ANEXĂ

CERINȚE REFERITOARE LA DATELE APLICABILE SUBSTANȚELOR ACTIVE PREVĂZUTE LA ARTICOLUL 8 ALINEATUL (1) LITERA (b) DIN REGULAMENTUL (CE) NR. 1107/2009

INTRODUCERE

1.   Informația trebuie:

1.1.	să cuprindă un dosar tehnic cu informațiile necesare pentru evaluarea riscurilor previzibile, imediate sau pe termen lung, pe care le poate comporta substanța activă pentru om, animale, precum și mediu și în care să figureze cel puțin rezultatele studiilor menționate în continuare;

1.2.

să fie colectată, după caz, în conformitate cu versiunea cea mai recentă a liniilor directoare menționate sau descrise în prezenta anexă; în cazul studiilor inițiate înaintea intrării în vigoare a modificării prezentei anexe, informația este colectată în conformitate cu orientări adecvate, validate la nivel național sau internațional sau, în cazul în care acestea nu există, în conformitate cu orientări acceptate de autoritatea competentă;

1.3.

să cuprindă, în cazul în care linia directoare nu este adecvată sau nu este descrisă sau în cazul în care a fost utilizată o linie directoare, alta decât cele menționate în prezenta anexă, o justificare a liniei directoare utilizate care să fie considerată acceptabilă de către autoritatea competentă. În special, atunci când prezenta anexă face referire la o metodă prevăzută de Regulamentul (CE) nr. 440/2008 al Comisiei (1) care constă în transpunerea unei metode elaborate de o organizație internațională (de exemplu, OCDE), statele membre pot accepta ca informația solicitată să fie colectată în conformitate cu ultima versiune a respectivei metode dacă, la începerea analizelor, metoda prevăzută de Regulamentul (CE) nr. 440/2008 nu a fost încă actualizată;

1.4.

să cuprindă, în cazul unei solicitări din partea autorității competente, o descriere completă a liniilor directoare utilizate, cu excepția cazului în care se face trimitere la acestea sau sunt descrise în prezenta anexă, precum și o descriere completă a oricărei variante, ca și justificarea acesteia, acceptabilă pentru autoritatea competentă;

1.5.

să cuprindă un raport complet și imparțial al studiilor desfășurate, precum și descrierea lor completă sau o justificare acceptabilă pentru autoritatea competentă atunci când: — anumite date sau informații specifice care nu par a fi necesare, având în vedere natura substanței sau a utilizărilor care au fost propuse pentru aceasta, nu sunt furnizate; sau — furnizarea informațiilor și datelor nu este necesară, din punct de vedere științific, sau nu este posibilă, din punct de vedere tehnic;

1.6.	după caz, să fi fost colectată în conformitate cu dispozițiile Directivei 86/609/CEE (2).

2.   Teste și analize

2.1.

Este necesar ca testele și analizele să se efectueze în conformitate cu principiile stabilite de Directiva 2004/10/CE a Parlamentului European și a Consiliului (3) atunci când au drept finalitate obținerea unor date privind proprietățile relevante pentru sănătatea oamenilor sau a animalelor sau pentru mediu și/sau pentru securitate în aceste domenii.

2.2.

Prin derogare de la punctul 2.1, statele membre pot decide ca testele și analizele efectuate pe propriul teritoriu pentru obținerea unor date despre proprietățile și/sau securitatea privind albinele melifere sau artropodele folositoare, altele decât albinele, să fie realizate de laboratoare de testare sau organizații oficiale sau oficial recunoscute, care îndeplinesc cel puțin condițiile menționate la punctele 2.2 și 2.3 din introducerea de la anexa la Regulamentul (UE) nr. 545/2011 al Comisiei (4). Această derogare se aplică testelor începute efectiv până la 31 decembrie 1999.

2.3.

Prin derogare de la punctul 2.1, statele membre pot decide ca testările controlate privind reziduurile efectuate pe propriul teritoriu, în conformitate cu secțiunea 6 „Reziduuri în sau pe produsele tratate, alimente și hrana pentru animale”, asupra produselor de protecție a plantelor conținând substanțe active care erau deja prezente pe piață la doi ani după notificarea Directivei 91/414/CEE, să fie realizate de laboratoare de testare sau organizații oficiale sau oficial recunoscute, care îndeplinesc cel puțin condițiile menționate la punctele 2.2 și 2.3 din introducerea de la anexa la Regulamentul (UE) nr. 545/2011. Această derogare se aplică testărilor controlate privind reziduurile începute efectiv până la 31 decembrie 1999.

2.4.

Prin derogare de la punctul 2.1, în cazul substanțelor active constituite din microorganisme sau virusuri, este posibil ca testele și analizele efectuate pentru a obține date privind proprietățile și/sau siguranța în raport cu alte aspecte decât sănătatea oamenilor să fi fost realizate de laboratoare de testare sau organizații oficiale sau oficial recunoscute, care satisfac cel puțin condițiile de la punctele 2.2 și 2.3 din introducerea de la anexa la Regulamentul (UE) nr. 545/2011.

PARTEA A

SUBSTANȚE CHIMICE

1.   Identitatea substanței active

Informațiile furnizate trebuie să permită identificarea cu precizie a fiecărei substanțe active, definirea specificației acesteia și caracterizarea naturii ei. Aceste date și informații sunt necesare pentru toate substanțele active, în cazul în care nu există indicații contrare în acest sens.

1.1.   Solicitant (nume, adresă etc.)

Trebuie să se indice numele și adresa solicitantului, precum și numele, funcția, numerele de telefon și de fax ale persoanei de contact adecvate.

În cazul în care, pe lângă acestea, solicitantul are un birou, un agent sau un reprezentant în statul membru în care se prezintă cererea de autorizare și, în cazul în care acesta este diferit, în statul membru raportor desemnat de Comisie, se indică numele și adresa biroului, a agentului sau a reprezentantului local, precum și numele, funcția, numărul de telefon și de fax ale persoanei de contact adecvate.

1.2.   Producător (nume, adresă, inclusiv amplasamentul instalației)

Se indică numele și adresa producătorului sau a producătorilor substanței active, precum și numele și adresa fiecărei instalații în care este produsă substanța activă. Se indică un punct de contact (de preferință central, cu nume, număr de telefon și de fax), căruia i se trimit informațiile de actualizare și care răspunde la întrebările privind tehnologia de producție, procedeele și calitatea produsului (inclusiv, după caz, privind loturile individuale). În cazul în care amplasamentul sau numărul de producători se modifică după autorizarea substanței active, informațiile necesare trebuie să fie notificate din nou Comisiei și statelor membre.

1.3.   Denumirea comună propusă sau acceptată de către ISO și sinonime

Se indică denumirea comună ISO sau propusă de ISO și, după caz, alte denumiri comune propuse sau acceptate (sinonime), inclusiv numele (titlul) autorității responsabile de nomenclatura în cauză.

1.4.   Denumirea chimică [nomenclatura IUPAC (Uniunea Internațională de Chimie Pură și Aplicată) și CA (Chemical Abstracts)]

Se indică denumirea chimică menționată în anexa VI la Regulamentul (CE) nr. 1272/2008 al Parlamentului European și al Consiliului (5) sau, în cazul în care denumirea nu figurează în acest regulament, în conformitate cu nomenclatura IUPAC și CA.

1.5.   Numărul/numerele de cod de dezvoltare al/ale producătorului

Se indică numerele de cod utilizate pentru identificarea substanței active și a preparatelor eventual disponibile care conțin substanța activă, pe parcursul activității de dezvoltare. Pentru fiecare număr de cod indicat, se precizează materialul la care se referă, perioada în care a fost utilizat și statele membre sau alte țări în care a fost sau mai este utilizat.

1.6.   Numărul CAS, numărul CE și numărul CIPAC (în cazul în care există)

Se indică numărul CA, numărul CE (IESCE sau ELINCS) și numărul CIPAC, în cazul în care există.

1.7.   Formula moleculară și formula dezvoltată, masa moleculară

Se indică formula moleculară, masa moleculară și formula dezvoltată a substanței active și, după caz, formula dezvoltată a fiecărui stereo-izomer și izomer optic prezent în substanța activă.

1.8.   Metoda de fabricație a substanței active (procedee de sinteză)

Se indică, pentru fiecare instalație, metoda de fabricație, cu privire la identitatea materiilor de plecare, procedeele chimice folosite, precum și identitatea subproduselor și a impurităților prezente în produsul finit. În general, informațiile privind ingineria procedeelor nu sunt necesare.

Atunci când informațiile furnizate se referă la un sistem de producție pilot, informația necesară trebuie să fie furnizată din nou, în cazul în care metodele și procedurile de producție la scară industrială sunt stabilizate.

1.9.   Specificația purității substanței active exprimate în grame pe kilogram

Se precizează conținutul minim, în g/kg de substanță activă pură (cu excepția izomerilor inactivi), al materiilor prelucrate care intră în fabricația produselor preparate.

Atunci când informațiile furnizate se referă la un sistem de producție pilot, informația necesară trebuie să fie furnizată din nou Comisiei și statelor membre în cazul în care metodele și procedurile de producție la scară industrială sunt stabilizate și în cazul în care schimbările intervenite în producție modifică specificația purității.

1.10.   Identitatea izomerilor, a impurităților și a aditivilor (de exemplu, stabilizatori), cu formula dezvoltată și conținutul exprimat în grame pe kilogram

Se precizează conținutul în g/kg de izomeri inactivi, precum și raportul dintre conținutul în izomeri/diastereo-izomeri, după caz. În plus, se precizează conținutul maxim în g/kg pentru fiecare compus, altul decât aditivii, inclusiv subprodusele și impuritățile. Pentru aditivi, se precizează conținutul în g/kg.

Pentru fiecare componentă prezentă în cantitate de 1 g/kg sau mai mult, se furnizează următoarele informații, după caz:

—	denumirea chimică în conformitate cu nomenclatura IUPAC și CA;

—	denumirea comună ISO sau denumirea comună propusă, în cazul în care există;

—	numărul CAS, numărul CE (IESCE sau ELINCS) și numărul CIPAC, în cazul în care există;

—	formula moleculară și formula dezvoltată;

—	masa moleculară; și

—	conținutul maxim în g/kg.

În cazul în care procedeul de fabricație are loc în așa fel încât, în substanța activă, pot fi prezente impurități și subproduse nedorite, în mod special din cauza proprietăților lor toxicologice, ecotoxicologice sau de mediu, se determină și se precizează conținutul pentru fiecare dintre acești compuși. În aceste cazuri, se indică metodele de analiză utilizate și limitele de determinare care trebuie să fie suficient de reduse pentru fiecare compus important. Mai mult, se furnizează următoarele informații, după caz:

—	denumirea chimică în conformitate cu nomenclatura IUPAC și CA;

—	denumirea comună ISO sau denumirea comună propusă, în cazul în care există;

—	numărul CAS, numărul CE (IESCE sau ELINCS) și numărul CIPAC, în cazul în care există;

—	formula moleculară și formula dezvoltată;

—	masa moleculară; și

—	conținutul maxim în g/kg.

Atunci când informațiile furnizate se referă la un sistem de producție pilot, informația necesară trebuie să fie furnizată din nou în cazul în care metodele și procedurile de producție la scară industrială sunt stabilizate și în cazul în care schimbările intervenite în producție modifică specificația purității.

Atunci când informațiile furnizate nu permit identificarea în întregime a unei componente, de exemplu a condensatelor, se furnizează informații detaliate privind compoziția fiecărei componente.

Atunci când componentele sunt adăugate substanței active, înainte de fabricarea produsului preparat, în vederea protejării stabilității sale și facilității manipulării acestuia, trebuie să se indice, de asemenea, denumirea lor comercială. Mai mult, se furnizează următoarele informații cu privire la aditivi, după caz:

—	denumirea chimică în conformitate cu nomenclatura IUPAC și CA;

—	denumirea comună ISO sau denumirea comună propusă, în cazul în care există;

—	numărul CAS, numărul CE (IESCE sau ELINCS) și numărul CIPAC, în cazul în care există;

—	formula moleculară și formula dezvoltată;

—	masa moleculară; și

—	conținutul maxim în g/kg.

Pentru componentele adăugate, altele decât substanța activă și impuritățile rezultate din procedeul de fabricație, se indică funcția compusului (aditiv):

—	agent antispumant;

—

antigel;

—

liant;

—	stabilizator;

—

tampon;

—	agent de dispersare;

—	altele (specificați).

1.11.   Profilul analitic al loturilor

Se analizează probele reprezentative ale substanței active pentru a determina conținutul lor de substanță activă pură, de izomeri inactivi, de impurități și aditivi, după caz. Rezultatele analizei transmise trebuie să cuprindă date cantitative cu privire la conținutul în g/kg pentru toate componentele prezente în cantitate de mai mult de 1 g/kg; în mod normal, acestea trebuie să se refere la cel puțin 98 % din materia analizată. Se determină și se comunică conținutul real al componentelor nedorite în mod special din cauza proprietăților lor toxicologice, ecotoxicologice sau de mediu. Datele comunicate trebuie să cuprindă rezultatele analizei de probe individuale, precum și un rezumat al acestor date, menit să indice conținutul minim sau maxim și tipic pentru fiecare componentă importantă, după caz.

Atunci când o substanță activă este produsă în mai multe instalații, aceste informații trebuie să fie furnizate separat, pentru fiecare instalație în parte.

Pe de altă parte, în cazul în care este necesar și posibil, trebuie analizate probe de substanță activă produsă în laborator sau în sistemele pilot de producție, atunci când aceste materiale au servit la furnizarea datelor toxicologice sau ecotoxicologice.

2.   Proprietățile fizice și chimice ale substanței active

(i)

Informațiile furnizate trebuie să descrie proprietățile fizice și chimice ale substanțelor active împreună cu alte informații importante, ele trebuie să permită caracterizarea acestora. Informațiile furnizate trebuie să permită, în special: — identificarea riscurilor fizice, chimice și tehnice legate de substanțele active; — clasificarea substanțelor active în funcție de riscuri; — specificarea restricțiilor și condițiilor de autorizare corespunzătoare; și — specificarea frazelor de pericol și de securitate corespunzătoare. Informațiile și datele în cauză sunt necesare pentru toate substanțele active, în lipsa altor precizări.

(ii)

Informațiile furnizate, asociate celor privind preparatele importante, trebuie să permită identificarea riscurilor fizice, chimice și tehnice legate de preparate, clasificarea acestora și stabilirea faptului că preparatele pot fi utilizate fără dificultăți inutile și permit ca omul, animalele și mediul să fie expuse cât mai puțin posibil, ținându-se seama de modul de utilizare.

(iii)

Se indică măsura în care substanțele active pentru care se solicită autorizarea sunt conforme cu specificațiile corespunzătoare ale FAO (Organizația Națiunilor Unite pentru Alimentație și Agricultură). Abaterile de la specificațiile FAO trebuie descrise în detaliu și justificate.

(iv)

În anumite cazuri, testele trebuie realizate pe o substanță activă purificată care îndeplinește specificațiile date. În aceste cazuri, trebuie să se indice principiile metodei/metodelor de purificare. Se indică gradul de puritate a acestei materii de testare, care trebuie să fie atât de ridicat pe cât permite cea mai bună tehnologie existentă. Se furnizează o justificare adecvată în cazul în care gradul de puritate atins este mai mic de 980 g/kg. Această justificare trebuie să demonstreze că au fost luate în considerare toate posibilitățile realizabile și acceptabile, din punct de vedere tehnic, pentru producția substanței active pure.

2.1.   Punctul de topire și punctul de fierbere

2.1.1.   Se determină și se indică punctul de topire sau, după caz, punctul de congelare sau de solidificare a substanței active purificate, în conformitate cu metoda A 1 din Regulamentul (CE) nr. 440/2008. Măsurătorile se înregistrează până la temperatura de 360 °C.

2.1.2.   Dacă este cazul, punctul de fierbere al substanțelor active purificate se determină și se indică în conformitate cu metoda A 2 din Regulamentul (CE) nr. 440/2008. Măsurătorile se înregistrează până la temperatura de 360 °C.

2.1.3.   Atunci când punctul de topire și/sau punctul de fierbere nu pot fi determinate din motive legate de compoziție sau de sublimare, se indică temperatura la care are loc descompunerea sau sublimarea.

2.2.   Densitatea relativă

Pentru substanțele active lichide sau solide, densitatea relativă a substanței active purificate se determină și se indică în conformitate cu metoda A 3 din Regulamentul (CE) nr. 440/2008.

2.3.   Presiunea vaporilor (în Pa), volatilitatea (de exemplu, constanta legii lui Henry)

2.3.1.   Presiunea vaporilor substanței active purificate se indică în conformitate cu metoda A 4 din Regulamentul (CE) nr. 440/2008. Atunci când această presiune este mai mică de 10–5 Pa, presiunea vaporilor la 20 sau la 25 °C poate fi estimată printr-o curbă a presiunii vaporilor.

2.3.2.   În cazul substanțelor active solide sau lichide, volatilitatea (constanta legii lui Henry) substanței active purificate se determină sau se calculează pornind de la solubilitatea acesteia în apă și de la presiunea vaporilor și se precizează (în Pa × m3 × mol–1).

2.4.   Aspect (stare fizică, culoare și miros; în cazul în care sunt cunoscute)

2.4.1.   Se prezintă o descriere a culorii, după caz, și a stării fizice a substanței active astfel cum a fost produsă și a substanței active purificate.

2.4.2.   Se prezintă o descriere a tuturor mirosurilor asociate substanței active astfel cum a fost produsă și substanței active purificate, constatate în timpul manipulării materiilor în laborator sau în instalațiile de producție.

2.5.   Spectrele (ultraviolet/vizibil – UV/VIS, infraroșu – IR, rezonanță magnetică nucleară – RMN, spectrometrie de masă – SM), extincția moleculară la lungimi de undă adecvate

2.5.1.   Se determină și se indică spectrele următoare, împreună cu un tablou de caracteristici ale semnalului necesare interpretării: ultraviolet/vizibil (UV/VIS), infraroșu (IR), rezonanță magnetică nucleară (RMN) și spectrometrie de masă (SM) ale substanței active purificate și extincția moleculară la lungimi de undă adecvate.

Se determină și se indică lungimile de undă la care are loc extincția moleculară în spectrul ultraviolet/vizibil; după caz, se include aici o lungime de undă cu valoarea cea mai mare de absorbție la mai mult de 290 nm.

Pentru substanțele active care sunt izomeri optici rezolvați, se măsoară și se indică puritatea optică a acestora.

2.5.2.   Se determină și se indică spectrele de absorbție UV/vizibil, IR, RMN și SM, dacă acestea sunt necesare pentru identificarea tuturor impurităților considerate ca fiind importante pe plan toxicologic, ecotoxicologic sau de mediu.

2.6.   Solubilitatea în apă, în special influența pH-ului (de la 4 la 10) asupra solubilității

Solubilitatea în apă a substanțelor active purificate la presiune atmosferică se determină și se indică în conformitate cu metoda A 6 din Regulamentul (CE) nr. 440/2008. Aceste determinări se efectuează în gama neutră (adică în apă distilată în echilibru cu bioxid de carbon atmosferic). În cazul în care substanța activă este capabilă să formeze ioni, se efectuează determinările în gama acidă (pH de la 4 la 6) și în gama alcalină (pH de la 8 la 10). Atunci când stabilitatea substanței active în mediile apoase nu permite determinarea solubilității în apă, se furnizează o justificare pe baza datelor testelor.

2.7.   Solubilitatea în solvenți organici

Se determină și se indică solubilitatea substanțelor active introduse în următorii solvenți organici la o temperatură de 15 până la 25 °C, în cazul în care este mai mică de 250 g/kg; se precizează temperatura aplicată:

—	hidrocarbură alifatică: de preferință n-heptan;

—	hidrocarbură aromatică: de preferință xilen;

—	hidrocarbură halogenată: de preferință 1,2 diclor-etan;

—	alcool: de preferință metanol sau alcool izopropilic;

—	cetonă: de preferință acetonă;

—	ester: de preferință acetat de etil.

În cazul în care unul sau mai mulți dintre acești solvenți nu sunt compatibili cu substanța activă dată (de exemplu, reacționează cu substanța testată), pot fi utilizați solvenți alternativi. În astfel de cazuri, alegerea făcută trebuie să fie justificată la nivel de structură și de polaritate a solvenților.

2.8.   Coeficientul de partiție n-octanol/apă, în special influența pH-ului (de la 4 la 10)

Coeficientul de partiție n-octanol/apă al substanței active purificate se determină și se indică în conformitate cu metoda A 8 din Regulamentul (CE) nr. 440/2008. Se analizează incidența pH-ului (de la 4 la 10), în cazul în care substanța este acidă sau bazică, în funcție de valoarea pKa (< 12 pentru cele acide, > 2 pentru cele bazice).

2.9.   Stabilitatea în apă, rata de hidroliză, degradarea fotochimică, randamentul cuantic și identitatea produsului/produșilor de degradare, constanta de disociere, în special influența pH-ului (de la 4 la 9)

2.9.1.   Se determină rata de hidroliză a substanțelor active purificate (în general o substanță activă marcată, cu o puritate > 95 %), pentru fiecare dintre valorile pH-ului de 4, 7 și 9, în atmosferă sterilă și în absența luminii, și se indică în conformitate cu metoda C 7 din Regulamentul (CE) nr. 440/2008. Pentru substanțele cu o rată de hidroliză redusă, această rată poate fi determinată la 50 °C sau la o altă temperatură adecvată.

În cazul în care se produce o degradare la 50 °C, se determină rata de degradare la o altă temperatură și se trasează un grafic Arrhenius pentru a permite estimarea hidrolizei la 20 °C. Se indică identitatea produselor formate prin hidroliză și constanta de viteză observată. De asemenea, se indică valoarea DT50 estimată.

2.9.2.   Pentru compușii cu un coeficient de absorbție moleculară (zecimal) (ε) > 10 (1 × mol–1 × cm–1) la o lungime de undă λ ≥ 290 nm, se determină și se indică fototransformarea directă în apă purificată (de exemplu, distilată), la o temperatură cuprinsă între 20 și 25 °C, a unei substanțe active purificate marcate, în general, la lumină artificială și în atmosferă sterilă, utilizându-se, la nevoie, un agent de solubilizare. A nu se utiliza activatori precum acetona în calitate de cosolvent sau de agent de solubilizare. Sursa de lumină trebuie să simuleze lumina soarelui și să fie dotată cu filtre care să excludă radiațiile cu lungimi de undă λ < 290 nm. Se indică identitatea produșilor de degradare formați care sunt prezenți în orice moment pe parcursul realizării studiului în cantități ≥ 10 % din substanța activă adăugată, se furnizează un bilanț al materiilor care să permită să se ia în considerare cel puțin 90 % din radioactivitatea aplicată și se indică timpul de înjumătățire fotochimic.

2.9.3.   În cazul în care este necesar pentru studierea fototransformării directe, se determină și se indică randamentul cuantic al fotodegradării directe în apă, calculele permițând estimarea duratei de viață teoretice a substanței active în straturile superioare ale sistemelor apoase și a duratei de viață reale a substanței.

Metoda este descrisă de directivele modificate ale FAO privind criteriile ecotoxicologice de autorizare a pesticidelor (6).

2.9.4.   În cazul în care se produce o disociere în apă, se determină și se indică, în conformitate cu Orientarea nr. 112 a Organizației pentru Cooperare și Dezvoltare Economică (OCDE), constantele de disociere (valorile pKa) ale substanței active purificate. Se indică identitatea produșilor de disociere formați, pe baza considerațiilor tehnice. În cazul în care substanța activă este o sare, se indică valoarea pKa a principiului activ.

2.10.   Stabilitatea în aer, degradarea fotochimică, identitatea produsului/produșilor de degradare

Se prezintă o estimare a degradării fotochimice oxidative (autotransformare indirectă) a substanței active.

2.11.   Inflamabilitatea, inclusiv autoinflamabilitatea

2.11.1.   Se determină și se indică inflamabilitatea substanțelor active astfel cum au fost produse care sunt solide, gazoase sau care degajă gaze foarte inflamabile, în conformitate cu metoda A 10, A 11 sau A 12 din Regulamentul (CE) nr. 440/2008, după caz.

2.11.2.   Se determină autoinflamabilitatea substanțelor active astfel cum au fost produse și se indică, în conformitate cu metoda A 15 sau A 16 din Regulamentul (CE) nr. 440/2008, după caz, și/sau, în cazul în care este necesar, cu Cage Test Bowes-Cameron al Națiunilor Unite (Recomandările Națiunilor Unite privind transportul mărfurilor periculoase, capitolul 14, nr. 14.3.4).

2.12.   Punct de aprindere

Se determină punctul de aprindere al substanțelor active astfel cum au fost produse având un punct de topire sub 40 °C și se indică în conformitate cu metoda A 9 din Regulamentul (CE) No 440/2008; se recomandă să se utilizeze numai metode în recipiente închise.

2.13.   Proprietăți explozive

În cazul în care este necesar, se determină și se indică, în conformitate cu metoda A 14 din Regulamentul (CE) nr. 440/2008, proprietățile explozive ale substanțelor active astfel cum au fost produse.

2.14.   Tensiunea superficială

Tensiunea superficială se determină și se indică în conformitate cu metoda A 5 din Regulamentul (CE) nr. 440/2008.

2.15.   Proprietăți oxidante

Se determină proprietățile oxidante ale substanțelor active astfel cum au fost produse și se indică în conformitate cu metoda A 17 din Regulamentul (CE) nr. 440/2008, cu excepția cazului în care examinarea formulei lor structurale stabilește în mod incontestabil faptul că substanța activă luată în considerare nu poate să reacționeze exotermic cu un material combustibil. În astfel de cazuri, este suficient să se furnizeze aceste informații pentru a justifica nedeterminarea proprietăților oxidante ale substanței.

3.   Alte informații privind substanța activă

(i)	Informația furnizată trebuie să indice scopurile în care se preconizează să se utilizeze preparatele ce conțin substanța activă sau scopurile în care urmează să se utilizeze și să precizeze care este doza aplicată și modul de utilizare prevăzut sau propus.

(ii)	Informația furnizată trebuie să precizeze metodele și măsurile de precauție normale care trebuie respectate la manipularea, depozitarea și transportul substanței active.

(iii)

Studiile, datele și informațiile prezentate, precum și alte studii, date și informații pertinente trebuie să precizeze și să justifice metodele și măsurile de precauție care trebuie respectate în caz de incendiu și să identifice produșii de combustie astfel obținuți. Posibilii produși de combustie care se pot forma în caz de incendiu se estimează în funcție de structura chimică și de proprietățile fizice și chimice ale substanței active.

(iv)	Studiile, datele și informațiile prezentate, precum și alte studii, date și informații pertinente trebuie să demonstreze că măsurile propuse sunt potrivite în situații de urgență.

(v)	În lipsa altor precizări, informațiile și datele în cauză sunt necesare pentru toate substanțele active.

3.1.   Funcția, de exemplu fungicid, erbicid, insecticid, repelent, regulator de creștere

Se precizează funcția, aleasă dintre următoarele:

—	acaricidă;

—	bactericidă;

—	fungicidă;

—

erbicidă;

—	insecticidă;

—	moluscocidă;

—	nematocidă;

—	reglare a creșterii plantelor;

—	repelentă;

—	rodenticidă;

—	mediator chimic;

—	talpicidă;

—

virucidă;

—	altele (se precizează).

3.2.   Efectele asupra organismelor dăunătoare, de exemplu, otrăvirea prin contact, prin inhalare, otrăvire stomacală, fungitoxică sau fungistatică etc., sistemică sau nu, la plante

3.2.1.   Se indică natura efectelor asupra organismelor dăunătoare:

—	acțiunea prin contact;

—	acțiunea prin ingerare;

—	acțiunea prin inhalare;

—	acțiunea fungitoxică;

—	acțiunea fungistatică;

—	deshidratant;

—	inhibitor al reproducerii;

—	altele (se precizează).

3.2.2.   Se indică dacă substanța activă este transportată în plante și, după caz, dacă această deplasare este apoplastică, simplastică sau ambele.

3.3.   Domeniul de utilizare, de exemplu, câmp, culturi protejate, depozitare a produselor vegetale, grădinărit de casă

Domeniile de aplicare, existente și propuse, pentru preparatele ce conțin substanța activă trebuie să fie specificate printre următoarele:

—	utilizarea efectivă în teren, și anume în agricultură, horticultură, silvicultură și viticultură;

—	culturi protejate;

—	culturi ornamentale;

—	controlul buruienilor pe suprafețele necultivate;

—	grădinărit de casă;

—	plante de interior;

—	depozitarea produselor vegetale;

—	altul (precizați).

3.4.   Organisme dăunătoare combătute și culturi sau produse protejate sau tratate

3.4.1.   Se precizează utilizarea actuală și preconizată cu privire la culturi, grupe de culturi, plante sau produse vegetale tratate și, după caz, protejate.

3.4.2.   După caz, trebuie să se prezinte detalii despre organismele dăunătoare împotriva cărora este asigurată protecția.

3.4.3.   După caz, se indică efectele obținute, de exemplu, suprimarea lăstarilor, întârzierea maturării, reducerea lungimii tijelor, o mai bună fecundare etc.

3.5.   Mod de acțiune

3.5.1.   În măsura în care s-a elucidat, se indică modul de acțiune al substanței active la nivelul, după caz, al mecanismului (mecanismelor) biochimic(e) și fiziologic(e), precum și al procedeului (procedeelor) biochimic(e). În cazul în care sunt disponibile, se indică rezultatele studiilor experimentale în materie.

3.5.2.   În cazul în care se știe că, pentru exercitarea efectului dorit, substanța activă trebuie transformată în metabolit sau în produs de degradare după aplicarea sau utilizarea preparatelor care o conțin, se furnizează, cu privire la metabolit sau la produsul de degradare activ, următoarele informații, făcându-se trimitere și apel la informațiile de la punctele 5.6, 5.11, 6.1, 6.2, 6.7, 7.1, 7.2 și 9, după caz:

—	denumirea chimică în conformitate cu nomenclatura IUPAC și CA;

—	denumirea comună ISO sau denumirea comună propusă;

—	numărul CAS, numărul CE (IESCE sau ELINCS) și numărul CIPAC, în cazul în care există;

—	formula empirică și formula dezvoltată; și

—	masa moleculară.

3.5.3.   Se furnizează informațiile disponibile privind formarea de metaboliți și de produși de degradare activi, în special:

—	procedeele, mecanismele și reacțiile implicate;

—	datele cinetice și alte date referitoare la viteza de conversie și, în cazul în care este cunoscut, factorul de limitare a vitezei;

—	factorii de mediu și cei care au o incidență asupra vitezei și importanței conversiei.

3.6.   Informații privind apariția sau eventuala apariție a unei rezistențe și strategiile de răspuns adecvate

În cazul în care există, se furnizează informații privind apariția eventuală a dezvoltării unei rezistențe sau a unei rezistențe încrucișate.

3.7.   Metode și precauții recomandate în materie de manipulare, depozitare și transport sau în caz de incendiu

Se furnizează o fișă de date de securitate pentru toate substanțele active, în conformitate cu articolul 31 din Regulamentul (CE) nr. 1907/2006 al Parlamentului European și al Consiliului (7).

3.8.   Proceduri de distrugere sau decontaminare

3.8.1.   Incinerare controlată

În numeroase cazuri, maniera preferată sau unica manieră de eliminare în siguranță deplină a substanțelor active, a materiilor contaminate sau a ambalajelor contaminate este aceea de a le supune unei incinerări controlate într-un incinerator autorizat.

În cazul în care conținutul în halogeni al substanței active este mai mare de 60 %, se precizează comportamentul pirolitic al substanței active în condiții controlate (inclusiv, după caz, aportul precis de oxigen și timpul de stabilire fixat) la 800 °C și conținutul în dibenzo-p-dioxine și dibenzo-furani polihalogenați în produsele de piroliză. Solicitantul trebuie să furnizeze instrucțiuni detaliate privind siguranța metodei de eliminare.

3.8.2.   Altele

Se descriu în detaliu celelalte metode de eliminare a substanței active, a ambalajelor contaminate și a materiilor contaminate, în cazul în care există propuneri în acest sens. Pentru fiecare dintre aceste metode trebuie să se prezinte date pentru stabilirea eficienței și securității acestora.

3.9.   Măsuri de urgență în caz de accident

Se indică procedurile de decontaminare a apei, în caz de accident.

4.   Metode de analiză

Introducere

Dispozițiile din prezenta secțiune specifică doar metodele de analiză necesare pentru controlul și monitorizarea după autorizare.

Pentru metodele de analiză utilizate în scopul obținerii datelor prevăzute de prezentul regulament sau în alte scopuri, solicitantul trebuie să prezinte justificarea metodei utilizate; în cazul în care este necesar, se va elabora un îndrumar separat pentru aceste metode, pe baza acelorași condiții ca acelea specificate pentru metodele de control și monitorizare după autorizare.

Trebuie să se prezinte descrierea acestor metode, care să cuprindă detalii cu privire la aparatura, materialele și condițiile utilizate.

În măsura în care este practic posibil, aceste metode trebuie să utilizeze modul de abordare cel mai simplu, să determine un cost minim și să necesite aparatură accesibilă.

În sensul prezentei secțiuni sunt valabile următoarele definiții:

Impurități, metaboliți, metaboliți relevanți	Astfel cum sunt definite în Regulamentul (CE) nr. 1107/2009
Impurități relevante	Impurități care prezintă interes toxicologic și/sau ecotoxicologic sau pentru mediu
Impurități semnificative	Impurități cu un conținut de ≥ 1 g/kg în substanța activă obținută în producție

La cerere, trebuie să se prezinte următoarele probe:

(i)	un etalon pentru analiza substanței active pure;

(ii)	probe ale substanței active astfel cum a fost produsă;

(iii)

etaloane pentru analiza metaboliților relevanți și a tuturor celorlalte componente incluse în definiția reziduului;

(iv)	în cazul în care există, probe de substanțe etalon pentru impuritățile relevante.

4.1.   Metode de analiză a substanței active astfel cum a fost produsă

În prezenta secțiune se aplică definițiile următoare:

(i)   Specificitate

Specificitatea este capacitatea metodei de a face diferența între substanța cercetată pentru măsurători și alte substanțe.

(ii)   Liniaritate

Liniaritatea este capacitatea metodei, într-un interval dat, de a furniza o corelare liniară acceptabilă între rezultate și concentrația de analit din probă.

(iii)   Acuratețe

Acuratețea este măsura în care valoarea obținută prin analit într-o probă corespunde cu valoarea de referință recunoscută (de exemplu, în conformitate cu ISO 5725).

(iv)   Precizie

Precizia este gradul de concordanță dintre rezultatele testelor independente practicate în condițiile prevăzute.

Repetabilitate: precizia obținută în condiții repetabile, adică în condițiile în care rezultatele testelor independente sunt obținute prin aplicarea aceleiași metode unui material de test identic, în același laborator și de către același operator, folosind același echipament la intervale scurte de timp.

Reproductibilitatea nu este necesară pentru substanța activă tehnică (pentru definiția reproductibilității, a se vedea ISO 5725).

4.1.1.   Este necesar să se prezinte și să se descrie integral toate metodele care permit determinarea substanței active pure prezente în substanța activă tehnică în conformitate cu dosarul prezentat în scopul autorizării. Aplicabilitatea metodelor actuale CIMAP trebuie să fie semnalată.

4.1.2.   De asemenea, este necesar să fie prezentate metodele care permit dozarea, în substanța activă tehnică, a impurităților și a aditivilor (stabilizatorii, de exemplu) semnificativi și/sau caracteristici.

4.1.3.   Specificitate, liniaritate, acuratețe și repetabilitate

4.1.3.1.   Specificitatea metodelor prezentate trebuie să fie demonstrată și consemnată. În plus, este necesar să se determine amploarea interferenței altor substanțe (izomeri, impurități, aditivi) prezente în substanța activă tehnică.

Interferențele altor componente pot fi considerate ca fiind erori sistematice în evaluarea acurateței metodelor propuse pentru dozarea substanței active pure în substanța activă rezultată din procesul de fabricație; totuși, trebuie explicată fiecare interferență care contribuie cu mai mult de ± 3 % din cantitatea totală stabilită. De asemenea, gradul de interferență trebuie demonstrat pentru metodele de determinare a impurităților.

4.1.3.2.   Trebuie să se determine și să se consemneze liniaritatea metodelor propuse într-un interval adecvat. Pentru determinarea substanței active pure, intervalul de etalonare trebuie să fie mai mare (cu cel puțin 20 %) decât conținutul nominal cel mai ridicat și conținutul cel mai scăzut al substanței cercetate în soluțiile de analizat în cauză. Pentru etalonare trebuie să se efectueze o măsurare dublă a cel puțin trei concentrații diferite și o măsurare simplă a cinci concentrații. Rapoartele prezentate trebuie să conțină ecuația curbei de etalonare și coeficientul de corelare, precum și documentele referitoare la analiză, reprezentative și etichetate corect, de exemplu, cromatograme.

4.1.3.3.   Acuratețea este necesară pentru determinarea substanței active pure și a impurităților semnificative și/sau relevante din substanța activă rezultată din procesul de fabricație.

4.1.3.4.   În ceea ce privește repetabilitatea în determinarea substanței active pure, în principiu, sunt necesare cel puțin cinci determinări. Trebuie să se menționeze deviația standard relativă (% DSR). Valorile aberante observate printr-o metodă adecvată (testele Dixons sau Grubbs, de exemplu) pot fi neglijate, dar deviația trebuie menționată de fiecare dată, iar pentru apariția valorilor aberante trebuie să se încerce oferirea unei explicații.

4.2.   Metode de determinare a reziduurilor

Aceste metode trebuie să permită determinarea substanței active și/sau a metaboliților caracteristici. Pentru fiecare metodă și pentru fiecare materie reprezentativă se recomandă determinarea pe cale experimentală și consemnarea specificității, a preciziei, a posibilității de recuperare și a limitei de determinare.

În principiu, metodele propuse trebuie să fie metode multireziduale; o metodă multireziduală standard trebuie să constituie subiectul unei evaluări și al unui raport pentru a stabili dacă este adecvată pentru determinarea reziduurilor. În cazul în care metodele propuse nu sunt metode multireziduale sau sunt incompatibile cu acest tip de metode, trebuie să se propună o metodă alternativă. În cazul în care această cerință duce la propunerea unui număr excesiv de metode pentru compuși speciali, o „metodă referitoare la partea comună” poate fi acceptabilă.

În sensul prezentei secțiuni sunt valabile următoarele definiții:

(i)   Specificitate

Specificitatea este capacitatea metodei de a face diferența între analitul măsurat și alte substanțe.

(ii)   Precizie

Precizia este gradul de concordanță dintre rezultatele testelor independente practicate în condițiile prevăzute.

Repetabilitate: precizia obținută în condiții repetabile, adică în condițiile în care rezultatele testelor independente sunt obținute prin aplicarea aceleiași metode unui material de test identic, în același laborator și de către același operator, folosind același echipament la intervale scurte de timp.

Reproductibilitate: dat fiind faptul că definiția reproductibilității din publicațiile pertinente (de exemplu, ISO 5725) nu este practicabilă în general pentru metodele de analiză a reziduului, reproductibilitatea în contextul prezentului regulament se definește ca fiind validarea repetabilității recuperării materiilor reprezentative și la nivele de concentrație reprezentative de către cel puțin un laborator independent față de cel care a validat, inițial, studiul (acest laborator independent se poate afla în cadrul aceleiași societăți) (validarea laboratoarelor independente).

(iii)   Recuperare

Procentajul de cantitate a substanței active sau a metabolitului caracteristic adăugat inițial unei probe din matricea corespunzătoare, care nu conține niciun nivel detectabil al analitului.

(iv)   Limită de determinare

Limita de determinare (denumită deseori limita de cuantificare) este concentrația cea mai scăzută testată la care se obține o recuperare medie acceptabilă (în mod normal, de la 70 % la 110 % cu o deviație standard relativă preferabilă de ≤ 20 %; în anumite cazuri justificate, pot fi acceptate ratele medii de recuperare inferioare sau superioare, precum și abaterile standard relative superioare).

4.2.1.   Reziduurile din și/sau de pe plante, produse vegetale, alimente (de origine vegetală sau animală), hrană pentru animale

Metodele propuse trebuie să fie adecvate pentru determinarea tuturor componentelor incluse în definiția reziduului propusă în conformitate cu punctele 6.1 și 6.2, pentru a permite statelor membre să determine conformitatea cu limitele maxime de reziduuri stabilite sau să determine reziduurile care pot fi eliminate.

Specificitatea metodelor trebuie să permită determinarea tuturor componentelor incluse în definiția reziduului și/sau metaboliților pertinenți; după caz, se aplică o tehnică suplimentară de confirmare.

Repetabilitatea trebuie să fie determinată și raportată. Probele de test de analiză identice pot, pe cât posibil, să fie preparate pornind de la aceeași probă tratată pe teren care conține reziduurile întâlnite. De altfel, probele de test pot fi preparate pornind de la o probă comună netratată ale cărei alicote au fost aduse la nivelul (nivelele) necesar(e).

Rezultatele unei validări efectuate de către un laborator independent trebuie să fie menționate.

Limita de determinare, precum și recuperarea individuală și medie trebuie să fie determinate și consemnate. Deviația standard relativă globală, precum și deviația standard relativă trebuie să fie determinate experimental și raportate pentru fiecare grad de suplimentare.

4.2.2.   Reziduuri prezente în sol

Este necesar să se propună metode de analiză a solului care să permită determinarea precursorului și/sau a metaboliților importanți.

Specificitatea metodelor trebuie să permită determinarea precursorului și/sau a metaboliților importanți cu ajutorul unei tehnici de confirmare suplimentare, în cazul în care este adecvată.

Repetabilitatea, recuperarea și limita de determinare, inclusiv recuperarea individuală și recuperarea medie, trebuie să fie determinate și raportate. Deviația standard relativă globală, precum și deviația standard relativă trebuie să fie determinate experimental și menționate pentru fiecare grad de suplimentare.

Limita de determinare propusă nu trebuie să depășească o concentrație care prezintă un impact inacceptabil pentru organismele nețintă sau din cauza efectelor fitotoxice. În mod normal, limita de determinare propusă trebuie să fie de maximum 0,05 mg/kg

4.2.3.   Reziduuri prezente în apă (inclusiv apa potabilă, apa subterană și apa de suprafață)

Este necesar să se propună metode de analiză a apei care să permită determinarea precursorului și/sau a metaboliților caracteristici.

Specificitatea metodelor trebuie să permită determinarea precursorului și/sau a metaboliților importanți cu ajutorul unei tehnici de confirmare suplimentare, în cazul în care este adecvată.

Repetabilitatea, recuperarea și limita de determinare, inclusiv recuperarea individuală și recuperarea medie, trebuie să fie determinate și menționate. Deviația standard relativă globală, precum și deviația standard relativă trebuie să fie determinate experimental și menționate pentru fiecare grad de suplimentare.

Pentru apa potabilă, limita de determinare propusă trebuie să fie de maximum 0,1 μg/l. Pentru apa de suprafață, aceasta nu trebuie să fie mai mare decât o concentrație care are un impact inacceptabil pentru organismele nețintă, în conformitate cu anexa la Regulamentul (UE) nr. 546/2011 al Comisiei (8).

4.2.4.   Reziduuri prezente în aer

Este necesar să se propună metode de determinare a substanței active și/sau a metaboliților caracteristici prezenți în aer în timpul aplicării sau la scurt timp de la aplicare, cu excepția cazului în care se poate justifica faptul că expunerea operatorilor, a lucrătorilor sau a observatorilor este puțin probabilă.

Specificitatea metodelor trebuie să permită determinarea precursorului și/sau a metaboliților importanți cu ajutorul unei tehnici de confirmare suplimentare, în cazul în care este adecvată.

Repetabilitatea, recuperarea și limita de determinare, inclusiv recuperarea individuală și recuperarea medie, trebuie să fie determinate și raportate. Deviația standard relativă globală, precum și deviația standard relativă trebuie să fie determinate experimental și menționate pentru fiecare grad de suplimentare.

Limita de determinare propusă trebuie să țină seama de valorile limită pertinente pentru sănătate sau de gradele de expunere caracteristice.

4.2.5.   Reziduuri prezente în lichide și țesuturi organice

Este necesar să se propună metode de analiză adecvate în cazul în care o substanță activă este clasificată ca fiind toxică sau foarte toxică.

Specificitatea metodelor trebuie să permită determinarea precursorului și/sau a metaboliților importanți cu ajutorul unei tehnici de confirmare suplimentare, în cazul în care este adecvată.

Repetabilitatea, recuperarea și limita de determinare, inclusiv recuperarea individuală și recuperarea medie, trebuie să fie determinate și menționate. Deviația standard relativă globală, precum și deviația standard relativă trebuie să fie determinate experimental și menționate pentru fiecare grad de suplimentare.

5.   Studii toxicologice și de metabolism

Introducere

(i)

Informațiile furnizate, anexate celor privind unul sau mai multe preparate ce conțin substanța activă, trebuie să fie suficiente pentru a permite o evaluare a riscurilor pentru om ce decurg din manipularea și utilizarea produselor de protecție a plantelor care conțin substanța activă și a riscului pentru om datorat reziduurilor conținute în alimente și în apă. În plus, informațiile trebuie să fie suficiente pentru: — a permite luarea unei decizii privind autorizarea sau respingerea substanței active; — a specifica condițiile sau restricțiile corespunzătoare asociate oricărei autorizări; — a clasifica substanța activă în funcție de pericol; — a stabili o doză zilnică acceptabilă pertinentă (DZA) pentru om; — a stabili niveluri acceptabile de expunere a operatorului (NAEO); — a specifica pictogramele, cuvintele de avertizare și frazele de pericol și de precauție relevante pentru protecția oamenilor, animalelor și mediului care trebuie inscripționate pe ambalaje (recipiente); — a defini măsurile adecvate pentru îngrijirile de urgență, precum și măsurile adecvate privind diagnosticul corect și tratamentele terapeutice în caz de otrăvire la om; și pentru — a permite o evaluare privind natura și amploarea riscurilor pentru om, animale (specii care în mod normal sunt hrănite și crescute sau consumate de om) și a riscurilor pentru alte specii vertebrate nețintă.

(ii)

Trebuie să se examineze și să se raporteze toate efectele adverse posibile descoperite pe parcursul studiilor toxicologice de rutină (inclusiv efectele la nivelul organelor și al anumitor sisteme determinate, respectiv imunotoxicitatea și neurotoxicitatea) și să se efectueze și să se raporteze studii suplimentare care pot fi necesare pentru analizarea mecanismului probabil în cauză, să se stabilească NOAEL (niveluri fără efect nefast observabil), precum și să se estimeze importanța acestor efecte. Toate datele biologice și informațiile disponibile pertinente pentru evaluarea profilului toxicologic al substanței testate trebuie să fie raportate.

(iii)

Având în vedere influența pe care impuritățile o pot avea asupra comportamentului toxicologic, este esențial ca, pentru fiecare studiu propus, să se furnizeze o descriere detaliată (specificație) a materialului utilizat, menționat la punctul 1.11 din partea A. Testele trebuie să se efectueze cu substanța activă având respectiva specificație, care va fi utilizată pentru fabricarea preparatelor ce urmează să fie autorizate, cu excepția cazului în care se solicită sau se autorizează o substanță marcată radioactiv.

(iv)

În cazul în care studiile sunt efectuate cu o substanță activă produsă în laborator sau într-un sistem de producție de uzină pilot, studiile trebuie să se repete cu substanța activă rezultată din procesul de fabricație, cu excepția cazului în care se poate dovedi că substanța de test utilizată este, în esență, aceeași, în sensul testării și al evaluării toxicității. În caz de incertitudine, trebuie să se prezinte studii de verificare adecvate care să permită luarea unei hotărâri cu privire la eventuala repetare a studiilor.

(v)	În cazul studiilor în care dozarea acoperă o anumită perioadă, aceasta se efectuează preferabil cu un singur lot de substanță activă, în cazul în care stabilitatea permite acest lucru.

(vi)	Pentru toate studiile, trebuie să se raporteze doza reală folosită, exprimată în miligrame pe kilogram corp, precum și în alte unități corespunzătoare. În cazul în care administrarea se face din motive alimentare, compusul de testare trebuie să fie distribuit uniform.

(vii)

În cazul în care, în urma metabolismului sau a altor procese care se produc în sau pe plantele tratate, sau în urma transformării produselor tratate, reziduul final [la care sunt expuși consumatorii sau lucrătorii menționați la punctul 7.2.3 din partea A din anexa la Regulamentul (UE) nr. 545/2011] conține o substanță care nu este substanța activă propriu-zisă și care nu este identificată ca fiind un metabolit la mamifere, trebuie să se efectueze studii de toxicitate pe acești componenți ai reziduului final, cu excepția cazului în care se poate demonstra că expunerea consumatorului sau a lucrătorului la aceste substanțe nu prezintă un risc important pentru sănătate. Nu se efectuează studii de toxico-cinetică și de metabolism referitoare la metaboliți și la produși catabolici în cazul în care toxicitatea metabolitului nu poate fi dedusă din rezultatele disponibile referitoare la substanța activă.

(viii)

Modul de administrare a substanței de test depinde de principalele tipuri de expunere. În cazul în care expunerea este, în esență, o expunere la faza gazoasă, este recomandabil să se realizeze studii pe cale inhalatoare, în locul studiilor pe cale orală.

5.1.   Studii de absorbție, de distribuție, de excreție și de metabolism la mamifere

Este posibil ca singurele date necesare în acest scop să fie date foarte limitate, descrise în continuare, și să se refere la o singură specie de testare (de obicei șobolanul). Aceste date pot oferi informații utile pentru conceperea și interpretarea testelor de toxicitate ulterioare. Cu toate acestea, se recomandă să se reamintească faptul că informațiile referitoare la diferențele dintre specii pot fi determinante pentru extrapolarea la om a datelor referitoare la animal, iar informațiile privind penetrarea cutanată, absorbția, distribuția, excreția și metabolismul ar trebui să fie utile la evaluarea riscului pentru operator. Este imposibil să se precizeze cerințele detaliate referitoare la informațiile din toate domeniile, având în vedere că cerințele precise depind de rezultatele obținute pentru fiecare substanță testată.

Scopul testului:

Testul trebuie să furnizeze date suficiente pentru a permite:

—	o evaluare a ratei și a importanței absorbției;

—	o evaluare a distribuției în țesuturi și a ratei, precum și a importanței excretării substanței de test și a metaboliților importanți;

—	identificarea metaboliților și a schemei metabolice.

Se recomandă, de asemenea, să se cerceteze efectul dozei la nivelul acestor parametri și să se determine dacă rezultatele sunt diferite după administrarea unei doze unice sau a unor doze repetate.

Situații în care este necesar testul

Trebuie să se realizeze și să se raporteze un studiu de toxico-cinetică cu doză unică pe șobolani (cale de administrare orală) pentru cel puțin două concentrații, precum și un studiu toxico-cinetic cu doze repetate, cu o singură concentrație, pe șobolani (cale de administrare orală). În anumite cazuri, poate fi necesară realizarea de studii complementare pe o altă specie (de exemplu, capra sau puiul de găină).

Linie directoare pentru test

Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B36, Toxico-cinetică.

5.2.   Toxicitate acută

Studiile, datele și informațiile care urmează să fie furnizate și evaluate trebuie să fie suficiente pentru a permite evidențierea efectelor unei expuneri unice la substanța activă, în special stabilirea sau indicarea:

—	toxicității substanței active;

—	evoluției pe parcursul timpului și a caracteristicilor efectelor, cu detalii exhaustive privind modificările comportamentale și eventualele constatări macropatologice la inspecția post mortem;

—	după caz, modului acțiunii toxice; și

—	pericolului relativ în funcție de diferite căi de expunere.

În cazul în care accentul trebuie pus pe estimarea gradelor de toxicitate în cauză, informațiile obținute trebuie, de asemenea, să permită clasificarea substanței active în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 1272/2008. Informațiile obținute datorită testelor de toxicitate acută au o valoare deosebită pentru evaluarea pericolelor pe care riscă să le prezinte cazurile accidentale.

5.2.1.   Toxicitate orală

Situații în care este necesar testul

Toxicitatea orală acută a substanței active trebuie raportată întotdeauna.

Linie directoare pentru test

Testul trebuie efectuat în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 1 bis sau B 1 ter.

5.2.2.   Toxicitate dermală

Situații în care este necesar testul

Toxicitatea dermală acută a substanței active trebuie raportată întotdeauna.

Linie directoare pentru test

Trebuie să se analizeze efectele locale și sistemice. Testul trebuie efectuat în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 3.

5.2.3.   Toxicitate inhalatoare

Situații în care este necesar testul

Toxicitatea prin inhalare a substanței active trebuie raportată în cazul în care aceasta din urmă:

—	este un gaz, în special lichefiat;

—	trebuie să fie utilizată ca fumigant;

—	trebuie să fie încorporată într-un preparat fumigen, un aerosol sau un generator de vapori;

—	trebuie să fie utilizată cu ajutorul unui echipament de umbrire;

—	are o presiune a vaporilor > 1 × 10–2 Pa și trebuie să fie încorporată în preparate care trebuie utilizate în spații închise, de exemplu, magazii sau sere;

—	trebuie să fie încorporată în preparate sub formă de praf ce conțin o proporție semnificativă de particule cu un diametru < 50 μm (> 1 % pe baza greutății); sau

—	trebuie să fie încorporată în preparate care se aplică printr-un procedeu care produce o proporție semnificativă de particule sau de picături cu un diametru < 50 μm (> 1 % pe baza greutății).

Linie directoare pentru test

Testul trebuie efectuat în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 2.

5.2.4.   Iritarea pielii

Scopul testului

Testul trebuie să permită evidențierea capacității de iritare a pielii de către substanța activă, inclusiv reversibilitatea eventuală a efectelor observate.

Situații în care este necesar testul

Trebuie să se determine capacitatea de iritare a pielii de către substanța activă, cu excepția cazului în care, conform indicațiilor din linia directoare pentru test, este posibil să se producă efecte grave la nivelul pielii sau în cazul în care aceste efecte pot fi excluse.

Linie directoare pentru test

Testul referitor la iritarea acută a pielii trebuie să se efectueze în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 4.

5.2.5.   Iritație oculară

Scopul testului

Testul trebuie să permită evidențierea capacității de iritare a ochilor de către substanța activă, inclusiv reversibilitatea eventuală a efectelor observate.

Situații în care este necesar testul

Trebuie să se efectueze testele de iritare a ochilor, cu excepția cazului în care este probabil, în conformitate cu linia directoare pentru test, ca testele să fie extrem de nocive pentru ochi.

Linie directoare pentru test

Iritația oculară acută trebuie să fie determinată în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 5.

5.2.6.   Sensibilizarea pielii

Scopul testului

Testul trebuie să furnizeze date suficiente pentru a permite o evaluare a capacității substanței active de a provoca reacții de sensibilizare a pielii.

Situații în care este necesar testul

Testul trebuie realizat în toate cazurile, cu excepția cazului în care substanța este un sensibilizant cunoscut.

Linie directoare pentru test

Testul trebuie efectuat în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 6.

5.3.   Toxicitate pe termen scurt

Studiile de toxicitate pe termen scurt trebuie să fie concepute astfel încât să furnizeze informații privind cantitatea de substanță activă care poate fi tolerată fără a provoca efecte toxice în condițiile studiului. Aceste studii furnizează date utile privind riscurile la care se expun persoanele care manipulează și utilizează preparatele ce conțin substanța activă. Studiile pe termen scurt oferă, în special, o imagine generală ce determină efectele cumulate posibile ale substanței active și riscurile la care se supun lucrătorii expuși în mod intensiv. În plus, studiile pe termen scurt oferă informații utile pentru conceperea studiilor de toxicitate cronică.

Studiile, datele și informațiile furnizate și evaluate trebuie să fie suficiente pentru a permite evidențierea efectelor determinate de o expunere repetată la substanța activă și pentru a stabili sau indica, în special:

—	relația dintre doză și efectele adverse;

—	toxicitatea substanței active, inclusiv, în cazul în care este posibil, NOAEL;

—	organele vizate, după caz;

—	evoluția în timp și caracteristicile otrăvirii, cu detalii exhaustive privind modificările comportamentale și eventualele constatări macropatologice la inspecția post mortem;

—	efectele toxice speciale și modificările patologice produse;

—	după caz, persistența și reversibilitatea anumitor efecte toxice observate în urma unei întreruperi a administrării;

—	după caz, modul de acțiune toxică;

—	pericolul relativ în funcție de diferite căi de expunere.

5.3.1.   Studiu de 28 de zile pe cale orală

Situații în care este necesar testul

Cu toate că nu este obligatoriu să se efectueze studii pe termen scurt de 28 de zile, acestea pot fi utile ca teste de orientare. În cazul în care sunt efectuate, este necesar să fie raportate, dat fiind faptul că rezultatele lor pot fi deosebit de utile pentru identificarea reacțiilor de adaptare care pot fi mascate în studiile de toxicitate cronică.

Linie directoare pentru test

Testul trebuie efectuat în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 7.

5.3.2.   Studiu de 90 de zile pe cale orală

Situații în care este necesar testul

Toxicitatea orală pe termen scurt (90 de zile) a substanței active la șobolan și la câine trebuie să fie raportată în orice circumstanță. Dacă, în cazul câinelui, se dovedește o sensibilitate mai mare și în cazul în care datele obținute pot prezenta un interes în vederea extrapolării la om a rezultatelor obținute, trebuie să se realizeze și să se raporteze un studiu de toxicitate de 12 luni efectuat pe câini.

Linie directoare pentru test

Testul trebuie efectuat în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metodele B 26 și B 27, testul de toxicitate orală subcronică cu doză repetată (90 de zile).

5.3.3.   Alte căi

Situații în care este necesar testul

Studiile suplimentare privind toxicitatea pe cale cutanată pot fi utile pentru evaluarea expunerii operatorului.

Pentru substanțele volatile (presiunea vaporilor > 10–2 pascali), este necesar avizul unui expert pentru a hotărî dacă studiile pe termen scurt trebuie să fie realizate pe cale orală sau prin inhalare.

Linie directoare pentru test

—	Studiu de toxicitate dermică de 28 de zile: anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 9, toxicitate la doze repetate (administrare cutanată)

—	Studiu de toxicitate dermică de 90 de zile: anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 28, studiu de toxicitate subcronică, administrare cutanată

—	Studiu de toxicitate de 28 de zile prin inhalare: anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 8, toxicitate la doze repetate (administrare prin inhalare)

—	Studiu de toxicitate de 90 de zile prin inhalare: anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 29, studiu de toxicitate subcronică, administrare prin inhalare

5.4.   Studii de genotoxicitate

Scopul testului

Aceste studii prezintă interes pentru:

—	prezicerea potențialului genotoxic;

—	identificarea precoce a cancerigenilor genotoxici;

—	explicarea mecanismului de acțiune a anumitor cancerigeni.

Pentru a evita orice răspuns care poate fi rezultatul artefactelor din sistemul de testare, trebuie să se evite utilizarea de doze excesiv de toxice în testele de mutageneză in vitro sau in vivo. Această procedură se consideră ca fiind o orientare generală. Se recomandă adoptarea unei atitudini flexibile, iar celelalte teste trebuie să se realizeze în funcție de interpretarea rezultatelor în fiecare etapă.

5.4.1.   Studiile in vitro

Situații în care este necesar testul

Testele de mutageneză in vitro (test bacterian referitor la mutația genetică, test de clastogenicitate în celulele de mamifere și test de mutație genetică în celulele de mamifere) trebuie să se realizeze întotdeauna.

Linie directoare pentru test

Exemplele de linii directoare admise pentru teste sunt în special următoarele:

—	anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 13/B 14 – testul de mutație inversă pe bacterii;

—	anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 10 – testul in vitro de aberație cromozomială pe celule de mamifere;

—	anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 17 – testul in vitro de mutație genetică pe celule de mamifere.

5.4.2.   Studii in vivo pe celule somatice

Situații în care este necesar testul

În cazul în care toate rezultatele studiilor in vitro sunt negative, trebuie să se realizeze alte teste luându-se în considerare alte informații pertinente disponibile (inclusiv datele toxico-cinetice, toxico-dinamice, fizico-chimice și datele privind substanțe analoge). Aceste studii pot consta într-un studiu in vivo sau un studiu in vitro cu un sistem metabolic diferit de cel sau cele utilizate anterior.

În cazul în care testul citogenetic in vitro este pozitiv, trebuie să se efectueze un test in vivo care să utilizeze celule somatice (analiza de metafază a măduvei osoase la rozătoare sau testul micronuclear la rozătoare).

În cazul în care oricare dintre testele in vitro de mutație a genelor este pozitiv, trebuie să se efectueze un test in vivo pentru a se cerceta sinteza neprogramată a ADN sau un test „al petei” pe șoareci.

Linie directoare pentru test

Sunt acceptate următoarele linii directoare pentru teste:

—	anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 12 – testul in vivo de micronucleu pe eritrocite de mamifere;

—	anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 24 – testul petei (spot test) la șoareci;

—	anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 11 – testul in vivo de aberație cromozomială pe măduvă osoasă de mamifere.

5.4.3.   Studii in vivo pe celule germinale

Situații în care este necesar testul

În cazul în care oricare dintre rezultatele testelor efectuate in vitro pe celulele somatice este pozitiv, poate fi justificată realizarea unui test in vivo care să permită determinarea efectelor la nivelul celulelor germinale. Necesitatea efectuării acestor teste trebuie să fie examinată caz cu caz, luându-se în considerare informațiile privind toxico-cinetica, utilizarea și expunerea probabilă. Testele corespunzătoare trebuie să permită examinarea interacțiunii cu ADN (de exemplu, teste de letalitate dominantă), determinarea posibilității de dezvoltare a efectelor ereditare și, în cazul în care este posibil, estimarea cantitativă a acestora. Se știe că, dată fiind complexitatea lor, utilizarea studiilor cantitative presupune o justificare bine fondată.

5.5.   Toxicitate pe termen lung și carcinogenitate

Scopul testului

Studiile pe termen lung efectuate și raportate, luate în considerare împreună cu alte date și informații importante privind substanța activă, trebuie să fie suficiente pentru a permite evidențierea efectelor rezultate din expunerile repetate la substanța activă și suficiente în special pentru:

—	identificarea efectelor adverse rezultate din expunerea la substanța activă;

—	identificarea organelor vizate, după caz;

—	stabilirea relației doză-răspuns;

—	identificarea modificărilor la nivelul semnelor și manifestările de toxicitate observate;

—	stabilirea NOAEL.

De asemenea, studiile de carcinogenitate luate în considerare împreună cu alte date și informații pertinente privind substanța activă trebuie să fie suficiente pentru a permite evaluarea pericolelor pentru om ca urmare a unor expuneri repetate la substanța activă și trebuie să fie, în special, suficiente:

—	pentru identificarea efectelor cancerigene rezultate din expunerea la substanța activă;

—	pentru determinarea speciilor și a specificității organice a tumorilor induse;

—	pentru stabilirea relației doză-răspuns;

—	pentru cancerigenii care nu sunt genotoxici, identificarea dozei maxime fără efect nefast (doză prag).

Situații în care este necesar testul

Trebuie să se determine toxicitatea pe termen lung și carcinogenitatea fiecărei substanțe active. În cazul în care, în situații excepționale, se declară că testele menționate nu sunt necesare, aceste declarații trebuie să fie pe deplin justificate, de exemplu, în cazul în care datele toxico-cinetice dovedesc că absorbția substanței active nu se face în tractul digestiv, prin piele sau prin sistemul respirator.

Condiții de testare

Un studiu de toxicitate pe termen lung și un studiu de carcinogenitate pe cale orală (doi ani) referitoare la substanța activă trebuie să se efectueze pe șobolani; aceste studii pot fi combinate.

De asemenea, trebuie să se efectueze un studiu de carcinogenitate a substanței active pe șoarece.

În cazul în care se presupune că există un mecanism de carcinogenitate care nu este genotoxic, trebuie să se furnizeze un dosar bine argumentat, însoțit de date experimentale pertinente, inclusiv cele necesare pentru a explica eventualele mecanisme în cauză.

În cazul în care punctele tip de referință pentru reacțiile la tratament sunt reprezentate de date provenite din controale simultane, datele de control istorice pot fi utile la interpretarea anumitor studii de carcinogenitate. În cazul în care sunt prezentate, datele de control istorice se referă la aceeași specie și la aceeași tulpină, aparțin unor animale ținute în condiții similare și provin din studii efectuate în aceeași perioadă. Informațiile privind datele de control istorice furnizate trebuie să cuprindă:

—	identificarea speciei și a tulpinii, numele furnizorului și identificarea coloniei specifice în cazul în care furnizorul este stabilit în mai multe locații geografice;

—	numele laboratorului și datele la care a fost realizat studiul;

—	descrierea condițiilor generale în care au fost ținute animalele, inclusiv tipul sau marca porției alimentare și, în cazul în care este posibil, cantitățile consumate;

—	vârsta aproximativă, exprimată în zile, a animalelor martor la începutul studiului și la data sacrificării animalelor sau a morții lor;

—	descrierea schemei de mortalitate a grupului martor constatată în timpul sau la sfârșitul studiului și alte observații pertinente (de exemplu, boli, infecții);

—	numele laboratorului și al experților, oameni de știință responsabili de realizarea studiului și de colectarea și interpretarea datelor patologice referitoare la studiu;

—	o declarație referitoare la natura tumorilor care pot fi combinate pentru a produce oricare dintre datele de incidență.

Dozele experimentate, inclusiv doza cea mai ridicată, trebuie să fie selectate pe baza rezultatelor testelor pe termen scurt și, în cazul în care acestea sunt disponibile, la data programării studiilor luate în considerare pe baza datelor de metabolism și toxico-cinetice. Doza cea mai ridicată aplicată în studiul de carcinogenitate trebuie să producă semne de toxicitate minimă, respectiv o atenuare ușoară a creșterii în greutate corporală (mai puțin de 10 %), fără să provoace nici necroza țesuturilor sau saturația metabolică, nici alterarea substanțială a duratei de viață normale datorate altor efecte decât tumorilor. În cazul în care studiul de toxicitate pe termen lung este efectuat separat, doza cea mai ridicată ar trebui să producă semne evidente de toxicitate fără să provoace o letalitate excesivă. Dozele cele mai ridicate care produc o toxicitate excesivă nu sunt considerate ca fiind pertinente pentru evaluările care urmează să fie efectuate.

La colectarea datelor și la întocmirea rapoartelor, incidența tumorilor benigne și cea a tumorilor maligne nu trebuie să fie combinată, cu excepția cazului în care există o dovadă clară că tumorile benigne se transformă, în timp, în tumori maligne. De asemenea, tumorile diferite, neasociate, benigne sau maligne, care apar în același organ, nu trebuie să fie combinate la elaborarea rapoartelor. Pentru a evita orice confuzie, în nomenclatura și elaborarea rapoartelor referitoare la tumori se utilizează o terminologie asemănătoare cu cea stabilită de American Society of Toxicologic Pathologists (9) sau Hannover Tumour Registry (RENI). Trebuie să se identifice sistemul utilizat.

Este de o importanță capitală ca materialul biologic reținut pentru examenul histopatologic să conțină material selectat pentru a oferi alte informații privind leziunile constatate pe parcursul examenului macropatologic. În cazul în care acestea sunt corespunzătoare pentru elucidarea mecanismului de acțiune și în cazul în care sunt disponibile, trebuie să se efectueze și să se raporteze tehnicile histologice specifice (colorația), tehnicile histochimice și examenele la microscop electronic.

Linie directoare pentru test

Studiile trebuie să se efectueze în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 30 (studiul toxicității cronice), metoda B32 (studiul de carcinogenitate) sau metoda B 33 (studiul combinat de toxicitate cronică și de carcinogenitate).

5.6.   Toxicitatea pentru reproducere

Efectele dăunătoare reproducerii sunt de două tipuri:

—	tulburări de fertilitate la masculi și la femele;

—	efecte la nivelul dezvoltării normale a descendenților (toxicitatea asupra dezvoltării).

Trebuie să se cerceteze și să se raporteze efectele posibile la nivelul aspectelor fiziologice ale reproducerii atât la masculi, cât și la femele, precum și eventualele efecte la nivelul dezvoltării prenatale și postnatale. În cazul în care, în situații excepționale, aceste teste sunt declarate ca fiind inutile, astfel de afirmații trebuie să fie pe deplin justificate.

În cazul în care punctele tip de referință pentru reacțiile la tratament sunt reprezentate de date provenite din controale simultane, datele de control istorice pot fi utile la interpretarea anumitor studii de reproducere speciale. În cazul în care sunt prezentate, datele de control istorice se referă la aceeași specie și la aceeași tulpină, aparțin unor animale ținute în condiții similare și provin din studii efectuate în aceeași perioadă. Informațiile privind datele de control istorice furnizate trebuie să cuprindă:

—	identificarea speciei și a tulpinii, numele furnizorului și identificarea coloniei specifice în cazul în care furnizorul este stabilit în mai multe locații geografice;

—	numele laboratorului și datele la care a fost realizat studiul;

—	descrierea condițiilor generale în care au fost ținute animalele, inclusiv tipul sau marca porției alimentare și, în cazul în care este posibil, cantitățile consumate;

—	vârsta aproximativă, exprimată în zile, a animalelor martor la începutul studiului și la data sacrificării animalelor sau a morții lor;

—	descrierea schemei de mortalitate a grupului martor constatată în timpul sau la sfârșitul studiului și alte observații pertinente (de exemplu, boli, infecții);

—	numele laboratorului și al experților, oameni de știință responsabili de realizarea studiului și de colectarea și interpretarea datelor toxicologice referitoare la studiu.

5.6.1.   Studii pe mai multe generații

Scopul testului

Studiile raportate, luate în considerare împreună cu alte date și informații importante privind substanța activă, trebuie să fie suficiente pentru a permite evidențierea efectelor pentru reproducere care decurg dintr-o expunere repetată la substanța activă și trebuie să fie suficiente în special pentru:

—	identificarea efectelor directe și indirecte la nivelul reproducerii ale unei expuneri la substanța activă;

—	identificarea ratei de creștere a efectelor toxice globale (constatate în timpul testelor de toxicitate cronică și pe termen scurt);

—	stabilirea relației doză-răspuns;

—	identificarea modificărilor la nivelul semnelor și al manifestărilor de toxicitate observate;

—	stabilirea NOAEL.

Situații în care este necesar testul

Un studiu de reproducere pe două generații la șobolani trebuie raportat întotdeauna.

Linie directoare pentru test

Testele trebuie efectuat în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 35, studiu de toxicitate asupra reproducerii pe durata a două generații. În plus, trebuie să se raporteze greutatea organelor de reproducere.

Studii suplimentare

După caz, pentru a obține o mai bună interpretare a efectelor la nivelul reproducerii și în măsura în care această informație nu este încă disponibilă, poate fi util să se realizeze studii suplimentare în scopul raportării informațiilor cu privire la punctele următoare:

—	studii separate pentru masculi și femele;

—	studii în trei etape („segment”);

—	test de letalitate dominantă pentru fertilitatea masculină;

—	cuplări încrucișate de masculi tratați cu femele netratate și invers;

—	efecte la nivelul spermatogenezei;

—	efecte la nivelul ovogenezei;

—	motilitate, mobilitate și morfologie a spermatozoizilor;

—	studiu de activitate hormonală.

5.6.2.   Studii de dezvoltare

Scopul testului

Studiile raportate luate în considerare împreună cu alte date și informații pertinente privind substanța activă trebuie să fie suficiente pentru a permite evaluarea efectelor la nivelul dezvoltării embrionului și a fetusului, în urma unei expuneri repetate la substanța activă și trebuie să fie suficiente în special pentru:

—	identificarea efectelor directe și indirecte la nivelul dezvoltării embrionului și a fetusului în urma unei expuneri la substanța activă;

—	identificarea toxicității la mamă;

—	stabilirea unei relații între răspunsurile observate și doză atât la femele, cât și la descendenți;

—	identificarea modificărilor la nivelul semnelor și al manifestărilor toxicității observate;

—	stabilirea NOAEL.

Pe de altă parte, testele oferă informații suplimentare cu privire la orice agravare a efectelor toxice globale la animalele gravide.

Situații în care este necesar testul

Testele trebuie să se efectueze întotdeauna.

Condiții de testare

Toxicitatea asupra dezvoltării trebuie să fie determinată la șobolan și la iepure după o expunere pe cale orală. Malformațiile și modificările se consemnează separat. În raport trebuie să se prezinte un glosar terminologic și principiile de diagnostic pentru toate malformațiile și modificările.

Linie directoare pentru test

Testele trebuie efectuate în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda B 31, studiu de toxicitate asupra dezvoltării intrauterine.

5.7.   Studii de neurotoxicitate întârziată

Scopul testului

Testul trebuie să furnizeze date suficiente pentru a examina în cazul în care substanța activă poate provoca o neurotoxicitate întârziată după o expunere acută.

Situații în care este necesar testul

Aceste studii trebuie să se efectueze pentru substanțele cu structură analogă sau înrudită cu structura celor care ar putea induce o neurotoxicitate întârziată, ca de exemplu organofosfații.

Linie directoare pentru test

Testele trebuie să se efectueze în conformitate cu Orientarea 418 a OCDE.

5.8.   Alte studii toxicologice

5.8.1.   Studii de toxicitate a metaboliților menționați la punctul (vii) din introducere

Studiile complementare privind substanțele, altele decât substanța activă, nu sunt necesare, în mod obișnuit.

Deciziile privind necesitatea efectuării acestor studii complementare trebuie să fie luate pentru fiecare caz în parte.

5.8.2.   Studii complementare pe substanța activă

În anumite cazuri, se poate impune efectuarea de studii complementare pentru clarificarea anumitor efecte observate. Aceste studii pot cuprinde:

—	studii privind absorbția, distribuția, excreția și metabolismul;

—	studii privind potențialul neurotoxic;

—	studii privind potențialul imunotoxicologic;

—	studii privind alte căi de administrare.

Deciziile privind necesitatea efectuării acestor studii complementare trebuie să fie luate pentru fiecare caz în parte, luând în considerare rezultatele studiilor toxicologice și de metabolism existente și cele mai importante tipuri de expunere.

Studiile necesare pot fi concepute pe bază individuală, luând în considerare parametrii specifici de examinat și obiectivele care trebuie să fie atinse.

5.9.   Date medicale

În cazul în care sunt disponibile, și fără a aduce atingere dispozițiilor articolului 10 din Directiva 98/24/CE (10), trebuie să fie prezentate datele și informațiile practice importante pentru recunoașterea simptomelor de otrăvire și privind eficacitatea primelor îngrijiri și a măsurilor terapeutice. Se furnizează trimiteri mai specifice privind studiul pe animale al farmacologiei referitoare la antidoturi sau la siguranță. După caz, se studiază și se indică eficacitatea antidoturilor potențiale împotriva otrăvirii.

Datele și informațiile importante pentru efectele expunerii omului, în cazul în care sunt disponibile și au calitatea necesară, au o valoare deosebită deoarece confirmă fundamentul extrapolărilor făcute și al concluziilor referitoare la organismele vizate, la relațiile doză-răspuns și la reversibilitatea efectelor toxice. Aceste date pot fi obținute după o expunere accidentală sau profesională.

5.9.1.   Supraveghere medicală a personalului uzinei de producție

Trebuie să se prezinte rapoarte referitoare la programele de supraveghere a sănătății personalului, însoțite de informații detaliate privind conceperea programului, expunerea la substanța activă și expunerea la alte produse chimice. Aceste rapoarte, în cazul în care este posibil, cuprind date pertinente din punct de vedere al mecanismului de acțiune al substanței active. Rapoartele mai cuprind, eventual, în cazul în care sunt disponibile, date referitoare la persoanele expuse din uzinele de producție sau după aplicarea substanței active (de exemplu, în teste de eficacitate).

Informațiile disponibile privind sensibilizarea, inclusiv reacția alergică a lucrătorilor și a altor persoane expuse la substanța activă, trebuie să fie furnizate și să cuprindă, după caz, informații referitoare la orice incidență de hipersensibilitate. Informațiile furnizate cuprind detalii privind frecvența, nivelul și durata expunerii, simptomele observate și alte informații clinice pertinente.

5.9.2.   Observație directă, de exemplu cazuri clinice și cazuri de otrăvire

Rapoartele disponibile provenite din surse bibliografice publice privind cazuri clinice și cazuri de otrăvire trebuie, în cazul în care sunt obținute din reviste autorizate sau din rapoarte oficiale, să fie prezentate împreună cu toate studiile de urmărire întreprinse. Aceste rapoarte cuprind, după caz, descrieri exhaustive ale naturii, ale gradului și ale duratei expunerii, precum și simptomele clinice observate, dispozițiile referitoare la primul ajutor și măsurile terapeutice aplicate, precum și datele măsurate și observațiile făcute. Rezumatul sau informațiile succinte nu prezintă interes.

În cazul în care este însoțită de precizări suficiente, o astfel de documentație poate prezenta o valoare deosebită pentru confirmarea validității extrapolărilor la om pornind de la datele referitoare la animale și pentru identificarea efectelor adverse neprevăzute specifice omului.

5.9.3.   Observații privind expunerea populației în general și, după caz, studii epidemiologice

În cazul în care acestea există și în cazul în care sunt însoțite de date privind gradele și durata expunerii și în cazul în care sunt realizate în conformitate cu standardele recunoscute, studiile epidemiologice (11) prezintă un interes deosebit și trebuie să fie raportate.

5.9.4.   Diagnosticul otrăvirii (determinarea substanței active, a metaboliților), semne specifice otrăvirii, teste clinice

O descriere detaliată a semnelor și a simptomelor clinice ale otrăvirii, inclusiv semnele și simptomele precoce, precum și detalii complete privind testele clinice utile în scopul diagnosticării trebuie, după caz, să fie furnizată și să cuprindă informații detaliate privind evoluția în timp în ceea ce privește ingestia, expunerea cutanată sau inhalarea a diverse cantități de substanță activă.

5.9.5.   Tratament propus: primele îngrijiri, antidoturi, tratament medical

Trebuie prevăzute primele îngrijiri care se acordă în caz de otrăvire (reală sau presupusă) și în caz de contaminare a ochilor.

Tratamentele terapeutice care se aplică în caz de otrăvire sau de contaminare a ochilor, inclusiv, eventual, utilizarea antidotului, trebuie să facă obiectul unei descrieri detaliate. Trebuie să se furnizeze informațiile care se bazează pe experiența practică, eventual disponibilă, și, în alte cazuri, pe considerații teoretice, cum ar fi eficacitatea tratamentelor terapeutice înlocuitoare, în ultimă instanță. Trebuie să se descrie contraindicațiile legate de anumite tratamente, în special cele referitoare la „problemele și condițiile medicale generale”.

5.9.6.   Efecte previzibile ale unei otrăviri

În cazul în care sunt cunoscute, efectele previzibile ale unei otrăviri și durata acestora trebuie să fie descrise și să cuprindă:

—	impactul tipului, al nivelului și al duratei expunerii sau a ingestiei;

—	intervalele de timp variabile între expunere sau ingestie și începerea tratamentului.

5.10.   Rezumatul toxicității pentru mamifere și evaluarea globală

Trebuie să se prezinte un rezumat al tuturor datelor și informațiilor furnizate în conformitate cu punctele 5.1-5.10 și acesta trebuie să cuprindă o evaluare detaliată și critică a datelor menționate pe baza criteriilor și liniilor directoare pertinente privind evaluarea și luarea deciziei, luându-se în considerare în special riscurile potențiale sau efective pentru om și animale, precum și amploarea, calitatea și fiabilitatea bazei de date.

După caz, având în vedere profilul analitic al loturilor substanței active (punctul 1.11) și toate studiile complementare efectuate [punctul (iv) din introducerea la secțiunea 5], trebuie susținută pertinența datelor propuse pentru evaluarea profilului toxicologic al substanței astfel cum a fost produsă.

Pornind de la o evaluare a bazei de date, precum și a criteriilor și a liniilor directoare pertinente privind decizia, trebuie să se prezinte justificări pentru NOAEL, propuse pentru fiecare studiu pertinent.

Pe baza acestor date trebuie să se prezinte propuneri fondate științific, referitoare la stabilirea unei DZA, a unui NAEO (al NAEO) privind substanța activă.

6.   Reziduurile din sau de pe produsele, alimentele și furajele tratate

Introducere

(i)

Este necesar ca informațiile furnizate, luate în considerare împreună cu cele oferite pentru unul sau mai multe preparate care conțin substanța activă, să fie suficiente pentru a permite o evaluare a riscurilor pentru om prezentate de reziduurile substanței active și metaboliții pertinenți, produse de degradare și de reacție care rămân în aliment. În plus, informațiile trebuie să fie suficiente pentru: — a permite luarea unei decizii privind autorizarea sau respingerea substanței active; — specifică condițiile sau restricțiile corespunzătoare asociate oricărei autorizări.

(ii)	Trebuie furnizată o descriere detaliată (specificație) a produsului utilizat, în conformitate cu dispozițiile punctului 1.11.

(iii)

Se elaborează studii în conformitate cu liniile directoare UE privind obținerea de date referitoare la reziduuri (12).

(iv)	Dacă este cazul, datele se analizează cu ajutorul unor metode statistice adecvate. Se furnizează informații complete privind analiza statistică.

(v)

Stabilitatea reziduurilor în timpul depozitării Poate fi necesară efectuarea unor studii privind stabilitatea reziduurilor în timpul depozitării. Cu excepția situației în care se știe că un compus este volatil sau instabil, nu este necesar să se furnizeze date pentru eșantioanele extrase și analizate în 30 de zile începând de la prelevarea probelor (șase luni în cazul în care este vorba de o substanță marcată radioactiv), cu condiția ca aceste probe să fie în general congelate într-un interval de 24 de ore de la prelevare. Studiile cu ajutorul unor substanțe care nu sunt marcate radioactiv se efectuează cu substraturi reprezentative și, de preferință, pe probe care provin din culturi sau de la animale tratate care conțin reziduuri. În schimb, în cazul în care acest lucru nu este posibil, la părțile alicote din probele de control pregătite se adaugă o cantitate cunoscută din produsul chimic înainte ca acestea să fie depozitate în condiții normale. În cazul unei degradări semnificative în cursul depozitării (mai mare de 30 %), poate fi necesar să se modifice condițiile de depozitare sau să nu se depoziteze probele înaintea analizei și să se repete studiile în care condițiile de depozitare nu au fost satisfăcătoare. Este necesar să se prezinte informații detaliate despre pregătirea probei și condițiile de depozitare (temperatură și perioadă de depozitare) a probelor și a extraselor. Este necesar să se ceară de asemenea datele privind stabilitatea în timpul depozitării obținute pe baza extraselor de probe numai în cazul în care probele sunt analizate într-un interval de 24 de ore după prelevarea lor.

6.1.   Metabolism, distribuire și exprimare a reziduurilor în plante

Scopul testelor

Obiectivele acestor studii sunt următoarele:

—	estimarea reziduurilor finale totale în segmentul pertinent al produselor din recolta care a fost tratată în conformitate cu programul stabilit;

—	să identifice componentele principale ale reziduului final total;

—	să indice distribuirea reziduurilor în segmentele pertinente ale produsului recoltei;

—	să determine componentele principale ale reziduului și eficacitatea metodelor de extracție a acestor componente;

—	stabilirea definiției și a exprimării unui reziduu.

Situații în care este necesar testul

Aceste studii trebuie efectuate întotdeauna, cu excepția cazului în care se poate demonstra că nu rămâne niciun reziduu pe plantele/produsele vegetale utilizate ca produse alimentare sau hrană pentru animale.

Condiții de testare

Este necesar ca studiile privind metabolismul să se efectueze pe culturi sau categorii de culturi în care se consideră că vor fi utilizate produse de protecție a plantelor ce conțin substanța activă. În cazul în care se ia în considerare o gamă largă de utilizări pe diverse categorii de culturi sau în categoria fructelor, este necesară efectuarea studiilor pe cel puțin trei culturi, cu excepția cazului în care se poate dovedi că este puțin probabil să se producă un metabolism diferit. În cazul în care se prevede utilizarea pe diverse categorii de culturi, studiile trebuie să fie reprezentative pentru categoriile avute în vedere. În acest scop culturile pot fi grupate în următoarele cinci categorii: legume rădăcinoase, culturi cu frunze, fructe, leguminoase și plante oleaginoase, cereale. În cazul în care există studii pentru culturi care fac parte din trei dintre aceste categorii, iar rezultatele dovedesc că modul de degradare este același pentru toate cele trei categorii, este puțin probabil să fie necesare studii complementare, cu excepția cazului în care este previzibil un metabolism diferit. De asemenea, este necesar ca studiile privind metabolismul să ia în considerare diferitele proprietăți ale substanței active și metoda de aplicare prevăzută.

Este necesar să se furnizeze evaluarea rezultatelor diferitelor studii referitoare la nivelul și calea de absorbție (prin frunze sau prin rădăcini, de exemplu) și la distribuirea reziduurilor în segmentele caracteristice ale culturii în momentul culesului (punându-se accentul în special pe segmentele care pot fi utilizate pentru hrana umană sau animală). În cazul în care substanța activă sau metaboliții pertinenți nu sunt absorbiți de cultură, trebuie să se explice de ce. Informațiile despre modul de acțiune și proprietățile fizico-chimice ale substanței active pot fi utilizate în interpretarea datelor testelor.

6.2.   Metabolism, distribuire și exprimare a reziduurilor în cazul animalelor de fermă

Scopul testelor

Obiectivele acestor studii sunt următoarele:

—	identificarea componentelor principale ale reziduului final total în produsele de origine animală comestibile;

—	determinarea procentului de degradare și de eliminare a reziduurilor totale în anumite produse de origine animală (lapte și ouă) și în excrețiile animale;

—	estimarea distribuirii reziduurilor în produsele de origine animală comestibile pertinente;

—	determinarea principalelor componente ale reziduurilor și demonstrarea eficacității metodelor de extracție a acestor componente;

—	furnizarea datelor care pot fundamenta luarea unei decizii privind necesitatea efectuării unor studii despre hrana animalelor în conformitate cu punctul 6.4;

—	stabilirea definiției și a exprimării unui reziduu.

Situații în care este necesar testul

Studiile de metabolism asupra animalelor, cum ar fi rumegătoarele în lactație (capra sau vaca, de exemplu) sau păsările în perioada ouatului, sunt necesare numai în cazul în care utilizarea pesticidului poate determina constituirea unor cantități semnificative de reziduuri în hrana pentru animale (≥ 0,1 mg/kg din rația totală ingerată de hrană pentru animale, cu excepția cazurilor speciale privind, de exemplu, substanțele active acumulabile). În cazul în care se constată că la șobolan, spre deosebire de rumegătoare, căile de metabolizare sunt diferite în proporții semnificative, este necesar să se efectueze un studiu asupra porcinelor, cu excepția cazului în care se prevede că absorbția nu va fi semnificativă la porci.

6.3.   Teste privind reziduurile

Scopul testelor

Obiectivele acestor studii sunt următoarele:

—	determinarea concentrațiilor maxime de reziduuri posibile în culturile tratate în momentul culesului sau al ieșirii din depozit în conformitate cu buna practică agricolă propusă; și

—	stabilirea, dacă este cazul, a ritmului de diminuare a depunerilor din produsul de protecție a plantelor.

Situații în care este necesar testul

Este necesar ca aceste studii să se efectueze întotdeauna în cazul în care produsul de protecție a plantelor urmează să fie aplicat la plante sau produse vegetale utilizate ca produse alimentare sau ca hrană pentru animale sau în cazul în care reziduurile din sol sau din alte substraturi pot fi absorbite de aceste plante, cu excepția cazului în care este posibilă efectuarea unei extrapolări pornind de la date adecvate obținute pe o altă cultură.

Datele testelor privind reziduurile vor fi propuse în dosarul pentru utilizările produselor de protecție a plantelor pentru care se solicită autorizare la data depunerii unui dosar de autorizare a substanței active.

Condiții de testare

Testele controlate trebuie să corespundă bunelor practici agricole. Condițiile de testare trebuie să ia în considerare concentrațiile maxime de reziduuri care pot să apară în mod normal (de exemplu, numărul maxim de aplicații propuse, utilizarea dozei maxime prevăzute, termenele minime până la cules, perioadele de retenție sau de depozitare), rămânând însă reprezentative pentru condițiile realiste cel mai puțin favorabile în care ar urma să fie utilizată substanța activă.

Este necesar să se furnizeze și să se prezinte date suficiente pentru a confirma că schemele sunt valabile pentru regiunile unde se recomandă utilizarea produsului și pentru gama de condiții care pot fi întâlnite în aceste regiuni.

Atunci când se stabilește un program de teste controlate, se iau în considerare, de obicei, factori precum diferențele de climă dintre zonele de producție, diferențele dintre metodele de producție (de exemplu, utilizarea în aer liber sau utilizarea în seră), perioadele de producție, tipurile de formule etc.

În general, pentru o gamă comparabilă de condiții, testele se efectuează cel puțin în două perioade de vegetație. Toate derogările se justifică în totalitate.

Numărul exact de teste necesare poate fi dificil de stabilit fără evaluarea preliminară a rezultatelor testului. Cerințele privind datele minime se aplică exclusiv în cazul în care comparația poate fi stabilită între zone de producție, respectiv în ceea ce privește clima, metodele și perioadele de vegetație etc. În ipoteza în care toate celelalte variabile (climă etc.) sunt comparabile, în cazul culturilor principale se cere un minim de opt teste reprezentative pentru zona de producție propusă. Pentru culturile de mai mică importanță sunt în mod normal necesare patru teste reprezentative pentru zona de producție propusă.

Având în vedere gradul de omogenitate intrinsec superior în cazul reziduurilor obținute cu tratamente ulterioare culesului sau pe culturi protejate, se pot accepta testele privind o anumită perioadă de producție. Pentru tratamentele ulterioare culesului sunt necesare, în principiu, cel puțin patru teste, efectuate de preferință în locuri diferite, asupra unor varietăți diferite. Este necesar să se realizeze o serie de teste pentru fiecare metodă de aplicare și pentru fiecare tip de depozitare cu excepția cazului în care este posibilă identificarea cu precizie a situației celei mai puțin favorabile pentru reziduuri.

Numărul de studii realizate în fiecare perioadă de vegetație poate fi redus în cazul în care este posibilă demonstrarea faptului că nivelurile de reziduuri în plante/produse vegetale vor fi inferioare față de limita de determinare.

În cazul în care există o parte semnificativă de cultură comestibilă în momentul aplicării, jumătate dintre testele controlate privind reziduurile menționate includ datele menite să pună în evidență efectul factorului timp asupra concentrației de reziduuri prezente (curbe de degradare a reziduurilor), cu excepția cazului în care se poate demonstra faptul că acea cultură comestibilă nu este afectată de aplicarea produsului de protecție a plantelor în condițiile de utilizare propuse.

6.4.   Studii privind hrana animalelor

Scopul testelor

Obiectivul acestor studii este determinarea conținutului de reziduuri din produsele de origine animală și provenind din reziduuri conținute de hrană pentru animale sau culturi de plante furajere.

Situații în care este necesar testul

Studiile privind hrana animalelor nu sunt cerute decât:

—	în cazul în care în plante sau în segmentele plantelor folosite ca hrană pentru animale se produc concentrații semnificative de reziduuri (≥ 0,1 mg/kg din rația totală distribuită de hrană pentru animale, cu excepția cazurilor speciale, cum ar fi cel al substanțelor active care se acumulează); și

—

în cazul în care studiile privind metabolismul arată că pot apărea concentrații semnificative de reziduuri (0,01 mg/kg sau o concentrație mai mare decât limita de determinare, în cazul în care aceasta este mai mare de 0,01 mg/kg) în orice tip de țesut animal destinat consumului alimentar, luându-se în considerare concentrațiile de reziduuri prezente în hrana pentru animale potențială obținută în urma administrării unei doze.

După caz, este necesar să se prezinte studii distincte cu privire la hrana animalelor pentru rumegătoarele în lactație și/sau păsările în perioada ouatului. În cazul în care rezultă din studiile privind metabolismul, prezentate în conformitate cu dispozițiile punctului 6.2, că la porcine, spre deosebire de rumegătoare, căile de metabolizare sunt diferite în proporție semnificativă, este necesar să se efectueze un studiu asupra hranei porcilor, cu excepția cazului în care se prevede că absorbția nu va fi semnificativă la porci.

Condiții de testare

În general, alimentul este administrat în trei doze (concentrație de reziduuri prevăzută, concentrație de trei până la cinci ori mai mare și de zece ori mai mare decât concentrația prevăzută). Doza unică se calculează pe baza unei rații de hrană pentru animale teoretice.

6.5.   Efecte ale prelucrării industriale și/sau ale preparatelor casnice

Situații în care este necesar testul

Decizia privind necesitatea efectuării unor studii despre prelucrare depinde:

—	de importanța unui produs prelucrat în cantitatea stabilită de alimente sau de hrană pentru animale;

—	de concentrația de reziduuri în plantă sau în produsul vegetal care urmează a fi prelucrat;

—	de proprietățile fizico-chimice ale substanței active sau de metaboliții în cauză; și

—	de posibilitatea descoperirii unor produși de degradare semnificativi din punct de vedere toxicologic după prelucrarea plantelor sau a produsului vegetal.

În mod normal, nu sunt necesare studii privind prelucrarea în cazul în care nu apare în plantă sau în produsul vegetal de prelucrat niciun reziduu semnificativ sau decelabil prin analize sau în cazul în care doza zilnică maximă stabilită teoretic este mai mică de 10 % din doza zilnică acceptabilă. De asemenea, nu sunt în mod normal necesare studii privind prelucrarea pentru plantele sau produsele vegetale consumate mai ales în formă crudă, cu excepția celor care conțin și părți necomestibile (de exemplu, citrice, banane, kiwi), caz în care pot fi necesare date privind distribuirea în coaja și pulpa fructului.

„Reziduuri semnificative” înseamnă, în general, reziduurile având o masă de peste 0,1 mg/kg. În cazul în care pesticidul respectiv se caracterizează printr-o toxicitate acută ridicată și/sau o slabă doză zilnică acceptabilă, este necesar să se ia în considerare efectuarea unor studii privind prelucrarea pentru reziduuri decelabile de o concentrație mai mică de 0,1 mg/kg.

În mod normal, nu sunt necesare studii privind efectele asupra naturii reziduurilor în cazul în care nu se aplică decât operațiuni fizice simple care nu implică o schimbare a temperaturii plantei sau a produsului vegetal, cum ar fi spălarea, curățarea de coajă sau stoarcerea.

6.5.1.   Efecte asupra naturii reziduurilor

Scopul testelor

Obiectivul acestor studii este de a determina dacă prezența de reziduuri în produsele crude atrage sau nu după sine formarea unor produse de degradare sau de reacție în timpul prelucrării, caz în care poate fi necesară o evaluare separată a riscului.

Condiții de testare

În funcție de concentrația și de natura chimică a reziduului în produsul crud, se examinează, dacă este cazul, anumite condiții reprezentative de hidroliză (simulând operațiunile caracteristice de prelucrare). Se poate, de asemenea, să fie necesară analiza efectelor unor procese, altele decât hidroliza, atunci când proprietățile substanței active sau ale metaboliților pot duce la presupunerea că apar produse de degradare semnificative din punct de vedere toxicologic în urma acestor procese. În mod normal aceste studii se efectuează cu ajutorul unei substanțe marcate radioactiv.

6.5.2.   Efecte asupra concentrațiilor de reziduuri

Scopul testelor

Obiectivele acestor studii sunt următoarele:

—	determinarea distribuirii cantitative a reziduurilor în diferitele produse intermediare și finite și estimarea factorilor de transfer;

—	posibilitatea unei estimări mai realiste a ingerării de reziduuri prin cantitatea stabilită de alimente sau hrană pentru animale.

Condiții de testare

Este necesar ca studiile privind prelucrarea să fie reprezentative pentru metodele de prelucrare casnică și/sau autentic industriale.

În primul caz este de obicei necesară numai efectuarea unui set fundamental de „studii de bilanț”, reprezentative pentru procedeele comune care se aplică unor plante sau produse vegetale care prezintă concentrații semnificative de reziduuri. Alegerea acestor procedee reprezentative trebuie să fie justificată. Este necesar ca tehnologia aplicată în studiile privind prelucrarea să corespundă întotdeauna, cât mai mult posibil, condițiilor reale întâlnite în mod normal. Se stabilește un bilanț care să analizeze, din punctul de vedere al masei, reziduurile conținute de toate produsele intermediare și finite. Stabilirea unui astfel de bilanț permite, de asemenea, și identificarea oricăror concentrații sau reduceri ale reziduurilor în produsele specifice și determinarea factorilor de transfer corespunzători.

În cazul în care produsele vegetale prelucrate ocupă un loc important în cantitatea stabilită de alimente sau hrană pentru animale și în cazul în care „studiul de bilanț” arată că s-ar putea produce un transfer semnificativ de reziduuri în produsul prelucrat, este necesar să se efectueze trei „studii de monitorizare” pentru determinarea concentrației reziduurilor sau a factorilor de diluție.

6.6.   Reziduuri conținute de culturile ulterioare

Scopul testului

Obiectivul acestor studii este evaluarea reziduurilor care pot fi conținute de culturile ulterioare.

Situații în care este necesar testul

În cazul în care datele obținute în conformitate cu punctul 7.1 din prezenta anexă sau punctul 9.1 din anexa la Regulamentul (UE) nr. 545/2011 demonstrează că în sol sau în produsele vegetale, cum ar fi paiele sau materiile organice, rămân, până la perioada semănăturilor sau a plantării culturilor ulterioare, concentrații semnificative de reziduuri (mai mari de 10 % din cantitatea de substanță activă aplicată reprezentând totalul substanței active nemodificate și al principalilor ei metaboliți sau produse de degradare) și că din cauza acestora concentrația reziduurilor ar putea fi mai mare decât limita de determinare din culturile ulterioare, se examinează situația reziduurilor. Această examinare cuprinde analiza naturii reziduului conținut de culturile ulterioare și presupune cel puțin o estimare teoretică a nivelului acestor reziduuri. În cazul în care posibilitatea prezenței unor reziduuri în recoltele ulterioare nu poate fi exclusă, se efectuează studii asupra metabolismului și asupra distribuirii, urmate, în cazul în care este necesar, de studii efectuate pe teren.

Condiții de testare

În cazul în care se efectuează o estimare teoretică a reziduurilor conținute de culturile ulterioare, se furnizează detalii complete, precum și o justificare.

În cazul în care se impun studii de metabolism și de distribuire, precum și studii efectuate pe teren, este necesar ca acestea să se efectueze pe culturi reprezentative alese pentru a reflecta practica agricolă normală.

6.7.   Limite maxime de reziduuri (LMR) propuse și definiția unui reziduu

Este necesar ca limitele maxime de reziduuri să fie pe deplin justificate și să cuprindă, după caz, date complete privind analiza statistică aplicată.

Pentru a stabili compușii care trebuie incluși în definiția unui reziduu, este necesar să se ia în considerare importanța toxicologică a compușilor, a cantităților care pot fi prezente și aplicabilitatea metodelor de analiză propuse pentru control după autorizare și în scopul monitorizării.

6.8.   Propuneri privind termenele de așteptare înaintea culesului pentru utilizările avute în vedere sau termenele de retenție sau de depozitare în cazul utilizărilor ulterioare culesului

Este necesar ca propunerile să fie pe deplin justificate.

6.9.   Estimarea expunerii potențiale sau reale, determinate de regimul alimentar sau alte cauze

Este necesară estimarea, în mod realist, a consumului nutrițional și aceasta se poate realiza în mod progresiv ajungându-se la o previziune din ce în ce mai realistă a aportului. Eventual se pot lua în considerare alte surse de expunere caracteristice, cum ar fi reziduurile de medicamente, în special de uz veterinar.

6.10.   Rezumatul și evaluarea comportamentului reziduurilor

Se efectuează un rezumat și o evaluare a tuturor datelor expuse în secțiunea de față, în conformitate cu liniile directoare privind forma unor astfel de rezumate și evaluări, stabilite de autoritățile competente ale statelor membre. Documentul include o estimare detaliată și critică a acestor date în contextul liniilor directoare și al criteriilor importante pentru evaluarea și luarea de decizii, o atenție deosebită fiind acordată riscurilor potențiale sau reale pentru om și animale, precum și importanței, calității și fiabilității bazei de date.

Trebuie să se acorde atenție importanței toxicologice a oricărui metabolit întâlnit la animale, altele decât mamiferele.

Se pregătește o diagramă schematică pentru traseul metabolic la plante și la animale, cu o explicație succintă a distribuirii și a modificărilor chimice respective.

7.   Evoluție și comportament în mediul înconjurător

Introducere

(i)

Informațiile furnizate împreună cu cele privind unul sau mai multe preparate ce conțin substanța activă vor trebui să fie suficiente pentru a permite o evaluare a transformării și a comportamentului substanței active în mediu, precum și a comportamentului speciilor nețintă și care pot fi amenințate de o expunere la substanța activă, metaboliții acesteia și produșii de degradare și de reacție atunci când pot avea o incidență toxicologică sau asupra mediului.

(ii)

În special, informațiile furnizate referitoare la substanța activă, coroborate cu alte informații pertinente și informațiile referitoare la unul sau mai multe preparate ce conțin substanța activă sunt suficiente pentru: — a decide dacă substanța activă poate fi sau nu autorizată; — a specifica condițiile sau restricțiile corespunzătoare asociate oricărei autorizări; — a clasifica substanța activă în funcție de pericol; — a specifica pictogramele, cuvintele de avertizare și frazele de pericol și de precauție relevante pentru protecția mediului care trebuie inscripționate pe ambalaje (recipiente); — a prevedea dispersia, evoluția și comportamentul în mediu ale substanței active și ale metaboliților și produșilor de degradare și reacție semnificativi, precum și duratele de timp corespunzătoare; — a identifica speciile și populațiile nețintă și care sunt amenințate din cauza unei eventuale expuneri; și — a identifica măsurile necesare pentru diminuarea contaminării mediului înconjurător și a impactului asupra speciilor nețintă.

(iii)

Este indispensabil să se furnizeze o descriere detaliată (specificație) a produsului utilizat, în conformitate cu dispozițiile punctului 1.11. Atunci când testele se efectuează cu ajutorul substanței active, produsul utilizat îndeplinește specificațiile care vor fi reținute la fabricarea produselor care urmează să fie autorizate, cu excepția cazului în care se utilizează un produs marcat radioactiv. Atunci când studiile sunt realizate pe substanța activă produsă în laborator sau într-o unitate de producție pilot, acestea trebuie repetate pe substanța activă fabricată, cu excepția cazului în care se poate dovedi că substanța de test utilizată este, în esență, aceeași, în sensul testelor și al evaluării comportamentului ecotoxicologic.

(iv)

În cazul în care testele sunt efectuate cu ajutorul unei substanțe marcate radioactiv, marcajul se amplasează în locuri (unul sau mai multe) care să permită analiza căilor de metabolism și de degradare, precum și studiile privind dispersia substanței active și a metaboliților săi, a produșilor de reacție și de degradare în mediu.

(v)

Pot fi necesare studii separate asupra metaboliților, a produșilor de degradare și de reacție în cazul în care acești compuși pot prezenta un risc deloc neglijabil pentru organismele nețintă sau pentru calitatea apei, solului și aerului și în cazul în care rezultatele studiilor privind substanța activă nu permit evaluarea efectelor lor. Înainte de a începe aceste studii, trebuie să fie luate în considerare informațiile conținute în secțiunile 5 și 6.

(vi)

După caz, se stabilesc teste, iar datele obținute urmează să fie analizate cu ajutorul metodelor statistice adecvate. Se prezintă toate detaliile analizei statistice (de exemplu, toate estimările valorii punctului se indică însoțite de intervalele de încredere, sau se indică valorile p exacte în locul mențiunii semnificativ/nesemnificativ).

7.1.   Evoluție și comportament în sol

Toate informațiile privind tipul și proprietățile solului utilizat pentru studii, inclusiv pH-ul, conținutul în carbon organic, capacitatea de schimb cationic, granulometria și capacitatea de retenție a apei la pF = 0 și pF = 2,5 trebuie să fie raportate în conformitate cu standardele ISO sau alte standarde internaționale care se aplică.

Biomasa microbiană a solurilor utilizate pentru studiile de degradare în laborator trebuie să fie determinată chiar înainte de a începe și la sfârșitul studiului.

Se recomandă, în măsura în care este posibil, să se utilizeze aceleași soluri pe parcursul tuturor studiilor pe sol realizate în laborator.

Solurile utilizate pentru studiile de degradare sau de mobilitate trebuie să fie alese în funcție de caracterul reprezentativ al gamei de soluri tipice din diferite regiuni ale UE în care se utilizează sau este prevăzută utilizarea, și trebuie:

—	să acopere o gamă de conținut în carbon organic, de distribuție granulometrică și de pH;

—	în cazul în care, pe baza altor informații, există o suspiciune de degradare sau de mobilitate dependente de pH [de exemplu, solubilitate și rată de hidroliză (punctele 2.7 și 2.8)] să acopere următoarele intervale de pH: — 4,5-5,5; — 6-7; și — 8 (aproximativ).

Solurile utilizate trebuie, în măsura în care este posibil, să fie proaspăt prelevate. În cazul în care utilizarea solurilor depozitate este inevitabilă, depozitarea se face în mod adecvat pe o perioadă limitată, în condițiile definite și raportate. Solurile depozitate pe perioade mai lungi pot fi utilizate numai pentru studii de adsorbție și de desorbție.

Solul selecționat pentru efectuarea studiilor nu trebuie să prezinte caracteristici extreme în ceea ce privește parametrii de distribuție granulometrică, conținutul în carbon organic și pH-ul.

Solurile se prelevează și se manipulează în conformitate cu normele ISO 10381-6 (Calitatea solurilor – Eșantionare – Ghid de prelevare, de manipulare și de stocare a solurilor pentru evaluarea proceselor microbiene în laborator). Trebuie să se raporteze și să se justifice toate neregulile.

Studiile pe câmp se realizează în condiții cât mai apropiate posibil de condițiile de practică agricolă normală pe o gamă de tipuri de sol și de condiții climaterice reprezentative pentru zona/zonele de utilizare. Trebuie să se precizeze condițiile meteorologice în cazul studiilor pe câmp.

7.1.1.   Calea și viteza de degradare

7.1.1.1.    Calea de degradare

Scopul testelor

Datele și informațiile furnizate, anexate altor date și informații pertinente, sunt suficiente pentru:

—	identificarea, în cazul în care este posibil, a importanței relative a tipurilor de procese aplicate (importanța relativă a degradării chimice și a degradării biologice);

—	identificarea compușilor prezenți reprezentând în mod constant peste 10 % din cantitatea de substanță activă adăugată, precum și a reziduurilor nonextractibile, în cazul în care este posibil;

—	identificarea, de asemenea, în cazul în care este posibil, a compușilor care reprezintă sub 10 % din cantitatea de substanță activă adăugată;

—	stabilirea proporțiilor relative ale compușilor (bilanț de masă);

—	definirea reziduului în solul la care sunt sau pot fi expuse speciile nețintă.

Atunci când se face trimitere la reziduurile care nu pot fi extrase, acestea sunt definite ca specii chimice provenite din pesticide utilizate în conformitate cu bunele practici agricole, care nu pot fi extrase cu ajutorul metodelor ce nu modifică în mod substanțial natura chimică a acestor reziduuri. Se consideră că aceste reziduuri care nu pot fi extrase exclud orice fragmente prin transformare metabolică în produse naturale.

7.1.1.1.1.   Degradarea aerobă

Situații în care este necesar testul

Calea/căile de degradare trebuie să fie descrise întotdeauna, cu excepția cazului în care natura și modul de folosire a preparatelor care conțin substanța activă exclud posibilitatea unei contaminări a solului, cum ar fi în cazul utilizărilor la produsele depozitate sau la tratamentele de cicatrizare pentru arbori.

Condiții de testare

Calea/căile de degradare trebuie să fie descrise pentru un singur sol.

Rezultatele obținute trebuie prezentate sub formă de scheme în care să figureze căile în cauză și sub formă de bilanț care să prezinte distribuirea marcajului radioactiv în funcție de timpii care există între:

—	substanța activă;

—

CO2;

—	compușii volatili, alții decât CO2;

—	produșii de transformare individuali identificați;

—	substanțele extractibile neidentificate;

—	reziduurile care nu pot fi extrase prezente în sol.

Studiul căilor de degradare trebuie să conțină toate operațiunile posibile care permit caracterizarea și cuantificarea reziduurilor care nu pot fi extrase formate la sfârșitul unei perioade de 100 de zile, în cazul în care acestea sunt mai mari de 70 % din substanța activă aplicată. Alegerea celor mai bune tehnici și metodologii de aplicare se face pentru fiecare caz în parte. Trebuie să se prezinte o justificare atunci când compușii implicați nu sunt caracterizați.

Durata normală a studiului este de 120 de zile, cu excepția cazului în care, la sfârșitul unei perioade mai scurte, ratele de reziduuri care nu pot fi extrase și de CO2 pot fi extrapolate cu certitudine la o perioadă de 100 de zile.

Linie directoare pentru test

Metodele SETAC de evaluare a transformării în mediu și a ecotoxicității pesticidelor (13).

7.1.1.1.2.   Studii suplimentare

—   Degradarea anaerobă

Situații în care este necesar testul

Trebuie să se raporteze un studiu de degradare anaerobă, cu excepția cazului în care se poate justifica faptul că expunerea la condiții anaerobe a produselor de protecție a plantelor care conțin substanța activă nu este probabilă.

Condițiile și linia directoare pentru test

Se aplică dispoziții identice celor de la punctul 7.1.1.1.1.

—   Fotodegradarea în sol

Situații în care este necesar testul

Trebuie să se raporteze un studiu de fotodegradare în sol în cazul în care nu se poate justifica faptul că depunerea substanței active pe sol nu este probabilă.

Linie directoare pentru test

Metodele SETAC de evaluare a transformării în mediu și a ecotoxicității pesticidelor.

7.1.1.2.    Viteza de degradare

7.1.1.2.1.   Studii de laborator

Scopul testelor

Studiile de degradare în sol trebuie să furnizeze cele mai bune estimări posibile ale timpului necesar degradării a 50 % și a 90 % (DT50lab și DT90lab) din substanța activă, precum și a metaboliților și a produșilor de reacție și de degradare cu incidență toxicologică și de mediu în condiții de laborator.

—   Degradarea aerobă

Situații în care este necesar testul

Viteza de degradare în sol trebuie să fie raportată întotdeauna, cu excepția cazului în care natura și modul de folosire al produselor de protecție a plantelor care conțin substanța activă exclud posibilitatea unei contaminări a solului, cum ar fi în cazul utilizărilor la produsele depozitate sau la tratamentele de cicatrizare pentru arbori.

Condiții de testare

Trebuie să se raporteze viteza de degradare aerobă a substanței active în trei tipuri de sol, în plus față de informațiile menționate la punctul 7.1.1.1.1.

Trebuie să se realizeze un studiu suplimentar la 10 °C pe unul dintre solurile utilizate pentru studiul degradării la 20 °C în scopul studierii incidenței temperaturii asupra degradării, până când se poate dispune de un model UE validat de calcul pentru extrapolarea vitezelor de degradare la temperaturi joase.

Durata normală a studiului este de 120 de zile, cu excepția cazului în care mai mult de 90 % din substanța activă s-a degradat înainte de expirarea acestei perioade.

Trebuie să se raporteze studii similare pe trei tipuri de sol pentru toți metaboliții și produșii de degradare și de reacție prezenți în sol care reprezintă, în orice moment al studiului, mai puțin de 10 % din cantitatea substanței active adăugate, cu excepția cazului în care valorile lor de DT50 pot fi calculate pe baza rezultatelor studiilor de degradare realizate cu substanța activă.

Linie directoare pentru test

Metodele SETAC de evaluare a transformării în mediu și a ecotoxicității pesticidelor.

—   Degradarea anaerobă

Situații în care este necesar testul

Viteza de degradare în condiții anaerobe a substanței active trebuie studiată atunci când trebuie să se efectueze un studiu anaerob în conformitate cu punctul 7.1.1.1.2.

Condiții de testare

Viteza de degradare în condiții anaerobe a substanței active trebuie studiată în solul utilizat pentru studiul anaerob efectuat în conformitate cu punctul 7.1.1.1.2.

Durata normală a studiului este de 120 de zile, cu excepția cazului în care mai mult de 90 % din substanța activă s-a degradat înainte de expirarea acestei perioade.

Trebuie să se relateze studii similare pe un tip de sol pentru toți metaboliții și produșii de degradare și de reacție care au incidență toxicologică și asupra mediului, care se află în sol și care reprezintă, în orice moment al studiului, mai puțin de 10 % din cantitatea de substanță activă adăugată, cu excepția cazului în care valorile lor de DT50 pot fi calculate pe baza rezultatelor studiilor de degradare realizate cu substanța activă.

Linie directoare pentru test

Metodele SETAC de evaluare a transformării în mediu și a ecotoxicității pesticidelor.

7.1.1.2.2.   Studii efectuate pe teren

—   Studii de disipare în sol

Scopul testului

Studiile de disipare în sol trebuie să furnizeze cele mai bune estimări posibile ale timpului necesar disipării a 50 % și a 90 % (DT550f și DT50f) din substanța activă, în condiții de teren. În cazul în care este necesar, trebuie să se menționeze informații privind metaboliții și produșii de degradare și de reacție cu incidență toxicologică și asupra mediului.

Situații în care este necesar testul

Testele trebuie să fie efectuate atunci când DT50lab, determinat la o temperatură de 20 °C și cu un conținut de umiditate al solului corespunzător unei valori apropiate de pF de 2-2,5 (sucțiune), este mai mare de 60 de zile.

În cazul în care produsele de protecție a plantelor care conțin substanța activă sunt destinate unei utilizări în condiții de climă rece, testele trebuie realizate atunci când DT50lab, determinat la o temperatură de 10 °C și cu un conținut de umiditate al solului corespunzător unei valori apropiate de pF de 2-2,5 (sucțiune), este mai mare de 90 de zile.

Condiții de testare

Studiile individuale efectuate pe o gamă de soluri reprezentative (în general patru tipuri de sol diferite) trebuie să fie continuate până când mai mult de 90 % din cantitatea utilizată este disipată. Durata maximă a studiilor este de 24 de luni.

Linie directoare pentru test

Metodele SETAC de evaluare a transformării în mediu și a ecotoxicității pesticidelor.

—   Studii pe reziduurile din sol

Scopul testului

Studiile pe reziduurile din sol trebuie să ofere estimări ale nivelelor de reziduuri din sol în momentul recoltei sau în momentul însămânțării sau al începerii culturilor viitoare.

Situații în care este necesar testul

Studiile pe reziduurile din sol trebuie raportate atunci când DT50lab este mai mare decât o treime din perioada de timp dintre aplicare și recoltă și când este posibilă absorbția de către cultura ulterioară, cu excepția cazului în care reziduurile din sol, în momentul însămânțării sau al începerii culturii ulterioare, pot fi evaluate în mod fiabil pe baza datelor furnizate de studiile de disipare în sol sau a cazului în care se poate justifica faptul că aceste reziduuri nu pot fi fitotoxice sau nu pot atinge un nivel de reziduuri inacceptabil în rotația culturilor.

Condiții de testare

Studiile trebuie să fie continuate până la recoltă sau însămânțare sau până la începerea culturilor ulterioare, cu condiția ca mai mult de 90 % din cantitatea aplicată să nu se fi disipat.

Linie directoare pentru test

Metodele SETAC de evaluare a transformării în mediu și a ecotoxicității pesticidelor.

—   Studii de acumulare în sol

Scopul testelor

Testele trebuie să ofere date suficiente care să permită evaluarea posibilității de acumulare de reziduuri ale substanței active și de produși de reacție și de degradare, precum și de metaboliți cu incidență toxicologică și asupra mediului.

Situații în care este necesar testul

Atunci când, pe baza studiilor de disipare în sol, se stabilește că DT90f este mai mare de un an și când se preconizează o aplicare repetată pe parcursul aceleiași perioade de vegetație sau în ani succesivi, trebuie să se studieze posibilitatea de acumulare a reziduurilor în sol și nivelul la care se atinge o valoare limită a concentrației, cu excepția cazului în care se pot furniza informații fiabile prin efectuarea de calcule cu ajutorul unui model sau al unui alt tip de evaluare adecvat.

Condiții de testare

Studiile efectuate pe teren de lungă durată trebuie să se efectueze pe două soluri adecvate și trebuie să includă aplicații multiple.

Înainte de realizarea acestor studii, solicitantul cere acordul autorităților competente cu privire la tipul studiului ce urmează a fi efectuat.

7.1.2.   Adsorbția și desorbția

Scopul testului

Datele și informațiile furnizate, anexate altor date și informații pertinente, trebuie să fie suficiente pentru determinarea coeficientului de adsorbție a substanței active și a metaboliților și produșilor de degradare și de reacție cu incidență toxicologică și asupra mediului.

Situații în care este necesar testul

Studiile trebuie să se raporteze întotdeauna, cu excepția cazului în care natura și modul de folosire a preparatelor care conțin substanța activă exclud orice posibilitate de contaminare a solului, cum ar fi în cazul utilizărilor la produsele depozitate sau la tratamentele de cicatrizare pentru arbori.

Modalități de testare

Studiile privind substanța activă trebuie să se raporteze pentru patru tipuri de sol.

Pentru cel puțin trei tipuri de sol, trebuie să se raporteze studii similare pentru toți metaboliții și produșii de degradare și de reacție cu incidență toxicologică și asupra mediului care, în studiile de degradare în sol, reprezintă, în orice moment, mai mult de 10 % din cantitatea de substanță activă adăugată.

Linie directoare pentru test

Metoda OCDE 106.

7.1.3.   Mobilitate în sol

7.1.3.1.    Studii de percolare pe coloană

Scopul testului

Testele trebuie să furnizeze date suficiente pentru evaluarea mobilității și a potențialului de percolare a substanței active și, în cazul în care este posibil, a metaboliților și a produșilor de degradare și de reacție cu incidență toxicologică și asupra mediului.

Situații în care este necesar testul

Studiile efectuate pe patru tipuri de sol trebuie să se realizeze atunci când nu este posibilă obținerea unor valori fiabile pentru coeficienții de adsorbție în studiile de adsorbție și desorbție furnizate în urma aplicării punctului 7.1.2.

Linie directoare pentru test

Metodele SETAC de evaluare a transformării în mediu și a ecotoxicității pesticidelor.

7.1.3.2.    Percolarea pe coloană a reziduurilor învechite

Scopul testului

Testele trebuie să furnizeze date suficiente pentru evaluarea mobilității și a potențialului de percolare a metaboliților și produșilor de degradare și de reacție cu incidență toxicologică și asupra mediului.

Situații în care este necesar testul

Studiile trebuie să se efectueze, cu excepția cazurilor în care:

—	natura și modul de folosire a preparatelor care conțin substanța activă exclud orice posibilitate de contaminare a solului, cum ar fi în cazul utilizărilor la produsele depozitate sau la tratamentele de cicatrizare pentru arbori; sau

—	s-a efectuat un studiu separat cu privire la metaboliți și la produșii de degradare și de reacție în conformitate cu punctul 7.1.2 sau punctul 7.1.3.1.

Condiții de testare

Perioada/perioadele de învechire se determină pe baza unei examinări a schemei de degradare a substanței active și a metaboliților în scopul garantării prezenței unui spectru pertinent de metaboliți în momentul percolării.

Linie directoare pentru test

Metodele SETAC de evaluare a transformării în mediu și a ecotoxicității pesticidelor.

7.1.3.3.    Studii lizimetrice sau studii de percolare pe teren

Scopul testelor

Testele trebuie să furnizeze date referitoare la:

—	mobilitatea în sol;

—	potențialul de percolare către apele subterane;

—	dispersia potențială în sol.

Situații în care este necesar testul

Este necesar avizul specialiștilor pentru a putea decide situațiile în care studiile lizimetrice sau studiile de percolare pe câmp se efectuează ținându-se seama de rezultatele studiilor de degradare și ale altor studii de mobilitate și de concentrațiile de mediu previzibile în apele subterane (CPMASB), calculate conform dispozițiilor punctului 9 din anexa la Regulamentul (UE) nr. 545/2011. Tipul și condițiile studiului care urmează să fie realizat trebuie să fie convenite cu autoritățile competente.

Condiții de testare

Conceperea dispozitivelor de experimentare și a studiilor individuale impune o atenție deosebită care să garanteze că rezultatele obținute pot fi utilizate în scopul evaluării. Studiile trebuie să includă situația cazului realist celui mai nefavorabil, luându-se în considerare tipul de sol, condițiile climaterice, doza aplicată, precum și frecvența și perioada de aplicare.

Se recomandă analizarea apei percolate prin coloane din sol la intervale adecvate, precum și determinarea reziduurilor din plante la recoltare. Trebuie să se determine, la sfârșitul testului, reziduurile găsite în cel puțin cinci straturi ale profilului solului. Se recomandă evitarea prelevărilor intermediare ale probelor, dat fiind faptul că extragerea plantelor (cu excepția recoltării în conformitate cu practicile agricole normale) și a morcovilor din sol influențează procesul de percolare.

Se recomandă efectuarea de extrase de precipitate, de temperatură a solului și a aerului la intervale regulate (cel puțin o dată pe săptămână).

—   Studii lizimetrice

Condiții de testare

Adâncimea lizimetrelor este de minimum 100 cm și de maximum 130 cm. Monolitul de sol trebuie să își mențină forma. Temperaturile solului trebuie să fie similare cu temperaturile terenului. Dacă este necesar, se asigură o irigare suplimentară pentru a garanta o creștere optimă a plantelor și o infiltrare a apei în cantitate similară celei din regiunile pentru care este necesară o autorizare. În cazul în care, pe parcursul studiului, solul trebuie să fie prelucrat din motive agricole, adâncimea lucrărilor efectuate nu trebuie să fie mai mare de 25 cm.

—   Studii de percolare pe câmp

Condiții de testare

Trebuie să se furnizeze informații referitoare la nivelul piezometric al pânzei freatice din câmpurile supuse testelor. În cazul în care, pe parcursul testelor, se observă fisuri ale solului, acestea trebuie să fie descrise în mod exhaustiv.

Se acordă o atenție deosebită numărului și amplasării dispozitivelor de prelevare a apei. Instalarea în sol a acestor dispozitive nu trebuie să permită apariția unor căi de infiltrare privilegiate.

Linie directoare pentru test

Metodele SETAC de evaluare a transformării în mediu și a ecotoxicității pesticidelor.

7.2.   Acțiune și comportament în apă și aer

Scopul testelor

Informațiile și datele furnizate, anexate celor privind unul sau mai multe preparate care conțin substanța activă, precum și alte informații pertinente, sunt suficiente pentru a permite stabilirea sau estimarea:

—	persistenței în sistemele acvatice (sedimente de fund și apă, inclusiv materiile în suspensie);

—	nivelului de pericol la care sunt expuse organismele care trăiesc în sedimente, în apă și în aer;

—	potențialului contaminării apelor de suprafață și a apelor subterane.

7.2.1.   Calea și viteza de degradare în sistemele acvatice (alte aspecte decât cele de la punctul 2.9)

Scopul testelor

Datele și informațiile furnizate, anexate altor date și informații pertinente, sunt suficiente pentru:

—	identificarea importanței relative a tipurilor de procese implicate (importanța relativă a degradării chimice și a degradării biologice);

—	identificarea diverșilor compuși, în cazul în care este posibil;

—	stabilirea proporțiilor relative a compușilor prezenți și distribuția lor între apă, materii în suspensie incluse și sediment;

—	definirea reziduurilor la care sunt sau pot fi expuse organismele nețintă.

7.2.1.1.    Hidroliza

Situații în care este necesar testul

Se recomandă întotdeauna efectuarea de teste privind metaboliții și produșii de degradare și de reacție cu incidență toxicologică și asupra mediului care reprezintă, în orice moment, mai mult de 10 % din cantitatea de substanță activă adăugată, cu excepția cazului în care există informații suficiente referitoare la degradarea lor, datorită testului efectuat în conformitate cu punctul 2.9.1.

Condițiile și linia directoare pentru test

Se aplică dispoziții identice cu cele prevăzute la paragrafele corespunzătoare de la punctul 2.9.1.

7.2.1.2.    Degradarea fotochimică

Situații în care este necesar testul

Trebuie să se realizeze întotdeauna testele privind metaboliții și produșii de degradare și de reacție cu incidență toxicologică și asupra mediului care reprezintă, în orice moment, mai mult de 10 % din cantitatea de substanță activă adăugată, cu excepția cazului în care există informații suficiente referitoare la degradarea lor, datorită testului efectuat în conformitate cu punctele 2.9.2 și 2.9.3.

Condițiile și linia directoare pentru test

Se aplică dispozițiile prevăzute la paragrafele corespunzătoare de la punctele 2.9.2 și 2.9.3.

7.2.1.3.    Degradarea biologică

7.2.1.3.1.   Biodegradabilitate ușoară

Situații în care este necesar testul

Testul se efectuează întotdeauna, cu excepția cazurilor în care nu este prevăzut în partea 4 din anexa I la Regulamentul (CE) nr. 1272/2008.

Linie directoare pentru test

Metoda C 4 din Regulamentul (CE) nr. 440/2008.

7.2.1.3.2.   Studiul sistemului apă-sediment

Situații în care este necesar testul

Testul trebuie să se raporteze întotdeauna, cu excepția cazului în care se poate justifica faptul că nu este posibilă nicio contaminare a apelor.

Linie directoare pentru test

Metodele SETAC de evaluare a transformării în mediu și a ecotoxicității pesticidelor.

7.2.1.4.    Degradarea în zona saturată

Situații în care este necesar testul

Ratele de transformare, în zona saturată, a substanțelor active și a metaboliților, a produșilor de degradare și de reacție cu incidență toxicologică și asupra mediului pot furniza informații utile privind transformarea acestor substanțe în apele subterane.

Condiții de testare

Se solicită decizia specialiștilor cu privire la necesitatea unor studii suplimentare. Înainte de realizarea acestor studii, solicitantul cere acordul autorităților competente cu privire la tipul studiului ce urmează a fi efectuat.

7.2.2.   Calea și viteza de degradare în aer (alte aspecte decât cele de la punctul 2.10)

Linii directoare adecvate sunt incluse în raportul pregătit de grupul de lucru FOCUS (14) pentru pesticidele din aer: „PESTICIDELE DIN AER: CONSIDERAȚII PRIVIND EVALUAREA EXPUNERII (2008)”.

7.3.   Definiția reziduurilor

În funcție de compoziția chimică a reziduurilor prezente în sol, apă sau aer, rezultate din utilizarea sau utilizarea propusă a unui produs de protecție a plantelor care conține substanța activă, se recomandă să se propună o definire a reziduului, ținându-se seama atât de nivelele identificate, cât și de incidența lor toxicologică și asupra mediului.

7.4.   Date de monitorizare

Trebuie să se raporteze datele de monitorizare disponibile cu privire la transformarea și comportamentul substanței active și a metaboliților și produșilor de degradare și de reacție cu incidență toxicologică și asupra mediului.

8.   Studii ecotoxicologice

Introducere

(i)

Informațiile furnizate, coroborate cu cele care privesc unul sau mai multe preparate care conțin substanța activă, trebuie să fie suficiente pentru a permite o evaluare a impactului asupra speciilor nețintă (floră și faună) și a căror expunere la substanța activă, la metaboliții săi și la produșii de degradare și de reacție poate fi periculoasă, în cazul în care acești produși prezintă o importanță pentru mediu. Impactul poate rezulta din expunerea unică, prelungită sau repetată și poate fi reversibil sau ireversibil.

(ii)

În special, informațiile furnizate referitoare la substanța activă, coroborate cu alte informații pertinente și informațiile referitoare la unul sau mai multe preparate care conțin substanța activă trebuie să fie suficiente pentru: — a decide dacă substanța activă poate fi sau nu autorizată; — a specifica condițiile sau restricțiile corespunzătoare asociate oricărei autorizări; — a permite evaluarea riscurilor pe termen scurt sau lung la adresa speciilor nețintă – populații, comunități și procese – după caz; — a clasifica substanța activă în funcție de pericol; — specificarea precauțiilor necesare pentru protecția speciilor nețintă; și — a specifica pictogramele, cuvintele de avertizare și frazele de pericol și de precauție relevante pentru protecția mediului care trebuie inscripționate pe ambalaje (recipiente).

(iii)

Trebuie să se ia în considerare toate efectele potențiale adverse constatate pe parcursul investigațiilor ecotoxicologice de rutină și să se realizeze și să se raporteze, în cazul în care autoritățile competente cer acest lucru, studii suplimentare care se dovedesc necesare pentru identificarea eventualelor mecanisme în cauză și să se evalueze semnificația acestor efecte. Este absolut necesar să se raporteze toate datele și informațiile biologice disponibile care concurează la evaluarea profilului ecotoxicologic al substanței active.

(iv)

Informațiile privind evoluția și comportamentul în mediu, stabilite și prezentate în conformitate cu punctele 7.1-7.4, și cele privind nivelurile de reziduuri din plante, stabilite și prezentate în conformitate cu secțiunea 6, sunt esențiale pentru evaluarea impactului asupra speciilor nețintă, deoarece, asociate informațiilor privind natura preparatului și modului său de folosire, acestea definesc natura și amploarea expunerii potențiale. Studiile și informațiile toxicocinetice și toxicologice prezentate în conformitate cu punctele 5.1 și 5.8 furnizează date esențiale privind toxicitatea pentru vertebrate și mecanismele în cauză.

(v)

După caz, se stabilesc teste, iar datele obținute urmează să fie analizate cu ajutorul metodelor statistice adecvate. Se indică toate detaliile analizei statistice (de exemplu, toate estimările valorii punctului trebuie să fie delimitate de un interval de încredere, recomandându-se să se indice valori „p” exacte, în loc să se precizeze că o valoare este semnificativă/nesemnificativă).

Substanța testată

(vi)

Este indispensabil să se furnizeze o descriere detaliată (specificație) a produsului utilizat, în conformitate cu dispozițiile punctului 1.11. Atunci când testele se efectuează cu ajutorul substanței active, produsul utilizat trebuie să îndeplinească specificațiile care vor fi reținute la fabricarea produselor care urmează să fie autorizate, cu excepția cazului în care se utilizează un produs marcat radioactiv.

(vii)

Atunci când studiile sunt realizate pe substanța activă produsă în laborator sau într-o unitate de producție pilot, ele trebuie repetate pe substanța activă rezultată din procesul de fabricație, numai în cazul în care se poate dovedi că substanța de test utilizată este, în esență, aceeași, în sensul testelor și al evaluării comportamentului ecotoxicologic. În caz de incertitudine, trebuie să se prezinte studii de verificare adecvate care să permită luarea unei hotărâri cu privire la eventuala repetare a studiilor.

(viii)

În cazul studiilor în care dozarea acoperă o anumită perioadă, aceasta se face, de preferință, cu un singur lot de substanță activă, în cazul în care stabilitatea permite acest lucru. Ori de câte ori studiul implică administrarea de doze diferite, trebuie să se semnaleze relația dintre doză și efectul negativ.

(ix)	În toate studiile de alimentare trebuie să se indice doza medie administrată, respectiv, în cazul în care este posibil, doza în mg/kg greutate corporală. În cazul în care administrarea se face din motive alimentare, compusul de testare trebuie să fie distribuit uniform.

(x)

Studii separate asupra metaboliților, a produșilor de degradare și de reacție pot să se impună în cazul în care acești compuși pot prezenta un risc deloc neglijabil pentru organismele nețintă și în cazul în care rezultatele studiilor privind substanța activă nu permit evaluarea efectelor lor. Înainte de a începe aceste studii, trebuie să fie luate în considerare informațiile care rezultă din secțiunile 5, 6 și 7.

Organismele testate

(xi)

Pentru a facilita evaluarea semnificației rezultatelor obținute, inclusiv estimarea toxicității intrinseci și a factorilor care influențează toxicitatea, trebuie să se utilizeze, în măsura în care este posibil, indivizi aparținând aceleiași tulpini sau aceleiași origini certificate a speciei care face obiectul diferitelor teste de toxicitate.

8.1.   Efecte asupra păsărilor

8.1.1.   Toxicitate acută pe cale orală

Scopul testului

În măsura în care este posibil, testul permite stabilirea valorilor DL50, doza prag letală, timpii de răspuns și de recuperare și NFEO, și trebuie să ia în considerare observațiile patologice semnificative pentru autopsie.

Situații în care este necesar testul

Trebuie să se cerceteze eventualele efecte ale substanței active asupra păsărilor, cu excepția cazurilor în care substanța activă este destinată exclusiv încorporării în preparate care se utilizează numai în spații închise (de exemplu, sere sau depozite de alimente).

Condiții de testare

Trebuie să se determine toxicitatea orală acută a substanței active pentru o specie de prepeliță japoneză (Coturnix coturnix japonica) sau de prepeliță de Virginia (Colinus virginianus) sau pentru rața mare (Anas platyrhynchos). Doza maximă utilizată în teste nu trebuie să fie mai mare de 2 000 mg/kg greutate corporală.

Linie directoare pentru test

Metodele SETAC de evaluare a transformării în mediu și a ecotoxicității pesticidelor.

8.1.2.   Toxicitate alimentară pe termen scurt

Scopul testului

Testul permite stabilirea toxicității alimentare pe termen scurt [valorile CL50, cea mai slabă concentrație letală (CSCL), în cazul în care este posibil, concentrația fără efect observat (CFEO), timpii de răspuns și de recuperare] și să ia în considerare observațiile patologice relevante.

Situații în care este necesar testul

Toxicitatea alimentară (cinci zile) a substanței active pentru păsări trebuie să fie întotdeauna testată pe o specie, cu excepția cazului în care se ia în considerare un studiu realizat în conformitate cu dispozițiile de la punctul 8.1.3. În cazul în care NFEO oral acut este ≤ 500 mg/kg greutate corporală sau în cazul în care CFEO pe termen scurt este < 500 mg/kg de aliment, testul trebuie repetat pe o a doua specie.

Condiții de testare

Prima specie studiată trebuie să fie prepelița sau rața mare. În cazul în care trebuie să se testeze o a doua specie, aceasta nu trebuie să fie înrudită cu prima.

Linie directoare pentru test

Testul trebuie să se realizeze în conformitate cu metoda 205 a OCDE.

8.1.3.   Toxicitate subcronică și reproducere

Scopul testului

Testul permite stabilirea toxicității subcronice a substanței active pentru păsări, precum și toxicitatea pentru reproducere.

Situații în care este necesar testul

Este obligatoriu să se determine toxicitatea subcronică sau pentru reproducere a substanței active la păsări, cu excepția cazului în care s-a dovedit că este improbabilă expunerea continuă sau repetată a adulților sau expunerea locurilor de cuibărit pe parcursul perioadei de reproducere.

Linie directoare pentru test

Testul trebuie să se realizeze în conformitate cu metoda 206 a OCDE.

8.2.   Efecte asupra organismelor acvatice

Datele testelor menționate la punctele 8.2.1, 8.2.4 și 8.2.6 trebuie să fie prezentate pentru toate substanțele active, chiar în cazul în care nu se preconizează că produsele de protecție a plantelor care le conțin pot să ajungă la apele de suprafață în condițiile de utilizare propuse. Obligativitatea de furnizare a acestor date este prevăzută în partea 4 din anexa I la Regulamentul (CE) nr. 1272/2008.

Datele raportate trebuie să fie susținute de date analitice privind concentrațiile substanței de testare în mediile de testare.

8.2.1.   Toxicitate acută la pești

Scopul testului

Testul stabilește toxicitatea acută (CL50) și detaliază efectele observate.

Situații în care este necesar testul

Testul trebuie să se realizeze întotdeauna.

Condiții de testare

Trebuie să se determine toxicitatea acută a substanței active pentru păstrăvul curcubeu (Oncorhynchus mykiss) și pentru o specie de pește de apă caldă. În cazul în care testele trebuie efectuate pe metaboliți, pe produșii de degradare sau de reacție, specia reținută va fi specia cea mai sensibilă dintre cele două din testul de expunere la substanța activă.

Linie directoare pentru test

Testul trebuie efectuat în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda C 1.

8.2.2.   Toxicitate cronică pentru pești

Situații în care este necesar testul

Trebuie să se efectueze întotdeauna un test de toxicitate cronică, cu excepția cazului în care s-a dovedit că este improbabilă expunerea continuă sau repetată a peștilor sau în cazul în care există un studiu adecvat al microcosmului sau al mezocosmului.

Este necesar avizul unui expert pentru a hotărî ce teste urmează să se efectueze. În special, în cazul în care este vorba despre o substanță activă care prezintă riscuri (legate de toxicitatea sa pentru pește sau de expunerea sa potențială), solicitantul trebuie să supună tipul de test care urmează să fie efectuat autorizării autorităților competente.

Poate fi necesar un test de toxicitate pentru peștii aflați în primele etape ale vieții în cazul în care factorii de bioconcentrare (FBC) sunt cuprinși între 100 și 1 000 sau în cazul în care CE50 al substanței active este mai mic de 0,1 mg/l.

Poate fi necesar un test pe ciclul biologic al peștilor în cazul în care:

—	factorul de bioconcentrație este mai mare de 1 000 și în cazul în care eliminarea substanței active pe parcursul unei etape de epurare de 14 zile este mai mică de 95 %; sau

—	în cazul în care substanța este stabilă în apă sau în sediment (DT90 > 100 zile).

Puietul de pește nu trebuie să facă obiectul unui test de toxicitate cronică în cazul în care s-a efectuat un test de toxicitate pe primele etape ale vieții sau un test pe ciclul biologic; de asemenea, nu trebuie să se realizeze un test de toxicitate în primele etape ale vieții în cazul în care s-a efectuat un test pe ciclul biologic.

8.2.2.1.    Test de toxicitate cronică pentru puietul de pește

Scopul testului

Testul permite stabilirea efectelor asupra creșterii, a nivelului prag al efectelor letale sau al efectelor observate, a CFEO și a detaliilor cu privire la efectele observate.

Condiții de testare

Testul trebuie să se efectueze asupra puietului de păstrăv curcubeu, după o expunere de 28 de zile la substanța activă. Acesta trebuie să furnizeze informații privind efectele asupra creșterii și comportamentului.

8.2.2.2.    Test de toxicitate pentru pești în primele etape ale vieții

Scopul testului

Testul permite stabilirea efectelor asupra dezvoltării, creșterii și comportamentului, a CFEO și a detaliilor cu privire la efectele observate în primele etape de viață ale peștilor.

Linie directoare pentru test

Testul trebuie să se realizeze în conformitate cu metoda 210 a OCDE.

8.2.2.3.    Test pentru ciclul biologic al peștilor

Scopul testului

Testul permite stabilirea efectelor asupra reproducerii generațiilor parentale și asupra viabilității generațiilor de urmași.

Condiții de testare

Solicitantul trebuie să ceară, în prealabil, autorizarea autorităților competente privind natura și condițiile testului care urmează să se efectueze.

8.2.3.   Bioconcentrația la pește

Scopul testului

Testul permite stabilirea factorilor de bioconcentrație la echilibru (FBC), a constantelor ratelor de acumulare și a ratelor de eliminare, calculate pentru fiecare substanță de test, precum și a limitelor de încredere corespunzătoare.

Situații în care este necesar testul

Potențialul de bioconcentrație a substanțelor active, a metaboliților și a produșilor de degradare sau de reacție care pot să se depună în țesutul adipos (de exemplu, log pow ≥ 3 – a se vedea punctul 2.8 sau alte indicații referitoare la bioconcentrație) trebuie să fie determinate și raportate, în cazul în care nu s-a dovedit că este improbabilă o expunere care să determine o bioconcentrație.

Linie directoare pentru test

Testul trebuie efectuat în conformitate cu metoda 305 E a OCDE.

8.2.4.   Toxicitate acută pentru nevertebratele acvatice

Scopul testului

Testul permite stabilirea toxicității acute a substanței active pentru intervale de 24 și 48 de ore, exprimată sub formă de concentrație mediană efectivă (CE50) care duce la imobilizare și, în cazul în care este posibil, a concentrației celei mai ridicate care nu provoacă imobilizare.

Situații în care este necesar testul

Toxicitatea acută trebuie să se determine întotdeauna pentru Daphnia (de preferință, Daphnia magna). În cazul în care produsele de protecție a plantelor care conțin substanța activă trebuie să fie utilizate direct în sau pe apele de suprafață, trebuie să se comunice date suplimentare referitoare la cel puțin o specie reprezentativă din fiecare dintre următoarele grupe: insecte acvatice, crustacee acvatice (pe o specie care nu este înrudită cu Daphnia) și moluște acvatice.

Linie directoare pentru test

Testul trebuie efectuat în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda C 2.

8.2.5.   Toxicitate cronică pentru nevertebratele acvatice

Scopul testului

Testul permite stabilirea, în cazul în care este posibil, a valorilor CE50 privind efectele de imobilizare și de reproducere, precum și a concentrației celei mai ridicate care nu are niciun efect asupra mortalității sau reproducerii (CFEO) și a detaliilor cu privire la efectele observate.

Situații în care este necesar testul

Testul pe Daphnia și pe cel puțin o specie reprezentativă de insectă acvatică și o specie de moluscă gasteropodă acvatică este obligatoriu, cu excepția cazului în care s-a dovedit că o expunere continuă sau repetată este improbabilă.

Condiții de testare

Testul pe Daphnia trebuie să aibă o durată de 21 de zile.

Linie directoare pentru test

Testul trebuie să se efectueze în conformitate cu metoda 202 partea II a OCDE.

8.2.6.   Efecte asupra creșterii algelor

Scopul testului

Testul permite stabilirea valorilor pentru CE50 referitoare la creșterea și la rata de creștere, a valorilor CFEO și a detaliilor cu privire la efectele observate.

Situații în care este necesar testul

Eventualele efecte ale substanței active asupra creșterii algelor trebuie să se consemneze întotdeauna.

Pentru erbicide, testul trebuie să se realizeze pe o a doua specie dintr-un alt grup taxonomic.

Linie directoare pentru test

Testul trebuie efectuat în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda C 3.

8.2.7.   Efecte asupra organismelor vii din sedimente

Scopul testului

Testul va măsura efectele asupra supraviețuirii și dezvoltării (inclusiv a efectelor asupra apariției adulților din specia Chironomus), a valorilor CE50 corespunzătoare și a valorilor CFEO.

Situații în care este necesar testul

În cazul în care datele privind evoluția și comportamentul în mediu prevăzute la secțiunea 7 indică faptul că o substanță activă riscă să se distribuie și să persiste în sedimentele acvatice, se hotărăște, pe baza avizului unui expert, dacă trebuie să se realizeze un test de toxicitate acută sau cronică pentru sedimente. Avizul menționat anterior ia în considerare probabilitatea apariției unor efecte asupra nevertebratelor care trăiesc în sedimente, printr-o comparație a valorilor CE50 referitoare la toxicitatea la nevertebratele acvatice menționate la punctele 8.2.4 și 8.2.5 cu nivelele prevăzute ale substanței active în sedimente, rezultate din datele menționate în secțiunea 9 din anexa la Regulamentul (UE) nr. 545/2011.

Condiții de testare

Solicitantul trebuie să ceară, în prealabil, autorizarea autorităților competente privind natura și condițiile testului care urmează să se efectueze.

8.2.8.   Plante acvatice

Trebuie să se efectueze un test pe plantele acvatice pentru erbicide.

Solicitantul trebuie să ceară, în prealabil, autorizarea autorităților competente privind natura și condițiile testului care urmează să se efectueze.

8.3.   Efecte asupra artropodelor

8.3.1.   Albine

8.3.1.1.    Toxicitate acută

Scopul testului

Testul permite stabilirea valorilor DL50 privind toxicitatea acută orală sau de contact a substanței active.

Situații în care este necesar testul

Determinarea impactului potențial asupra albinelor este obligatorie, cu excepția cazului în care preparatele care conțin substanța activă sunt destinate exclusiv utilizării în situații în care expunerea albinelor este improbabilă, respectiv:

—	depozitarea produselor alimentare în spații închise;

—	tratarea nesistemică a semințelor;

—	preparatele nesistemice pentru împrăștierea îngrășămintelor pe sol;

—	tratamentele nesistemice prin înmuierea plantelor și a bulbilor repicați;

—	tratamentul plăgilor și al rănilor;

—	otrăvuri pentru rozătoare;

—	folosirea în seră fără polenizatori.

Linie directoare pentru test

Testul trebuie să se realizeze în conformitate cu Directiva 170 a OEMPP.

8.3.1.2.    Test de alimentare a ouălor de albine

Scopul testului

Testul permite obținerea de informații suficiente pentru evaluarea eventualelor riscuri pe care le prezintă produsul de protecție a plantelor pentru larvele de albine.

Situații în care este necesar testul

Testul trebuie să se realizeze în cazul în care substanța activă poate acționa ca regulator de creștere a insectelor, în cazul în care nu s-a stabilit că expunerea ouălor de albine este improbabilă.

Linie directoare pentru test

Testul trebuie să se realizeze în conformitate cu metoda ICPBR (de exemplu: P. A. Oomen, A. de Ruijter și J. van der Steen. Method for honeybee brood feeding tests with insect growth-regulating insecticides. Buletin OEMPP, volum 22, p. 613-616, 1992).

8.3.2.   Alte artropode

Scopul testului

Testul permite obținerea de informații suficiente pentru evaluarea toxicității (mortalitatea și efectele subletale) substanței active pentru anumite specii de artropode.

Situații în care este necesar testul

Determinarea efectelor asupra artropodelor terestre nețintă (de exemplu, prădători sau parazitoizi ai organismelor dăunătoare) este obligatorie. Informațiile obținute pentru aceste specii pot fi utilizate și pentru a indica toxicitatea potențială în ceea ce privește alte specii nețintă și care trăiesc în același mediu. Aceste informații sunt obligatorii pentru toate substanțele active, cu excepția cazului în care preparatele care conțin substanța activă sunt destinate exclusiv utilizării în situații în care nu sunt expuse artropodele nețintă, respectiv:

—	depozitarea produselor alimentare în spații închise;

—	tratamentul plăgilor și al rănilor;

—	otrăvuri pentru rozătoare.

Condiții de testare

Mai întâi, testul trebuie să se realizeze în laborator, pe substrat artificial (de exemplu, placă de sticlă sau de nisip de cuarț, după caz), cu excepția cazului în care alte teste pot demonstra probabilitatea efectelor adverse. În acest caz, se pot utiliza substraturi mai adecvate.

Se testează două specii tip sensibile, un parazitoid și un acarian prădător (de exemplu, Aphidius rhopalosiphi și Typhlodromus pyri). La acestea se adaugă două specii suplimentare care trebuie să fie adecvate utilizării prevăzute a substanței. În măsura în care este posibil și în cazul în care este necesar, acestea reprezintă celelalte două mari grupe funcționale, prădătorii care trăiesc în sol și prădătorii care trăiesc în frunziș. În cazul în care, la nivelul speciilor, se observă efecte care sunt adecvate utilizării preconizate pentru produs, se pot efectua alte teste în condiții seminaturale. Selectarea speciilor care sunt supuse testului este conformă cu propunerile formulate în Liniile directoare SETAC – Guidance document on regulatory testing procedures for pesticides with non-target arthropodes  (15). Testele vor folosi doze echivalente cu doza cea mai ridicată a aplicărilor recomandate pe teren.

Linie directoare pentru test

Testul trebuie să se efectueze în conformitate cu liniile directoare corespunzătoare care îndeplinesc cel puțin cerințele de testare prevăzute în Liniile directoare SETAC privind procedurile de testare reglementară a efectului pesticidelor asupra artropodelor nețintă (Guidance document on regulatory testing procedures for pesticides with non-target arthropodes).

8.4.   Efecte asupra râmelor

8.4.1.   Toxicitate acută

Scopul testului

Testul permite stabilirea valorii CL50 a substanței active cu privire la râme și, în măsura în care este posibil, a concentrației celei mai ridicate care nu provoacă mortalitate și a concentrației celei mai scăzute care provoacă 100 % mortalitate, și trebuie să precizeze efectele observate asupra morfologiei și comportamentului.

Situații în care este necesar testul

Determinarea efectelor asupra râmelor este obligatorie în cazul în care preparatele care conțin substanța activă sunt aplicate pe sol sau pot contamina solul.

Linie directoare pentru test

Testul trebuie efectuat în conformitate cu anexa la Regulamentul (CE) nr. 440/2008, metoda C 8, Toxicitatea la râme: test pe sol artificial.

8.4.2.   Efecte subletale

Scopul testului

Testul permite stabilirea CFEO, precum și a efectelor asupra creșterii, reproducerii și comportamentului.

Situații în care este necesar testul

În cazul în care expunerea continuă sau repetată a râmelor la substanța activă sau la cantități semnificative de metaboliți, de produși de degradare sau de reacție este previzibilă, pe baza modului de folosire propus pentru preparatele ce conțin substanța activă sau pe baza comportamentului și a transformării acesteia în sol (TD90 > 100 zile), este necesar avizul unui expert pentru a hotărî dacă determinarea efectelor subletale este utilă.

Condiții de testare

Testul trebuie să se realizeze pe Eisenia foetida.

8.5.   Efecte asupra microorganismelor din sol nețintă

Scopul testului

Testul permite obținerea de date suficiente pentru evaluarea impactului substanței active asupra activității microbiene din sol, reprezentată de transformarea azotului și mineralizarea carbonului.

Situații în care este necesar testul

Testul este obligatoriu în cazul în care preparatele care conțin substanța activă se aplică pe sol sau pot contamina solul în condiții de utilizare curentă. În cazul substanțelor active destinate utilizării în preparate care se folosesc la sterilizarea solurilor, studiile trebuie să aibă ca obiect determinarea ratelor de recuperare după tratament.

Condiții de testare

Solurile utilizate trebuie să fie soluri agricole proaspăt eșantionate. Locațiile din care provin nu trebuie să fi fost tratate, pe parcursul ultimilor doi ani precedenți, cu substanțe care pot modifica în mod considerabil diversitatea și nivelul populațiilor microbiene prezente altfel decât în mod tranzitoriu.

Linie directoare pentru test

Metodele SETAC de evaluare a transformării în mediu și a ecotoxicității pesticidelor

8.6.   Efecte asupra altor organisme nețintă (floră și faună) și despre care se presupune că au fost expuse unui risc

Este obligatoriu să se furnizeze un rezumat al datelor rezultate din testele preliminare efectuate pentru evaluarea activității biologice și a dozelor exploratoare, fie că sunt pozitive sau negative, de natură să ofere informații privind impactul eventual asupra altor specii nețintă (floră și faună), care să fie însoțit de o opinie critică privind certitudinea unui impact potențial asupra speciilor nețintă.

8.7.   Efecte asupra metodelor biologice de tratare a apelor uzate.

Este obligatoriu să se determine și să se consemneze efectele asupra metodelor biologice de tratare a apelor uzate în cazul în care utilizarea produselor de protecție a plantelor care conțin substanța activă poate avea efecte adverse asupra instalațiilor de tratare a apelor uzate.

9.   Rezumat și evaluare a secțiunilor 7-8

10.   Propuneri, inclusiv o justificare a propunerilor în materie de clasificare și etichetare a substanței active, în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 1272/2008

—	Pictogramă (pictograme)

—	Cuvinte de avertizare

—	Fraze de pericol

—	Fraze de securitate

11.   Un dosar conform celui menționat în partea A din anexa la Regulamentul (UE) nr. 545/2011, pentru un produs de protecție a plantelor reprezentativ

PARTEA B

MICROORGANISME, INCLUSIV VIRUSURI

Introducere

(i)

Substanțele active sunt definite la articolul 2 alineatul (2) din Regulamentul (CE) nr. 1107/2009 și cuprind substanțe chimice și microorganisme, inclusiv virusuri. Prezenta parte prevede cerințele de datele substanțelor active constituite din microorganisme, inclusiv virusuri. Termenul „microorganism” definit la articolul 3 din Regulamentul (CE) nr. 1107/2009 se aplică bacteriilor, ciupercilor, protozoarelor, virusurilor și viroizilor, dar nu se limitează la acestea.

(ii)

Pentru toate microorganismele specificate în cerere, ar trebui să se prezinte toate cunoștințele relevante și informațiile existente în literatura de specialitate. Informațiile cele mai importante și instructive se obțin prin caracterizarea și identificarea unui microorganism. Aceste informații se găsesc la secțiunile 1-3 (identitatea, proprietățile biologice și alte informații), pe baza cărora se poate realiza evaluarea efectelor asupra sănătății oamenilor și asupra mediului. Se solicită, de obicei, datele obținute recent din experimente toxicologice și/sau patologice pe animale de laborator, cu excepția cazului în care solicitantul poate să justifice, pe baza informațiilor anterioare, că utilizarea microorganismului, în condițiile propuse, nu are efecte dăunătoare asupra sănătății oamenilor și animalelor sau asupra apei freatice sau o influență inacceptabilă asupra mediului înconjurător.

(iii)

Până la acceptarea liniilor directoare specifice la nivel internațional, informațiile solicitate se obțin prin utilizarea liniilor directoare existente cu privire la teste, acceptate de autoritatea competentă (de exemplu, îndrumarul USEPA (16)); după caz, liniile directoare cu privire la teste, astfel cum sunt descrise în partea A din prezenta anexă, ar trebui să fie adaptate astfel încât să fie adecvate microorganismelor. Testele trebuie să includă microorganisme viabile și, după caz, neviabile, ca probă martor.

(iv)

În situațiile în care se efectuează teste, trebuie furnizată o descriere detaliată (specificație) a materialului utilizat și a impurităților acestuia, în conformitate cu punctul 1.4. Materialul supus testării trebuie să fie în conformitate cu specificația ce se va utiliza în cursul fabricării preparatelor ce urmează a fi autorizate. În cazul în care în studiile efectuate se utilizează microorganisme produse în laborator sau într-o instalație pilot, studiile trebuie repetate cu microorganismele rezultate din producție, cu excepția cazului în care se poate demonstra că materialul utilizat la teste este în esență același în sensul testării și evaluării.

(v)	În cazul în care microorganismul a fost modificat genetic, trebuie să se prezinte o copie a evaluării datelor privind riscul pentru mediu, în conformitate cu dispozițiile articolului 48 din Regulamentul (CE) nr. 1107/2009.

(vi)	După caz, datele se analizează prin metode statistice corespunzătoare. Se prezintă toate detaliile analizei statistice (de exemplu, toate estimările valorii punctului se prezintă împreună cu intervalele de încredere sau se indică valorile „p” exacte în locul mențiunii semnificativ/nesemnificativ).

(vii)

Pentru studiile în care administrarea acoperă o anumită perioadă de timp, administrarea ar trebui făcută, de preferință, prin utilizarea unui singur lot de microorganisme, în cazul în care stabilitatea permite aceasta. În cazul în care în studii nu se utilizează mai mult de un lot de microorganisme, trebuie să se precizeze similaritatea diferitelor loturi. Ori de câte ori studiul implică administrarea de doze diferite, trebuie să se semnaleze relația dintre doză și efectul negativ.

(viii)

În cazul în care se cunoaște că acțiunea de protecție a plantelor se datorează efectului remanent al unei toxine/metabolit sau în cazul în care se anticipează reziduuri importante de toxine/metaboliți care nu au legătură cu efectul substanței active, trebuie să se prezinte un dosar pentru toxină/metabolit, în conformitate cu condițiile din partea A la prezenta anexă.

1.   Identitatea microorganismului

Procesul de identificare și caracterizare a microorganismului oferă cele mai importante informații și este un punct cheie în luarea deciziilor.

1.1.   Solicitant

Trebuie să se specifice numele și adresa solicitantului, precum și numele, funcția, numărul de telefon și de fax al persoanei de contact indicate.

În cazul în care, în plus, solicitantul are un birou, agent sau reprezentant în statul membru în care este depusă cererea de autorizare și, în cazul în care acesta este diferit, în statul membru raportor desemnat de Comisie, se indică numele și adresa biroului, ale agentului sau ale reprezentantului local, precum și numele, funcția, numărul de telefon și de fax ale persoanei de contact.

1.2.   Producători

Trebuie să se specifice numele și adresa producătorului sau producătorilor de microorganisme, precum și numele și adresa fiecărei instalații de producere a microorganismului. Trebuie să se specifice un sediu de contact (de preferință un sediu central de contact, cu nume, număr de telefon și de fax), în vederea oferirii informațiilor actualizate și pentru a răspunde la problemele ce pot apărea cu privire la tehnologia de producție, prelucrarea și calitatea produsului (inclusiv, după caz, la loturile individuale). În cazul în care, în urma autorizării microorganismului, există modificări ale sediului sau numărului producătorilor, informațiile solicitate trebuie notificate din nou Comisiei și statelor membre.

1.3.   Denumirea și descrierea speciei, caracterizarea tulpinii

(i)	Se recomandă ca microorganismul să fie depus într-o colecție de culturi recunoscută pe plan internațional și să i se aloce un număr de acces, informații care trebuie prezentate.

(ii)

Fiecare microorganism care este specificat în cerere se identifică și se denumește la nivel de specie. Trebuie să se specifice denumirea științifică și grupa taxonomică, adică familia, genul, specia, tulpina, serotipul, patovarul sau orice altă denumire relevantă pentru organism. Trebuie să se specifice dacă microorganismul: — este caracteristic sau nu speciei pentru domeniul de aplicare prevăzut; — este tulpină sălbatică; — este rezultatul unei mutații spontane sau induse; — a fost modificat prin utilizarea metodelor descrise în partea 2 din anexa IA și anexa IB la Directiva 2001/18/CE a Parlamentului European și a Consiliului (17). În ultimele două cazuri, trebuie să se specifice toate diferențele dintre micoorganismul modificat și tulpina sălbatică parentală.

(iii)

Se recomandă utilizarea celor mai bune tehnologii existente pentru identificarea și caracterizarea microorganismului la nivel de tulpină. Trebuie să se specifice metodele de testare și criteriile utilizate pentru identificare (de exemplu, identificarea morfologică, biochimică, serologică, moleculară).

(iv)	Trebuie să se precizeze denumirea comună sau cea alternativă și denumirile ieșite din uz, precum și numele de cod utilizate în timpul dezvoltării, în cazul în care există.

(v)	Se indică afinitățile cu agenții patogeni cunoscuți.

1.4.   Specificarea materialului utilizat pentru fabricarea preparatelor

1.4.1.   Conținutul de microorganisme

Trebuie să se precizeze conținutul minim și maxim de microorganism din materialul utilizat le fabricarea produselor formulate. Conținutul se exprimă în unități specifice, de exemplu, numărul de unități active/unitate de volum sau greutate sau în orice alt mod relevant pentru microorganism.

În cazul în care informațiile oferite se referă la un sistem pilot de producție, informațiile solicitate trebuie prezentate din nou Comisiei și statelor membre după stabilirea metodelor și normelor de producție la scară industrială, în cazul în care modificările din procesul de producție conduc la modificarea purității specificate.

1.4.2.   Conținutul de impurități, aditivi și microorganisme de contaminare și identitatea respectivelor elemente

Este de dorit ca produsele de protecție a plantelor să nu conțină contaminanți (inclusiv microorganisme contaminante), dacă acest lucru este posibil. Nivelul și natura contaminanților acceptabili se estimează de către autoritatea competentă în vederea evaluării riscurilor.

În cazul în care este posibil sau oportun, trebuie să se precizeze identitatea și conținutul maxim al tuturor microorganismelor contaminante, exprimate în unități specifice. Acolo unde este posibil, trebuie să se ofere informații privind identitatea, conform dispozițiilor de la punctul 1.3 din partea B din prezenta anexă.

Metaboliții relevanți (susceptibili să prezinte un risc pentru sănătatea oamenilor și/sau pentru mediul înconjurător), despre care se știe că sunt formați de microorganism, se identifică și se caracterizează în diferite stări sau etape de dezvoltare a microorganismelor [a se vedea punctul (viii) din introducerea la prezenta parte].

Dacă este relevant, trebuie să se prezinte informații amănunțite cu privire la toate componentele, cum ar fi condensatele, mediul de cultură etc.

În cazul impurităților chimice care pot afecta sănătatea oamenilor și/sau mediul înconjurător, trebuie să se specifice identitatea și conținutul maxim, exprimat în unități specifice.

În cazul aditivilor, trebuie să se precizeze identitatea și conținutul în g/kg.

Trebuie să se prezinte informațiile referitoare la identitatea substanțelor chimice (de exemplu, aditivi), conform dispozițiilor de la punctul 1.10 din partea A din prezenta anexă.

1.4.3.   Profilul analitic al loturilor

Dacă este cazul, trebuie să se prezinte datele prevăzute la punctul 1.11 din partea A din prezenta anexă, exprimate în unități specifice.

2.   Proprietăți biologice ale microorganismului

2.1.   Istoricul microorganismului și al utilizărilor acestuia. Apariția naturală și repartizarea geografică

Se prezintă elementele cunoscute despre microorganism, constând în cunoștințele adecvate existente cu privire la acesta.

2.1.1.   Istoric

Trebuie să se prezinte istoricul micoorganismului și al utilizării acestuia (proiecte de testare/cercetare sau utilizare comercială).

2.1.2.   Originea și prezența în natură

Trebuie să se precizeze regiunea geografică și locul în ecosistem (de exemplu, planta gazdă, animalul gazdă sau solul din care a fost izolat microorganismul). Se indică metoda de izolare a microorganismului. Se prezintă răspândirea naturală a microorganismului în mediul relevant, la nivel de tulpină, dacă este posibil.

În cazul unui mutant sau al unui microorganism modificat genetic, ar trebui să se ofere informații detaliate cu privire la producerea și izolarea acestuia și la mijloacele prin care acesta se poate distinge clar de tulpina sălbatică parentală.

2.2.   Informații privind organismul (organismele) vizat(e)

2.2.1.   Descrierea organismului (organismelor) vizat(e)

După caz, trebuie să se prezinte detalii despre organismele dăunătoare împotriva cărora este asigurată protecția.

2.2.2.   Mod de acțiune.

Se indică modul principal de acțiune. În legătură cu modul de acțiune, se precizează dacă microorganismul produce o toxină cu efect rezidual asupra organismului țintă. În acest caz, se descrie modul de acțiune al toxinei.

Dacă este cazul, se oferă informații cu privire la locul de infectare și modul de intrare în organismul țintă și fazele susceptibile ale acestuia. Se prezintă rezultatele tuturor studiilor experimentale.

Se precizează modul în care poate avea loc asimilarea microorganismului sau a metaboliților acestuia (în special a toxinelor) (de exemplu, prin contact, prin ingestie, prin inhalare). Trebuie specificat, de asemenea, dacă microorganismul sau metaboliții acestuia sunt translocați sau nu în plantă și, după caz, modul în care are loc această translocare.

În cazul producerii unui efect patogen asupra organismului țintă, se indică doza infectantă (doza necesară pentru a provoca infectarea speciilor țintă, cu efectul dorit) și capacitatea de transmitere [posibilitatea de răspândire a microorganismului în populația țintă, dar și de la o specie țintă la altă specie (țintă)] după utilizarea în condițiile propuse.

2.3.   Intervalul de specificitate al gazdei și efectele asupra speciilor, altele decât organismul țintă dăunător

Se prezintă toate informațiile disponibile cu privire la efectele asupra organismelor nețintă din aria posibilă de răspândire. Se indică răspândirea organismelor nețintă care sunt fie strâns înrudite cu specia țintă, fie sunt expuse în mod special.

Se specifică orice constatare cu privire la efectul toxic al substanței active sau al produselor sale metabolice asupra oamenilor sau animalelor, cu privire la capacitatea organismului de a coloniza sau invada oameni sau animale (inclusiv indivizi cu imunodepresie) și cu privire la gradul de patogenitate. Se specifică orice constatare cu privire la posibilitatea ca substanța sau produșii acesteia să irite pielea, ochii sau organele respiratorii ale oamenilor sau ale animalelor și să fie alergenică în contact cu pielea sau când este inhalată.

2.4.   Stadii de dezvoltare/ciclu de viață al microorganismului

Trebuie să se prezinte informațiile privind ciclul biologic al microorganismului, simbioza, parazitismul, concurenții, prădătorii descriși etc., inclusiv organismele gazdă, precum și vectorii pentru virusuri.

Trebuie să se precizeze timpul de generare și tipul reproducerii microorganismului.

Trebuie oferite informațiile privind perioadele de inactivitate și perioada de supraviețuire a microorganismului, virulența și potențialul său infecțios.

Trebuie să se indice potențialul microorganismului de a produce metaboliți, inclusiv toxine, care prezintă risc pentru sănătatea oamenilor și/sau pentru mediul înconjurător, în diferite etape de dezvoltare a acestuia după eliberare.

2.5.   Natura infecțioasă, capacitatea de dispersie și de colonizare

Trebuie să se prezinte persistența microorganismului și informațiile referitoare la ciclul biologic al acestuia în condițiile tipice ale mediului de utilizare. În afară de aceasta, trebuie să se precizeze sensibilitățile speciale ale microorganismului la anumite componente ale mediului (de exemplu, lumina UV, solul, apa).

Trebuie să se specifice condițiile de mediu (temperatura, pH, umiditatea, condiții de hrană etc.) necesare pentru supraviețuirea, reproducerea, colonizarea și eficacitatea microorganismului, precum și pentru capacitatea sa distructivă (inclusiv asupra țesuturilor umane). Se indică prezența factorilor de virulență specifici.

Trebuie să se determine intervalul de temperaturi în care se dezvoltă microorganismul, care să includă temperaturile minimă, maximă și optimă. Aceste informații au o valoare deosebită pentru inițierea studierii efectelor asupra sănătății umane (secțiunea 5).

Mai trebuie să se precizeze efectele posibile asupra stabilității toxinelor respective ale unor factori ca temperatura, lumina UV, pH și ale prezenței anumitor substanțe.

Trebuie să se prezinte informații cu privire la căile posibile de răspândire a microorganismului (pe calea aerului sub formă de particule de praf sau aerosoli, cu organismele gazdă drept vectori etc.), în condiții tipice de mediu relevante pentru utilizare.

2.6.   Legături cu agenți patogeni vegetali, animali sau umani cunoscuți

Trebuie să se indice existența posibilă a uneia sau mai multor specii din genul microorganismelor active și/sau, după caz, contaminante, cunoscute a fi agenți patogeni pentru oameni, animale, culturi sau alte specii nețintă și tipul maladiei provocate de acestea. Se precizează dacă se poate diferenția clar microorganismul activ de speciile patogene și, dacă acest lucru este posibil, metodele prin care se poate realiza diferențierea.

2.7.   Stabilitate genetică și factori care o pun în pericol

După caz, trebuie să se prezinte informații cu privire la stabilitatea genetică (de exemplu, rata mutației trăsăturilor aferente modului de acțiune sau de asimilare a materialului genetic exogen) în condițiile de mediu pentru utilizarea propusă.

Mai trebuie oferite informații cu privire la capacitatea microorganismului de a transfera materialul genetic la alte organisme, precum și la capacitatea acestuia de a fi patogen pentru plante, animale sau om. În cazul în care microorganismul poartă elemente genetice suplimentare relevante, se indică stabilitatea trăsăturilor codificate.

2.8.   Informații privind producerea metaboliților (în special a toxinelor)

În cazul în care alte tulpini, care aparțin aceleiași specii microbiene ca și tulpina specificată în cerere, produc metaboliți (în special toxine) cu efecte inacceptabile asupra sănătății oamenilor și/sau asupra mediului în timpul utilizării și după utilizare, trebuie să se prezinte natura și structura acestei substanțe, prezența acesteia în interiorul sau în exteriorul celulei și stabilitatea acesteia, modul de acțiune al acesteia (inclusiv factorii interni și externi ai microorganismului, necesari acțiunii acestuia), precum și efectele acesteia asupra oamenilor, animalelor și altor specii nețintă.

Trebuie să se descrie condițiile în care microorganismul produce metabolitul (metaboliții) [în special toxina (toxinele)].

Se prezintă toate informațiile disponibile cu privire la mecanismul prin care microorganismele reglează producerea acestui (acestor) metabolit (metaboliți).

Se prezintă toate informațiile disponibile cu privire la influența metaboliților produși asupra modului de acțiune al microorganismului.

2.9.   Antibiotice și alți agenți antimicrobieni

Multe microorganisme produc substanțe antibiotice. Trebuie să se evite interferența cu antibioticele utilizate în medicina umană și veterinară în toate etapele de dezvoltare a unui produs microbian de protecție a plantelor.

Trebuie să se ofere informații cu privire la rezistența sau sensibilitatea microorganismului la antibiotice sau alți agenți antimicrobieni, în special stabilitatea genelor care codifică rezistența la antibiotice, cu excepția cazului în care se poate demonstra că microorganismul nu are efecte dăunătoare asupra sănătății oamenilor sau animalelor sau că acesta nu poate să-și transfere rezistența față de antibiotice sau alți agenți antimicrobieni.

3.   Informații complementare privind microorganismul

Introducere

(i)	Informațiile prezentate trebuie să descrie utilizările curente și prevăzute pentru preparatele care conțin microorganismul, precum și doza și modul de utilizare pentru acestea.

(ii)	Informațiile oferite trebuie să specifice metodele uzuale care trebuie urmate și precauțiile care trebuie luate la manipularea, depozitarea și transportul microorganismului.

(iii)

Studiile, datele și informațiile prezentate trebuie să demonstreze că măsurile propuse pentru situații de urgență sunt corespunzătoare.

(iv)	Informațiile și datele menționate sunt necesare pentru fiecare microorganism, cu excepția cazului în care există alte dispoziții.

3.1.   Funcție

Trebuie să se specifice funcția biologică dintre următoarele:

—	controlul bacteriilor;

—	controlul ciupercilor;

—	controlul insectelor;

—	controlul acarienilor;

—	controlul moluștelor;

—	controlul nematodelor;

—	controlul buruienilor;

—	altele (trebuie specificate).

3.2.   Domeniul de utilizare preconizat

Trebuie să se specifice domeniul (domeniile) de utilizare, existent(e) sau propus(e), pentru preparatele care conțin microorganismul, dintre următoarele:

—	utilizarea pe câmp: agricultură, horticultură, silvicultură și viticultură;

—	culturi protejate (de exemplu, sere);

—	culturi ornamentale;

—	controlul buruienilor pe suprafețele necultivate;

—	grădinărit de casă;

—	plante de casă;

—	produse depozitate;

—	altele (se specifică).

3.3.   Culturi sau produse protejate sau tratate

Trebuie să se prezinte utilizările existente și prevăzute pentru culturi, loturi de culturi, plante sau produse din plante protejate.

3.4.   Metoda de producție și controlul calității

Trebuie să se prezinte informații complete cu privire la procesul de producție în vrac a microorganismului.

Solicitantul trebuie să asigure un control permanent al calității atât pentru procedeul/procesul de producție, cât și pentru produs. Se monitorizează în special apariția unor modificări spontane ale caracteristicilor importante ale microorganismului și a prezenței/absenței unor contaminanți semnificativi. Se prezintă criteriile de asigurare a calității producției.

Trebuie să se descrie și să se precizeze metodele utilizate pentru asigurarea unui produs uniform și metodele de analiză pentru standardizarea, întreținerea și puritatea microorganismului (de exemplu, analiza de risc și puncte de control decisiv).

3.5.   Informații privind apariția sau posibilitatea dezvoltării unei rezistențe la organismul (organismele) vizat(e)

Trebuie să se prezinte informațiile disponibile cu privire la posibilitatea apariției rezistenței sau a rezistenței încrucișate a organismului (organismelor) țintă. În cazul în care acest lucru este posibil, se descriu strategiile corespunzătoare de gestionare.

3.6.   Metode de prevenire a pierderii virulenței stocului sursă al microorganismului

Trebuie să se prezinte metodele de prevenire a pierderii virulenței inoculatorilor.

În afară de aceasta, trebuie să se descrie orice metodă, dacă există, care ar putea preveni pierderea efectelor microorganismului asupra speciilor țintă.

3.7.   Metode și precauții recomandate în materie de manipulare, depozitare și transport sau în caz de incendiu

Se furnizează o fișă de date de securitate pentru fiecare microorganism, în conformitate cu articolul 31 din Regulamentul (CE) nr. 1907/2006.

3.8.   Proceduri de distrugere sau decontaminare

În multe cazuri, procedeul preferat sau unic de evacuare sigură a microorganismelor, materialelor contaminate sau ambalajelor contaminate este cel de incinerare controlată într-un incinerator autorizat.

Trebuie descrise, în întregime, metodele de evacuare sigură a microorganismului sau, în cazul în care este necesar, de distrugere a acestuia înainte de evacuare și metodele de evacuare a ambalajelor și a materialelor contaminate. Trebuie prezentate date pentru aceste metode, care să demonstreze eficiența și securitatea acestora.

3.9.   Măsuri în caz de accident

Trebuie să se prezinte informații referitoare la procedeele prin care microorganismul este făcut inofensiv în mediu (de exemplu, apă sau sol) în cazul unui accident.

4.   Metode de analiză

Introducere

Dispozițiile din prezenta secțiune specifică doar metodele de analiză necesare pentru controlul și monitorizarea după înregistrare.

Monitorizarea după autorizare ar putea fi avută în vedere pentru toate domeniile de evaluare a riscului. Acest lucru este valabil, în special, atunci când se au în vedere pentru autorizare (tulpini de) microorganisme care nu sunt proprii ariei de aplicare prevăzute. Pentru metodele de analiză utilizate în scopul obținerii datelor prevăzute de prezentul regulament sau în alte scopuri, solicitantul trebuie să prezinte justificarea metodei utilizate; în cazul în care este necesar, se va elabora un îndrumar separat pentru aceste metode, pe baza acelorași condiții ca cele aplicabile metodelor de control și monitorizare după autorizare.

Trebuie să se prezinte descrierea acestor metode, care să cuprindă detalii cu privire la aparatura, materialele și condițiile utilizate. Trebuie să se semnaleze posibilitatea de aplicare a unor metode recunoscute pe plan internațional.

În măsura în care este practic posibil, aceste metode trebuie să utilizeze modul de abordare cel mai simplu, să determine un cost minim și să necesite aparatură accesibilă.

Se solicită, de asemenea, date referitoare la specificitate, linearitate, acuratețe și repetabilitate, astfel cum sunt definite la punctele 4.1 și 4.2 din prezenta anexă, pentru metodele utilizate la analiza microorganismelor și a reziduurilor acestora.

În această secțiune sunt valabile următoarele definiții:

Impurități, metaboliți, metaboliți relevanți, reziduuri	Conform definițiilor din Regulamentul (CE) nr. 1107/2009
Impuritate relevantă	Impuritățile definite mai sus care prezintă interes pentru sănătatea oamenilor sau a animalelor și/sau pentru mediu

La cerere, trebuie să se prezinte următoarele probe:

(i)	probe din microorganismul astfel cum a fost produs;

(ii)	etaloane pentru analiza metaboliților relevanți (în special toxine) și a tuturor celorlalte componente incluse în definiția reziduului;

(iii)

în cazul în care există, probe ale substanțelor de referință pentru impuritățile relevante.

4.1.   Metode de analiză a microorganismului astfel cum a fost produs

—	Metode de identificare a microorganismului

—	Metode de obținere a informațiilor cu privire la posibila variabilitate a băncii de semințe/microorganismului activ

—	Metode de diferențiere a unui mutant al microorganismului din tulpina sălbatică parentală

—	Metode de stabilire a purității băncii de semințe din care se obțin loturile și metodele pentru controlul acestei purități

—	Metode de determinare a conținutului de microorganism în materialul obținut, care este utilizat la producerea preparatelor și metodele care să indice controlul microorganismelor contaminante la un nivel acceptabil

—	Metode de determinare a impurităților relevante în materialul obținut

—	Metode de verificare a absenței și de cuantificare (în limite specifice determinării) a prezenței posibile a agenților patogeni pentru om și mamifere

—	Metode pentru determinarea stabilității la depozitare și a termenului de valabilitate al microorganismului, după caz

4.2.   Metode de determinare și cuantificare a reziduurilor (viabile sau nu)

din:

—	microorganism(e) activ(e);

—	metaboliți relevanți (în special toxine),

pe și/sau în cultură, în alimente și hrana pentru animale, în țesuturile și în fluidele organismului animal și uman, în sol, în apă (inclusiv în apa potabilă, apa freatică și apa de suprafață) și în aer, după caz.

Se includ, de asemenea, metode de analiză pentru determinarea cantității și activității produselor proteice, de exemplu, prin analizarea culturilor exponențiale și a lichidelor supernatante ale culturilor într-o bioanaliză de celulă animală.

5.   Efecte asupra sănătății oamenilor

Introducere

(i)	Informațiile existente referitoare la proprietățile microorganismului și organismelor echivalente (secțiunile 1-3), inclusiv fișele medicale și de sănătate, pot fi suficiente pentru a se decide dacă microorganismul poate avea efecte (infecțioase/patogene/toxice) asupra sănătății oamenilor.

(ii)

Informațiile oferite, împreună cu cele prezentate pentru unul sau mai multe preparate ce conțin microorganismul, trebuie să fie suficiente pentru a permite o evaluare a riscurilor pentru om, legate direct și/sau indirect de manipularea și utilizarea produselor de protecție a plantelor care conțin microorganismul și a riscului pentru persoanele care manipulează produsele tratate, precum și a riscului pentru oameni datorită urmelor reziduale sau a contaminanților ce rămân în alimente sau apă. În plus, informațiile trebuie să fie suficiente pentru: — a permite luarea unei decizii privind autorizarea sau respingerea microorganismului; — a specifica condițiile sau restricțiile corespunzătoare asociate oricărei autorizări; — specificarea frazelor referitoare la risc și la siguranță (odată introduse), pentru protecția oamenilor, a animalelor și a mediului, care trebuie incluse pe ambalaje (recipiente); — identificarea măsurilor de prim ajutor relevante, precum și a diagnosticului și a măsurilor terapeutice corespunzătoare care trebuie urmate în cazul unei infecții sau al altui efect advers la om.

(iii)

Se semnalează toate efectele descoperite în timpul investigațiilor. De asemenea, trebuie efectuate investigațiile care ar putea fi necesare pentru evaluarea mecanismului probabil implicat și pentru evaluarea importanței acestor efecte.

(iv)	Pentru toate studiile trebuie să se semnaleze doza efectivă realizată în unități de formare a unei colonii pe kilogram-corp (cfu/kg), precum și în alte unități specifice.

(v)

Evaluarea microorganismului se realizează pe niveluri. Primul nivel (nivelul I) include informațiile de bază existente și studiile de bază, care trebuie să fie realizate pentru toate microorganismele. Va fi necesară aprecierea specialiștilor pentru a decide cu privire la programul de testare corespunzător de la caz la caz. De obicei, se solicită datele obținute recent în urma experimentărilor toxicologice și/sau patologice pe animale de laborator, cu excepția cazului în care solicitantul poate justifica, pe baza informațiilor anterioare, că utilizarea microorganismului în condițiile prevăzute nu are efecte dăunătoare asupra sănătății oamenilor și animalelor. Până la acceptarea liniilor directoare specifice la nivel internațional, informațiile solicitate se obțin cu ajutorul liniilor directoare existente pentru teste (de exemplu, liniile directoare USEPA OPPTS). În cazul în care testele de la nivelul I indică efecte adverse, trebuie realizate studiile de la nivelul II. Tipul studiului efectuat depinde de efectele observate în studiile de la nivelul I. Înainte de realizarea acestor studii, solicitantul cere acordul autorităților competente cu privire la tipul studiului ce urmează a fi efectuat.

NIVELUL I

5.1.   Informații de bază

Sunt necesare informații de bază cu privire la potențialul microorganismului de a provoca efecte adverse, cum ar fi capacitatea de colonizare, capacitatea de a produce daune și toxine, precum și alți metaboliți relevanți.

5.1.1.   Date medicale

În cazul în care sunt disponibile și fără a aduce atingere dispozițiilor articolului 10 din Directiva 98/24/CE, trebuie să fie prezentate datele și informațiile practice importante pentru recunoașterea simptomelor de infecție sau patogenitate și privind eficacitatea primelor îngrijiri și a măsurilor terapeutice. După caz, se studiază și se indică eficacitatea potențialelor antidoturi. După caz, trebuie să se indice metodele de distrugere sau de inactivare a microorganismului (a se vedea punctul 3.8).

Datele și informațiile relevante referitoare la efectele expunerii umane, dacă există și au calitatea necesară, au o valoare deosebită în confirmarea validității extrapolărilor realizate și a concluziilor la care s-a ajuns cu privire la organele țintă, virulența și caracterul reversibil al efectelor adverse. Aceste date pot fi obținute după o expunere accidentală sau profesională.

5.1.2.   Supravegherea medicală a personalului instalațiilor de producție

Trebuie să se prezinte rapoartele disponibile referitoare la programele de supraveghere a igienei muncii, susținute de informații detaliate cu privire la concepția programului și la expunerea la microorganism. Dacă este posibil, aceste rapoarte includ date privind mecanismul de acțiune al microorganismului. Aceste rapoarte ar trebui, în cazul în care este fezabil, să includă date despre persoanele expuse de la instalațiile de producție sau după utilizarea microorganismului (de exemplu, în testele de eficacitate).

Se acordă o atenție deosebită persoanelor cu susceptibilitate crescută, de exemplu, în condiții de boli preexistente, medicație, imunitate compromisă, sarcină sau alăptare.

5.1.3.   Observații privind sensibilizarea/alergenicitatea, după caz

Trebuie să se prezinte informații referitoare la sensibilizarea și răspunsul alergenic al lucrătorilor, inclusiv lucrătorii de la instalațiile de fabricație, lucrătorii din agricultură și din cercetare expuși la microorganism, care să includă, după caz, detalii cu privire la incidențe și hipersensibilitate și la sensibilizarea cronică. Informațiile oferite includ detalii cu privire la frecvența, nivelul și durata expunerii, simptomele observate și alte observații clinice relevante. Se semnalează dacă lucrătorii au fost supuși la teste alergologice sau au fost interogați cu privire la simptomele alergenice.

5.1.4.   Observații directe, de exemplu, cazuri clinice

Trebuie să se prezinte semnalările existente în literatura accesibilă referitoare la microorganism sau la membrii strâns înrudiți din grupa taxonomică (referitor la cazuri clinice), fie din reviste de specialitate, fie din rapoartele oficiale, împreună cu semnalări ale studiilor de urmărire întreprinse. Aceste semnalări au o valoare deosebită și conțin o descriere completă a naturii, nivelului și duratei expunerii, precum și a simptomelor clinice observate, a măsurilor de prim ajutor și terapeutice aplicate și a măsurătorilor și observațiilor efectuate. Informațiile sub formă de rezumat au o valoare restrânsă.

În cazul în care există studii realizate pe animale, semnalările referitoare la cazurile clinice pot avea o valoare deosebită în confirmarea validității interpretărilor, de la datele referitoare la animale la om, și în identificarea efectelor adverse neprevăzute care sunt specifice ființelor umane.

5.2.   Studii de bază

Pentru a face posibilă interpretarea corectă a rezultatelor obținute, este deosebit de important ca metodele recomandate să fie relevante cu privire la sensibilitatea speciei, calea de administrare etc. și relevante din punct de vedere biologic și toxicologic. Modul de administrare a microorganismului testat depinde de căile principale de expunere a ființelor umane.

Pentru a evalua efectele pe termen mediu și lung, după expunerea acută, subacută sau semicronică la microorganisme, este necesar să se facă uz de variantele prevăzute în liniile directoare OCDE, pentru a se extinde durata studiilor în cauză cu o perioadă de recuperare (după care urmează a se realiza o examinare macroscopică și microscopică completă, inclusiv o explorare a microorganismelor din țesuturi și organe). Aceasta facilitează interpretarea anumitor efecte și oferă posibilitatea de a se recunoaște contagiozitatea și/sau patogenitatea, care la rândul lor ajută la luarea deciziilor cu privire la necesitatea realizării studiilor pe termen lung (carcinogenitate etc., a se vedea punctul 5.3), și în cazul în care este necesară sau nu realizarea studiilor cu privire la reziduuri (a se vedea punctul 6.2).

5.2.1.   Sensibilizarea  (18)

Scopul testului

Testul va oferi suficiente informații pentru evaluarea potențialului microorganismului de a provoca reacții de sensibilizare prin inhalare, precum și prin expunere dermică. Trebuie să se realizeze un test maximal.

Situații în care este necesar testul  (19)

Trebuie semnalate informațiile cu privire la sensibilizare.

5.2.2.   Toxicitatea acută, patogenitatea și contagiozitatea

Studiile, datele și informațiile ce urmează a fi prezentate și evaluate trebuie să fie suficiente pentru a permite identificarea efectelor în urma expunerii unice la microorganism, în special pentru a se stabili sau indica următoarele:

—	toxicitatea, patogenitatea și contagiozitatea microorganismului;

—	evoluția în timp și caracteristicile efectelor cu toate detaliile referitoare la modificările de comportament și posibilele modificări anatomopatologice macroscopice, evidențiate post mortem;

—	după caz, modul acțiunii toxice;

—	pericolele relative în legătură cu diferitele căi de expunere; și

—	analize de sânge pe toată durata studiilor, pentru a se evalua eliminarea microorganismului.

Efectele toxice/patogene acute pot fi însoțite de contagiozitate și/sau alte efecte pe termen lung care nu pot fi observate imediat. Având în vedere evaluarea stării de sănătate, este, prin urmare, necesar să se întreprindă studii cu privire la infecțiozitatea legată de administrarea orală, inhalarea și injectarea intraperitoneală/subcutanată a mamiferelor testate.

În timpul studiilor privind toxicitatea acută, patogenitatea și contagiozitatea, trebuie să se facă o estimare a eliminării microorganismului și/sau a toxinei active din organele considerate a fi relevante pentru examinarea microbiană (de exemplu, ficat, rinichi, splină, plămâni, creier, sânge și locul de administrare).

Observațiile ce urmează a fi făcute reflectă aprecierea științifică a specialiștilor și pot include titrarea microorganismului în toate țesuturile care pot fi afectate (de exemplu, care prezintă leziuni) și în organele principale: rinichi, creier, ficat, splină, plămâni, vezică urinară, sânge, ganglioni limfatici, tract gastrointestinal, timus, precum și la nivelul leziunilor la locul de inoculare la animalele decedate sau muribunde și la sacrificiul intermediar și final.

Informațiile obținute prin teste de toxicitate, patogenitate și contagiozitate acută au o valoare deosebită în evaluarea pericolelor care pot apărea în situații de accident și a riscurilor pentru utilizatori datorită expunerii la reziduurile posibile.

5.2.2.1.    Toxicitate, patogenitate și infecțiozitate acută pe cale orală

Situații în care este necesar testul

Trebuie semnalate toxicitatea acută, patogenitatea și contagiozitatea la nivel oral ale microorganismului.

5.2.2.2.    Toxicitate, patogenitate și infecțiozitate acută prin inhalare

Situații în care este necesar testul

Trebuie semnalate toxicitatea acută (20), patogenitatea și contagiozitatea prin inhalare ale microorganismului.

5.2.2.3.    Doză unică intraperitoneală/subcutanată

Testul intraperitoneal/subcutanat este considerat drept o analiză foarte sensibilă pentru evidențierea, în special, a contagiozității.

Situații în care este necesar testul

Injectarea peritoneală este necesară întotdeauna, pentru toate microorganismele. Totuși, specialiștii pot decide situațiile în care injectarea subcutanată este preferată injectării intraperitoneale, în cazul în care temperatura maximă pentru dezvoltare și multiplicare este mai mică de 37 °C.

5.2.3.   Studii de genotoxicitate

Situații în care este necesar testul

În cazul în care microorganismul produce exotoxine conform definiției de la punctul 2.8, atunci trebuie să se testeze și genotoxicitatea toxinelor respective și a altor metaboliți relevanți din mediul de cultură. Aceste teste cu privire la toxine și metaboliți se realizează, în măsura posibilităților, cu substanțe chimice pure.

În cazul în care studiile de bază nu indică formarea de metaboliți toxici, specialiștii decid, pe baza relevanței și validității datelor de bază, efectuarea de studii referitoare la microorganism. În cazul unui virus, trebuie să se discute riscul mutagenezei prin inserție în celulele mamiferelor sau riscul carcinogenezei.

Scopul testului

Aceste studii prezintă interes pentru:

—	determinarea potențialului genotoxic;

—	identificarea timpurie a agenților cancerigeni genotoxici;

—	elucidarea mecanismului de acțiune a unor agenți cancerigeni.

Este important să se adopte un mod de abordare flexibil, în care realizarea unor teste suplimentare să depindă de interpretarea rezultatelor din fiecare etapă.

Condiții de testare  (21)

Genotoxicitatea microorganismelor celulare se va studia după fragmentarea celulelor, dacă este posibil. Se recomandă să se justifice metoda utilizată pentru pregătirea probelor.

Genotoxicitatea virusurilor se studiază în condiții de carantină.

5.2.3.1.    Studii in vitro

Situații în care este necesar testul

Trebuie să se prezinte rezultatele testelor de mutagenitate in vitro (analiza bacteriană pentru mutația genelor, test de clastogenicitate în celulele mamiferelor și test pentru mutația genelor în celulele mamiferelor).

5.2.4.   Studii pe culturi celulare

Aceste informații trebuie prezentate pentru microorganismele cu replicare intracelulară, cxum ar fi virusuri, viroizi sau bacterii specifice și protozoare, cu excepția cazului în care informațiile de la secțiunile 1-3 demonstrează în mod clar nereplicarea microorganismului în organismele cu sânge cald. Se efectuează un studiu al culturilor celulare care se realizează pe culturi de celule sau țesuturi umane din organe diferite. Selecția poate avea în vedere organele țintă preconizate după infectare. În cazul în care nu se pot procura culturi de celule sau țesuturi umane din anumite organe, se pot utiliza culturi de celule sau țesuturi de la alte mamifere. În cazul virusurilor, capacitatea de interacțiune cu genomul uman este un aspect important.

5.2.5.   Informații privind toxicitatea și patogenitatea pe termen scurt

Scopul testului

Trebuie să fie concepute studii de toxicitate pe termen scurt care să ofere informații cu privire la cantitatea de microorganism care poate fi tolerată fără efecte toxice în condițiile studiului. Aceste studii oferă date utile cu privire la riscurile pentru cei ce manipulează și utilizează preparate care conțin microorganismul. În special, studiile pe termen scurt permit o înțelegere esențială a acțiunilor cumulate posibile ale microorganismului și a riscurilor pentru lucrătorii care pot fi expuși în mod intensiv. În plus, studiile pe termen scurt oferă informații utile pentru conceperea studiilor de toxicitate cronică.

Studiile, datele și informațiile care trebuie să fie oferite și evaluate trebuie să fie suficiente pentru a permite identificarea efectelor de după expunerea repetată la microorganism, în special pentru a se stabili sau indica în plus următoarele:

—	relația dintre doză și efectele adverse;

—	toxicitatea microorganismului, inclusiv, după caz, nivelul efectelor adverse neobservate pentru toxine;

—	organele vizate, după caz;

—	evoluția în timp și caracteristicile efectelor cu toate detaliile referitoare la modificările de comportament și posibilele modificări anatomopatologice macroscopice, evidențiate post mortem;

—	efectele toxice speciale și modificările patologice produse;

—	după caz, persistența și reversibilitatea anumitor efecte toxice observate în urma unei întreruperi a administrării;

—	în cazul în care este posibil, modul de acțiune toxică;

—	pericolul relativ în funcție de diferite căi de expunere.

În timpul studiului de toxicitate pe termen scurt, trebuie să se determine eliminarea microorganismului în organele principale.

Se includ investigațiile privind patogenitatea și contagiozitatea.

Situații în care este necesar testul

Trebuie să se prezinte toxicitatea pe termen scurt (minimum 28 zile) a microorganismului.

Trebuie să se justifice alegerea speciei testate. Alegerea duratei studiului depinde de datele privind toxicitatea acută și eliminarea microorganismului.

Este necesar ca specialiștii să decidă care este calea de administrare preferabilă.

5.2.5.1.    Efecte asupra sănătății la expunere repetată prin inhalare

Se consideră necesare informațiile cu privire la starea de sănătate după expunerea repetată prin inhalare, în special pentru evaluarea riscului în mediul de lucru. Expunerea repetată ar putea influența capacitatea de eliminare a microorganismului (de exemplu, rezistența) de către gazdă (om). În plus, trebuie să se prezinte o evaluare corespunzătoare a riscurilor de intoxicare după expunerea repetată la contaminanți, mediul de cultură, componentele preparatului și microorganism. Trebuie reținut faptul că produsele care intră în componența preparatului de protecție a plantelor pot influența toxicitatea și contagiozitatea microorganismului.

Situații în care este necesar testul

Se solicită informații privind contagiozitatea, patogenitatea și toxicitatea pe termen scurt (calea respiratorie) a microorganismului, cu excepția cazului în care informațiile oferite deja sunt suficiente pentru evaluarea efectelor asupra sănătății oamenilor. Acest lucru este valabil în cazul în care se demonstrează că materialul testat nu conține fracție inhalabilă și/sau nu se anticipează o expunere repetată.

5.2.6.   Tratament propus: prim ajutor, tratament medical

Trebuie să se prezinte măsurile de prim ajutor care trebuie utilizate în cazul unei infecții și în cazul contaminării ochilor.

Trebuie să se descrie pe larg toate regimurile terapeutice care se utilizează în cazul ingerării sau al contaminării ochilor și pielii. Trebuie să se furnizeze informațiile care se bazează pe experiența practică, eventual disponibilă, și, în alte cazuri, pe considerații teoretice, cum ar fi eficacitatea tratamentelor terapeutice înlocuitoare, în ultimă instanță.

Trebuie să se prezinte informații cu privire la rezistența la antibiotice.

(SFÂRȘITUL NIVELULUI I)

NIVELUL II

5.3.   Studii specifice asupra toxicității, patogenității și infecțiozității

În anumite cazuri, ar putea fi necesară realizarea unor studii suplimentare pentru a se clarifica efectele adverse asupra omului.

În special, în cazul în care rezultatele studiilor anterioare indică posibilitatea ca microorganismul să aibă efecte pe termen lung asupra sănătății, trebuie să se întreprindă studii privind toxicitatea, patogenitatea și contagiozitatea, carcinogenitatea și toxicitatea pentru reproducere. În afară de aceasta, în cazul în care se produce o toxină, trebuie să se efectueze studii cinetice.

Studiile necesare pot fi concepute pe bază individuală, luând în considerare parametrii specifici de examinat și obiectivele care trebuie să fie atinse. Înainte de realizarea acestor studii, solicitantul cere acordul autorităților competente cu privire la tipul studiului ce urmează a fi efectuat.

5.4.   Studii in vivo pe celule somatice

Situații în care este necesar testul

În cazul în care toate rezultatele studiilor in vitro sunt negative, trebuie să se facă alte teste, ținînd seama de informațiile relevante disponibile. Testul poate consta într-un studiu in vivo sau in vitro care utilizează un sistem de metabolizare diferit de cel/cele utilizat(e) anterior.

În cazul în care testul citogenetic in vitro este pozitiv, trebuie să se efectueze un test in vitro care să utilizeze celule somatice (analiza de metafază a măduvei osoase la rozătoare sau testul micronuclear la rozătoare).

În cazul în care unul dintre testele de mutație genetică in vitro este pozitiv, trebuie să se efectueze un test in vitro pentru a analiza sinteza neprogramată de ADN sau un „spot test” la șoarece.

5.5.   Genotoxicitate – studii in vivo asupra celulelor embrionare

Obiectul și condițiile testului

A se vedea punctul 5.4 din partea A.

Situații în care este necesar testul

Când rezultatele unui studiu in vitro pe celule somatice sunt pozitive, poate fi justificată testarea in vitro a efectelor asupra celulelor sexuale. Necesitatea efectuării acestor teste trebuie avută în vedere de la caz la caz, ținând seama de informațiile relevante disponibile care să includă utilizarea și expunerea anticipate. Testele corespunzătoare trebuie să permită examinarea interacțiunii cu ADN (de exemplu, teste de letalitate dominantă), determinarea posibilității de dezvoltare a efectelor ereditare și, în cazul în care este posibil, estimarea cantitativă a acestora. Se recunoaște că utilizarea studiilor cantitative ar trebui justificată temeinic, având în vedere complexitatea acestora.

(SFÂRȘITUL NIVELULUI II)

5.6.   Rezumatul toxicității, patogenității și infecțiozității pentru mamifere și evaluarea globală

Trebuie să se prezinte un rezumat cu toate datele și informațiile de la punctele 5.1-5.5 și care să includă o evaluare critică amănunțită a acestor date, în contextul criteriilor și liniilor directoare în materie de evaluare și de luare a deciziilor, cu trimitere specială la riscurile pentru om și animale care apar sau pot apărea și amploarea, calitatea și fiabilitatea bazei de date.

Trebuie să se explice posibilitatea implicațiilor pe care expunerea animalelor și a oamenilor le pot avea asupra vaccinării și a monitorizării serologice.

6.   Reziduurile din sau de pe produsele, alimentele și furajele tratate

Introducere

(i)

Informațiile oferite, împreună cu informațiile pentru unul sau mai multe preparate care conțin microorganismul, trebuie să fie suficiente pentru a permite o evaluare a riscului pentru om și/sau animale, ce apare datorită expunerii la microorganism și la urmele reziduale și metaboliții (toxinele) remanenți în/pe plante sau în/pe produsele din plante.

(ii)

În plus, informațiile trebuie să fie suficiente pentru: — a permite luarea unei decizii privind autorizarea sau respingerea microorganismului; — a specifica condițiile sau restricțiile corespunzătoare asociate oricărei autorizări; — stabilirea, după caz, a cantităților maxime de reziduuri, a intervalelor de pauză necesare pentru protejarea consumatorilor și a perioadelor de așteptare, pentru protejarea lucrătorilor care manipulează culturile și produsele tratate.

(iii)

Pentru evaluarea riscului care apare datorită reziduurilor, s-ar putea să nu fie necesare date experimentale cu privire la nivelurile de expunere la aceste reziduuri, în cazul în care se poate demonstra că microorganismul și metaboliții acestuia nu sunt periculoși pentru oameni la concentrațiile care ar putea apărea în urma utilizării autorizate. Această demonstrație se poate întemeia pe literatura de specialitate, pe experiența practică și pe informațiile prezentate la secțiunile 1, 2, 3 și 5.

6.1.   Persistența și probabilitatea multiplicării în sau pe culturi, alimente și hrana pentru animale

Trebuie să se prezinte o estimare argumentată a persistenței/competitivității microorganismului și a metaboliților secundari relevanți (în special toxine) în sau pe cultură în condițiile mediului înconjurător care predomină la și după utilizarea prevăzută, ținând seama, în special, de informațiile prevăzute la secțiunea 2.

În plus, în cerere se specifică în ce măsură și pe ce bază se afirmă că microorganismul poate (sau nu poate) să se multiplice în sau pe plantă sau în/pe produsul din plantă sau în timpul prelucrării materiilor prime.

6.2.   Informații suplimentare necesare

Consumatorii pot fi expuși la microorganisme pentru o perioadă importantă de timp, ca urmare a consumului de produse alimentare tratate; prin urmare, posibilele efecte asupra consumatorilor trebuie extrase din studii cronice sau semicronice, astfel încât să se poată stabili un grad final toxicologic, de exemplu, DZA, pentru gestionarea riscurilor.

6.2.1.   Reziduuri neviabile

Un microorganism neviabil este un microorganism care nu este capabil de replicare sau transfer al materialului genetic.

În cazul în care la punctele 2.4 și 2.5 s-au găsit cantități importante și persistente de microorganism sau de metaboliți produși, în special toxine, sunt necesare toate datele experimentale cu privire la reziduuri, conform dispozițiilor de la secțiunea 6 din partea A din prezenta anexă, în cazul în care se anticipează apariția, în sau pe alimente și hrana pentru animale tratate, a microorganismului și/sau a toxinelor acestuia în concentrații mai mari decât în condiții normale sau într-o stare fenotipică diferită.

În conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 1107/2009, concluzia referitoare la diferența dintre concentrațiile normale și concentrațiile ridicate în urma tratamentului cu microorganismul respectiv trebuie să se bazeze pe datele obținute experimental, nu pe extrapolări sau calcule efectuate pe baza modelelor.

Înainte de realizarea acestor studii, solicitantul cere acordul autorităților competente cu privire la tipul studiului ce urmează a fi efectuat.

6.2.2.   Reziduuri viabile

În cazul în care informațiile prezentate în conformitate cu dispozițiile de la punctul 6.1 sugerează persistența unor cantități relevante de microorganism în sau pe produsele, alimentele sau furajele tratate, trebuie să se cerceteze posibilele efecte asupra oamenilor și/sau animalelor, cu excepția cazului în care se poate dovedi, conform secțiunii 5, că microorganismul și metaboliții și/sau produsele de degradare ale acestuia nu sunt periculoși (periculoase) pentru oameni la concentrațiile și în modul care ar putea să apară în urma utilizării autorizate.

În conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 1107/2009, concluzia referitoare la diferența dintre concentrațiile normale și concentrațiile ridicate în urma tratamentului cu microorganismul respectiv trebuie să se bazeze pe datele obținute experimental, nu pe extrapolări sau calcule efectuate pe baza modelelor.

Persistența reziduurilor viabile necesită o atenție deosebită în cazul în care la punctele 2.3 și 2.5 sau în secțiunea 5 au fost depistate contagiozitate sau patogenitate față de mamifere și/sau în cazul în care alte informații indică un pericol pentru consumatori și/sau lucrători. În această situație, autoritățile competente pot solicita studii similare cu acelea prevăzute în partea A.

Înainte de realizarea acestor studii, solicitantul cere acordul autorităților competente cu privire la tipul studiului care urmează să fie efectuat.

6.3.   Rezumatul evaluării comportamentului reziduurilor rezultate din datele prezentate în conformitate cu dispozițiile de la punctele 6.1 și 6.2

7.   Evoluție și comportament în mediul înconjurător

Introducere

(i)

Informațiile referitoare la originea, proprietățile și supraviețuirea microorganismului și a metaboliților remanenți ai acestuia, precum și utilizarea prevăzută a acestuia constituie baza pentru evaluarea evoluției și comportamentului în mediul înconjurător. De obicei, se solicită datele experimentale, cu excepția cazului în care se poate demonstra că evaluarea evoluției și comportamentului în mediul înconjurător se poate realiza cu ajutorul informațiilor deja existente. Această justificare se poate baza pe literatura accesibilă, pe experiența practică și pe informațiile prezentate la secțiunile 1-6. Funcția microorganismului în procesele care au loc în mediul înconjurător prezintă un interes deosebit.

(ii)

Informațiile oferite, împreună cu alte informații relevante și cu acelea pentru unul sau mai multe preparate care conțin microorganismul, trebuie să fie suficiente pentru a permite o evaluare a evoluției și comportamentului acestuia, precum și a reziduurilor și toxinelor remanente ale acestuia, în cazul în care acestea prezintă interes pentru sănătatea oamenilor și/sau pentru mediul înconjurător.

(iii)

În mod special, informațiile oferite sunt suficiente pentru: — a decide dacă microorganismul poate fi sau nu autorizat; — a specifica condițiile sau restricțiile corespunzătoare asociate oricărei autorizări; — a specifica pictogramele (după introducere), cuvintele de avertizare și frazele de pericol și de precauție relevante pentru protecția mediului care trebuie inscripționate pe ambalaje (recipiente); — anticiparea răspândirii, evoluției și comportamentului microorganismului și metaboliților acestuia în mediul înconjurător, precum și a etapelor implicate; — identificarea măsurilor necesare pentru diminuarea contaminării mediului înconjurător și a impactului asupra speciilor nețintă.

(iv)

Se caracterizează metaboliții relevanți (cei ce prezintă interes pentru sănătatea oamenilor și/sau pentru mediu) formați de către organismul testat în condițiile de mediu relevante. În cazul în care există metaboliți relevanți în microorganism sau sunt produși de acesta, pot fi solicitate datele specificate în partea A secțiunea 7 din prezenta anexă, în cazul în care sunt îndeplinite următoarele condiții: — metabolitul relevant este stabil în exteriorul microorganismului, a se vedea punctul 2.8; și — un efect toxic al metabolitului relevant este independent de prezența microorganismului; și — se anticipează apariția metabolitului relevant în mediul înconjurător în concentrații cu mult mai mari decât în condiții normale.

(v)	Se iau în considerare informațiile existente cu privire la relația cu genurile sălbatice înrudite care apar în mod natural.

(vi)

Înainte de realizarea studiilor specificate în continuare, solicitantul cere acordul autorităților competente cu privire la necesitatea realizării studiilor și, în cazul în care obține acordul, cu privire la tipul acestora. Trebuie să se țină seama, de asemenea, de informațiile menționate la alte secțiuni.

7.1.   Persistență și multiplicare

Trebuie să se ofere informații corespunzătoare cu privire la persistența și multiplicarea microorganismului în toate compartimentele mediului înconjurător, în cazul în care acestea sunt relevante, cu excepția cazului în care se poate demonstra că este improbabilă expunerea unui anumit compartiment al mediului înconjurător la microorganism. Trebuie să se acorde o atenție deosebită următoarelor aspecte:

—	competitivitatea în condiții de mediu dominante în timpul utilizării prevăzute și după aceasta; și

—	dinamica populației în climate extreme pe anotimpuri și regiuni (în special vară caniculară, iarnă friguroasă și ploi torențiale) și în raport cu practicile agricole aplicate după utilizarea prevăzută.

Se prezintă evoluția în timp a concentrațiilor microorganismului specificat după utilizarea produsului în condițiile prevăzute.

7.1.1.   Sol

Se prezintă informațiile cu privire la viabilitate/dinamica populației în câteva soluri cultivate și necultivate, reprezentative pentru solurile tipice diferitelor regiuni din UE în care se utilizează sau este anticipată utilizarea produsului. Trebuie să se respecte dispozițiile referitoare la alegerea solului, colectarea și manipularea acestuia, astfel cum sunt specificate în introducerea de la punctul 7.1 din partea A. În cazul în care microorganismul testat urmează să fie utilizat în alte medii, de exemplu, azbest, acesta trebuie să fie inclus în teste.

7.1.2.   Apă

Se recomandă prezentarea informațiilor cu privire la viabilitatea/dinamica populației în sistemele naturale sediment/apă atât în condiții de lumină, cât și de întuneric.

7.1.3.   Atmosferă

În situațiile în care expunerea operatorilor, a lucrătorilor sau a persoanelor neimplicate prezintă un interes deosebit, ar putea să fie necesare informațiile cu privire la concentrațiile în aer.

7.2.   Mobilitate

Trebuie să se facă evaluarea răspândirii posibile a microorganismului și a produselor de degradare ale acestuia în compartimentele relevante ale mediului, cu excepția cazului în care se poate demonstra că nu există probabilitatea expunerii anumitor compartimente ale mediului la microorganism. În această situație, utilizarea prevăzută (de exemplu, câmp sau seră, aplicație pe sol sau pe culturi), etapele ciclului biologic, inclusiv apariția vectorilor, persistența și capacitatea organismului de colonizare a arealurilor adiacente, prezintă un interes deosebit.

Răspândirea, persistența și zonele probabile de transport necesită o atenție specială, în cazul în care au fost semnalate toxicitatea, contagiozitatea și patogenitatea sau în cazul în care alte informații sugerează pericole potențiale pentru oameni, animale sau mediul înconjurător. În această situație, autoritățile competente ar putea solicita studii similare cu cele prevăzute în partea A. Înainte de realizarea acestor studii, solicitantul cere acordul autorităților competente cu privire la tipul studiului ce urmează a fi efectuat.

8.   Efecte asupra organismelor nețintă

Introducere

(i)

Informațiile cu privire la identitatea, proprietățile biologice și alte informații de la secțiunile 1-3 și 7 sunt esențiale pentru evaluarea impactului asupra speciilor nețintă. Se pot găsi informații suplimentare utile cu privire la evoluția și comportamentul în mediul înconjurător în secțiunea 7 și cu privire la concentrațiile de reziduuri în plante în secțiunea 6 care, împreună cu informațiile referitoare la natura preparatului și modul de utilizare al acestuia, definesc natura și gradul de expunere posibilă. Informațiile prezentate în conformitate cu secțiunea 5 vor fi esențiale în privința efectelor asupra mamiferelor și a mecanismelor respective. De obicei, se solicită date experimentale, cu excepția cazului în care se poate demonstra că evaluarea efectelor asupra organismelor nețintă se poate realiza cu informațiile existente deja.

(ii)

Alegerea organismelor nețintă specifice pentru testarea efectelor mediului se bazează pe identitatea microorganismului (inclusiv specificitatea gazdei, modul de acțiune și ecologia organismului). Din aceste cunoștințe ar fi posibilă alegerea organismelor de testare specifice, de exemplu, organismele strâns înrudite cu organismul țintă.

(iii)

Informațiile oferite, luate împreună cu cele privind unul sau mai multe preparate care conțin microorganismul, trebuie să fie suficiente pentru a permite evaluarea impactului asupra speciilor nețintă (flora și fauna), pentru care expunerea la microorganism ar putea să constituie un risc, în cazul în care acestea sunt importante pentru mediul înconjurător. Impactul poate rezulta din expunerea unică, prelungită sau repetată și poate fi reversibil sau ireversibil.

(iv)

Informațiile oferite pentru microorganism, împreună cu alte informații relevante și prezentate pentru unul sau mai multe preparate care-l conțin, sunt suficiente în special pentru: — a decide dacă microorganismul poate fi sau nu autorizat; — a specifica condițiile sau restricțiile corespunzătoare asociate oricărei autorizări; — a permite evaluarea riscurilor, pe termen scurt sau lung, pentru speciile nețintă – populații, comunități și procese –, după caz; — a clasifica microorganismul în funcție de pericolul biologic; — a specifica precauțiile necesare pentru protecția speciilor nețintă; și — a specifica pictogramele (după introducere), cuvintele de avertizare și frazele de pericol și de precauție relevante pentru protecția mediului care trebuie inscripționate pe ambalaje (recipiente).

(v)

Este necesar să se prezinte toate efectele negative asupra mediului, descoperite în timpul investigațiilor de rutină în acest sens, să se întreprindă și să se raporteze studii suplimentare care ar putea fi necesare pentru studierea mecanismelor posibile implicate și pentru evaluarea importanței acestor efecte, în cazul în care aceste studii sunt solicitate de autoritățile competente. Trebuie să se prezinte toate datele și informațiile biologice care sunt relevante pentru evaluarea profilului ecologic al microorganismului.

(vi)	Pentru toate studiile, trebuie prezentată doza medie realizată în cfu/kg corp, precum și în alte unități specifice.

(vii)

Ar putea fi necesară realizarea unor studii separate pentru metaboliții relevanți (în special toxinele), în cazul în care aceste produse pot constitui un risc relevant pentru organismele nețintă și în cazul în care efectele acestora nu pot fi evaluate cu ajutorul rezultatelor existente referitoare la microorganism. Înainte de realizarea acestor studii, solicitantul cere acordul autorităților competente cu privire la necesitatea realizării acestora și, în cazul în care obține acordul, cu privire la tipul studiului care urmează a fi efectuat. Trebuie să se țină seama de informațiile de la secțiunile 5, 6 și 7.

(viii)

Pentru a facilita evaluarea importanței rezultatelor obținute, în diferitele teste specificate se utilizează, în cazul în care este posibil, aceeași tulpină (sau origine înregistrată) din fiecare specie relevantă.

(ix)

Testele respective trebuie realizate, cu excepția cazului în care se poate justifica că organismul nețintă nu va fi expus microorganismului. În cazul în care se demonstrează că microorganismul nu provoacă efecte toxice sau că nu este patogen sau contagios față de vertebrate sau plante, trebuie să se cerceteze numai reacția față de organismele nețintă specifice.

8.1.   Efecte asupra păsărilor

Scopul testului

Trebuie prezentate informații cu privire la toxicitatea, contagiozitatea și patogenitatea la păsări.

8.2.   Efecte asupra organismelor acvatice

Scopul testului

Trebuie prezentate informații cu privire la toxicitatea, contagiozitatea și patogenitatea la organismele acvatice.

8.2.1.   Efecte asupra peștilor

Scopul testului

Trebuie prezentate informații cu privire la toxicitatea, contagiozitatea și patogenitatea la pești.

8.2.2.   Efecte asupra nevertebratelor de apă dulce

Scopul testului

Trebuie prezentate informații cu privire la toxicitatea, contagiozitatea și patogenitatea la nevertebratele de apă dulce.

8.2.3.   Efecte asupra creșterii la alge

Scopul testului

Trebuie prezentate informații cu privire la efectele asupra dezvoltării algelor, asupra vitezei de dezvoltare și asupra capacității de regenerare.

8.2.4.   Efecte asupra plantelor, altele decât algele

Scopul testului

Trebuie prezentate informații cu privire la efectele asupra plantelor, altele decât algele.

8.3.   Efecte asupra albinelor

Scopul testului

Trebuie prezentate informații cu privire la toxicitatea, contagiozitatea și patogenitatea la albine.

8.4.   Efecte asupra artropodelor, altele decât albinele

Scopul testului

Trebuie prezentate informații cu privire la toxicitatea, contagiozitatea și patogenitatea pentru artropode, altele decât albinele. Se recomandă ca în selecția speciei pentru testare să țină seama de posibila utilizare a produselor de protecție a plantelor (de exemplu, aplicare pe frunze sau pe sol). O atenție deosebită ar trebui să se acorde organismelor utilizate pentru controlul biologic și organismelor care joacă un rol important în controlul integrat al dăunătorilor.

8.5.   Efecte asupra râmelor

Scopul testului

Trebuie prezentate informații cu privire la toxicitatea, contagiozitatea și patogenitatea la râme.

8.6.   Efectele asupra microorganismelor nețintă din sol

Se indică impactul asupra microorganismelor nețintă și a prădătorilor acestora (de exemplu, protozoarele pentru agenții de inoculare bacterieni). Se solicită decizia specialiștilor cu privire la necesitatea unor studii suplimentare. Această decizie va ține seama de informațiile disponibile din prezenta secțiune și din alte secțiuni, în special de datele referitoare la specificitatea microorganismului și la expunerea anticipată. Se mai pot obține informații utile din observațiile făcute în timpul testelor de eficacitate. Se acordă o atenție specială organismelor utilizate în controlul integrat al culturilor (CIR).

8.7.   Studii suplimentare

Studiile suplimentare ar putea să includă alte studii aprofundate cu privire la specii sau sisteme suplimentare (de exemplu, sistemele de canalizare) sau studii la niveluri superioare, de exemplu, studiile privind aspectele cronice, subletale sau de reproducere, realizate pe organisme nețintă selectate.

Înainte de realizarea acestor studii, solicitantul cere acordul autorităților competente cu privire la tipul studiului ce urmează a fi efectuat.

9.   Rezumatul evaluării impactului asupra mediului

Se elaborează un rezumat al evaluării tuturor datelor relevante cu privire la impactul asupra mediului înconjurător, conform indicațiilor autorităților competente din statele membre privind forma acestor rezumate și evaluări. Rezumatul este însoțit de o evaluare detaliată și critică a datelor în cauză care să respecte liniile directoare și criteriile de apreciere și de decizie, subliniind, în special, riscurile și pericolele reale și potențiale la adresa mediului și a speciilor nețintă, și care să aprecieze amploarea, calitatea și fiabilitatea bazei de date. Se face referire în special la următoarele aspecte:

—	răspândirea și evoluția în mediul înconjurător și evoluțiile în timp implicate;

—	identificarea speciilor și a populațiilor nețintă expuse la risc și gradul posibil de expunere al acestora;

—	identificarea precauțiilor necesare pentru a evita sau diminua contaminarea mediului înconjurător și pentru a proteja speciile nețintă.

---

(1)  JO L 142, 31.5.2008, p. 1.

(2)  JO L 358, 18.12.1986, p. 1.

(3)  JO L 50, 20.2.2004, p. 44.

(4)  A se vedea pagina 67 din prezentul Jurnal Oficial.

(5)  JO L 353, 31.12.2008, p. 1.

(6)  Food and Agriculture Organization of the United Nations Rome – December 1989 (Organizația Națiunilor Unite pentru Alimentație și Agricultură – Decembrie 1989). http://www.fao.org/ag/AGP/AGPP/Pesticid/Code/Download/ENVICRI.pdf

(7)  JO L 396, 30.12.2006, p. 1.

(8)  A se vedea pagina 127 din prezentul Jurnal Oficial.

(9)  Standardized System of Nomenclature and Diagnostic Criteria – Guides for Toxicologic Pathology (Sistem standardizat de nomenclatură și criterii de diagnosticare – Ghiduri de patologie toxicologică).

(10)  JO L 131, 5.5.1998, p. 11.

(11)  Guidelines for Good Epidemiology Practices for Occupational and Environmental Research, developed by the Chemical Manufacturers Association’s Epidemiology Task Group, as part of the Epidemiology Resource and Information Centre (ERIC), Pilot Project, 1991 [Orientări privind bunele practici epidemiologice în domeniul cercetării ocupaționale și de mediu, dezvoltate de grupul de lucru pentru epidemiologie al Asociației producătorilor din industria chimică, în cadrul Centrului pentru resurse și informații de epidemiologie (ERIC), proiect pilot, 1991].

(12)  http://ec.europa.eu/food/plant/protection/resources/publications_en.htm#residues

(13)  Society of Environmental Toxicology and Chemistry (SETAC), 1995. Procedures for assessing the environmental fate and ecotoxicity of pesticides (Societatea de toxicologie și chimie a mediului – SETAC, 1995. Metode de evaluare a transformării în mediu și a ecotoxicității pesticidelor), ISBN 90-5607-002-9.

(14)  FOrum for the Co-ordination of pesticide fate models and their USe.

(15)  From the Workshop European Standard Characteristics of beneficials Regulatory Testing (Escort) (Atelierul Caracteristici standard europene ale testelor legale benefice), 28-30 martie 1994, ISBN 0-95-22535-2-6.

(16)  USEPA Microbial Pesticide Test Guidelines, OPPTS Series 885, February 1996 (Orientări pentru testarea pesticidelor microbiene, USEPA, Seria 885 OPPTS, februarie 1996).

(17)  JO L 106, 17.4.2001, p. 1.

(18)  Metodele existente pentru testarea sensibilizării dermice nu sunt corespunzătoare pentru testarea microorganismelor. Sensibilizarea prin inhalație este foarte probabil o mare problemă în comparație cu expunerea dermică la microorganisme, dar, până în prezent, nu există metode de testare validate. Elaborarea acestui tip de metode este, prin urmare, de o mare importanță. Până atunci, toate microorganismele ar trebui considerate ca posibili agenți de sensibilizare. Acest mod de abordare ia în considerare și indivizii cu imunitate compromisă și alți indivizi sensibili din rândul populației (de exemplu, femeile gravide, nou-născuții sau persoanele în vârstă).

(19)  Ca urmare a lipsei unor metode de testare specifice, toate microorganismele vor fi etichetate ca posibili agenți de sensibilizare, cu excepția cazului în care solicitantul dorește să demonstreze potențialul nesensibilizator prin datele prezentate. În consecință, solicitarea acestor date ar trebui privită, în mod provizoriu, nu ca obligatorie, ci facultativ.

(20)  Studiul de inhalare poate fi înlocuit cu studiul intratraheal.

(21)  Deoarece metodele de testare actuale sunt concepute a fi realizate cu substanțe chimice solubile, este necesar să se elaboreze metode care să devină relevante pentru micoorganisme.