených v tomto oddiele môžu v závislosti od povahy produktu vyžadovať aj údaje o bezpečnosti.
IIIa.1. Časť 1: Zhrnutie dokumentácie
Pozri oddiel I.
IIIa.2. Časť 2: Dokumentácia o kvalite (fyzikálno-chemické, biologické alebo mikrobiologické informácie)
IIIa.2A. Opis produktu
IIIa.2A1. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie
1. Uvedie sa kvalitatívne a kvantitatívne zloženie biologického veterinárneho lieku. Tento oddiel obsahuje informácie týkajúce sa:
účinnej látky (látok);
zložky (zložiek) pomocných látok, bez ohľadu na ich povahu alebo použité množstvo, vrátane adjuvansov, konzervačných látok, stabilizátorov, zahusťovacích látok, emulgátorov, farbív, chuťových a aromatických látok, markerov atď.;
zloženia, t. j. zoznamu všetkých zložiek liekovej formy a ich množstiev na jednotkovom základe (vrátane prípadných prebytkov), funkcie zložiek a odkazu na ich normy kvality (napríklad monografie kompendiálneho charakteru alebo špecifikácie výrobcu);
priloženého rozpúšťadla (rozpúšťadiel) na rekonštitúciu;
typu balenia a systému jeho uzáveru používaných pre liekovú formu a v náležitých prípadoch pre akékoľvek rozpúšťadlá a zariadenia na rekonštitúciu. Ak dané zariadenie nie je dodávané spolu s biologickým veterinárnym liekom, poskytnú sa informácie o tomto zariadení.
2. Na uvedenie kvantitatívneho zloženia všetkých účinných a pomocných látok veterinárnych liekov je potrebné v závislosti od danej liekovej formy uviesť pre každú účinnú látku a každú pomocnú látku hmotnosť alebo počet jednotiek biologickej aktivity na jednotku dávky alebo jednotku hmotnosti alebo objemu.
3. Ak je to možné, uvedie sa biologická aktivita na jednotku hmotnosti alebo objemu. Ak existuje definovaná medzinárodná jednotka biologickej aktivity, použije sa, pokiaľ to nie je odôvodnené inak. Ak medzinárodná jednotka nebola definovaná, jednotky biologickej aktivity sa vyjadria takým spôsobom, aby sa poskytli jednoznačné informácie o aktivite látok použitím, v relevantných prípadoch, jednotiek Európskeho liekopisu.
4. Pod pojmom „zvyčajná terminológia“, ktorá sa má používať pri opise zložiek biologických veterinárnych liekov, sa bez ohľadu na uplatňovanie ostatných ustanovení článku 8 rozumie:
v prípade látok uvedených v Európskom liekopise alebo ak tam daná látka nie je uvedená, v liekopise niektorého z členských štátov – hlavný názov uvedený v záhlaví príslušnej monografie, ktorý bude povinný pre všetky takéto látky, spolu s odkazom na príslušný liekopis;
v prípade iných látok – medzinárodný nechránený názov (INN) odporúčaný Svetovou zdravotníckou organizáciou, ktorý môže byť sprevádzaný iným nechráneným názvom, alebo ak to nie je možné, presné vedecké označenie; látky, ktoré nemajú medzinárodný nechránený názov ani presné vedecké označenie, sa opíšu vo vyhlásení o tom, ako a z čoho sa pripravili a prípadne sa doplnia všetky iné dôležité podrobnosti;
v prípade farbív označenie kódom „E“ priradeným k daným farbivám smernicou 2009/35/ES.
IIIa.2A2. Vývoj produktu
Poskytne sa vysvetlenie, ktoré okrem iného zahŕňa:
výber zloženia a výber zložiek, a to najmä vo vzťahu k ich zamýšľaným funkciám a príslušným koncentráciám;
pridanie konzervačnej látky do zloženia musí byť odôvodnené;
vnútorný obal a vhodnosť obalu a jeho systému uzáveru používaných na uchovávanie a použitie hotového lieku. Štúdie o interakcii hotového lieku s primárnym obalom sa prikladajú vždy vtedy, keď sa riziko interakcie medzi liekom a jeho obalom považuje za možné, najmä však v prípade injekčných liekov;
mikrobiologické vlastnosti (mikrobiologická čistota a antimikrobiálna aktivita) a návod na použitie;
možný sekundárny obal, v náležitých prípadoch vonkajší obal;
navrhované veľkosti balenia súvisiace s navrhovanou cestou podania, dávkovaním a cieľovými druhmi;
akýkoľvek prebytok (prebytky) vo formulácii s cieľom zaručiť minimálnu potenciu na konci času použiteľnosti spolu s odôvodnením;
výber výrobného procesu účinnej látky a hotového lieku;
rozoberú sa rozdiely medzi výrobným procesom (procesmi) použitým na výrobu šarží používaných pri klinických skúšaniach a procesom opísaným v žiadosti o registráciu;
ak sa spolu s hotovým liekom poskytuje aj dávkovacie zariadenie, musí sa preukázať presnosť dávky (dávok);
ak sa odporúča v prípade hotového lieku použiť sprievodnú skúšku (napr. diagnostický test), poskytnú sa relevantné informácie o danej skúške.
Toto vysvetlenie musí byť podporené vedeckými údajmi o vývoji produktu.
IIIa.2A3. Charakterizácia
IIIa.2A3.1. Určenie štruktúry a iných charakteristík
1. Na stanovenie vhodnej špecifikácie je potrebná charakterizácia biotechnologickej alebo biologickej látky (ktorá zahŕňa stanovenie fyzikálno-chemických vlastností, biologickej aktivity, imunochemických vlastností, čistoty a nečistôt) použitím vhodných techník. Odkaz len na údaje z literatúry nie je prijateľný, pokiaľ to nie je inak odôvodnené predchádzajúcimi poznatkami z podobných molekúl v prípade zmien, ktoré nepredstavujú bezpečnostné riziko. Primeraná charakterizácia sa vykonáva vo fáze vývoja a v prípade potreby po významných zmenách v postupoch.
2. Poskytnú sa všetky príslušné dostupné informácie o primárnej, sekundárnej a vyššej štruktúre vrátane posttranslačných (napríklad glykoformy) a iných zmien účinnej látky.
3. Poskytnú sa podrobné údaje o biologickej aktivite (konkrétne o špecifickej schopnosti alebo kapacite produktu dosiahnuť stanovený biologický účinok). Biologická aktivita sa spravidla určuje alebo hodnotí použitím vhodnej, spoľahlivej a kvalifikovanej metódy. Absencia takejto analýzy sa musí zdôvodniť. Uznáva sa skutočnosť, že rozsah charakterizačných údajov sa v priebehu vývoja rozšíri.
4. Uvedie sa odôvodnenie výberu metód použitých na charakterizáciu a ich vhodnosť sa zdôvodní.
IIIa.2A3.2. Nečistoty
1. Nečistoty súvisiace s procesom (napríklad bunkové proteíny, DNA hostiteľskej bunky, rezíduá použitých médií, vylúhovateľné látky z kolón) a nečistoty súvisiace s daným produktom (napríklad prekurzory, štiepené formy, produkty rozkladu, agregáty) sa musia riešiť. Uvedú sa kvantitatívne informácie o nečistotách vrátane maximálneho množstva pre najvyššiu dávku. V prípade určitých nečistôt súvisiacich s postupom (napríklad protipenové činidlá) môže byť odôvodnený odhad pre clearance.
2. V prípade, že sa pre určité nečistoty poskytujú len kvalitatívne údaje, musí sa táto skutočnosť zdôvodniť.
IIIa.2B. Opis výrobnej metódy
1. Opis výrobnej metódy priložený k žiadosti o registráciu podľa článku 8 musí byť vypracovaný spôsobom, ktorý ponúka primeraný prehľad povahy použitých operácií.
2. Uvedie sa názov (názvy) a adresa (adresy) a vymedzenie zodpovedností každého výrobcu, vrátane zmluvných dodávateľov, a každé navrhované miesto výroby alebo zariadenie zahrnuté do výroby, skúšania a prepustenia šarže.
3. Opis výrobného procesu musí zahŕňať aspoň:
príslušné rôzne fázy výroby vrátane výroby účinnej látky a opis purifikačných postupov;
uvedie sa vývojový diagram všetkých po sebe nasledujúcich stupňov výroby tak, aby bolo možné posúdiť reprodukovateľnosť výrobného procesu a riziká nežiaducich účinkov na hotové lieky, ako napríklad mikrobiologická kontaminácia;
v prípade nepretržitej výroby úplné údaje týkajúce sa preventívnych opatrení, ktoré sa vykonali s cieľom zabezpečiť homogénnosť a konzistentnosť každej šarže hotového lieku. Poskytnú sa informácie o tom, ako je šarža definovaná a o navrhovanej komerčnej veľkosti (veľkostiach) šarže;
uvedenie všetkých látok na vhodných stupňoch výroby, na ktorých sa používajú, vrátane tých, ktoré nie je možné počas výroby opätovne získať;
podrobnosti o zmiešavaní spolu s kvantitatívnymi údajmi o všetkých použitých látkach vrátane príkladu reprezentatívnej výrobnej šarže;
zoznam medzioperačných kontrol vrátane výrobnej fázy, v rámci ktorej sa dané kontroly vykonávajú, ako aj kritéria prijateľnosti;
v prípade sterilných produktov, pri ktorých sa používajú neliekopisné sterilizačné podmienky, podrobné údaje o použitých sterilizačných procesoch a/alebo aseptických postupoch.
4. Opis, dokumentácia a výsledky validačných a/alebo hodnotiacich štúdií sa poskytnú pre kritické stupne výrobného procesu alebo pre kritické skúšky vykonané v rámci výrobného procesu (napríklad validácia sterilizačného procesu alebo aseptického postupu alebo plnenia) a validácia výrobného procesu ako celku sa preukáže poskytnutím výsledkov pre tri po sebe nasledujúce šarže vyrobené pomocou opísanej metódy.
IIIa.2C. Výroba a kontrola vstupných surovín
1. Pre potreby tejto časti sa pod pojmom „vstupné suroviny“ rozumejú všetky zložky, vrátane účinnej látky, príslušného biologického veterinárneho lieku použité počas jeho výroby. Kultivačné médiá používané na výrobu účinných látok sa považujú za jednu vstupnú surovinu.
2. Informácie o kvalitatívnych a kvantitatívnych zložkách sa musia predložiť, pokiaľ sa príslušné orgány domnievajú, že takéto informácie sú relevantné pre kvalitu hotového lieku a pre akékoľvek prípadné riziká.
3. V prípade, že sa na prípravu daných kultivačných médií používajú suroviny živočíšneho pôvodu, musia sa zahrnúť použité druhy zvierat a tkanivá a musí sa preukázať súlad s príslušnými monografiami vrátane všeobecných monografií a všeobecných kapitol Európskeho liekopisu.
4. Žiadateľ poskytne dokumentáciu na preukázanie skutočnosti, že vstupné suroviny vrátane východiskových kultúr, bunkových bank, šarží sér a iného materiálu pochádzajúce z druhov zvierat náchylných na prenos TSE (prenosná spongiformná encefalopatia) a výroba veterinárneho lieku sú v súlade s požiadavkami Oznámenia o pokynoch pre minimalizáciu rizika prenosu pôvodcov spongiformnej encefalopatie prostredníctvom veterinárnych liekov, ako aj s požiadavkami príslušnej monografie Európskeho liekopisu.
5. Na preukázanie súladu sa môžu použiť certifikáty vhodnosti vydané Európskym riaditeľstvom pre kvalitu liekov a zdravotnej starostlivosti s odkazom na príslušnú monografiu Európskeho liekopisu.
6. Do dokumentácie sa zahrnú špecifikácie, informácie o skúškach, ktoré sa majú vykonať s cieľom kontroly kvality všetkých šarží vstupných surovín, ako aj výsledky týkajúce sa šarží všetkých použitých zložiek a predložia sa v súlade s nasledujúcimi ustanoveniami.
7. Predložia sa certifikáty analýz pre vstupné suroviny s cieľom preukázať zhodu so stanovenými špecifikáciami.
8. Farbivá musia v každom prípade spĺňať požiadavky smernice 2009/35/ES.
9. Používanie antibiotík počas výroby a konzervačných látok musí byť v súlade s Európskym liekopisom.
10. Pre nové pomocné látky, teda pomocné látky, ktoré boli v Únii po prvý raz použité vo veterinárnom lieku alebo pri novej ceste jeho podávania, sa poskytnú údaje o ich výrobe, charakterizácii a kontrolách, s odkazmi na podporné údaje o bezpečnosti, a to klinickej i neklinickej. V prípade farbív sa považujú za dostatočné vyhlásenia o zhode uvedené v časti II.2C2 bodoch 3 a 4.
IIIa.2C1. Vstupné suroviny uvedené v liekopise
1. Na všetky vstupné suroviny uvedené v Európskom liekopise sa musia vzťahovať monografie uvedené v tomto liekopise, pokiaľ nie je poskytnuté primerané odôvodnenie.
2. V prípade iných látok môže každý členský štát pre produkty vyrábané na jeho území vyžadovať dodržiavanie svojho vlastného národného liekopisu.
3. Opis analytických postupov možno nahradiť podrobným odkazom na príslušný liekopis.
4. Rutinné skúšky vykonané na každej šarži vstupných surovín sa vykonávajú podľa toho, ako sú uvedené v žiadosti o registráciu. Ak sa použijú skúšky iné ako tie, ktoré sú uvedené v príslušnom liekopise, predloží sa dôkaz o tom, že vstupné suroviny spĺňajú požiadavky na kvalitu daného liekopisu.
5. V prípadoch, keď špecifikácia alebo iné ustanovenia uvedené v monografii Európskeho liekopisu alebo liekopisu členského štátu môžu byť z hľadiska zabezpečenia kvality danej látky nepostačujúce, môžu príslušné orgány požiadať žiadateľa o vhodnejšie špecifikácie. Príslušné orgány informujú orgány zodpovedné za predmetný liekopis o údajných nepostačujúcich špecifikáciách.
IIIa.2C2. Vstupné suroviny neuvedené v liekopise
IIIa.2C2.1. Vstupné suroviny biologického pôvodu
1. Ak sa pri výrobe veterinárnych liekov používajú východiskové materiály ako sú mikroorganizmy, tkanivá rastlinného alebo živočíšneho pôvodu, bunky alebo tekutiny (vrátane krvi) ľudského alebo živočíšneho pôvodu alebo biotechnologicky konštruované bunky, musí byť opísaný a zdokumentovaný ich pôvod a história vrátane geografickej oblasti. Uvedie sa pôvod, všeobecný zdravotný stav a imunologický stav zvierat používaných pri výrobe a použijú sa určené súbory surovín.
2. V súlade s Európskym liekopisom sa preukáže neprítomnosť cudzorodých látok (baktérie, mykoplazma, huby a vírusy) vo východiskovom kmeňovom materiály vrátane bunkových bánk a zmesí sér a vždy, keď je to možné, vo východiskových materiáloch, z ktorých boli získané.
3. Uvedú sa informácie o všetkých látkach biologického pôvodu použitých na ktoromkoľvek stupni výrobného procesu. Informácie musia obsahovať výrobnú stratégiu, purifikačné a inaktivačné postupy spolu s ich validáciou a všetky kontrolné medzioperačné skúšky navrhnuté na zabezpečenie kvality, bezpečnosti a konzistentnosti jednotlivých šarží hotového lieku, ako aj podrobnosti o akýchkoľvek skúškach kontaminácie vykonaných pre každú šaržu danej látky. Uvádzajú sa akékoľvek zvláštne preventívne opatrenia, ktoré môžu byť potrebné počas uchovávania vstupnej suroviny, a ak je to potrebné, jej re-test perióda.
4. V prípade, že sa použijú vstupné suroviny živočíšneho alebo ľudského pôvodu, opíšu sa opatrenia zabezpečujúce neprítomnosť cudzorodých látok. Ak sa zistí prítomnosť cudzorodých látok alebo existuje podozrenie na ich prítomnosť, príslušná surovina sa vyradí alebo sa pomocou validovaného spôsobu ošetrenia spracuje tak, aby sa znížilo riziko prítomnosti cudzorodých látok. Ak sa po ošetrení zistí prítomnosť cudzorodých látok alebo ak existuje podozrenie na ich prítomnosť, príslušná surovina sa použije výhradne vtedy, keď ďalšie spracovanie produktu zaručuje odstránenie a/alebo inaktiváciu daných cudzorodých látok; odstránenie a/alebo inaktivácia takýchto cudzorodých látok sa musí preukázať.
5. Pri použití bunkových bánk sa musí preukázať, že vlastnosti buniek zostali nezmenené až do najvyššej pasážovej úrovne používanej v priebehu výroby.
6. V prípade geneticky upravovaných vstupných surovín musí byť súčasťou takýchto informácií napríklad opis východiskových buniek alebo kmeňov, konštrukcia expresného vektora (názov, pôvod, funkcia replikónu, zosilňovač promótora a ostatné regulačné prvky), kontrola účinne vloženej sekvencie DNA alebo RNA, oligonukleotidové sekvencie plazmidového vektora v bunkách, plazmid používaný na kotransfekciu, vsunuté alebo deletované gény, biologické vlastnosti hotového konštruktu a exprimovaných génov, číslo kópie a genetická stabilita.
7. V prípade veterinárnych liekov, ktoré obsahujú geneticky modifikované organizmy (GMO) alebo z nich pozostávajú, sa k žiadosti pripoja aj dokumenty požadované v súlade so smernicou 2001/18/ES.
8. V prípade potreby sa príslušným orgánom odovzdajú vzorky biologických surovín alebo činidiel používaných v rámci skúšobných postupov, aby príslušné orgány mohli zariadiť vykonanie kontroly skúšaní.
IIIa.2C2.2. Vstupné suroviny nebiologického pôvodu
1. Opis sa uvádza v podobe monografie pod nasledujúcimi záhlaviami:
názov vstupnej suroviny spĺňajúci požiadavky časti IIIa.2A1 bodu 4 sa dopĺňa akýmikoľvek obchodnými alebo vedeckými synonymami;
opis vstupnej suroviny uvedený vo forme podobnej forme použitej v opisnej položke Európskeho liekopisu;
funkcia vstupnej suroviny;
spôsoby určovania jej totožnosti;
uvádzajú sa akékoľvek zvláštne preventívne opatrenia, ktoré môžu byť potrebné počas uchovávania vstupnej suroviny, a ak je to potrebné, jej re-test perióda.
IIIa.2D. Kontrolné skúšky v priebehu výrobného procesu
1. Do dokumentácie sa zahrnú podrobnosti týkajúce sa kontrolných medzioperačných skúšok, ktoré sa vykonávajú na medzistupňoch výroby s cieľom overiť konzistentnosť výrobného procesu a finálneho produktu. Pre každú kontrolnú skúšku sa stanovia špecifikácie a opíšu sa analytické metódy. Pokiaľ nie je odôvodnený iný postup, poskytne sa validácia kontrolných skúšok.
2. V špecifikáciách šarže (šarží) účinnej látky sa stanovujú kritéria prijateľnosti spolu so skúškami používanými na vykonávanie dostatočnej kontroly kvality účinnej látky. Zahrnie sa skúška biologickej aktivity, pokiaľ to nie je odôvodnené inak. Pre nečistoty sa stanovia horné hranice, pričom sa zohľadnia bezpečnostné hľadiská. Musí sa špecifikovať mikrobiologická kvalita účinnej látky. V súlade s Európskym liekopisom sa musí preukázať neprítomnosť cudzorodých látok (baktérie, mykoplazma, huby a vírusy).
3. V súlade so smernicou 2010/63/EÚ a Európskym dohovorom o ochrane stavovcov využívaných na pokusné a iné vedecké účely sa skúšky vykonávajú tak, aby sa pri nich používal minimálny počet zvierat a spôsobila najmenšia bolesť, utrpenie, strach alebo trvalé poškodenie. Ak je k dispozícii, použije sa alternatívny test in vitro, ak vedie k nahradeniu alebo obmedzeniu používania zvierat alebo zníženiu utrpenia.
IIIa.2E. Kontrolné skúšky hotového lieku
IIIa.2E1 Špecifikácia hotového lieku
Pri všetkých skúškach sa uvádza opis techník analyzovania hotového lieku s dostatočnou presnosťou pre hodnotenie kvality.
V prípade, že existujú vhodné monografie, je nutné pri použití iných skúšobných postupov a limitov, ako sú postupy a limity uvedené v monografiách Európskeho liekopisu, alebo v prípade, že v ňom nie sú uvedené, v liekopise členského štátu predložiť dôkaz, že príslušný hotový liek, ak by bol podrobený skúšaniu podľa týchto monografií, by spĺňal požiadavky na kvalitu daného liekopisu pre príslušnú liekovú formu. V žiadosti o registráciu sa uvedú tie skúšky, ktoré sa vykonávajú na reprezentatívnych vzorkách každej šarže hotového lieku. V náležitých prípadoch sa uvedie frekvencia skúšok vykonaných na nerozplnenom lieku, a nie na šarži alebo šaržiach pripravených z neho. Musí sa zdôvodniť frekvencia skúšok, ktoré sa nevykonávajú rutinne. Musia sa uviesť a zdôvodniť kritériá prijateľnosti týkajúce sa prepustenia šarží. Poskytne sa validácia kontrolných skúšok vykonaných na hotovom lieku.
Pre nečistoty sa stanovia horné hranice, pričom sa zohľadnia bezpečnostné hľadiská.
IIIa.2E2. Opis metód a validácia skúšok prepustenia
1. Všeobecné charakteristiky
Skúšky všeobecných vlastností sa týkajú, kde je to možné, vzhľadu hotového lieku a fyzikálnych alebo chemických skúšok, ako je pH, osmolalita atď. Žiadateľ v každom jednotlivom prípade uvedie pre každú z daných vlastností špecifikácie s vhodnými hranicami spoľahlivosti.
2. Stanovenie totožnosti a skúška potencie
V prípade potreby sa vykoná špecifická skúška s cieľom stanoviť totožnosť účinnej látky. V prípade potreby sa skúška stanovenia totožnosti môže kombinovať so skúškou potencie.
Vykonáva sa skúška aktivity alebo skúška kvantifikácie účinnej látky alebo skúška kvantitatívneho merania funkčnosti (biologická aktivita/funkčný účinok), ktorá súvisí s príslušnými biologickými vlastnosťami, s cieľom preukázať, že každá šarža bude mať vhodnú potenciu na zaistenie jej bezpečnosti a účinnosti.
V prípade, že fyzikálno-chemické postupy neposkytujú primerané informácie o kvalite daného produktu, vykonajú sa biologické skúšky. Súčasťou takéhoto skúšania musia byť, kedykoľvek je to možné, referenčné materiály a štatistická analýza umožňujúca výpočet hraníc spoľahlivosti. Ak dané skúšky nemožno vykonať na hotovom lieku, možno ich vykonať na medzistupni výroby, čo najneskôr vo výrobnom procese.
Ak sa počas výroby hotového lieku vyskytne degradácia, musia sa bezprostredne po výrobe stanoviť maximálne prijateľné limity jednotlivých a celkových degradačných produktov.
3. Stanovenie totožnosti a obsahu zložiek pomocných látok
Pokiaľ je to potrebné, sa pomocná látka (látky) podrobí aspoň skúškam totožnosti. Pokiaľ ide o konzervačné látky, sú testy na stanovenie horného a dolného limitu povinné. Stanovenie horného limitu je povinné pre akúkoľvek inú zložku pomocnej látky, ktorá môže spôsobiť nežiaduci účinok. V prípade potreby sa v hotovom lieku overuje množstvo a vlastnosti adjuvansu a jeho zložiek, pokiaľ nie je odôvodnené inak.
4. Sterilita a skúšky na čistotu
V súlade s Európskym liekopisom sa musí preukázať neprítomnosť cudzorodých látok (baktérie, mykoplazma, huby a v relevantných prípadoch bakteriálny endotoxín). V závislosti od povahy príslušného biologického veterinárneho lieku, spôsobu a podmienkach jeho výroby sa musia vykonať vhodné skúšky preukazujúce neprítomnosť kontaminácie inými látkami. Ak sa pre každú šaržu rutinne vykonáva menej skúšok, ako sa požaduje podľa Európskeho liekopisu, vykonané skúšky budú zásadné pre súlad s monografiou. Musí sa poskytnúť dôkaz o tom, že biologický veterinárny liek by spĺňal požiadavky, ak by sa v plnom rozsahu skúšal podľa danej monografie.
5. Zvyšková vlhkosť
Každá šarža akéhokoľvek lyofilizovaného produktu alebo tablety sa musí podrobiť skúške zvyškovej vlhkosti.
6. Objem plnenia
Musia sa vykonať vhodné skúšky preukazujúce správny objem plnenia.
IIIa.2E3. Referenčné normy alebo materiály
Predložia sa informácie o výrobnom procese použitom na stanovenie referenčného materiálu. Ak sa v rámci konkrétneho skúšania uskutočneného počas vývoja produktu použila viac ako jedna referenčná norma, uvedie sa história kvalifikácie opisujúca, ako sa zachoval vzťah medzi rôznymi normami.
V prípade, že sa použijú iné referenčné materiály a normy než tie uvedené v Európskom liekopise, musia sa určiť a podrobne opísať.
IIIa.2F. Rovnorodosť jednotlivých šarží
IIIa.2F1. Účinná látka
S cieľom zabezpečiť, aby bola kvalita účinnej látky konzistentná v rámci jednotlivých šarží a preukázať súlad so špecifikáciami, sa predložia údaje z reprezentatívnych šarží.
IIIa.2F2. Hotový liek
S cieľom zabezpečiť, aby bola kvalita produktu rovnorodá v rámci jednotlivých šarží a preukázať súlad so špecifikáciami, sa predloží úplný protokol troch po sebe nasledujúcich šarží, ktoré boli vyrobené v priebehu bežnej výroby.
IIIa.2G. Testy na stabilitu
1. Testy na stabilitu zahŕňajú stabilitu účinnej látky a hotového lieku vrátane rozpúšťadla (rozpúšťadiel) v relevantných prípadoch. Ak sa účinná látka (látky) uchováva, podmienky a trvanie uchovávania sa stanovia na základe údajov o stabilite; tieto údaje možno získať buď testovaním samotných účinných látok, alebo vhodným testovaním hotového lieku.
2. Predkladá sa opis skúšok, ktoré sa vykonali, aby sa potvrdil čas použiteľnosti, odporúčané podmienky uchovávania a špecifikácie na konci času použiteľnosti, ktoré navrhol žiadateľ. V prípade uvedených skúšok musí ísť vždy o štúdie vykonávané v reálnom čase; vykonávajú sa na nie menej ako troch reprezentatívnych šaržiach vyrobených podľa popísaného výrobného procesu a na produktoch uchovávaných v konečnom balení (baleniach). Tieto skúšky zahŕňajú testy na biologickú a fyzikálno-chemickú stabilitu, ktoré sa vykonávajú v pravidelných intervaloch pre hotový liek až do stanoveného konca času použiteľnosti.
3. Závery musia obsahovať výsledky analýz, ktoré opodstatňujú navrhovaný čas použiteľnosti za všetkých odporúčaných podmienok uchovávania. Výsledky získané počas štúdie stability sa zohľadnia pri stanovení primeraných špecifikácií zloženia a uvoľňovania s cieľom zabezpečiť zhodu produktu s uvádzaným časom použiteľnosti.
4. V prípade produktov podávaných v krmivách je podľa potreby taktiež nutné uviesť informácie o čase použiteľnosti príslušného produktu v jednotlivých fázach jeho miešania za predpokladu, že produkt sa primiešava podľa odporúčaných pokynov.
5. Ak si hotový liek pred podaním vyžaduje rekonštitúciu alebo sa podáva v pitnej vode, sú povinné aj údaje o navrhovanom čase použiteľnosti pre produkt rekonštituovaný podľa odporúčaní. Uvádzajú sa aj údaje podporujúce navrhovaný čas použiteľnosti daného rekonštituovaného produktu.
6. V prípade viacdávkových balení sa v prípade potreby predkladajú údaje o stabilite na zdôvodnenie času použiteľnosti produktu po prvom načatí alebo otvorení a definuje sa špecifikácia v čase použiteľnosti.
7. Ak je pravdepodobné, že hotový liek môže degradovať, žiadateľ musí dané degradačné produkty uviesť a určiť metódy stanovenia ich totožnosti, ako aj použité skúšobné postupy.
8. Údaje o stabilite získané z kombinovaných produktov sa môžu použiť v primerane odôvodnených prípadoch pre odvodené produkty obsahujúce jednu alebo viac rovnakých zložiek.
9. Je nutné doložiť účinnosť akéhokoľvek konzervačného systému. Informácie o účinnosti konzervačných látok v prípade iných podobných biologických veterinárnych liekov od rovnakého výrobcu môžu byť postačujúce.
IIIa.2H. Iné informácie
Informácie týkajúce sa kvality biologického veterinárneho lieku, ktoré nie sú zaradené do častí IIIa.2 až IIIa2G, sa môžu zahrnúť do dokumentácie.
IIIa.3. ČASŤ 3: Dokumentácia o bezpečnosti (skúšania bezpečnosti a skúšky na stanovenie rezíduí)
1. Každá štúdia obsahuje tieto údaje:
kópiu plánu štúdie (protokol);
vyhlásenie o súlade so správnou laboratórnou praxou, ak je to vhodné;
opis použitých metód, prístrojov a materiálov;
opis a opodstatnenie systému skúšok;
opis získaných výsledkov, ktorý je dostatočne podrobný na to, aby bolo možné kriticky vyhodnotiť výsledky nezávisle od ich interpretácie autorom;
podľa potreby štatistickú analýzu výsledkov;
rozbor výsledkov s poznámkou o úrovniach s pozorovaným účinkom i bez pozorovaného účinku a o akomkoľvek nezvyčajnom zistení;
názov laboratória;
meno vedúceho štúdie;
podpis a dátum;
miesto a obdobie, počas ktorého sa štúdia uskutočnila;
zoznam skratiek a kódov bez ohľadu na to, či sú medzinárodne akceptované alebo nie;
opis matematických a štatistických postupov.
2. Uverejnené štúdie sa môžu akceptovať, pokiaľ obsahujú dostatočné množstvo údajov a dostatočne podrobné informácie umožňujúce nezávislé posúdenie. Experimentálne techniky sa opisujú tak podrobne, aby ich bolo možné reprodukovať, a skúšajúci musí stanoviť ich validitu. Zhrnutia štúdií, pre ktoré nie sú k dispozícii podrobné správy, sa neakceptujú ako platná dokumentácia. S cieľom riešiť určité požiadavky na bezpečnosť sa môže uviesť odkaz na správu EPMAR, ak bola látka predtým posúdená z hľadiska stanovenia maximálnej hladiny rezíduí (MRL). V prípade, že sa uvedie odkaz na správy EPMAR, nie je potrebné predkladať štúdie, ktoré už boli hodnotené v rámci posúdenia MRL; predkladajú sa len nové štúdie, ktoré nie sú k dispozícii na posúdenie MRL. Ak spôsob expozície (napríklad pre používateľa) nie je totožný so spôsobom expozície použitým v súlade s nariadením (EÚ) 2018/78, môžu byť potrebné nové štúdie.
IIIa.3A. Skúšanie bezpečnosti
1. Dokumentácia o bezpečnosti musí byť primeraná na posúdenie:
potenciálnej toxicity daného veterinárneho lieku a akýchkoľvek nebezpečných alebo nežiaducich účinkov, ktoré môže liek za navrhovaných podmienok používania mať na cieľové druhy;
potenciálnych rizík, ktoré môžu vyplývať z expozície ľudí veterinárnemu lieku, napríklad počas jeho podávania zvieraťu;
potenciálnych rizík ohrozenia životného prostredia vyplývajúcich z používania veterinárneho lieku.
2. V niektorých prípadoch môže byť potrebné podrobiť skúšaniu metabolity východiskovej zlúčeniny, ak tieto predstavujú príslušné rezíduá.
3. Pomocná látka, ktorá sa prvýkrát používa vo veterinárnom lieku alebo pri novej ceste jeho podávania, sa považuje za účinnú látku.
4. Pozornosť sa musí venovať všetkým oddielom uvedeným v časti IIIa.3A. V závislosti od povahy produktu nemusia byť niektoré oddiely relevantné a štúdie sa môžu v odôvodnených prípadoch vynechať.
IIIa.3A1. Presné stanovenie totožnosti produktu a jeho účinných látok
medzinárodný nechránený názov (INN);
názov podľa Medzinárodnej únie pre teoretickú a aplikovanú chémiu (IUPAC);
číslo CAS (Chemical Abstract Service);
liečebná, farmakologická a chemická klasifikácia;
synonymá a skratky;
štruktúrny vzorec;
molekulový vzorec;
molekulová hmotnosť;
stupeň nečistoty;
kvalitatívne a kvantitatívne zloženie nečistôt;
opis fyzikálnych vlastností;
rozpustnosť vo vode a organických rozpúšťadlách vyjadrená v g/l s uvedením teploty;
lom (refrakcia) svetla, optická otáčavosť atď.;
formulácia produktu.
IIIa.3A2. Farmakológia
1. Farmakologické štúdie majú zásadný význam pri objasňovaní mechanizmov, prostredníctvom ktorých má príslušný veterinárny liek terapeutický účinok, a preto sa zahrnú farmakologické štúdie vykonané na cieľových druhoch zvierat a prípadne na necieľových druhoch. V prípade potreby sa môže uviesť odkaz na štúdie predložené v časti 4 dokumentácie.
2. Farmakologické štúdie môžu pomáhať aj porozumeniu toxikologických fenoménov. V prípadoch, v ktorých má veterinárny liek farmakologické účinky za neprítomnosti toxickej reakcie alebo pri dávkach nižších, ako sú dávky požadované na vyvolanie toxicity, sa tieto farmakologické účinky zohľadnia pri hodnotení bezpečnosti daného veterinárneho lieku.
3. Dokumentácii o bezpečnosti vždy musia predchádzať údaje o farmakologických skúškach vykonaných na laboratórnych zvieratách, ako aj všetky relevantné informácie zistené počas klinických štúdií na cieľovom zvierati.
IIIa.3A2.1. Farmakodynamika
Poskytnú sa informácie o mechanizme účinku látky (látok) spoločne s informáciami o primárnych a sekundárnych farmakodynamických účinkoch s cieľom napomôcť porozumeniu akýchkoľvek škodlivých účinkov v štúdiách na zvieratách. V časti 4A dokumentácie sa uvádza podrobná správa o farmakodynamických vlastnostiach týkajúcich sa terapeutického účinku.
IIIa.3A2.2. Farmakokinetika
Predložia sa údaje o osude účinnej látky a jej metabolitov v laboratórnych zvieratách vrátane absorpcie, distribúcie, metabolizmu a vylučovania (ADME). Údaje sa budú týkať zistení dávky/účinku v rámci farmakologických a toxikologických štúdií na účely zistenia primeranej expozície.
IIIa.3A3. Toxikológia
1. Dokumentácia o toxikológii sa musí viesť podľa usmernení uverejnených agentúrou pre všeobecný prístup k skúšaniu a usmernení ku konkrétnym štúdiám. Tieto usmernenia zahŕňajú toxikologické údaje potrebné na stanovenie bezpečnosti používateľov, posúdenie nepriaznivých účinkov na cieľové zvieratá a na životné prostredie.
2. Štúdie toxicity sa vykonajú s účinnou látkou (látkami), nie s prípravkom, pokiaľ sa osobitne nevyžaduje inak.
3. Štúdie na zvieratách sa vykonávajú na zavedených kmeňoch laboratórnych zvierat, pri ktorých sú k dispozícii (pokiaľ možno) historické údaje.
IIIa.3A3.1. Toxicita po jednorazovom podaní
Štúdie o toxicite po jednorazovom podaní možno použiť na stanovenie:
možných účinkov akútneho predávkovania u cieľových druhov;
možných účinkov náhodného podania ľuďom;
dávok, ktoré môžu byť užitočné pri štúdiách týkajúcich sa opakovaného podávania.
Štúdie o toxicite po jednorazovom podaní odhalia akútne toxické účinky danej látky a časový priebeh ich nástupu a ústupu.
Štúdie, ktoré sa majú vykonať, sa vyberú tak, aby poskytovali informácie o bezpečnosti používateľa, napr. ak sa predpokladá značná expozícia používateľa veterinárneho lieku inhaláciou alebo kontaktom s kožou, skúšajú sa tieto spôsoby vystavenia.
IIIa.3A3.2. Toxicita po opakovanom podaní
Testy toxicity po opakovanom podaní sú určené na zisťovanie akýchkoľvek fyziologických a/alebo patologických zmien vyvolaných opakovaným podaním skúmanej účinnej látky alebo kombinácie účinných látok a na stanovenie vzťahu týchto zmien s dávkovaním.
Zvyčajne postačuje štúdia toxicity po opakovanom podaní vykonaná pre jeden druh pokusného zvieraťa. Túto štúdiu možno nahradiť štúdiou vykonanou u cieľového zvieraťa. Frekvencia a cesta podania, ako aj trvanie štúdie sa zvolí so zreteľom na navrhované podmienky klinického používania a/alebo expozície používateľa. Žiadateľ uvedie svoje dôvody na zvolenie daného rozsahu a trvania štúdie a dávok.
IIIa.3A3.3. Znášanlivosť u cieľových druhov
Poskytne sa zhrnutie akýchkoľvek príznakov neznášanlivosti pozorovaných počas štúdií vykonaných obvykle s finálnou formuláciou na cieľových druhoch podľa požiadaviek uvedených v časti IIIa.4A4 (bezpečnosť cieľových zvierat). Identifikujú sa príslušné štúdie, dávky, pri ktorých sa vyskytla neznášanlivosť a príslušné živočíšne druhy a plemená. Uvedú sa aj akékoľvek neočakávané fyziologické zmeny. Časť 4 dokumentácie musí obsahovať úplné záznamy o daných štúdiách.
IIIa.3A3.4. Reprodukčná toxicita vrátane vývojovej toxicity
(1) Štúdia účinkov na reprodukciu
V prípade produktov určených na použitie u plemenných zvierat sa musia predložiť štúdie reprodukčnej bezpečnosti v súlade s usmernením VICH GL43. Pri hodnotení účinkov na používateľa sa neočakávajú štúdie reprodukčnej toxicity vykonané na laboratórnych zvieratách.
(2) Štúdia vývojovej toxicity
Na hodnotenie účinkov na cieľové druhy zvierat sa štúdie vývojovej toxicity nevyžadujú v prípade produktov určených na použitie len u neplemenných zvierat. V prípade iných produktov sa štúdia vývojovej toxicity vykoná aspoň na jednom druhu zvierat, ktorým môže byť cieľový druh.
Na posúdenie bezpečnosti používateľa sa vo všetkých prípadoch, keď možno očakávať významnú expozíciu používateľa, vykoná štandardný test vývojovej toxicity v súlade so štandardnými testami, ktoré vychádzajú zo stanovených usmernení (vrátane testov podľa VICH GL32 a OECD).
IIIa.3A3.5. Genotoxicita
Vykonajú sa testy genotoxického potenciálu, pokiaľ nie je stanovené inak, na zistenie zmien, ktoré môže látka spôsobiť na genetickom materiáli buniek. Akákoľvek látka, ktorá sa po prvý raz zahŕňa do veterinárneho lieku, sa posúdi z hľadiska genotoxických vlastností.
Obvykle sa na účinnej látke (látkach) vykoná štandardný súbor testov genotoxicity v súlade so zavedenými usmerneniami (vrátane testov podľa VICH GL23 a OECD).
IIIa.3A3.6. Karcinogenita
Pri rozhodovaní o tom, či je potrebné vykonať testovanie karcinogenity, sa zohľadnia výsledky testov genotoxicity, vzťahy medzi štruktúrou a aktivitou a zistenia z testov toxicity po opakovanom podaní, ktoré môžu preukázať potenciál vzniku hyperplastických a neoplastických lézií.
Zohľadní sa akákoľvek známa druhová špecifickosť mechanizmu toxicity, ako aj akékoľvek rozdiely v metabolizme medzi skúšanými druhmi, cieľovými druhmi a ľuďmi.
Testovanie karcinogenity sa vykonáva v súlade so štandardnými testami na základe stanovených usmernení (vrátane testov podľa VICH GL28 a OECD).
IIIa.3A3.7. Výnimky
Ak je veterinárny liek určený na lokálne použitie, preskúma sa systémová absorpcia lieku pri cieľových druhoch zvierat. Ak sa preukáže, že systémová absorpcia je zanedbateľná, možno testy toxicity po opakovanom podaní, testy vývojovej toxicity a testy karcinogenity vynechať okrem prípadov, keď:
za predpokladaných podmienok používania možno očakávať prehltnutie veterinárneho lieku zvieraťom alebo
keď za predpokladaných podmienok používania možno predpokladať orálnu expozíciu používateľa veterinárnemu lieku.
IIIa.3A4. Ďalšie požiadavky
IIIa.3A4.1. Osobitné štúdie
V prípade osobitných skupín látok alebo ak účinky pozorované počas skúšania po opakovaných dávkach u zvierat zahŕňajú zmeny, ktoré naznačujú napr. imunogenicitu, imunotoxicitu, neurotoxicitu alebo endokrinné poruchy, je potrebné vykonať ďalšie skúšania, a to napríklad skúšky precitlivenosti alebo skúšky oneskorenej neurotoxicity. V závislosti od povahy produktu môže byť potrebné vykonať dodatočné štúdie na posúdenie základného mechanizmu toxického účinku alebo potenciálu podráždenia.
V prípade produktov, u ktorých môže dôjsť k expozícii pokožky a očí, sa vykonajú skúšky na dráždivosť a skúšky precitlivenosti. Na takéto štúdie sa zvyčajne používa finálna formulácia.
Pri vypracovávaní týchto štúdií a hodnotení ich výsledkov sa prihliada na stav vedeckých poznatkov a zavedených usmernení.
IIIa.3A4.2. Pozorovania uskutočnené na ľuďoch
Uvedú sa informácie o tom, či sa farmakologicky účinné látky veterinárneho lieku používajú ako lieky pri liečbe ľudí; ak áno, vypracuje sa v rozsahu, v ktorom to môže byť dôležité pre posúdenie bezpečnosti veterinárneho lieku, správa o všetkých účinkoch (vrátane nežiaducich účinkov) pozorovaných na ľuďoch a ich príčinách s prihliadnutím na výsledky z publikovaných štúdií; ak sa zložky veterinárnych liekov z bezpečnostných dôvodov nepoužívajú alebo sa už prestali používať ako lieky pri liečbe ľudí, uvedú sa príčiny, ak sú verejne dostupné.
IIIa.3A4.3. Vznik rezistencie a s tým spojeného rizika u ľudí
Požiadavky na údaje uvedené v tomto bode sa týkajú antibakteriálnych látok a nemusia byť uplatniteľné na iné druhy antimikrobiálnych látok (konkrétne antivirotiká, antimykotiká a antiprotozoiká); pokiaľ ide o iné látky, ako sú antibakteriálne látky, pre ktoré je existencia antimikrobiálnej rezistencie preukázaná, sa v prípade potreby môžu dodržiavať rovnaké požiadavky.
Údaje o možnom výskyte rezistentných baktérií alebo rezistentných determinantov relevantných pre ľudské zdravie, ktoré súvisia s používaním veterinárnych liekov, sú nevyhnutné. Obzvlášť dôležitý je v tomto ohľade mechanizmus vzniku a selekcie takejto rezistencie. V prípade potreby sa navrhnú opatrenia na obmedzenie vzniku rezistencie pochádzajúcej zo zamýšľaného použitia veterinárneho lieku.
Údaje o rezistencii, ktoré sú relevantné pre klinické použitie produktu u cieľových zvierat, sa riešia v súlade s časťou IIIa.4A2. Pokiaľ je to relevantné, odkazuje sa na údaje stanovené v časti IIIa.4A2.
1. V prípade zvierat určených na produkciu potravín sa posúdenie rizika zameriava na:
identifikáciu rezistentných baktérií alebo rezistentných determinantov, ktoré by mohli byť spojené s ľudskými chorobami (zoonotické a/alebo komenzálne baktérie) a ktoré sú selektované použitím antimikrobiálneho veterinárneho lieku u cieľových zvierat (identifikácia nebezpečnosti);
pravdepodobnosť uvoľnenia identifikovaného nebezpečenstva (nebezpečenstiev) z cieľových zvierat v dôsledku použitia príslušného veterinárneho lieku;
pravdepodobnosť následnej expozície ľudí identifikovanému nebezpečenstvu (nebezpečenstvám) cez potravinový reťazec alebo priamym kontaktom a z toho vyplývajúce následky (nepriaznivé účinky na zdravie) na ľudské zdravie. Pokyny sú k dispozícii v usmerneniach VICH GL27 a usmerneniach EÚ.
2. V prípade spoločenských zvierat sa posudzovanie rizika pre ľudské zdravie alebo verejné zdravie zameriava na:
identifikáciu rezistentných baktérií alebo rezistentných determinantov, ktoré by mohli byť spojené s ľudskými chorobami a ktoré sú selektované použitím antimikrobiálneho veterinárneho lieku u cieľových zvierat;
odhad expozície zoonotickým a komenzálnym baktériám u cieľových druhov zvierat na základe podmienok používania príslušného veterinárneho lieku;
posúdenie následnej expozície ľudí antimikrobiálnej rezistencii (AMR) a z toho vyplývajúce následky na ľudské zdravie.
3. Musí sa riešiť rezistencia v životnom prostredí.
IIIa.3A5. Bezpečnosť používateľa
Oddiel týkajúci sa bezpečnosti používateľa zahŕňa posúdenie účinkov zistených v častiach IIIa.3A až IIIa.3A4 a uvádza ich do súvislosti s typom a rozsahom expozície ľudí príslušnému produktu s cieľom sformulovať vhodné upozornenia pre používateľa a ďalšie opatrenia v oblasti riadenia rizika.
Bezpečnosť používateľa sa rieši v súlade s usmerneniami Výboru pre lieky na veterinárne použitie (CVMP).
IIIa.3A6. Posúdenie environmentálneho rizika
IIIa.3A6.1. Posúdenie environmentálneho rizika veterinárnych liekov, ktoré neobsahujú geneticky modifikované organizmy alebo z nich nepozostávajú
1. Posúdenie environmentálneho rizika sa vykoná s cieľom posúdiť možné škodlivé účinky, ktoré môže používanie veterinárneho lieku spôsobiť životnému prostrediu, a identifikovať riziko takýchto účinkov. V posúdení sa taktiež určia preventívne opatrenia, ktoré môžu byť potrebné na zníženie rizika.
2. Posúdenie pozostáva z dvoch fáz: prvá fáza posúdenia sa vykonáva vždy. Podrobné údaje z posúdenia sa poskytnú v súlade s usmerneniami, ktoré uverejnila agentúra. V posúdení sa uvedie možná expozícia životného prostredia produktu a úroveň rizika spojená s akoukoľvek takou expozíciou, a to najmä pri zohľadnení:
cieľových druhov zvierat a navrhovaného spôsobu použitia;
spôsobu podania, najmä možného rozsahu, v ktorom sa príslušný produkt dostane priamo do environmentálnych systémov;
možného vylúčenia daného produktu, jeho účinných látok alebo relevantných produktov látkovej premeny liečenými zvieratami do životného prostredia; pretrvania v takýchto výkaloch;
zneškodnenia nepoužitého veterinárneho lieku alebo iných odpadových produktov.
3. V druhej fáze sa vykonajú ďalšie presne stanovené skúmania osudu a účinkov produktu na jednotlivé ekosystémy v súlade s usmerneniami, ktoré uverejnila agentúra. Zohľadní sa rozsah expozície životného prostredia danému produktu a dostupné informácie o fyzikálno-chemických, farmakologických a/alebo toxikologických vlastnostiach príslušnej látky (látok), vrátane metabolitov v prípade identifikovaného rizika, ktoré boli získané počas vykonávania ďalších skúšok a pokusov požadovaných v rámci tohto nariadenia.
V prípade produktov, ktoré sú pre druhy určené na produkciu potravín, sa perzistentné, bioakumulatívne a toxické látky (PBT) alebo veľmi perzistentné a veľmi bioakumulatívne látky (vPvB) klasifikujú podľa kritérií uvedených v prílohe XIII k nariadeniu REACH a posudzujú sa v súlade s usmerneniami pre posudzovanie týchto látok vo veterinárnych liekoch, ktoré uverejnila agentúra.
IIIa.3A6.2. Posúdenie environmentálneho rizika veterinárnych liekov, ktoré obsahujú geneticky modifikované organizmy alebo z nich pozostávajú
1. V prípade veterinárneho lieku, ktorý obsahuje geneticky modifikované organizmy alebo z nich pozostáva, sa k žiadosti pripoja dokumenty požadované podľa článku 2 a časti C smernice 2001/18/ES.
2. Potenciálne nepriaznivé účinky na ľudské zdravie a životné prostredie, ktoré sa môžu vyskytnúť v dôsledku prenosu z geneticky modifikovaných organizmov na iné organizmy alebo ktoré môžu vyplynúť z genetických modifikácií, sa musia v každom jednotlivom prípade dôsledne posúdiť. Cieľom takéhoto posúdenia environmentálneho rizika je identifikovať a vyhodnotiť potenciálne priame a nepriame, bezprostredné alebo oneskorené nepriaznivé účinky geneticky modifikovaných organizmov na ľudské zdravie a životné prostredie (vrátane rastlín a zvierat) a vykonáva sa v súlade so zásadami uvedenými v prílohe II k smernici 2001/18/ES.
IIIa.3B. Skúšky na stanovenie rezíduí
1. Na účely tohto oddielu sa uplatňujú vymedzenia pojmov nariadenia (ES) č. 470/2009.
2. Účelom študovania deplécie rezíduí v jedlých tkanivách alebo vajciach, mlieku a mede (prípadne vo vosku), ktoré boli získané z liečených zvierat, je určiť, za akých podmienok a do akej miery môžu rezíduá pretrvávať v potravinách vyrobených z týchto zvierat. Tieto štúdie navyše umožnia určiť ochrannú lehotu.
3. V prípade veterinárnych liekov pre zvieratá určené na produkciu potravín musí dokumentácia o rezíduách preukazovať:
v akom rozsahu a ako dlho pretrvávajú rezíduá veterinárneho lieku alebo jeho metabolitov v jedlých tkanivách liečeného zvieraťa alebo v mlieku, vo vajciach a/alebo v mede (prípadne vo vosku) z neho získaných;
že s cieľom predchádzať akýmkoľvek rizikám ohrozenia zdravia spotrebiteľa potravín vyrobených z liečených zvierat je možné stanoviť realistické ochranné lehoty, ktoré možno v praktických chovateľských podmienkach dodržiavať;
že, analytická metóda (metódy) uplatňovaná pri štúdii deplécie rezíduí je dostatočne validovaná na poskytnutie potrebných záruk, že predložené údaje o rezíduách sú vhodné ako základ na stanovenie ochrannej lehoty.
IIIa.3B1. Stanovenie totožnosti produktu
Stanovenie totožnosti veterinárneho lieku (liekov) použitého pri skúšaní sa predloží vrátane:
zloženia;
výsledkov fyzikálnych a chemických (potencia a čistota) skúšok pre príslušnú šaržu (šarže);
stanovenia totožnosti šarže.
IIIa.3B2. Deplécia rezíduí
1. Cieľom týchto štúdií, ktorými sa meria miera deplécie rezíduí v cieľovom zvierati po poslednom podaní veterinárneho lieku, je umožniť stanovenie ochranných lehôt potrebných na zabezpečenie toho, aby sa v potravinách získaných z liečených zvierat nenachádzali žiadne rezíduá, ktoré by mohli pre spotrebiteľov predstavovať riziko.
2. Oznamuje sa súčasný stav maximálnych limitov rezíduí pre zložky veterinárneho lieku v príslušných cieľových druhoch.
3. Po podaní poslednej dávky veterinárneho lieku laboratórnym zvieratám sa v dostatočnom počte opakovaní stanoví prítomné množstvo rezíduí. Štúdie na cicavcoch a vtákoch sa vykonajú podľa usmernenia VICH GL48 a iných príslušných usmernení. Štúdie o rezíduách v mede sa vykonajú podľa usmernenia VICH GL56 a štúdie deplécie vo vodných druhoch podľa usmernenia VICH GL57.
4. Na základe hodnotenia sa zohľadní odôvodnenie navrhovanej ochrannej lehoty.
IIIa.3B3. Analytická metóda stanovenia rezíduí
1. Štúdia (štúdie) deplécie rezíduí, analytická metóda (metódy) a jej (ich) validácia sa vykoná v súlade s usmernením VICH GL49.
2. Vhodnosť navrhnutej analytickej metódy sa posúdi so zreteľom na stav vedeckých a technických vedomostí v čase podania žiadosti.
IIIa.4. ČASŤ 4: Dokumentácia o účinnosti (predklinické štúdie a klinické skúšanie)
IIIa.4A. Predklinické štúdie
Predklinické štúdie sú zamerané na preskúmanie bezpečnosti a účinnosti produktu u cieľových zvierat a sú potrebné na stanovenie farmakologickej aktivity, farmakokinetických vlastností, dávky a dávkového intervalu, rezistencie (ak je to vhodné) a tolerancie cieľových zvierat voči produktu.
IIIa.4A1. Farmakológia
IIIa.4A1.1. Farmakodynamika
(1) Charakterizujú sa farmakodynamické účinky účinnej látky (látok), ktorá je zahrnutá do veterinárneho lieku.
(2) Primerane sa opíše spôsob účinku a farmakologické účinky, na ktorých je založené odporúčané používanie lieku v praxi vrátane druhotných účinkov (ak existujú). Vo všeobecnosti sa skúmajú účinky na hlavné telesné funkcie. Výsledky sa vyjadria kvantitatívne (napríklad prostredníctvom kriviek účinku v závislosti od dávky, kriviek účinku v závislosti od času atď.) a, kedykoľvek je to možné, porovnaním s látkou, ktorej aktivita je dobre známa. Ak sa o akejkoľvek účinnej látke tvrdí, že má vyššiu aktivitu, príslušný rozdiel sa musí preukázať a potvrdiť, že ide o štatisticky významný rozdiel.
(3) Preskúma sa aj akýkoľvek účinok iných charakteristík produktu (ako napríklad spôsob podania alebo formulácia) na farmakologickú aktivitu účinnej látky.
(4) Pokusné techniky, pokiaľ nejde o štandardné postupy, musia byť opísané tak podrobne, aby bolo možné ich zopakovať a stanoviť ich platnosť. Výsledky pokusov sa prezentujú jednoznačne a uvádza sa výsledok akéhokoľvek štatistického porovnávania.
(5) Akékoľvek kvantitatívne modifikácie reakcií vyplývajúcich z opakovaného podania danej látky sa taktiež skúmajú, pokiaľ neexistujú opodstatnené dôvody na ich neskúmanie.
IIIa.4A1.2. Farmakokinetika
(1) Vyžadujú sa základné farmakokinetické údaje o účinnej látke v súvislosti s hodnotením bezpečnosti pre cieľové zvieratá a účinnosti veterinárneho lieku u cieľových druhov, najmä ak ide o novú látku alebo formuláciu.
(2) Ciele farmakokinetických štúdií u cieľových druhov zvierat je možné rozdeliť do štyroch hlavných oblastí:
opis základných farmakokinetických charakteristík (konkrétne absorpcia, distribúcia, metabolizmus a vylučovanie) účinnej látky prítomnej vo formulácií;
preskúmanie vzťahov medzi dávkovacou schémou, koncentráciou v plazme a tkanivách v priebehu času a farmakologickými, terapeutickými alebo toxickými účinkami;
ak je to vhodné, porovnanie farmakokinetických parametrov medzi rôznymi cieľovými druhmi zvierat a preskúmanie možných rozdielov medzi druhmi, ktoré majú vplyv na bezpečnosť a účinnosť veterinárneho lieku u cieľových zvierat;
ak je to vhodné, porovnanie biologickej dostupnosti s cieľom upevniť preklenutie informácií o bezpečnosti a účinnosti medzi rôznymi produktmi, liekovými formami, silami alebo cestami podania alebo porovnať vplyv zmien vo výrobe alebo zložení vrátane pilotnej a finálnej formulácie.
(3) Farmakokinetické štúdie sú u cieľových druhov zvierat v zásade nevyhnutné ako doplnok k farmakodynamickým štúdiám na podporu stanovenia bezpečných a účinných dávkovacích schém (cesta a miesto podania, dávka, dávkové intervaly, počet podaní atď.). Môžu sa požadovať dodatočné farmakokinetické štúdie na stanovenie dávkovacích schém podľa určitých populačných premenných.
(4) Ak sa v rámci časti 3 dokumentácie predložili farmakokinetické štúdie, je možné uviesť odkazy na takéto štúdie.
(5) V prípade produktov s fixnou kombináciou pozri oddiel IV.
IIIa.4A2. Vznik rezistencie a s tým spojeného rizika u zvierat
1. V prípade relevantných biologických veterinárnych liekov (napríklad látok s antimikrobiálnou a antiparazitickou aktivitou) sa poskytnú informácie o súčasnej rezistencii (ak je to vhodné) a o možnom výskyte rezistencie, ktorá má klinický význam pre uvádzanú indikáciu u cieľových druhov zvierat. Pokiaľ je to možné, poskytnú sa informácie o mechanizme (mechanizmoch) rezistencie, molekulárnom genetickom základe rezistencie a rýchlosti prenosu rezistentných determinantov. Pokiaľ je to relevantné, poskytnú sa informácie o korezistencii a krížovej rezistencii. Žiadateľ navrhne opatrenia na obmedzenie vzniku rezistencie v organizmoch, ktoré majú klinický význam pre navrhovaný spôsob použitia veterinárneho lieku.
2. Rezistencia relevantná v súvislosti s rizikami pre ľudí sa rieši v časti 3 dokumentácie. V relevantných prípadoch sa odkazuje na údaje stanovené v časti 3 dokumentácie.
IIIa.4A3. Určenie a potvrdenie dávky
1. Predložia sa vhodné údaje na odôvodnenie navrhovanej dávky, dávkového intervalu, trvania liečby a akéhokoľvek intervalu opakovanej liečby.
2. V prípade štúdií vykonávaných v terénnych podmienkach sa poskytnú príslušné informácie opísané v klinických štúdiách.
IIIa.4A4. Znášanlivosť u cieľových druhov zvierat
1. Preskúma sa miestna a systémová znášanlivosť veterinárneho lieku u cieľových druhov zvierat. Cieľom týchto štúdií bezpečnosti na cieľových zvieratách je charakterizovať príznaky neznášanlivosti a stanoviť adekvátne hranice bezpečnosti, a to uplatnením odporúčaného spôsobu (spôsobov) podávania. To možno dosiahnuť zvýšením dávky a/alebo predĺžením trvania liečby.
2. Správa (správy) o štúdiách musí obsahovať podrobnosti o všetkých očakávaných farmakologických účinkoch a všetkých nežiaducich účinkoch. Štúdie bezpečnosti na cieľových zvieratách sa vykonávajú v súlade s usmerneniami VICH a príslušnými usmerneniami uverejnenými agentúrou. Iné predklinické a klinické štúdie môžu, spolu s relevantnými informáciami z uverejnenej literatúry, byť takisto zdrojom informácií o bezpečnosti cieľových druhov.
IIIa.4B. Klinické skúšania
IIIa.4B1. Všeobecné zásady
1. Pri vypracovaní koncepcie klinického skúšania, jeho vykonávaní a vypracovaní príslušnej správy sa zohľadnia usmernenia VICH a príslušné usmernenia uverejnené agentúrou. Pri posudzovaní žiadosti o registráciu sa môžu zohľadňovať údaje pochádzajúce z klinických skúšaní uskutočnených mimo Únie iba vtedy, ak sú tieto údaje dostatočne reprezentatívne pre situáciu v Únii.
2. Experimentálne údaje, ako sú údaje z prieskumného/pilotného skúšania alebo výsledky neexperimentálnych prístupov, sa potvrdia údajmi získanými za bežných podmienok v teréne, pokiaľ nie je odôvodnené inak.
3. Účelom klinických skúšaní je preskúmať v terénnych podmienkach bezpečnosť pre cieľové druhy zvierat a účinnosť veterinárneho lieku za bežných podmienok v chove zvierat a/alebo v rámci správnej veterinárnej praxe. Majú preukázať účinok veterinárneho lieku po jeho podaní cieľovému druhu podľa dávkovacej schémy a navrhovanou cestou (cestami) podania. Cieľom koncepcie skúšania je podporiť indikácie a zohľadniť všetky kontraindikácie pre jednotlivé druhy, vekové kategórie, plemená a pohlavia, pokyny na použitie veterinárneho lieku, ako aj akékoľvek možné nežiaduce účinky daného lieku.
4. Všetky veterinárne klinické skúšania sa vykonávajú v súlade s podrobným protokolom o skúšaní. V prípade formulácií určených na použitie pri klinickom skúšaní veterinárnych liekov v Únii sa na označení zreteľne a nezmazateľne uvedú slová „len na použitie pri klinickom skúšaní veterinárnych liekov“.
5. Pokiaľ nie je opodstatnený iný spôsob, klinické skúšania sa vykonávajú na kontrolných zvieratách (kontrolované klinické skúšania). Dosiahnuté výsledky účinnosti nového produktu sa porovnajú s výsledkami získanými z cieľových druhov zvierat, ktorým bol podaný veterinárny liek povolený v Únii, ktorý preukázal prijateľnú úroveň účinnosti a ktorý bol schválený na navrhnuté indikácie na použitie pre rovnaké cieľové druhy zvierat, alebo s výsledkami v prípade podania placeba alebo v prípade neliečenia. Uvádzajú sa všetky dosiahnuté výsledky, či už kladné alebo záporné.
6. Pri navrhovaní protokolu, analýze a hodnotení klinických skúšaní sa okrem opodstatnených prípadov použijú zavedené štatistické zásady v súlade s príslušnými usmerneniami uverejnenými agentúrou.
IIIa.4B2. Dokumentácia
Do dokumentácie o účinnosti sa zahrnie úplná predklinická a klinická dokumentácia, či už priaznivá alebo nepriaznivá pre veterinárne lieky, s cieľom umožniť objektívne celkové hodnotenie rovnováhy výhod a rizika produktu.
IIIa.4B2.1. Výsledky predklinických štúdií
Kedykoľvek je to možné, uvádzajú sa údaje o výsledkoch:
skúšok preukazujúcich farmakologickú aktivitu;
skúšok preukazujúcich farmakodynamické mechanizmy zodpovedné za terapeutický účinok;
skúšok preukazujúcich hlavný farmakokinetický profil;
skúšok preukazujúcich bezpečnosť pre cieľové zvieratá;
skúšok, ktorými sa má preukázať a potvrdiť dávka (vrátane dávkového intervalu, trvania liečby a akéhokoľvek intervalu opakovanej liečby);
skúšok a skúmaní rezistencie, ak je to vhodné.
Ak sa počas týchto skúšaní vyskytnú neočakávané výsledky, tieto výsledky sa musia podrobne uviesť. Okrem toho sa vo všetkých správach o predklinických štúdiách uvádzajú tieto údaje:
zhrnutie;
protokol štúdie;
podrobný opis cieľa, koncepcie a vykonávania vrátane použitých metód, zariadení a materiálov, podrobných údajov, ako sú druh, vek, hmotnosť, pohlavie, počet, plemeno alebo línia zvierat, totožnosť zvierat, dávky, cesta a harmonogram podávania;
štatistická analýza výsledkov;
objektívny rozbor dosiahnutých výsledkov, ktorého cieľom sú závery o účinnosti daného veterinárneho lieku a jeho bezpečnosti pre cieľové zvieratá.
Neuvedenie ktoréhokoľvek z daných údajov sa musí zdôvodniť.
IIIa.4B2.2. Výsledky klinického skúšania
Každý z výskumníkov poskytne všetky podrobnosti na samostatných záznamových listoch v prípade liečenia jednotlivého zvieraťa a na skupinových záznamových listoch v prípade hromadného liečenia.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii vykoná všetky opatrenia potrebné na zabezpečenie toho, aby pôvodné dokumenty, na ktorých sa zakladajú predložené údaje, boli uchované aspoň počas piatich rokov po tom, čo príslušný veterinárny liek prestane byť registrovaný.
Pri každom klinickom skúšaní sa klinické pozorovania zhrnú do prehľadu skúšaní a ich výsledkov, pričom sa uvádza najmä:
počet kontrol a pokusných zvierat liečených, či už individuálne alebo hromadne, spolu s rozdelením podľa druhu, plemena alebo línie, veku a pohlavia;
počet zvierat vyradených predčasne zo skúšaní a dôvody takýchto vyradení;
v prípade kontrolných zvierat skutočnosť, či:
neboli liečené;
dostávali placebo;
im bol podaný iný veterinárny liek povolený v Únii, ktorý preukázal prijateľnú úroveň účinnosti a ktorý bol schválený pre navrhovanú indikáciu (indikácie) na použitie u rovnakých cieľových druhov zvierat, alebo
im bola podaná rovnaká skúmaná účinná látka v inom zložení alebo inou cestou podania;
početnosť výskytu pozorovaných nežiadúcich účinkov;
prípadné pozorovania účinku na výkonnosť zvierat;
podrobnosti týkajúce sa pokusných zvierat, ktoré môžu byť ohrozené vzhľadom na ich vek, spôsob ich chovu alebo kŕmenia, alebo účel, na ktorý sú určené, alebo zvierat, na ktoré treba brať osobitný zreteľ vzhľadom na ich fyziologický alebo patologický stav;
štatistické hodnotenie výsledkov.
Hlavný výskumník vyvodí všeobecné závery týkajúce sa účinnosti veterinárneho lieku a jeho bezpečnosti pre cieľové zvieratá za navrhovaných podmienok používania, a najmä uvedie akékoľvek informácie týkajúce sa indikácií a kontraindikácií, dávkovania a priemerného obdobia trvania liečenia a kde je to vhodné, akékoľvek pozorované interakcie s inými veterinárnymi liekmi alebo kŕmnymi doplnkovými látkami, ako aj akýchkoľvek preventívnych opatrení, ktoré sa majú vykonať počas liečby a klinických príznakov predávkovania, pokiaľ boli spozorované.
ODDIEL IIIb
POŽIADAVKY NA IMUNOLOGICKÉ VETERINÁRNE LIEKY
Tieto požiadavky sa uplatňujú na imunologické veterinárne lieky vymedzené v článku 4 ods. 5 okrem prípadov, keď je v oddiele IV stanovené inak.
IIIb.1. Časť 1: Zhrnutie dokumentácie
Pozri oddiel I.
IIIb.2. Časť 2: Dokumentácia o kvalite (fyzikálno-chemické, biologické a mikrobiologické informácie)
IIIb.2.A. Opis produktu
IIIb.2A1. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie
1. Pod kvalitatívnym zložením všetkých zložiek imunologického veterinárneho lieku sa rozumie označenie alebo opis:
účinnej látky (látok);
zložiek adjuvansov;
zložky (zložiek) iných pomocných látok, bez ohľadu na ich povahu alebo použité množstvo, vrátane konzervačných látok, stabilizátorov, farbív, chuťových a aromatických látok, markerov atď.;
priložených rozpúšťadiel na rekonštitúciu.
2. Údaje uvedené v bode 1 sa doplnia o všetky dôležité informácie týkajúce sa vnútorného obalu a ak je to potrebné, aj vonkajšieho obalu, a v prípade potreby aj spôsob jeho uzatvárania spolu s podrobnosťami o zariadeniach, pomocou ktorých sa liek používa alebo podáva a ktoré sa dodávajú spolu s liekom. Ak dané zariadenie nie je s imunologickým veterinárnym liekom dodané, poskytnú sa informácie o tomto zariadení, pokiaľ sú potrebné na hodnotenie produktu.
3. Pod pojmom „zvyčajná terminológia“, ktorá sa má používať pri opise zložiek imunologických veterinárnych liekov, sa napriek uplatňovaniu ostatných ustanovení článku 8 rozumie:
v prípade látok uvedených v Európskom liekopise alebo ak tam daná látka nie je uvedená, v liekopise niektorého z členských štátov – hlavný názov uvedený v záhlaví príslušnej monografie, ktorý bude povinný pre všetky takéto látky, spolu s odkazom na príslušný liekopis;
v prípade iných látok – medzinárodný nechránený názov (INN) odporúčaný Svetovou zdravotníckou organizáciou, ktorý môže byť sprevádzaný iným nechráneným názvom, alebo ak to nie je možné, presné vedecké označenie; látky, ktoré nemajú medzinárodný nechránený názov ani presné vedecké označenie, sa opíšu vo vyhlásení o tom, ako a z čoho sa pripravili a prípadne sa doplnia všetky iné dôležité podrobnosti;
v prípade farbív – označenie kódom „E“ priradeným k daným farbivám smernicou 2009/35/ES.
4. Na uvedenie kvantitatívneho zloženia účinných látok imunologického veterinárneho lieku je potrebné vždy, keď je to možné, špecifikovať príslušný počet organizmov, obsah špecifických proteínov, hmotnosť, počet medzinárodných jednotiek (IU) alebo počet jednotiek biologickej aktivity na jednotku dávky alebo objemu a pokiaľ ide o adjuvans a zložky pomocných látok, hmotnosť alebo objem každej z nich, pričom sa riadne prihliada na údaje uvedené v časti IIb.2B.
5. Ak existuje definovaná medzinárodná jednotka biologickej aktivity, použije sa.
6. Jednotky biologickej aktivity, pre ktoré neexistujú uverejnené údaje, sa vyjadria spôsobom, ktorý zabezpečí jednoznačné informácie o aktivite zložiek, napríklad uvedením množstva stanoveného titráciou alebo testovaním potencie finálneho produktu.
7. Zloženie sa uvádza v minimálnom množstve a prípadne s maximálnymi množstvami.
IIIb.2A2. Vývoj produktu
1. Poskytne sa vysvetlenie, ktoré zahŕňa, ale neobmedzuje sa len na:
výber zloženia a výber zložiek, a to najmä vo vzťahu k ich zamýšľaným funkciám a príslušným koncentráciám;
pridanie konzervačnej látky do zloženia musí byť odôvodnené;
vnútorný obal a vhodnosť obalu a jeho systému uzáveru používaných na uchovávanie a použitie hotového lieku. Štúdie o interakcii hotového lieku s primárnym obalom sa prikladajú vždy vtedy, keď sa riziko interakcie medzi liekom a jeho obalom považuje za možné, najmä však v prípade injekčných liekov;
možné sekundárne balenie, v náležitých prípadoch vonkajší obal;
navrhované veľkosti balenia súvisiace s navrhovanou cestou podania, dávkovaním a cieľovými druhmi;
akýkoľvek prebytok (prebytky) vo formulácii s cieľom zaručiť minimálnu potenciu/obsah antigénu na konci času použiteľnosti spolu s odôvodnením;
výber výrobného procesu účinnej látky a hotového lieku;
rozoberú sa rozdiely medzi výrobným procesom (procesmi) použitým na výrobu šarží používaných pri klinických skúšaniach a procesom opísaným v žiadosti o registráciu;
ak sa odporúča v prípade hotového lieku použiť sprievodnú skúšku (napr. diagnostický test), poskytnú sa relevantné informácie o danej skúške.
2. Toto vysvetlenie musí byť podporené vedeckými údajmi o vývoji produktu.
IIIb.2B. Opis výrobnej metódy
1. Opis výrobnej metódy priložený k žiadosti o registráciu podľa článku 8 musí byť vypracovaný spôsobom, ktorý ponúka primeraný prehľad povahy použitých operácií vrátane identifikácie kľúčových fáz výrobného procesu.
2. Opis výrobného procesu musí zahŕňať aspoň:
jednotlivé výrobné fázy (vrátane výroby antigénu a purifikačných postupov), ku ktorým je priložený vývojový diagram procesu tak, aby bolo možné posúdiť reprodukovateľnosť výrobného procesu a riziká nežiaducich účinkov na hotové lieky, ako napríklad mikrobiologická kontaminácia;
v prípade nepretržitej výroby úplné údaje týkajúce sa preventívnych opatrení, ktoré sa vykonali s cieľom zabezpečiť homogénnosť a konzistentnosť každej šarže hotového lieku; poskytnú sa informácie o tom, ako je šarža definovaná a o navrhovanej komerčnej veľkosti (veľkostiach) šarže;
uvedenie všetkých látok na vhodných stupňoch výroby, na ktorých sa používajú, vrátane tých, ktoré nie je možné počas výroby opätovne získať;
podrobnosti o zmiešavaní spolu s kvantitatívnymi údajmi o všetkých použitých látkach vrátane príkladu reprezentatívnej výrobnej šarže;
zoznam kontrol v priebehu výrobného procesu vrátane výrobnej fázy, v rámci ktorej sa dané kontroly vykonávajú;
v prípade sterilných produktov, pri ktorých sa používajú neliekopisné sterilizačné podmienky, podrobné údaje o použitých sterilizačných procesoch a/alebo aseptických postupoch.
3. Ak nie je odôvodnený iný postup, opíše a zdokumentuje sa validácia všetkých metód kontroly použitých vo výrobnom procese a poskytnú sa príslušné výsledky. Preukáže sa validácia kľúčových fáz výrobného procesu, ako aj validácia samotného výrobného procesu ako celku poskytnutím výsledkov pre tri po sebe nasledujúce šarže vyrobené opísanou metódou.
IIIb.2C. Výroba a kontrola vstupných surovín
1. Pre potreby tejto časti sa pod pojmom „vstupné suroviny“ rozumejú všetky zložky príslušného imunologického veterinárneho lieku použité počas jeho výroby.
2. Komerčne dostupné systémy adjuvansov pripravené na použitie označené obchodnou značkou, ako aj kultivačné médiá používané na výrobu účinnej látky pozostávajúce z niekoľkých zložiek sa považujú za jednu vstupnú surovinu. Napriek tomu sa predložia údaje o kvalitatívnych a kvantitatívnych zložkách, pokiaľ sa príslušné orgány domnievajú, že takéto informácie sú relevantné pre kvalitu hotového lieku a pre akékoľvek prípadné riziká.
3. Ak sa na prípravu daných kultivačných médií používajú suroviny alebo systémy adjuvansov živočíšneho pôvodu, musia sa zahrnúť použité druhy zvierat a tkanivá a musí sa preukázať súlad s príslušnými monografiami vrátane všeobecných monografií a všeobecných kapitol Európskeho liekopisu.
4. Žiadateľ poskytne dokumentáciu na preukázanie skutočnosti, že vstupné suroviny vrátane východiskových kultúr, bunkových bank, šarží sér a iného materiálu pochádzajúce z druhov zvierat náchylných na prenos TSE (prenosná spongiformná encefalopatia) a výroba veterinárneho lieku sú v súlade s požiadavkami Oznámenia o pokynoch pre minimalizáciu rizika prenosu pôvodcov spongiformnej encefalopatie prostredníctvom veterinárnych liekov, ako aj s požiadavkami príslušnej monografie Európskeho liekopisu. Na preukázanie súladu sa môžu použiť certifikáty vhodnosti vydané Európskym riaditeľstvom pre kvalitu liekov a zdravotnej starostlivosti s odkazom na príslušnú monografiu Európskeho liekopisu.
5. Dokumentácia musí zahŕňať špecifikácie, informácie o skúškach, ktoré sa majú vykonať s cieľom kontroly kvality všetkých šarží vstupných surovín, a výsledky týkajúce sa šarže všetkých zložiek a má sa predložiť v súlade s ustanoveniami tejto časti.
6. Predložia sa certifikáty analýz pre vstupné suroviny s cieľom preukázať zhodu so stanovenými špecifikáciami.
7. Farbivá musia v každom prípade spĺňať požiadavky smernice 2009/35/ES.
8. Používanie antibiotík a konzervačných látok počas výroby a zahrnutie konzervačných látok do zloženia hotového lieku musia byť odôvodnené a v súlade s Európskym liekopisom.
9. Pre nové pomocné látky, teda pomocné látky v Únii po prvý raz použité vo veterinárnom lieku alebo pri novej ceste jeho podávania, sa poskytnú údaje o ich výrobe, charakterizácii a kontrolách, s odkazmi na podporné údaje o bezpečnosti, a to klinickej i neklinickej. V prípade farbív sa považujú za dostatočné vyhlásenia o zhode uvedené v časti II.2C2 bodoch 3 a 4.
IIIb.2C1. Vstupné suroviny uvedené v liekopise
1. Na všetky vstupné suroviny uvedené v Európskom liekopise sa musia vzťahovať monografie uvedené v tomto liekopise, pokiaľ nie je poskytnuté primerané odôvodnenie, prečo to nie je potrebné.
2. V prípade iných látok môže každý členský štát pre produkty vyrábané na jeho území vyžadovať dodržiavanie svojho vlastného národného liekopisu.
3. Opis analytických postupov možno nahradiť podrobným odkazom na príslušný liekopis.
4. Rutinné skúšky vykonané na každej šarži vstupných surovín sa vykonávajú podľa toho, ako sú uvedené v žiadosti o registráciu. Ak sa použijú skúšky iné ako tie, ktoré sú uvedené v príslušnom liekopise, predloží sa dôkaz o tom, že vstupné suroviny spĺňajú požiadavky na kvalitu daného liekopisu.
5. V prípadoch, keď špecifikácia alebo iné ustanovenia uvedené v monografii Európskeho liekopisu alebo liekopisu členského štátu môžu byť z hľadiska zabezpečenia kvality danej látky nepostačujúce, môžu príslušné orgány požiadať žiadateľa o vhodnejšie špecifikácie. Príslušné orgány informujú orgány zodpovedné za predmetný liekopis o údajných nepostačujúcich špecifikáciách.
IIIb.2C2. Vstupné suroviny neuvedené v liekopise
IIIb.2C2.1. Vstupné suroviny biologického pôvodu
1. Opis sa uvádza v podobe monografie.
2. Výroba vakcín musí byť, kedykoľvek je to možné, založená na systéme východiskových kmeňových kultúr a zavedených bunkových bánk. Pri výrobe imunologických veterinárnych liekov zložených zo séra sa uvádza pôvod, všeobecný zdravotný stav a imunologický stav produkujúcich zvierat a používajú sa určené súbory vstupných surovín.
3. Opíše a zdokumentuje sa pôvod vrátane geografickej oblasti a história vstupných surovín.
4. V prípade geneticky upravovaných vstupných surovín musí byť súčasťou takýchto informácií napríklad opis východiskových buniek alebo kmeňov, konštrukcia expresného vektora (názov, pôvod, funkcia replikónu, zosilňovač promótora a ostatné regulačné prvky), kontrola účinne vloženej sekvencie DNA alebo RNA, oligonukleotidové sekvencie plazmidového vektora v bunkách, plazmid používaný na kotransfekciu, vsunuté alebo deletované gény, biologické vlastnosti hotového konštruktu a exprimovaných génov, číslo kópie a genetická stabilita.
5. V prípade veterinárnych liekov, ktoré obsahujú geneticky modifikované organizmy (GMO) alebo z nich pozostávajú, sa k žiadosti pripoja aj dokumenty požadované v súlade so smernicou 2001/18/ES.
6. Východiskové kultúry vrátane bunkových bánk a surového séra na výrobu antiséra sa testujú na totožnosť a neprítomnosť cudzorodých látok sa preukáže v súlade s Európskym liekopisom.
7. Uvedú sa informácie o všetkých látkach biologického pôvodu použitých na ktoromkoľvek stupni výrobného procesu. Tieto informácie musia zahŕňať:
údaje o zdroji surovín;
údaje o akomkoľvek vykonanom spracovaní, purifikácii alebo inaktivácii, spolu s údajmi o validácii týchto procesov a kontrolách počas výroby;
údaje o akýchkoľvek skúšaniach kontaminácie vykonaných pre každú šaržu danej látky.
8. Ak sa zistí prítomnosť cudzorodých látok alebo existuje podozrenie na ich prítomnosť, príslušná surovina sa vyradí alebo sa pomocou validovaného spôsobu ošetrenia spracuje tak, aby sa znížilo riziko prítomnosti cudzorodých látok. Ak sa po ošetrení zistí prítomnosť cudzorodých látok alebo ak existuje podozrenie na ich prítomnosť, príslušná surovina sa použije výhradne vtedy, keď ďalšie spracovanie produktu zaručuje odstránenie a/alebo inaktiváciu daných cudzorodých látok; odstránenie a/alebo inaktivácia takýchto cudzorodých látok sa musí preukázať.
9. Pri použití bunkových bánk sa musí preukázať, že vlastnosti buniek zostali nezmenené až do najvyššej pasážovej úrovne používanej v priebehu výroby.
10. Pri živých atenuovaných vakcínach sa poskytne potvrdenie o stabilite parametrov atenuácie príslušnej východiskovej kultúry. Zvyčajne sa to dosahuje prostredníctvom absencie návratu k virulencii u cieľových druhoch zvierat, pokiaľ nie je s atenuáciou spojená špecifická charakteristika (napríklad genetický marker, teplotná stabilita).
11. V prípade potreby sa príslušným orgánom odovzdajú vzorky biologických surovín alebo činidiel používaných v rámci skúšobných postupov, aby príslušné orgány mohli zariadiť vykonanie kontroly skúšaní.
IIIb.2C2.2. Vstupné suroviny nebiologického pôvodu
Opis sa uvádza v podobe monografie pod nasledujúcimi záhlaviami:
názov vstupnej suroviny spĺňajúci požiadavky časti IIIb.2A1 bodu 3 sa dopĺňa akýmikoľvek obchodnými alebo vedeckými synonymami;
opis vstupnej suroviny uvedený vo forme podobnej forme použitej v opisnej položke Európskeho liekopisu;
funkcia vstupnej suroviny;
spôsoby určovania jej totožnosti;
uvádzajú sa akékoľvek zvláštne preventívne opatrenia, ktoré môžu byť potrebné počas uchovávania vstupnej suroviny, a ak je to potrebné, jej re-test perióda.
IIIb.2D. Kontrolné skúšky v priebehu výrobného procesu
1. Do dokumentácie sa zahrnú podrobnosti týkajúce sa kontrolných skúšok, ktoré sa vykonávajú na medzistupňoch výroby, s cieľom overiť konzistentnosť výrobného procesu a hotového lieku. Pre každú kontrolnú skúšku sa stanovia špecifikácie a opíšu sa analytické metódy. Ak nie je odôvodnený iný postup, poskytne sa validácia kontrolných skúšok zameraných na parametre, ktoré sa považujú za kritické pre výrobný proces.
2. V prípade inaktivovaných a detoxikovaných vakcín sa inaktivácia a detoxikácia skúša počas každého výrobného cyklu čo najskôr po ukončení procesu inaktivácie a detoxikácie a po neutralizácii v prípade, že nastane, avšak pred ďalším výrobným krokom.
3. V súlade s usmerneniami smernice 2010/63/EÚ a Európskym dohovorom o ochrane stavovcov využívaných na pokusné a iné vedecké účely sa skúšky vykonávajú tak, aby sa pri nich používal minimálny počet zvierat a spôsobila najmenšia bolesť, utrpenie, strach alebo trvalé poškodenie. Ak je k dispozícii, použije sa alternatívny test in vitro, ak vedie k nahradeniu alebo obmedzeniu používania zvierat alebo zníženiu utrpenia.
IIIb.2E. Kontrolné skúšky hotového lieku
1. Pri všetkých skúškach je nutné uviesť opis techník analyzovania hotového lieku s dostatočnou presnosťou pre hodnotenie kvality.
2. Ak existujú vhodné monografie, sa pri použití iných skúšobných postupov a limitov, ako sú postupy a limity uvedené v monografiách Európskeho liekopisu, alebo v prípade, že v ňom nie sú uvedené, v liekopise členského štátu predloží dôkaz o tom, že príslušný hotový liek, ak by bol podrobený skúšaniu podľa týchto monografií, by spĺňal požiadavky na kvalitu daného liekopisu pre príslušnú liekovú formu. V žiadosti o registráciu sa uvedú tie skúšky, ktoré sa vykonávajú na reprezentatívnych vzorkách každej šarže hotového lieku. Uvedie sa frekvencia skúšok vykonaných na finálnej vakcíne pred rozplnením a nie na šarži alebo šaržiach pripravených z nej. Prepúšťacie limity musia byť uvedené a odôvodnené. Poskytne sa validácia kontrolných skúšok vykonaných na hotovom lieku.
3. Poskytnú sa informácie týkajúce sa zavádzania a nahradenia referenčných materiálov. Ak sa použila viac ako jedna referenčná norma, uvedie sa história kvalifikácie opisujúca, ako sa zachoval vzťah medzi rôznymi normami.
4. Prípadne sa použije chemický a biologický referenčný materiál z Európskeho liekopisu. Ak sa použijú iné referenčné materiály a normy, musia sa určiť a podrobne opísať.
5. V súlade s usmerneniami smernice 2010/63/EÚ a Európskym dohovorom o ochrane stavovcov využívaných na pokusné a iné vedecké účely sa skúšky vykonávajú tak, aby sa pri nich používal minimálny počet zvierat a spôsobila najmenšia bolesť, utrpenie, strach alebo trvalé poškodenie. Ak je k dispozícii, použije sa alternatívny test in vitro, ak vedie k nahradeniu alebo obmedzeniu používania zvierat alebo zníženiu utrpenia.
6. Všeobecné charakteristické vlastnosti hotového lieku
Skúšky všeobecných charakteristických vlastností sa vždy, kde je to možné, týkajú vzhľadu a fyzikálnych alebo chemických skúšok, ako je vodivosť, pH, viskozita atď. Žiadateľ uvedie pre každú z daných charakteristických vlastností špecifikácie s vhodnými hranicami prijateľnosti.
7. Stanovenie totožnosti účinných látok
V prípade potreby sa vykoná špecifická skúška s cieľom určenia totožnosti danej látky. V prípade potreby sa skúška stanovenia totožnosti môže kombinovať s titrom šarže alebo so skúškou potencie.
8. Titer šarže alebo potencia
Pre každú šaržu sa vykoná kvantifikácia účinnej látky, aby sa preukázalo, že každá šarža obsahuje zodpovedajúcu potenciu alebo titer na zabezpečenie jej bezpečnosti a účinnosti.
9. Stanovenie totožnosti a obsahu adjuvansov
V hotovom lieku sa overuje množstvo a vlastnosti adjuvansu a jeho zložiek, pokiaľ nie je odôvodnené inak.
10. Stanovenie totožnosti a obsahu zložiek pomocných látok
Pokiaľ je to potrebné, sa pomocná látka (látky) podrobí aspoň skúškam totožnosti.
Pokiaľ ide o konzervačné látky, sú testy na stanovenie horného a dolného limitu povinné. Stanovenie horného limitu je povinné pre akúkoľvek inú zložku pomocnej látky, ktorá môže spôsobiť nežiaduci účinok.
11. Sterilita a skúška na čistotu
V súlade s Európskym liekopisom sa musí preukázať neprítomnosť cudzorodých látok (baktérie, mykoplazma, huby a v relevantných prípadoch bakteriálny endotoxín) v parenterálne podávaných produktoch. V prípade netekutých produktov, ktoré neboli podávané parenterálne, môže byť v primerane odôvodených prípadoch prijateľné dodržanie maximálneho limitu biologickej záťaže namiesto testu sterility.
V závislosti od povahy príslušného imunologického veterinárneho lieku, spôsobu a podmienkach jeho výroby sa musia vykonať vhodné skúšky preukazujúce neprítomnosť kontaminácie cudzorodými látkami alebo inými látkami. Na preukázanie neprítomnosti cudzorodých látok sa použije prístup založený na riziku, ako je opísané v Európskom liekopise.
12. Zvyšková vlhkosť
Každá šarža akéhokoľvek lyofilizovaného produktu sa musí podrobiť skúške zvyškovej vlhkosti.
13. Objem plnenia
Musia sa vykonať vhodné skúšky preukazujúce správny objem plnenia.
IIIb.2F. Rovnorodosť jednotlivých šarží
S cieľom zabezpečiť, aby bola kvalita produktu konzistentná v rámci jednotlivých šarží a preukázať súlad so špecifikáciami, je potrebné predložiť úplný protokol troch po sebe nasledujúcich šarží vyrobených v rámci bežnej výroby, ktorý obsahuje výsledky všetkých skúšok vykonaných v priebehu výroby a na hotovom lieku. Údaje o konzistentnosti získané z kombinovaných produktov sa môžu použiť pre odvodené produkty obsahujúce jednu alebo viac rovnakých zložiek.
IIIb.2G. Testy na stabilitu
1. Testy na stabilitu zahŕňajú stabilitu účinnej látky a hotového lieku vrátane rozpúšťadla (rozpúšťadiel) v relevantných prípadoch.
2. Predkladá sa opis skúšok vykonaných na podporu času použiteľnosti, odporúčaných podmienok uchovávania a špecifikácií na konci času použiteľnosti navrhnutých pre účinnú látku a hotový liek. V prípade týchto skúšaní musí ísť vždy o štúdie vykonávané v reálnom čase.
Ak sa medziprodukty získané v rôznych fázach výrobného procesu uchovávajú, primerane sa zdôvodnia navrhované podmienky a dĺžka trvania uchovávania, a to na základe dostupných údajov o stabilite.
3. Vykonávajú sa testy na stabilitu hotového lieku na nie menej ako troch reprezentatívnych šaržiach vyrobených podľa opísaného výrobného procesu a na produktoch uchovávaných v konečnom balení (baleniach); tieto testy zahŕňajú testy na biologickú a fyzikálno-chemickú stabilitu, ktoré sa vykonávajú v pravidelných intervaloch pre hotový liek až do troch mesiacov po uvádzanom konci času použiteľnosti.
4. Závery musia obsahovať výsledky analýz, ktoré opodstatňujú navrhovaný čas použiteľnosti za všetkých odporúčaných podmienok uchovávania. Výsledky získané počas štúdie stability sa zohľadnia pri stanovení primeraných špecifikácii zloženia a uvoľňovania s cieľom zabezpečiť zhodu produktu s uvádzaným časom použiteľnosti.
5. V prípade produktov podávaných v krmivách je podľa potreby taktiež nutné uviesť informácie o čase použiteľnosti príslušného produktu v jednotlivých fázach jeho miešania za predpokladu, že produkt sa primiešava podľa odporúčaných pokynov.
6. Ak si hotový liek pred podaním vyžaduje rekonštitúciu alebo sa podáva v pitnej vode, sú povinné aj údaje o navrhovanom čase použiteľnosti pre produkt rekonštituovaný podľa odporúčaní. Uvádzajú sa aj údaje podporujúce navrhovaný čas použiteľnosti daného rekonštituovaného produktu.
7. Údaje o stabilite získané z kombinovaných produktov sa môžu použiť v primerane odôvodnených prípadoch pre odvodené produkty obsahujúce jednu alebo viac rovnakých zložiek.
8. Pri viacdávkových baleniach sa v prípade potreby predkladajú údaje o stabilite na zdôvodnenie času použiteľnosti produktu po prvom načatí alebo otvorení a definuje sa špecifikácia v čase použiteľnosti.
9. Je nutné doložiť účinnosť akéhokoľvek konzervačného systému.
10. Informácie o účinnosti konzervačných látok v prípade iných podobných imunologických veterinárnych liekov od rovnakého výrobcu môžu byť postačujúce.
11. Ak sa účinné látky uchovávajú, navrhované podmienky a trvanie uchovávania sa stanovia na základe údajov o stabilite. Tieto údaje možno získať buď skúšaním samotných účinných látok, alebo vhodným skúšaním hotového lieku.
IIIb.2H. Iné informácie
Informácie týkajúce sa kvality imunologického veterinárneho lieku, ktoré nie sú zaradené do tohto oddielu, sa môžu zahrnúť do dokumentácie.
IIIb.3. ČASŤ 3: Dokumentácia o bezpečnosti (skúšania bezpečnosti a skúšky na stanovenie rezíduí)
IIIb.3A. Všeobecné požiadavky
1. Dokumentácia o bezpečnosti musí byť primeraná na posúdenie:
bezpečnosti daného veterinárneho lieku, keď sa podáva cieľovým druhom, a akýchkoľvek nežiaducich účinkov, ktoré sa môžu vyskytnúť za navrhovaných podmienok používania; tieto nežiaduce účinky sa hodnotia vo vzťahu k možným prínosom produktu;
potenciálnych škodlivých účinkov rezíduí daného veterinárneho lieku alebo látky obsiahnutej v potravinách získaných z liečených zvierat na ľudí;
potenciálnych rizík, ktoré môžu vyplývať z expozície ľudí veterinárnemu lieku, napríklad počas jeho podávania zvieraťu;
potenciálnych rizík ohrozenia životného prostredia vyplývajúcich z používania veterinárneho lieku.
2. Predklinické štúdie bezpečnosti sa vykonávajú v súlade s požiadavkami SLP.
Štúdie, ktoré nie sú v súlade so SLP, sa môžu uznať v prípade štúdií týkajúcich sa necieľových druhov, ako aj štúdií hodnotiacich imunologické, biologické alebo genetické vlastnosti vakcinačných kmeňov za primerane kontrolovaných podmienok. Ostatné výnimky sa musia zdôvodniť.
3. Pri vykonávaní všetkých skúšok bezpečnosti sa v plnej miere prihliada na podrobný protokol o pokuse, ktorý sa písomne zaznamená ešte pred začatím daného pokusu. Dodržiavanie zásad dobrých podmienok pokusných zvierat podlieha veterinárnemu dohľadu, pričom sa na ne v plnej miere prihliada už pri vypracovávaní protokolu akéhokoľvek pokusu a počas vykonávania samotného pokusu.
4. Požadujú sa vopred stanovené systematické písomné postupy týkajúce sa organizácie, vykonávania, zberu údajov, dokumentácie a overovania pokusov týkajúcich sa bezpečnosti.
5. Klinické skúšania (terénne pokusy) sa vykonávajú v súlade so zavedenými zásadami správnej klinickej praxe (good clinical practice – GCP). Výnimky sa musia zdôvodniť.
6. Štúdie bezpečnosti musia byť v súlade s príslušnými požiadavkami Európskeho liekopisu. Výnimky sa musia zdôvodniť.
7. Štúdie bezpečnosti sa vykonávajú na cieľových druhoch zvierat. Dávka, ktorá sa má použiť, musí zodpovedať množstvu produktu odporúčanému na použitie a šarža použitá na skúšanie bezpečnosti sa odoberie zo šarže alebo šarží vyrobených v súlade s výrobným procesom opísaným v časti 2 žiadosti.
8. Dávka veterinárneho lieku, ktorá sa má použiť pri laboratórnych skúškach opísaných v oddieloch B.1, B.2 a B.3, musí obsahovať maximálny titer, maximálne množstvo antigénu alebo maximálnu potenciu. V prípade potreby sa môže koncentrácia antigénu upraviť na dosiahnutie požadovanej dávky.
9. Bezpečnosť imunologického veterinárneho lieku sa musí preukázať pre každú kategóriu cieľového druhu zvierat, pre ktorý sa odporúča použitie daného lieku, každou odporúčanou cestou a odporúčaným spôsobom podania a za použitia odporúčaného harmonogramu podávania. Ak je to vedecky odôvodnené, môže sa v prípade cesty a spôsobu podávania použiť najhorší scenár.
10. V prípade imunologických veterinárnych liekov pozostávajúcich zo živých organizmov sú v oddiele B.6 zahrnuté osobitné požiadavky.
11. Podrobnosti a dokumenty pripojené k žiadosti o registráciu sa predložia v súlade s požiadavkami pre predklinické skúšania a klinické skúšania uvedené v časti IIIb.4B bode 4 a časti IIIb.4C bode 3.
IIIb.3B. Predklinické štúdie
1. Bezpečnosť podania jednej dávky
Imunologický veterinárny liek sa podá v odporúčanej dávke každou odporúčanou cestou a odporúčaným spôsobom podania zvieratám každého druhu a každej relevantnej kategórie (napr. v relevantných prípadoch minimálny vek, gravidné zvieratá), pre ktoré je určený.
Zvieratá sa denne pozorujú a vyšetrujú na príznaky systémových a lokálnych reakcií, až pokiaľ už nemožno očakávať žiadne reakcie, avšak v každom prípade aspoň 14 dní po podaní daného lieku. Kde je to vhodné, dané štúdie musia obsahovať podrobné postmortálne makroskopické a mikroskopické vyšetrenie miesta vpichu injekcie. Zaznamenajú sa aj ostatné objektívne kritériá, ako napríklad rektálna teplota a miera úžitkovosti.
Táto štúdia môže byť súčasťou štúdie týkajúcej sa podania opakovanej dávky požadovanej podľa bodu 3 alebo sa môže vynechať, ak výsledky štúdie týkajúcej sa predávkovania podľa bodu 2 neodhalili žiadne vážne príznaky systémových a lokálnych reakcií. V prípade, že sa vynechá, použijú sa ako základ pre opis bezpečnosti produktu v súhrne charakteristických vlastností lieku systémové alebo lokálne reakcie pozorované v štúdii týkajúcej sa predávkovania.
2. Bezpečnosť podania jednej dávky, ktorá spôsobí predávkovanie
Skúšanie predávkovania sa požaduje iba pri živých imunologických veterinárnych liekoch.
Zvieratám najcitlivejších kategórií cieľových druhov sa každou odporúčanou cestou a odporúčaným spôsobom podania podá taká dávka príslušného imunologického veterinárneho lieku, ktorá spôsobí predávkovanie, za bežných okolností je to desať dávok, okrem prípadov, keď je výber najcitlivejšieho z niekoľkých spôsobov podaní odôvodnený. V prípade podania imunologického veterinárneho lieku injekčnou cestou sa dávky a cesta (cesty) a spôsob (spôsoby) podania vyberú s prihliadnutím na maximálny objem, ktorý je možné podať na akomkoľvek jednom mieste vpichu.
Zvieratá sa denne pozorujú a vyšetrujú na príznaky systémových a lokálnych reakcií počas aspoň 14 dní po podaní daného lieku. Zaznamenajú sa aj ostatné kritériá, ako napríklad rektálna teplota a miera úžitkovosti.
Kde je to vhodné, dané štúdie musia obsahovať podrobné postmortálne makroskopické a mikroskopické vyšetrenia miesta vpichu injekcie, ak sa už vyšetrenie nevykonalo v súlade s bodom 1.
3. Bezpečnosť opakovaného podania jednej dávky
V prípade, že sa imunologický veterinárny liek podáva viac ako jedenkrát ako súčasť základného harmonogramu podávania, požaduje sa štúdia o opakovanom podávaní jednej dávky s cieľom zistiť akékoľvek nežiaduce účinky vyvolané takýmto podaním.
Táto skúška sa vykoná na najcitlivejších kategóriách cieľových druhov zvierat (napr. určité plemeno, veková skupina) za použitia každého odporúčaného spôsobu podania.
Počet podaní nesmie byť nižší ako odporúčaný maximálny počet podaní; v prípade vakcín sa berie do úvahy počet podaní pri prvej vakcinácii a pri prvej revakcinácií.
Interval podávania môže byť kratší ako interval uvedený v súhrne charakteristických vlastností lieku. Zvolený interval sa zdôvodní vzhľadom na navrhované podmienky používania.
Zvieratá sa denne pozorujú a vyšetrujú na príznaky systémových a lokálnych reakcií aspoň 14 dní po podaní daného lieku. Zaznamenajú sa aj ostatné objektívne kritériá, ako napríklad rektálna teplota a miera úžitkovosti.
4. Posúdenie rozmnožovacej výkonnosti
Posúdenie rozmnožovacej výkonnosti sa musí zvážiť, keď je veterinárny liek určený na použitie alebo sa môže používať u gravidných zvierat alebo u nosníc a keď údaje naznačujú, že vstupné suroviny, z ktorých je vyrobený príslušný produkt, môžu v tomto ohľade predstavovať rizikový faktor.
Za použitia odporúčanej dávky a najcitlivejšou cestou a najcitlivejším spôsobom podania sa skúma rozmnožovacia výkonnosť samcov a negravidných a gravidných samíc.
V prípade imunologických veterinárnych liekov, ktoré sa odporúčajú na použitie u gravidných zvierat, sa preskúmaním rozmnožovacej výkonnosti rieši bezpečnosť podávania počas celého obdobia gravidity alebo počas konkrétneho obdobia gravidity, zohľadňujúc pritom zamýšľané použitie produktu.
Obdobie pozorovania sa predĺži na pôrod s cieľom skúmať možné škodlivé účinky na potomstvo vrátane účinkov spôsobujúcich vznik vývojových defektov a účinkov vyvolávajúcich prerušenie gravidity.
Takéto štúdie môžu byť súčasťou štúdií bezpečnosti opísaných v bodoch 1, 2, 3 alebo terénnych pokusov stanovených v oddiele IIIb.3C.
5. Posúdenie imunologických funkcií
V prípadoch, keď imunologický veterinárny liek môže nežiaducim spôsobom ovplyvniť imunitnú reakciu vakcinovaného zvieraťa alebo jeho potomstva, sa vykonajú vhodné skúšania imunologickej funkcie.
6. Osobitné požiadavky na živé vakcíny
(1) Šírenie vakcinačného kmeňa
Preskúma sa šírenie vakcinačného kmeňa z vakcinovaných zvierat na nevakcinované, pričom sa použije taká odporúčaná cesta podania, ktorá čo najpravdepodobnejšie spôsobí takéto šírenie. Okrem toho môže byť nutné preskúmať šírenie na necieľové živočíšne druhy, ktoré môžu byť voči kmeňom živej vakcíny veľmi vnímavé. Poskytne sa posúdenie počtu pasáží z jedného zvieraťa na iné zviera, ktoré sa pravdepodobne vyskytnú za normálnych podmienok používania, ako aj posúdenie možných dôsledkov.
(2) Rozširovanie vo vakcinovanom zvierati
Výkaly, moč, mlieko, vajcia, orálne a nazálne a iné sekréty sa podľa vhodnosti podrobia vyšetreniu na prítomnosť príslušného organizmu. Okrem toho môžu byť požadované aj štúdie rozširovania vakcinačného kmeňa v tele s osobitným zreteľom na predilekčné miesta pre replikáciu daného organizmu. V prípade živých vakcín pre zoonotické ochorenia v zmysle smernice Európskeho parlamentu a Rady 2003/99/ES, ktoré sa majú použiť pre zvieratá určené na produkciu potravín, sa v daných štúdiách musí zohľadniť najmä zotrvávanie organizmu v mieste vpichu.
(3) Zvýšenie virulencie
Zvýšenie alebo reverzia virulencie sa zisťuje na východiskových materských kmeňových kultúrach. Ak východiskové materské kmeňové kultúry nie sú k dispozícii v dostatočnom množstve, preskúma sa najnižšia pasáž pre výrobu. Použitie inej pasáže sa musí odôvodniť. Prvotná vakcinácia sa vykoná prostredníctvom takej cesty a takého spôsobu podania, ktorý bude mať čo najpravdepodobnejšie za následok zvýšenie virulencie, čo naznačuje návrat k virulencii. Vykoná sa za sebou nasledujúce pasážovanie u cieľových druhov na piatich skupinách zvierat okrem prípadov, keď existujú dôvody na vykonanie viacerých pasáží alebo keď organizmus zmizne z testovaného zvieraťa skôr. Ak sa organizmus nereplikuje adekvátnym spôsobom, vykoná sa toľko pasáží, koľko je možné u cieľového zvieraťa uskutočniť.
(4) Biologické vlastnosti vakcinačného kmeňa
Aby sa čo najpresnejšie určili vrodené biologické vlastnosti príslušného kmeňa vakcíny (napr. neurotropizmus), môže byť potrebné vykonať aj iné skúšky.
V prípade vakcín obsahujúcich živý geneticky modifikovaný organizmus (organizmy), keď je produkt cudzieho génu začlenený do kmeňa ako štrukturálny proteín, sa rieši riziko zmeny tropizmu alebo virulencie kmeňa a v prípade potreby sa vykonajú osobitné skúšania.
(5) Rekombinácia alebo výmena genomických segmentov kmeňov
Posúdi sa pravdepodobnosť rekombinácie alebo výmeny genomických segmentov s terénnymi alebo ostatnými kmeňmi a rozoberú sa dôsledky takýchto udalostí.
7. Bezpečnosť používateľa
Tento oddiel zahŕňa diskusie o účinkoch zistených v častiach IIIb.3A až IIIb.3B a uvádza dané účinky do súvislosti s typom a rozsahom expozície ľudí príslušnému produktu s cieľom sformulovať vhodné upozornenia pre používateľa a ďalšie opatrenia v oblasti riadenia rizika.
Bezpečnosť používateľa sa rieši v súlade s príslušnými usmerneniami uverejnenými agentúrou.
8. Interakcie
Ak sa v súhrne charakteristických vlastností lieku nachádza vyhlásenie o kompatibilite s inými veterinárnymi liekmi, preskúma sa bezpečnosť tohto spojenia. Opíšu sa akékoľvek známe interakcie s inými veterinárnymi liekmi.
IIIb.3C. Klinické skúšania
Ak nie je odôvodnené inak, sa k výsledkom predklinických štúdií priložia aj údaje z klinických skúšaní, pričom sa použijú šarže vyrobené podľa výrobného procesu opísaného v žiadosti o registráciu. V rámci jedného klinického skúšania sa zároveň môžu skúmať bezpečnosť aj účinnosť.
IIIb.3D. Posúdenie environmentálneho rizika
1. Posúdenie environmentálneho rizika sa vykoná s cieľom posúdiť možné škodlivé účinky, ktoré môže používanie veterinárneho lieku spôsobiť životnému prostrediu, a identifikovať riziko takýchto účinkov. V posúdení sa taktiež určia preventívne opatrenia, ktoré môžu byť potrebné na zníženie rizika.
2. Posúdenie pozostáva z dvoch fáz: prvá fáza posúdenia sa vykonáva vždy. Podrobné údaje z posúdenia sa poskytnú v súlade s usmerneniami, ktoré uverejnila agentúra. V posúdení sa uvedie možná expozícia životného prostredia produktu a úroveň rizika spojená s akoukoľvek takou expozíciou, a to najmä pri zohľadnení týchto bodov:
cieľové druhy zvierat a navrhovaný spôsob použitia;
cesta a spôsob podania, najmä možný rozsah, v ktorom sa príslušný produkt dostane priamo do environmentálneho systému;
možné vylúčenie alebo sekrécia daného produktu, jeho účinných látok zvieraťom do životného prostredia, pretrvanie vo výkaloch alebo sekrétoch;
zneškodnenie nepoužitých produktov alebo jeho odpadových materiálov.
3. V prípade kmeňov živých vakcín, ktoré môžu mať zoonotický charakter, sa posúdi riziko pre človeka.
4. Ak závery vyvodené z prvej fázy naznačujú relevantné riziko pre životné prostredie vyplývajúce z daného produktu, žiadateľ pokračuje druhou fázou a vyhodnotí možné riziko (riziká), ktoré môže príslušný veterinárny liek predstavovať pre životné prostredie. Ak je to potrebné, vykonajú sa ďalšie skúmania o dosahu produktu na životné prostredie (pôdu, vodu, ovzdušie, vodné systémy, organizmy iné ako cieľové organizmy).
5. Osobitné bezpečnostné riziko v prípade rekombinantných vakcín je potenciálna migrácia DNA do gonadálnych tkanív a potenciálny prenos DNA do zárodočných línií buniek vakcinovaných samcov a samíc zvierat, a teda potenciálny prenos na potomstvo. Žiadateľ posúdi a preberie potenciálne riziko (riziká), ktoré by takéto imunologické veterinárne lieky mohli predstavovať pre ľudské zdravie a životné prostredie (vrátane rastlín a zvierat). Ak sa zistí možné riziko (riziká), preskúma sa vplyv vakcíny v závislosti od jej použitia u spoločenských zvierat alebo u zvierat určených na produkciu potravín s cieľom poskytnúť informácie o tomto bode.
IIIb.3E. Posúdenie požadované pri veterinárnych liekoch, ktoré obsahujú geneticky modifikované organizmy alebo z nich pozostávajú
1. V prípade veterinárnych liekov, ktoré obsahujú geneticky modifikované organizmy alebo z nich pozostávajú, sa k žiadosti pripoja dokumenty požadované podľa článku 2 a časti C smernice 2001/18/ES a podľa osobitných usmernení týkajúcich sa geneticky modifikovaných organizmov.
2. Potenciálne nepriaznivé účinky na ľudské zdravie a životné prostredie, ktoré sa môžu vyskytnúť v dôsledku prenosu z geneticky modifikovaných organizmov na iné organizmy alebo ktoré môžu vyplynúť z genetických modifikácií, sa musia v každom jednotlivom prípade dôsledne posúdiť. Cieľom takéhoto posúdenia environmentálneho rizika je identifikovať a vyhodnotiť potenciálne priame a nepriame, bezprostredné alebo oneskorené nepriaznivé účinky geneticky modifikovaných organizmov na ľudské zdravie a životné prostredie (vrátane rastlín a zvierat) a musí sa vykonať v súlade so zásadami uvedenými v prílohe II k smernici 2001/18/ES.
IIIb.3F. Skúšky na stanovenie rezíduí, ktoré sa majú zahrnúť do predklinických štúdií
1. Pri imunologických veterinárnych liekoch nie je zvyčajne potrebné vykonávať štúdiu rezíduí.
2. Ak sa antibiotiká, adjuvansy, konzervačné látky alebo akákoľvek iná pomocná látka používajú pri výrobe imunologických veterinárnych liekov pre zvieratá určené na produkciu potravín a/alebo sú zahrnuté do konečného zloženia, musí sa zohľadniť možnosť expozície spotrebiteľov rezíduám v potravinách vyrobených z liečených zvierat a súlad s právnymi predpismi o MRL. Musia sa riešiť dôsledky pre bezpečnosť spotrebiteľov vyplývajúce z potenciálnej prítomnosti daných látok v hotovom lieku.
3. V prípade živých vakcín proti osvedčeným zoonotickým chorobám sa okrem štúdií šírenia môže vyžadovať stanovenie reziduálnych organizmov z vakcíny v mieste vpichu. Ak je to potrebné, preskúmajú sa účinky takýchto rezíduí.
4. Navrhne sa ochranná lehota a rozoberie sa jej primeranosť v súvislosti s akýmikoľvek vykonanými štúdiami rezíduí.
IIIb.4. Časť 4: Dokumentácia o účinnosti (predklinické štúdie a klinické skúšanie)
IIIb.4A. Všeobecné požiadavky
1. Musia sa dodržať tieto všeobecné požiadavky:
štúdie účinnosti musia byť v súlade s príslušnými požiadavkami Európskeho liekopisu. Výnimky sa musia zdôvodniť;
je potrebné, aby výskumník vo fáze koncepcie štúdie stanovil primárny parameter, na ktorom je založené stanovenie účinnosti, a tento parameter sa po ukončení štúdie nesmie meniť;
plánovaná štatistická analýza sa podrobne opíše v protokoloch štúdie;
výber antigénov alebo kmeňov očkovacích látok musí byť opodstatnený na základe epizoologických údajov;
skúšky účinnosti vykonané v laboratóriu musia byť vykonané formou kontrolovaných pokusov s využitím neliečených kontrolných zvierat okrem prípadov, keď to z dôvodu zabezpečenia dobrých životných podmienok zvierat nie je možné a účinnosť možno preukázať iným spôsobom.
2. Vo všeobecnosti sa predklinické štúdie podporujú pokusmi vykonanými za podmienok existujúcich v teréne.
Ak predklinické štúdie plne podporujú tvrdenia uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku, skúšky vykonané v terénnych podmienkach sa nevyžadujú.
Ak nie je odôvodnené inak, sa k výsledkom predklinických štúdií priložia aj údaje z klinických skúšaní, pričom sa použijú šarže vyrobené podľa výrobného procesu opísaného v žiadosti o registráciu. V rámci jedného klinického skúšania sa zároveň môžu skúmať bezpečnosť aj účinnosť.
3. Všetky skúšania sa musia opísať dostatočne podrobne, aby ich príslušné orgány mohli riadne posúdiť. Musí sa preukázať platnosť všetkých techník použitých v skúšaní.
4. Uvádzajú sa všetky dosiahnuté výsledky, či už priaznivé alebo nepriaznivé:
účinnosť imunologického veterinárneho lieku sa preukáže pre každú kategóriu cieľového druhu zvierat, pre ktorý sa odporúča použitie daného lieku, každou odporúčanou cestou a odporúčaným spôsobom podania a za použitia odporúčaného harmonogramu podávania. S výnimkou odôvodnených prípadov sa nástup a trvanie imunity stanoví a podporí údajmi získanými zo skúšaní;
v prípade potreby sa adekvátne vyhodnotí vplyv pasívne nadobudnutých alebo materských protilátok na účinnosť akýkoľvek vakcín podávaných zvieratám vo veku, v ktorom je stále prítomná imunita získaná od matky.
Preukáže sa účinok každej zo zložiek polyvalentných a kombinovaných imunologických veterinárnych liekov. Ak sa odporúča podávanie daného produktu v kombinácii alebo súčasne s iným veterinárnym liekom, musí sa preukázať účinnosť tohto spojenia podporená vhodnými štúdiami. Opíšu sa akékoľvek známe interakcie s inými veterinárnymi liekmi.
Ak akýkoľvek produkt predstavuje súčasť vakcinačného programu odporúčaného žiadateľom, preukazuje sa indukčný (priming) alebo podporný (booster) účinok alebo príspevok imunologického veterinárneho lieku k účinnosti očkovacieho programu ako celku.
Použitá dávka musí zodpovedať množstvu produktu odporúčanému na použitie a šarža použitá na skúšanie účinnosti sa odoberie zo šarže alebo šarží vyrobených v súlade s výrobným postupom opísaným v časti 2 žiadosti.
V prípade diagnostických imunologických veterinárnych liekov podávaných zvieratám žiadateľ uvedie spôsob, akým sa majú reakcie na príslušný produkt interpretovať.
V prípade vakcín určených na umožnenie rozlíšenia očkovaných a nakazených zvierat (markerové vakcíny), pre ktoré sa tvrdenie o účinnosti opiera o diagnostické testy in vitro, sa poskytnú dostatočné údaje o diagnostických testoch s cieľom umožniť adekvátne hodnotenie tvrdení týkajúcich sa markerových vlastností.
IIIb.4B. Predklinické štúdie
1. Preukazovanie účinnosti sa v zásade vykonáva za dobre kontrolovaných laboratórnych podmienok experimentálnou infekciou (challenge) po podaní príslušného imunologického veterinárneho lieku cieľovému zvieraťu pri dodržaní odporúčaných podmienok používania. Do najvyššej možnej miery sa musia podmienky, za ktorých sa vyvolala experimentálna infekcia, podobať prirodzeným podmienkam infekcie. Poskytnú sa údaje o vyvolávacom kmeni a jeho relevantnosti.
2. Pokiaľ ide o živé vakcíny, sa produkt použitý na testovanie účinnosti odoberie zo šarže alebo šarží s obsahom minimálneho titra alebo potencie. Pokiaľ ide o iné produkty, použije sa produkt zo šarží s očakávaným minimálnym obsahom alebo potenciou účinnej látky na konci obdobia platnosti okrem odôvodnených prípadov.
3. Ak je to možné, uvedie a zdokumentuje sa imunitný mechanizmus (sprostredkovaný bunkami/humorálny, lokálne/celkové triedy imunoglobulínu) vyvolaný po podaní príslušného imunologického veterinárneho lieku cieľovým zvieratám odporúčanou cestou podania.
4. Pri všetkých predklinických štúdiách sa uvádzajú tieto údaje:
zhrnutie;
▼M2 —————
názov orgánu, ktorý štúdie vykonal;
podrobný protokol pokusu uvádzajúci opis použitých metód, zariadení a materiálov, údaje o druhoch a plemenách zvierat, kategóriách zvierat, ich pôvod, ich totožnosť a počet a podmienky, za ktorých boli chované a kŕmené (uvádzajúc okrem iného, či vykazovali prítomnosť akýchkoľvek špecifických patogénov a/alebo špecifických protilátok, povahu a množstvo akýchkoľvek prísad obsiahnutých v krmive), dávkovanie, cestu podania, plán a dátumy podania a opis a odôvodnenie použitých štatistických metód;
v prípade kontrolných zvierat, či im bolo podané placebo alebo či neboli liečené;
v prípade liečených zvierat a v prípade potreby, či im bol podaný skúšaný produkt alebo iný produkt registrovaný v Únii;
všetky dosiahnuté všeobecné a individuálne pozorovania a výsledky (spolu s priemernými hodnotami a štandardnými odchýlkami) bez ohľadu na to, či sú priaznivé alebo nepriaznivé. Údaje musia byť opísané dostatočne podrobne na to, aby ich bolo možné kriticky vyhodnotiť nezávisle od ich interpretácie autorom. Príslušné údaje sa predložia vo forme tabuliek. Výsledky môžu byť vysvetlené a znázornené sprievodnými reprodukciami záznamov, mikrofotografiami atď.;
povaha, frekvencia a trvanie pozorovaných vedľajších účinkov;
počet zvierat vyradených predčasne z pokusov a dôvody takýchto vyradení;
štatistická analýza výsledkov, ak si ju príslušný program skúšaní vyžaduje, spolu s odchýlkou údajov;
výskyt a priebeh akýchkoľvek pridružených chorôb;
všetky údaje o veterinárnych liekoch (iných ako tých, ktoré sú predmetom štúdie), ktoré bolo nutné podať počas štúdie;
Akékoľvek iné pozorovania a odchýlky od protokolu a možný vplyv na výsledky;
objektívny rozbor dosiahnutých výsledkov, ktorý vedie k záverom o bezpečnosti a účinnosti príslušného produktu.
IIIb.4C. Klinické skúšania
1. Ak nie je odôvodnené inak, sa k výsledkom predklinických štúdií priložia aj údaje z terénnych pokusov, pričom sa použijú šarže vyrobené podľa výrobného procesu opísaného v žiadosti o registráciu. V rámci jedného terénneho pokusu sa zároveň môžu skúmať bezpečnosť aj účinnosť.
2. Ak účinnosť nemožno podporiť predklinickými štúdiami, je možné akceptovať vykonanie len pokusov v teréne.
3. Údaje týkajúce sa terénnych pokusov musia byť dostatočne podrobné, aby umožňovali objektívne posúdenie. Musia obsahovať:
zhrnutie;
vyhlásenie o súlade so správnou klinickou praxou;
meno, adresu, funkciu a odbornú spôsobilosť zodpovedného výskumníka;
miesto a dátum podania, identifikačný kód, ktorý môže odkazovať na meno a adresu vlastníka zvieraťa (zvierat);
údaje zo skúšobného protokolu opisujúce použité metódy, zariadenia a materiály, údaje ako cesta a spôsob podania, harmonogram podávania, dávku, kategóriu zvierat, trvanie pozorovania, sérologickú reakciu a iné skúmania zvierat po podaní daného lieku;
v prípade kontrolných zvierat, či im bolo podané placebo, konkurenčný produkt alebo či neboli liečené;
určenie totožnosti liečených a kontrolných zvierat (hromadne alebo jednotlivo, podľa vhodnosti), ako napríklad druhy, plemená, línie, vek, hmotnosť, pohlavie, fyziologický stav;
stručný opis metódy chovu a kŕmenia, pričom sa uvádza typ a množstvo akýchkoľvek prísad obsiahnutých v krmivách;
všetky údaje o pozorovaniach, výkonnosti a výsledkoch (spolu s priemernými hodnotami a štandardnými odchýlkami); ak boli vykonané skúšania a merania jednotlivých zvierat, príslušné údaje sa zodpovedajúco označia;
štatistickú analýzu výsledkov, ak si ju príslušný program skúšaní vyžaduje, spolu s odchýlkou údajov;
všetky pozorovania a výsledky štúdií, či už priaznivé alebo nepriaznivé, spolu s úplným prehlásením o pozorovaniach a výsledkami objektívnych skúšok aktivity, potrebnými na posúdenie príslušného produktu; musia byť uvedené použité techniky a musí sa vysvetliť dôležitosť akýchkoľvek odchýlok vo výsledkoch;
účinky na úžitkovosť zvierat;
počet zvierat vyradených predčasne z pokusov a dôvody takýchto vyradení;
povahu, frekvenciu a trvanie pozorovaných vedľajších účinkov;
výskyt a priebeh akýchkoľvek pridružených chorôb;
všetky údaje o veterinárnych liekoch (iných, ako tých, ktoré sú predmetom štúdie) podaných buď pred, alebo súčasne so skúšaným produktom, alebo počas obdobia pozorovania; údaje o akýchkoľvek pozorovaných interakciách;
akékoľvek iné pozorovania a odchýlky od protokolu a možný vplyv na výsledky;
objektívny rozbor dosiahnutých výsledkov, ktorý vedie k záverom o bezpečnosti a účinnosti príslušného produktu.
ODDIEL IV
POŽIADAVKY NA OSOBITNÉ ŽIADOSTI O REGISTRÁCIU
IV.1. Žiadosti o registráciu generických veterinárnych liekov
IV.1.1. Žiadosti založené na článku 18 (generické veterinárne lieky) musia obsahovať údaje uvedené v oddiele II častiach 1 a 2 tejto prílohy. Zahrnie sa posúdenie environmentálneho rizika podľa článku 18 ods. 7, ak sa to vyžaduje. Dokumentácia musí okrem toho obsahovať údaje preukazujúce, že produkt má rovnaké kvalitatívne a kvantitatívne zloženie účinnej látky (látok) a rovnakú liekovú formu ako referenčný liek, a údaje, ktoré dokazujú jeho bioekvivalenciu s referenčným liekom alebo odôvodnenie, prečo takéto štúdie neboli vykonané s odkazom na zavedené usmernenia. Všetky okamžite sa uvoľňujúce orálne liekové formy sa považujú za rovnakú liekovú formu.
V prípade biologických (vrátane imunologických) veterinárnych liekov sa generický štandardizovaný prístup v zásade nepovažuje za vhodný a uplatňuje sa hybridný prístup (pozri oddiel IV.2.).
IV.1.2. Pri generických veterinárnych liekov sa kritické správy expertov o bezpečnosti a účinnosti zameriavajú najmä na tieto prvky:
dôvody, na základe ktorých sa liek považuje za biologicky rovnocenný;
Súhrn nečistôt v šaržiach účinnej látky (látok), ako aj nečistôt v hotovom lieku (a keď počas uchovávania vznikajú príslušné rozkladné produkty) spolu s hodnotením týchto nečistôt;
hodnotenie štúdií biologickej rovnocennosti alebo iné informácie, ktorými možno podporiť tvrdenie o biologickej rovnocennosti v súlade s príslušnými usmerneniami uverejnenými agentúrou;
akékoľvek ďalšie údaje s cieľom preukázať rovnocennosť vlastností bezpečnosti a účinnosti jednotlivých solí, esterov alebo derivátov povolenej účinnej látky;
preskúmanie hodnotenia rizík pre používateľa so zameraním na rozdiely medzi generickými a referenčnými veterinárnymi liekmi (napríklad zloženie pomocných látok);
v relevantných prípadoch preskúmanie posudzovania environmentálnych rizík.
IV.1.3. V prípade žiadosti o registráciu generického veterinárneho lieku, ktorý obsahuje antimikrobiálnu látku, sa poskytnú informácie o úrovni rezistencie, ako sú známe z bibliografických údajov.
IV.1.4. V prípade generického veterinárneho lieku, ktorý obsahuje antiparazitikum, sa poskytnú informácie o úrovni rezistencie, ako sú známe z bibliografických údajov.
IV.1.5. Pokiaľ ide o generické veterinárne lieky určené na podávanie intramuskulárnou, podkožnou cestou alebo podávaním cez kožu, je potrebné predložiť tieto údaje:
dôkazy preukazujúce zhodnú alebo odlišnú depléciu rezíduí z miesta podania, ktoré môžu byť doložené vhodnými štúdiami o deplécii rezíduí;
dôkazy o preukázaní tolerancie u cieľových druhov v mieste podania, ktoré môžu byť doložené vhodnými štúdiami tolerancie u cieľových druhov.
IV.2. Žiadosti o registráciu hybridných veterinárnych liekov
IV.2.1. Žiadosti založené na článku 19 (hybridné veterinárne lieky) týkajúce sa veterinárnych liekov, ktoré sú podobné referenčnému veterinárnemu lieku, avšak nespĺňajú požiadavky v rámci vymedzenia generického veterinárneho lieku.
IV.2.2. V prípade takýchto žiadostí sa poskytnú tieto informácie:
podľa potreby všetky údaje uvedené v oddieloch II a III častiach 1 a 2 tejto prílohy;
pokiaľ ide o časti 3 a 4 dokumentácie, žiadosti o registráciu hybridných liekov sa môžu čiastočne opierať o výsledky vhodných štúdií bezpečnosti, rezíduí, predklinických štúdií a klinických skúšaní vykonaných pre už registrovaný referenčný veterinárny liek a čiastočne o nové údaje. Nové údaje zahŕňajú podľa potreby posúdenie rizika pre bezpečnosť používateľov a posúdenie environmentálneho rizika v súlade s článkom 18 ods. 7 V prípade relevantných produktov (napríklad antimikrobiká, antiparazitiká) sa okrem toho podľa potreby rieši riziko vzniku rezistencie.
IV.2.3. V prípade biologických (vrátane imunologických) veterinárnych liekov sa poskytne komplexný súbor porovnávacích štúdií týkajúcich sa časti o kvalite, bezpečnosti a účinnosti.
IV.2.4. Ak sa odkazuje na údaje pochádzajúce z iného registrovaného veterinárneho lieku, poskytne sa odôvodnenie použitia a relevantnosti týchto údajov pre nový produkt.
IV.2.5. Rozsah nových údajov vyžadovaných na podporu bezpečnosti a účinnosti bude závisieť od špecifických vlastností príslušného nového produktu a od rozdielov, ktoré vykazuje oproti referenčnému veterinárnemu lieku, a stanoví sa osobitne pre každý jednotlivý prípad. Nové predklinické a klinické údaje o novom produkte sa predkladajú pre všetky aspekty, pri ktorých referenčný veterinárny liek neposkytuje relevantnú podporu.
IV.2.6. Ak sa nové štúdie vykonávajú so šaržami referenčného veterinárneho lieku registrovaného v tretej krajine, žiadateľ preukáže, že referenčný veterinárny liek bol registrovaný v súlade s požiadavkami rovnocennými s požiadavkami stanovenými v Únii a že tieto lieky sú natoľko podobné, že pri predklinických štúdiách alebo klinických skúšaniach ich možno vzájomne nahradiť.
IV.3. Žiadosti o registráciu kombinovaných veterinárnych liekov
IV.3.1. Žiadosť o registráciu produktu s fixnou kombináciou jednotlivých účinných látok, ktoré už boli predmetom registrácie veterinárneho lieku v EHP, sa predkladá podľa článku 20.
Žiadosť o registráciu produktu s fixnou kombináciou účinných látok, z ktorých aspoň jedna je nová účinná látka, ktorá doposiaľ nebola schválená pre veterinárny liek v EHP, sa predkladá podľa článku 8.
IV.3.2. V prípade žiadostí predložených podľa článku 20 sa poskytne úplná dokumentácia obsahujúca časti 1, 2, 3 a 4.
IV.3.3. Pre kombináciu účinných látok sa poskytne spoľahlivé vedecké odôvodnenie založené na platných terapeutických zásadách vrátane klinických údajov, ktoré preukazuje potrebu a prínos všetkých účinných látok v čase liečby.
IV.3.4. V zásade sa údaje o bezpečnosti a účinnosti musia poskytnúť pre produkt s fixnou kombináciou a nevyžaduje sa poskytnutie údajov o bezpečnosti a účinnosti každej jednotlivej účinnej látky s výnimkou objasnenia ich jednotlivých farmakologických vlastností.
IV.3.5. Ak má žiadateľ k dispozícii dostatočne podrobné údaje o bezpečnosti a účinnosti príslušnej známej účinnej látky, tieto údaje možno poskytnúť s cieľom predísť potrebe vykonať určité štúdie s danou fixnou kombináciou alebo poskytnúť relevantné informácie. V takom prípade sa preskúma aj možná interakcia medzi účinnými látkami.
IV.3.6. S produktom s fixnou kombináciou sa musia vykonať štúdie bezpečnosti používateľa, posúdenia environmentálnych rizík, štúdie deplécie rezíduí a klinické štúdie.
IV.3.7. Poskytne sa štúdia bezpečnosti na cieľových zvieratách uskutočnená s finálnou formuláciou, pokiaľ vynechanie takejto štúdie nie je opodstatnené.
IV.4. Žiadosti založené na informovanom súhlase
IV.4.1. Žiadosti založené na článku 21 sa týkajú produktov s rovnakým zložením, rovnakou liekovou formou a výrobným procesom (vrátane vstupných surovín, parametrov procesu a miest výroby) ako už registrované veterinárne lieky.
IV.4.2. Dokumentácia k takýmto žiadostiam obsahuje len údaje pre časti 1A a 1B uvedené v prílohe I (body 1 až 6.4) za predpokladu, že držiteľ rozhodnutia o registrácii už registrovaného veterinárneho lieku udelil žiadateľovi písomný súhlas, aby odkazoval na obsah častí 1C, 2, 3 a 4 dokumentácie týkajúcej sa tohto produktu. V tomto prípade rovnako nie je potrebné predložiť kritické správy expertov týkajúce sa kvality, bezpečnosti a účinnosti. Žiadateľ spolu so žiadosťou poskytne dôkaz o písomnom súhlase.
IV.5. Žiadosti založené na bibliografických údajoch
IV.5.1. Na veterinárne lieky, ktorých účinná látka (látky) sa dobre osvedčila pri veterinárnom používaní podľa článku 22, s uznanou účinnosťou a prijateľnou úrovňou bezpečnosti, sa uplatňujú nasledujúce osobitné pravidlá.
IV.5.2. Poskytne sa úplná dokumentácia (zahŕňajúca časti 1, 2, 3 a 4). Žiadateľ predloží časti 1 a 2 podľa opisu v tejto prílohe. Pre časti 3 a 4 sa predloží podrobná vedecká bibliografia spolu s informáciami, ktorými sa preukáže vhodné prepojenie medzi bibliografickými odkazmi a veterinárnym liekom s cieľom riešiť bezpečnosť a účinnosť. Na odôvodnenie akejkoľvek navrhovanej ochrannej lehoty (lehôt) bude možno potrebné doplniť bibliografické údaje o dokumentáciu špecifickú pre daný produkt, ako napríklad posúdenie bezpečnosti používateľov a environmentálnych rizík alebo údaje zo štúdie rezíduí.
IV.5.3. Na preukázanie osvedčeného veterinárneho použitia sa uplatnia osobitné pravidlá stanovené v častiach IV.5.3.1 až IV.5.3.12.
IV.5.3.1. Zohľadnia sa nasledujúce faktory s cieľom preukázať osvedčené veterinárne použitie zložiek veterinárneho lieku:
čas pravidelného používania účinnej látky u cieľových druhov prostredníctvom navrhovanej cesty podania a harmonogramu dávkovania;
kvantitatívne aspekty použitia účinnej látky (účinných látok) zohľadňujúc rozsah, v akom sa látka (látky) používa alebo sa používala v praxi, a rozsah použitia na geografickom základe;
miera vedeckého záujmu o použitie účinnej látky (látok) (preukázaná v uverejnenej vedeckej literatúre);
súlad vedeckých hodnotení.
IV.5.3.2. Pre rôzne účinné látky môžu byť na stanovenie osvedčeného použitia preto potrebné rôzne dlhé časové obdobia. V každom prípade časové obdobie požadované na stanovenie osvedčeného veterinárneho použitia zložky lieku nesmie byť kratšie ako desať rokov od prvého systematického a zdokumentovaného použitia tejto látky ako veterinárneho lieku v Únii.
IV.5.3.3. Veterinárne použitie neznamená výlučne použitie ako registrovaný veterinárny liek. Osvedčené veterinárne použitie sa vzťahuje na použitie na osobitné terapeutické účely u cieľových druhov.
IV.5.3.4. Ak sa látka, ktorej veterinárne použitie sa osvedčilo, navrhuje pre úplne nové terapeutické indikácie, nie je možné odkazovať len na osvedčené veterinárne použitie. Predložia sa dodatočné údaje o novej terapeutickej indikácii spolu s príslušnými skúškami bezpečnosti a rezíduí a predklinickými a klinickými údajmi a v takom prípade nie je možné podať žiadosti o registráciu na základe článku 21.
IV.5.3.5. Uverejnená dokumentácia predložená žiadateľom musí byť voľne prístupná verejnosti a uverejnená prostredníctvom dôveryhodného zdroja, ktorý je v ideálnom prípade odborne recenzovaný.
IV.5.3.6. Dokumentácia musí obsahovať dostatočne podrobné informácie umožňujúce nezávisle posúdenie.
IV.5.3.7. Dokumentácia pokryje všetky aspekty hodnotenia bezpečnosti a/alebo účinnosti produktu pre navrhované indikácie u cieľových druhov prostredníctvom navrhovanej cesty podania a harmonogramu dávkovania. Dokumentácia musí obsahovať alebo odkazovať na prehľad príslušnej literatúry pri zohľadnení štúdií pred a po umiestnení na trh a uverejnenej vedeckej literatúry prezentujúcej skúsenosti vo forme epidemiologických štúdií, a najmä porovnávacie epidemiologické štúdie.
IV.5.3.8. Odovzdá sa úplná dokumentácia, priaznivá aj nepriaznivá. So zreteľom na ustanovenia týkajúce sa osvedčeného lekárskeho použitia je predovšetkým potrebné objasniť, že bibliografický odkaz na iné zdroje dôkazu (štúdie po umiestnení na trh, epidemiologické štúdie atď.) a nielen údaje týkajúce sa skúšaní a pokusov sa môžu považovať za platné overenie bezpečnosti a účinnosti produktu, ak žiadateľ uspokojivo vysvetlí a odôvodní použitie týchto zdrojov informácií.
IV.5.3.9. Verejné hodnotiace správy alebo súhrnné správy uverejnené v súlade s právom na informácie sa nemôžu považovať za zdroje poskytujúce dostatočné informácie okrem hodnotiacej správy, ktorú uverejnila agentúra po posúdení žiadosti o ustanovenie maximálnych limitov rezíduí, ktorá sa môže primeraným spôsobom použiť ako literatúra, najmä pre skúšky bezpečnosti.
IV.5.3.10 . Osobitná pozornosť sa musí venovať každej chýbajúcej informácii a musí sa uviesť zdôvodnenie, prečo je možné podporiť preukázanie prijateľnej úrovne bezpečnosti a/alebo účinnosti, aj keď chýbajú niektoré informácie.
IV.5.3.11. V kritických správach expertov týkajúcich sa bezpečnosti a účinnosti sa musí vysvetliť relevantnosť akýchkoľvek predložených údajov, ktoré sa týkajú iného produktu, ako je produkt určený na registráciu. Musí sa poskytnúť posudok, či je možné napriek existujúcim rozdielom stanoviť uspokojivé alebo vedecké prepojenie medzi produktom skúmaným v bibliografii a produktom, pre ktorý sa podala žiadosť o registráciu.
IV.5.3.12. Skúsenosti získané po registrácii iných produktov obsahujúcich tie isté zložky sú osobitne dôležité a žiadateľ musí klásť zvláštny dôraz na takúto otázku.
IV.6. Žiadosti týkajúce sa obmedzených trhov
IV.6.1. Registrácia sa môže vykonať pre obmedzený trh v prípade, že neexistujú súhrnné údaje o bezpečnosti a/alebo účinnosti, ak žiadateľ tak, ako sa stanovuje v článku 23, preukáže, že produkt je určený na použitie na obmedzenom trhu a že prínos vyplývajúci z dostupnosti nového produktu prevažuje nad rizikom spojeným s vypustením niektorých údajov o bezpečnosti alebo účinnosti požadovaných v tejto prílohe.
IV.6.2. V prípade takýchto žiadostí žiadateľ predloží časti 1 a 2 podľa opisu v tejto prílohe.
IV.6.3. Pre časti 3 a 4 možno niektoré údaje o bezpečnosti alebo účinnosti požadované v tejto prílohe vypustiť. Pokiaľ ide o rozsah údajov o bezpečnosti a účinnosti, ktoré možno vypustiť, zohľadnia sa príslušné usmernenia uverejnené agentúrou.
IV.7. Žiadosti predložené za výnimočných okolností
IV.7.1. Vo výnimočných prípadoch súvisiacich so zdravím zvierat alebo verejným zdravím sa môže s výhradou určitých osobitných povinností, podmienok a/alebo obmedzení vykonať registrácia veterinárneho lieku podľa článku 25.
IV.7.2. V prípade takýchto žiadostí žiadateľ predloží časť 1, ako sa opisuje v tejto prílohe, spolu s odôvodnením, prečo prínos okamžitej dostupnosti príslušného veterinárneho lieku na trhu prevažuje nad rizikom spojeným so skutočnosťou, že určitá dokumentácia týkajúca sa kvality, bezpečnosti alebo účinnosti nebola predložená.
IV.7.3. Pre časti 2, 3 a 4 možno určité údaje o kvalite, bezpečnosti alebo účinnosti požadované v tejto prílohe vypustiť, ak žiadateľ odôvodní, že tieto údaje nie je možné poskytnúť v čase predloženia žiadosti. Pokiaľ ide o identifikáciu základných požiadaviek pre všetky takéto žiadosti, zohľadnia sa príslušné usmernenia uverejnené agentúrou.
IV.7.4. Ako súčasť podmienok na vykonanie registrácie sa môžu požadovať postregistračné štúdie, ktoré musia byť koncipované, vykonané, analyzované a prezentované v súlade so všeobecnými zásadami pre skúšky kvality, bezpečnosti a účinnosti stanovenými v tejto prílohe a príslušnými usmerňujúcimi dokumentmi, podľa potreby v závislosti od otázky, ktorá sa má v štúdii riešiť.
ODDIEL V
POŽIADAVKY NA ŽIADOSTI O REGISTRÁCIU PRE URČITÉ VETERINÁRNE LIEKY
V tomto oddiele sa stanovujú osobitné požiadavky pre určité veterinárne lieky týkajúce sa povahy účinných látok, ktoré sa v nich nachádzajú.
V.1. Veterinárne lieky na nové liečebné použitie
V.1.1. Všeobecné požiadavky
V.1.1.1. Veterinárny liek na nové liečebné použitie by v závislosti od účinnej látky a spôsobu účinku mohol patriť do ktorejkoľvek z týchto troch kategórií produktov:
veterinárne lieky iné, ako sú biologické veterinárne lieky;
biologické veterinárne lieky iné, ako sú imunologické veterinárne lieky;
imunologické veterinárne lieky.
V.1.1.2. Žiadosti o registráciu veterinárneho lieku na nové liečebné použitie, ako sú vymedzené v článku 4 bode 43, sa v zásade riadia požiadavkami na formát a údaje opísané v oddiele II alebo III tejto prílohy v závislosti od toho, ako je nová liečba kategorizovaná. Zvyčajne sa poskytne úplná dokumentácia obsahujúca časti 1, 2, 3 a 4 v súlade s požiadavkami opísanými v oddiele II alebo III a všetkými príslušnými usmerneniami uverejnenými agentúrou. V odôvodnených prípadoch sú možné odchýlky od požiadaviek tejto prílohy. V prípade potreby a pri zohľadnení špecifík liekov na nové liečebné použitie môžu byť pre konkrétne druhy produktov relevantné dodatočné požiadavky.
V.1.1.3. Výrobné procesy pre veterinárne lieky na nové liečebné použitie musia byť v súlade so zásadami správnej výrobnej praxe [Good Manufacturing Practice (GMP)] a v prípade potreby sa upravia tak, aby odrážali špecifickú povahu týchto produktov. Vypracujú sa usmernenia špecifické pre veterinárne lieky určené na nové liečebné použitie, aby sa náležite zohľadnila osobitná povaha ich výrobného procesu.
V.1.1.4. V závislosti od osobitnej povahy lieku na nové liečebné použitie môže byť použitie produktu potenciálne spojené so špecifickými rizikami. Tieto riziká sa identifikujú použitím metodiky vypracovania rizikových profilov s cieľom určiť riziká spojené s konkrétnym produktom a rizikové faktory, ktoré k týmto rizikám prispievajú. V tejto súvislosti by rizikami boli akékoľvek potenciálne nepriaznivé účinky, ktoré možno pripísať používaniu lieku na nové liečebné použitie a ktoré sa týkajú cieľovej populácie a/alebo používateľa, spotrebiteľa a/alebo životného prostredia. Analýza rizík sa môže vzťahovať na celý vývoj. Medzi rizikové faktory, ktoré sa môžu zohľadniť, patria pôvod vstupnej suroviny (bunky atď.), spôsob účinku u zvieraťa (poliferácia, iniciácia imunitnej reakcie, pretrvávanie v tele atď.), úroveň manipulácie buniek (napríklad výrobný proces), kombinácia účinnej látky s bioaktívnymi molekulami alebo štrukturálnymi materiálmi, schopnosť replikácie vírusov alebo mikroorganizmov používaných in vivo, úroveň integrácie sekvencií nukleových kyselín alebo génov do genómu, dlhodobá funkčnosť, riziko onkogenity, necielené účinky a spôsob podávania alebo použitia.
V.1.1.5. Na základe vyhodnotenia informácií o identifikovaných rizikách a rizikových faktoroch sa stanoví osobitný profil pre každé jednotlivé riziko spojené s konkrétnym produktom a tento rizikový profil sa môže použiť na stanovenie a odôvodnenie spôsobu, akým predložený súbor údajov poskytuje potrebné záruky kvality, bezpečnosti a účinnosti a je primeraný na podporu žiadosti o registráciu, a to najmä v súvislosti s tými aspektmi liekov na nové liečebné použitie, ktoré presahujú rámec súčasných poznatkov.
V.1.1.6. Na riešenie nedostatkov údajov alebo neistôt v čase registrácie produktu sa v jednotlivých prípadoch môže zvážiť vykonanie postregistračných opatrení alebo štúdií. S cieľom odhaliť včasné alebo oneskorené signály nežiaducich účinkov, zabrániť klinickým dôsledkom takýchto reakcií a zabezpečiť včasnú liečbu a získať informácie o dlhodobej bezpečnosti a účinnosti veterinárnych liekov na nové liečebné použitie sa vypracuje plán riadenia rizík, v ktorom sa podrobne uvedú plánované opatrenia na zabezpečenie takéhoto sledovania.
V.1.1.7. Pre každý liek na nové liečebné použitie, a najmä pre tie produkty, ktoré sa považujú za úplne novú oblasť veterinárnej medicíny, sa odporúča požiadať agentúru o usmernenie včas pred predložením registračnej dokumentácie s cieľom klasifikovať liek, určiť príslušnú štruktúru dokumentácie a získať relevantné informácie o súbore dodatočných údajov, ktoré môžu byť potrebné na podporu kvality, bezpečnosti a účinnosti.
V.1.2. Požiadavky na kvalitu
V.1.2.1. Vo všeobecnosti sa predkladá opis zloženia, výrobnej metódy, konzistentnosti výroby, kontroly vstupných surovín, kontrol vykonaných v priebehu výrobného procesu, skúšania hotového lieku vrátane vykonávania skúšky aktivity alebo kvantifikácie účinnej látky a údajov o stabilite.
V.1.2.2. Požiadavky na údaje pri výrobe a skúšaní veterinárnych liekov na nové liečebné použitie biologického pôvodu a klasifikovaných ako biologický liek alebo imunologický liek musia byť vo všeobecnosti v súlade s požiadavkami na biologické alebo imunologické lieky (ako sa opisuje v oddiele III tejto prílohy) vrátane potreby príslušnej skúšky potencie. Môžu sa vyskytnúť prípady, keď sa uplatňujú dodatočné požiadavky, ako napríklad konštrukty buniek a konštrukty pozostávajúce z vektorov a génov.
V.1.2.3. V prípade veterinárnych liekov na nové liečebné použitie vyrobených chemickou syntézou sú všeobecne uplatniteľné rovnaké požiadavky na údaje, ako v prípade veterinárnych liekov iných ako biologické lieky (ako sa opisuje v oddiele II tejto prílohy). Môžu sa vyskytnúť prípady, keď sa uplatňujú dodatočné požiadavky, ako napríklad relevantná skúška potencie.
V.1.3. Požiadavky na bezpečnosť
V.1.3.1. V závislosti od povahy produktu a jeho navrhovaného použitia by mohli byť relevantné ďalšie údaje na hodnotenie bezpečnosti pre cieľové zviera, používateľa, spotrebiteľa alebo životné prostredie, ako sa stanovuje analýzou rizika v každom jednotlivom prípade.
V.1.3.2. Požiadavky smernice 2001/18/ES sa zohľadnia, keď sa samotné liečené zviera môže stať geneticky modifikovaným organizmom. Hoci sa smernica 2001/18/ES vzťahuje na hotové lieky obsahujúce genetické modifikované organizmy, zostáva najlepšou technickou príručkou, ktorá je v súčasnosti k dispozícii na uvedenie potrebných údajov. Hlavným problémom je najmä miera integrácie DNA do zárodočných buniek (teda prenosná na potomstvo) alebo potenciálny prenos geneticky modifikovaných buniek na potomstvo. Treba tiež poznamenať, že tento problém nie je úplne rovnaký, pokiaľ ide o spoločenské zvieratá a zvieratá určené na produkciu potravín (ľudská spotreba výrobkov obsahujúcich genetické modifikované organizmy).
V.1.3.3. V prípade látok určených na integráciu do genómu alebo na jeho úpravu sa vykonajú príslušné skúšky na hodnotenie rizika necielených modifikácií a/alebo inzerčnej mutagenézy.
V.1.4. Požiadavky na účinnosť
V.1.4.1. Požiadavky na údaje o účinnosti sa líšia predovšetkým v závislosti od navrhovaných indikácií na použitie u cieľových druhov. V závislosti od kategorizácie lieku na nové liečebné použitie a navrhovaného použitia u cieľových druhov sa na veterinárny liek na nové liečebné použitie môžu uplatňovať požiadavky na účinnosť stanovené v oddiele II alebo III.
V.1.4.2. Uvedené indikácie musia byť doložené vhodnými údajmi získanými z cieľových druhov.
V.1.5. Osobitné požiadavky na údaje pre konkrétne typy liekov na nové liečebné použitie
V.1.5.1. Zásady
V.1.5.1.1. Vzhľadom na špecifiká liekov na nové liečebné použitie môžu byť vhodné osobitné požiadavky dopĺňajúce štandardné požiadavky na hodnotenie kvality, bezpečnosti a účinnosti.
V.1.5.1.2. V nasledujúcich oddieloch sa zdôrazňujú osobitné požiadavky, ktoré sa majú zohľadniť pri konkrétnom type liekov na nové liečebné použitie. Tieto osobitné požiadavky stanovené pre konkrétny typ lieku na nové liečebné použitie predstavujú neúplný zoznam požiadaviek, ktorý bude prípadne potrebné prispôsobiť konkrétnemu príslušnému produktu na individuálnom základe vychádzajúc pritom z analýzy rizika.
V.1.5.1.3. Vo všetkých prípadoch, a najmä v prípade nových terapií, ktoré sa považujú za úplne novú oblasť veterinárnej medicíny, budú žiadatelia musieť zohľadniť súčasný stav poznatkov veterinárnej medicíny a vedecké usmernenia uverejnené agentúrou a Komisiou v súlade s oddielom I tejto prílohy.
V.1.5.2. Veterinárne lieky určené na génovú terapiu
V.1.5.2.1. Produkty určené na génovú terapiu sú biologické veterinárne lieky, ktoré obsahujú účinnú látku, ktorá obsahuje rekombinantnú nukleovú kyselinu alebo z nej pozostáva, používané u zvierat alebo podávané zvieratám s cieľom regulácie, opravy, nahradenia, pridania alebo odstránenia genetickej sekvencie. Ich terapeutický, profylaktický alebo diagnostický účinok sa vzťahuje priamo na sekvenciu rekombinantnej nukleovej kyseliny, ktorú obsahuje, alebo na produkt génovej expresie tejto sekvencie.
V.1.5.2.2. Okrem požiadaviek na údaje stanovených v oddieloch II alebo III sa uplatňujú tieto požiadavky:
poskytnú sa informácie o všetkých vstupných surovinách použitých na výrobu účinnej látky vrátane produktov potrebných na genetickú modifikáciu buniek a podľa potreby na následnú kultiváciu a konzerváciu geneticky modifikovaných buniek, s ohľadom na prípadnú absenciu purifikačných krokov;
v prípade produktov obsahujúcich mikroorganizmus alebo vírus sa poskytnú údaje o genetickej modifikácii, sekvenčnej analýze, oslabení virulencie, tropizme v prípade osobitných tkanív a typov buniek, o závislosti mikroorganizmu alebo vírusu od bunkového cyklu, o patogenite a vlastnostiach rodičovského kmeňa;
v príslušných oddieloch dokumentácie musia byť opísané nečistoty súvisiace s procesmi a produktmi, a najmä vírusové kontaminanty schopné replikácie, ak daný vektor nemá byť schopný replikácie;
v prípade plazmidov sa kvantifikujú rôzne formy plazmidov počas celého obdobia použiteľnosti produktu;
v prípade geneticky modifikovaných buniek sa testujú vlastnosti buniek pred genetickou modifikáciou a po nej a pred prípadnými následnými postupmi zmrazenia/uchovávania a po nich. V prípade geneticky modifikovaných buniek sa okrem osobitných požiadaviek na lieky určené na génovú terapiu uplatnia požiadavky na kvalitu liekov určených na bunkovú terapiu a produktov pripravených metódou tkanivového inžinierstva;
v cieľových druhoch sa musí zohľadniť necielená inzercia (ktorá má za následok napríklad vznik tumoru/rakoviny, metabolické disfunkcie) a inzerčná mutagenéza a genotoxicita (inzercia genetických prvkov a expresia proteínov modifikujúcich DNA ako mediátorov genotoxických vedľajších účinkov);
ak nie je odôvodnené inak, musia sa poskytnúť štúdie o prenose na zárodočnú líniu.
V.1.5.3. Regeneračné lieky, tkanivové inžinierstvo a veterinárne lieky určené na bunkovú terapiu
V.1.5.3.1. Regeneračné lieky zahŕňajú širokú škálu produktov a terapií, ktorých všeobecným účelom je obnoviť funkcie. Tieto lieky zahŕňajú bunkové terapie, do ktorých patria produkty tkanivového inžinierstva.
V.1.5.3.2. Veterinárne lieky určené na bunkovú terapiu sú biologické veterinárne lieky, ktoré obsahujú bunky alebo tkanivá alebo pozostávajú z buniek alebo tkanív, ktoré boli podrobené podstatnej manipulácii buď z hľadiska povahy, alebo funkcie tak, že boli zmenené biologické vlastnosti, fyziologické funkcie alebo štrukturálne vlastnosti relevantné pre navrhované klinické použitie, alebo ktoré pozostávajú z buniek alebo tkanív, ktoré nie sú určené na použitie pre rovnakú základnú funkciu (funkcie) u príjemcu a darcu. Sú prezentované ako lieky, ktoré sa používajú u zvierat, podávajú zvieratám alebo ktoré sú z hľadiska svojich vlastností vhodné na použitie u zvierat, a to na účely liečenia, prevencie alebo diagnostikovania choroby prostredníctvom farmakologického, imunologického alebo metabolického účinku buniek alebo tkanív týchto liekov, alebo na účely regenerácie, opravy alebo nahradenia tkaniva.
V.1.5.3.3. Okrem požiadaviek na údaje stanovených v oddieloch II alebo III sa uplatňujú tieto požiadavky:
poskytne sa zhrnutie informácií o odbere a skúšaní zvieracích tkanív a buniek použitých ako vstupné suroviny. Ak sa ako vstupné suroviny používajú nezdravé bunky alebo tkanivá, ich použitie sa musí zdôvodniť;
v rámci validácie výrobného procesu, charakterizácie účinnej látky a hotového lieku, vývoja skúšok, stanovenia špecifikácií a stability sa zohľadní potenciálna variabilita spôsobená zvieracími tkanivami a bunkami;
na genetickú modifikáciu buniek sa uplatňujú technické požiadavky špecifikované pre lieky určené na génovú terapiu;
uvedú sa podstatné informácie o charakterizácii bunkovej populácie alebo zmesi buniek, pokiaľ ide o totožnosť, čistotu (napríklad cudzorodé látky a bunkové kontaminanty), životaschopnosť, potenciu, karyológiu a tumorogenitu a vhodnosť na zamýšľané liečebné použitie. Musí sa preukázať genetická stabilita buniek;
preskúma sa vplyv a vzájomné pôsobenie akýchkoľvek zložiek, u ktorých je pravdepodobné vzájomné pôsobenie (priame alebo ako výsledok degradácie či metabolizmu) s účinnými látkami;
ak je súčasťou zamýšľanej funkcie trojrozmerná štruktúra, musí charakterizácia týchto produktov na báze buniek obsahovať úroveň diferenciácie, štruktúrne a funkčné usporiadanie buniek a prípadne vytvorenú extracelulárnu matricu.
V.1.5.4. Veterinárny liek osobitne určený na fágovú terapiu
V.1.5.4.1. Bakteriofágy sú vírusy, ktoré sú schopné rozmnožovania iba pomocou bakteriálnych hostiteľov a ktoré veľmi špecificky pôsobia na určité bakteriálne kmene. Fágová terapia sa môže použiť napríklad ako alternatíva k antibiotikám. Bakteriofágy pozostávajú z genómu zloženého z jednovláknovej alebo dvojvláknovej DNA alebo RNA, uloženého v bielkovinovom obale (kapsid). Vzhľadom na rôznorodosť zamýšľaných cieľov liečby a špecifickosť bakteriofágov bude potrebné v každom jednotlivom prípade zvoliť vhodný bakteriofágový kmeň v závislosti od bakteriálneho kmeňa spôsobujúceho ochorenie, a to pri každom jednotlivom výskyte ohniska choroby.
V.1.5.4.2. Kvalita a množstvo bakteriofágov, ktoré sa majú použiť v hotovom lieku, sú zvyčajne variabilné. Pevné stanovenie kvalitatívneho a kvantitatívneho zloženia bakteriofágov preto nebude bežným postupom, keďže fágy je potrebné priebežne prispôsobovať. Na základe toho je potrebné vytvoriť a udržiavať zásoby kmeňovej kultúry bakteriofágov (porovnateľné s prístupom založeným na viacerých kmeňoch).
V.1.5.4.3. Bakteriofágy by sa rovnako ako hostiteľské baktérie/zásoby materských buniek určené na výrobu mali prednostne vyrábať na základe systému východiskových materských kmeňových kultúr. Predloží sa potvrdenie o tom, že použitý bakteriofág je lytický.
V.1.5.4.4. U všetkých východiskových materských kmeňových kultúr sa musí preukázať neprítomnosť génu (génov) rezistencie a neprítomnosť génov kódujúcich faktory virulencie.
V.1.5.4.5. Indikáciou je profylaktická, metafylaktická a/alebo terapeutická liečba jednej alebo viacerých infekcií alebo infekčných chorôb. Účinnosť liečby je spojená s lytickou aktivitou fágov, čo znamená, že tieto bakteriofágy majú baktericídny účinok špecifický pre príslušný bakteriálny kmeň.
V.1.5.4.6. V prípade geneticky modifikovaných fágov sa opíše daná genetická modifikácia.
V.1.5.5. Veterinárny liek vychádzajúci z nanotechnológií
V.1.5.5.1. Nanotechnológie sa považujú predovšetkým za technológiu na vytváranie nosičov pre chemicky syntetizované látky, ale môžu byť aj nosičmi biologických látok. Používanie nanočastíc môže byť spôsobom kontroly cieleného transportu látok s nízkou rozpustnosťou alebo toxickými zložkami.
V.1.5.5.2. „Nanotechnológia“ sa zaoberá navrhovaním, charaketrizáciou a výrobou nanomateriálov kontrolovaním ich štruktúry a rozmerov na nanoúrovni (do 100 nm).
V.1.5.5.3. „Nanočastice“ sa považujú za častice, ktoré majú dva alebo viac rozmerov na nanoúrovni.
V.1.5.5.4. Nanočastice určené pre systém cieleného transportu lieku sú vo veterinárnej oblasti významné ako „produkty vychádzajúce z nanotechnológií“: nanočastice sú konjugované s látkami s cieľom zmeniť farmakokinetické a/alebo farmakodynamické vlastnosti. Lieky obsahujúce mRNA sú skôr enkapsulované do systému nanočastíc na cielený transport lieku.
V.1.5.5.5. Okrem požiadaviek na kvalitu údajov stanovených v oddieloch II alebo III sa uplatňujú tieto požiadavky:
stanoví sa rozloženie veľkosti častíc;
použije sa vhodná skúška in vitro zameraná na ich funkciu a možnú kapacitu cieleného transportu (ak sa používajú ako systém cieleného transportu lieku).
V.1.5.5.6. Pokiaľ ide o bezpečnosť, druhy nebezpečenstiev, ktoré sa zavádzajú používaním nanočastíc pri cielenom transporte lieku, môžu presahovať konvenčné nebezpečenstvá, ktoré chemikálie spôsobujú v klasickom matrixe určenom na transport lieku. Preto sa v súvislosti s bezpečnosťou musia zvážiť tieto aspekty:
nanočastice určené na cielený transport by mohli ovplyvniť toxicitu lieku. Toxicita účinnej látky je pre produkt rozhodujúca, ale musí sa zohľadniť aj toxicita nanočastíc určených na cielený transport, keďže mnohé zavádzajú špecifické riziká (aglomeráty, cytotoxicita), môžu adsorpciou prenášať nečistoty, môžu degradáciou alebo rozpustnosťou vytvárať toxické materiály alebo môžu prechádzať cez fyziologické bariéry (hematoencefalická bariéra, placentrána bariéra, bunkové a jadrové membrány atď.). V tejto súvislosti:
ak dôjde k prieniku cez fyziologické bariéry, preskúma sa vplyv nanočastíc určených na cielený transport lieku na príslušný orgán (orgány);
preskúma sa vplyv aglomerátov v rôznych cieľových orgánoch so zameraním najmä na riziko vzniku embólie v menších krvných cievach;
otázky bezpečnosti nanočastíc určených na cielený transport lieku môžu súvisieť s kumulatívnym účinkom, profilom degradácie alebo perzistenciou v tele s negatívnymi účinkami na funkcie cieľových orgánov;
otázky bezpečnosti by sa mohli vnímať aj na úrovni buniek. Bunky nemusia byť vždy schopné eliminovať nanočastice prenášané bunkovou membránou, čo vedie k cytotoxicite najmä indukciou oxidatívneho stresu. Toxikologickými skúškami, ktoré sa majú vykonať, musí byť možné posúdiť túto cytotoxicitu a súvisiace aspekty, ako je tvorba netoxických radikálov a bioperzistencia.
Toxikológický profil účinných látok obsiahnutých v nanočasticiach určených na cielený transport lieku sa môže líšiť, keďže dané účinné látky môžu byť rozdielne distribuované v rôznych vnútorných orgánoch (rozdielna rozpustnosť v bilogických matrixách) alebo môžu neočakávane prechádzať rôznymi biologickými bariérami v tele, ako je mozgová bariéra.
Vedľajšie účinky spojené s účinnými látkami sa môžu ešte zosilniť, keď sú účinné látky transportované nanočasticami.
Otázky imunologickej bezpečnosti, ako je imunotoxicita (priame poškodenie imunitných buniek), imunostimulácia, imunosupresia a imunomodulácia (ako napríklad aktivácia komplementu, zápal, aktivácia vrodenej alebo získanej imunity) už boli pre nanomedicínu identifikované.
Musí sa zohľadniť schopnosť nanočastíc vyvolať zápalové alebo alergické reakcie. Schopnosť preniknúť do krvného obehu a vyvolať zápalové reakcie môže viesť k diseminovanej intravaskulárnej koagulácií alebo fibrinolýze s ďalšími dôsledkami, ako napríklad trombóza. Preto sa musí kontrolovať hemokompatibilita nanočastíc.
V.1.5.6. RNA antisense terapeutické produkty a RNA interferenčné terapeutické produkty
V.1.5.6.1. RNA antisense terapeutické produkty a RNA interferenčné terapeutické produkty môžu byť generované syntézou alebo technikami rekombinácie.
V.1.5.6.2. Antisense RNA je jednovláknová RNA, ktorá je komplementárna k mediátorovej RNA kódujúcej proteín pričom dôjde ich hybridizácii, čím sa zablokuje translácia mediátorovej RNA do proteínu.
V.1.5.6.3. RNA interferencia je biologický mechanizmus, v rámci ktorého molekuly RNA inhibujú expresiu alebo transláciu génu neutralizáciou cieľových molekúl mRNA.
V.1.5.6.4. Okrem požiadaviek na údaje stanovených v oddieloch II alebo III sa uplatňujú tieto požiadavky:
ako súčasť kontrolných skúšok hotového lieku je potrebné stanoviť minimálne množstvo segmentov RNA na objem, a tiež je potrebné potvrdiť, že dané segmenty RNA predstavujú správnu sekvenciu;
v prípade určitých RNA antisense terapeutických produktov, na ktoré sa vzťahuje oddiel II tejto prílohy, môže byť na skúšanie prepúšťania potrebná biologická analýza potencie;
štúdie stability zahŕňajú skúšku monitorovania rýchlosti degradácie segmentov RNA v priebehu času;
v prípade RNA antisense terapeutických produktov sa musia zohľadniť možné škodlivé účinky v dôsledku cielenej alebo necielenej väzby, ako aj možné škodlivé účinky iné ako antisens vyvolané v dôsledku napríklad akumulácie, zápalových reakcií a aptamerickej väzby;
v prípade RNA interferenčných (RNAi) terapeutických produktov sa musia zohľadniť možné škodlivé účinky necielenej interferencie (v dôsledku pozitívneho reťazca RNAi), ako aj možnosti prieniku cez bariéru krv-mozog a vyvolania porúch centrálneho nervového systému;
v prípade RNA antisense terapeutických produktov a RNA interferenčných terapeutických produktov určených na génovú terapiu sa musia zohľadniť požiadavky na veterinárne lieky určené na génovú terapiu.
V.2. Základná dokumentácia k antigénu vakcíny
Pre určité imunologické veterinárne lieky a odchylne od ustanovení oddielu IIIb časti 2 sa zavádza koncept základnej dokumentácie k antigénu vakcíny.
V.2.1. Zásady
V.2.1.1. Na účely tejto prílohy sa pod základnou dokumentáciou k antigénu vakcíny rozumie samostatná časť dokumentácie k žiadosti o registráciu, ktorá obsahuje všetky podstatné informácie týkajúce sa každej účinnej látky, ktorá je súčasťou daného veterinárneho lieku. Táto samostatná časť môže byť spoločná pre jednu alebo viac jednozložkových (monovalentných) a/alebo zložených (polyvalentných) vakcín uvádzaných tým istým žiadateľom alebo držiteľom rozhodnutia o registráciu.
V.2.1.2. Použitie základnej dokumentácie k antigénu vakcíny je nepovinné. V prípade kombinovaných vakcín sa musí špecifikovať antigén (antigény) vakcíny, ktorý sa má zahrnúť do základnej dokumentácie (dokumentácií) k antigénu vakcíny a pre každý jeden z týchto antigénov sa vyžaduje samostatná základná dokumentácia k antigénu vakcíny.
V.2.1.3. Predloženie a schválenie základnej dokumentácie k antigénu vakcíny musí byť v súlade s príslušnými usmerneniami uverejnenými agentúrou.
V.2.2. Obsah
Základná dokumentácia k antigénu vakcíny obsahuje informácie uvedené v častiach V.2.2.1 až V.2.3.3 z príslušných oddielov časti 1 (Zhrnutie dokumentácie) a časti 2 (Dokumentácia kvality), ako sa stanovuje v oddiele IIIb tejto prílohy:
V.2.2.1. Zhrnutie dokumentácie (časť 1)
Uvedie sa názov a adresa výrobcu (výrobcov) a miesta (miest) podieľajúcich sa na jednotlivých stupňoch výroby a kontroly účinnej látky spolu s kópiami príslušných povolení na výrobu.
V.2.2.2. Kvalitatívne a kvantitatívne údaje o zložkách (časť 2.A)
Poskytne sa úplný a presný názov účinnej látky (napríklad vírusový alebo bakteriálny kmeň, antigén) rovnakým spôsobom, ako sa uvádza v prípade akéhokoľvek hotového lieku. Predložia sa informácie o vývoji produktu relevantné pre danú účinnú látku.
V.2.2.3. Opis výrobnej metódy (časť 2.B)
Predloží sa opis výrobnej metódy účinnej látky vrátane validácie kľúčových stupňov výroby a v prípade potreby odôvodnenie akéhokoľvek navrhovaného prechodného uchovávania. V prípade inaktivovaných vakcín sa poskytnú údaje relevantné pre fázu inaktivácie účinnej látky vrátane validácie procesu inaktivácie.
V.2.2.4. Výroba a kontrola vstupných surovín (časť 2.C)
V.2.2.4.1. Uplatňujú sa štandardné požiadavky opísané v oddiele IIIb.2C relevantné pre danú účinnú látku.
V.2.2.4.2. Predložia sa informácie o účinnej látke (napríklad vírusový/bakteriálny kmeň), substráte/substrátoch (bunky, médium na kultiváciu buniek) a všetkých surovinách (uvedené alebo neuvedené v liekopise, biologické alebo nebiologické) použité pri výrobe účinnej látky.
V.2.2.4.3. Do dokumentácie sa zahrnú špecifikácie, informácie o zavedených procesoch a o skúškach, ktoré sa majú vykonať s cieľom kontroly kvality všetkých šarží vstupných surovín a výsledky týkajúce sa šarží všetkých použitých zložiek.
V.2.2.4.4. Prípadne sa predloží posúdenie rizika TSE (transmisívna spongiformná encefalopatia) a cudzorodých látok. Treba poznamenať, že v rámci posúdenia rizika TSE a cudzorodých látok sa musia zohľadniť cieľové druhy zachované pre hotové lieky s odkazom na základnú dokumentáciu k antigénu vakcíny. V závislosti od predložených informácií možno v základnej dokumentácii k antigénu vakcíny uviesť upozornenia alebo obmedzenia použitia, ktoré sa môžu zmierniť počas analýzy rizika na úrovni hotového lieku.
V.2.2.4.5. Ak sa vakcína získa technikami rekombinácie, poskytnú sa všetky zodpovedajúce relevantné údaje o geneticky modifikovanom víruse/baktériách.
V.2.2.5. Kontrolné skúšky v priebehu výrobného procesu (časť 2.D)
Na kontrolné skúšky vykonané v priebehu výroby účinnej látky sa uplatňujú štandardné požiadavky opísané v oddiele IIIb.2D vrátane validácie kľúčových kontrolných skúšok a v prípade potreby akéhokoľvek navrhovaného prechodného uchovávania (pred zmiešaním).
V.2.2.6. Rovnorodosť jednotlivých šarží (časť 2.F)
Na preukázanie konzistentnosti pri výrobe antigénu sa uplatňujú štandardné požiadavky opísané v oddiele IIIb.2F.
V.2.2.7. Stabilita (časť 2.G)
Na preukázanie stability antigénu a v prípade potreby akéhokoľvek prechodného uchovávania sa uplatňujú štandardné požiadavky opísané v oddiele IIIb.2G.
V.2.3. Vyhodnotenie a certifikácia
V.2.3.1. V prípade vakcín obsahujúcich nový vakcínový antigén (antigény), pre ktorý neexistuje základná dokumentácia k antigénu vakcíny, žiadateľ predloží agentúre úplnú dokumentáciu k žiadosti o registráciu vrátane všetkých dokumentácií k antigénu vakcíny zodpovedajúcich každému jednotlivému antigénu vakcíny, pre ktorý je určené použitie základnej dokumentácie k antigénu vakcíny. Vedecké a odborné posudzovanie základnej dokumentácie k antigénu vakcíny vykoná agentúra. Pozitívne vyhodnotenie je podkladom pre vystavenie certifikátu o zhode s právnymi predpismi Únie pre každú základnú dokumentáciu k antigénu vakcíny, ktoré sa má doplniť hodnotiacou správou. Certifikát je platný v celej Únii.
V.2.3.2. Časť V.2.3.1 sa takisto uplatňuje na každú vakcínu, ktorá pozostáva z novej kombinácie antigénov vakcíny, bez ohľadu na to, či jeden alebo viaceré z týchto antigénov vakcíny sú alebo nie sú súčasťou vakcín už registrovaných v Únii.
V.2.3.3. Zmeny obsahu základnej dokumentácie k antigénu vakcíny pre vakcínu registrovanú v Únii podliehajú vedeckému a odbornému posudzovaniu, ktoré vykoná agentúra. V prípade pozitívneho stanoviska agentúra vydá certifikát o zhode s právnymi predpismi Únie pre základnú dokumentáciu k antigénu vakcíny. Vydaný certifikát je platný v celej Únii.
V.3. Dokumentácia pre viac kmeňov
V.3.1. Pre určité imunologické veterinárne lieky a odchylne od ustanovení oddielu IIIb časti 2 sa zavádza koncept dokumentácie pre viac kmeňov.
V.3.2. Dokumentácia pre viac kmeňov je definovaná ako jedna dokumentácia obsahujúca príslušné údaje pre jedinečné a dôkladné vedecké posúdenie rôznych možností kmeňov/kombinácií kmeňov, čo umožňuje registráciu inaktivovaných vakcín proti antigénne variabilným vírusom alebo baktériám, v prípade ktorých je potrebná rýchla alebo častá zmena zloženia formulácií vakcín, aby sa zabezpečila účinnosť vzhľadom na epidemiologickú situáciu v praxi. V závislosti od epidemiologickej situácie, v ktorej sa zamýšľa použitie vakcíny, sa na formuláciu finálneho produktu môže vybrať niekoľko kmeňov z tých, ktoré sú zahrnuté v dokumentácii.
V.3.3. Každá dokumentácia pre viac kmeňov je platná len pre jeden druh vírusu, rod baktérie alebo vektor pre danú chorobu; V rámci dokumentácie pre viac kmeňov nie je možné schváliť zmesi rôznych vírusov patriacich do rôznych čeľadí, rodov, druhov alebo baktérií patriacich do rôznych čeľadí alebo rodov.
V.3.4. V súvislosti s novými žiadosťami o registráciu týkajúcich sa viacerých kmeňov, v prípade ktorých neexistuje registrovaná viackmeňová vakcína určená pre konkrétny vírus/baktériu/chorobu, agentúra pred podaním žiadosti potvrdí oprávnenosť prístupu založeného na dokumentácii pre viac kmeňov.
V.3.5. Predloženie dokumentácie pre viac kmeňov musí byť v súlade s príslušnými usmerneniami uverejnenými agentúrou.
V.4. Technologické platformy pre vakcíny
V.4.1. Zásady
V.4.1.1. Technologické platformy pre vakcíny sú súborom technológií, ktoré spoločne využívajú „základný“ nosič alebo vektor modifikovaný iným antigénom alebo súborom antigénov pre každú vakcínu získanú prostredníctvom danej platformy. Zahŕňa to okrem iného platformy na báze proteínov (častice podobné vírusom), platformy pre DNA vakcíny, platformy pre vakcíny obsahujúce mRNA, replikóny (samoreplikujúca sa RNA) a vírusové a bakteriálne vektorové vakcíny.
V.4.1.2. V prípade žiadostí o registráciu imunologických veterinárnych liekov vyrobených na základe technologických platforiem sa považuje sa oprávnené znížiť požiadavky na údaje. Od výrobcu sa vyžaduje úplná dokumentácia pre prvý produkt vyrobený na základe konkrétnej technologickej platformy pre konkrétny cieľový druh. V čase predloženia prvej (úplnej) dokumentácie na základe technologickej platformy môže žiadateľ súčasne predložiť „základnú dokumentáciu k technologickej platforme“, ktorá obsahuje všetky údaje týkajúce sa danej platformy, v prípade ktorej existuje primeraná vedecká istota, že zostane nezmenená bez ohľadu na príslušné antigény/gény pridané do platformy. Povaha údajov, ktoré sa majú zahrnúť do základnej dokumentácie k technologickej platforme, budú závisieť od typu platformy.
V.4.1.3. Po certifikácii základnej dokumentácie k technologickej platforme sa certifikát môže použiť na splnenie príslušných požiadaviek na údaje v následných žiadostiach o registráciu založených na rovnakej platforme a zamýšľaných pre ten istý cieľový druh.
V.4.2. Vyhodnotenie a certifikácia
V.4.2.1. Predloženie dokumentácie k technologickej platforme musí byť v súlade s príslušnými usmerneniami uverejnenými agentúrou. Vedecké a odborné posudzovanie základnej dokumentácie k technologickej platforme vykoná agentúra. Pozitívne vyhodnotenie je podkladom pre vystavenie certifikátu o zhode základnej dokumentácie k technologickej platforme s právnymi predpismi Únie, ktorá sa má doplniť hodnotiacou správou. Certifikát je platný v celej Únii.
V.4.2.2. Zmeny obsahu základnej dokumentácie k technologickej platforme pre vakcínu registrovanú v Únii podliehajú vedeckému a odbornému posudzovaniu, ktoré vykoná agentúra.
V.4.2.3. V prípade pozitívneho stanoviska agentúra vydá certifikát o zhode s právnymi predpismi Únie pre základnú dokumentáciu k technologickej platforme.
V.5. Registrované homeopatické veterinárne lieky
V.5.1. Kvalita (časť 2)
Na dokumentáciu k registrácii homeopatických veterinárnych liekov uvedených v článku 85 ods. 2 sa uplatňujú ustanovenia uvedené v oddiele II.2 časti 2 s týmto výnimkami.
V.5.2. Terminológia
Latinský názov homeopatického základu opísaného v dokumentácii k žiadosti o registráciu musí byť v súlade s latinským názvom Európskeho liekopisu alebo ak tam názov nie je, v súlade s úradným liekopisom členského štátu. Poskytne sa príslušný tradičný názov (názvy) používaný v každom členskom štáte.
V.5.3 Kontrola vstupných surovín
Údaje a dokumenty o surovinách, t. j. o všetkých použitých materiáloch vrátane surovín a medziproduktov až po finálne riedenie, ktoré sú obsiahnuté v hotovom registrovanom homeopatickom veterinárnom lieku, priložené k žiadosti, sa doplnia o dodatočné údaje o homeopatickom základe.
Všeobecné požiadavky na kvalitu platia pre všetky materiály a suroviny, ako aj pre medzistupne výrobného postupu až po finálne riedenie, ktoré sú obsiahnuté v hotovom homeopatickom lieku. Ak je prítomná toxická zložka, musí sa podľa možnosti kontrolovať vo finálnom riedení. Ak to z dôvodu vysokého stupňa riedenia nie je možné, toxická zložka sa bežne kontroluje na skorších stupňoch. Každý stupeň výrobného procesu sa musí úplne opísať, počnúc vstupnými surovinami až po finálne riedenie, ktoré sú obsiahnuté v hotovom lieku.
V prípade uplatnenia riedení by dané stupne riedenia mali byť uskutočnené v súlade s homeopatickými výrobnými metódami ustanovenými v príslušnej monografii Európskeho liekopisu alebo ak tam nie sú opísané, v súlade s úradným liekopisom členského štátu.
V.5.4. Kontrolné skúšky hotového lieku
Na hotové homeopatické veterinárne lieky sa uplatňujú všeobecné požiadavky na kvalitu. Akúkoľvek výnimku musí žiadateľ riadne odôvodniť.
Uskutoční sa stanovenie totožnosti a obsahu všetkých toxikologicky významných zložiek. Ak je odôvodnená skutočnosť, že stanovenie totožnosti a/alebo obsahu všetkých toxikologicky významných zložiek nie je možné, napríklad pre ich zriedenie v hotovom lieku, kvalita sa preukáže celkovou validáciou procesu výroby a zriedenia.
V.5.5. Skúšky stability
Je potrebné preukázať stabilitu hotového lieku. Údaje o stabilite homeopatického základu sú vo všeobecnosti prenosné aj na lieky z neho získané zriedením/potencovaním. Ak stanovenie totožnosti alebo obsahu účinnej látky nie sú možné pre vysoký stupeň zriedenia, môžu byť posudzované údaje o stabilite liekovej formy.
V.5.6. Dokumentácia o bezpečnosti (časť 3)
Časť 3 sa uplatňuje na homeopatické veterinárne lieky uvedené v článku 4 ods. 10 tohto nariadenia s nasledujúcou špecifikáciou bez toho, aby boli dotknuté ustanovenia nariadenia Komisie (EÚ) č. 37/2010 ( 20 ) o farmakologicky účinných látkach a ich klasifikácii, pokiaľ ide o maximálne limity rezíduí v potravinách živočíšneho pôvodu.
Akákoľvek chýbajúca informácia sa musí odôvodniť, t. j. musí sa zdôvodniť, prečo môže byť uznané preukázanie prijateľnej miery bezpečnosti, aj keď niektoré štúdie chýbajú.
PRÍLOHA III
ZOZNAM POVINNOSTÍ UVEDENÝCH V ČLÁNKU 136 ODS. 1
1. Povinnosť žiadateľa poskytnúť presné informácie a dokumentáciu, ako sa uvádza v článku 6 ods. 4;
2. povinnosť poskytnúť v žiadosti predloženej v súlade s článkom 62 údaje uvedené v odseku 2 písm. b) uvedeného článku;
3. povinnosť splniť podmienky uvedené v článkoch 23 a 25;
4. povinnosť splniť podmienky obsiahnuté v povolení na uvedenie na trh pre veterinárny liek, ako sa uvádza v článku 36 ods. 1;
5. povinnosť zaviesť každú potrebnú zmenu podmienok povolenia na uvedenie na trh s cieľom zohľadniť technický a vedecký pokrok a umožniť výrobu a kontrolu veterinárnych liekov prostredníctvom všeobecne uznávaných vedeckých metód, ako je stanovené v článku 58 ods. 3;
6. povinnosť zabezpečiť súlad súhrnu charakteristických vlastností lieku, písomnej informácie pre používateľov a označenia s aktuálnymi vedeckými poznatkami, ako sa uvádza v článku 58 ods. 4;
7. povinnosť zaznamenať do databázy liekov dátumy uvedenia svojich povolených veterinárnych liekov na trh a informácie o dostupnosti každého veterinárneho lieku v každom relevantnom členskom štáte a prípadne aj dátumy pozastavenia alebo zrušenia dotknutých povolení na uvedenie na trh, ako aj údaje týkajúce sa objemu predaja lieku, ako je stanovené v článku 58 ods. 6 a 11;
8. povinnosť predložiť v stanovenej lehote na žiadosť príslušného orgánu alebo agentúry všetky údaje, ktoré preukazujú, že vyváženosť prínosu a rizika zostáva pozitívna, ako sa uvádza v článku 58 ods. 9;
9. povinnosť poskytnúť všetky nové informácie, ktoré môžu viesť k zmene podmienok povolenia na uvedenie na trh, oznámiť každý zákaz alebo obmedzenie uložené príslušnými orgánmi jednotlivých krajín, v ktorých je veterinárny liek uvedený na trh, alebo poskytnúť všetky informácie, ktoré môžu mať vplyv na hodnotenie rizík a prínosov lieku, ako sa uvádza v článku 58 ods. 10;
10. povinnosť uviesť veterinárny liek na trh v súlade s obsahom súhrnu charakteristických vlastností lieku a označením, ako aj s písomnou informáciou pre používateľov, ako sa uvádza v povolení na uvedenie na trh;
11. povinnosť zaznamenať a nahlásiť podozrenia na nežiaduce udalosti v súvislosti so svojimi veterinárnymi liekmi v súlade s článkom 76 ods. 2;
12. povinnosť zbierať špecifické farmakovigilančné údaje dopĺňajúce údaje uvedené v článku 73 ods. 2 a vykonávať dohľadové štúdie po uvedení na trh v súlade s článkom 76 ods. 3;
13. povinnosť zabezpečiť, aby boli verejné vyhlásenia týkajúce sa informácií o farmakovigilančných otázkach prezentované objektívne a neboli zavádzajúce, a informovať o nich agentúru, ako sa uvádza v článku 77 ods. 11;
14. povinnosť prevádzkovať systém farmakovigilancie na účely plnenia farmakovigilančných úloh vrátane správy hlavného súboru systému farmakovigilancie v súlade s článkom 77;
15. povinnosť predložiť na žiadosť agentúry kópiu svojho hlavného súboru alebo hlavných súborov systemu farmakovigilancie, ako sa uvádza v článku 79 ods. 6;
16. povinnosť vykonávať proces riadenia signálov a zaznamenávať výsledky tohto procesu v súlade s článkom 81 ods. 1 a 2;
17. povinnosť poskytnúť agentúre všetky dostupné informácie týkajúce sa postúpenia veci v záujme Únie, ako sa uvádza v článku 82 ods. 3.
PRÍLOHA IV
TABUĽKA ZHODY
Smernica 2001/82/ES |
Toto nariadenie |
článok 1 |
článok 4 |
článok 2 ods. 1 |
článok 2 ods. 1 |
článok 2 ods. 2 |
článok 3 |
článok 2 ods. 3 |
článok 2 ods. 2, 3 a 4 |
článok 3 |
článok 2 ods. 4 |
článok 4 ods. 2 |
článok 5 ods. 6 |
článok 5 |
článok 5 |
článok 5 ods. 1 druhá veta |
článok 38 ods. 3 |
článok 5 ods. 2 |
článok 58 ods. 1 |
článok 6 ods. 1, 2 |
článok 8 ods. 3 |
článok 6 ods. 3 |
článok 8 ods. 4 |
článok 7 |
článok 116 |
článok 8 |
článok 116 |
článok 8 tretia veta |
|
článok 9 |
článok 9 |
článok 10 |
článok 112 |
článok 11 |
články 113, 114 a 115 |
článok 12 |
článok 8 |
článok 13 ods. 1 |
článok 18 |
článok 13 ods. 2 |
článok 4 ods. 8 a 9 |
článok 13 ods. 3, 4 |
článok 19 |
článok 13 ods. 5 |
články 38, 39 a 40 |
článok 13 ods. 6 |
článok 41 |
článok 13a |
článok 22 |
článok 13b |
článok 20 |
článok 13c |
článok 21 |
článok 14 |
článok 35 |
článok 16 |
článok 85 |
článok 17 |
článok 86 |
článok 18 |
článok 87 |
článok 19 |
článok 85 |
článok 20 |
článok 85 |
článok 21 ods. 1 |
článok 47 |
článok 21 ods. 2 |
článok 46 |
článok 22 |
článok 48 |
článok 23 |
články 28 a 29 |
článok 24 |
článok 30 |
článok 25 |
článok 33 |
článok 26 ods. 3 |
články 25 a 26 |
článok 27 |
článok 58 |
článok 27a |
článok 58 ods. 6 |
článok 27b |
článok 60 |
článok 28 |
článok 5 ods. 2 |
článok 30 |
článok 37 |
článok 31 |
články 142 a 143 |
článok 32 |
články 49 a 52 |
článok 33 |
článok 54 |
článok 35 |
článok 82 |
článok 36 |
článok 83 |
článok 37 |
článok 84 |
článok 38 |
článok 84 |
článok 39 |
článok 60 |
článok 40 |
článok 129 |
článok 44 |
článok 88 |
článok 45 |
článok 89 |
článok 46 |
článok 90 |
článok 47 |
článok 90 |
článok 48 |
článok 92 |
článok 49 |
článok 90 |
článok 50 |
články 93 a 96 |
článok 50a |
článok 95 |
článok 51 |
článok 89 |
článok 52 |
článok 97 |
článok 53 |
článok 97 |
článok 55 |
článok 97 |
článok 56 |
článok 97 |
článok 58 |
články 10 a 11 |
článok 59 |
článok 12 |
článok 60 |
článok 11 ods. 4 |
článok 61 |
článok 14 |
článok 64 |
článok 16 |
článok 65 |
články 99 a 100 |
článok 66 |
článok 103 |
článok 67 |
článok 34 |
článok 68 |
článok 103 |
článok 69 |
článok 108 |
článok 70 |
článok 111 |
článok 71 |
článok 110 |
článok 72 |
článok 73 |
článok 73 |
články 73 a 74 |
článok 74 |
článok 78 |
článok 75 |
článok 77 |
článok 76 |
článok 79 |
článok 78 ods. 2 |
článok 130 |
článok 80 |
článok 123 |
článok 81 |
článok 127 |
článok 82 |
článok 128 |
článok 83 |
články 129 a 130 |
článok 84 |
článok 134 |
článok 85 ods. 1, 2 |
článok 133 |
článok 85 ods. 3 |
články 119 a 120 |
článok 87 |
článok 79 ods. 2 |
článok 88 |
článok 146 |
článok 89 |
článok 145 |
článok 90 |
článok 137 |
článok 93 |
článok 98 |
článok 95 |
článok 9 ods. 2 |
článok 95a |
článok 117 |
( 1 ) Nariadenie Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 1831/2003 z 22. septembra 2003 o doplnkových látkach určených na používanie vo výžive zvierat (Ú. v. EÚ L 268, 18.10.2003, s. 29).
( 2 ) Nariadenie Európskeho parlamentu a Rady (EÚ) č. 528/2012 z 22. mája 2012 o sprístupňovaní biocídnych výrobkov na trhu a ich používaní (Ú. v. EÚ L 167, 27.6.2012, s. 1).
( 3 ) Nariadenie Európskeho parlamentu a Rady (EÚ) 2016/429 z 9. marca 2016 o prenosných chorobách zvierat a zmene a zrušení určitých aktov v oblasti zdravia zvierat („právna úprava v oblasti zdravia zvierat“) (Ú. v. EÚ L 84, 31.3.2016, s. 1).
( 4 ) Smernica Európskeho parlamentu a Rady 2001/18/ES z 12. marca 2001 o zámernom uvoľnení geneticky modifikovaných organizmov do životného prostredia a o zrušení smernice Rady 90/220/EHS (Ú. v. ES L 106, 17.4.2001, s. 1).
( 5 ) Smernica Rady 96/22/ES z 29. apríla 1996 o zákaze používania určitých látok s hormonálnym alebo tyrostatickým účinkom a beta-agonistov pri chove dobytka, ktorou sa zrušujú smernice 81/602/EHS, 88/146/EHS a 88/299/EHS (Ú. v. ES L 125, 23.5.1996, s. 3).
( 6 ) Vykonávacie rozhodnutie Komisie 2013/652/EÚ z 12. novembra 2013 o monitorovaní a ohlasovaní antimikrobiálnej rezistencie u zoonotických a komenzálnych baktérií (Ú. v. EÚ L 303, 14.11.2013, s. 26).
( 7 ) Smernica Európskeho parlamentu a Rady (EÚ) 2015/1535 z 9. septembra 2015, ktorou sa stanovuje postup pri poskytovaní informácií v oblasti technických predpisov a pravidiel vzťahujúcich sa na služby informačnej spoločnosti (Ú. v. EÚ L 241, 17.9.2015, s. 1).
( 8 ) Smernica Európskeho parlamentu a Rady 2000/31/ES z 8. júna 2000 o určitých právnych aspektoch služieb informačnej spoločnosti, najmä o elektronickom obchode na vnútornom trhu (smernica o elektronickom obchode) (Ú. v. ES L 178, 17.7.2000, s. 1).
( 9 ) Rozhodnutie Rady 94/358/ES zo 16. júna 1994, ktorým sa v mene Európskeho spoločenstva prijíma Dohovor o vypracovaní Európskeho liekopisu (Ú. v. ES L 158, 25.6.1994, s. 17).
( 10 ) Nariadenie Európskeho parlamentu a Rady (EÚ) 2016/679 z 27. apríla 2016 o ochrane fyzických osôb pri spracúvaní osobných údajov a o voľnom pohybe takýchto údajov, ktorým sa zrušuje smernica 95/46/ES (všeobecné nariadenie o ochrane údajov) (Ú. v. EÚ L 119, 4.5.2016, s. 1).
( 11 ) Nariadenie Európskeho parlamentu a Rady (EÚ) 2018/1725 z 23. októbra 2018 o ochrane fyzických osôb pri spracúvaní osobných údajov inštitúciami, orgánmi, úradmi a agentúrami Únie a o voľnom pohybe takýchto údajov, ktorým sa zrušuje nariadenie (ES) č. 45/2001 a rozhodnutie č. 1247/2002/ES (Ú. v. EÚ L 295, 21.11.2018, s. 39).
( 12 ) Nariadenie Komisie (ES) č. 1234/2008 z 24. novembra 2008 o preskúmaní zmien podmienok v povolení na uvedenie humánnych liekov a veterinárnych liekov na trh (Ú. v. EÚ L 334, 12.12.2008, s. 7).
( 13 ) Nariadenie Komisie (ES) č. 658/2007 zo 14. júna 2007 o peňažných pokutách za porušenie niektorých povinností v súvislosti s povoleniami na uvedenie na trh podľa nariadenia Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 (Ú. v. EÚ L 155, 15.6.2007, s. 10).
( 14 ) Smernica Európskeho parlamentu a Rady 2004/10/ES z 11. februára 2004 o zosúlaďovaní zákonov, predpisov a správnych opatrení uplatňovaných na zásady správnej laboratórnej praxe a overovanie ich uplatňovania pri testoch chemických látok (Ú. v. EÚ L 50, 20.2.2004, s. 44).
( 15 ) Smernica Európskeho parlamentu a Rady 2004/9/ES z 11. februára 2004 o inšpekcii a overovaní správnej laboratórnej praxe (SLP) (Ú. v. EÚ L 50, 20.2.2004, s. 28).
( 16 ) Smernica Európskeho parlamentu a Rady 2009/35/ES z 23. apríla 2009 o farbivách, ktoré sa môžu pridávať do liekov (Ú. v. EÚ L 109, 30.4.2009, s. 10).
( 17 ) Nariadenie Komisie (EÚ) č. 231/2012 z 9. marca 2012, ktorým sa ustanovujú špecifikácie prídavných látok uvedených v prílohách II a III k nariadeniu Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 1333/2008 (Ú. v. EÚ L 83, 22.3.2012, s. 1).
( 18 ) Nariadenie Komisie (EÚ) 2018/782 z 29. mája 2018, ktorým sa stanovujú metodické princípy týkajúce sa hodnotenia rizika a odporúčaní v oblasti riadenia rizika podľa nariadenia (ES) č. 470/2009 (Ú. v. EÚ L 132, 30.5.2018, s. 5).
( 19 ) Nariadenie Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 1907/2006 z 18. decembra 2006 o registrácii, hodnotení, autorizácii a obmedzovaní chemikálií (REACH) a o zriadení Európskej chemickej agentúry, o zmene a doplnení smernice 1999/45/ES a o zrušení nariadenia Rady (EHS) č. 793/93 a nariadenia Komisie (ES) č. 1488/94, smernice Rady 76/769/EHS a smerníc Komisie 91/155/EHS, 93/67/EHS, 93/105/ES a 2000/21/ES (Ú. v. EÚ L 396, 30.12.2006, s. 1).
( 20 ) Nariadenie Komisie (EÚ) č. 37/2010 z 22. decembra 2009 o farmakologicky účinných látkach a ich klasifikácii, pokiaľ ide o maximálne limity rezíduí v potravinách živočíšneho pôvodu (Ú. v. EÚ L 15, 20.1.2010, s. 1).