Variație

Cerințe

Cerințele indicate în rândul aferent secțiunii principale sunt valabile pentru fiecare subsecțiune a secțiunii respective. Orice cerință suplimentară specificată în subsecțiune ar trebui interpretată împreună cu cerințele indicate în secțiunea principală.

Număr

Condiții

Documentele care trebuie furnizate

A

Modificări administrative

▼M3

1

Modificarea denumirii sau a adresei:

(a)

Deținătorul autorizației de comercializare trebuie să rămână aceeași entitate juridică. Deținătorul autorizației de comercializare trebuie să fie deja inclus în sistemele informatice ale Uniunii care stochează și furnizează date organizaționale.

(b)

Locul de fabricație sau de control al calității și toate operațiunile de fabricație trebuie să rămână nemodificate.

Producătorul sau furnizorul trebuie să fie deja inclus în sistemele informatice ale Uniunii care stochează și furnizează date organizaționale (nu se aplică pentru producătorii/furnizorii de materiale de start și de reactivi).

(c)

Locul de fabricație și toate operațiunile de fabricație trebuie să rămână aceleași.

Deținătorul ASMF trebuie să fie deja inclus în sistemele informatice ale Uniunii care stochează și furnizează date organizaționale.

„Scrisoare de acces” actualizată la dosarul standard al substanței active.

(d)

Locul de fabricație și toate operațiunile de fabricație trebuie să rămână aceleași.

(e)

Locul de fabricație sau de control al calității și toate operațiunile de fabricație trebuie să rămână nemodificate.

Producătorul sau furnizorul trebuie să fie deja inclus în sistemele informatice ale Uniunii care stochează și furnizează date organizaționale.

▼B

2

Modificarea denumirii (inventate) a produsului medicinal veterinar

Revizuirea acceptabilității noii denumiri de către Agenție sau de către autoritatea națională competentă, după caz, trebuie să fie finalizată și este pozitivă.

3

Modificarea denumirii substanței active sau a unui excipient

Substanța rămâne aceeași.

În ceea ce privește produsele medicinale veterinare pentru speciile de la care se obțin produse alimentare, intrarea din Regulamentul (CE) nr. 470/2009 pentru această substanță se modifică înainte de punerea în aplicare a acestei modificări.

4

Modificarea codului ATC vet

Modificarea se introduce numai după schimbarea indicelui codului ATC vet.

B

Modificări ale părții referitoare la calitate din dosar

▼M3

1

Modificarea denumirii sau a adresei unui furnizor al unei componente a ambalajului sau al unui dispozitiv al produsului finit (dacă este menționat în dosar):

Furnizorul trebuie să fie deja inclus în sistemele informatice ale Uniunii care stochează și furnizează date organizaționale.

Locul de fabricație trebuie să rămână același.

▼B

2

Modificarea nomenclaturii (1) materialului pentru ambalajul primar al produsului finit

Modificarea se introduce doar în urma modificării denumirii recipientului în baza de date cu termeni standard de pe site-ul Directoratului European pentru Calitatea Medicamentelor și a Asistenței Medicale (EDQM).

3

Eliminarea:

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

▼M3

(a)

Eliminarea trebuie să nu fie rezultatul unor deficiențe grave ale procesului de fabricație.

Trebuie să rămână cel puțin un loc de fabricație sau un producător autorizat anterior care să îndeplinească aceeași funcție ca cel eliminat sau cei eliminați.

Trebuie să rămână cel puțin un loc de fabricație sau un producător responsabil pentru eliberarea seriei în Uniunea Europeană sau în Spațiul Economic European.

▼B

(b)

Produsul finit, substanța activă, substanțele intermediare sau materialele de control intermediar utilizate în fabricarea produsului finit trebuie să fie în continuare conforme cu specificațiile autorizate.

Eliminarea nu trebuie să fie rezultatul unor deficiențe grave ale procesului de fabricație.

(c)

Modificarea nu vizează un angajament sau un eveniment neașteptat apărut în timpul fabricației.

Modificarea nu vizează un test de control intermediar critic și nu poate afecta identitatea, calitatea, puritatea, potența sau caracteristicile fizice ale substanței active, ale materialului de start, ale substanței intermediare sau ale reactivului utilizat(e) în procesul de fabricație a substanței active.

Tabel comparativ cu testele de control intermediar anterioare și noi.

(d)

Modificarea nu vizează un angajament sau un eveniment neașteptat apărut în timpul fabricației.

Modificarea nu vizează un parametru de specificație critic sau nu poate afecta identitatea, calitatea, puritatea, potența sau caracteristicile fizice ale substanței active, ale materialului de start, ale substanței intermediare sau ale reactivului utilizat(e) în procesul de fabricație a substanței active.

Tabel comparativ cu specificațiile anterioare și noi.

(e)

Trebuie să existe o procedură de testare alternativă deja autorizată de către autoritatea națională competentă sau de către agenție, iar această procedură de testare nu a fost adăugată printr-o procedură de modificare în temeiul articolului 61 din Regulamentul (UE) 2019/6.

(f)

Dacă este cazul, prezentările produsului după modificare trebuie să fie adecvate pentru instrucțiunile de dozaj și pentru durata tratamentului definite în rezumatul caracteristicilor produsului.

(g)

Modificarea nu vizează un angajament sau un eveniment neașteptat apărut în timpul fabricației materialului ambalajului primar și în timpul depozitării substanței active sau a produsului finit.

Modificarea nu vizează un parametru critic sau nu poate afecta identitatea sau calitatea ambalajului primar.

Tabel comparativ cu specificațiile anterioare și noi.

(h)

Modificarea nu trebuie să fie rezultatul unui eveniment neașteptat sau al abaterii de la specificații în timpul punerii în aplicare a modificării (modificărilor) descrise în protocol.

▼M3

(i)

Modificarea trebuie să nu aibă potențialul de a afecta identitatea, concentrația, calitatea, puritatea, potența, siguranța sau eficacitatea produsului finit.

Pentru produsele medicinale veterinare cu administrare orală, modificarea nu afectează acceptarea ingerării de către animalele din specia-țintă.

Nu există modificări ale caracteristicilor funcționale ale formei farmaceutice, cum ar fi timpul de dezintegrare sau profilul de dizolvare.

Orice modificare minoră a formulării în scopul menținerii greutății totale trebuie realizată prin intermediul unui excipient care constituie o parte majoră din formularea produsului finit curent.

Studii de stabilitate au fost inițiate în conformitate cu condițiile stabilite în orientările relevante, Cooperarea internațională pentru armonizarea cerințelor tehnice pentru înregistrarea produselor medicinale de uz veterinar (ICH/VICH), Ph. Eur. etc., (cu indicarea numerelor seriilor), parametrii de stabilitate relevanți au fost evaluați în cazul a cel puțin două serii la scară pilot sau la scară industrială, la dispoziția solicitantului există date satisfăcătoare privind stabilitatea care să vizeze o perioadă de cel puțin 3 luni, iar profilul de stabilitate este similar cu situația înregistrată în prezent. Se oferă garanții că aceste studii vor fi finalizate, iar datele vor fi furnizate imediat autorităților competente în cazul în care nu corespund sau există posibilitatea să nu corespundă specificațiilor la sfârșitul perioadei de valabilitate autorizate (împreună cu acțiunile propuse). În plus, trebuie efectuate teste de fotostabilitate, dacă sunt relevante.

▼B

(j)

Forma farmaceutică rămâne nemodificată. Trebuie să existe metode alternative adecvate de obținere a solventului sau a diluantului necesar pentru utilizarea sigură și eficientă.

(k)

Modificarea nu vizează un angajament sau un eveniment neașteptat apărut în timpul fabricației.

Modificarea nu vizează un parametru critic sau nu poate afecta identitatea, calitatea, puritatea, potența sau caracteristicile fizice ale produsului finit sau ale materialului de start, ale substanței intermediare sau ale reactivului utilizat(e) în procesul de fabricație a produsului finit.

Tabel comparativ cu testele de control intermediar și limitele anterioare și noi.

(l)

(m)

Modificarea nu vizează un angajament sau un eveniment neașteptat apărut în timpul fabricației.

Modificarea nu vizează un parametru critic sau nu poate afecta identitatea, calitatea, puritatea, potența sau caracteristicile fizice ale excipientului.

Tabel comparativ cu parametrii de specificație sau limitele anterioare și noi.

(n)

Modificarea nu vizează un angajament sau un eveniment neașteptat apărut în timpul fabricației.

Modificarea nu vizează un parametru critic sau nu poate afecta identitatea, concentrația, calitatea, puritatea, potența sau caracteristicile fizice ale produsului finit.

Tabel comparativ cu parametrii de specificație sau limitele anterioare și noi.

(o)

Modificarea nu afectează livrarea, utilizarea sau siguranța produsului finit.

(p)

Modificarea nu vizează un angajament sau un eveniment neașteptat apărut în timpul fabricației. Modificarea nu vizează un parametru critic sau nu poate afecta identitatea sau calitatea dispozitivului de măsurare sau de administrare.

Tabel comparativ cu specificațiile anterioare și noi.

(q)

Trebuie să existe o procedură de testare alternativă deja autorizată de către autoritatea națională competentă sau de către Agenție.

(r)

Dimensiunile rămase ale ambalajelor trebuie să corespundă posologiei și duratei tratamentului autorizate în rezumatul caracteristicilor produsului.

(s)

Modificarea nu include eliminarea unei (unor) componente sau a unui (unor) dispozitiv(e) al (ale) ambalajului.

(t)

În dosar rămâne cel puțin un producător al aceleiași substanțe.

(u)

În dosar rămâne cel puțin un producător al aceleiași substanțe.

(v)

Forma (formele) sau concentrația (concentrațiile) rămasă (rămase) este (sunt) adecvată (adecvate) pentru a permite dozarea exactă a produsului și durata tratamentului fără utilizarea unor prezentări multiple (de exemplu, mai multe pipete sau tablete) sau a unor doze separate neautorizate (de exemplu, jumătăți de tabletă care nu sunt încă autorizate).

▼M3

4

Schimbarea producătorului unui material de start, al unui reactiv sau al unei substanțe intermediare utilizate în procesul de fabricație a substanței active sau schimbarea producătorului substanței active în cazul în care nu există un certificat de conformitate cu Farmacopeea europeană în dosarul aprobat:

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar

(a)

Modificarea trebuie să nu fie aplicabilă unei substanțe active sterile sau unei substanțe biologice sau imunologice.

Noul producător trebuie să fie deja inclus în sistemele informatice ale Uniunii care stochează și furnizează date organizaționale.

Specificațiile materialelor de start și ale reactivilor (inclusiv controalele producției, metodele de analizare a tuturor materialelor) trebuie să fie identice cu cele deja autorizate. Specificațiile substanței (substanțelor) intermediare și active (inclusiv controalele producției, metodele de analizare a tuturor materialelor), metoda de preparare (inclusiv mărimea seriei) și calea de sinteză detaliată trebuie să fie identice cu cele deja autorizate.

Dacă în procesul de fabricație se utilizează materiale de origine umană sau animală, producătorul nu folosește un furnizor nou pentru care este obligatorie evaluarea siguranței virale sau respectarea actualei Note de orientare privind reducerea la minimum a riscului de transmitere a agenților etiologici ai encefalopatiilor spongiforme animale prin intermediul medicamentelor de uz uman și al produselor medicinale de uz veterinar.

Date privind EST, după caz.

Date de analiză a seriilor pentru cel puțin două serii (minim la scară pilot).

Declarația persoanei calificate (PC).

(b)

Modificarea trebuie să nu fie aplicabilă unei substanțe active sterile sau unei substanțe biologice sau imunologice.

Noul producător sau loc trebuie să fie deja inclus în sistemul informatic al Uniunii care stochează și furnizează date organizaționale.

Transferul metodelor de la locul precedent la cel nou trebuie să fi fost efectuat cu succes.

(c)

Modificarea trebuie să nu fie aplicabilă unei substanțe active sterile sau unei substanțe biologice sau imunologice.

Noul producător sau loc trebuie să fie deja inclus în sistemele informatice ale Uniunii care stochează și furnizează date organizaționale.

Modificarea trebuie să nu provoace o modificare adversă a proprietăților fizico-chimice.

Specificațiile privind dimensiunea particulelor pentru substanța activă și metoda analitică corespunzătoare trebuie să rămână aceleași.

Date de analiză a seriilor pentru cel puțin două serii comparative (minim la scară pilot).

Declarația persoanei calificate (PC).

(d)

Condițiile de stocare, termenul de valabilitate și specificațiile trebuie să nu fie modificate.

Noul loc trebuie să fie deja inclus în sistemele informatice ale Uniunii care stochează și furnizează date organizaționale.

▼B

5

Reducerea perioadei de retestare sau a perioadei de depozitare, în lipsa unui certificat de conformitate cu Farmacopeea europeană care să vizeze perioada de retestare în dosarul autorizat

Modificarea nu este consecința unor evenimente neașteptate apărute în timpul fabricației sau ca urmare a unor probleme de stabilitate.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar, inclusiv specificațiile și confirmarea stabilității, după caz.

6

Trecerea la condiții mai stricte de depozitare:

Modificarea nu este consecința unor evenimente neașteptate apărute în timpul fabricației sau ca urmare a unor probleme de stabilitate.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar, inclusiv specificațiile și confirmarea stabilității, după caz.

(a)

(b)

7

Modificarea unui protocol de stabilitate autorizat pentru o substanță activă (inclusiv material de start, reactiv sau substanță intermediară)

Modificarea nu este consecința unor evenimente neașteptate apărute în timpul fabricației sau ca urmare a unor probleme de stabilitate.

Modificarea nu are potențialul de a afecta identitatea, concentrația, calitatea, puritatea, potența sau caracteristicile fizice ale substanței active.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar, inclusiv rezultatele studiilor privind stabilitatea efectuate în timp real.

8

Punerea în aplicare a modificărilor prevăzute într-un protocol autorizat de gestionare a modificărilor (PGM) pentru substanța activă

Modificarea este conformă cu PGM autorizat, iar rezultatele studiilor efectuate indică faptul că sunt îndeplinite criteriile predefinite de acceptare specificate în protocol.

Punerea în aplicare a modificării nu necesită date justificative suplimentare în PGM.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

▼M3

9

Modificarea mărimii seriei (inclusiv a intervalelor de mărime a seriei) de substanță activă sau intermediară utilizată în procesul de fabricație a substanței active:

Modificarea trebuie să nu se aplice unei substanțe biologice sau imunologice.

Modificarea trebuie să nu influențeze în mod negativ reproductibilitatea procesului.

Modificările metodelor de fabricație trebuie să fie numai cele necesare în scopul creșterii sau micșorării producției, de exemplu utilizarea unor echipamente de dimensiuni diferite.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

Rezultatele testării a cel puțin două serii în conformitate cu specificațiile pentru dimensiunea propusă a seriei.

(a)

Modificarea trebuie să nu se aplice unei substanțe active sterile.

Substanța activă și toate substanțele intermediare, reactivii, catalizatorii sau solvenții trebuie să respecte în continuare specificațiile autorizate.

(b)

Modificarea trebuie să nu fie consecința unor evenimente neașteptate apărute în timpul fabricației sau a unor probleme de stabilitate.

(c)

Modificarea trebuie să nu se aplice unei substanțe active sterile.

Substanțele intermediare, reactivii, catalizatorii sau solvenții utilizați în proces trebuie să rămână aceiași.

Substanța activă și toate substanțele intermediare, reactivii, catalizatorii sau solvenții trebuie să respecte în continuare specificațiile autorizate.

Modificarea trebuie să nu provoace o modificare adversă a profilului calitativ și cantitativ al impurităților sau a proprietăților fizico-chimice ale substanței active.

Modificarea trebuie să nu vizeze partea restricționată a unui ASMF.

▼B

10

Modificarea testelor de control intermediar sau a limitelor aplicate în timpul fabricației substanței active

Modificarea nu este consecința unui angajament asumat în evaluările anterioare de a revizui limitele specificațiilor.

Modificarea nu este consecința unor evenimente neașteptate apărute în timpul fabricației, cum ar fi o impuritate nouă neclasificată; sau modificarea limitelor impurităților totale.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar pentru noua metodă de testare, validare și datele seriilor, după caz.

Tabel comparativ cu testele de control intermediar și limitele anterioare și noi.

(a)

Modificarea se situează în intervalul limitelor autorizate în prezent. Procedura de testare rămâne aceeași sau modificările în cadrul procedurii de testare sunt minore.

(b)

Metodele noi de testare nu trebuie să constea într-o tehnică nestandardizată nouă sau într-o tehnică standard utilizată într-o manieră nouă.

Noua metodă de testare nu este o metodă biologică, imunologică sau imunochimică ori o metodă care utilizează un reactiv biologic în locul unei substanțe active biologice, cu excepția cazului în care această metodă este o metodă microbiologică farmacopeică standard.

▼M3

11

Modificarea parametrilor sau a limitelor specificațiilor unei substanțe active, ale unui material de start, ale unei substanțe intermediare sau ale unui reactiv utilizat(e) în procesul de fabricație a substanței active sau a ambalajului primar al substanței active:

Modificarea trebuie să nu fie consecința unor evenimente neașteptate apărute în timpul fabricației sau stocării (de exemplu, o impuritate nouă neclasificată sau modificarea cantității totale de impurități).

Modificarea trebuie să nu fie o consecință a vreunui angajament asumat în evaluările anterioare de a revizui limitele specificațiilor [de exemplu, în timpul procedurii de cerere a autorizației de comercializare sau al unei proceduri de modificare în conformitate cu articolul 62 din Regulamentul (UE) 2019/6], dacă nu a fost evaluată și convenită anterior ca parte a unei măsuri subsecvente în cadrul unei proceduri anterioare desfășurate în temeiul Regulamentului (UE) 2019/6.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

Tabel comparativ cu parametrii și limitele specificațiilor anterioare și noi.

(a)

Trebuie ca procedura de testare să rămână aceeași sau modificările procedurii de testare să fie minore.

Modificările trebuie să se situeze în intervalul limitelor autorizate în prezent.

▼M3 —————

▼M3

(c)

Trebuie ca procedura de testare să rămână aceeași sau modificările procedurii de testare să fie minore.

Modificarea trebuie să se situeze în intervalul limitelor autorizate în prezent.

(d)

Metoda nouă de testare trebuie să nu fie o tehnică nouă nestandardizată sau o tehnică standard utilizată într-o manieră nouă.

Noua metodă de testare trebuie să nu fie o metodă biologică, imunologică sau imunochimică ori o metodă care utilizează un reactiv biologic pentru o substanță activă biologică, cu excepția cazului în care această metodă este o metodă microbiologică farmacopeică standard.

Modificarea trebuie să nu vizeze o impuritate genotoxică.

În cazul în care ea implică substanța activă finală, excluzând solvenții reziduali care trebuie să fie în conformitate cu limitele ICH/VICH, orice control al unei noi impurități trebuie să fie în conformitate cu Farmacopeea Europeană sau cu farmacopeea națională a unui stat membru.

Detalii privind orice metodă analitică nouă și date de validare noi, dacă sunt relevante.

Datele analizei unei serii pentru două serii de producție (3 serii de producție pentru substanțe biologice, dacă nu există alte justificări) ale substanței relevante pentru toți parametrii de specificare.

Dacă este cazul, date comparative ale profilului de dizolvare al produsului finit pentru cel puțin o serie pilot conținând substanța activă care respectă specificația curentă și specificația propusă. Pentru produsele medicinale veterinare de origine vegetală, pot fi acceptate date comparative privind dezintegrarea.

Justificare de către titularul autorizației de comercializare (MAH) sau, după caz, de către titularul ASMF pentru noul parametru de specificare și noile limite.

▼M3

(e)

Metoda nouă de testare trebuie să nu fie o tehnică nouă nestandardizată sau o tehnică standard utilizată într-o manieră nouă.

Detalii privind orice metodă analitică nouă și date de validare noi, dacă sunt relevante.

Datele analizei unei serii privind două serii ale ambalajului primar pentru toți parametri de specificare.

Justificare de către titularul autorizației de comercializare sau, după caz, de către titularul ASMF pentru noul parametru de specificare și noile limite.

▼M3

12

Modificări minore:

(a)

Metoda de testare trebuie să nu fie o metodă biologică, imunologică sau imunochimică ori o metodă care utilizează un reactiv biologic (nu include metode microbiologice farmacopeice standard).

Trebuie să fi fost efectuate studii de validare adecvate, în conformitate cu orientările relevante, ale căror rezultate să arate că procedura de testare actualizată este cel puțin echivalentă cu cea anterioară.

Trebuie să nu existe modificări ale limitelor cantităților totale de impurități; trebuie să nu existe impurități neclasificate noi.

Metoda de analizare trebuie să rămână aceeași (de exemplu, este permisă o modificare a lungimii coloanei sau a temperaturii, dar nu un alt tip de coloană sau de metodă).

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar, inclusiv o descriere a metodologiei analitice, un rezumat al datelor de validare și specificații revizuite pentru impurități (dacă este cazul).

Rezultate comparative ale validării sau, dacă este justificat, rezultate ale analizei comparative care să arate că testul curent și cel propus sunt echivalente.

(b)

Trebuie să fi fost efectuate studii de validare adecvate, în conformitate cu orientările relevante, ale căror rezultate să arate că procedura de testare actualizată este cel puțin echivalentă cu cea anterioară.

Metoda de analizare trebuie să rămână aceeași (de exemplu, este permisă o modificare a lungimii coloanei sau a temperaturii, dar nu un alt tip de coloană sau de metodă).

Orice metodă nouă de testare trebuie să nu fie o tehnică nouă nestandardizată sau o tehnică standard utilizată într-o manieră nouă.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar, inclusiv o descriere a metodologiei analitice și un rezumat al datelor de validare.

Rezultate comparative ale validării sau, dacă se justifică, rezultate ale analizei comparative care să arate că testul curent și cel propus sunt echivalente.

(c)

Metoda de testare trebuie să nu fie o metodă biologică, imunologică sau imunochimică ori o metodă care utilizează un reactiv biologic pentru o substanță activă biologică.

Trebuie să fi fost efectuate studii de validare adecvate, în conformitate cu orientările relevante, ale căror rezultate să arate că procedura de testare actualizată este cel puțin echivalentă cu cea anterioară.

Trebuie să nu existe modificări ale limitelor cantităților totale de impurități; trebuie să nu existe impurități neclasificate noi.

Metoda de analizare trebuie să rămână aceeași (de exemplu, este permisă o modificare a lungimii coloanei sau a temperaturii, dar nu un alt tip de coloană sau de metodă).

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

(d)

Modificarea trebuie să nu fie aplicabilă unei substanțe active biologice sau imunologice.

Modificarea trebuie să nu fie o modificare a sursei geografice, a succesiunii etapelor de fabricație sau a producției pentru o substanță medicamentoasă veterinară de origine vegetală.

Modificarea trebuie să nu provoace o modificare adversă a profilului calitativ și cantitativ al impurităților sau a proprietăților fizico-chimice.

Calea de sinteză rămâne aceeași, adică substanțele intermediare rămân aceleași, iar în proces nu se utilizează reactivi, catalizatori sau solvenți noi.

Specificațiile substanței active sau ale substanțelor intermediare sunt nemodificate.

Modificarea trebuie să nu vizeze partea restricționată a unui ASMF.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

Datele de analiză a unei serii (sub formă de tabel comparativ) pentru cel puțin două serii (minim la scară pilot) fabricate în conformitate cu procesul curent autorizat și cu procesul propus.

(e)

Excipienții și toate substanțele intermediare, reactivii, catalizatorii, solvenții sau controalele producției trebuie să respecte în continuare specificațiile autorizate (de exemplu, profilul calitativ și cantitativ al impurităților). Adjuvanții și conservanții trebuie să fie excluși din sfera de cuprindere a prezentei rubrici. Căile de sinteză și specificațiile trebuie să fie identice și trebuie să nu existe modificări ale proprietăților fizico-chimice.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar pentru datele seriilor, datele comparative și specificații, după caz.

(f)

Modificarea trebuie să nu fie consecința unor evenimente neașteptate apărute în timpul fabricației sau a unor probleme de stabilitate.

Modificarea trebuie să vizeze un test de control al producției care face parte și din specificațiile produsului finit la eliberare, iar noul interval al limitelor controlului producției trebuie să se încadreze în limita autorizată pentru eliberare.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar. Tabel comparativ cu limitele anterioare și noi ale controlului producției.

(g)

Substanțele intermediare, reactivii, catalizatorii sau solvenții utilizați în proces trebuie să rămână aceiași. Substanța activă și toate substanțele intermediare, reactivii, catalizatorii sau solvenții trebuie să respecte în continuare specificațiile autorizate. Trebuie să nu existe o modificare adversă a profilului calitativ sau cantitativ al impurităților sau a proprietăților fizico-chimice. Modificarea trebuie să nu vizeze partea restricționată a unui ASMF.

Modificările trebuie să se situeze în intervalul limitelor autorizate în prezent.

În cazul produselor medicinale veterinare biologice, această modificare trebuie să fie posibilă numai în cazul în care comparabilitatea nu este necesară.

Se exclud modificările aduse sursei geografice, succesiunii etapelor de fabricație sau producției unei substanțe de origine vegetală sau a unui preparat de origine vegetală dintr-un produs medicinal veterinar de origine vegetală.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

(h)

Modificarea trebuie să nu conducă la vreo schimbare sau modificare a procesului de producție sau a calității produsului.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

(i)

— ale unei proceduri de testare autorizate;

Trebuie să fi fost efectuate studii de validare adecvate, în conformitate cu orientările relevante, ale căror rezultate să arate că procedura de testare actualizată este cel puțin echivalentă cu cea anterioară.

Metoda de analiză trebuie să rămână aceeași.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar, inclusiv o descriere a metodologiei analitice și un rezumat al datelor de validare.

Rezultate comparative ale validării sau, dacă se justifică, rezultate ale analizei comparative care să arate că testul curent și cel propus sunt echivalente.

(j)

Modificarea se referă numai la o formă farmaceutică solidă orală/soluție orală cu eliberare imediată, iar produsul medicinal veterinar în cauză nu este un produs medicinal veterinar biologic/imunologic sau de origine vegetală.

Etapele de fabricație rămân aceleași. Produsul finit/substanțele intermediare/materialele din procesul de producție care sunt utilizate la fabricarea produsului finit trebuie să fie în continuare conforme cu specificațiile autorizate. Nu există o modificare adversă a profilului calitativ sau cantitativ al impurităților sau a proprietăților fizico-chimice. Procesul nou trebuie să aibă ca rezultat un produs identic în ceea ce privește toate aspectele în materie de calitate, siguranță și eficiență. Trebuie să fi fost inițiate studii relevante privind stabilitatea, în conformitate cu orientările relevante, implicând cel puțin o serie la scară pilot sau industrială, iar solicitantul trebuie să aibă la dispoziție date privind stabilitatea care să vizeze o perioadă de cel puțin 3 luni.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

Pentru formele farmaceutice solide: date privind profilul de dizolvare pentru o serie reprezentativă de producție și date comparative pentru ultimele trei serii produse prin procesul anterior; date privind următoarele două serii complete de producție trebuie să fie disponibile la cerere sau să fie raportate dacă nu respectă specificațiile (împreună cu acțiunile propuse).

Justificare pentru netransmiterea unui nou studiu de bioechivalență în conformitate cu orientările relevante privind biodisponibilitatea/bioechivalența.

Date de analiză a unei serii (sub forma unui tabel comparativ) pentru cel puțin o serie fabricată în conformitate atât cu procesul curent autorizat, cât și cu cel propus.

13

Modificări ale unei proceduri de testare (inclusiv înlocuire sau adăugare):

Substanța activă/produsul finit trebuie să nu fie biologic sau imunologic.

Au fost efectuate studii de validare adecvate în conformitate cu orientările relevante, ale căror rezultate arată că procedura de testare actualizată este cel puțin echivalentă cu cea anterioară.

Metoda nouă de testare trebuie să nu fie o tehnică nouă nestandardizată sau o tehnică standard utilizată într-o manieră nouă.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar și date de validare comparative, după caz.

În absența unor date de validare comparative, dacă este justificat, rezultatele analizei comparative care arată că testul actual și cel propus sunt echivalente. Această cerință nu se aplică în cazul adăugării unei noi proceduri de testare.

(a)

Trebuie să nu existe modificări ale limitelor cantităților totale de impurități; trebuie să nu existe impurități neclasificate noi. Metoda de analizare trebuie să rămână aceeași (de exemplu, este permisă o modificare a lungimii coloanei sau a temperaturii, dar nu un alt tip de coloană sau de metodă).

(b)

14

Modificarea compoziției calitative sau cantitative a ambalajului primar pentru substanța activă

Se exclud substanțele active sterile, lichide, biologice sau imunologice.

Proprietățile relevante ale noului material de ambalare trebuie să fie cel puțin echivalente cu cele ale materialului autorizat.

Au fost inițiate studii relevante privind stabilitatea în condiții VICH și au fost evaluați parametrii de stabilitate relevanți în cazul a cel puțin două serii la scară pilot sau la scară industrială, iar la dispoziția solicitantului, la data punerii în aplicare, există date satisfăcătoare privind stabilitatea care să vizeze o perioadă de cel puțin trei luni. Totuși, dacă ambalajul propus este mai rezistent decât ambalajul existent, datele privind stabilitatea timp de trei luni nu mai trebuie să fie disponibile. Aceste studii trebuie să fie finalizate, iar datele trebuie să fie furnizate imediat autorităților competente dacă nu corespund sau dacă există posibilitatea să nu corespundă specificațiilor la sfârșitul perioadei de valabilitate/de retestare (împreună cu acțiunile propuse).

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

Date adecvate privind noul ambalaj (de exemplu, date comparative privind permeabilitatea, de exemplu la O2, CO2, umiditate), inclusiv o confirmare a faptului că materialul respectă cerințele farmacopeice relevante sau legislația Uniunii privind materialele plastice și obiectele aflate în contact cu alimente. După caz, se furnizează dovezi că nu există nicio interacțiune între conținut și materialul ambalajului (de exemplu, nu există nicio migrare a componentelor materialului propus în conținut și nicio pierdere de componente ale produsului în ambalaj).

Tabel comparativ conținând specificațiile anterioare și noi ale ambalajului primar, date privind permeabilitatea și date privind interacțiunea, după caz.

▼B

15

Adăugarea sau modificarea unui ambalaj tip calendar pentru o dimensiune a ambalajului deja înregistrată în dosar

Materialul ambalajului primar rămâne neschimbat.

16

Modificarea sau adăugarea de imprimări, inscripții în relief sau alte marcaje, inclusiv înlocuirea sau adăugarea unor cerneluri utilizate pentru marcarea produsului finit

Modificarea nu afectează livrarea, utilizarea sau siguranța produsului finit.

Specificațiile privind eliberarea și perioada de valabilitate a produsului finit nu trebuie să se fi modificat, cu excepția aspectului.

Cernelurile respectă legislația farmaceutică în vigoare.

Modificarea nu se referă la o tabletă încrestată pentru divizarea în doze egale.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

17

Modificarea formei sau dimensiunilor formei farmaceutice pentru tablete, capsule, supozitoare și ovule vaginale cu eliberare imediată

Profilul de dizolvare al produsului rămâne neschimbat. În cazul medicamentelor pe bază de plante a căror testare a dizolvării nu este fezabilă, noua perioadă de dezintegrare a produsului trebuie să fie comparabilă cu cea anterioară.

Specificațiile produsului privind eliberarea și perioada de valabilitate nu trebuie să se fi modificat.

Compoziția calitativă sau cantitativă și masa medie rămân nemodificate.

Modificarea nu se referă la o tabletă încrestată pentru divizarea în doze egale.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

▼M3

18

Modificări ale compoziției (excipienților) produsului finit:

Modificarea nu se aplică unui produs medicinal veterinar biologic sau imunologic.

Modificarea trebuie să nu aibă potențialul de a afecta identitatea, concentrația, calitatea, puritatea, potența, caracteristicile fizice, siguranța sau eficacitatea produsului finit.

Orice modificare minoră a formulării în scopul menținerii greutății totale trebuie realizată prin intermediul unui excipient care constituie o parte majoră din formularea produsului finit curent.

Modificarea trebuie să nu afecteze caracteristicile funcționale ale formei farmaceutice (de exemplu, timpul de dezintegrare sau profilul de dizolvare).

Trebuie să fi fost inițiate studii privind stabilitatea în temeiul Cooperării internaționale privind armonizarea cerințelor tehnice referitoare la înregistrarea produselor medicinale veterinare (VICH); trebuie să fi fost evaluați parametrii relevanți privind stabilitatea în cazul a cel puțin două serii la scară pilot sau la scară industrială, iar la dispoziția solicitantului trebuie să existe date satisfăcătoare privind stabilitatea care să vizeze o perioadă de cel puțin trei luni. Profilul de stabilitate trebuie să fie similar situației înregistrate în prezent. În plus, dacă este relevant, trebuie efectuate teste de fotostabilitate.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar, inclusiv confirmarea stabilității.

(a)

Modificarea (modificările) cantitativă(e) trebuie să nu depășească +/– 10 % din concentrația existentă a componentei.

Specificațiile produsului finit trebuie să fi fost actualizate doar în ceea ce privește aspectul, mirosul sau gustul și, dacă este relevant, eliminarea unui test de identificare.

Pentru produsele medicinale veterinare cu administrare orală, modificarea trebuie să nu afecteze în mod negativ acceptarea ingerării de către animale din specia-țintă.

(b)

Modificarea (modificările) cantitativă(e) trebuie să nu depășească +/– 10 % din concentrația existentă a componentei.

Dacă este relevant, profilul de dizolvare al produsului modificat se determină pe cel puțin două serii la scară pilot și trebuie să fie comparabil cu cel anterior. Trebuie să nu existe diferențe semnificative în ceea ce privește comparabilitatea. În cazul produselor medicinale veterinare de origine vegetală, în cazul cărora testarea dizolvării nu este fezabilă, timpul de dezintegrare al produsului modificat trebuie să fie comparabil cu cel anterior.

Modificarea trebuie să nu fie consecința unor probleme de stabilitate și să nu determine apariția unor probleme potențiale de siguranță, de exemplu, diferențierea între concentrații.

(c)

Specificațiile produsului finit au fost actualizate doar în ceea ce privește aspectul/mirosul/gustul și, dacă este relevant, eliminarea unui test de identificare.

Orice componente noi propuse trebuie să fie conforme cu reglementările aplicabile relevante.

O componentă nouă trebuie să nu includă utilizarea unor materiale de origine umană sau animală.

Dacă este cazul, modificarea trebuie să nu afecteze diferențierea între concentrații și să nu aibă un impact negativ asupra acceptabilității gustului.

Pentru produsele medicinale veterinare cu administrare orală, modificarea nu afectează acceptarea ingerării de către animalele din specia-țintă.

Pentru produsele medicinale de uz veterinar destinate speciilor de la care se obțin alimente, componenta sau componentele sistemului aromatizant sau colorant trebuie să fie permise în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 470/2009 și cu actele adoptate în temeiul acestuia înainte de punerea în aplicare a acestei modificări.

Modificarea trebuie să nu fie consecința unor probleme de stabilitate și să nu determine apariția unor probleme potențiale de siguranță (de exemplu, diferențierea între concentrații).

Un certificat de conformitate cu Farmacopeea Europeană pentru orice componentă nouă de origine animală susceptibilă de risc de EST sau, dacă este cazul, documente justificative din care să rezulte că sursa specifică a materialului cu risc de EST a fost evaluată anterior de autoritatea competentă și s-a constatat că respectă recomandările actualei Note de orientare privind reducerea la minimum a riscului de transmitere a encefalopatiilor spongiforme animale prin intermediul medicamentelor de uz uman și al produselor medicinale de uz veterinar. Următoarele informații se includ pentru fiecare astfel de material: denumirea producătorului, speciile și țesuturile din care este derivat materialul, țara de origine a animalelor-sursă și utilizarea lui.

Date care demonstrează că noul excipient nu interferează cu metodele de testare ale specificațiilor produsului finit, dacă este cazul.

▼B

19

Modificarea masei învelișului în cazul formelor farmaceutice orale sau modificarea masei învelișului capsulelor pentru o formă farmaceutică solidă cu administrare orală

Modificarea nu este consecința unor probleme de stabilitate și nu contribuie la apariția unor probleme de siguranță (de exemplu, diferențierea concentrațiilor).

Pentru produsele medicinale veterinare cu administrare orală, învelișul nu reprezintă un factor esențial pentru mecanismul de eliberare, iar modificarea nu afectează acceptarea ingerării de către specia-țintă de animale.

Specificațiile produsului finit se actualizează doar în ceea ce privește masa și dimensiunile, dacă este cazul.

Profilul de dizolvare al produsului modificat se determină pe cel puțin două serii la scară pilot și este comparabil cu cel anterior. În cazul medicamentelor pe bază de plante, a căror dizolvare nu este fezabil a fi testată, perioada de dezintegrare a produsului modificat trebuie să fie comparabilă cu cea anterioară.

Trebuie să se fi inițiat studii relevante de stabilitate în condiții VICH și trebuie să se fi evaluat parametrii relevanți de stabilitate pentru cel puțin două serii la scară pilot sau la scară industrială, iar la dispoziția solicitantului trebuie să existe date adecvate privind stabilitatea la cel puțin trei luni la momentul punerii în aplicare.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar, inclusiv confirmarea stabilității.

20

Înlocuirea sau adăugarea unui loc principal de ambalare pentru un produs nesteril

Modificarea nu se aplică unui produs medicinal biologic sau imunologic.

Locul principal de ambalare este deja introdus în sistemele informatice ale Uniunii care stochează și furnizează date organizaționale.

Acest loc este autorizat corespunzător pentru fabricarea formei farmaceutice sau a produsului în cauză și inspectat în mod satisfăcător.

Schema de validare sau validarea procesului de fabricației la noul loc s-a efectuat cu succes în conformitate cu protocolul actual cel puțin pe trei serii la scara de producție, după caz.

Dacă locul de fabricație și locul principal de ambalare sunt diferite, se specifică și se validează condițiile de transport și stocare în vrac.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

21

Înlocuirea sau adăugarea unui loc secundar de ambalare pentru un produs finit

Locul secundar de ambalare este deja introdus în sistemele informatice ale Uniunii care stochează și furnizează date organizaționale.

Acest loc este autorizat corespunzător pentru fabricarea formei farmaceutice sau a produsului în cauză și inspectat în mod satisfăcător.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

22

Modificarea importatorului, a modalităților de control al seriilor și a procesului de testare a calității (înlocuirea sau adăugarea unui loc) pentru un produs finit

Locul este deja introdus în sistemele informatice ale Uniunii care stochează și furnizează date organizaționale.

Acest loc este autorizat corespunzător și inspectat în mod satisfăcător.

Modificarea nu se aplică unui produs medicinal biologic sau imunologic.

Transferul metodelor de la vechea locație la cea nouă a fost efectuat cu succes.

23

Înlocuirea sau adăugarea unui producător al unui produs finit responsabil cu importul

Locul este deja introdus în sistemele informatice ale Uniunii care stochează și furnizează date organizaționale.

Acest loc este autorizat corespunzător și inspectat în mod satisfăcător.

▼M1

24

Înlocuirea sau adăugarea unui producător responsabil cu:

Producătorul sau locul este deja introdus în sistemele informatice ale Uniunii care stochează și furnizează date organizaționale.

Acest loc este autorizat corespunzător și inspectat în mod satisfăcător.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar, inclusiv a informațiilor revizuite referitoare la produs, după caz.

Declarația persoanei calificate (PC).

(a)

Modificarea nu se aplică unui produs medicinal biologic sau imunologic.

Transferul metodelor de la vechea locație la cea nouă a fost efectuat cu succes.

(b)

Cel puțin o locație de control/testare a seriilor, care este capabilă să desfășoare testarea produselor în scopul eliberării seriilor în cadrul SEE, rămâne pe teritoriul SEE sau într-o țară care a încheiat un acord operațional cu domeniu de aplicare adaptat de recunoaștere reciprocă (ARR) a bunelor practici de fabricație (BPF) cu UE.

▼B

25

Modificarea materialului de ambalare a produsului în vrac (produs intermediar) care nu intră în contact cu formula produsului în vrac (inclusiv înlocuirea sau adăugarea)

Etapele de fabricație rămân nemodificate. Produsul finit, substanțele intermediare sau controalele intermediare utilizate pentru fabricarea produsului finit trebuie să fie în continuare conforme cu specificațiile autorizate.

Ambalajul secundar nu trebuie să joace un rol funcțional pentru stabilitatea produsului în vrac sau, dacă joacă un rol funcțional, nu are o protecție mai redusă decât a celui autorizat.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

26

Modificarea mărimii seriei (inclusiv a intervalelor de mărime a seriei) produsului finit:

Modificarea nu se aplică unui produs medicinal biologic sau imunologic.

Modificarea nu este consecința unor evenimente neașteptate apărute în timpul fabricației sau ca urmare a unor probleme de stabilitate. Modificarea nu afectează reproductibilitatea sau conformitatea constantă a produsului.

Modificările metodei de fabricație sau ale testelor de control intermediar sunt doar cele impuse de modificarea mărimii seriei, de exemplu în urma utilizării unui echipament de dimensiuni diferite. Trebuie să existe un sistem de validare sau trebuie să fi avut loc o validare încheiată cu succes a producției, în conformitate cu protocolul curent, pentru cel puțin trei serii cu mărimea nouă, în conformitate cu orientările relevante.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

Dacă este cazul, se furnizează numerele seriilor, mărimea corespunzătoare a seriilor, data de fabricație a seriilor (3) utilizate în studiul de validare, precum și datele de validare sau protocolul (sistemul) de validare.

(a)

Mărimea seriei nu este de peste 10 ori mai mică sau mai mare comparativ cu mărimea seriei prevăzută în momentul acordării autorizației de comercializare.

(b)

Mărimea seriei nu este de peste 10 ori mai mică sau mai mare comparativ cu mărimea seriei prevăzută în momentul acordării autorizației de comercializare.

(c)

Mărimea seriei nu este de peste 10 ori mai mică sau mai mare comparativ cu mărimea seriei prevăzută în momentul acordării autorizației de comercializare.

(d)

Mărimea seriei nu este de peste 10 ori mai mică sau mai mare comparativ cu mărimea seriei prevăzută în momentul acordării autorizației de comercializare.

(e)

Date privind stabilitatea la trei luni pentru cel puțin o serie pilot în condiții VICH.

27

Modificarea testelor de control intermediar sau a limitelor aplicate în timpul fabricației produsului finit:

Modificarea nu vizează un angajament sau un eveniment neașteptat apărut în timpul fabricației.

Modificarea nu are potențialul de a afecta identitatea, concentrația, calitatea, puritatea, potența sau caracteristicile fizice ale produsului finit, ale substanțelor intermediare sau ale materialelor de control intermediar.

Tabel comparativ cu testele de control intermediar sau limitele anterioare și noi.

(a)

Modificarea se situează în intervalul limitelor autorizate în prezent.

Procedura de testare rămâne aceeași sau modificările în cadrul procedurii de testare sunt minore.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

▼M3

(b)

Orice metodă nouă de testare trebuie să nu fie o tehnică nouă nestandardizată sau o tehnică standard utilizată într-o manieră nouă.

Noua metodă de testare trebuie să nu fie o metodă biologică, imunologică sau imunochimică ori o metodă care utilizează un reactiv biologic pentru o substanță activă biologică, cu excepția cazului în care această metodă este o metodă microbiologică farmacopeică standard.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar pentru metodă și date de validare, dacă este relevant, date referitoare la serii și date comparative relevante.

▼B

28

Modificarea parametrilor de specificație sau a limitelor pentru un excipient

Modificarea nu este consecința unui angajament asumat în evaluările anterioare de a revizui limitele specificațiilor [de exemplu, în timpul procedurii de cerere a autorizației de comercializare sau al unei proceduri de modificare în temeiul articolului 62 din Regulamentul (UE) 2019/6].

Modificarea nu trebuie să fie rezultatul unor evenimente neașteptate apărute în timpul fabricației, de exemplu o impuritate nouă neclasificată sau modificarea limitelor impurităților totale.

(a)

Modificarea se situează în intervalul limitelor autorizate în prezent. Procedura de testare rămâne aceeași sau modificările în cadrul procedurii de testare sunt minore.

(b)

Metodele noi de testare nu trebuie să constea într-o tehnică nestandardizată nouă sau într-o tehnică standard utilizată într-o manieră nouă.

Noua metodă de testare nu este o metodă biologică, imunologică sau imunochimică ori o metodă care utilizează un reactiv biologic în locul unei substanțe active biologice, cu excepția cazului în care această metodă este o metodă microbiologică farmacopeică standard.

Modificarea nu se referă la o impuritate genotoxică.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar pentru metodă și datele de validare, datele seriilor și datele comparative relevante.

29

Modificarea sursei unui excipient sau reactiv cu risc de EST din materiale cu risc de EST în materiale de origine vegetală sau sintetică

Specificațiile privind excipientul, eliberarea și termenul de valabilitate ale produsului finit rămân aceleași.

Modificarea nu vizează un excipient sau un reactiv utilizat în fabricația unei substanțe active biologice sau imunologice sau într-un produs medicinal biologic sau imunologic.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

Declarație din partea producătorului sau a deținătorului autorizației de comercializare a materialului din care să reiasă că acesta este de origine strict vegetală sau sintetică.

30

Modificarea parametrilor de specificație sau a limitelor produsului finit:

Modificarea nu este consecința unui angajament asumat în evaluările anterioare de a revizui limitele specificațiilor [de exemplu, în timpul procedurii de cerere a autorizației de comercializare sau al unei proceduri de modificare în temeiul articolului 62 din Regulamentul (UE) 2019/6], cu excepția cazului în care documentele justificative au fost deja evaluate și aprobate în cadrul altei proceduri în temeiul Regulamentului (UE) 2019/6.

Modificarea nu este consecința unor evenimente neașteptate apărute în timpul fabricației, de exemplu, o impuritate nouă neclasificată sau modificarea limitelor impurităților totale.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

Tabel comparativ cu parametrii de specificație și limitele anterioare și noi.

(a)

Modificarea se situează în intervalul limitelor autorizate în prezent.

Procedura de testare rămâne aceeași sau modificările în cadrul procedurii de testare sunt minore.

(b)

Modificarea se situează în intervalul limitelor autorizate în prezent.

Procedura de testare rămâne aceeași sau modificările în cadrul procedurii de testare sunt minore.

(c)

Metodele noi de testare nu trebuie să constea într-o tehnică nestandardizată nouă sau într-o tehnică standard utilizată într-o manieră nouă.

Metoda de testare nu este o metodă biologică, imunologică sau imunochimică ori o metodă care utilizează un reactiv biologic în locul unei substanțe active biologice, cu excepția cazului în care această metodă este o metodă microbiologică farmacopeică standard.

Modificarea nu se referă la eventuale impurități (inclusiv genotoxice) sau la dizolvare.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar pentru metodă și datele de validare, datele seriilor și datele comparative relevante.

(d)

Modificarea se situează în intervalul limitelor autorizate în prezent.

Procedura de testare rămâne aceeași sau modificările în cadrul procedurii de testare sunt minore.

Modificarea nu se referă la eventuale impurități (inclusiv genotoxice) sau la dizolvare.

31

Uniformitatea unităților de dozare este introdusă pentru a înlocui metoda înregistrată în prezent

Modificarea respectă modificările la Farmacopeea Europeană 2.9.5. Uniformitatea masei sau la Farmacopeea Europeană 2.9.6 Uniformitatea conținutului.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

Tabel comparativ cu parametrii de specificație și limitele anterioare și noi.

32

Modificarea parametrilor de specificație sau a limitelor produsului finit pentru a descrie mai exact aspectul produsului

Modificarea nu este rezultatul unor evenimente neașteptate apărute în timpul fabricației sau al testării produsului finit.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

Tabel comparativ cu parametrii de specificație și limitele anterioare și noi.

33

Modificarea procedurii de testare a produsului finit pentru a se asigura conformitatea cu Farmacopeea europeană:

Modificarea nu vizează modificări ale limitelor impurităților totale; nu se detectează impurități neclasificate noi.

Metoda de analizare rămâne aceeași (de exemplu, este permisă o modificare a lungimii coloanei sau a temperaturii, dar nu un alt tip de coloană sau metodă).

Metoda de testare nu este o metodă biologică, imunologică sau imunochimică ori o metodă care utilizează un reactiv biologic în locul unei substanțe active biologice, cu excepția cazului în care această metodă este o metodă microbiologică farmacopeică standard.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

(a)

(b)

34

Modificarea compoziției calitative și cantitative a ambalajului primar pentru o formă farmaceutică solidă pentru un produs finit

Pentru formele farmaceutice solide, modificarea se referă doar la același tip de ambalaj sau recipient (de exemplu, de la blistere la blistere).

Produsul finit nu este steril.

Modificarea nu afectează livrarea, utilizarea, siguranța sau stabilitatea produsului finit.

Trebuie să se fi inițiat studii relevante de stabilitate în condiții VICH și trebuie să se fi evaluat parametrii relevanți de stabilitate pentru cel puțin două serii la scară pilot sau la scară industrială, iar la dispoziția solicitantului trebuie să existe date adecvate privind stabilitatea la cel puțin trei luni la momentul punerii în aplicare. Totuși, dacă noul ambalaj este mai rezistent decât ambalajul existent, datele privind stabilitatea la trei luni nu mai sunt necesare.

Proprietățile relevante ale noului material de ambalare sunt cel puțin echivalente cu cele ale materialului autorizat.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

Tabel comparativ cu specificațiile anterioare și noi ale ambalajului primar, cu datele privind permeabilitatea și datele privind interacțiunea, după caz.

35

Modificarea parametrilor de specificație sau a limitelor ambalajului primar al produsului finit:

Modificările nu sunt consecința unui angajament asumat în evaluările anterioare de a revizui limitele specificațiilor [de exemplu, în timpul procedurii de cerere a autorizației de comercializare sau al unei proceduri de modificare în temeiul articolului 62 din Regulamentul (UE) 2019/6], cu excepția cazului în care documentele justificative au fost deja evaluate și aprobate în cadrul altei proceduri în temeiul Regulamentului (UE) 2019/6.

Modificarea nu este consecința unor evenimente neașteptate apărute în timpul fabricației.

Tabel comparativ cu specificațiile sau limitele anterioare și noi.

(a)

Modificarea se situează în intervalul limitelor autorizate în prezent.

Procedura de testare rămâne aceeași sau modificările în cadrul procedurii de testare sunt minore.

(b)

Metodele noi de testare nu trebuie să constea într-o tehnică nestandardizată nouă sau într-o tehnică standard utilizată într-o manieră nouă.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar pentru metodă și datele de validare și ale seriilor, după caz.

36

Modificarea procedurii de testare pentru ambalajul primar al produsului finit (inclusiv înlocuirea sau adăugarea)

Modificarea nu se aplică unui produs medicinal biologic sau imunologic.

Au fost efectuate studii de validare adecvate, în conformitate cu orientările relevante, ale căror rezultate arată că procedura de testare actualizată este cel puțin echivalentă cu cea anterioară.

Metodele noi de testare nu trebuie să constea într-o tehnică nestandardizată nouă sau într-o tehnică standard utilizată într-o manieră nouă.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar pentru metodă și datele de validare și ale seriilor, după caz.

37

Modificarea formei sau dimensiunilor recipientului sau a sistemului de închidere (ambalajul primar) pentru un produs finit nesteril

Modificarea nu se referă la o parte a materialului ambalajului, care afectează livrarea, utilizarea, siguranța sau stabilitatea produsului finit.

Modificarea nu vizează compoziția calitativă sau cantitativă a recipientului.

În cazul unei modificări a spațiului liber sau a raportului suprafață/volum, trebuie să fi fost inițiate studii privind stabilitatea în conformitate cu orientările relevante, trebuie să fi fost evaluați parametrii de stabilitate relevanți pentru cel puțin două serii la scară pilot sau industrială, iar solicitantul are la dispoziție date privind stabilitatea la cel puțin trei luni.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

38

Modificarea dimensiunii ambalajului (a numărului unităților, de exemplu, tablete, fiole etc., dintr-un ambalaj) se încadrează în dimensiunile autorizate pentru ambalaje (3)

Noua dimensiune a ambalajului corespunde posologiei și duratei tratamentului prevăzute în rezumatul caracteristicilor produsului.

Materialul ambalajului primar rămâne neschimbat.

39

Modificarea oricărei părți a materialului ambalajului primar care nu se află în contact cu formularea produsului finit (cum ar fi modificarea culorii ca urmare a utilizării unui tip diferit de plastic pentru capacele flip-off, inelele reprezentând codul de culoare ale fiolelor sau modificarea capacului de protecție al acului de seringă)

Modificarea nu se referă la o parte a materialului ambalajului care afectează livrarea, utilizarea, siguranța sau stabilitatea produsului finit.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

40

Înlocuirea sau adăugarea unui furnizor al componentelor sau dispozitivelor ambalajului (dacă este menționat în dosar)

Compoziția calitativă și cantitativă a componentelor sau dispozitivelor ambalajului și specificațiile designului rămân nemodificate. Modificarea nu are potențialul de a afecta identitatea, calitatea sau puritatea componentelor sau dispozitivelor ambalajului.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

41

Modificarea termenului de valabilitate sau a protocolului de stabilitate autorizat al produsului finit:

Modificarea nu este consecința unor evenimente neașteptate apărute în timpul fabricației sau ca urmare a unor probleme de stabilitate.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

(a)

(b)

Modificarea nu are potențialul de a afecta identitatea, concentrația, calitatea, puritatea, potența sau caracteristicile fizice ale produsului finit.

Modificarea nu se referă la o extindere a criteriilor de acceptare a parametrilor testați, la o eliminare a parametrilor care indică stabilitatea sau la reducerea frecvenței de testare.

42

Punerea în aplicare în practică a modificărilor prevăzute deja într-un protocol autorizat de gestionare a modificărilor (PGM) pentru produsul finit

Modificarea este conformă cu PGM autorizat, iar rezultatele studiilor efectuate indică faptul că sunt îndeplinite criteriile predefinite de acceptare specificate în protocol.

Punerea în aplicare a modificării nu necesită date justificative suplimentare în PGM.

43

Modificări de redactare ale părții 2 din dosar dacă nu este posibilă includerea într-o procedură viitoare referitoare la partea 2

Tabel comparativ al modificărilor aduse dosarului.

▼M3

44

Transmiterea unui certificat de conformitate cu Farmacopeea europeană pentru:

Specificațiile privind eliberarea și termenul de valabilitate referitoare la produsul finit trebuie să rămână aceleași.

Specificații suplimentare (în raport cu Farmacopeea europeană) nemodificate (excluzând pe cele mai stricte) referitoare la impurități (excluzând solvenții reziduali, dacă respectă ICH/VICH) și cerințe specifice produsului (de exemplu, profilurile dimensiunii particulelor, forma polimorfă), dacă este cazul.

În ceea ce privește exclusiv substanța activă, aceasta va fi testată imediat înainte de utilizare dacă certificatul de conformitate cu Farmacopeea europeană nu prevede o perioadă de retestare sau dacă în dosar nu există date privind o perioadă de retestare.

Pentru o substanță de origine vegetală sau un preparat de origine vegetală, succesiunea etapelor de fabricație, forma fizică, solventul de extracție și raportul medicament/extract (drug extract ratio – DER) trebuie să rămână aceleași.

Producătorul trebuie să fie deja aprobat și inclus în sistemele informatice ale Uniunii care stochează și furnizează date organizaționale (nu se aplică pentru producătorii/furnizorii de materiale de start, reactivi și excipienți).

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar, inclusiv o copie a certificatului actualizat de conformitate cu Farmacopeea europeană și declarația PC, după caz.

(a)

Certificat actualizat

Procesul de fabricație a substanței active, a materialului de start, a reactivului, a substanței intermediare sau a excipientului trebuie să nu includă utilizarea unor materiale de origine umană sau animală sau, dacă acestea sunt incluse, orice informație referitoare la materialul de origine umană sau animală trebuie să rămână neschimbată.

În cazul în care substanța activă nu este o substanță sterilă, dar urmează să fie utilizată într-un produs medicinal veterinar steril, în conformitate cu certificatul de conformitate, procesul de fabricație trebuie să nu includă utilizarea apei în ultimele etape ale sintezei sau, dacă aceasta este utilizată, calitatea apei utilizate în ultima etapă a sintezei trebuie să fie neschimbată în comparație cu versiunea anterioară a certificatului de conformitate transmis.

(b)

Certificat nou

Procesul de fabricație a substanței active, a materialului de start, a reactivului, a substanței intermediare sau a excipientului trebuie să nu includă materiale de origine umană sau animală.

Substanța activă/materialul de start/reactivul/substanța intermediară/excipientul nu este steril(ă).

În cazul în care substanța activă nu este una sterilă, dar urmează să fie utilizată într-un produs medicinal veterinar steril, în conformitate cu certificatul de conformitate, procesul de fabricație trebuie să nu includă utilizarea apei în ultimele etape ale sintezei sau, dacă apa este utilizată, substanța activă trebuie să nu fie contaminată cu endotoxine bacteriene.

▼M3 —————

▼M3

46

Transmiterea unui certificat actualizat de conformitate cu Farmacopeea europeană privind EST al unui producător deja autorizat pentru:

Nu a existat nicio modificare a sursei materialului. Evaluarea riscului viral rămâne neschimbată. În cazul în care gelatina fabricată din oase urmează să fie utilizată într-un produs medicinal veterinar pentru uz parenteral, ea se produce numai în conformitate cu cerințele relevante.

Producătorul trebuie să fie deja aprobat și inclus în sistemele informatice ale Uniunii care stochează și furnizează date organizaționale (nu se aplică pentru producătorii/furnizorii de materiale de start, reactivi și excipienți).

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar, inclusiv o copie a certificatului actualizat de conformitate cu Farmacopeea europeană și declarația PC, după caz.

Dacă este cazul, un document care să indice materialele care intră sub incidența Notei de orientare privind reducerea la minimum a riscului de transmitere a agenților etiologici ai encefalopatiilor spongiforme animale prin intermediul medicamentelor de uz uman și al produselor medicinale de uz veterinar, inclusiv cele utilizate în fabricarea substanței active/excipientului. Următoarele informații se includ pentru fiecare astfel de material: denumirea producătorului, speciile și țesuturile din care este derivat materialul, țara de origine a animalelor-sursă și utilizarea lui.

Aceste informații se includ într-un tabel A actualizat referitor la EST (și B, dacă este cazul).

▼B

47

Modificare pentru a asigura conformitatea cu Farmacopeea europeană sau cu o farmacopee națională a unui stat membru:

Modificarea se efectuează exclusiv în scopul respectării farmacopeii. Toate testele incluse în specificație sunt conforme cu standardele farmacopeice după realizarea modificării, cu excepția oricăror alte teste suplimentare.

Nu trebuie să fie necesară validarea suplimentară a unei metode farmacopeice noi sau modificate.

Pentru o substanță din plante sau un preparat din plante, etapele de fabricație, forma fizică, solventul de extracție și proporția medicament/extract (drug extract ratio – DER) rămân aceleași.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar (4).

Tabel comparativ cu specificațiile anterioare și noi, dacă este cazul.

(a)

Specificațiile suplimentare față de cele din farmacopee privind proprietățile specifice ale produsului (cum ar fi profilurile dimensiunilor particulelor, forma polimorfă, biotestele sau agregatele) rămân nemodificate.

Modificarea nu se referă la modificări semnificative din punct de vedere calitativ și cantitativ ale profilului impurităților, cu excepția cazului în care specificațiile devin mai stricte.

Datele seriilor și date care să demonstreze capacitatea monografiei de a controla substanța.

(b)

Specificațiile suplimentare față de cele din farmacopee privind proprietățile specifice ale produsului (cum ar fi profilurile dimensiunilor particulelor, forma polimorfă, biotestele sau agregatele) rămân nemodificate.

(c)

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar, inclusiv datele seriilor și date care să demonstreze capacitatea monografiei de a controla substanța.

(d)

48

Adăugarea sau înlocuirea unui dispozitiv de măsurare sau de administrare care nu este parte integrantă din ambalajul primar

Modificarea nu afectează livrarea, utilizarea, siguranța sau stabilitatea produsului finit.

Modificarea se aplică numai unui dispozitiv cu marcaj CE.

Noul dispozitiv de măsurare sau de administrare livrează cu precizie doza necesară pentru produsul în cauză, în conformitate cu posologia autorizată, iar rezultatele acestor studii sunt puse la dispoziție.

Noul dispozitiv este compatibil cu produsul medicinal veterinar.

Modificarea nu conduce la modificări substanțiale ale informațiilor referitoare la produs.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

49

Modificarea parametrilor de specificație sau a limitelor unui dispozitiv de măsurare sau administrare:

Modificarea nu este consecința unui angajament asumat în evaluările anterioare de a revizui limitele specificațiilor [de exemplu, în timpul procedurii de cerere a autorizației de comercializare sau al unei proceduri de modificare în temeiul articolului 62 din Regulamentul (UE) 2019/6], dacă nu a fost evaluată și acceptată în prealabil ca parte a unei măsuri subsecvente în cadrul unei proceduri anterioare în temeiul Regulamentului (UE) 2019/6.

Modificarea nu este consecința unor evenimente neașteptate apărute în timpul fabricației.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

Tabel comparativ cu parametrii de specificație și limitele anterioare și noi.

(a)

Modificarea se situează în intervalul limitelor autorizate în prezent.

Procedura de testare rămâne aceeași sau modificările în cadrul procedurii de testare sunt minore.

(b)

Metodele noi de testare nu trebuie să constea într-o tehnică nestandardizată nouă sau într-o tehnică standard utilizată într-o manieră nouă.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar pentru metodă și datele de validare și ale seriilor.

50

Modificarea procedurii de testare (inclusiv înlocuire sau adăugare) a unui dispozitiv de măsurare sau administrare

Au fost efectuate studii de validare adecvate, în conformitate cu orientările relevante, ale căror rezultate arată că procedura de testare actualizată este cel puțin echivalentă cu cea anterioară.

Metodele noi de testare nu trebuie să constea într-o tehnică nestandardizată nouă sau într-o tehnică standard utilizată într-o manieră nouă.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar pentru metodă și datele de validare și ale seriilor.

51

Actualizarea dosarului privind calitatea în vederea punerii în aplicare a rezultatului unei proceduri de sesizare în interesul Uniunii în temeiul articolului 83 din Regulamentul (UE) 2019/6:

Această modificare se aplică numai atunci când nu sunt necesare date noi sau suplimentare pentru o evaluare.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.

(a)

(b)

C

Modificări ale părții din dosar referitoare la siguranță, eficacitate și farmacovigilență

1

Modificarea sau modificările denumirii sau a (ale) adresei sau a (ale) datelor de contact a (ale) unei persoane calificate în materie de farmacovigilență

2

Modificarea sau modificările rezumatului caracteristicilor produsului, a (ale) etichetării sau prospectului în vederea punerii în aplicare a rezultatului unei proceduri de sesizare în interesul Uniunii în temeiul articolului 83 din Regulamentul (UE) 2019/6

Produsul medicinal veterinar este cuprins în domeniul de aplicare definit al sesizării.

Această modificare se aplică numai atunci când nu sunt necesare date noi sau suplimentare pentru o evaluare.

Rezumatul caracteristicilor produsului, eticheta și prospectul propuse sunt identice în ceea ce privește secțiunile în cauză cu cele anexate deciziei Comisiei privind procedura de sesizare pentru produsul medicinal de referință.

3

Modificarea sau modificările rezumatului caracteristicilor produsului, a (ale) etichetei sau a (ale) prospectului unui produs medicinal generic sau hibrid în urma evaluării aceleiași (acelorași) modificări pentru produsul de referință

Această modificare se aplică numai atunci când nu sunt necesare date noi sau suplimentare pentru o evaluare.

Modificările propuse ale rezumatului caracteristicilor produsului, ale etichetei și ale prospectului sunt identice cu cele autorizate pentru produsul medicinal de referință.

Produsul de referință este autorizat în statul membru în cauză.

▼M3

4

Modificarea sau modificările rezumatului caracteristicilor produsului, a (ale) etichetării sau a (ale) prospectului în vederea punerii în aplicare a rezultatului unei proceduri sau recomandări din partea autorității competente sau a agenției privind măsurile de gestionare a riscurilor în scop de farmacovigilență în ceea ce privește produsele medicinale veterinare

Această modificare se aplică numai atunci când nu sunt necesare date noi sau suplimentare pentru o evaluare.

Modificările propuse ale rezumatului caracteristicilor produsului, ale etichetării și ale prospectului trebuie să fie identice cu formularea convenită de autoritatea competentă sau de agenție.

Trimitere la acordul autorității competente/agenției sau la evaluarea efectuată de acestea

▼B

5

Modificarea locației dosarului standard al sistemului de farmacovigilență (DSSF)

6

Introducerea unui rezumat al DSSF sau modificări ale rezumatului DSSF care nu sunt cuprinse deja în altă parte în prezenta anexă

Rezumatul dosarului standard al sistemului de farmacovigilență în temeiul articolului 8 alineatul (1) litera (c) din Regulamentul (UE) 2019/6.

▼M3

7

Introducerea unor obligații și condiții sau a unei/unor modificări a/ale lor într-o autorizație de comercializare, inclusiv în planul de gestionare a riscurilor

Formularea trebuie să fie limitată la cea convenită de autoritatea competentă sau de agenție.

Trimitere la acordul autorității competente/agenției sau la evaluarea efectuată de acestea

▼B

8

Punerea în aplicare a unor modificări ale rezumatului caracteristicilor produsului care nu sunt cuprinse deja în altă parte în prezenta anexă

Această modificare se aplică numai atunci când nu sunt necesare date noi sau suplimentare pentru o evaluare. Modificările nu afectează calitatea, siguranța sau eficacitatea produsului.

Modificările sunt minore și conforme cu informațiile incluse în prezent în rezumatul caracteristicilor produsului.

9

Modificări de redactare ale rezumatului caracteristicilor produsului, ale prospectului sau ale etichetei dacă nu este posibilă includerea într-o procedură viitoare

Modificările nu afectează calitatea, siguranța sau eficacitatea produsului medicinal.

10

Modificări ale etichetei sau ale prospectului care nu au legătură cu rezumatul caracteristicilor produsului:

(a)

(b)

Modificările sunt minore și conforme cu informațiile incluse în rezumatul caracteristicilor produsului.

Modificarea nu include introducerea unor noi locații de eliberare a seriilor.

Modificările nu au un caracter promoțional și un impact negativ asupra lizibilității informațiilor referitoare la produs.

(c)

Adăugarea nu are un impact negativ asupra lizibilității informațiilor referitoare la produs.

▼M3

(d)

Noua abreviere sau noua pictogramă este inclusă în anexa I sau în anexa II la Regulamentul de punere în aplicare (UE) 2024/875.

Adăugarea respectivă nu are un impact negativ asupra lizibilității etichetării.

▼M2

(e)

Alinierea etichetării ambalajului primar la cerințele prevăzute la articolul 12 din Regulamentul (UE) 2019/6

Ambalajul se califică drept o unitate mică de ambalaj primar în temeiul Regulamentului de punere în aplicare (UE) 2024/878 de adoptare a unor norme uniforme privind dimensiunea unităților mici de ambalaj primar ale produselor medicinale veterinare, astfel cum se menționează la articolul 12 din Regulamentul (UE) 2019/6 al Parlamentului European și al Consiliului (JO L, 2024/878, 22.3.2024, ELI: http://data.europa.eu/eli/reg_impl/2024/878/oj).

▼M3

(f)

Alinierea informațiilor referitoare la produs cu cerințele prevăzute la articolul 9 din Regulamentul delegat (UE) 2024/1159 al Comisiei (6)

Această modificare se aplică numai atunci când nu sunt necesare date noi sau suplimentare pentru o evaluare.

▼B

D

Modificările ale părții din dosar referitoare la dosarul standard al antigenului vaccinal (VAMF)

▼M3

1

Modificarea denumirii sau a adresei deținătorului certificatului VAMF pentru produse biologice

Titularul certificatului VAMF trebuie să rămână aceeași entitate juridică.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar, după caz.

▼B

2

Includerea unui VAMF deja certificat în dosarul autorizației de comercializare al unui produs medicinal veterinar (a doua etapă a procedurii VAMF)

Modificările nu afectează proprietățile produsului finit.

Modificarea secțiunii (secțiunilor) relevante din dosar.