02019R0006 — FR — 07.01.2019 — 000.001

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►B	RÈGLEMENT (UE) 2019/6 DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL du 11 décembre 2018 relatif aux médicaments vétérinaires et abrogeant la directive 2001/82/CE (Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE) (JO L 004 du 7.1.2019, p. 43)

Rectifié par:

►C1	Rectificatif, JO L 163 du 20.6.2019, p.  112 (2019/6)

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▼B

RÈGLEMENT (UE) 2019/6 DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL

du 11 décembre 2018

relatif aux médicaments vétérinaires et abrogeant la directive 2001/82/CE

(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE)

CHAPITRE I

OBJET, CHAMP D’APPLICATION ET DÉFINITIONS

Article premier

Objet

Le présent règlement établit les règles applicables à la mise sur le marché, à la fabrication, à l’importation, à l’exportation, à la délivrance, à la distribution, à la pharmacovigilance, au contrôle et à l’utilisation des médicaments vétérinaires.

Article 2

Champ d’application

1.  Le présent règlement s’applique aux médicaments vétérinaires préparés industriellement ou selon une méthode dans laquelle intervient un processus industriel et destinés à être mis sur le marché.

2.  Outre les médicaments visés au paragraphe 1 du présent article, les articles 94 et 95 s’appliquent également aux substances actives utilisées comme matières premières dans les médicaments vétérinaires.

3.  Les articles 94, 105, 108, 117, 120, 123 et 134 s’appliquent non seulement aux produits visés au paragraphe 1 du présent article mais également aux médicaments vétérinaires immunologiques inactivés qui sont fabriqués à partir d’agents pathogènes ou d’antigènes issus d’un ou de plusieurs animaux appartenant à une unité épidémiologique et qui sont utilisés pour traiter le ou lesdits animaux appartenant à la même unité épidémiologique ou pour traiter un ou plusieurs animaux appartenant à une unité présentant un lien épidémiologique confirmé..

4.  Par dérogation aux paragraphes 1 et 2 du présent article, seuls les articles 55, 56, 94, 117, 119, 123 et 134, ainsi que le chapitre IV, section 5, s’appliquent aux médicaments vétérinaires autorisés conformément à l’article 5, paragraphe 6.

5.  Par dérogation au paragraphe 1 du présent article, les articles 5 à 15, 17 à 33, 35 à 54, 57 à 72, 82 à 84, 95, 98, 106, 107, 110, 112 à 116, 128, 130 et 136 ne s’appliquent pas aux médicaments vétérinaires homéopathiques enregistrés conformément à l’article 86.

6.  Outre les médicaments visés au paragraphe 1 du présent article, le chapitre VII s’applique également:

7.  Le présent règlement ne s’applique pas:

8.  Le présent règlement, à l’exception de ce qui a trait à la procédure centralisée d’autorisation de mise sur le marché, est sans préjudice des dispositions nationales en matière de redevances.

9.  Rien dans le présent règlement n’empêche un État membre de maintenir ou d’établir sur son territoire les mesures de contrôle nationales qu’il juge appropriées en ce qui concerne les substances stupéfiantes et psychotropes.

Article 3

Conflits de lois

1.  Lorsqu’un médicament vétérinaire visé à l’article 2, paragraphe 1, du présent règlement relève également du champ d’application du règlement (UE) no 528/2012 du Parlement européen et du Conseil ( 2 ) ou de celui du règlement (CE) no 1831/2003 et qu’il y a conflit entre le présent règlement et le règlement (UE) no 528/2012 ou le règlement (CE) no 1831/2003, le présent règlement prévaut.

2.  Aux fins du paragraphe 1 du présent article, la Commission peut, par voie d’actes d’exécution, décider qu’un produit spécifique ou un groupe de produits doit être considéré comme un médicament vétérinaire. Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure d’examen visée à l’article 145, paragraphe 2.

Article 4

Définitions

Aux fins du présent règlement, on entend par:

1)

«médicament vétérinaire» : toute substance ou association de substances qui remplit au moins l’une des conditions suivantes: a) elle est présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies animales; b) elle a pour but d’être utilisée chez l’animal ou de lui être administrée en vue de restaurer, de corriger ou de modifier des fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique; c) elle a pour but d’être utilisée sur des animaux en vue d’établir un diagnostic médical; d) elle a pour but d’être utilisée pour l’euthanasie d’animaux;

2)	«substance» : toute matière d’origine suivante: a) humaine; b) animale; c) végétale; d) chimique;

3)	«substance active» : toute substance ou tout mélange de substances destiné à être utilisé dans la fabrication d’un médicament vétérinaire et qui, lorsqu’il est utilisé pour sa production, devient un principe actif dudit médicament;

4)	«excipient» : tout composant d’un médicament vétérinaire autre qu’une substance active ou matériaux d’emballage;

5)	«médicament vétérinaire immunologique» : un médicament vétérinaire destiné à être administré à un animal en vue de provoquer une immunité active ou passive ou de diagnostiquer son état d’immunité;

6)	«médicament vétérinaire biologique» : un médicament vétérinaire dont l’une des substances actives est une substance biologique;

7)

«substance biologique» : une substance qui est produite à partir d’une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d’essais physico-chimico-biologiques, ainsi que la connaissance du processus de production et de son contrôle;

8)	«médicament vétérinaire de référence» : un médicament vétérinaire autorisé conformément aux articles 44, 47, 49, 52, 53 ou 54, tels que visés à l’article 5, paragraphe 1, sur la base d’une demande présentée conformément à l’article 8;

9)

«médicament vétérinaire générique» : un médicament vétérinaire qui a la même composition qualitative et quantitative en substances actives et la même forme pharmaceutique que le médicament vétérinaire de référence et pour lequel la bioéquivalence avec le médicament vétérinaire de référence a été démontrée;

10)	«médicament vétérinaire homéopathique» : un médicament vétérinaire obtenu à partir de souches homéopathiques conformément à un procédé de fabrication homéopathique décrit par la Pharmacopée européenne ou, à défaut, par les pharmacopées utilisées de façon officielle dans les États membres;

11)	«résistance aux antimicrobiens» : l’aptitude d’un micro-organisme à survivre ou à se développer en présence d’une concentration d’un agent antimicrobien habituellement suffisant pour inhiber ou tuer des micro-organismes des mêmes espèces;

12)	«antimicrobien» : toute substance ayant une action directe sur les micro-organismes et utilisée pour le traitement ou la prévention d’infections ou de maladies infectieuses, dont les antibiotiques, les antiviraux, les antifongiques et les antiprotozoaires;

13)	«antiparasitaire» : une substance qui tue les parasites ou empêche leur développement, utilisée en vue de traiter ou de prévenir une infection, une infestation ou une maladie causée ou transmise par des parasites, y compris des substances ayant des propriétés répulsives;

14)	«antibactérien» : toute substance ayant une action directe sur les bactéries et utilisée pour le traitement ou la prévention d’infections ou de maladies infectieuses;

15)

«métaphylaxie» : l’administration d’un médicament à un groupe d’animaux après qu’un diagnostic d’une maladie clinique a été établi pour une partie du groupe, dans le but de traiter les animaux cliniquement malades et d’enrayer la propagation de la maladie aux animaux en contact étroit avec les animaux malades et exposés au risque de contamination, et qui peuvent déjà être infectés de manière subclinique;

16)	«prophylaxie» : l’administration d’un médicament à un animal ou à un groupe d’animaux avant l’apparition de signes cliniques de maladie, dans le but d’empêcher qu’une maladie ou une infection se déclare;

17)

«essai clinique» : une étude qui a pour but d’étudier, dans des conditions de terrain, l’innocuité ou l’efficacité d’un médicament vétérinaire dans des conditions normales d’élevage ou dans le cadre de pratiques vétérinaires normales en vue de l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché ou d’une modification de celle-ci;

18)	«étude préclinique» : une étude qui ne relève pas de la définition de l’essai clinique et qui a pour but d’étudier l’innocuité ou l’efficacité d’un médicament vétérinaire en vue de l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché ou d’une modification de celle-ci;

19)

«rapport bénéfice/risque» : une évaluation des effets positifs du médicament vétérinaire au regard des risques suivants liés à son utilisation: a) tout risque pour la santé animale ou humaine lié à la qualité, à l’innocuité ou à l’efficacité des médicaments vétérinaires; b) tout risque d’effet indésirable sur l’environnement; c) tout risque lié au développement de résistance;

20)	«dénomination commune» : la dénomination commune internationale recommandée par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) pour une substance ou, à défaut, la dénomination généralement utilisée;

21)	«nom du médicament vétérinaire» : la dénomination, qui peut être soit un nom inventé ne pouvant être confondu avec la dénomination commune, soit une dénomination commune ou scientifique accompagnée d’une marque commerciale ou du nom du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché;

22)	«dosage» : la teneur en substances actives d’un médicament vétérinaire, exprimée en quantité par unité de prise ou par unité de volume ou de masse selon la forme pharmaceutique;

23)	«autorité compétente» : une autorité désignée par un État membre conformément à l’article 137;

24)	«étiquetage» : les mentions portées sur le conditionnement primaire ou sur l’emballage extérieur;

25)	«conditionnement primaire» : le récipient ou toute autre forme de conditionnement qui se trouve en contact direct avec le médicament vétérinaire;

26)	«emballage extérieur» : l’emballage dans lequel est placé le conditionnement primaire;

27)	«notice» : une notice documentaire concernant un médicament vétérinaire, qui contient des informations permettant d’en assurer une utilisation sûre et efficace;

28)

«lettre d’accès» : un document original, signé par le propriétaire des données ou son représentant, stipulant que ces données peuvent être utilisées au profit du demandeur par les autorités compétentes, par l’Agence européenne des médicaments instituée par le règlement (CE) no 726/2004 (ci-après dénommée «Agence») ou par la Commission aux fins du présent règlement;

29)

«marché limité» : un marché pour l’un des types de médicaments suivants: a) des médicaments vétérinaires destinés au traitement ou à la prévention de maladies peu fréquentes ou dans des aires géographiques limitées; b) des médicaments vétérinaires destinés à des espèces animales autres que les bovins, les moutons élevés pour leur viande, les porcs, les poulets, les chiens et les chats;

30)	«pharmacovigilance» : la science et les activités liées à la détection, à l’analyse, à la compréhension et à la prévention des effets indésirables présumés ou de tout autre problème en rapport avec le médicament;

31)	«dossier permanent du système de pharmacovigilance» : une description détaillée du système de pharmacovigilance employé par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché concernant un ou plusieurs médicaments vétérinaires autorisés;

32)	«contrôle» : toute tâche réalisée par une autorité compétente pour vérifier la conformité avec le présent règlement;

33)	«ordonnance vétérinaire» : un document délivré par un vétérinaire pour un médicament vétérinaire ou pour un médicament à usage humain administré aux animaux;

34)

«temps d’attente» : la période minimale entre la dernière administration d’un médicament vétérinaire à un animal et l’obtention de denrées alimentaires provenant de cet animal qui, dans des conditions normales d’utilisation, est nécessaire pour garantir que ces denrées alimentaires ne contiennent pas de résidus en quantités nocives pour la santé publique;

35)	«mise sur le marché» : la première mise à disposition d’un médicament vétérinaire sur l’ensemble du marché de l’Union ou, le cas échéant, dans un ou plusieurs États membres;

36)	«distribution en gros» : toute activité qui consiste à se procurer, à détenir, à fournir ou à exporter des médicaments vétérinaires, dans une logique de profit ou non, exception faite de la délivrance au détail de médicaments vétérinaires au public;

37)	«espèces aquatiques» : espèces visées à l’article 4, paragraphe 3, du règlement (UE) 2016/429 du Parlement européen et du Conseil ( 3 );

38)	«animaux producteurs d’aliments» : animaux destinés à la consommation tels que définis à l’article 2, point b), du règlement (CE) no 470/2009;

39)	«modification» : changement apporté aux termes de l’autorisation de mise sur le marché d’un médicament vétérinaire au sens de l’article 36;

40)

«publicité de médicaments vétérinaires» : toute représentation, sous quelque forme que ce soit, liée à des médicaments vétérinaires, en vue de promouvoir la délivrance, la distribution, la vente, la prescription ou l’utilisation de médicaments vétérinaires, y compris la fourniture d’échantillons et le parrainage;

41)

«processus de gestion des signaux» : processus de surveillance active des données de pharmacovigilance relatives aux médicaments vétérinaires dans le but de les évaluer et de déterminer si le rapport bénéfice/risque de ces médicaments a évolué, en vue de détecter les risques pour la santé animale ou publique et pour la protection de l’environnement;

42)	«risque potentiel grave pour la santé humaine ou animale ou pour l’environnement» : situation qui présente une forte probabilité qu’un risque grave résultant de l’utilisation d’un médicament vétérinaire affecte la santé humaine ou animale ou l’environnement;

43)

«médicament vétérinaire de thérapie innovante» : a) un médicament vétérinaire spécifiquement conçu pour la thérapie génique, la médecine régénérative, l’ingénierie des tissus, la thérapie par les produits sanguins ou par les phages; b) un médicament vétérinaire issu des nanotechnologies; ou c) toute autre thérapie considérée comme un domaine émergent en médecine vétérinaire;

44)	«unité épidémiologique» : unité épidémiologique au sens de l’article 4, point 39, du règlement (UE) 2016/429.

CHAPITRE II

AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ — DISPOSITIONS GÉNÉRALES ET RÈGLES RELATIVES AUX DEMANDES

Section 1

Dispositions générales

Article 5

Autorisations de mise sur le marché

1.  Un médicament vétérinaire ne peut être mis sur le marché que lorsqu’une autorisation de mise sur le marché de ce produit a été octroyée par une autorité compétente ou par la Commission, le cas échéant, conformément aux articles 44, 47, 49, 52, 53 ou 54.

2.  L’autorisation de mise sur le marché d’un médicament vétérinaire est valable pour une durée illimitée.

3.  Les décisions d’octroyer, de refuser, de suspendre, de retirer ou de modifier une autorisation de mise sur le marché sont rendues publiques.

4.  Les autorisations de mise sur le marché pour des médicaments vétérinaires ne sont octroyées qu’aux demandeurs établis dans l’Union. L’obligation d’être établi dans l’Union s’applique également aux titulaires d’autorisation de mise sur le marché.

5.  Une autorisation de mise sur le marché d’un médicament vétérinaire destiné à un ou plusieurs animaux d’une espèce productrice d’aliments ne peut être octroyée que si la substance pharmacologiquement active est autorisée au titre du règlement (CE) no 470/2009 ou de tout acte adopté sur la base de celui-ci pour l’espèce animale concernée.

6.  Pour les médicaments vétérinaires destinés aux animaux qui sont exclusivement des animaux de compagnie: animaux d’aquarium ou de bassin, poissons d’ornement, oiseaux d’appartement, pigeons voyageurs, animaux de terrarium, petits rongeurs, furets et lapins, les États membres peuvent autoriser des dérogations au présent article, sous réserve que ces médicaments vétérinaires ne soient pas soumis à une ordonnance vétérinaire et que toutes les mesures nécessaires soient prises par l’État membre pour empêcher l’utilisation non autorisée de ces médicaments vétérinaires pour d’autres animaux.

Article 6

Introduction des demandes d’autorisations de mise sur le marché

1.  Les demandes d’autorisations de mise sur le marché sont soumises à l’autorité compétente lorsqu’elles ont trait à l’octroi d’autorisations de mise sur le marché conformément à l’une des procédures suivantes:

2.  Les demandes d’autorisations de mise sur le marché sont soumises à l’Agence lorsqu’elles concernent l’octroi d’autorisation de mise sur le marché en application de la procédure d’autorisation de mise sur le marché centralisée établie aux articles 42 à 45.

3.  Les demandes visées aux paragraphes 1 et 2 sont introduites par voie électronique en utilisant les formats mis à disposition par l’Agence.

4.  Le demandeur est responsable de l’exactitude des informations et de la documentation qu’il soumet avec sa demande.

5.  Dans les 15 jours de la réception de la demande, l’autorité compétente, ou l’Agence, le cas échéant, confirme par une notification au demandeur que toutes les informations et la documentation requises conformément à l’article 8 ont été présentées, et l’informe de la validité ou non de sa demande.

6.  Si l’autorité compétente ou l’Agence, le cas échéant, estime que la demande est incomplète, elle en informe le demandeur et fixe un délai pour la soumission des informations et de la documentation manquantes. Si le demandeur ne fournit pas les informations et la documentation manquantes dans le délai imparti, la demande est considérée comme ayant été retirée.

7.  Si le demandeur ne fournit pas une traduction complète de la documentation requise dans un délai de six mois après avoir reçu les informations visées à l’article 49, paragraphe 7, à l’article 52, paragraphe 8, ou à l’article 53, paragraphe 2, la demande est considérée comme ayant été retirée.

Article 7

Langues

1.  La ou les langues dans laquelle ou lesquelles est rédigé le résumé des caractéristiques du produit et les informations figurant sur l’étiquetage et dans la notice sont, sauf indication contraire de l’État membre, une ou des langues officielles de l’État membre dans lequel le médicament vétérinaire est mis à disposition sur le marché.

2.  L’étiquetage des médicaments vétérinaires peut être multilingue.

Section 2

Exigences relatives au dossier

Article 8

Données à fournir avec la demande

1.  Le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché comporte:

2.  Lorsque la demande concerne un médicament vétérinaire antimicrobien, le dossier comporte, outre les informations, la documentation technique et le résumé énumérés au paragraphe 1:

3.  Lorsque la demande concerne un médicament vétérinaire destiné à des animaux producteurs d’aliments et contenant des substances pharmacologiquement actives qui ne sont pas autorisées au titre du règlement (CE) no 470/2009 et de tout acte adopté sur la base de celui-ci pour les espèces animales concernées, un document attestant qu’une demande conforme en vue de la fixation de limites maximales de résidus a été soumise à l’Agence conformément à ce règlement est fourni en complément des informations, de la documentation technique et du résumé énumérés au paragraphe 1 du présent article.

4.  Le paragraphe 3 du présent article ne s’applique pas aux médicaments vétérinaires destinés à des animaux de la famille des équidés qui ont été déclarés comme n’étant pas destinés à l’abattage pour la consommation humaine dans le document d’identification unique à vie visé à l’article 114, paragraphe 1, point c), du règlement (UE) 2016/429 et dans tout acte adopté sur la base de celui-ci, et les substances actives contenues dans ces médicaments vétérinaires ne sont pas autorisées conformément au règlement (CE) no 470/2009 ou à tout acte adopté sur la base de celui-ci.

5.  Lorsque la demande concerne un médicament vétérinaire contenant des organismes génétiquement modifiés au sens de l’article 2 de la directive 2001/18/CE du Parlement européen et du Conseil ( 4 ) ou consistant en de tels organismes, le dossier comporte, outre les informations, la documentation technique et le résumé énumérés au paragraphe 1 du présent article, les renseignements suivants:

6.  Lorsque la demande est présentée conformément à la procédure nationale établie aux articles 46 et 47, le demandeur soumet, outre les informations, la documentation technique et le résumé énumérés au paragraphe 1 du présent article, une déclaration attestant qu’il n’a pas introduit de demande d’autorisation de mise sur le marché pour le même médicament vétérinaire dans un autre État membre ou dans l’Union et, le cas échéant, qu’aucune autorisation de mise sur le marché n’a été octroyée dans un autre État membre ou dans l’Union.

Section 3

Essais cliniques

Article 9

Essais cliniques

1.  La demande d’approbation d’un essai clinique est introduite, conformément au droit national applicable, auprès d’une autorité compétente de l’État membre dans lequel l’essai clinique doit avoir lieu.

2.  L’approbation d’un essai clinique est subordonnée à l’exclusion de la chaîne alimentaire des animaux producteurs d’aliments utilisés dans les essais cliniques ou de leurs produits sauf si un temps d’attente approprié a été fixé par l’autorité compétente:

3.  L’autorité compétente rend une décision quant à l’approbation ou au refus d’un essai clinique dans les 60 jours qui suivent la réception d’une demande conforme.

4.  Les essais cliniques sont effectués en tenant dûment compte des lignes directrices internationales sur les bonnes pratiques cliniques de la Coopération internationale sur l’harmonisation des exigences techniques applicables à l’enregistrement des médicaments vétérinaires (VICH).

5.  Les données provenant d’essais cliniques sont jointes à la demande d’autorisation de mise sur le marché aux fins de fournir la documentation visée à l’article 8, paragraphe 1, point b).

6.  Les données provenant d’essais cliniques conduits hors de l’Union ne peuvent être prises en considération pour l’évaluation d’une demande d’autorisation de mise sur le marché que si ces essais ont été conçus, exécutés et notifiés conformément aux lignes directrices internationales sur les bonnes pratiques cliniques du VICH.

Section 4

Étiquetage et notice

Article 10

Étiquetage du conditionnement primaire des médicaments vétérinaires

1.  Le conditionnement primaire d’un médicament vétérinaire comporte les informations suivantes et, sous réserve de l’article 11, paragraphe 4, ne comporte pas d’autre information que:

2.  Les informations visées au paragraphe 1 du présent article figurent en caractères facilement lisibles et clairement compréhensibles ou sous la forme d’abréviations ou de pictogrammes communs à l’ensemble de l’Union, tels qu’énumérés conformément à l’article 17, paragraphe 2.

3.  Sans préjudice du paragraphe 1, un État membre peut décider que, sur le conditionnement primaire d’un médicament vétérinaire mis à disposition sur son territoire, un code d’identification soit ajouté aux informations requises en vertu du paragraphe 1.

Article 11

Étiquetage de l’emballage extérieur des médicaments vétérinaires

1.  L’emballage extérieur d’un médicament vétérinaire comporte les informations suivantes et ne comporte pas d’autre information que:

2.  Un État membre peut décider que, sur l’emballage extérieur d’un médicament vétérinaire mis à disposition sur son territoire, un code d’identification soit ajouté aux informations requises en vertu du paragraphe 1. Ce code peut être utilisé pour remplacer le numéro de l’autorisation de mise sur le marché visé au paragraphe 1, point h).

3.  Les informations visées au paragraphe 1 du présent article figurent en caractères facilement lisibles et clairement compréhensibles ou sous la forme d’abréviations ou de pictogrammes communs à l’ensemble de l’Union, tels qu’énumérés conformément à l’article 17, paragraphe 2.

4.  En l’absence d’emballage extérieur, toutes les informations énumérées aux paragraphes 1 et 2 sont portées sur le conditionnement primaire.

Article 12

Étiquetage des unités de conditionnement primaire de petite taille

1.  Par dérogation à l’article 10, les unités de conditionnement primaire qui sont trop petites pour que les informations visées dans ledit article puissent y figurer de manière lisible comportent les informations suivantes et ne comportent pas d’autre information que:

2.  Les unités de conditionnement primaire visées au paragraphe 1 du présent article possèdent un emballage extérieur portant les informations visées à l’article 11, paragraphes 1, 2 et 3.

Article 13

Informations supplémentaires sur le conditionnement primaire ou l’emballage extérieur des médicaments vétérinaires

Par dérogation à l’article 10, paragraphe 1, à l’article 11, paragraphe 1, et à l’article 12, paragraphe 1, les États membres peuvent, sur leur territoire et à la demande du demandeur, autoriser ce dernier à faire figurer sur le conditionnement primaire ou sur l’emballage extérieur d’un médicament vétérinaire des informations supplémentaires utiles qui soient compatibles avec le résumé des caractéristiques du produit, et qui ne soient pas une publicité pour le médicament vétérinaire.

Article 14

Notice des médicaments vétérinaires

1.  Une notice pour chaque médicament vétérinaire est rendue aisément accessible par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché. Cette notice comporte au moins les informations suivantes:

2.  La notice peut comporter des informations supplémentaires concernant la distribution, la détention ou toute mesure de précaution nécessaire en conformité avec l’autorisation de mise sur le marché, à condition que ces informations n’aient aucun caractère promotionnel. Lorsqu’elles figurent dans la notice, ces informations supplémentaires doivent être clairement séparées des informations visées au paragraphe 1.

3.  La notice doit être rédigée et conçue de façon à être lisible, claire et intelligible, dans un langage compréhensible par le public. Les États membres peuvent décider de les mettre à disposition sous forme papier ou électronique, voire les deux.

4.  Par dérogation au paragraphe 1, les informations requises conformément au présent article peuvent aussi être fournies sur l’emballage du médicament vétérinaire.

Article 15

Exigences générales concernant les informations relatives aux médicaments

Les informations énumérées aux articles 10 à 14 sont conformes au résumé des caractéristiques du produit visé à l’article 35.

Article 16

Notice des médicaments vétérinaires homéopathiques enregistrés

Par dérogation à l’article 14, paragraphe 1, la notice des médicaments vétérinaires homéopathiques enregistrés conformément à l’article 86 comporte, au minimum, les informations suivantes:

Article 17

Compétences d’exécution en ce qui concerne la section 4

1.  Le cas échéant, la Commission établit, au moyen d’actes d’exécution, des règles uniformes concernant les codes d’identification visés à l’article 10, paragraphe 3, et à l’article 11, paragraphe 2. Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure d’examen visée à l’article 145, paragraphe 2.

2.  La Commission adopte, par voie d’actes d’exécution, une liste des abréviations et des pictogrammes communs à l’ensemble de l’Union à utiliser aux fins de l’application de l’article 10, paragraphe 2, et de l’article 11, paragraphe 3. Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure d’examen visée à l’article 145, paragraphe 2.

3.  La Commission établit, au moyen d’actes d’exécution, des règles uniformes concernant la taille des unités de conditionnement primaire de petite taille visées à l’article 12. Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure d’examen visée à l’article 145, paragraphe 2.

Sections 5

Exigences spécifiques applicables aux médicaments vétérinaires génériques, hybrides ou contenant une association de substances actives et aux demandes fondées sur un consentement éclairé ou sur des données bibliographiques

Article 18

Médicaments vétérinaires génériques

1.  Par dérogation à l’article 8, paragraphe 1, point b), il n’est pas exigé que le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché d’un médicament vétérinaire générique comprenne la documentation relative à la sécurité et à l’efficacité si toutes les conditions suivantes sont remplies:

2.  Lorsque la substance active d’un médicament vétérinaire générique consiste en sels, esters, éthers, isomères et mélanges d’isomères, complexes ou dérivés différant de la substance active utilisée dans le médicament vétérinaire de référence, elle est considérée comme étant la même substance active que celle utilisée dans le médicament vétérinaire de référence, sauf si la différence est significative en ce qui concerne des propriétés au regard de l’innocuité ou de l’efficacité. Lorsque la différence est significative en ce qui concerne ces propriétés, le demandeur fournit des informations supplémentaires destinées à apporter la preuve de l’innocuité ou de l’efficacité des différents sels, esters ou dérivés de la substance active autorisée du médicament vétérinaire de référence.

3.  Lorsque plusieurs formes pharmaceutiques orales à libération immédiate d’un médicament vétérinaire générique sont présentées, elles sont considérées comme étant une même forme pharmaceutique.

4.  Lorsque le médicament vétérinaire de référence n’est pas autorisé dans l’État membre dans lequel la demande concernant le médicament vétérinaire générique est déposée, ou lorsque la demande est présentée conformément à l’article 42, paragraphe 4, et le médicament vétérinaire de référence est autorisé dans un État membre, le demandeur précise dans sa demande l’État membre dans lequel le médicament vétérinaire de référence a été autorisé.

5.  Le cas échéant, l’autorité compétente ou l’Agence peut demander des informations sur le médicament vétérinaire de référence auprès de l’autorité compétente de l’État membre dans lequel il est autorisé. Ces informations sont transmises à l’entité requérante dans les 30 jours de la réception de la demande.

6.  Le résumé des caractéristiques du produit du médicament vétérinaire générique est essentiellement similaire à celui du médicament vétérinaire de référence. Cette exigence ne s’applique toutefois pas aux parties du résumé des caractéristiques du produit du médicament vétérinaire de référence qui renvoient à des indications ou à des formes pharmaceutiques qui sont encore protégées par le droit des brevets au moment où le médicament vétérinaire générique est autorisé.

7.  Une autorité compétente ou l’Agence peut, le cas échéant, exiger du demandeur qu’il fournisse les données de sécurité concernant les risques potentiels que le médicament vétérinaire générique ferait courir à l’environnement lorsque l’autorisation de mise sur le marché du médicament vétérinaire de référence a été octroyée avant le 1er octobre 2005.

Article 19

Médicaments vétérinaires hybrides

1.  Par dérogation à l’article 18, paragraphe 1, la fourniture des résultats d’études précliniques ou d’essais cliniques appropriés est requise lorsque le médicament vétérinaire ne présente pas toutes les caractéristiques d’un médicament vétérinaire générique, et ce pour une ou plusieurs des raisons suivantes:

2.  Les études précliniques ou essais cliniques concernant les médicaments vétérinaires hybrides peuvent être conduits avec des lots du médicament vétérinaire de référence autorisé dans l’Union ou dans un pays tiers.

Le demandeur démontre que le médicament vétérinaire de référence a été autorisé dans un pays tiers conformément à des exigences équivalentes à celles fixées dans l’Union pour le médicament vétérinaire de référence et que les deux médicaments sont si fortement similaires qu’ils peuvent se substituer l’un à l’autre dans les essais cliniques.

Article 20

Médicaments vétérinaires contenant une association de substances actives

Par dérogation à l’article 8, paragraphe 1, point b), dans le cas de médicaments vétérinaires contenant des substances actives entrant dans la composition de médicaments vétérinaires autorisés, il n’est pas exigé de fournir des données sur la sécurité et l’efficacité de chaque substance active.

Article 21

Demande fondée sur un consentement éclairé

Par dérogation à l’article 8, paragraphe 1, point b), le demandeur d’une autorisation de mise sur le marché pour un médicament vétérinaire n’est pas tenu de fournir la documentation technique relative à la qualité, à la sécurité et à l’efficacité s’il démontre la permission, sous la forme d’une lettre d’accès, d’utiliser cette documentation soumise concernant le médicament vétérinaire déjà autorisé.

Article 22

Demande fondée sur des données bibliographiques

1.  Par dérogation à l’article 8, paragraphe 1, point b), le demandeur n’est pas tenu de fournir la documentation relative à la sécurité et à l’efficacité s’il démontre que les substances actives du médicament vétérinaire sont d’un usage vétérinaire bien établi dans l’Union depuis au moins dix ans et qu’elles présentent une efficacité documentée ainsi qu’un niveau acceptable de sécurité.

2.  La demande satisfait aux exigences fixées à l’annexe II.

Section 6

Autorisation de mise sur le marché pour un marché limité et dans des circonstances exceptionnelles

Article 23

Demandes concernant des marchés limités

1.  Par dérogation à l’article 8, paragraphe 1, point b), le demandeur n’est pas tenu de fournir la documentation exhaustive en matière d’innocuité ou d’efficacité requise conformément à l’annexe II, si toutes les conditions suivantes sont remplies:

2.  Lorsqu’un médicament vétérinaire a bénéficié d’une autorisation de mise sur le marché conformément au présent article, le résumé des caractéristiques du produit indique clairement que seule une évaluation limitée de son innocuité ou de son efficacité a été réalisée en raison du manque de données exhaustives en matière d’innocuité ou d’efficacité.

Article 24

Validité d’une autorisation de mise sur le marché pour un marché limité et procédure de réexamen

1.  Par dérogation à l’article 5, paragraphe 2, une autorisation de mise sur le marché pour un marché limité a une durée de validité de cinq ans.

2.  Avant l’expiration de la période de validité de cinq ans visée au paragraphe 1 du présent article, les autorisations de mise sur le marché pour un marché limité octroyées conformément à l’article 23 sont réexaminées sur la base d’une demande du titulaire de ladite autorisation de mise sur le marché. Cette demande comprend une évaluation bénéfice-risque actualisée.

3.  Le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché pour un marché limité soumet une demande de réexamen à l’autorité compétente qui a accordé l’autorisation ou à l’Agence, selon le cas, au moins six mois avant l’expiration de la période de validité de cinq ans visée au paragraphe 1 du présent article. La demande de réexamen se limite à démontrer que les conditions visées à l’article 23, paragraphe 1, continuent d’être satisfaites.

4.  Lorsqu’une demande de réexamen a été soumise, l’autorisation de mise sur le marché pour un marché limité reste valable jusqu’à ce que l’autorité compétente ou la Commission, selon le cas, ait adopté une décision.

5.  L’autorité compétente ou l’Agence, selon le cas, évalue les demandes de réexamen et de prolongation de la validité de l’autorisation de mise sur le marché.

Sur la base de cette évaluation, l’autorité compétente ou la Commission, selon le cas, prolonge la durée de validité de l’autorisation de mise sur le marché par périodes supplémentaires de cinq ans, si le rapport bénéfice-risque demeure positif.

6.  L’autorité compétente ou la Commission, selon le cas, peut à tout moment octroyer, en ce qui concerne un médicament vétérinaire autorisé pour un marché limité, une autorisation de mise sur le marché valable pour une durée illimitée, à condition que le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché pour un marché limité soumette les données manquantes en matière d’innocuité ou d’efficacité visées à l’article 23, paragraphe 1.

Article 25

Demandes dans des circonstances exceptionnelles

Par dérogation à l’article 8, paragraphe 1, point b), dans des circonstances exceptionnelles liées à la santé animale ou la santé publique, le demandeur peut présenter une demande qui ne répond pas à toutes les exigences dudit point, lorsque le bénéfice que représente la disponibilité immédiate sur le marché du médicament vétérinaire concerné pour la santé animale ou la santé publique l’emporte sur les risques inhérents au fait que certains documents relatifs à la qualité, à l’innocuité ou à l’efficacité n’ont pas été fournis. Dans ce cas, le demandeur est tenu de démontrer que, pour des raisons objectives et vérifiables, certains documents relatifs à la qualité, à l’innocuité ou à l’efficacité requis conformément à l’annexe II ne peuvent pas être fournis.

Article 26

Termes de l’autorisation de mise sur le marché dans des circonstances exceptionnelles

1.  Dans les circonstances exceptionnelles visées à l’article 25, une autorisation de mise sur le marché peut être accordée sous réserve que le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché remplisse une ou plusieurs des exigences suivantes:

2.  Lorsqu’un médicament vétérinaire a bénéficié d’une autorisation de mise sur le marché conformément au présent article, le résumé des caractéristiques du produit indique clairement que seule une évaluation limitée de sa qualité, de son innocuité ou de son efficacité a été réalisée en raison du manque de données exhaustives en matière de qualité, d’innocuité ou d’efficacité.

Article 27

Validité d’une autorisation de mise sur le marché dans des circonstances exceptionnelles et procédure de réexamen

1.  Par dérogation à l’article 5, paragraphe 2, une autorisation de mise sur le marché dans des circonstances exceptionnelles a une durée de validité d’un an.

2.  Avant l’expiration de la période de validité d’un an visée au paragraphe 1 du présent article, les autorisations de mise sur le marché octroyées conformément aux articles 25 et 26 sont réexaminées sur la base d’une demande du titulaire de cette autorisation de mise sur le marché. Cette demande comprend une évaluation bénéfice-risque actualisée.

3.  Le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché dans des circonstances exceptionnelles soumet une demande de réexamen à l’autorité compétente qui a accordé l’autorisation ou à l’Agence, selon le cas, au moins trois mois avant l’expiration de la période de validité d’un an visée au paragraphe 1. La demande de réexamen démontre que les circonstances exceptionnelles liées à la santé animale ou à la santé publique demeurent inchangées.

4.  Lorsqu’une demande de réexamen a été soumise, l’autorisation de mise sur le marché reste valable jusqu’à ce que l’autorité compétente ou la Commission, selon le cas, ait adopté une décision.

5.  L’autorité compétente ou l’Agence, selon le cas, évalue la demande.

Sur la base de cette évaluation, l’autorité compétente ou la Commission, selon le cas, prolonge la validité de l’autorisation de mise sur le marché d’une durée d’un an, si le rapport bénéfice-risque demeure positif.

6.  L’autorité compétente ou la Commission, selon le cas, peut à tout moment octroyer une autorisation de mise sur le marché valable pour une durée illimitée, en ce qui concerne un médicament vétérinaire autorisé conformément aux articles 25 et 26, à condition que le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumette les données manquantes en matière de qualité, d’innocuité ou d’efficacité visées à l’article 25.

Section 7

Instruction des demandes et base pour l’octroi des autorisations de mise sur le marché

Article 28

Instruction des demandes

1.  L’autorité compétente ou, selon le cas, l’Agence à laquelle la demande a été soumise conformément à l’article 6:

2.  Au cours de la procédure d’instruction des demandes d’autorisation de mise sur le marché de médicaments vétérinaires contenant des organismes génétiquement modifiés ou consistant en de tels organismes telles que visées à l’article 8, paragraphe 5, du présent règlement, l’Agence mène les consultations nécessaires auprès des organismes institués par l’Union ou les États membres conformément à la directive 2001/18/CE.

Article 29

Requêtes adressées à des laboratoires pendant l’instruction de demandes d’autorisation

1.  L’autorité compétente ou l’Agence instruisant la demande, selon le cas, peut exiger du demandeur qu’il fournisse au laboratoire de référence de l’Union européenne, à un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments ou à un laboratoire qu’un État membre a désigné à cet effet, des échantillons qui sont nécessaires afin:

2.  Les délais prévus aux articles 44, 47, 49, 52 et 53 sont suspendus jusqu’à ce que les échantillons requis conformément au paragraphe 1 du présent article soient fournis.

Article 30

Information relative aux fabricants dans les pays tiers

L’autorité compétente ou, selon le cas, l’Agence à laquelle la demande a été soumise conformément à l’article 6 s’assure, au travers de la procédure établie aux articles 88, 89 et 90, que les fabricants de médicaments vétérinaires dans des pays tiers sont en mesure de fabriquer le médicament vétérinaire concerné ou d’effectuer les contrôles suivant les méthodes décrites dans la documentation présentée à l’appui du dossier de demande conformément à l’article 8, paragraphe 1. Une autorité compétente ou l’Agence, selon le cas, peut demander à l’autorité concernée de lui soumettre des informations établissant que les fabricants de médicaments vétérinaires sont en mesure d’exercer les activités visées au présent article.

Article 31

Complément d’information réclamé au demandeur

L’autorité compétente ou, selon le cas, l’Agence à laquelle la demande est soumise conformément à l’article 6 informe le demandeur lorsque la documentation présentée à l’appui du dossier de demande est insuffisante. L’autorité compétente ou l’Agence, selon le cas, invite le demandeur à fournir un complément d’information dans un délai donné. En pareil cas, les délais prévus aux articles 44, 47, 49, 52 et 53 sont suspendus jusqu’à ce que le complément d’information ait été fourni.

Article 32

Retrait d’une demande

1.  Le demandeur peut retirer la demande d’autorisation de mise sur le marché soumise à une autorité compétente ou à l’Agence, selon le cas, à tout moment tant que la décision visée à l’article 44, 47, 49, 52 ou 53 n’a pas été prise.

2.  Si un demandeur retire la demande d’autorisation de mise sur le marché soumise à une autorité compétente ou à l’Agence, selon le cas, avant que l’instruction de la demande visée à l’article 28 ait été menée à bien, il communique les raisons de sa décision à l’autorité compétente ou, selon le cas, à l’Agence à laquelle la demande a été soumise conformément à l’article 6.

3.  L’autorité compétente ou l’Agence, selon le cas, rend publique l’information selon laquelle la demande a été retirée, ainsi que le rapport ou, selon le cas, l’avis, s’il a été rédigé au préalable, après suppression de toute information présentant un caractère de confidentialité commerciale.

Article 33

Résultat de l’évaluation

1.  L’autorité compétente ou l’Agence, selon le cas, examine la demande, conformément à l’article 28, et élabore respectivement un rapport d’évaluation ou un avis. En cas d’évaluation favorable, le rapport d’évaluation ou l’avis en question comportent les éléments suivants:

2.  Dans le cas d’une évaluation défavorable, le rapport d’évaluation ou l’avis visé au paragraphe 1 comporte la justification des conclusions.

Article 34

Classification des médicaments vétérinaires

1.  L’autorité compétente ou la Commission, selon le cas, lorsqu’elle octroie une autorisation de mise sur le marché visée à l’article 5, paragraphe 1, classe les médicaments vétérinaires suivants comme étant subordonnés à la présentation d’une ordonnance vétérinaire:

2.  L’autorité compétente ou la Commission, selon le cas, peut, sans préjudice du paragraphe 1 du présent article, classer la délivrance d’un médicament vétérinaire comme étant subordonné à la présentation d’une ordonnance vétérinaire s’il est classé comme stupéfiant conformément au droit national ou si le résumé des caractéristiques du produit visé à l’article 35 prévoit des précautions particulières.

3.  Par dérogation au paragraphe 1, l’autorité compétente ou la Commission, selon le cas, peut, sauf dans le cas des médicaments vétérinaires visés au paragraphe 1, points a), c), e) et h), classer la délivrance d’un médicament vétérinaire comme n’étant pas subordonnée à la présentation d’une ordonnance vétérinaire si toutes les conditions suivantes sont remplies:

Article 35

Résumé des caractéristiques du produit

1.  Le résumé des caractéristiques du produit visé à l’article 33, paragraphe 1, point a), comporte, dans l’ordre indiqué ci-après, les renseignements suivants:

Pour un médicament vétérinaire immunologique, les informations des points i), ii) et iii) sont remplacées par les données immunologiques;

2.  Dans le cas des médicaments vétérinaires génériques, il est possible d’omettre les parties du résumé des caractéristiques du produit du médicament vétérinaire de référence qui renvoient à des indications ou à des formes pharmaceutiques qui sont protégées par le droit des brevets dans un État membre au moment de la mise sur le marché du médicament vétérinaire générique.

Article 36

Décisions d’octroi des autorisations de mise sur le marché

1.  Les décisions d’octroi d’autorisations de mise sur le marché visées à l’article 5, paragraphe 1, sont prises sur la base des documents élaborés conformément à l’article 33, paragraphe 1, et fixent toutes conditions auxquelles est subordonnée la mise sur le marché du médicament vétérinaire ainsi que le résumé des caractéristiques du produit (ci-après dénommés «termes de l’autorisation de mise sur le marché»).

2.  Lorsque la demande concerne un médicament vétérinaire antimicrobien, l’autorité compétente ou la Commission, selon le cas, peut exiger du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché qu’il conduise des études postérieures à l’autorisation afin de veiller à ce que le rapport bénéfice-risque reste positif au regard du risque de développement de résistance aux antimicrobiens.

Article 37

Décisions de refus d’autorisation de mise sur le marché

1.  Les décisions de refus d’autorisation de mise sur le marché visées à l’article 5, paragraphe 1, sont prises sur la base des documents élaborés conformément à l’article 33, paragraphe 1, et sont dûment justifiées, en précisant les motifs du refus.

2.  Une autorisation de mise sur le marché est refusée si l’une des conditions suivantes est remplie:

3.  Une autorisation de mise sur le marché pour un médicament vétérinaire antimicrobien est refusée si l’antimicrobien en question est réservé au traitement de certaines infections chez l’homme, comme prévu au paragraphe 5.

4.  La Commission adopte des actes délégués conformément à l’article 147 en vue de compléter le présent règlement en définissant des critères pour la désignation des antimicrobiens qui doivent être réservés au traitement de certaines infections chez l’homme afin de préserver l’efficacité de ces antimicrobiens.

5.  La Commission désigne, par voie d’actes d’exécution, les antimicrobiens ou groupes d’antimicrobiens réservés au traitement de certaines infections chez l’homme. Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure d’examen visée à l’article 145, paragraphe 2.

6.  Lorsqu’elle adopte les actes visés aux paragraphes 4 et 5, la Commission tient compte de l’avis scientifiques de l’Agence, de l’EFSA et des autres agences de l’Union concernées.

Section 8

Protection de la documentation technique

Article 38

Protection de la documentation technique

1.  Sans préjudice des exigences et obligations prévues par la directive 2010/63/UE, la documentation technique sur la qualité, l’innocuité et l’efficacité initialement fournie en vue d’obtenir une autorisation de mise sur le marché ou une modification d’une autorisation de mise sur le marché ne peut être invoquée par d’autres demandeurs en vue de l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché ou d’une modification des termes d’une autorisation de mise sur le marché d’un médicament vétérinaire, sauf si:

2.  La protection de la documentation technique établie au paragraphe 1 (ci-après dénommée «protection de la documentation technique») s’applique également dans les États membres dans lesquels le médicament vétérinaire n’est pas ou plus autorisé.

3.  Aux fins de l’application des règles de protection de la documentation technique, une autorisation de mise sur le marché ou une modification des termes d’une autorisation de mise sur le marché qui ne diffère de l’autorisation de mise sur le marché octroyée précédemment au même titulaire d’une autorisation de mise sur le marché qu’en ce qui concerne les espèces cibles, les dosages, les formes pharmaceutiques, les voies d’administration ou les présentations sont considérées comme étant la même autorisation de mise sur le marché que celle octroyée précédemment au même titulaire.

Article 39

Période de protection de la documentation technique

1.  La période de protection de la documentation technique est de:

2.  La protection de la documentation technique s’applique à compter du jour auquel l’autorisation de mise sur le marché pour le médicament vétérinaire concerné a été octroyée conformément à l’article 5, paragraphe 1.

Article 40

Prorogation et périodes supplémentaires de protection de la documentation technique

1.  Lorsque la première autorisation de mise sur le marché est octroyée pour plus d’une espèce animale visées à l’article 39, paragraphe 1, point a) ou b), ou qu’une modification est approuvée conformément à l’article 67, par laquelle l’autorisation de mise sur le marché est étendue à une autre espèce visée à l’article 39, paragraphe 1, point a) ou b), la période de protection prévue à l’article 39 est prorogée d’une année par espèce cible supplémentaire, pour autant qu’en cas de modification, la demande ait été soumise au moins trois ans avant l’expiration de la période de protection prévue à l’article 39, paragraphe 1, point a) ou b).

2.  Lorsque la première autorisation de mise sur le marché est octroyée pour plus d’une espèce animale visées à l’article 39, paragraphe 1, point d), ou qu’une modification est approuvée conformément à l’article 67, par laquelle l’autorisation de mise sur le marché est étendue à une autre espèce animale non visée à l’article 39, paragraphe 1, point a) ou b), la période de protection prévue à l’article 39 est prorogée de quatre ans, pour autant qu’en cas de modification, la demande ait été soumise au moins trois ans avant l’expiration de la période de protection prévue à l’article 39, paragraphe 1, point d).

3.  La période de protection de la documentation technique de la première autorisation de mise sur le marché prévue à l’article 39, augmentée de toute prorogation découlant d’une modification ou de nouvelles autorisations relevant de la même autorisation de mise sur le marché, ne dépasse pas dix-huit ans.

4.  Lorsque le demandeur d’une autorisation de mise sur le marché d’un médicament vétérinaire ou d’une modification des termes de l’autorisation de mise sur le marché soumet une demande conformément au règlement (CE) no 470/2009 en vue de la fixation d’une limite maximale de résidus, et que des essais d’innocuité et des études de résidus ainsi que des études précliniques et des essais cliniques sont soumis au cours de la procédure de demande, aucun autre demandeur ne peut invoquer les résultats de ces essais et études pendant une période de cinq ans à compter de l’octroi de l’autorisation de mise sur le marché pour laquelle ils ont été réalisés. L’interdiction d’utiliser ces résultats ne s’applique pas si cet autre demandeur a obtenu une lettre d’accès en ce qui concerne ces essais et études.

5.  Si une modification des termes de l’autorisation de mise sur le marché approuvée conformément à l’article 67 entraîne une modification de la forme pharmaceutique, de la voie d’administration ou du dosage, qui est évalué par l’Agence ou par les autorités compétentes visées à l’article 66 comme ayant démontré:

les résultats des études précliniques ou des essais cliniques concernés bénéficient d’une protection de quatre ans.

L’interdiction d’utilisation de ces résultats ne s’applique pas si les autres demandeurs ont obtenu une lettre d’accès concernant ces essais et études.

Article 41

Droits relatifs aux brevets

La réalisation des essais et études nécessaires en vue d’une demande d’autorisation de mise sur le marché conformément à l’article 18 n’est pas considérée comme contraire aux droits relatifs aux brevets ou aux certificats complémentaires de protection pour les médicaments vétérinaires et les médicaments à usage humain.

CHAPITRE III

PROCÉDURES CONCERNANT LES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ

Section 1

Autorisations de mise sur le marché valables dans toute l’Union («autorisations de mise sur le marché octroyées en application de la procédure centralisée»)

Article 42

Champ d’application de la procédure centralisée d’autorisation de mise sur le marché

1.  Les autorisations de mise sur le marché octroyées en application de la procédure centralisée sont valables dans l’ensemble de l’Union.

2.  La procédure centralisée d’autorisation de mise sur le marché s’applique en ce qui concerne les médicaments vétérinaires suivants:

3.  Le paragraphe 2, points d) et e), ne s’applique pas aux médicaments vétérinaires composés exclusivement de composants sanguins.

4.  Pour les médicaments vétérinaires autres que ceux visés au paragraphe 2, une autorisation de mise sur le marché peut être octroyée en application de la procédure centralisée si aucune autre autorisation de mise sur le marché n’a été octroyée pour le médicament vétérinaire concerné dans l’Union.

Article 43

Demande d’autorisation de mise sur le marché en application de la procédure centralisée

1.  Les demandes d’autorisation de mise sur le marché en application de la procédure centralisée sont soumises à l’Agence. La demande est accompagnée du versement de la redevance due à l’Agence pour l’instruction de la demande.

2.  La demande d’autorisation de mise sur le marché d’un médicament vétérinaire en application de la procédure centralisée indique un nom unique pour le médicament vétérinaire, à utiliser dans l’ensemble de l’Union.

Article 44

Procédure centralisée d’autorisation de mise sur le marché

1.  L’Agence évalue la demande visée à l’article 43. À l’issue de l’évaluation, l’Agence élabore un avis contenant les informations visées à l’article 33.

2.  L’Agence rend l’avis visé au paragraphe 1 dans les 210 jours suivant la réception d’une demande conforme. À titre exceptionnel, lorsqu’une expertise particulière est requise, ce délai peut être prorogé d’un maximum de 90 jours.

3.  Lorsque la demande d’autorisation de mise sur le marché qui est soumise concerne des médicaments vétérinaires présentant un intérêt majeur, notamment du point de vue de la santé animale et de l’innovation thérapeutique, le demandeur peut solliciter l’application d’une procédure d’évaluation accélérée. Cette requête est dûment motivée. Si l’Agence accepte la requête, le délai de 210 jours est ramené à 150 jours.

4.  L’avis de l’Agence est transmis au demandeur. Dans les 15 jours suivant la réception de l’avis, le demandeur peut notifier par écrit à l’Agence son intention de solliciter le réexamen de l’avis. Dans ce cas, l’article 45 s’applique.

5.  En l’absence d’une notification écrite du demandeur conformément au paragraphe 4, l’Agence transmet sans tarder son avis à la Commission.

6.  La Commission peut demander à l’Agence des éclaircissements sur le contenu de l’avis, auquel cas l’Agence fournit une réponse à la demande dans les 90 jours.

7.  Le demandeur fournit à l’Agence les traductions nécessaires du résumé des caractéristiques du produit, de la notice et de l’étiquetage conformément à l’article 7, dans le délai imparti par l’Agence, et au plus tard à la date de la transmission du projet de décision aux autorités compétentes conformément au paragraphe 8 du présent article.

8.  Dans les 15 jours de la réception de l’avis de l’Agence, la Commission élabore un projet de décision concernant la demande. Lorsque, dans le projet de décision, il est envisagé d’octroyer une autorisation de mise sur le marché, le projet inclut l’avis de l’Agence élaboré conformément au paragraphe 1. Lorsque le projet de décision n’est pas conforme à l’avis de l’Agence, la Commission joint une annexe où sont expliquées en détail les raisons des différences. La Commission transmet le projet de décision aux autorités compétentes des États membres et au demandeur.

9.  La Commission adopte, par voie d’actes d’exécution, une décision concernant l’octroi ou le refus d’une autorisation de mise sur le marché en application de la procédure centralisée conformément à la présente section et sur la base de l’avis de l’Agence. Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure d’examen visée à l’article 145, paragraphe 2.

10.  L’Agence rend son avis public après suppression de toute information présentant un caractère de confidentialité commerciale.

Article 45

Réexamen de l’avis de l’Agence

1.  Lorsque le demandeur sollicite le réexamen de l’avis de l’Agence conformément à l’article 44, paragraphe 4, il transmet les motifs détaillés de sa requête à l’Agence dans les 60 jours qui suivent la réception de l’avis.

2.  Dans les 90 jours qui suivent la réception des motifs détaillés de la requête, l’Agence procède au réexamen de son avis. Les conclusions rendues et leur motivation sont annexées à l’avis et font partie intégrante de celui-ci.

3.  Dans les 15 jours qui suivent le réexamen de son avis, l’Agence le transmet à la Commission et au demandeur.

4.  À la suite de la procédure prévue au paragraphe 3 du présent article, l’article 44, paragraphes 6 à 10, s’applique.

Section 2

Autorisations de mise sur le marché valables dans un seul État membre («autorisations de mise sur le marché octroyées en application d’une procédure nationale»)

Article 46

Champ d’application de la procédure nationale d’autorisation de mise sur le marché

1.  Une demande d’autorisation de mise sur le marché en application d’une procédure nationale est soumise à l’autorité compétente de l’État membre dans lequel l’autorisation est demandée. Les autorités compétentes octroient les autorisations de mise sur le marché en application d’une procédure nationale conformément à la présente section et aux dispositions nationales applicables. Une autorisation de mise sur le marché octroyée en application d’une procédure nationale est valable uniquement dans l’État membre de l’autorité compétente qui l’a octroyée.

2.  Des autorisations de mise sur le marché ne peuvent pas être octroyées en application d’une procédure nationale pour les médicaments vétérinaires qui relèvent du champ d’application de l’article 42, paragraphe 2, ou pour lesquels une autorisation de mise sur le marché a été octroyée en application d’une procédure nationale, ou pour lesquels une demande d’autorisation de mise sur le marché en application d’une procédure nationale est en cours d’examen dans un autre État membre au moment de la demande.

Article 47

Procédure nationale d’autorisation de mise sur le marché

1.  La procédure nationale d’autorisation ou de refus de mise sur le marché d’un médicament vétérinaire est close dans un délai maximal de 210 jours suivant la présentation d’une demande conforme.

2.  L’autorité compétente élabore un rapport d’évaluation comportant les informations visées à l’article 33.

3.  L’autorité compétente rend le rapport d’évaluation public après suppression de toute information confidentielle à caractère commercial.

Section 3

Autorisations de mise sur le marché valables dans plusieurs États membres («autorisations de mise sur le marché octroyées en application d’une procédure décentralisée»)

Article 48

Champ d’application de la procédure décentralisée d’autorisation de mise sur le marché

1.  Les autorités compétentes octroient les autorisations de mise sur le marché en application de la procédure décentralisée conformément à la présente section, dans les États membres dans lesquels le demandeur cherche à obtenir une autorisation de mise sur le marché (ci-après dénommés «États membres concernés»). Ces autorisations de mise sur le marché octroyées en application de la procédure décentralisée sont valables dans ces États membres.

2.  Des autorisations de mise sur le marché ne peuvent être octroyées en application de la procédure décentralisée en ce qui concerne des médicaments vétérinaires pour lesquels une autorisation de mise sur le marché a été octroyée en application d’une procédure nationale ou pour lesquels une demande d’autorisation de mise sur le marché est en cours d’examen au moment du dépôt de la demande d’autorisation de mise sur le marché en application de la procédure décentralisée ou qui relèvent du champ d’application de l’article 42, paragraphe 2.

Article 49

Procédure décentralisée d’autorisation de mise sur le marché

1.  Les demandes relatives à l’octroi d’une autorisation de mise sur le marché en application de la procédure décentralisée sont soumises à l’autorité compétente de l’État membre choisi par le demandeur pour élaborer un rapport d’évaluation et agir conformément à la présente section (ci-après dénommé «État membre de référence») ainsi qu’aux autorités compétentes des autres États membres concernés.

2.  La demande énumère les États membres concernés.

3.  Si le demandeur indique qu’un ou plusieurs États membres concernés ne sont plus considérés comme tels, les autorités compétentes de ces États membres fournissent à l’autorité compétente de l’État membre de référence et aux autorités compétentes des autres États membres concernés toute information qu’elles jugent utiles en rapport avec le retrait de la demande.

4.  Dans les 120 jours suivant la réception d’une demande conforme, l’autorité compétente de l’État membre de référence élabore un rapport d’évaluation contenant les informations visées à l’article 33 et le transmet aux autorités compétentes des autres États membres concernés et au demandeur.

5.  Dans les 90 jours suivant la réception du rapport d’évaluation visé au paragraphe 4, les autorités compétentes des États membres concernés examinent le rapport et signalent à l’autorité compétente de l’État membre de référence les éventuelles objections qu’elles ont à formuler sur la base du fait que le médicament vétérinaire présenterait un risque potentiel grave pour la santé humaine ou animale ou pour l’environnement. L’autorité compétente de l’État membre de référence transmet le rapport d’évaluation qui résulte de cet examen aux autorités compétentes des États membres concernés et au demandeur.

6.  Sur demande de l’autorité compétente de l’État membre de référence ou de l’autorité compétente de tout État membre concerné, le groupe de coordination est convoqué pour examiner le rapport d’évaluation dans le délai visé au paragraphe 5.

7.  Lorsque le rapport d’évaluation est favorable et qu’aucune autorité compétente n’a signalé à l’autorité compétente de l’État membre de référence sa volonté de formuler une objection à cet égard, conformément au paragraphe 5, l’autorité compétente de l’État membre de référence constate qu’il y a un accord, clôt la procédure et sans tarder en informe le demandeur et les autorités compétentes de tous les États membres. Les autorités compétentes des États membres concernés octroient une autorisation de mise sur le marché conforme au rapport d’évaluation dans les 30 jours suivant la réception à la fois des informations relatives à l’accord transmises par l’autorité compétente de l’État membre de référence et des traductions intégrales du résumé des caractéristiques du produit, de l’étiquetage et de la notice transmises par le demandeur.

8.  Lorsque le rapport d’évaluation est défavorable et qu’aucune des autorités compétentes des États membres concernés n’a signalé à l’autorité compétente de l’État membre de référence sa volonté de formuler une objection à cet égard, conformément au paragraphe 5, l’autorité compétente de l’État membre de référence constate le refus d’octroyer l’autorisation de mise sur le marché, clôt la procédure et, sans tarder, en informe le demandeur et les autorités compétentes de tous les États membres.

9.  Lorsqu’une autorité compétente d’un État membre concerné signale à l’autorité compétente de l’État membre de référence une objection au rapport d’évaluation conformément au paragraphe 5 du présent article, la procédure visée à l’article 54 s’applique.

10.  Si, à un stade quelconque de la procédure décentralisée d’autorisation de mise sur le marché, l’autorité compétente d’un État membre concerné invoque les motifs visés à l’article 110, paragraphe 1, pour interdire le médicament vétérinaire, cet État membre n’est plus considéré comme un État membre concerné.

11.  L’autorité compétente de l’État membre de référence rend le rapport d’évaluation public après suppression de toute information présentant un caractère de confidentialité commerciale.

Article 50

Requête de réexamen du rapport d’évaluation soumise par le demandeur

1.  Dans les 15 jours suivant la réception du rapport d’évaluation visé à l’article 49, paragraphe 5, le demandeur peut notifier par écrit à l’autorité compétente de l’État membre de référence une requête de réexamen du rapport d’évaluation. Dans ce cas, il transmet la motivation détaillée de cette requête à l’autorité compétente de l’État membre de référence dans les 60 jours suivant la réception de ce rapport d’évaluation. L’autorité compétente de l’État membre de référence transmet sans tarder cette requête, assortie de sa motivation détaillée, au groupe de coordination.

2.  Dans un délai de 60 jours à compter de la réception de la motivation détaillée à l’appui de la demande de réexamen du rapport d’évaluation, le groupe de coordination réexamine le rapport d’évaluation. Les conclusions rendues par le groupe de coordination et leur motivation sont annexées au rapport d’évaluation et font partie intégrante de celui-ci.

3.  Dans un délai de 15 jours à compter du réexamen du rapport d’évaluation, l’autorité compétente de l’État membre de référence transmet le rapport d’évaluation au demandeur.

4.  À la suite de la procédure prévue au paragraphe 3 du présent article, l’article 49, paragraphes 7, 8, 10 et 11, s’applique.

Section 4

Reconnaissance mutuelle des autorisations de mise sur le marché en application d’une procédure nationale

Article 51

Champ d’application de la reconnaissance mutuelle des autorisations de mise sur le marché en application d’une procédure nationale

Les autorisations de mise sur le marché pour un médicament vétérinaire, accordées en application de l’article 47, sont reconnues dans d’autres États membres conformément à la procédure prévue à l’article 52.

Article 52

Procédure de reconnaissance mutuelle des autorisations de mise sur le marché en application d’une procédure nationale

1.  La demande de reconnaissance mutuelle d’une autorisation de mise sur le marché en application d’une procédure nationale est soumise à l’autorité compétente de l’État membre qui a octroyé l’autorisation de mise sur le marché en application d’une procédure nationale conformément à l’article 47 (ci-après dénommé «État membre de référence»), ainsi qu’aux autorités compétentes des États membres pour lesquels le demandeur souhaite obtenir une autorisation de mise sur le marché (ci-après dénommés «États membres concernés»).

2.  La demande de reconnaissance mutuelle fournit la liste des États membres concernés.

3.  Un minimum de six mois doit s’écouler entre la décision d’octroyer l’autorisation de mise sur le marché en application d’une procédure nationale et le dépôt de la demande de reconnaissance mutuelle de cette autorisation.

4.  Si le demandeur indique qu’un ou plusieurs États membres concernés ne sont plus considérés comme tels, les autorités compétentes de ces États membres fournissent à l’autorité compétente de l’État membre de référence et aux autorités compétentes des autres États membres concernés toute information qu’elles jugent utiles et qui concerne le retrait de la demande.

5.  Dans les 90 jours suivant la réception d’une demande de reconnaissance mutuelle conforme, l’autorité compétente de l’État membre de référence élabore un rapport d’évaluation actualisé contenant les informations visées à l’article 33 sur le médicament vétérinaire concerné et le transmet aux autorités compétentes des États membres concernés et au demandeur.

6.  Dans les 90 jours suivant la réception du rapport d’évaluation actualisé visé au paragraphe 5, les autorités compétentes des États membres concernés l’examinent et signalent à l’autorité compétente de l’État membre de référence les éventuelles objections qu’elles ont à formuler au motif que le médicament vétérinaire présenterait un risque potentiel grave pour la santé humaine ou la santé animale ou pour l’environnement. L’autorité compétente de l’État membre de référence transmet le rapport d’évaluation issu de cet examen aux autorités compétentes des États membres concernés et au demandeur.

7.  Sur demande de l’autorité compétente de l’État membre de référence ou de l’autorité compétente de tout État membre concerné, une réunion du groupe de coordination est convoquée pour examiner le rapport d’évaluation actualisé dans le délai visé au paragraphe 6.

8.  Lorsque aucune autorité compétente d’un État membre concerné n’a signalé à l’autorité compétente de l’État membre de référence sa volonté de formuler une objection au rapport d’évaluation actualisé, conformément au paragraphe 6, l’autorité compétente de l’État membre de référence constate qu’il y a accord, clôt la procédure et en informe le demandeur et les autorités compétentes de tous les États membres sans tarder. Les autorités compétentes des États membres concernés octroient une autorisation de mise sur le marché conforme au rapport d’évaluation actualisé dans les 30 jours suivant la réception des informations relatives à l’accord transmises par l’autorité compétente de l’État membre de référence et des traductions intégrales du résumé des caractéristiques du produit, de l’étiquetage et de la notice transmises par le demandeur.

9.  Lorsqu’une autorité compétente d’un État membre concerné signale à l’autorité compétente de l’État membre de référence une objection au rapport d’évaluation actualisé conformément au paragraphe 6 du présent article, la procédure visée à l’article 54 s’applique.

10.  Si, à un stade quelconque de la procédure de reconnaissance mutuelle, l’autorité compétente d’un État membre concerné invoque les motifs visés à l’article 110, paragraphe 1, pour interdire le médicament vétérinaire, cet État membre n’est plus considéré comme un État membre concerné.

11.  L’autorité compétente de l’État membre de référence rend le rapport d’évaluation public après suppression de toute information présentant un caractère de confidentialité commerciale.

Section 5

Reconnaissance ultérieure dans le cadre de la procédure de reconnaissance mutuelle et des procédures décentralisées d’autorisation de mise sur le marché

Article 53

Reconnaissance ultérieure des autorisations de mise sur le marché par de nouveaux États membres concernés

1.  Après l’achèvement d’une procédure décentralisée au sens de l’article 49 ou d’une procédure de reconnaissance mutuelle au sens de l’article 52 accordant une autorisation de mise sur le marché, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché peut présenter une demande d’autorisation de mise sur le marché pour le médicament vétérinaire aux autorités compétentes de nouveaux États membres concernés et à l’autorité compétente de l’État membre de référence visée à l’article 49 ou 52, selon le cas, en application de la procédure énoncée au présent article. Outre les données visées à l’article 8, la demande comprend également:

2.  L’autorité compétente de l’État membre de référence visée à l’article 49 ou 52, selon le cas, transmet aux autorités compétentes des nouveaux États membres concernés dans les 60 jours la décision d’octroyer l’autorisation de mise sur le marché et toutes les modifications qui y sont apportées et élabore et transmet, dans ce délai, un rapport d’évaluation actualisé concernant cette autorisation de mise sur le marché et ces modifications, le cas échéant, et en informe le demandeur.

3.  L’autorité compétente de chaque nouvel État membre concerné octroie une autorisation de mise sur le marché conforme au rapport d’évaluation actualisé visé au paragraphe 2 dans les 60 jours suivant la réception des données et des informations visées au paragraphe 1 et des traductions intégrales du résumé des caractéristiques du produit, de l’étiquetage et de la notice transmises par le demandeur.

4.  Par dérogation au paragraphe 3 du présent article, si l’autorité compétente d’un nouvel État membre concerné a des motifs de refuser l’autorisation de mise sur le marché au motif que le médicament vétérinaire présenterait un risque potentiel grave pour la santé humaine ou animale ou pour l’environnement, elle formule, dans les 60 jours qui suivent la réception des données et des informations visées au paragraphe 1 et du rapport d’évaluation actualisé visé au paragraphe 2 du présent article, ses objections et fournit un exposé détaillé de ses motifs à l’autorité compétente de l’État membre de référence visée à l’article 49 ou 52, selon le cas, ainsi qu’aux autorités compétentes des États membres concernés, visées à ces articles, et au demandeur.

5.  Dans le cas où l’autorité compétente d’un nouvel État membre concerné formule des objections conformément au paragraphe 4, l’autorité compétente de l’État membre de référence prend les mesures qui s’imposent afin de parvenir à un accord au sujet des objections formulées. Les autorités compétentes de l’État membre de référence et du nouvel État membre concerné s’efforcent de parvenir à un accord sur les mesures à prendre.

6.  L’autorité compétente de l’État membre de référence offre au demandeur la possibilité de faire connaître son point de vue oralement ou par écrit en ce qui concerne les objections soulevées par l’autorité compétente d’un nouvel État membre concerné.

7.  Lorsque, après les mesures prises par l’autorité compétente de l’État membre de référence, les autorités compétentes de l’État membre de référence et des États membres qui ont déjà accordé une autorisation de mise sur le marché et les autorités compétentes des nouveaux États membres concernés sont parvenues à un accord, les autorités compétentes des nouveaux États membres concernés octroient une autorisation de mise sur le marché en application du paragraphe 3.

8.  Si l’autorité compétente de l’État membre de référence ne parvient pas à un accord avec les autorités compétentes des États membres concernés et les autorités compétentes des nouveaux États membres concernés dans les 60 jours à compter de la date à laquelle les objections visées au paragraphe 4 du présent article ont été formulées, elle renvoie la demande accompagnée du rapport d’évaluation actualisé visé au paragraphe 2 du présent article et des objections formulées par les autorités compétentes des nouveaux États membres concernés au groupe de coordination, conformément à la procédure de réexamen établie à l’article 54.

Section 6

Procédure de réexamen

Article 54

Procédure de réexamen

1.  Si l’autorité compétente d’un État membre concerné soulève, conformément à l’article 49, paragraphe 5, à l’article 52, paragraphe 6, à l’article 53, paragraphe 8, ou à l’article 66, paragraphe 8, des objections au sens desdits articles au rapport d’évaluation ou au rapport d’évaluation actualisé, respectivement, elle fournit sans tarder un exposé détaillé des motifs de chacune de ces objections à l’autorité compétente de l’État membre de référence, aux autorités compétentes des États membres concernés et au demandeur ou titulaire de l’autorisation de mise sur le marché. L’autorité compétente de l’État membre de référence saisit sans tarder le groupe de coordination des points de désaccord.

2.  L’autorité compétente de l’État membre de référence prend les mesures nécessaires afin de parvenir à un accord au sujet de l’objection formulée, dans un délai de 90 jours à compter de la réception de l’objection.

3.  L’autorité compétente de l’État membre de référence offre au demandeur ou au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché la possibilité de faire connaître son point de vue, oralement ou par écrit, en ce qui concerne les objections soulevées.

4.  Lorsque les autorités compétentes visées à l’article 49, paragraphe 1, à l’article 52, paragraphe 1, à l’article 53, paragraphe 1, et à l’article 66, paragraphe 1, sont parvenues à un accord, l’autorité compétente de l’État membre de référence clôt la procédure et en informe le demandeur ou le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché. Les autorités compétentes de l’État membre concerné octroient une autorisation de mise sur le marché ou la modifient.

5.  Lorsque les autorités compétentes visées à l’article 49, paragraphe 1, à l’article 52, paragraphe 1, à l’article 53, paragraphe 1, et à l’article 66, paragraphe 1, s’accordent par consensus pour refuser l’autorisation de mise sur le marché ou rejeter la modification, l’autorité compétente de l’État membre de référence clôt la procédure et en informe le demandeur ou le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché en indiquant les motifs du refus ou du rejet. Les autorités compétentes des États membres concernés refusent ensuite l’autorisation de mise sur le marché ou rejettent la modification.

6.  Si les autorités compétentes visées à l’article 49, paragraphe 1, à l’article 52, paragraphe 1, à l’article 53, paragraphe 1, et à l’article 66, paragraphe 1, ne peuvent trouver un accord par consensus, le groupe de coordination fournit à la Commission le rapport d’évaluation visé à l’article 49, paragraphe 5, à l’article 52, paragraphe 6, à l’article 53, paragraphe 2, et à l’article 66, paragraphe 3, respectivement, accompagné d’informations relatives aux points de désaccord au plus tard dans les 90 jours qui suivent la date à laquelle l’objection visée au paragraphe 1 du présent article a été soulevée.

7.  Dans les 30 jours suivant la réception du rapport et des informations visés au paragraphe 6, la Commission prépare un projet de décision à adopter au sujet de la demande. Le projet de décision est transmis aux autorités compétentes et au demandeur ou au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

8.  La Commission peut demander des précisions aux autorités compétentes ou à l’Agence. Le délai indiqué au paragraphe 7 est suspendu jusqu’à l’obtention des précisions demandées.

9.  Aux fins de la répartition des tâches pour les modifications requérant une évaluation conformément à l’article 66, une autorité compétente de l’État membre de référence mentionnée dans le présent article désigne l’autorité compétente convenue conformément à l’article 65, paragraphe 3, et les États membres concernés mentionnés désignent les États membres appropriés.

10.  La Commission adopte, par voie d’actes d’exécution, une décision en ce qui concerne l’octroi, la modification, le refus ou le retrait d’une autorisation de mise sur le marché ou sur le rejet d’une modification. Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure d’examen visée à l’article 145, paragraphe 2.

CHAPITRE IV

MESURES POSTÉRIEURES À L’OCTROI D’UNE AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Section 1

Base de données de l’Union sur les médicaments

Article 55

Base de données de l’Union sur les médicaments vétérinaires

1.  L’Agence met en place et, en collaboration avec les États membres, gère une base de données de l’Union sur les médicaments vétérinaires (ci-après dénommée «base de données sur les médicaments»).

2.  La base de données sur les médicaments contient au moins les informations suivantes:

3.  La Commission adopte, au moyen d’actes d’exécution, les mesures nécessaires et les modalités établissant:

Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure d’examen visée à l’article 145, paragraphe 2.

Article 56

Accès à la base de données sur les médicaments

1.  Les autorités compétentes, l’Agence et la Commission bénéficient d’un accès sans restriction aux informations contenues dans la base de données sur les médicaments.

2.  Les titulaires d’autorisations de mise sur le marché bénéficient d’un accès sans restriction aux informations contenues dans la base de données sur les médicaments qui concernent leurs autorisations de mise sur le marché.

3.  Le public a accès, sans pouvoir les modifier, aux informations contenues dans la base de données sur les médicaments qui concernent la liste des médicaments vétérinaires, les résumés des caractéristiques du produit, les notices et, après suppression des informations commerciales confidentielles par l’autorité compétente, les rapports d’évaluation.

Section 2

Collecte des données par les États membres et responsabilités des titulaires d’autorisations de mise sur le marché

Article 57

Collecte de données relatives aux médicaments antimicrobiens utilisés chez l’animal

1.  Les États membres recueillent des données pertinentes et comparables sur le volume de vente et sur l’utilisation des médicaments antimicrobiens utilisés chez l’animal, afin de permettre notamment l’évaluation directe ou indirecte de leur utilisation chez les animaux producteurs de denrées alimentaires au niveau des exploitations, conformément au présent article et dans les délais fixés au paragraphe 5.

2.  Les États membres communiquent les données collectées relatives au volume des ventes et à l’utilisation, par espèce animale et par catégorie de médicaments antimicrobiens utilisés chez l’animal, à l’Agence, conformément au paragraphe 5 et dans les délais fixés audit paragraphe. L’Agence coopère avec les États membres et d’autres agences de l’Union afin d’analyser ces données et publie un rapport annuel. L’Agence tient compte de ces données lorsqu’elle adopte des lignes directrices et des recommandations.

3.  La Commission adopte des actes délégués conformément à l’article 147 en vue de compléter le présent article pour la définition des exigences concernant:

4.  La Commission fixe, par voie d’actes d’exécution, le format des données à recueillir conformément au présent article. Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure d’examen visée à l’article 145, paragraphe 2.

5.  Les États membres sont autorisés à appliquer une approche progressive par étapes quant aux obligations définies au présent article, comme suit:

6.  Le paragraphe 5, point c), ne peut être interprété comme une obligation de recueillir des données auprès de personnes physiques détenant des animaux de compagnie.

Article 58

Responsabilités des titulaires d’autorisations de mise sur le marché

1.  Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché est responsable de la mise sur le marché de son médicament vétérinaire. La désignation d’un représentant n’exonère pas le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de la responsabilité juridique.

2.  Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché assure, dans la limite de ses responsabilités, un approvisionnement approprié et continu de ses médicaments vétérinaires.

3.  Après la délivrance d’une autorisation de mise sur le marché, son titulaire tient compte, en ce qui concerne les méthodes de fabrication et de contrôle indiquées dans la demande de ladite autorisation de mise sur le marché, du progrès scientifique et technique, et apporte toutes les modifications requises pour permettre une fabrication et un contrôle du médicament vétérinaire selon des méthodes scientifiques généralement acceptées. Ces modifications sont apportées conformément aux procédures prévues à la section 3 du présent chapitre.

4.  Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché veille à ce que le résumé des caractéristiques du produit, la notice et l’étiquetage soient mis à jour d’après les connaissances scientifiques les plus récentes.

5.  Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ne commercialise pas les médicaments vétérinaires génériques et les médicaments vétérinaires hybrides sur le marché de l’Union avant l’expiration de la période de protection de la documentation technique pour le médicament vétérinaire de référence visée aux articles 39 et 40.

6.  Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché indique dans la base de données sur les médicaments les dates à partir desquelles ses médicaments vétérinaires autorisés sont mis sur le marché, les informations relatives à la disponibilité de chaque médicament vétérinaire dans chaque État membre approprié et, le cas échéant, les dates de toute suspension ou retrait des autorisations de mise sur le marché correspondantes.

7.  À la demande des autorités compétentes, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché leur fournit des échantillons en quantité suffisantes pour permettre l’exécution des contrôles de ses médicaments vétérinaires mis sur le marché de l’Union.

8.  À la demande d’une autorité compétente, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché apporte l’expertise technique facilitant la mise en œuvre, dans le laboratoire de référence de l’Union européenne désigné en vertu du règlement (UE) 2017/625, de la méthode d’analyse destinée à détecter la présence de résidus des médicaments vétérinaires.

9.  À la demande d’une autorité compétente ou de l’Agence, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournit, dans le délai imparti dans la demande, des données démontrant que le rapport bénéfice/risque reste positif.

10.  Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché informe sans tarder l’autorité compétente qui a accordé l’autorisation de mise sur le marché ou la Commission, selon le cas, de toute interdiction ou restriction imposée par une autorité compétente ou par une autorité d’un pays tiers et de toute autre information nouvelle qui pourrait influencer l’évaluation des bénéfices et des risques relative au médicament vétérinaire concerné, y compris celles issues des résultats du processus de gestion des signaux mené en application de l’article 81.

11.  Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournit à l’autorité compétente, à la Commission ou à l’Agence, selon le cas, dans le délai imparti, toutes les données en sa possession concernant le volume des ventes du médicament vétérinaire concerné.

12.  Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché enregistre dans la base de données sur les médicaments le volume annuel des ventes de chacun de ses médicaments vétérinaires.

13.  Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché informe sans tarder l’autorité compétente qui a accordé ladite autorisation ou la Commission, selon le cas, de toute mesure qu’il envisage de prendre pour cesser la commercialisation d’un médicament vétérinaire avant de prendre ladite mesure, ainsi que des motifs qui la justifient.

Article 59

Petites et moyennes entreprises

Les États membres prennent, conformément à leur droit national, les mesures nécessaires pour conseiller les petites et moyennes entreprises sur la conformité aux exigences du présent règlement.

Section 3

Changements apportés aux termes des autorisations de mise sur le marché

Article 60

Modifications

1.  La Commission dresse, par voie d’actes d’exécution, une liste des modifications qui ne requièrent pas d’évaluation. Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure d’examen visée à l’article 145, paragraphe 2.

2.  Lorsqu’elle adopte les actes d’exécution visés au paragraphe 1, la Commission tient compte des critères suivants:

Article 61

Modifications ne requérant pas d’évaluation

1.  Lorsqu’une modification figure dans la liste dressée conformément à l’article 60, paragraphe 1, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché enregistre le changement, y compris, le cas échéant, le résumé des caractéristiques du produit, l’étiquetage ou la notice dans les langues visées à l’article 7, dans la base de données sur les médicaments dans les 30 jours suivant la mise en œuvre de cette modification.

2.  Si nécessaire, les autorités compétentes ou, lorsque le médicament vétérinaire est autorisé en application de la procédure centralisée d’autorisation de mise sur le marché, la Commission, par voie d’actes d’exécution, modifient l’autorisation de mise sur le marché conformément au changement enregistré visé au paragraphe 1 du présent article. Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure d’examen visée à l’article 145, paragraphe 2.

3.  L’autorité compétente de l’État membre de référence ou, en cas de modification des termes de l’autorisation de mise sur le marché en application d’une procédure nationale, l’autorité compétente de l’État membre approprié, ou la Commission, le cas échéant, informe le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et les autorités compétentes des États membres appropriés de l’approbation ou du rejet de la modification en enregistrant cette information dans la base de données sur les médicaments.

Article 62

Demandes de modifications requérant une évaluation

1.  Lorsqu’une modification ne figure pas dans la liste établie conformément à l’article 60, paragraphe 1, le titulaire d’autorisation de mise sur le marché soumet une demande de modification en requérant une évaluation à l’autorité compétente qui a accordé l’autorisation de mise sur le marché ou à l’Agence, selon le cas. Les demandes sont introduites par voie électronique.

2.  Les demandes visées au paragraphe 1 comportent les éléments suivants:

Article 63

Changements des informations relatives au produit découlant d’une modification

Lorsque des changements du résumé des caractéristiques du produit, de l’étiquetage ou de la notice découlent d’une modification, ces changements sont considérés comme faisant partie intégrante de cette modification aux fins de l’instruction de la demande de modification.

Article 64

Groupes de modifications

Le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché qui sollicite plusieurs modifications ne figurant pas dans la liste établie conformément à l’article 60, paragraphe 1, pour une même autorisation de mise sur le marché ou une seule modification n’apparaissant pas dans ladite liste pour plusieurs autorisations de mise sur le marché peut soumettre une demande unique pour toutes les modifications envisagées.

Article 65

Procédure de répartition des tâches

1.  Le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché qui sollicite une ou plusieurs modifications qui sont identiques dans tous les États membres appropriés et qui ne figurent pas dans la liste établie conformément à l’article 60, paragraphe 1, pour plusieurs autorisations de mise sur le marché détenues par le même titulaire d’autorisations de mise sur le marché et qui ont été octroyées par différentes autorités compétentes ou la Commission soumet une demande identique aux autorités compétentes de tous les États membres appropriés et, lorsque ces modifications comprennent une modification d’un médicament vétérinaire autorisé en application de la procédure centralisée, à l’Agence.

2.  Lorsque l’une des autorisations de mise sur le marché visées au paragraphe 1 du présent article a été octroyée en application de la procédure centralisée, l’Agence évalue la demande conformément à la procédure prévue à l’article 66.

3.  Lorsque aucune des autorisations de mise sur le marché visées au paragraphe 1 du présent article n’a été octroyée en application de la procédure centralisée, le groupe de coordination convient d’une autorité compétente parmi celles ayant accordé les autorisations de mise sur le marché pour évaluer la demande conformément à la procédure prévue à l’article 66.

4.  La Commission peut, au moyen d’actes d’exécution, adopter les modalités nécessaires pour le fonctionnement de la procédure de répartition des tâches. Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure d’examen visée à l’article 145, paragraphe 2.

Article 66

Procédure applicable aux demandes de modifications requérant une évaluation

1.  Si une demande de modification remplit les exigences fixées à l’article 62, l’autorité compétente, l’Agence, l’autorité compétente convenue conformément à l’article 65, paragraphe 3, ou l’autorité compétente de l’État membre de référence, selon le cas, accuse réception dans les 15 jours d’une demande conforme.

2.  Si la demande est incomplète, l’autorité compétente, l’Agence, l’autorité compétente convenue conformément à l’article 65, paragraphe 3, ou l’autorité compétente de l’État membre de référence, selon le cas, exige du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché qu’il fournisse les informations et les documents manquants dans un délai raisonnable.

3.  L’autorité compétente, l’Agence, l’autorité compétente convenue conformément à l’article 65, paragraphe 3, ou l’autorité compétente de l’État membre de référence, selon le cas, évalue la demande et élabore respectivement un rapport d’évaluation ou un avis, conformément à l’article 33, sur la modification. Ce rapport d’évaluation ou cet avis est élaboré dans les 60 jours qui suivent la réception d’une demande conforme. Dans le cas où, en raison de sa complexité, l’évaluation d’une demande requiert davantage de temps, l’autorité compétente appropriée ou l’Agence, selon le cas, peut porter ce délai à 90 jours. Dans un tel cas, l’autorité compétente appropriée ou l’Agence, selon le cas, en informe le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

4.  Pendant la période visée au paragraphe 3, l’autorité compétente appropriée ou l’Agence, selon le cas, peut exiger du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché qu’il fournisse des informations supplémentaires dans le délai qu’elle lui impartit. La procédure est suspendue jusqu’à la transmission des informations supplémentaires.

5.  Lorsque l’avis visé au paragraphe 3 est élaboré par l’Agence, celle-ci le transmet à la Commission et au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

6.  Lorsque l’avis visé au paragraphe 3 du présent article est élaboré par l’Agence conformément à l’article 65, paragraphe 2, celle-ci le transmet à toutes les autorités compétentes des États membres appropriés, à la Commission et au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

7.  Lorsque le rapport d’évaluation visé au paragraphe 3 du présent article est élaboré par l’autorité compétente convenue conformément à l’article 65, paragraphe 3, ou par l’autorité compétente de l’État membre de référence, il est transmis aux autorités compétentes de tous les États membres appropriés et au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

8.  Lorsqu’une autorité compétente n’est pas d’accord avec le rapport d’évaluation visé au paragraphe 7 du présent article, qu’elle a reçu, la procédure de réexamen visée à l’article 54 s’applique.

9.  Sous réserve de l’issue de la procédure prévue au paragraphe 8, le cas échéant, l’avis ou le rapport d’évaluation visé au paragraphe 3 est transmis au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché sans tarder.

10.  Dans les 15 jours de la réception de l’avis ou du rapport d’évaluation, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché peut soumettre par écrit à l’autorité compétente, à l’Agence, à l’autorité compétente convenue conformément à l’article 65, paragraphe 3, ou à l’autorité compétente de l’État membre de référence, selon le cas, une requête de réexamen de l’avis ou du rapport d’évaluation. Une motivation détaillée de cette requête de réexamen doit être soumise à l’autorité compétente, à l’Agence, à l’autorité compétente convenue conformément à l’article 65, paragraphe 3, ou à l’autorité compétente de l’État membre de référence, selon le cas, dans les 60 jours de la réception de l’avis ou du rapport d’évaluation.

11.  Dans les 60 jours de la réception de la motivation de la requête de réexamen, l’autorité compétente, l’Agence, l’autorité compétente convenue conformément à l’article 65, paragraphe 3, ou l’autorité compétente de l’État membre de référence, selon le cas, réexamine les points de l’avis ou du rapport d’évaluation précisés dans la requête par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et adopte un avis ou un rapport d’évaluation après réexamen. La motivation des conclusions rendues est annexée à l’avis ou au rapport d’évaluation après réexamen.

Article 67

Clôture de la procédure applicable aux demandes de modifications requérant une évaluation

1.  Dans les 30 jours de l’achèvement de la procédure prévue à l’article 66 et de la réception des traductions intégrales du résumé des caractéristiques du produit, de l’étiquetage et de la notice de la part du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, l’autorité compétente, la Commission ou les autorités compétentes des États membres figurant sur la liste visée à l’article 62, paragraphe 2, point e), selon le cas, modifient l’autorisation de mise sur le marché ou rejettent la demande de modification conformément à l’avis ou au rapport d’évaluation visé à l’article 66 et informent le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché des motifs du rejet.

2.  Dans le cas d’une autorisation de mise sur le marché octroyée en application de la procédure centralisée, la Commission élabore un projet de décision concernant la modification. Lorsque le projet de décision n’est pas conforme à l’avis de l’Agence, la Commission fournit une annexe où sont expliquées en détail les raisons qui l’ont amenée à ne pas se rallier à l’avis de l’Agence. La Commission adopte, par voie d’actes d’exécution, une décision en ce qui concerne la modification de l’autorisation de mise sur le marché ou le rejet de la modification. Ces actes d’exécution sont adoptés conformément à la procédure d’examen visée à l’article 145, paragraphe 2.

3.  L’autorité compétente ou la Commission, selon le cas, notifie sans tarder l’autorisation de mise sur le marché modifiée au titulaire de celle-ci.

4.  La base de données sur les médicaments est actualisée en conséquence par l’autorité compétente, la Commission, l’Agence ou les autorités compétentes des États membres figurant sur la liste visée à l’article 62, paragraphe 2, point e), selon le cas.

Article 68

Mise en œuvre des modifications requérant une évaluation

1.  Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ne peut mettre en œuvre une modification requérant une évaluation qu’après qu’une autorité compétente ou la Commission, selon le cas, a modifié la décision d’octroi de l’autorisation de mise sur le marché conformément à cette modification, a fixé une échéance pour sa mise en œuvre et en a informé le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché conformément à l’article 67, paragraphe 3.

2.  Lorsqu’une autorité compétente ou la Commission en fait la demande, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournit sans tarder toute information relative à la mise en œuvre d’une modification.

Section 4

Harmonisation des résumés des caractéristiques du produit pour les médicaments autorisés en application de procédures nationales

Article 69

Champ d’application de l’harmonisation des résumés des caractéristiques du produit d’un médicament vétérinaire

Un résumé des caractéristiques du produit harmonisé est élaboré conformément à la procédure prévue aux articles 70 et 71 pour:

Article 70

Procédure d’harmonisation des résumés des caractéristiques du produit des médicaments vétérinaires de référence

1.  Les autorités compétentes soumettent chaque année au groupe de coordination une liste des médicaments vétérinaires de référence et de leur résumé des caractéristiques du produit pour lesquels une autorisation de mise sur le marché a été octroyée en application de l’article 47 si, selon l’autorité compétente, ils doivent être soumis à la procédure d’harmonisation des résumés des caractéristiques du produit.

2.  Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché peut demander qu’un médicament vétérinaire de référence soit soumis à la procédure d’harmonisation des résumés des caractéristiques du produit en soumettant au groupe de coordination la liste des différents noms de ce médicament vétérinaire et des différents résumés des caractéristiques du produit pour lesquels une autorisation de mise sur le marché a été octroyée en application de l’article 47 dans différents États membres.

3.  Le groupe de coordination, compte tenu des listes fournies par les États membres conformément au paragraphe 1 et de toute demande reçue de la part d’un titulaire d’une autorisation de mise sur le marché conformément au paragraphe 2, dresse chaque année et publie une liste des médicaments vétérinaires de référence dont les résumés des caractéristiques du produit doivent être harmonisés et désigne un État membre de référence pour chaque médicament vétérinaire de référence concerné.

4.  En élaborant la liste des médicaments vétérinaires de référence dont les résumés des caractéristiques du produit doivent être harmonisés, le groupe de coordination peut décider de l’ordre de priorité qu’il applique à son travail d’harmonisation des résumés des caractéristiques du produit, compte tenu des recommandations de l’Agence relatives à la catégorie ou au groupe de médicaments vétérinaires de référence qui doivent être harmonisés afin de protéger la santé humaine, la santé animale ou l’environnement, y compris les mesures d’atténuation destinées à prévenir les risques pour l’environnement.

5.  À la demande de l’autorité compétente de l’État membre de référence visé au paragraphe 3 du présent article, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournit au groupe de coordination un résumé détaillant les différences entre les résumés des caractéristiques du produit ainsi que sa proposition d’harmonisation des résumés des caractéristiques du produit, des notices et des étiquetages conformément à l’article 7, accompagnés des éléments existants soumis conformément à l’article 8 et qui sont pertinents pour la proposition d’harmonisation en question.

6.  Dans les 180 jours qui suivent la réception des informations visées au paragraphe 5, l’autorité compétente de l’État membre de référence examine, en consultant le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, les documents soumis conformément au paragraphe 5, prépare un rapport et le soumet au groupe de coordination et au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

7.  Après réception du rapport, si le groupe de coordination s’accorde par consensus sur le résumé harmonisé des caractéristiques du produit, l’autorité compétente de l’État membre de référence constate qu’il y a accord, clôt la procédure, en informe le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et transmet à celui-ci le résumé harmonisé des caractéristiques du produit.

8.  Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournit aux autorités compétentes de chaque État membre approprié les traductions nécessaires du résumé des caractéristiques du produit, de la notice et de l’étiquetage conformément à l’article 7, dans le délai imparti par le groupe de coordination.

9.  Lorsqu’il y a accord conformément au paragraphe 7, les autorités compétentes de chaque État membre approprié modifient l’autorisation de mise sur le marché en conformité avec l’accord dans les 30 jours qui suivent la réception des traductions visées au paragraphe 8.

10.  L’autorité compétente de l’État membre de référence prend les mesures qui s’imposent afin de parvenir à un accord au sein du groupe de coordination avant le lancement de la procédure visée au paragraphe 11.

11.  Lorsque, en l’absence de consensus, il n’y a pas d’accord en faveur d’un résumé harmonisé des caractéristiques du produit après les efforts mentionnés au paragraphe 10 du présent article, la procédure de saisine dans l’intérêt de l’Union visée aux articles 83 et 84 s’applique.

12.  Afin de maintenir le degré d’harmonisation des résumés des caractéristiques du produit qui a été obtenu, toute future modification des autorisations de mise sur le marché concernées applique la procédure de reconnaissance mutuelle.

Article 71

Procédure d’harmonisation des résumés des caractéristiques du produit des médicaments vétérinaires génériques et hybrides

1.  Lorsque la procédure visée à l’article 70 a été close ou qu’un résumé harmonisé des caractéristiques du produit d’un médicament vétérinaire de référence a été convenu, les titulaires d’autorisations de mise sur le marché de médicaments vétérinaires génériques demandent, dans les 60 jours qui suivent la décision des autorités compétentes de chaque État membre et conformément à l’article 62, l’harmonisation des rubriques suivantes du résumé des caractéristiques du produit pour les médicaments vétérinaires génériques concernés, le cas échéant:

2.  Par dérogation au paragraphe 1, lorsqu’une autorisation de mise sur le marché d’un médicament vétérinaire hybride s’appuie sur d’autres études précliniques ou essais cliniques, les rubriques du résumé des caractéristiques du produit visées au paragraphe 1 ne sont pas considérées comme devant faire l’objet d’une harmonisation.

3.  Les titulaires d’autorisations de mise sur le marché de médicaments vétérinaires génériques et hybrides veillent à ce que les résumés des caractéristiques du produit de leurs médicaments soient essentiellement similaires à ceux des médicaments vétérinaires de référence.

Article 72

Documentation relative à la sécurité pour l’environnement et évaluation des risques pour l’environnement de certains médicaments vétérinaires

La liste visée à l’article 70, paragraphe 1, ne contient aucun médicament vétérinaire de référence autorisé avant le 1er octobre 2005 et qui a été identifié comme pouvant être nocif pour l’environnement et qui n’a pas fait l’objet d’une évaluation des risques pour l’environnement.

Lorsque le médicament vétérinaire de référence a été autorisé avant le 1er octobre 2005, et qu’il a été identifié comme pouvant être nocif pour l’environnement et qu’il n’a pas fait l’objet d’une évaluation des risques pour l’environnement, l’autorité compétente demande au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de mettre à jour la documentation relative à la sécurité pour l’environnement visée à l’article 8, paragraphe 1, point b), compte tenu du réexamen visé à l’article 156, et, le cas échéant, l’évaluation des risques pour l’environnement des médicaments vétérinaires génériques de ces médicaments vétérinaires de référence.

Section 5

Pharmacovigilance

Article 73

Système de pharmacovigilance de l’Union

1.  Les États membres, la Commission, l’Agence et les titulaires d’autorisations de mise sur le marché collaborent à la création et à la gestion d’un système de pharmacovigilance de l’Union qui leur permet d’effectuer des tâches de pharmacovigilance eu égard à l’innocuité et à l’efficacité des médicaments vétérinaires autorisés de sorte que le rapport bénéfice/risque soit évalué en permanence.

2.  Les autorités compétentes, l’Agence et les titulaires d’autorisations de mise sur le marché prennent les mesures nécessaires pour mettre à disposition des moyens de notifier et encouragent la notification des effets indésirables présumés suivants:

Article 74

Base de données de l’Union sur la pharmacovigilance

1.  L’Agence, en collaboration avec les États membres, établit et gère une base de données de l’Union sur la pharmacovigilance aux fins de la notification et de l’enregistrement des effets indésirables présumés visés à l’article 73, paragraphe 2, (ci-après dénommée «base de données sur la pharmacovigilance»), laquelle contient également les informations relatives à la personne qualifiée responsable de la pharmacovigilance visée à l’article 77, paragraphe 8, les numéros de référence du dossier permanent du système de pharmacovigilance, les résultats et les conclusions du processus de gestion des signaux et les résultats des inspections de pharmacovigilance conformément à l’article 126.

2.  La base de données sur la pharmacovigilance et la base de données sur les médicaments visée à l’article 55 sont interconnectées.

3.  En collaboration avec les États membres et la Commission, l’Agence définit les spécifications fonctionnelles de la base de données sur la pharmacovigilance.

4.  L’Agence veille à ce que les informations notifiées soient téléchargées dans la base de données sur la pharmacovigilance et rendues accessibles conformément à l’article 75.

5.  Le système de la base de données sur la pharmacovigilance est établi sous la forme d’un réseau de traitement des données permettant la transmission de données entre les États membres, la Commission, l’Agence et les titulaires d’autorisations de mise sur le marché, de sorte qu’en cas d’alerte liée aux données de pharmacovigilance, il soit possible d’examiner les options de gestion des risques et toute mesure appropriée visée aux articles 129, 130 et 134.

Article 75

Accès à la base de données sur la pharmacovigilance

1.  Les autorités compétentes ont accès sans restriction à la base de données sur la pharmacovigilance.

2.  Les titulaires d’autorisations de mise sur le marché ont un accès à la base de données sur la pharmacovigilance limité aux données liées aux médicaments vétérinaires pour lesquels ils détiennent une autorisation de mise sur le marché et aux autres données non confidentielles liées aux médicaments vétérinaires pour lesquels ils ne détiennent pas d’autorisation de mise sur le marché, dans la mesure où cela est nécessaire pour leur permettre de s’acquitter des responsabilités qui leur incombent en matière de pharmacovigilance en application des articles 77, 78 et 81.

3.  Le public a accès à la base de données sur la pharmacovigilance en ce qui concerne les informations suivantes, sans pouvoir les modifier:

Article 76

Notification et enregistrement des effets indésirables présumés

1.  Les autorités compétentes consignent dans la base de données sur la pharmacovigilance tous les effets indésirables présumés qui leur ont été notifiés et qui sont survenus sur le territoire de leur État membre, dans les 30 jours qui suivent la réception des notifications.

2.  Les titulaires d’autorisations de mise sur le marché consignent dans la base de données sur la pharmacovigilance tous les effets indésirables présumés concernant leurs médicaments vétérinaires autorisés qui leur ont été notifiés et qui sont survenus dans l’Union ou dans un pays tiers ou qui ont été publiés dans la littérature scientifique, sans retard et au plus tard dans les 30 jours qui suivent la réception des notifications.

3.  Pour les médicaments vétérinaires autorisés en application de la procédure centralisée ou pour les médicaments vétérinaires autorisés en application de la procédure nationale qui relèvent d’une saisine dans l’intérêt de l’Union visée à l’article 82, l’Agence peut exiger du titulaire d’une autorisation de mise sur le marché qu’il recueille des données spécifiques de pharmacovigilance, en plus des données énumérées à l’article 73, paragraphe 2, et qu’il procède à des études de surveillance après mise sur le marché. L’Agence expose en détail les motifs de la requête, fixe un délai approprié et en informe les autorités compétentes.

4.  Pour les produits autorisés en application de la procédure nationale, les autorités compétentes peuvent exiger du titulaire d’une autorisation de mise sur le marché qu’il recueille des données spécifiques de pharmacovigilance, en plus des données énumérées à l’article 73, paragraphe 2, et qu’il procède à des études de surveillance postérieures à la mise sur le marché. L’autorité compétente expose en détail les motifs de la requête, fixe un délai approprié et en informe les autres autorités compétentes et l’Agence.

Article 77

Responsabilités des titulaires d’autorisations de mise sur le marché en matière de pharmacovigilance

1.  Les titulaires d’autorisations de mise sur le marché créent et gèrent un système destiné à recueillir, à compiler et à évaluer les informations relatives aux effets indésirables présumés de leurs médicaments vétérinaires autorisés, lequel leur permet de s’acquitter des responsabilités qui leur incombent en matière de pharmacovigilance (ci-après dénommé «système de pharmacovigilance»).

2.  Le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché dispose d’un ou plusieurs dossiers permanents du système de pharmacovigilance, qui décrivent en détail le système de pharmacovigilance pour ses médicaments vétérinaires autorisés. Pour chaque médicament vétérinaire, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ne dispose pas de plus d’un dossier permanent.

3.  Le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché désigne un représentant local ou régional qui reçoit les notifications d’effets indésirables présumés et qui est capable de communiquer dans les langues des États membres appropriés.

4.  Le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché est responsable de la pharmacovigilance du médicament vétérinaire pour lequel il détient une autorisation de mise sur le marché. Il évalue en permanence par des moyens adéquats le rapport bénéfice/risque de ce médicament vétérinaire et, le cas échéant, prend les mesures qui s’imposent.

5.  Le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché respecte les bonnes pratiques de pharmacovigilance applicables aux médicaments vétérinaires.

6.  La Commission adopte, par voie d’actes d’exécution, des mesures nécessaires sur les bonnes pratiques de pharmacovigilance pour les médicaments vétérinaires ainsi que sur le format et le contenu du dossier permanent du système de pharmacovigilance et de son résumé. Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure d’examen visée à l’article 145, paragraphe 2.

7.  Lorsque les tâches de pharmacovigilance ont été sous-traitées à un tiers par le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché, les modalités de cette sous-traitance sont exposées en détail dans le dossier permanent du système de pharmacovigilance.

8.  Le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché désigne une ou plusieurs personnes qualifiées responsable de la pharmacovigilance pour réaliser les tâches prévues à l’article 78. Ces personnes résident et exercent leurs activités dans l’Union et possèdent les qualifications appropriées et sont en permanence à la disposition du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché. Une seule de ces personnes qualifiées est désignée pour chaque dossier permanent du système de pharmacovigilance.

9.  Les tâches, énumérées à l’article 78, de la personne qualifiée responsable de la pharmacovigilance visée au paragraphe 8 du présent article peuvent être sous-traitées à un tiers, dans le respect des conditions fixées audit paragraphe. Dans ce cas, les modalités de cette sous-traitance sont précisées en détail dans le contrat et figurent dans le dossier permanent du système de pharmacovigilance.

10.  Sur la base de l’évaluation des données de pharmacovigilance, et si nécessaire, le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché introduit sans tarder une demande de modification des termes de l’autorisation de mise sur le marché conformément à l’article 62.

11.  Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ne diffuse pas au public des informations de pharmacovigilance en ce qui concerne ses médicaments vétérinaires sans notifier préalablement ou simultanément son intention à l’autorité compétente qui a accordé l’autorisation de mise sur le marché ou à l’Agence, selon le cas.

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché veille à ce que cette annonce au public soit présentée de manière objective et ne soit pas trompeuse.

Article 78

Personnes qualifiées responsables de la pharmacovigilance

1.  La personne qualifiée responsable de la pharmacovigilance, visée à l’article 77, paragraphe 8, veille à ce que les tâches suivantes soient accomplies:

2.  La personne qualifiée visée à l’article 77, paragraphe 8, est le point de contact du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché en ce qui concerne les inspections de pharmacovigilance.

Article 79

Responsabilités des autorités compétentes et de l’Agence en matière de pharmacovigilance

1.  Les autorités compétentes définissent les procédures nécessaires pour évaluer les résultats et les conclusions du processus de gestion des signaux consignés dans la base de données sur la pharmacovigilance conformément à l’article 81, paragraphe 2, ainsi que les effets indésirables présumés qui leur sont notifiés, examinent les options de gestion des risques et prennent toute mesure appropriée visée aux articles 129, 130 et 134 concernant les autorisations de mise sur le marché.

2.  Les autorités compétentes peuvent imposer des obligations particulières aux vétérinaires et aux autres professionnels de la santé en matière de notification des effets indésirables présumés. L’Agence peut organiser des réunions ou un réseau de groupes de vétérinaires ou d’autres professionnels de la santé, lorsqu’il existe un besoin particulier de collecte, de compilation ou d’analyse de certaines données de pharmacovigilance.

3.  Les autorités compétentes et l’Agence rendent publiques toutes les informations importantes concernant les effets indésirables présumés liés à l’utilisation d’un médicament vétérinaire. Elles le font en temps utile et par tout moyen de communication accessible au public, en le notifiant préalablement ou simultanément au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

4.  Les autorités compétentes vérifient, en effectuant les contrôles et inspections visés aux articles 123 et 126, que les titulaires d’autorisations de mise sur le marché respectent les exigences en matière de pharmacovigilance énoncées dans la présente section.

5.  L’Agence définit les procédures nécessaires pour évaluer les effets indésirables présumés qui lui sont notifiés concernant les médicaments vétérinaires autorisés en application de la procédure centralisée et recommande des mesures de gestion des risques à la Commission. La Commission prend toute mesure visée aux articles 129, 130 et 134 qui est appropriée concernant les autorisations de mise sur le marché.

6.  L’autorité compétente ou l’Agence, selon le cas, peut à tout moment exiger du titulaire d’une autorisation de mise sur le marché qu’il soumette une copie du dossier permanent du système de pharmacovigilance. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumet ladite copie dans un délai maximal de sept jours suivant la réception de la demande.

Article 80

Délégation de tâches entre autorités compétentes

1.  Une autorité compétente peut déléguer toute tâche lui incombant visée à l’article 79 à une autorité compétente dans un autre État membre, à condition que ce dernier y consente par écrit.

2.  L’autorité compétente qui confère une délégation visée au paragraphe 1 en informe la Commission, l’Agence et les autres autorités compétentes et rend cette information publique.

Article 81

Processus de gestion des signaux

1.  Les titulaires d’autorisations de mise sur le marché conduisent un processus de gestion des signaux pour leurs médicaments vétérinaires, si nécessaire, en tenant compte du volume des ventes et d’autres données pertinentes de pharmacovigilance dont ils sont raisonnablement censés avoir connaissance et qui sont susceptibles d’être utiles pour le processus de gestion des signaux. Ces données peuvent comprendre les informations scientifiques issues de revues scientifiques.

2.  Lorsque le processus de gestion des signaux identifie une modification du rapport bénéfice-risque ou un nouveau risque, les titulaires d’autorisations de mise sur le marché le notifient sans tarder et au plus tard dans les 30 jours aux autorités compétentes ou à l’Agence, selon le cas, et prennent les mesures nécessaires conformément à l’article 77, paragraphe 10.

Tous les résultats et conclusions du processus de gestion des signaux, dont la conclusion sur le rapport bénéfice-risque et, le cas échéant, les références aux revues scientifiques pertinentes, sont consignés par le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché dans la base de données sur la pharmacovigilance au moins une fois par an.

Pour les médicaments vétérinaires visés à l’article 42, paragraphe 2, point c), le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché consigne dans la base de données sur la pharmacovigilance tous les résultats et conclusions du processus de gestion des signaux, dont la conclusion sur le rapport bénéfice-risque et, le cas échéant, les références aux revues scientifiques pertinentes à la fréquence indiquée dans l’autorisation de mise sur le marché.

3.  Les autorités compétentes et l’Agence peuvent décider d’effectuer des processus de gestion des signaux ciblés pour un médicament vétérinaire donné ou pour un groupe de médicaments vétérinaires.

4.  Aux fins du paragraphe 3, l’Agence et le groupe de coordination se partagent les tâches liées au processus de gestion des signaux ciblé et sélectionnent ensemble pour chaque médicament vétérinaire ou groupe de médicaments vétérinaires une autorité compétente responsable de ce processus de gestion des signaux ciblé ou désignent l’Agence à cette fin (ci-après dénommée «autorité chef de file»).

5.  Lorsqu’ils sélectionnent une autorité chef de file, l’Agence et le groupe de coordination s’efforcent d’équilibrer la répartition des tâches et d’éviter de dupliquer le travail.

6.  Lorsque les autorités compétentes ou la Commission, selon le cas, estiment que des suites doivent être données, elles prennent les mesures appropriées visées aux articles 129, 130 et 134.

Section 6

Saisine dans l’intérêt de l’Union

Article 82

Champ d’application de la saisine dans l’intérêt de l’Union

1.  Lorsque les intérêts de l’Union sont en jeu, notamment ceux de la santé publique, de la santé animale ou de l’environnement en ce qui concerne la qualité, l’innocuité ou l’efficacité des médicaments vétérinaires, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, une ou plusieurs autorités compétentes d’un ou plusieurs États membres ou la Commission peuvent faire part de leur préoccupation à l’Agence aux fins de l’application de la procédure prévue à l’article 83. L’objet de la préoccupation doit être clairement cerné.

2.  Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, l’autorité compétente concernée ou la Commission en informent les autres parties concernées.

3.  Les autorités compétentes des États membres et les titulaires d’autorisations de mise sur le marché transmettent à l’Agence, à sa demande, toutes les informations disponibles en rapport avec la saisine dans l’intérêt de l’Union.

4.  L’Agence peut limiter la saisine dans l’intérêt de l’Union à certaines parties spécifiques des termes de l’autorisation de mise sur le marché.

Article 83

Procédure de saisine dans l’intérêt de l’Union

1.  L’Agence publie sur son site internet l’information selon laquelle une saisine a été introduite en vertu de l’article 82 et invite les parties intéressées à faire part de leurs observations.

2.  L’Agence demande au comité visé à l’article 139 d’examiner la question qui lui a été soumise. Le comité émet un avis motivé dans les 120 jours après qu’il a été saisi. Il peut prolonger ce délai d’une durée supplémentaire pouvant aller jusqu’à 60 jours, compte tenu des commentaires des titulaires d’autorisations de mise sur le marché concernés.

3.  Avant d’émettre son avis, le comité donne aux titulaires d’autorisations de mise sur le marché concernés la possibilité de fournir des explications dans un délai qu’il impartit. Le comité peut suspendre le délai visé au paragraphe 2 pour permettre aux titulaires d’autorisations de mise sur le marché concernés de préparer leurs explications.

4.  Aux fins de l’examen de la question, le comité désigne l’un de ses membres comme rapporteur. Le comité peut désigner des experts indépendants chargés de le conseiller sur des aspects spécifiques. Lorsqu’il désigne ces experts, il définit leurs tâches et fixe une date limite pour leur réalisation.

5.  L’Agence transmet l’avis définitif du comité, dans les 15 jours suivant son adoption par le comité, aux États membres, à la Commission et aux titulaires d’autorisations de mise sur le marché concernés. L’avis est accompagné d’un rapport d’évaluation d’un ou de plusieurs médicaments vétérinaires et de la motivation des conclusions qui y figurent.

6.  Dans les 15 jours suivant la réception de l’avis du comité, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché peut notifier par écrit à l’Agence son intention de demander un réexamen de cet avis. Dans ce cas, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché transmet les motifs détaillés de la demande de réexamen à l’Agence dans les 60 jours suivant la réception de l’avis.

7.  Dans les 60 jours suivant la réception de la demande visée au paragraphe 6, le comité réexamine son avis. Les motivations des conclusions obtenues sont annexées au rapport d’évaluation visé au paragraphe 5.

Article 84

Décision faisant suite à la saisine dans l’intérêt de l’Union

1.  Dans les 15 jours qui suivent la réception de l’avis visé à l’article 83, paragraphe 5, et après les éventuelles procédures visées à l’article 83, paragraphes 6 et 7, la Commission élabore un projet de décision. Si le projet de décision n’est pas conforme à l’avis de l’Agence, la Commission joint une annexe où sont expliquées en détail les raisons des différences.

2.  La Commission transmet le projet de décision aux États membres.

3.  La Commission adopte, par voie d’actes d’exécution, une décision sur la saisine dans l’intérêt de l’Union. Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure d’examen visée à l’article 145, paragraphe 2. Sauf indication contraire figurant dans la notification de la saisine effectuée conformément à l’article 82, la décision de la Commission s’applique aux médicaments vétérinaires concernés par la saisine.

4.  Lorsque les médicaments vétérinaires concernés par la saisine ont été autorisés en application d’une procédure nationale, de la procédure de reconnaissance mutuelle ou de la procédure décentralisée, la décision de la Commission visée au paragraphe 3 est adressée à tous les États membres et communiquée pour information aux titulaires d’autorisations de mise sur le marché concernés.

5.  Les autorités compétentes et les titulaires d’autorisations de mise sur le marché concernés prennent toutes les mesures qui s’imposent à l’égard des autorisations de mise sur le marché pour les médicaments vétérinaires concernés afin de se conformer à la décision de la Commission visée au paragraphe 3 du présent article dans les 30 jours de sa notification, à moins que la décision ne fixe un autre délai. Ces mesures comprennent, le cas échéant, une requête au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de soumettre une demande de modification au sens de l’article 62, paragraphe 1.

6.  Dans le cas des médicaments vétérinaires autorisés en application de la procédure centralisée concernés par la saisine, la Commission adresse sa décision visée au paragraphe 3 au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et la communique également aux États membres.

7.  Les médicaments vétérinaires autorisés en application de la procédure nationale qui ont fait l’objet d’une procédure de saisine sont transférés vers une procédure de reconnaissance mutuelle.

CHAPITRE V

MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES HOMÉOPATHIQUES

Article 85

Médicaments vétérinaires homéopathiques

1.  Les médicaments vétérinaires homéopathiques qui satisfont aux conditions énoncées à l’article 86 sont enregistrés conformément à l’article 87.

2.  Les médicaments vétérinaires homéopathiques qui ne satisfont pas aux conditions énoncées à l’article 86 sont soumis à l’article 5.

Article 86

Enregistrement des médicaments vétérinaires homéopathiques

1.  Est soumis à la procédure d’enregistrement un médicament vétérinaire homéopathique qui remplit toutes les conditions énumérées ci-après:

2.  Les États membres peuvent définir des procédures d’enregistrement des médicaments vétérinaires homéopathiques en plus de ceux énoncés dans le présent chapitre.

Article 87

Demande et procédure pour l’enregistrement des médicaments vétérinaires homéopathiques

1.  Sont joints à la demande d’enregistrement d’un médicament homéopathique vétérinaire les documents suivants:

2.  Une demande d’enregistrement peut concerner une série de médicaments vétérinaires homéopathiques de la même forme pharmaceutique et obtenus à partir de la ou des mêmes souches homéopathiques.

3.  L’autorité compétente peut déterminer les conditions dans lesquelles le médicament vétérinaire homéopathique enregistré peut être mis à disposition.

4.  La procédure d’enregistrement d’un médicament vétérinaire homéopathique est achevée dans les 90 jours suivant le dépôt d’une demande conforme.

5.  Un titulaire d’un enregistrement de médicaments vétérinaires homéopathiques est soumis aux mêmes obligations qu’un titulaire d’une autorisation de mise sur le marché conformément à l’article 2, paragraphe 5.

6.  L’enregistrement d’un médicament vétérinaire homéopathique n’est accordé qu’à un demandeur établi dans l’Union. L’obligation d’être établi dans l’Union s’applique également aux titulaires d’enregistrements.

CHAPITRE VI

FABRICATION, IMPORTATION ET EXPORTATION

Article 88

Autorisations de fabrication

1.  Une autorisation de fabrication est exigée pour pouvoir effectuer les activités suivantes:

2.  Sans préjudice du paragraphe 1 du présent article, les États membres peuvent décider qu’une autorisation de fabrication n’est pas exigée pour les préparations, divisions, changements de conditionnement ou de présentation des médicaments vétérinaires, lorsque ces opérations sont exécutées uniquement pour le commerce de détail directement auprès du public conformément aux articles 103 et 104.

3.  Lorsque le paragraphe 2 s’applique, la notice est fournie pour chaque unité et le numéro de lot et la date de péremption sont clairement indiqués.

4.  Les autorités compétentes enregistrent les autorisations de fabrication qu’elles ont octroyées dans la base de données sur la fabrication et la distribution en gros créée conformément à l’article 91.

5.  Les autorisations de fabrication sont valables dans toute l’Union.

Article 89

Demande d’autorisation de fabrication

1.  Une demande d’autorisation de fabrication est soumise à une autorité compétente de l’État membre dans lequel se situe le site de fabrication.

2.  Les demandes d’autorisation de fabrication comportent au moins les informations suivantes:

Article 90

Procédure d’octroi des autorisations de fabrication

1.  Avant d’octroyer une autorisation de fabrication, l’autorité compétente effectue une inspection du site de fabrication.

2.  L’autorité compétente peut exiger du demandeur qu’il fournisse des informations en complément de celles fournies dans la demande conformément à l’article 89. Lorsque l’autorité compétente se prévaut de cette faculté, le délai prévu au paragraphe 4 du présent article est suspendu ou révoqué jusqu’à ce que le demandeur ait fourni les données supplémentaires requises.

3.  Une autorisation de fabrication n’est valable que pour le site de fabrication et les formes pharmaceutiques indiqués dans la demande visée à l’article 89.

4.  Les États membres fixent les procédures d’octroi ou de refus des autorisations de fabrication. Ces procédures ne durent pas plus de 90 jours à compter de la réception par l’autorité compétente d’une demande d’autorisation de fabrication.

5.  Une autorisation de fabrication peut être octroyée à titre conditionnel, sous réserve de l’obligation faite au demandeur de prendre des mesures ou d’adopter des procédures spécifiques dans un intervalle de temps donné. Lorsqu’une autorisation de fabrication a été octroyée à titre conditionnel, elle est suspendue ou retirée si les exigences ne sont pas respectées.

Article 91

Base de données sur la fabrication et la distribution en gros

1.  L’Agence crée et gère une base de données de l’Union sur la fabrication, l’importation et la distribution en gros (ci-après dénommée «base de données sur la fabrication et la distribution en gros»).

2.  La base de données sur la fabrication et la distribution en gros contient des informations sur l’octroi, la suspension ou le retrait par les autorités compétentes d’autorisations de fabrication, d’autorisations de distribution en gros, de certificats de bonnes pratiques de fabrication et d’enregistrements de fabricants, d’importateurs et de distributeurs de substances actives.

3.  Les autorités compétentes consignent dans la base de données sur la fabrication et la distribution en gros les informations relatives aux autorisations de fabrication et de distribution en gros et aux certificats accordés conformément aux articles 90, 94 et 100, ainsi que les informations relatives aux importateurs, aux fabricants et aux distributeurs de substances actives enregistrés conformément à l’article 95.

4.  En collaboration avec les États membres et la Commission, l’Agence définit les spécifications fonctionnelles de la base de données sur la fabrication et la distribution en gros, y compris le format du dépôt électronique de données.

5.  L’Agence veille à ce que les informations encodées dans la base de données sur la fabrication et la distribution en gros soient recueillies et rendues accessibles, et qu’elles soient partagées.

6.  Les autorités compétentes bénéficient d’un accès sans restriction à la base de données sur la fabrication et la distribution en gros.

7.  Le public a accès aux informations de la base de données sur la fabrication et la distribution en gros, sans pouvoir les modifier.

Article 92

Demande de modification des autorisations de fabrication

1.  Si le titulaire d’une autorisation de fabrication sollicite une modification de cette autorisation de fabrication, la procédure d’examen de la demande doit être close dans un délai de 30 jours à compter de la date de réception de la demande par l’autorité compétente. Dans des cas justifiés, y compris lorsqu’une inspection est nécessaire, l’autorité compétente peut prolonger ce délai jusqu’à 90 jours.

2.  La demande visée au paragraphe 1 contient une description de la modification sollicitée.

3.  Au cours du délai visé au paragraphe 1, l’autorité compétente peut exiger du titulaire d’une autorisation de fabrication qu’il fournisse des informations supplémentaires dans un délai déterminé et peut décider de procéder à une inspection. La procédure est suspendue jusqu’à ce que ces informations supplémentaires aient été fournies.

4.  L’autorité compétente évalue la demande visée au paragraphe 1, informe le titulaire d’une autorisation de fabrication du résultat de l’évaluation et, s’il y a lieu, modifie l’autorisation de fabrication et actualise, le cas échéant, la base de données sur la fabrication et la distribution en gros.

Article 93

Obligations du titulaire d’une autorisation de fabrication

1.  Le titulaire d’une autorisation de fabrication:

2.  La Commission adopte, par voie d’actes d’exécution, des mesures concernant les bonnes pratiques de fabrication des médicaments vétérinaires et des substances actives utilisées comme matières premières, visées au paragraphe 1, point j), du présent article. Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure d’examen visée à l’article 145, paragraphe 2.

Article 94

Certificats de bonnes pratiques de fabrication

1.  Dans les 90 jours suivant une inspection, l’autorité compétente délivre au fabricant un certificat de bonnes pratiques de fabrication pour le site de fabrication concerné si l’inspection permet de conclure que ce fabricant respecte les exigences fixées dans le présent règlement et l’acte d’exécution visés à l’article 93, paragraphe 2.

2.  Si l’inspection visée au paragraphe 1 du présent article aboutit à la conclusion que le fabricant ne respecte pas les bonnes pratiques de fabrication, cette information est consignée dans la base de données sur la fabrication et la distribution en gros visée à l’article 91.

3.  Les conclusions tirées d’une inspection effectuée chez un fabricant sont valables dans toute l’Union.

4.  Sans préjudice des accords éventuellement conclus entre l’Union et un pays tiers, une autorité compétente, la Commission ou l’Agence peut exiger d’un fabricant établi dans un pays tiers qu’il se soumette à une inspection du type de celle visée au paragraphe 1.

5.  Les importateurs de médicaments vétérinaires s’assurent, avant que ces produits n’entrent dans l’Union, que le fabricant établi dans un pays tiers dispose d’un certificat de bonnes pratiques de fabrication délivré par une autorité compétente ou, lorsque le pays tiers a conclu un accord avec l’Union, d’une confirmation équivalente.

Article 95

Importateurs, fabricants et distributeurs de substances actives établis dans l’Union

1.  Les importateurs, fabricants et distributeurs de substances actives, utilisées comme matières premières dans les médicaments vétérinaires, qui sont établis dans l’Union enregistrent leur activité auprès de l’autorité compétente de l’État membre dans lequel ils sont établis et appliquent les bonnes pratiques de fabrication ou les bonnes pratiques de distribution, selon le cas.

2.  Le formulaire d’enregistrement pour enregistrer l’activité auprès de l’autorité compétente comprend, au minimum, les renseignements suivants:

3.  Les importateurs, fabricants et distributeurs de substances actives visés au paragraphe 1 soumettent leur formulaire d’enregistrement à l’autorité compétente au moins 60 jours avant la date prévue de début de leur activité. Les importateurs, fabricants et distributeurs de substances actives en activité avant le 28 janvier 2022 soumettent leur formulaire d’enregistrement à l’autorité compétente au plus tard le 29 mars 2022.

4.  L’autorité compétente peut, sur la base d’une évaluation du risque, décider de procéder à une inspection. Si l’autorité compétente notifie, dans les 60 jours suivant la réception du formulaire d’enregistrement, qu’une inspection sera effectuée, l’activité ne peut commencer avant que l’autorité compétente n’ait indiqué que l’activité pouvait commencer. Dans ce cas, l’autorité compétente effectue l’inspection et communique aux importateurs, fabricants et distributeurs de substances actives visés au paragraphe 1 les résultats de l’inspection dans les 60 jours après la date de notification de l’inspection. Si, dans les 60 jours suivant la réception du formulaire d’enregistrement, l’autorité compétente n’a pas notifié qu’une inspection serait effectuée, l’activité peut commencer.

5.  Les importateurs, fabricants et distributeurs de substances actives visés au paragraphe 1 communiquent annuellement à l’autorité compétente les changements qui ont eu lieu concernant les renseignements fournis dans le formulaire d’enregistrement. Tout changement susceptible d’avoir une incidence sur la qualité ou l’innocuité des substances actives fabriquées, importées ou distribuées est immédiatement notifié.

6.  Les autorités compétentes introduisent les informations fournies conformément au paragraphe 2 du présent article et à l’article 132 dans la base de données sur la fabrication et la distribution en gros visée à l’article 91.

7.  Le présent article s’entend sans préjudice de l’article 94.

8.  La Commission adopte, par voie d’actes d’exécution, des mesures relatives aux bonnes pratiques de distribution pour les substances actives utilisées comme matières premières dans les médicaments vétérinaires. Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure d’examen visée à l’article 145, paragraphe 2.

Article 96

Tenue d’un registre

1.  Le titulaire d’une autorisation de fabrication inscrit dans un registre les informations suivantes pour ce qui concerne tous les médicaments vétérinaires qu’il fournit:

2.  Le registre visé au paragraphe 1 est tenu à la disposition des autorités compétentes, à des fins d’inspection, pendant un an après la date d’expiration du lot ou au moins cinq ans après la date d’inscription dans le registre, la période la plus longue étant retenue.

Article 97

Personne qualifiée responsable de la fabrication et de la libération des lots

1.  Le titulaire d’une autorisation de fabrication dispose de façon permanente des services d’au moins une personne qualifiée qui répond aux conditions prévues au présent article et est responsable notamment de l’exécution de la mission spécifiée au présent article.

2.  La personne qualifiée visée au paragraphe 1 est en possession d’un diplôme universitaire dans une ou plusieurs des disciplines scientifiques suivantes: pharmacie, médecine humaine, médecine vétérinaire, chimie, chimie et technologie pharmaceutiques, ou biologie.

3.  La personne qualifiée visée au paragraphe 1 doit avoir exercé pendant au moins deux ans, dans une ou plusieurs entreprises ayant obtenu une autorisation de fabrication, des activités d’assurance de la qualité des médicaments, d’analyse qualitative des médicaments, d’analyse quantitative des substances actives ainsi que des vérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicaments vétérinaires.

La durée de l’expérience pratique visée au premier alinéa peut être diminuée d’une année lorsque le cycle de formation universitaire s’étend sur une durée d’au moins cinq ans et d’un an et demi lorsque ce cycle de formation universitaire s’étend sur une durée d’au moins six ans.

4.  S’il répond personnellement aux conditions visées aux paragraphes 2 et 3, le titulaire de l’autorisation de fabrication, pour autant qu’il s’agisse d’une personne physique, peut assumer lui-même la responsabilité visée au paragraphe 1.

5.  L’autorité compétente peut établir des procédures administratives appropriées pour vérifier qu’une personne qualifiée visée au paragraphe 1 satisfait aux conditions visées aux paragraphes 2 et 3.

6.  La personne qualifiée visée au paragraphe 1 veille à ce que chaque lot de médicaments vétérinaires soit fabriqué conformément aux bonnes pratiques de fabrication et soumis aux essais conformément aux termes de l’autorisation de mise sur le marché. Ladite personne qualifiée établit un rapport de contrôle à cet effet. Ces rapports de contrôle sont valables dans toute l’Union.

7.  Lorsque des médicaments vétérinaires sont importés, la personne qualifiée visée au paragraphe 1 veille à ce que chaque lot de fabrication importé ait fait l’objet, dans l’Union, d’une analyse qualitative et quantitative complète d’au moins toutes les substances actives et ait été soumis à tous les autres essais nécessaires pour assurer la qualité des médicaments vétérinaires dans le respect des exigences prévues pour l’autorisation de mise sur le marché et à ce que le lot fabriqué soit conforme aux bonnes pratiques de fabrication.

8.  La personne qualifiée visée au paragraphe 1conserve dans un registre les informations relatives à chaque lot de fabrication libéré. Ce registre est actualisé au fur et à mesure des opérations effectuées et tenu à la disposition de l’autorité compétente pendant un an après la date d’expiration du lot ou au moins cinq ans après la date d’inscription dans le registre, la période la plus longue étant retenue.

9.  Lorsque des médicaments vétérinaires fabriqués dans l’Union sont exportés et ensuite réimportés dans l’Union en provenance d’un pays tiers, le paragraphe 6 s’applique.

10.  Lorsque des médicaments vétérinaires sont importés de pays tiers avec lesquels l’Union a conclu des accords sur l’application de normes de bonnes pratiques de fabrication au moins équivalentes à celles fixées conformément à l’article 93, paragraphe 2, et qu’il est démontré que les essais visés au paragraphe 6 du présent article ont été effectués dans le pays exportateur, la personne qualifiée peut établir le rapport de contrôle visé au paragraphe 6 du présent article sans que les essais nécessaires, visés au paragraphe 7 du présent article, ne soient effectués, à moins que l’autorité compétente de l’État membre d’importation en décide autrement.

Article 98

Certificats des médicaments vétérinaires

1.  À la demande d’un fabricant ou d’un exportateur de médicaments vétérinaires, ou des autorités d’un pays tiers importateur, l’autorité compétente ou l’Agence certifie que:

2.  Lorsqu’elle délivre de tels certificats, l’autorité compétente ou l’Agence tient compte des modalités administratives en vigueur en ce qui concerne le contenu et le format de tels certificats.

CHAPITRE VII

FOURNITURE ET UTILISATION

Section 1

Distribution en gros

Article 99

Autorisations de distribution en gros

1.  La distribution en gros de médicaments vétérinaires est soumise à la possession d’une autorisation de distribution en gros.

2.  Les titulaires d’une autorisation de distribution en gros sont établis dans l’Union.

3.  Les autorisations de distribution en gros sont valables dans toute l’Union.

4.  Les États membres peuvent décider que la fourniture, par un détaillant à un autre, de petites quantités de médicaments vétérinaires dans le même État membre n’est pas soumise à l’obligation de détenir une autorisation de distribution en gros.

5.  Par dérogation au paragraphe 1, le titulaire d’une autorisation de fabrication n’est pas tenu de détenir une autorisation de distribution en gros pour les médicaments vétérinaires couverts par l’autorisation de fabrication.

6.  La Commission adopte, par voie d’actes d’exécution, des mesures relatives aux bonnes pratiques de distribution pour les médicaments vétérinaires. Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure d’examen visée à l’article 145, paragraphe 2.

Article 100

Demande et procédure d’autorisation de distribution en gros

▼C1

1.  Les demandes d’autorisation de distribution en gros sont soumises à l’autorité compétente de l’État membre dans lequel sont situés le ou les sites du distributeur en gros.

▼B

2.  Dans sa demande, le demandeur démontre qu’il satisfait aux exigences suivantes:

3.  Les États membres fixent les procédures d’octroi, de refus, de suspension, de retrait ou de modification d’une autorisation de distribution en gros.

4.  Les procédures visées au paragraphe 3 n’excèdent pas 90 jours à compter, le cas échéant, de la date de réception de la demande par l’autorité compétente, conformément au droit national.

5.  L’autorité compétente:

Article 101

Obligations des distributeurs en gros

1.  Les distributeurs en gros ne reçoivent des médicaments vétérinaires que de titulaires d’une autorisation de fabrication ou d’autres titulaires d’une autorisation de distribution en gros.

2.  Un distributeur en gros ne fournit des médicaments vétérinaires qu’aux personnes autorisées à exercer des activités de commerce de détail dans un État membre conformément à l’article 103, paragraphe 1, à d’autres distributeurs en gros de médicaments vétérinaires et à d’autres personnes ou entités conformément au droit national.

3.  Le titulaire d’une autorisation de distribution en gros dispose en permanence des services d’au moins une personne responsable de la distribution en gros.

4.  Les distributeurs en gros assurent, dans les limites de leur responsabilité, un approvisionnement approprié et continu du médicament vétérinaire vers les personnes autorisées à le délivrer conformément à l’article 103, paragraphe 1, de manière à couvrir les besoins en santé animale de l’État membre approprié.

5.  Le distributeur en gros se conforme aux bonnes pratiques de distribution des médicaments vétérinaires visées à l’article 99, paragraphe 6.

6.  Les distributeurs en gros informent immédiatement l’autorité compétente et, le cas échéant, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché des médicaments vétérinaires qu’ils reçoivent ou qui leur sont proposés et qu’ils identifient comme étant falsifiés ou qu’ils soupçonnent d’être falsifiés.

7.  Un distributeur en gros tient un registre détaillé dans lequel il consigne au minimum, pour chaque transaction, les informations suivantes:

8.  Au moins une fois par an, le titulaire d’une autorisation de distribution en gros procède à une vérification précise du stock et compare les médicaments vétérinaires enregistrés entrés et sortis avec les médicaments vétérinaires actuellement en stock. Toute divergence constatée est consignée. Ce registre est tenu à la disposition des autorités compétentes, à des fins d’inspection, durant une période de cinq ans.

Article 102

Commerce parallèle de médicaments vétérinaires

1.  Aux fins du commerce parallèle de médicaments vétérinaires, le distributeur en gros veille à ce que le médicament vétérinaire qu’il a l’intention de se procurer dans un État membre (ci-après dénommé «État membre d’approvisionnement») et de distribuer dans un autre État membre (ci-après dénommé «État membre de destination») partage une origine commune avec le médicament vétérinaire déjà autorisé dans l’État membre de destination. Les médicaments vétérinaires sont réputés partager une origine commune s’ils remplissent toutes les conditions suivantes:

2.  Le médicament vétérinaire obtenu auprès d’un État membre d’approvisionnement est conforme aux exigences de l’État membre de destination en matière d’étiquetage et en matière linguistique.

3.  Les autorités compétentes arrêtent des procédures administratives applicables au commerce parallèle des médicaments vétérinaires et une procédure administrative pour l’approbation de la demande de commerce parallèle de ces médicaments.

4.  Les autorités compétentes de l’État membre de destination publient, dans la base de données sur les médicaments visée à l’article 55, la liste des médicaments vétérinaires qui font l’objet d’un commerce parallèle dans cet État membre.

5.  Un distributeur en gros qui n’est pas le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché informe le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et l’autorité compétente de l’État membre d’approvisionnement de son intention de procéder au commerce parallèle du médicament vétérinaire dans un État membre de destination.

6.  Chaque distributeur en gros qui a l’intention de procéder au commerce parallèle d’un médicament vétérinaire dans un État membre de destination se conforme au minimum aux obligations suivantes:

7.  Les informations suivantes sont jointes à la liste visée au paragraphe 4 en ce qui concerne l’ensemble des médicaments vétérinaires:

8.  Le présent article ne s’applique pas aux médicaments vétérinaires autorisés selon la procédure centralisée.

Section 2

Vente au détail

Article 103

Vente au détail de médicaments vétérinaires et tenue d’un registre

1.  Les règles de vente au détail de médicaments vétérinaires sont déterminées par le droit national, sauf disposition contraire du présent règlement.

2.  Sans préjudice de l’article 99, paragraphe 4, les détaillants de médicaments vétérinaires ne reçoivent des médicaments vétérinaires que des titulaires d’une autorisation de distribution en gros.

3.  Les détaillants de médicaments vétérinaires tiennent un registre détaillé dans lequel ils consignent, pour chaque transaction portant sur des médicaments vétérinaires requérant une ordonnance vétérinaire conformément à l’article 34, les informations suivantes:

4.  Lorsque les États membres le jugent nécessaire, ils peuvent imposer aux détaillants de tenir un registre détaillé de toute transaction portant sur des médicaments vétérinaires non soumis à une ordonnance vétérinaire.

5.  Au moins une fois par an, le détaillant procède à une vérification précise du stock et compare la liste des médicaments vétérinaires entrés et sortis enregistrés avec les médicaments vétérinaires en stock. Toute divergence constatée est enregistrée. Les résultats de la vérification précise et le registre visé au paragraphe 3 du présent article sont tenus à la disposition des autorités compétentes, à des fins d’inspection, conformément à l’article 123, durant une période de cinq ans.

6.  Les États membres peuvent imposer des conditions justifiées pour des motifs de protection de la santé publique et animale ou de l’environnement pour la vente au détail, sur leur territoire, de médicaments vétérinaires pour autant que de telles conditions soient conformes au droit de l’Union, proportionnées et non discriminatoires.

Article 104

Vente de médicaments vétérinaires au détail à distance

1.  Les personnes autorisées à délivrer des médicaments vétérinaires en vertu de l’article 103, paragraphe 1, du présent règlement peuvent proposer des médicaments vétérinaires au moyen des services de la société de l’information au sens de la directive (UE) 2015/1535 du Parlement européen et du Conseil ( 7 ) à des personnes physiques ou morales établies dans l’Union, à la condition que ces médicaments vétérinaires ne soient pas soumis à une ordonnance vétérinaire conformément à l’article 34 du présent règlement et qu’ils soient conformes au présent règlement et au droit applicable de l’État membre dans lequel les médicaments vétérinaires sont vendus au détail.

2.  Par dérogation au paragraphe 1 du présent article, un État membre peut autoriser des personnes habilitées à délivrer des médicaments vétérinaires conformément à l’article 103, paragraphe 1, à proposer des médicaments vétérinaires soumis à une ordonnance vétérinaire conformément à l’article 34 au moyen de services de la société de l’information, pour autant que l’État membre ait mis en place un système sécurisé pour de tels approvisionnements. Cette autorisation n’est octroyée qu’à des personnes établies sur son territoire et l’approvisionnement ne peut avoir lieu que sur le territoire de cet État membre.

3.  L’État membre visé au paragraphe 2 veille à ce que des mesures adaptées soient en place pour garantir que les exigences relatives à une ordonnance vétérinaire soient respectées en ce qui concerne l’approvisionnement au moyen de services de la société de l’information et il signale à la Commission et aux autres États membres s’il recourt à la dérogation visée au paragraphe 2 et, le cas échéant, coopère avec la Commission et les autres États membres pour éviter toutes conséquences non désirées d’un tel approvisionnement. Les États membres mettent en place des règles relatives à des sanctions appropriées pour garantir que les règles nationales adoptées soient respectées, y compris des règles concernant le retrait de telles autorisations.

4.  Les personnes et activités visées aux paragraphes 1 et 2 du présent article sont soumises aux contrôles, visés à l’article 123, de l’autorité compétente de l’État membre dans lequel le détaillant est établi.

5.  Outre les exigences en matière d’information énoncées à l’article 6 de la directive 2000/31/CE du Parlement européen et du Conseil ( 8 ), les détaillants proposant des médicaments vétérinaires au moyen de services de la société de l’information fournissent au moins les informations suivantes:

6.  La Commission met en place un logo commun en application du paragraphe 7, qui est reconnaissable dans toute l’Union tout en permettant l’identification de l’État membre dans lequel est établie la personne offrant des médicaments vétérinaires à la vente à distance. Le logo est clairement affiché sur les sites internet offrant des médicaments vétérinaires à la vente à distance.

7.  La Commission adopte, par voie d’actes d’exécution, le design du logo commun visé au paragraphe 6 du présent article. Ces actes d’exécution sont adoptés conformément à la procédure d’examen visée à l’article 145, paragraphe 2.

8.  Chaque État membre met en place un site internet relatif à la vente à distance de médicaments vétérinaires, comportant au minimum les informations suivantes:

9.  L’Agence met en place un site internet fournissant des informations sur le logo commun. Le site internet de l’Agence mentionne explicitement que les sites internet des États membres contiennent des informations sur les personnes autorisées à offrir des médicaments vétérinaires à la vente à distance au moyen des services de la société de l’information dans l’État membre approprié.

10.  Les États membres peuvent imposer des conditions, motivées par la protection de la santé publique, pour le commerce de détail, sur leur territoire, de médicaments vétérinaires offerts à la vente à distance au moyen des services de la société de l’information.

11.  Les sites internet mis en place par les États membres contiennent un lien hypertexte vers le site internet de l’Agence mis en place conformément au paragraphe 9.

Article 105

Ordonnances vétérinaires

1.  Une ordonnance vétérinaire n’est délivrée pour un médicament antimicrobien à des fins de métaphylaxie qu’après un diagnostic de la maladie infectieuse par un vétérinaire.

2.  Le vétérinaire est en mesure de fournir une justification pour une ordonnance vétérinaire de médicaments antimicrobiens, en particulier à des fins de métaphylaxie et de prophylaxie.

3.  Une ordonnance vétérinaire n’est délivrée qu’au terme d’un examen clinique ou de toute autre évaluation en bonne et due forme de l’état de santé de l’animal ou du groupe d’animaux par un vétérinaire.

4.  Par dérogation à l’article 4, point 24, et au paragraphe 3 du présent article, un État membre peut permettre qu’une ordonnance vétérinaire soit délivrée par un professionnel autre qu’un vétérinaire, qualifié pour ce faire conformément au droit national applicable au moment de l’entrée en vigueur du présent règlement. De telles ordonnances ne sont valables que dans l’État membre en question et excluent les prescriptions de médicaments antimicrobiens et de tout autre médicament vétérinaire lorsqu’un diagnostic d’un vétérinaire est nécessaire.

Les paragraphes 5,6, 8, 9 et 11 du présent article s’appliquent par analogie aux ordonnances vétérinaires délivrées par un professionnel autre qu’un vétérinaire.

5.  Une ordonnance vétérinaire comporte au moins les éléments suivants:

6.  La quantité prescrite du médicament est limitée à la quantité requise pour le traitement ou la thérapie en question. Pour ce qui est des médicaments antimicrobiens utilisés à des fins de métaphylaxie ou de prophylaxie, de tels médicaments ne sont prescrits que pour une durée limitée afin de couvrir la période à risque.

7.  Les ordonnances vétérinaires délivrées conformément au paragraphe 3 sont reconnues dans toute l’Union.

8.  La Commission peut, au moyen d’actes d’exécution, établir un modèle de format pour les exigences énoncées au paragraphe 5 du présent article. Ce modèle est également mis à disposition en version électronique. Ces actes d’exécution sont adoptés conformément à la procédure d’examen visée à l’article 145, paragraphe 2.

9.  Le médicament prescrit est délivré conformément au droit national applicable.

10.  Une ordonnance vétérinaire pour des médicaments antimicrobiens est valable pendant cinq jours à compter de la date de délivrance.

11.  En plus des exigences énoncées dans le présent article, les États membres peuvent établir des règles concernant la tenue d’un registre pour les vétérinaires qui délivrent des ordonnances vétérinaires.

12.  Sans préjudice de l’article 34, un médicament vétérinaire classé comme soumis à ordonnance vétérinaire au titre dudit article peut être administré par un vétérinaire lui-même sans ordonnance vétérinaire, sauf disposition contraire du droit national applicable. Le vétérinaire tient un registre des administrations qu’il réalise sans ordonnance à titre personnel conformément au droit national applicable.

Section 3

Utilisation

Article 106

Utilisation des médicaments

1.  Les médicaments vétérinaires sont utilisés conformément aux termes de l’autorisation de mise sur le marché.

2.  L’utilisation de médicaments vétérinaires conformément à la présente section est sans préjudice des articles 46 et 47 du règlement (UE) 2016/429.

3.  Les États membres peuvent établir toutes les procédures qu’ils estiment nécessaires aux fins de la mise en œuvre des articles 110 à 114 et 116.

4.  Les États membres peuvent, si cela est dûment justifié, décider qu’un médicament vétérinaire ne peut être administré que par un vétérinaire.

5.  Les médicaments vétérinaires immunologiques inactivés visés à l’article 2, paragraphe 3, ne sont utilisés chez les animaux qui y sont visés que dans des circonstances exceptionnelles, conformément à une ordonnance vétérinaire, et si aucun médicament vétérinaire immunologique n’est autorisé pour l’espèce animale cible et pour l’indication.

6.  La Commission adopte des actes délégués, conformément à l’article 147, pour compléter le présent article, le cas échéant, afin d’établir les règles relatives aux mesures appropriées pour assurer l’utilisation efficace et sûre des médicaments vétérinaires autorisés et prescrits pour administration par voie orale autres que les aliments médicamenteux, à savoir le mélange d’eau avec un médicament vétérinaire ou le mélange manuel d’un médicament vétérinaire avec de la nourriture, mélanges administrés par le détenteur des animaux aux animaux producteurs d’aliments. La Commission tient compte des avis scientifiques de l’Agence lorsqu’elle adopte ces actes délégués.

Article 107

Utilisation des médicaments antimicrobiens

1.  Les médicaments antimicrobiens ne sont pas administrés de manière systématique ni utilisés pour compenser de mauvaises conditions d’hygiène, des conditions d’élevage inappropriées ou un manque de soins, ou pour compenser une mauvaise gestion de l’exploitation.

2.  Les médicaments antimicrobiens ne sont pas utilisés chez les animaux pour favoriser la croissance ou augmenter le rendement.

3.  Les médicaments antimicrobiens ne sont pas utilisés à des fins prophylactiques, si ce n’est dans des cas exceptionnels, pour l’administration sur un animal individuel ou un nombre restreint d’animaux lorsque le risque d’infection ou de maladie infectieuse est très élevé et que les conséquences ont toutes les chances d’être graves.

Dans de tels cas, l’utilisation de médicaments antibiotiques à des fins prophylactiques se limite à l’administration à un animal individuel uniquement, dans les conditions énoncées au premier alinéa.

4.  Les médicaments antimicrobiens ne sont utilisés à des fins métaphylactiques que si le risque de propagation d’une infection ou d’une maladie infectieuse dans le groupe d’animaux est élevé et lorsque aucune autre solution appropriée n’est disponible. Les États membres peuvent fournir des recommandations concernant ces autres solutions appropriées et soutiennent activement l’élaboration et l’application de lignes directrices qui favorisent la compréhension des facteurs de risque associés à la métaphylaxie et comprennent des critères pour sa mise en chantier.

5.  Les médicaments contenant des antimicrobiens désignés, visés à l’article 37, paragraphe 5, ne sont pas utilisés conformément aux articles 112, 113 et 114.

6.  La Commission peut établir, par voie d’actes d’exécution, et en tenant compte des avis scientifiques de l’Agence, une liste d’antimicrobiens qui:

Lorsqu’elle adopte ces actes d’exécution, la Commission tient compte des critères suivants:

Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure d’examen visée à l’article 145, paragraphe 2.

7.  Un État membre peut également restreindre ou interdire l’utilisation de certains antimicrobiens chez les animaux sur son territoire si l’administration de tels antimicrobiens chez les animaux est contraire à la mise en œuvre d’une politique nationale d’utilisation prudente des antimicrobiens.

8.  Les mesures adoptées par les États membres sur la base du paragraphe 7 sont proportionnées et justifiées.

9.  L’État membre informe la Commission de toute mesure qu’il a adoptée au titre du paragraphe 7.

Article 108

Tenue d’un registre par les propriétaires et les détenteurs d’animaux producteurs de denrées alimentaires

1.  Les propriétaires ou, dans les cas où les animaux ne sont pas détenus par les propriétaires, les détenteurs d’animaux producteurs de denrées alimentaires tiennent un registre des médicaments qu’ils utilisent et conservent, s’il y a lieu, une copie de l’ordonnance vétérinaire.

2.  Le registre visé au paragraphe 1 comprend:

3.  Si les informations à consigner conformément au paragraphe 2 du présent article sont déjà disponibles sur la copie d’une ordonnance vétérinaire, dans un registre tenu dans l’exploitation ou, pour les animaux équins, dans le document d’identification unique à vie visé à l’article 8, paragraphe 4, il n’y a pas lieu de les consigner séparément.

4.  Les États membres peuvent formuler des exigences supplémentaires pour la tenue de registres par les propriétaires et les détenteurs d’animaux producteurs de denrées alimentaires.

5.  Les informations consignées dans ces registres sont tenues à la disposition des autorités compétentes, à des fins d’inspection, conformément à l’article 123, durant une période de cinq ans.

Article 109

Obligations de tenue de registre pour les animaux de la famille des équidés

1.  La Commission adopte des actes délégués conformément à l’article 147 pour compléter le présent règlement en ce qui concerne le contenu et le format des informations nécessaires à l’application de l’article 112, paragraphe 4, et de l’article 115, paragraphe 5, et devant figurer dans le document d’identification unique à vie visé à l’article 8, paragraphe 4.

2.  La Commission établit, au moyen d’actes d’exécution, des modèles de formulaires pour consigner les informations nécessaires à l’application de l’article 112, paragraphe 4, et de l’article 115, paragraphe 5, et devant figurer dans le document d’identification unique à vie visé à l’article 8, paragraphe 4. Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure d’examen visée à l’article 145, paragraphe 2.

Article 110

Utilisation des médicaments vétérinaires immunologiques

1.  Les autorités compétentes peuvent, conformément au droit national applicable, interdire la fabrication, l’importation, la distribution, la possession, la vente, la délivrance ou l’utilisation de médicaments vétérinaires immunologiques sur leur territoire ou une partie de celui-ci si l’une des conditions suivantes au moins est remplie:

2.  Par dérogation à l’article 106, paragraphe 1, du présent règlement et en l’absence d’un médicament vétérinaire tel que visé à l’article 116 du présent règlement, en cas d’apparition d’un foyer d’une maladie répertoriée au sens de l’article 5 du règlement (UE) 2016/429 ou d’une maladie émergente au sens de l’article 6 dudit règlement, une autorité compétente peut autoriser l’utilisation d’un médicament vétérinaire immunologique non autorisé au sein de l’Union.

3.  Par dérogation à l’article 106, paragraphe 1, du présent règlement, lorsqu’un médicament vétérinaire immunologique a été autorisé mais n’est plus disponible au sein de l’Union pour une maladie qui n’est pas visée à l’article 5 ou 6 du règlement (UE) 2016/429 mais qui est déjà présente dans l’Union, une autorité compétente peut, dans l’intérêt de la santé et du bien-être animal et de la santé publique, permettre, au cas par cas, l’utilisation d’un médicament vétérinaire immunologique non autorisé au sein de l’Union.

4.  Les autorités compétentes informent la Commission sans retard en cas d’application des paragraphes 1, 2 et 3, en transmettant des informations sur les conditions imposées pour la mise en œuvre de ces paragraphes.

5.  Dans le cas où un animal est exporté vers un pays tiers et qu’il est ainsi soumis à des dispositions sanitaires contraignantes spécifiques dans ce pays tiers, une autorité compétente peut permettre l’utilisation, pour l’animal concerné uniquement, d’un médicament vétérinaire immunologique qui n’est couvert par aucune autorisation de mise sur le marché dans l’État membre approprié mais dont l’utilisation est autorisée dans le pays tiers dans lequel l’animal doit être exporté.

Article 111

Utilisation de médicaments vétérinaires par des vétérinaires fournissant des services dans d’autres États membres

1.  Un vétérinaire fournissant des services dans un État membre autre que celui dans lequel le vétérinaire est établi (ci-après dénommé «État membre hôte») est autorisé à détenir et à administrer des médicaments vétérinaires qui ne sont pas autorisés dans l’État membre hôte à des animaux ou groupes d’animaux que le vétérinaire soigne dans la quantité nécessaire, n’excédant pas la quantité requise pour le traitement prescrit par le vétérinaire, pour autant que les conditions suivantes soient remplies:

2.  Le paragraphe 1 ne s’applique pas aux médicaments vétérinaires immunologiques, sauf dans le cas des toxines et sérums.

Article 112

Utilisation, chez des espèces animales non productrices d’aliments, de médicaments en dehors des termes de l’autorisation de mise sur le marché

1.  Par dérogation à l’article 106, paragraphe 1, lorsqu’il n’existe pas de médicament vétérinaire autorisé dans un État membre pour une indication concernant une espèce animale non productrice de denrées alimentaires, le vétérinaire responsable peut, à titre exceptionnel, sous sa responsabilité personnelle directe et notamment afin d’éviter des souffrances inacceptables, traiter les animaux concernés avec les médicaments suivants:

2.  Sauf en ce qui concerne les médicaments vétérinaires immunologiques, lorsque aucun médicament visé au paragraphe 1 n’est disponible, le vétérinaire responsable peut, à titre exceptionnel, sous sa responsabilité personnelle directe et notamment afin d’éviter des souffrances inacceptables, traiter des animaux non producteurs de denrées alimentaires avec un médicament vétérinaire autorisé dans un pays tiers pour la même espèce animale et la même indication.

3.  Le vétérinaire peut administrer personnellement le médicament ou autoriser un tiers à le faire sous la responsabilité du vétérinaire, conformément aux dispositions nationales.

4.  Le présent article s’applique également au traitement par un vétérinaire d’un animal de la famille des équidés, à condition que celui-ci soit déclaré comme n’étant pas destiné à l’abattage pour la consommation humaine dans le document d’identification unique à vie visé à l’article 8, paragraphe 4.

5.  Le présent article s’applique également lorsqu’un médicament vétérinaire autorisé n’est pas disponible dans l’État membre approprié.

Article 113

Utilisation, chez des espèces animales terrestres productrices d’aliments, de médicaments en dehors des termes de l’autorisation de mise sur le marché

1.  Par dérogation à l’article 106, paragraphe 1, lorsqu’il n’existe pas de médicament vétérinaire autorisé dans un État membre pour une indication concernant une espèce animale terrestre productrice d’aliments, le vétérinaire responsable peut, à titre exceptionnel, sous sa responsabilité personnelle directe et notamment afin d’éviter des souffrances inacceptables, traiter les animaux concernés avec les médicaments suivants:

2.  Sauf en ce qui concerne les médicaments vétérinaires immunologiques, lorsque aucun médicament tel que visé au paragraphe 1 n’est disponible, le vétérinaire responsable peut, à titre exceptionnel, sous sa responsabilité personnelle directe et notamment afin d’éviter des souffrances inacceptables, traiter des animaux terrestres producteurs de denrées alimentaires avec un médicament vétérinaire autorisé dans un pays tiers pour la même espèce animale et la même indication.

3.  Le vétérinaire peut administrer personnellement le médicament ou autoriser un tiers à le faire sous la responsabilité du vétérinaire, conformément aux dispositions nationales.

4.  Les substances pharmacologiquement actives du médicament utilisé conformément aux paragraphes 1 et 2 du présent article sont autorisées conformément au règlement (CE) no 470/2009 et à tout acte adopté sur la base de celui-ci.

5.  Le présent article s’applique également lorsqu’un médicament vétérinaire autorisé n’est pas disponible dans l’État membre approprié.

Article 114

Utilisation de médicaments pour des espèces aquatiques productrices de denrées alimentaires

1.  Par dérogation à l’article 106, paragraphe 1, lorsqu’il n’existe pas de médicament vétérinaire autorisé dans un État membre pour une indication concernant une espèce aquatique productrice de denrées alimentaires, le vétérinaire responsable peut, sous sa responsabilité personnelle directe et notamment afin d’éviter des souffrances inacceptables, traiter les animaux concernés avec un médicament suivant:

2.  Par dérogation aux points b) et c) du paragraphe 1, et jusqu’à l’établissement de la liste visée au paragraphe 3, le vétérinaire responsable peut, à titre exceptionnel, sous sa responsabilité personnelle directe et notamment afin d’éviter des souffrances inacceptables, traiter des espèces aquatiques productrices de denrées alimentaires dans une exploitation particulière avec le médicament suivant:

3.  La Commission dresse, par voie d’actes d’exécution, au plus tard dans un délai de cinq ans à compter du 28 janvier 2022, une liste des substances utilisées dans les médicaments vétérinaires autorisés dans l’Union pour une utilisation chez les espèces animales terrestres productrices de denrées alimentaires ou des substances contenues dans un médicament à usage humain autorisé dans l’Union conformément à la directive 2001/83/CE ou au règlement (CE) no 726/2004, qui peuvent être utilisées chez des espèces aquatiques productrices de denrées alimentaires conformément au paragraphe 1 du présent article. Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure d’examen visée à l’article 145, paragraphe 2.

Lorsqu’elle adopte ces actes d’exécution, la Commission tient compte des critères suivants:

4.  Sauf en ce qui concerne les médicaments vétérinaires immunologiques, lorsqu’un médicament tel que visé aux paragraphes 1 et 2 n’est pas disponible, le vétérinaire responsable peut, à titre exceptionnel, sous sa responsabilité personnelle directe et notamment afin d’éviter des souffrances inacceptables, traiter des espèces aquatiques productrices de denrées alimentaires avec un médicament vétérinaire autorisé dans un pays tiers pour la même espèce et la même indication.

5.  Le vétérinaire peut administrer personnellement le médicament ou autoriser un tiers à le faire sous la responsabilité du vétérinaire, conformément aux dispositions nationales.

6.  Les substances pharmacologiquement actives contenues dans le médicament utilisé conformément aux paragraphes 1, 2 et 4 du présent article sont autorisées conformément au règlement (CE) no 470/2009 et à tout acte adopté sur la base de celui-ci.

7.  Le présent article s’applique également lorsqu’un médicament vétérinaire autorisé n’est pas disponible dans l’État membre approprié.

Article 115

Temps d’attente pour les médicaments utilisés en dehors des termes de l’autorisation de mise sur le marché chez les espèces animales productrices d’aliments

1.  Aux fins des articles 113 et 114, à moins que le résumé des caractéristiques du médicament utilisé ne spécifie le temps d’attente pour l’espèce animale en question, un temps d’attente est fixé par le vétérinaire conformément aux critères suivants:

2.  Si les résultats du calcul du temps d’attente conformément aux points a) i), b) i), c) i) ainsi que d) i) et ii) du paragraphe 1, s’expriment en fraction de jours, le temps d’attente est arrondi au nombre de jours le plus proche.

3.  La Commission adopte des actes délégués conformément à l’article 147 afin de modifier le présent article en adaptant les règles fixées aux paragraphes 1 et 4 dudit article à la lumière de nouvelles données scientifiques probantes.

4.  Pour les abeilles, le vétérinaire détermine le temps d’attente approprié en évaluant la situation spécifique de la ou des ruches en question au cas par cas, et en particulier le risque de présence de résidus dans le miel ou tout autre produit provenant de ruches et destinée à la consommation humaine.

5.  Par dérogation à l’article 113, paragraphes 1 et 4, la Commission établit, par voie d’actes d’exécution, une liste des substances qui sont essentielles pour le traitement des équidés ou qui apportent un bénéfice clinique supplémentaire par rapport aux autres possibilités de traitement disponibles pour les équidés et pour lesquelles le temps d’attente pour les équidés est de six mois. Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure d’examen visée à l’article 145, paragraphe 2.

Article 116

Situation sanitaire

Par dérogation à l’article 106, paragraphe 1, une autorité compétente peut autoriser l’utilisation sur son territoire de médicaments vétérinaires non autorisés dans cet État membre lorsque la situation en matière de santé animale ou publique l’exige et que la commercialisation de ces médicaments vétérinaires est autorisée dans un autre État membre.

Article 117

Reprise et élimination des déchets dérivés des médicaments vétérinaires

Les États membres veillent à ce que des dispositifs appropriés soient en place pour la reprise et l’élimination des déchets issus des médicaments vétérinaires.

Article 118

Animaux ou produits d’origine animale importés dans l’Union

1.  L’article 107, paragraphe 2, s’applique, mutatis mutandis, aux opérateurs des pays tiers et ces opérateurs n’utilisent pas les antimicrobiens désignés visés à l’article 37, paragraphe 5, dans le cas des animaux ou des produits d’origine animale exportés à partir de ces pays tiers vers l’Union.

2.  La Commission adopte des actes délégués conformément à l’article 147 en vue de compléter le présent article en établissant les modalités requises pour l’application du paragraphe 1 du présent article.

Section 4

Publicité

Article 119

Publicité pour les médicaments vétérinaires

1.  Seuls les médicaments vétérinaires qui sont autorisés ou enregistrés dans un État membre peuvent faire l’objet d’une publicité dans cet État membre, sauf décision contraire de l’autorité compétente conformément au droit national applicable.

2.  La publicité pour un médicament vétérinaire fait clairement apparaître qu’elle vise à promouvoir l’approvisionnement, la vente, la prescription, la distribution ou l’utilisation dudit médicament vétérinaire.

3.  La publicité ne doit pas être formulée de manière à suggérer que le médicament vétérinaire pourrait être un aliment pour animaux ou un produit biocide.

4.  La publicité est conforme au résumé des caractéristiques du produit du médicament vétérinaire faisant l’objet de la publicité.

5.  La publicité ne comporte aucune information, sous quelque forme que ce soit, susceptible d’induire en erreur ou d’entraîner une mauvaise utilisation du médicament vétérinaire.

6.  La publicité encourage l’utilisation responsable du médicament vétérinaire en le présentant de manière objective et sans en exagérer les propriétés.

7.  La suspension d’une autorisation de mise sur le marché exclut toute publicité, pendant la durée de cette suspension, du médicament vétérinaire dans l’État membre où l’autorisation est suspendue.

8.  Les médicaments vétérinaires ne sont pas distribués à des fins promotionnelles, sauf en petites quantités sous forme d’échantillons.

9.  Les médicaments vétérinaires antimicrobiens ne sont pas distribués à des fins promotionnelles, que ce soit sous forme d’échantillons ou toute autre présentation.

10.  Les échantillons visés au paragraphe 8 sont correctement étiquetés, en indiquant qu’il s’agit d’échantillons, et sont fournis directement aux vétérinaires ou à d’autres personnes autorisées à délivrer ces médicaments vétérinaires lors d’événements sponsorisés ou par des représentants commerciaux lors de leurs visites.

Article 120

Publicité pour les médicaments vétérinaires soumis à ordonnance vétérinaire

1.  La publicité pour les médicaments vétérinaires qui sont soumis à ordonnance vétérinaire conformément à l’article 34 n’est autorisée que lorsqu’elle s’adresse exclusivement aux personnes suivantes:

2.  Par dérogation au paragraphe 1 du présent article, la publicité pour des médicaments vétérinaires soumis à ordonnance vétérinaire conformément à l’article 34 auprès de personnes responsables d’animaux dans un cadre professionnel peut être autorisée par l’État membre sous réserve du respect des conditions suivantes:

3.  Sans préjudice des paragraphes 1 et 2, il est interdit de faire la publicité de médicaments vétérinaires immunologiques inactivés qui sont fabriqués à partir d’agents pathogènes ou d’antigènes issus d’un ou de plusieurs animaux appartenant à une unité épidémiologique et qui sont utilisés pour traiter le ou lesdits animaux appartenant à la même unité épidémiologique ou pour traiter un ou plusieurs animaux appartenant à une unité présentant un lien épidémiologique confirmé.

Article 121

Promotion des médicaments utilisés chez les animaux

1.  Lorsque des médicaments sont promus auprès de personnes habilitées à les prescrire ou à les délivrer conformément au présent règlement, aucun cadeau ni avantage pécuniaire ou en nature ne peut être fourni, offert ou promis à ces personnes, à moins qu’ils ne soient peu coûteux et pertinents au regard de la pratique de la prescription ou de la délivrance des médicaments.

2.  Les personnes habilitées à prescrire ou à délivrer des médicaments visées au paragraphe 1 ne peuvent solliciter ou accepter aucune des incitations interdites au titre dudit paragraphe.

3.  Le paragraphe 1 ne fait pas obstacle à ce que l’hospitalité soit offerte, directement ou indirectement, à l’occasion d’événements organisés à des fins purement professionnelles et scientifiques. Cette hospitalité est toujours strictement limitée aux objectifs principaux de l’événement concerné.

4.  Les mesures ou les pratiques commerciales existant dans des États membres en matière de prix, de marges et de remises ne sont pas affectées par les paragraphes 1, 2 et 3.

Article 122

Mise en œuvre des dispositions relatives à la publicité

Les États membres peuvent établir toutes les procédures qu’ils estiment nécessaires aux fins de la mise en œuvre des articles 119, 120 et 121.

CHAPITRE VIII

INSPECTIONS ET CONTRÔLES

Article 123

Contrôles

1.  Les autorités compétentes procèdent au contrôle des personnes suivantes:

2.  Les contrôles visés au paragraphe 1 sont menés régulièrement, sur la base des risques, en vue de vérifier que les personnes visées au paragraphe 1 se conforment au présent règlement.

3.  Les autorités compétentes effectuent les contrôles basés sur les risques visés au paragraphe 2 en tenant compte au moins:

4.  Les contrôles peuvent également être effectués à la demande d’une autorité compétente d’un autre État membre, de la Commission ou de l’Agence.

5.  Les contrôles sont effectués par des représentants de l’autorité compétente.

6.  Des inspections peuvent être effectuées dans le cadre des contrôles. Ces inspections peuvent être inopinées. Au cours de ces inspections, les représentants d’une autorité compétente sont au minimum habilités à:

7.  Pour chaque contrôle qu’ils effectuent, les représentants des autorités compétentes tiennent un registre et, le cas échéant, établissent un rapport. La personne visée au paragraphe 1 est rapidement informée par écrit par l’autorité compétente de tout cas de non-conformité identifié lors des contrôles et a la possibilité de présenter des observations dans un délai fixé par l’autorité compétente.

8.  Les autorités compétentes mettent en place des procédures ou des dispositifs visant à garantir que le personnel chargé des contrôles ne se trouve pas en situation de conflit d’intérêts.

Article 124

Audits de la Commission

La Commission peut procéder à des audits des autorités compétentes des États membres, aux fins de confirmer la pertinence des contrôles effectués par lesdites autorités compétentes. Ces audits sont coordonnés avec l’État membre approprié et effectués de manière à éviter toute charge administrative inutile.

Après chaque audit, la Commission rédige un rapport contenant, s’il y a lieu, des recommandations destinées à l’État membre approprié. La Commission transmet le projet de rapport à l’autorité compétente pour commentaires et tient compte de ces commentaires lors de l’élaboration du rapport final. Le rapport final et les commentaires peuvent être rendus publics par la Commission.

Article 125

Certificat de conformité

Afin de vérifier si les données soumises en vue de l’obtention d’un certificat de conformité sont conformes aux monographies de la Pharmacopée européenne, l’organe de normalisation des nomenclatures et des normes de qualité au sens de la convention relative à l’élaboration d’une pharmacopée européenne acceptée par la décision 94/358/CE du Conseil ( 9 ) [la direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé (DEQM)] peut s’adresser à la Commission ou à l’Agence pour demander une inspection par une autorité compétente lorsque la matière première concernée fait l’objet d’une monographie de la Pharmacopée européenne.

Article 126

Règles spécifiques applicables aux inspections de pharmacovigilance

1.  Les autorités compétentes et l’Agence veillent à ce que tous les dossiers permanents du système de pharmacovigilance dans l’Union soient contrôlés régulièrement et à ce que tous les systèmes de pharmacovigilance soient correctement appliqués.

2.  Les inspections portant sur les systèmes de pharmacovigilance des médicaments vétérinaires autorisés conformément à l’article 44 sont coordonnées par l’Agence et effectuées par les autorités compétentes.

3.  Les inspections portant sur les systèmes de pharmacovigilance des médicaments vétérinaires autorisés conformément aux articles 47, 49, 52 et 53 sont effectuées par les autorités compétentes.

4.  Les inspections des dossiers permanents des systèmes de pharmacovigilance sont effectuées par les autorités compétentes des États membres dans lesquels se trouvent les dossiers permanents des systèmes de pharmacovigilance.

5.  Sans préjudice du paragraphe 4 du présent article et conformément à l’article 80, une autorité compétente peut convenir avec d’autres autorités compétentes d’un partage des tâches et d’une délégation de responsabilités afin d’éviter toute répétition des inspections des systèmes de pharmacovigilance.

6.  Les résultats des inspections de pharmacovigilance sont enregistrés dans la base de données de pharmacovigilance visée à l’article 74.

Article 127

Preuve de la qualité du produit pour les médicaments vétérinaires

1.  Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché dispose des résultats des contrôles effectués sur le médicament vétérinaire ou sur les composants et les produits intermédiaires de la fabrication, conformément aux méthodes prévues dans l’autorisation de mise sur le marché.

2.  Si une autorité compétente arrive à la conclusion qu’un lot d’un médicament vétérinaire n’est pas conforme au rapport de contrôle du fabricant ou aux spécifications prévues dans l’autorisation de mise sur le marché, elle prend des mesures à l’égard du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et du fabricant, et elle en informe en conséquence les autorités compétentes des autres États membres dans lesquels le médicament vétérinaire est autorisé, ainsi que l’Agence lorsque le médicament vétérinaire est autorisé en application de la procédure centralisée.

Article 128

Preuve de la qualité du produit pour les médicaments vétérinaires immunologiques

1.  Aux fins de l’application de l’article 127, paragraphe 1, les autorités compétentes peuvent exiger que le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché de médicaments vétérinaires immunologiques soumette aux autorités compétentes une copie de tous les rapports de contrôle signés par la personne qualifiée conformément à l’article 97.

2.  Le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché de médicaments vétérinaires immunologiques veille à ce que des échantillons représentatifs de chaque lot de médicaments vétérinaires soient gardés en stock, en quantité suffisante, au moins jusqu’à leur date de péremption, et il les fournit rapidement, sur demande, aux autorités compétentes.

3.  Lorsque des motifs se rapportant à la santé humaine ou animale l’exigent, une autorité compétente peut exiger que le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché d’un médicament vétérinaire immunologique soumette au contrôle d’un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments des échantillons des lots du produit en vrac ou du médicament vétérinaire immunologique, avant qu’il ne soit mis sur le marché.

4.  À la demande d’une autorité compétente, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournit rapidement les échantillons visés au paragraphe 2, accompagnés des rapports de contrôle visés au paragraphe 1, à des fins de contrôle. L’autorité compétente informe les autorités compétentes des autres États membres dans lesquels le médicament vétérinaire immunologique est autorisé ainsi que la DEQM et l’Agence lorsque le médicament vétérinaire immunologique est autorisé en application de la procédure centralisée, de son intention de contrôler des lots du médicament vétérinaire immunologique.

5.  Sur la base des rapports de contrôle visés au présent chapitre, le laboratoire chargé du contrôle répète, sur les échantillons fournis, l’ensemble des essais effectués sur le médicament vétérinaire immunologique fini par le fabricant, conformément aux spécifications applicables figurant dans son dossier d’autorisation de mise sur le marché.

6.  La liste des essais que le laboratoire chargé du contrôle doit répéter est réduite aux essais justifiés, à condition que toutes les autorités compétentes des États membres appropriés et, s’il y a lieu, la DEQM aient marqué leur accord sur cette mesure de restriction.

Pour les médicaments vétérinaires immunologiques autorisés en application de la procédure centralisée, la liste des essais que le laboratoire de contrôle doit répéter ne peut être réduite qu’avec l’accord de l’Agence.

7.  Les autorités compétentes reconnaissent les résultats des essais visés au paragraphe 5.

8.  Sauf dans le cas où la Commission est informée qu’un délai plus long est nécessaire pour effectuer les essais, les autorités compétentes veillent à ce que le contrôle soit achevé dans les 60 jours de la réception des échantillons et des rapports de contrôle.

9.  L’autorité compétente notifie, dans le même délai, les résultats des essais aux autorités compétentes des autres États membres appropriés, à la DEQM, au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et, s’il y a lieu, au fabricant.

10.  L’autorité compétente vérifie si les procédés de fabrication utilisés pour la fabrication de médicaments vétérinaires immunologiques sont validés et permettent d’assurer de façon continue la conformité des lots.

CHAPITRE IX

MESURES DE RESTRICTION ET SANCTIONS

Article 129

Mesures de restriction temporaires motivées par la sécurité

1.  Lorsqu’un risque pour la santé publique ou animale ou pour l’environnement exige une action immédiate, des mesures de restriction temporaires motivées par la sécurité peuvent être imposées au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et à toute autre personne soumise à des obligations au titre du présent règlement, par l’autorité compétente et, dans le cas des médicaments vétérinaires autorisés en application de la procédure centralisée, également par la Commission. Ces mesures de restriction temporaires motivées par la sécurité peuvent inclure:

2.  L’autorité compétente concernée informe, au plus tard le jour ouvrable suivant, les autres autorités compétentes et la Commission de l’imposition de toute mesure de restriction temporaire motivée par la sécurité. Dans le cas des autorisations de mise sur le marché octroyées en application de la procédure centralisée, la Commission informe, en même temps, les autorités compétentes de l’imposition de toute mesure de restriction temporaire motivée par la sécurité.

3.  Les autorités compétentes et la Commission peuvent, en même temps qu’elles imposent une restriction conformément au paragraphe 1 du présent article, porter l’affaire devant l’Agence conformément à l’article 82.

4.  S’il y a lieu, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché introduit une demande de modification des termes de l’autorisation de mise sur le marché conformément à l’article 62.

Article 130

Suspension, retrait ou modification des termes des autorisations de mise sur le marché

1.  L’autorité compétente ou, dans le cas des autorisations de mise sur le marché octroyées en application de la procédure centralisée, la Commission suspend ou retire l’autorisation de mise sur le marché ou demande au titulaire de ladite autorisation d’introduire une demande de modification des termes de l’autorisation de mise sur le marché si le rapport bénéfice-risque du médicament vétérinaire n’est plus positif ou s’il est insuffisant pour permettre de garantir la sécurité des denrées alimentaires.

2.  L’autorité compétente ou, dans le cas des autorisations de mise sur le marché octroyées en application de la procédure centralisée, la Commission retire l’autorisation de mise sur le marché si le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ne répond plus à l’exigence, visée à l’article 5, paragraphe 4, selon laquelle il doit être établi dans l’Union.

3.  L’autorité compétente ou, dans le cas des autorisations de mise sur le marché octroyées en application de la procédure centralisée, la Commission peut suspendre ou retirer l’autorisation de mise sur le marché ou demander au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché d’introduire une demande de modification des termes de l’autorisation, selon le cas, dans une ou plusieurs des circonstances suivantes:

4.  Aux fins des paragraphes 1, 2 et 3, dans le cas des autorisations de mise sur le marché octroyées en application de la procédure centralisée, la Commission, avant d’agir, demande, s’il y a lieu, l’avis de l’Agence dans le délai qu’elle fixe en fonction de l’urgence, afin que soient examinées les raisons visées auxdits paragraphes. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché du médicament vétérinaire est invité à présenter des explications orales ou écrites dans un délai fixé par la Commission.

Après avis de l’Agence, la Commission adopte, si nécessaire, des mesures provisoires, qui sont appliquées immédiatement. La Commission adopte une décision finale par voie d’actes d’exécution. Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure d’examen visée à l’article 145, paragraphe 2.

5.  Les États membres déterminent les modalités d’application des paragraphes 1, 2 et 3.

Article 131

Suspension ou retrait d’une autorisation de distribution en gros

1.  En cas de non-respect des exigences énoncées à l’article 101, paragraphe 3, l’autorité compétente suspend ou retire l’autorisation de distribution en gros de médicaments vétérinaires.

2.  En cas de non-respect des exigences prévues à l’article 101, à l’exception de son paragraphe 3, l’autorité compétente peut, sans préjudice de toute autre mesure appropriée en vertu du droit national, prendre une ou plusieurs des mesures suivantes:

Article 132

Retrait des importateurs, des fabricants et des distributeurs de substances actives de la base de données sur la fabrication et la distribution en gros

En cas de non-respect par des importateurs, des fabricants et des distributeurs de substances actives des exigences énoncées à l’article 95, l’autorité compétente retire, temporairement ou définitivement, ces importateurs, fabricants et distributeurs de la base de données sur la fabrication et la distribution en gros.

Article 133

Suspension et retrait d’une autorisation de fabrication

En cas de non-respect des exigences énoncées à l’article 93, l’autorité compétente prend, sans préjudice de toute autre mesure appropriée en vertu du droit national, une ou plusieurs des mesures suivantes:

Article 134

Interdiction de délivrer des médicaments vétérinaires

1.  En cas de risque pour la santé publique ou animale ou pour l’environnement, l’autorité compétente ou, dans le cas des médicaments vétérinaires autorisés en application de la procédure centralisée, la Commission interdit la délivrance d’un médicament vétérinaire et exige que le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ou les fournisseurs cessent de fournir ou rappellent le médicament vétérinaire du marché si l’une des conditions suivantes est remplie:

2.  Les autorités compétentes ou la Commission peuvent limiter l’interdiction de délivrance et le rappel du marché aux seuls lots de fabrication du médicament vétérinaire concerné faisant l’objet d’une contestation.

Article 135

Sanctions infligées par les États membres

1.  Les États membres déterminent le régime de sanctions applicables aux infractions au présent règlement et prennent toutes les mesures nécessaires pour assurer la mise en œuvre de ces sanctions. Les sanctions prévues sont effectives, proportionnées et dissuasives.

Les États membres notifient ce régime de sanctions et ces mesures à la Commission au plus tard le 28 janvier 2022 et lui communiquent sans tarder toute modification ultérieure les concernant.

2.  Les autorités compétentes veillent à la publication d’informations sur le type et le nombre de cas dans lesquels des sanctions financières ont été infligées, en tenant compte de l’intérêt légitime des parties concernées à empêcher la divulgation de leurs secrets d’affaires.

3.  Les États membres informent immédiatement la Commission de toute procédure contentieuse engagée à l’encontre de titulaires d’autorisations de mise sur le marché de médicaments vétérinaires autorisés en application de la procédure centralisée pour des infractions au présent règlement.

Article 136

Sanctions financières infligées par la Commission aux titulaires d’autorisations de mise sur le marché de médicaments vétérinaires autorisés selon la procédure centralisée

1.  La Commission peut soumettre à des sanctions financières sous forme d’amendes ou d’astreintes les titulaires d’autorisations de mise sur le marché de médicaments vétérinaires autorisés selon la procédure centralisée délivrées en vertu du présent règlement s’ils ne respectent pas les obligations prévues à l’annexe III dans le cadre de ces autorisations de mise sur le marché.

2.  La Commission peut également soumettre une entité juridique ou des entités juridiques autres que le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché aux sanctions financières visées au paragraphe 1, sous réserve que cela soit expressément prévu dans les actes délégués visés au paragraphe 7, point b), et à condition que ces entités fassent partie de la même entité économique que le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et qu’elles:

3.  Lorsque l’Agence ou une autorité compétente d’un État membre estime que le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché n’a pas respecté l’une des obligations visées au paragraphe 1, elle peut demander à la Commission de réfléchir à la possibilité d’infliger des sanctions financières en vertu dudit paragraphe.

4.  La Commission prend la décision d’infliger ou non une sanction financière et en détermine le montant approprié sur la base des principes d’efficacité, de proportionnalité et de dissuasion, et tient compte, s’il y a lieu, de la gravité et de l’impact du non-respect des obligations.

5.  Aux fins du paragraphe 1, la Commission tient également compte:

6.  Lorsqu’elle constate que le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché a, de manière délibérée ou par négligence, manqué à ses obligations telles que visées au paragraphe 1, la Commission peut adopter une décision infligeant une amende n’excédant pas 5 % du chiffre d’affaires réalisé dans l’Union par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché au cours de l’exercice social précédant la date de ladite décision.

Si le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ne met pas fin au non-respect de ses obligations, telles que visées au paragraphe 1, la Commission peut adopter une décision infligeant des astreintes n’excédant pas 2,5 % du chiffre d’affaires journalier moyen réalisé par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché au sein de l’Union au cours de l’exercice précédant l’adoption de ladite décision.

Les astreintes peuvent être infligées pendant la période comprise entre la date de notification de la décision pertinente de la Commission et la cessation, par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, du non-respect de ses obligations, telles que visées au paragraphe 1.

7.  La Commission est habilitée à adopter des actes délégués conformément à l’article 147 afin de compléter le présent règlement en établissant:

8.  Lorsqu’elle mène son enquête sur le non-respect des obligations visées au paragraphe 1, la Commission peut collaborer avec les autorités nationales compétentes et s’appuyer sur les ressources fournies par l’Agence.

9.  Lorsqu’elle adopte une décision infligeant une sanction financière, la Commission publie un résumé succinct de l’affaire et y mentionne notamment le nom des titulaires d’autorisations de mise sur le marché concernés ainsi que les montants et les motifs des sanctions financières infligées, en respectant l’intérêt légitime des titulaires d’autorisations de mise sur le marché à empêcher la divulgation de leurs secrets d’affaires.

10.  La Cour de justice de l’Union européenne statue avec compétence de pleine juridiction sur les recours formés contre les décisions par lesquelles la Commission a infligé des sanctions financières. La Cour de justice de l’Union européenne peut supprimer, réduire ou majorer l’amende ou l’astreinte infligée par la Commission.

CHAPITRE X

RÉSEAU DES AUTORITÉS DE RÉGLEMENTATION

Article 137

Autorités compétentes

1.  Les États membres désignent les autorités compétentes chargées d’accomplir des tâches en application du présent règlement.

2.  Les États membres veillent à ce que des ressources financières suffisantes soient disponibles pour permettre aux autorités compétentes de disposer du personnel et des autres ressources nécessaires pour mener à bien les activités requises au titre du présent règlement.

3.  Les autorités compétentes coopèrent à l’accomplissement des tâches qui leur incombent en application du présent règlement et apportent à cette fin le soutien qui est nécessaire et utile aux autorités compétentes des autres États membres. Les autorités compétentes se communiquent les informations appropriées.

4.  Sur demande motivée, les autorités compétentes communiquent sans tarder les registres écrits visés à l’article 123 et les rapports de contrôle visés à l’article 127 aux autorités compétentes des autres États membres.

Article 138

Avis scientifiques à l’intention des organisations internationales de protection de la santé animale

1.  L’Agence peut, dans le cadre de la coopération avec les organisations internationales de protection de la santé animale, donner des avis scientifiques en vue de l’évaluation de médicaments vétérinaires destinés exclusivement à des marchés situés en dehors de l’Union. À cette fin, une demande est soumise à l’Agence conformément à l’article 8. L’Agence peut, après avoir consulté l’organisation concernée, formuler un avis scientifique.

2.  L’Agence arrête des règles de procédure spécifiques relatives à la mise en œuvre du paragraphe 1.

Article 139

Comité des médicaments vétérinaires

1.  Il est institué un comité des médicaments vétérinaires (ci-après dénommé «comité») au sein de l’Agence.

2.  Le directeur exécutif de l’Agence ou son représentant et les représentants de la Commission ont le droit de participer à toutes les réunions du comité, des groupes de travail et des groupes scientifiques consultatifs.

3.  Le comité peut former des groupes de travail permanents ou temporaires. Il peut également former des groupes scientifiques consultatifs dans le cadre de l’évaluation de types particuliers de médicaments vétérinaires et leur déléguer certaines tâches ayant trait à l’élaboration des avis scientifiques visés à l’article 141, paragraphe 1, point b).

4.  Le comité forme un groupe de travail permanent dont l’unique tâche est de donner des conseils scientifiques aux entreprises. Le directeur exécutif, en liaison avec le comité, met en place les structures administratives et les procédures qui permettent de donner aux entreprises les conseils visés à l’article 57, paragraphe 1, point n), du règlement (CE) no 726/2004, notamment en ce qui concerne la mise au point de médicaments vétérinaires de thérapie innovante.

5.  Le comité forme un groupe de travail permanent pour la pharmacovigilance chargé notamment d’évaluer les signaux potentiels de pharmacovigilance issus du système de pharmacovigilance de l’Union, de proposer au comité et au groupe de coordination des options de gestion des risques visées à l’article 79, ainsi que de coordonner la communication en matière de pharmacovigilance entre les autorités compétentes et l’Agence.

6.  Le comité établit son règlement intérieur. Ce règlement intérieur prévoit notamment:

Le règlement intérieur entre en vigueur après avis favorable de la Commission et du conseil d’administration de l’Agence.

7.  Le secrétariat de l’Agence apporte une aide technique, scientifique et administrative au comité, il veille à la cohérence et la qualité des avis du comité et il assure une coordination appropriée entre le comité et les autres comités de l’Agence visés à l’article 56 du règlement (CE) no 726/2004 et le groupe de coordination.

8.  Les avis du comité sont mis à la disposition du public.

Article 140

Composition du comité

1.  Chaque État membre nomme, après consultation du conseil d’administration de l’Agence, un membre titulaire et un membre suppléant au comité pour une période de trois ans renouvelable. Les suppléants représentent les membres, votent à leur place en leur absence et peuvent également être nommés pour agir en qualité de rapporteur.

2.  Les membres titulaires et suppléants du comité sont nommés sur la base de leurs compétences et expérience utiles dans le domaine de l’évaluation scientifique des médicaments vétérinaires, de manière à ce qu’ils rassemblent le plus haut niveau de qualifications et un large éventail de compétences utiles.

3.  Un État membre peut déléguer ses tâches au sein du comité à un autre État membre. Chaque État membre ne peut représenter qu’un seul autre État membre.

4.  Le comité peut coopter au maximum cinq membres supplémentaires choisis en fonction de leurs compétences scientifiques particulières. Ces membres sont nommés pour une durée de trois ans renouvelable et n’ont pas de suppléants.

5.  En vue de la cooptation de ces membres, le comité définit les compétences scientifiques particulières et complémentaires des membres supplémentaires. Les membres cooptés sont choisis parmi des experts désignés par les États membres ou l’Agence.

6.  Le comité peut désigner, pour effectuer les tâches qui lui incombent au titre de l’article 141, un de ses membres comme rapporteur. Le comité peut désigner un autre de ses membres comme corapporteur.

7.  Les membres du comité peuvent se faire assister par des experts dans des domaines scientifiques ou techniques particuliers.

8.  Les membres du comité et les experts chargés de l’évaluation des médicaments vétérinaires s’appuient sur l’évaluation et les ressources scientifiques à la disposition des autorités compétentes. Chaque autorité compétente contrôle et garantit le niveau scientifique et l’indépendance de l’évaluation effectuée et apporte une contribution appropriée aux tâches du comité, et facilite l’exercice des activités des membres du comité et des experts désignés. À cette fin, les États membres fournissent les ressources scientifiques et techniques adéquates aux membres du comité et aux experts qu’ils ont désignés.

9.  Les États membres s’abstiennent de donner aux membres du comité et aux experts des instructions incompatibles avec leurs tâches propres, avec les tâches du comité et avec les responsabilités de l’Agence.

Article 141

Tâches du comité

1.  Le comité est chargé des tâches suivantes:

2.  Les membres du comité veillent à la bonne coordination des tâches de l’Agence et des travaux des autorités compétentes.

3.  Lors de l’élaboration de ses avis, le comité met tout en œuvre pour parvenir à un consensus scientifique. À défaut de consensus, l’avis comprend la position adoptée par la majorité des membres et les autres positions, auxquelles sont joints les motifs qui les fondent.

4.  En cas de demande de réexamen d’un avis — lorsque le droit de l’Union prévoit cette possibilité —, le comité désigne un rapporteur et, si nécessaire, un corapporteur différents de ceux qui ont été désignés en vue de l’élaboration de l’avis. La procédure de réexamen ne peut porter que sur des points de l’avis mentionnés au préalable par le demandeur et ne peut être fondée que sur les données scientifiques qui étaient disponibles au moment où le comité a adopté l’avis. Le demandeur peut solliciter une consultation d’un groupe scientifique consultatif par le comité à l’occasion du réexamen.

Article 142

Groupe de coordination pour les procédures de reconnaissance mutuelle et décentralisées pour les médicaments vétérinaires

1.  Il est institué un groupe de coordination pour les procédures de reconnaissance mutuelle et décentralisées pour les médicaments vétérinaires (ci-après dénommé «groupe de coordination»).

2.  L’Agence dote le groupe de coordination d’un secrétariat chargé de l’assister dans l’exécution de ses procédures et de permettre audit groupe, à l’Agence et aux autorités compétentes d’avoir des contacts appropriés.

3.  Le groupe de coordination établit son règlement intérieur, qui entre en vigueur après avis favorable de la Commission. Ce règlement intérieur est rendu public.

4.  Le directeur exécutif de l’Agence ou son représentant et les représentants de la Commission ont le droit d’assister à toutes les réunions du groupe de coordination.

5.  Le groupe de coordination collabore étroitement avec les autorités compétentes et l’Agence.

Article 143

Composition du groupe

1.  Le groupe de coordination comprend, pour chaque État membre, un représentant nommé pour une durée de trois ans renouvelable. Les États membres peuvent désigner un représentant suppléant. Les membres du groupe de coordination peuvent se faire assister par des experts.

2.  Les membres du groupe de coordination et leurs experts accomplissent leurs tâches en s’appuyant sur les ressources scientifiques et réglementaires dont disposent leurs autorités compétentes, sur les évaluations scientifiques pertinentes et sur les recommandations du comité. Chaque autorité compétente contrôle la qualité des évaluations effectuées par son représentant et facilite l’exercice de ses activités.

3.  Les membres du groupe de coordination s’efforcent de parvenir à un consensus sur les questions débattues.

Article 144

Tâches du groupe de coordination

Le groupe de coordination est chargé des tâches suivantes:

CHAPITRE XI

DISPOSITIONS COMMUNES ET PROCÉDURES

Article 145

Comité permanent des médicaments vétérinaires

1.  La Commission est assistée par le comité permanent des médicaments vétérinaires (ci-après dénommé «comité permanent»). Le comité permanent est un comité au sens du règlement (UE) no 182/2011.

2.  Lorsqu’il est fait référence au présent paragraphe, l’article 5 du règlement (UE) no 182/2011 s’applique.

Article 146

Modification de l’annexe II

1.  La Commission est habilitée à adopter des actes délégués conformément à l’article 147, paragraphe 2, afin de modifier l’annexe II en adaptant les exigences relatives à la documentation technique concernant la qualité, l’innocuité et l’efficacité des médicaments vétérinaires à l’évolution technique et scientifique.

2.  La Commission adopte des actes délégués conformément à l’article 147, paragraphe 3, afin de modifier l’annexe II en vue de parvenir à un degré suffisant de précision propre à en garantir la sécurité juridique et l’harmonisation ainsi que de procéder aux mises à jour nécessaires, tout en évitant toute discordance superflue avec l’annexe II, notamment en ce qui concerne l’instauration d’exigences particulières pour les médicaments vétérinaires de thérapie innovante. Lorsqu’elle adopte lesdits actes délégués, la Commission prête l’attention requise à la santé animale, et publique et à l’environnement.

Article 147

Exercice de la délégation

1.  Le pouvoir d’adopter des actes délégués conféré à la Commission est soumis aux conditions fixées au présent article.

2.  La délégation de pouvoir visée à l’article 37, paragraphe 4, à l’article 57, paragraphe 3, à l’article 106, paragraphe 6, à l’article 109, paragraphe 1, à l’article 115, paragraphe 3, à l’article 118, paragraphe 2, à l’article 136, paragraphe 7, et à l’article 146, paragraphes 1 et 2, est conférée à la Commission pour une durée de cinq ans à compter du 27 janvier 2019. La Commission élabore un rapport relatif à la délégation de pouvoir au plus tard neuf mois avant la fin de la période de cinq ans. La délégation de pouvoir est tacitement prorogée pour des périodes d’une durée identique, sauf si le Parlement européen ou le Conseil s’oppose à cette prorogation trois mois au plus tard avant la fin de chaque période.

3.  Le pouvoir d’adopter les actes délégués visés à l’article 146, paragraphe 2, est conféré à la Commission pour une période allant du 27 janvier 2019 au 28 janvier 2022.

4.  La délégation de pouvoir visée à l’article 37, paragraphe 4, à l’article 57, paragraphe 3, à l’article 106, paragraphe 6, à l’article 109, paragraphe 1, à l’article 115, paragraphe 3, à l’article 118, paragraphe 2, à l’article 136, paragraphe 7, et à l’article 146, paragraphes 1 et 2, peut être révoquée à tout moment par le Parlement européen ou le Conseil. La décision de révocation met fin à la délégation de pouvoir qui y est précisée. La révocation prend effet le jour suivant celui de la publication de ladite décision au Journal officiel de l’Union européenne ou à une date ultérieure qui y est précisée. Elle ne porte pas atteinte à la validité des actes délégués déjà en vigueur.

5.  Avant l’adoption d’un acte délégué, la Commission consulte les experts désignés par chaque État membre, conformément aux principes définis dans l’accord interinstitutionnel du 13 avril 2016«Mieux légiférer».

6.  Aussitôt qu’elle adopte un acte délégué, la Commission le notifie au Parlement européen et au Conseil simultanément.

7.  Un acte délégué adopté en vertu de l’article 37, paragraphe 4, de l’article 57, paragraphe 3, de l’article 106, paragraphe 6, de l’article 109, paragraphe 1, de l’article 115, paragraphe 3, de l’article 118, paragraphe 2, de l’article 136, paragraphe 7, et de l’article 146, paragraphes 1 et 2, n’entre en vigueur que si le Parlement européen ou le Conseil n’a pas exprimé d’objections dans un délai de deux mois à compter de la notification de cet acte au Parlement européen et au Conseil ou si, avant l’expiration de ce délai, le Parlement européen et le Conseil ont tous deux informé la Commission de leur intention de ne pas exprimer d’objections. Ce délai est prolongé de deux mois sur l’initiative du Parlement européen ou du Conseil.

Article 148

Protection des données

1.  Les États membres appliquent le règlement (UE) 2016/679 du Parlement européen et du Conseil ( 10 ) au traitement des données à caractère personnel effectué dans les États membres en vertu du présent règlement.

2.  Le règlement (UE) 2018/1725 du Parlement européen et du Conseil ( 11 ) s’applique au traitement des données à caractère personnel effectué par la Commission et l’Agence en vertu du présent règlement.

CHAPITRE XII

DISPOSITIONS TRANSITOIRES ET FINALES

Article 149

Abrogation

La directive 2001/82/CE est abrogée.

Les références à la directive abrogée s’entendent comme faites au présent règlement et sont à lire selon le tableau de correspondance figurant à l’annexe IV.

Article 150

Lien avec d’autres actes de l’Union

1.  Rien dans le présent règlement ne saurait être interprété comme modifiant les dispositions de la directive 96/22/CE.

2.  Le règlement (CE) no 1234/2008 de la Commission ( 12 ) ne s’applique pas aux médicaments vétérinaires relevant du champ d’application du présent règlement.

3.  Le règlement (CE) no 658/2007 de la Commission ( 13 ) ne s’applique pas aux médicaments vétérinaires relevant du champ d’application du présent règlement.

Article 151

Demandes antérieures

1.  Les procédures relatives aux demandes d’autorisations de mise sur le marché de médicaments vétérinaires ou de modifications qui ont été validées conformément au règlement (CE) no 726/2004 avant le 28 janvier 2022 sont menées à leur terme conformément au règlement (CE) no 726/2004.

2.  Les procédures relatives aux demandes d’autorisations de mise sur le marché de médicaments vétérinaires qui ont été validées conformément à la directive 2001/82/CE avant le 28 janvier 2022 sont menées à leur terme conformément à la directive 2001/82/CE.

3.  Les procédures engagées sur la base des articles 33, 34, 35, 39, 40 et 78 de la directive 2001/82/CE avant le 28 janvier 2022 sont achevées conformément à ladite directive.

Article 152

Médicaments vétérinaires, autorisations de mise sur le marché et enregistrements existants

1.  Les autorisations de mise sur le marché de médicaments vétérinaires et les enregistrements de médicaments vétérinaires homéopathiques accordés conformément à la directive 2001/82/CE ou au règlement (CE) no 726/2004 avant le 28 janvier 2022 sont réputés avoir été accordés conformément au présent règlement et sont, à ce titre, soumis aux dispositions pertinentes de celui-ci.

Le premier alinéa du présent paragraphe n’est pas applicable aux autorisations de mise sur le marché des médicaments vétérinaires antimicrobiens contenant des antimicrobiens qui ont été réservés au traitement chez l’homme conformément aux actes d’exécution visés à l’article 37, paragraphe 5.

2.  Les médicaments vétérinaires mis sur le marché conformément à la directive 2001/82/CE ou au règlement (CE) no 726/2004 peuvent continuer à être mis à disposition jusqu’au 29 janvier 2027, même s’ils ne respectent pas le présent règlement.

3.  Par dérogation au paragraphe 1 du présent article, les périodes de protection visées à l’article 39 ne s’appliquent pas aux médicaments vétérinaires de référence pour lesquels une autorisation a été délivrée avant le 28 janvier 2022 et, en lieu et place, les dispositions correspondantes des actes abrogés visés au paragraphe 1 du présent article demeurent applicables à cet égard.

Article 153

Dispositions transitoires concernant les actes délégués et les actes d’exécution

1.  Les actes délégués visés à l’article 118, paragraphe 2, et les actes d’exécution visés à l’article 37, paragraphe 5, à l’article 57, paragraphe 4, à l’article 77, paragraphe 6, à l’article 95, paragraphe 8, à l’article 99, paragraphe 6, et à l’article 104, paragraphe 7, sont adoptés avant le 28 janvier 2022. Ces actes délégués et ces actes d’exécution sont applicables à compter du 28 janvier 2022.

2.  Sans préjudice de la date d’application du présent règlement, la Commission adopte les actes délégués visés à l’article 37, paragraphe 4, au plus tard le 27 septembre 2021. Ces actes délégués sont applicables à compter du 28 janvier 2022.

3.  Sans préjudice de la date d’application du présent règlement, la Commission adopte les actes délégués visés à l’article 57, paragraphe 3, et à l’article 146, paragraphe 2, et les actes d’exécution visés à l’article 55, paragraphe 3, et à l’article 60, paragraphe 1, au plus tard le 27 janvier 2021. Ces actes délégués et ces actes d’exécution sont applicables à compter du 28 janvier 2022.

4.  Sans préjudice de la date d’application du présent règlement, la Commission adopte les actes délégués visés à l’article 109, paragraphe 1, et les actes délégués visés à l’article 17, paragraphes 2 et 3, à l’article 93, paragraphe 2, à l’article 109, paragraphe 2, et à l’article 115, paragraphe 5, au plus tard le 29 janvier 2025. Ces actes délégués et ces actes d’exécution sont applicables au plus tôt le 28 janvier 2022.

5.  Sans préjudice de la date d’application du présent règlement, la Commission est habilitée à adopter les actes délégués et les actes d’exécution prévus dans le présent règlement à partir du 27 janvier 2019. Ces actes délégués et ces actes d’exécution sont, sauf disposition contraire du présent règlement, applicables à partir du 28 janvier 2022.

Lorsqu’elle adopte les actes délégués et les actes d’exécution visés au présent article, la Commission ménage un laps de temps suffisant entre leur adoption et le début de leur application.

Article 154

Établissement de la base de données sur la pharmacovigilance et de la base de données sur la fabrication et la distribution en gros

Sans préjudice de la date d’application du présent règlement, l’Agence, en collaboration avec les États membres et la Commission, veillent, conformément aux articles 74 et 91, chacun en ce qui le concerne, à l’établissement de la base de données sur la pharmacovigilance et de la base de données sur la fabrication et la distribution en gros au plus tard le 28 janvier 2022.

Article 155

Apport initial d’informations à la base de données sur les médicaments par les autorités compétentes

Au plus tard le 28 janvier 2022, les autorités compétentes transmettent à l’Agence, par voie électronique, les informations relatives à tous les médicaments vétérinaires bénéficiant alors d’une autorisation dans leur État membre, en utilisant le format visé à l’article 55, paragraphe 3, point a).

Article 156

Réexamen des règles applicables à l’évaluation des risques pour l’environnement

Au plus tard le 28 janvier 2022, la Commission présente un rapport au Parlement européen et au Conseil sur une étude de faisabilité concernant la mise en place d’un système d’analyse par substance active (monographies) et d’autres options possibles pour l’évaluation des risques pour l’environnement des médicaments vétérinaires, qu’elle assortit, le cas échéant, d’une proposition législative.

Article 157

Rapport de la Commission sur les médicaments traditionnels à base de plantes utilisés dans le traitement d’animaux

La Commission présente, au Parlement européen et au Conseil, au plus tard le 29 janvier 2027, un rapport sur les médicaments traditionnels à base de plantes utilisés dans le traitement d’animaux dans l’Union. S’il y a lieu, la Commission élabore une proposition législative visant à instaurer un système simplifié d’enregistrement des médicaments traditionnels à base de plantes utilisés dans le traitement d’animaux.

Les États membres fournissent à la Commission des informations sur les médicaments traditionnels à base de plantes de ce type employés sur leurs territoires.

Article 158

Réexamen des mesures concernant les équidés

Au plus tard le 29 janvier 2025, la Commission présente au Parlement européen et au Conseil un rapport exposant son appréciation de la situation relative au traitement des équidés à l’aide de médicaments et à leur exclusion de la chaîne alimentaire, en y englobant les importations d’équidés de pays tiers, qu’elle assortit de toutes mesures appropriées compte tenu, notamment, de la santé publique, du bien-être animal, des risques de fraude et de l’égalité des conditions de la concurrence avec les pays tiers.

Article 159

Dispositions transitoires concernant certains certificats de bonnes pratiques de fabrication

Sans préjudice de la date d’application du présent règlement, les obligations relatives aux certificats de bonnes pratiques de fabrication des médicaments vétérinaires immunologiques inactivés qui sont fabriqués à partir d’agents pathogènes et d’antigènes d’un ou de plusieurs animaux appartenant à une unité épidémiologique et qui sont utilisés pour traiter le ou lesdits animaux appartenant à la même unité épidémiologique ou pour traiter un ou plusieurs animaux appartenant à une unité présentant un lien épidémiologique confirmé, ne commencent à s’appliquer qu’à partir de la date d’application des actes d’exécution établissant des mesures spécifiques concernant les bonnes pratiques de fabrication des médicaments vétérinaires qui sont visés à l’article 93, paragraphe 2.

Article 160

Entrée en vigueur et application

Le présent règlement entre en vigueur le vingtième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel de l’Union européenne.

Il est applicable à partir du 28 janvier 2022.

Le présent règlement est obligatoire dans tous ses éléments et directement applicable dans tout État membre.

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ANNEXE I

INFORMATIONS VISÉES À L’ARTICLE 8, PARAGRAPHE 1, POINT A)

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ANNEXE II

EXIGENCES VISÉES À L’ARTICLE 8, PARAGRAPHE 1, POINT B) ( *1 )

INTRODUCTION ET PRINCIPES GÉNÉRAUX

La présente annexe se divise en quatre titres:

TITRE I

Exigences relatives aux médicaments vétérinaires autres que les médicaments vétérinaires immunologiques

Les exigences suivantes s’appliquent aux médicaments vétérinaires autres que les médicaments vétérinaires immunologiques, sauf dispositions contraires du titre III.

PREMIÈRE PARTIE

Résumé du dossier

A.   RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS

Le médicament vétérinaire faisant l’objet de la demande est identifié par son nom et par le nom de la ou des substances actives, ainsi que par le dosage et la forme pharmaceutique, le mode et la voie d’administration [voir article 12, paragraphe 3, point f) de la directive] et par une description de la présentation finale du médicament, y compris l’emballage, l’étiquetage et la notice [voir article 12, paragraphe 3, point l) de la directive].

Le demandeur indique son nom et son adresse, le nom et l’adresse des fabricants et des sites impliqués aux différents stades de la production, des essais et de la libération (y compris le fabricant du produit fini et le ou les fabricants de la ou des substances actives) et, le cas échéant, le nom et l’adresse de l’importateur.

Le demandeur doit préciser le nombre et les titres des volumes de documentation soumis à l’appui de la demande et mentionner, le cas échéant, la nature des échantillons fournis.

Le demandeur joint aux renseignements d’ordre administratif un document, défini à l’article 44, prouvant que le fabricant est autorisé à produire les médicaments vétérinaires en question, ainsi que la liste des pays où une autorisation a été délivrée, une copie de tous les résumés des caractéristiques du produit selon l’article 14 tels qu’approuvés par les États membres, et la liste des pays dans lesquels une demande a été présentée ou refusée.

B.   RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT, ÉTIQUETAGE ET NOTICE

Le demandeur doit proposer un résumé des caractéristiques du produit, conformément à l’article 14.

Il y a lieu de fournir une proposition de texte pour l’étiquetage du conditionnement primaire et de l’emballage extérieur, conformément au titre V de la présente directive, ainsi qu’une notice lorsqu’elle est exigée selon l’article 61. En outre, il incombe au demandeur de fournir un ou plusieurs échantillons ou maquettes de la ou des présentations finales du médicament vétérinaire, dans au moins une des langues officielles de l’Union européenne; la maquette peut être fournie en noir et blanc et en format électronique, sous réserve d’un accord préalable de l’autorité compétente.

C.   RÉSUMÉS DÉTAILLÉS ET CRITIQUES

Conformément à l’article 12, paragraphe 3, il convient de fournir des résumés critiques et détaillés concernant les résultats des essais pharmaceutiques (physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques), des essais d’innocuité et des études de résidus, des essais précliniques et cliniques, ainsi que des tests évaluant les risques que le médicament vétérinaire pourrait présenter pour l’environnement.

Chaque résumé détaillé et critique est rédigé en fonction de l’état des connaissances scientifiques au moment du dépôt de la demande. Il contient une évaluation des divers contrôles et essais, qui constituent le dossier d’autorisation de mise sur le marché, et aborde tous les points pertinents pour l’évaluation de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité du médicament vétérinaire. Il fournit les résultats détaillés des contrôles et essais effectués et des références bibliographiques exactes.

Toutes les données importantes sont résumées dans une annexe et, dans la mesure du possible, présentées sous forme de tableaux ou de graphiques. Les résumés détaillés et critiques ainsi que les annexes doivent comporter des références précises aux informations figurant dans la documentation principale.

Les résumés détaillés et critiques doivent être signés et datés, et accompagnés d’informations sur les titres, la formation et l’expérience professionnelle de l’auteur. Les liens professionnels de l’auteur avec le demandeur doivent être précisés.

Lorsque la substance active a été incluse dans un médicament à usage humain autorisé conformément aux exigences de l’annexe I de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil ( 22 ), le résumé global de la qualité prévu par le module 2, section 2.3, de ladite annexe peut, le cas échéant, remplacer le résumé concernant la documentation relative à la substance active ou au produit.

Lorsque l’autorité compétente a publiquement fait savoir que les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques/microbiologiques relatives au produit fini ne peuvent être incluses dans le dossier que dans le format du document technique commun (DTC), le résumé détaillé et critique des résultats des essais pharmaceutiques peut être présenté dans le format du résumé global de la qualité.

Dans le cas d’une demande qui concerne une espèce animale ou des indications représentant des créneaux de marché plus limités, il est possible d’utiliser le format du résumé global de la qualité sans accord préalable des autorités compétentes.

DEUXIÈME PARTIE

Données pharmaceutiques (physico- chimiques, biologiques ou microbiologiques) (qualité)

Principes et exigences de base

Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d’autorisation de mise sur le marché en vertu de l’article 12, paragraphe 3, point j), premier tiret, sont présentés conformément aux exigences définies ci-après.

Les données pharmaceutiques (chimiques, biologiques ou microbiologiques) comportent pour la ou les substances actives et pour le médicament vétérinaire fini des informations concernant le procédé de fabrication, la caractérisation et les propriétés, les procédures et les exigences du contrôle de la qualité, ainsi qu’une description de la composition, du développement et de la présentation du médicament vétérinaire.

Toutes les monographies, y compris les monographies générales et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne, ou, à défaut, d’un État membre, sont applicables.

Toutes les procédures d’essai respectent les critères d’analyse et de contrôle de la qualité des matières premières et du produit fini et prennent en considération les lignes directrices et les exigences établies. Les résultats des études de validation sont fournis.

La ou les procédures d’essai doivent être détaillées afin d’être reproductibles lors des contrôles effectués à la demande des autorités compétentes; le matériel particulier qui pourrait être employé doit faire l’objet d’une description suffisante, avec schéma éventuel à l’appui. Si nécessaire, la formule des réactifs de laboratoire doit être complétée par le mode de préparation. Pour des procédures d’essai figurant dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée d’un État membre, cette description peut être remplacée par une référence précise à la pharmacopée en question.

Le cas échéant, il y a lieu d’utiliser les références chimiques et biologiques de la Pharmacopée européenne. Si d’autres préparations et normes de référence sont utilisées, elles sont identifiées et décrites en détail.

Lorsque la substance active a été incluse dans un médicament à usage humain autorisé conformément aux exigences de l’annexe I de la directive 2001/83/CE, les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques/microbiologiques prévues par le module 3 de ladite directive peuvent, le cas échéant, remplacer la documentation relative à la substance active ou au produit fini.

Les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques/microbiologiques relatives à la substance active ou au produit fini peuvent être incluses dans le dossier en format DTC, uniquement lorsque l’autorité compétente l’a publiquement autorisé.

Dans le cas d’une demande qui concerne une espèce animale ou des indications représentant des créneaux de marché plus limités, il est possible d’utiliser le format DTC sans accord préalable des autorités compétentes.

A.   COMPOSITIONS QUALITATIVE ET QUANTITATIVE DES COMPOSANTS

1.    Composition qualitative

Par «composition qualitative» de tous les composants du médicament, il faut entendre la désignation ou la description:

Ces indications sont complétées par tout renseignement utile sur le conditionnement primaire et, éventuellement, le conditionnement secondaire et, le cas échéant, sur son mode de fermeture, ainsi que sur les dispositifs avec lesquels le médicament sera utilisé ou administré et qui seront fournis avec le médicament.

2.    Termes usuels

Par «termes usuels» destinés à désigner les composants des médicaments vétérinaires, il faut entendre, sans préjudice de l’application des autres dispositions prévues à l’article 12, paragraphe 3, point c):

3.    Composition quantitative

Les unités d’activité biologique sont utilisées pour les substances qui ne peuvent être définies chimiquement. Lorsque l’Organisation mondiale de la santé a défini une unité internationale d’activité biologique, celle-ci est utilisée. Lorsqu’il n’y a pas d’unité internationale, les unités d’activité biologique sont exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l’activité de la substance en utilisant, selon le cas, les unités de la Pharmacopée européenne.

Chaque fois que possible, l’activité biologique par unité de masse ou de volume est indiquée. Ces indications sont complétées:

4.    Développement galénique

Le choix de la composition, des composants, du conditionnement primaire, d’un éventuel conditionnement supplémentaire et de l’emballage extérieur le cas échéant, de même que la fonction prévue des excipients dans le produit fini et le mode de fabrication du produit fini doivent être expliqués et justifiés par des données scientifiques relatives au développement galénique. Le surdosage à la fabrication ainsi que sa justification doivent être indiqués. Il convient de démontrer que les caractéristiques microbiologiques (pureté microbiologique et activité antimicrobienne) et les instructions d’utilisation sont appropriées pour l’utilisation prévue spécifiée dans le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché.

B.   DESCRIPTION DU MODE DE FABRICATION

Il y a lieu d’indiquer le nom, l’adresse et la responsabilité de chaque fabricant ainsi que chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais.

La description du mode de fabrication, jointe à la demande d’autorisation, en vertu de l’article 12, paragraphe 3, point d), est énoncée de façon à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en œuvre.

À cet effet, cette description comprend au minimum:

C.   CONTRÔLE DES MATIÈRES PREMIÈRES

1.    Prescriptions générales

Pour l’application de la présente section, il faut entendre par «matières premières» tous les composants du médicament vétérinaire et, si besoin est, le récipient y compris son dispositif de fermeture, tels qu’ils sont visés à la section A, point 1.

Le dossier inclut les spécifications et les informations concernant les essais à mener pour le contrôle de la qualité de l’ensemble des lots de matière première.

Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matière première doivent être déclarés dans la demande d’autorisation de mise sur le marché. Si d’autres essais que ceux mentionnés dans une pharmacopée sont utilisés, il convient de le justifier en fournissant la preuve que les matières premières répondent aux exigences de qualité de cette pharmacopée.

Lorsqu’un certificat de conformité a été délivré par la direction européenne de la qualité des médicaments pour une matière première, une substance active ou un excipient, ce certificat constitue la référence à la monographie pertinente de la Pharmacopée européenne.

Lorsqu’il est fait référence à un certificat de conformité, le fabricant fournit, par écrit, au demandeur l’assurance que le procédé de fabrication n’a pas été modifié depuis la délivrance du certificat de conformité par la direction européenne pour la qualité des médicaments.

En vue de prouver que les matières premières sont conformes à la spécification définie, il y a lieu de présenter des certificats d’analyse.

1.1.    Substances actives

Il y a lieu d’indiquer le nom, l’adresse et la responsabilité de chaque fabricant, ainsi que chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais d’une substance active.

Pour une substance active bien définie, le fabricant de la substance active, ou le demandeur, peut faire en sorte que les informations suivantes soient adressées directement aux autorités compétentes par le fabricant de la substance active, dans un document séparé appelé dossier permanent de la substance active:

Dans ce cas, le fabricant doit cependant fournir au demandeur toutes les données nécessaires qui permettront à ce dernier d’assumer sa propre responsabilité relative au médicament vétérinaire. Le fabricant doit s’engager par écrit vis-à-vis du demandeur à garantir la constance de fabrication d’un lot à l’autre et à s’abstenir de modifier le procédé de fabrication ou les spécifications sans le tenir informé. Les documents et renseignements à l’appui d’une telle modification sont fournis aux autorités compétentes; ces documents et renseignements sont également fournis au demandeur lorsqu’ils concernent sa partie du dossier permanent de la substance active.

En outre, lorsque l’on ne dispose pas de certificat de conformité pour la substance active, il y a lieu de fournir des informations sur le mode de fabrication, le contrôle de la qualité et les impuretés, accompagnées d’une démonstration de la structure moléculaire:

1.1.1.   Substances actives inscrites dans les pharmacopées

Les monographies générales et spécifiques de la Pharmacopée européenne s’imposent pour toutes les substances actives y figurant.

La conformité des composants aux prescriptions de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée de l’un des États membres est suffisante pour l’application des dispositions de l’article 12, paragraphe 3, point i). Dans ce cas, la description des méthodes et des procédures analytiques peut être remplacée dans chaque section concernée par une référence appropriée à la pharmacopée en question.

Au cas où une spécification d’une monographie de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée nationale d’un État membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, les autorités compétentes peuvent exiger du demandeur des spécifications plus appropriées, y compris les limites, déterminées à l’aide de procédures d’analyse validées, qui s’appliquent à des impuretés spécifiques.

Elles en informent les autorités responsables de la pharmacopée en cause. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournit aux autorités de ladite pharmacopée les renseignements concernant la prétendue insuffisance de la monographie en question et les spécifications supplémentaires qui ont été appliquées.

Lorsque, pour une substance active, il n’existe pas de monographie dans la Pharmacopée européenne, mais que cette substance est décrite dans la pharmacopée d’un État membre, cette monographie peut être utilisée.

Lorsqu’une substance active n’est décrite ni dans la Pharmacopée européenne, ni dans la pharmacopée d’un État membre, la référence à une monographie d’une pharmacopée d’un pays tiers peut être acceptée, si sa conformité est attestée; dans ce cas, le demandeur soumet une copie de la monographie, accompagnée, le cas échéant, d’une traduction. Il convient de présenter des données permettant de démontrer l’aptitude de la monographie à contrôler de manière appropriée la qualité de la substance active.

1.1.2.   Substances actives non inscrites dans une pharmacopée

Les composants ne figurant dans aucune pharmacopée font l’objet d’une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes:

Ces données démontrent que l’ensemble de procédures d’essai proposé est suffisant pour contrôler la qualité de la substance active provenant de la source définie.

1.1.3.   Caractéristiques physico-chimiques susceptibles d’affecter la biodisponibilité

Les informations ci-après, concernant les substances actives inscrites ou non dans les pharmacopées, sont fournies, en tant qu’éléments de la description générale des substances actives, lorsqu’elles conditionnent la biodisponibilité du médicament vétérinaire:

Les trois premiers tirets ne s’appliquent pas aux substances utilisées uniquement en solution.

1.2.    Excipients

Les monographies générales et spécifiques de la Pharmacopée européenne s’imposent pour toutes les substances y figurant.

Les excipients sont conformes aux exigences de la monographie appropriée de la Pharmacopée européenne. Lorsqu’une telle monographie n’existe pas, il est possible de faire référence à la pharmacopée d’un État membre. En l’absence d’une telle monographie, il est possible de faire référence à la pharmacopée d’un pays tiers. Dans ce cas, la conformité de cette monographie doit être attestée. Le cas échéant, des analyses additionnelles visant à contrôler les paramètres tels que la taille des particules, la stérilité et les solvants résiduels complètent les exigences de la monographie. En l’absence de toute monographie figurant dans une pharmacopée, une spécification est proposée et justifiée. Il y a lieu de respecter les exigences relatives aux spécifications, telles qu’elles sont décrites dans la section 1.1.2, points a) à e), concernant les substances actives. Les méthodes proposées et les données de validation qui les étayent sont présentées.

Les matières colorantes destinées à être incorporées dans des médicaments vétérinaires doivent satisfaire aux exigences de la directive 78/25/CEE, à l’exception de certains médicaments vétérinaires à usage topique, tels que les colliers insecticides et les marques auriculaires, où l’utilisation d’autres matières colorantes est justifiée.

Les matières colorantes respectent les critères de pureté définis dans la directive 95/45/CE de la Commission ( 24 ).

Pour les excipients nouveaux, à savoir l’excipient ou les excipients utilisés pour la première fois dans un médicament vétérinaire ou suivant une nouvelle voie d’administration, il y a lieu de fournir les détails complets de la fabrication, de la caractérisation et des contrôles, en les accompagnant de références aux données d’innocuité cliniques et non cliniques.

1.3.    Système de fermeture du récipient

1.3.1.   Substance active

Il convient de fournir des informations sur le système de fermeture du récipient de la substance active. Le niveau d’information requis est déterminé par l’état physique (liquide, solide) de la substance active.

1.3.2.   Produit fini

Il convient de fournir des informations sur le système de fermeture du récipient du produit fini. Le niveau d’information requis est déterminé par la voie d’administration du médicament vétérinaire et par l’état physique (liquide, solide) de la forme de dosage.

Les matériaux d’emballage sont conformes aux exigences de la monographie appropriée de la Pharmacopée européenne. Lorsqu’une telle monographie n’existe pas, il est possible de faire référence à la pharmacopée d’un État membre. En l’absence d’une telle monographie, il est possible de faire référence à la pharmacopée d’un pays tiers. Dans ce cas, la conformité de cette monographie doit être attestée.

En l’absence de toute monographie figurant dans une pharmacopée, une spécification est proposée et justifiée pour les matériaux d’emballage.

Il y a lieu de fournir des données scientifiques sur le choix et la conformité des matériaux d’emballage.

Pour les nouveaux matériaux d’emballage en contact avec le produit, il convient de présenter des informations sur leur composition, leur fabrication et leur innocuité.

Des spécifications et, le cas échéant, des données de performances sont présentées pour tout dispositif de dosage ou d’administration fourni avec le médicament vétérinaire.

1.4.    Substances d’origine biologique

Lorsque des matières de départ telles que des micro-organismes, des tissus d’origine végétale ou animale, des cellules ou des liquides biologiques (y compris le sang) d’origine humaine ou animale, ou des constructions cellulaires biotechnologiques, sont utilisées dans la fabrication du médicament vétérinaire, l’origine et l’historique des matières premières doivent être décrits et documentés.

La description des matières premières doit couvrir la stratégie de production, les procédés de purification/d’inactivation, avec leur validation, et toutes les procédures de contrôle en cours de fabrication destinées à assurer la qualité, la sécurité et la conformité des lots du produit fini.

Lorsque des banques de cellules sont utilisées, il doit être démontré que les caractéristiques des cellules restent inchangées au niveau de passage utilisé pour la production et au-delà.

Il y a lieu de rechercher la présence d’agents étrangers dans le matériel souche, les banques cellulaires, les mélanges de sérums et, chaque fois que possible, dans les matières de départ dont ils sont dérivés.

Lorsque des matières premières d’origine animale ou humaine sont utilisées, les mesures destinées à garantir l’absence d’agents potentiellement pathogènes doivent être décrites.

Si la présence d’agents étrangers potentiellement pathogènes est inévitable, la matière correspondante n’est utilisée que dans le cas où la suite du traitement assure leur élimination et/ou inactivation; cela doit être validé.

Il convient de fournir une documentation attestant que le matériel souche, les banques cellulaires, les lots de sérum et les autres matières d’origine animale jouant un rôle dans la transmission des EST sont conformes à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire ( 25 ), ainsi qu’à la monographie correspondante de la Pharmacopée européenne. Les certificats de conformité délivrés par la direction européenne de la qualité des médicaments, assortis d’un renvoi à la monographie concernée de la Pharmacopée européenne, peuvent être utilisés pour prouver la conformité.

D.   CONTRÔLES SUR LES PRODUITS INTERMÉDIAIRES DE LA FABRICATION

Le dossier inclut des renseignements concernant les contrôles du produit qui peuvent être réalisés à un stade intermédiaire du procédé de fabrication, en vue de garantir la cohérence des caractéristiques techniques et du processus de production.

Ces contrôles sont indispensables pour vérifier la conformité du médicament vétérinaire à la formule, lorsque, à titre exceptionnel, le demandeur présente une procédure analytique du produit fini ne comportant pas le dosage de la totalité des substances actives (ou des composants de l’excipient soumis aux mêmes exigences que les substances actives).

Il en est de même lorsque les vérifications effectuées en cours de fabrication conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini, notamment dans le cas où le médicament est essentiellement défini par son procédé de fabrication.

Lorsqu’un produit intermédiaire peut être stocké avant transformation ultérieure ou assemblage primaire, une durée de conservation doit être définie sur la base des données résultant des études de stabilité.

E.   CONTRÔLES DU PRODUIT FINI

Pour le contrôle du produit fini, le lot d’un médicament est l’ensemble des unités d’une forme pharmaceutique provenant d’une même quantité initiale et ayant été soumis à la même série d’opérations de fabrication et/ou de stérilisation ou, dans le cas d’un processus de production continu, l’ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps déterminé.

La demande d’autorisation de mise sur le marché énumère les essais qui sont pratiqués en routine sur chaque lot de produit fini. La fréquence des essais qui ne sont pas pratiqués en routine est indiquée. Les limites à la libération doivent être indiquées.

Le dossier comprend des renseignements relatifs aux contrôles effectués sur le produit fini à la libération. Ceux-ci sont présentés conformément aux prescriptions énumérées ci-après.

Les dispositions des monographies pertinentes et des chapitres généraux de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, d’un État membre, s’appliquent à tous les produits qui y sont définis.

Si les procédures et les limites utilisées pour les essais ne sont pas celles qui figurent dans les monographies pertinentes et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne ni, à défaut, dans la pharmacopée d’un État membre, il convient de fournir la preuve que le produit fini sous la forme pharmaceutique concernée répondrait aux exigences de qualité de cette pharmacopée, s’il était contrôlé conformément à ces monographies.

1.    Caractéristiques générales du produit fini

Certains contrôles des caractéristiques générales d’un produit figurent obligatoirement parmi les essais pratiqués sur le produit fini. Ces contrôles portent, chaque fois que cela est possible, sur la détermination des masses moyennes et des écarts maximaux, sur les essais mécaniques, physiques, chimiques ou microbiologiques, sur les caractéristiques organoleptiques et sur les caractéristiques physiques telles que la densité, le pH, et l’indice de réfraction. Pour chacune de ces caractéristiques, des normes et limites doivent être définies, dans chaque cas particulier, par le demandeur.

Les conditions de l’expérience, le cas échéant l’appareillage et le matériel utilisés et les normes sont décrits avec précision, lorsqu’ils ne figurent pas dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée nationale des États membres; il en est de même dans les cas où les méthodes prévues par lesdites pharmacopées ne sont pas applicables.

En outre, les formes pharmaceutiques solides, devant être administrées par voie orale, sont soumises à des études in vitro de la libération et de la vitesse de dissolution de la ou des substances actives, sauf justification contraire. Ces études sont effectuées également en cas d’administration par une autre voie, si les autorités compétentes de l’État membre concerné l’estiment nécessaire.

2.    Identification et dosage de la ou des substances actives

L’identification et le dosage de la ou des substances actives seront réalisés, soit sur un échantillon moyen du lot de fabrication, soit sur un certain nombre d’unités de prise considérées isolément.

Sauf justification appropriée, les écarts maximaux acceptables pour la teneur en substance active ne peuvent dépasser ± 5 % dans le produit fini, au moment de la fabrication.

Sur la base des essais de stabilité, le fabricant propose et justifie les limites maximales d’écart pour la teneur en substance active dans le produit fini valables jusqu’à la fin de la durée de conservation proposée.

Dans certains cas de mélanges particulièrement complexes dans lesquels le dosage de substances actives, nombreuses ou en faible proportion, nécessiterait des recherches délicates difficilement applicables à chaque lot de fabrication, il est toléré qu’une ou plusieurs substances actives ne soient pas dosées dans le produit fini à la condition expresse que les dosages soient effectués sur des produits intermédiaires de la fabrication. Cette technique simplifiée ne peut pas être étendue à la caractérisation desdites substances. Elle est complétée par une méthode d’évaluation quantitative permettant aux autorités compétentes de faire vérifier la conformité aux spécifications du médicament commercialisé.

Un essai d’activité biologique in vitro ou in vivo est obligatoire lorsque les méthodes physico-chimiques sont insuffisantes pour renseigner sur la qualité du produit. Chaque fois que cela sera possible, un tel essai comprendra des matériaux de référence et une analyse statistique permettant la détermination des limites de confiance. Lorsque ces essais ne peuvent être faits sur le produit fini, ils peuvent être réalisés à un stade intermédiaire, le plus tard possible dans le processus de fabrication.

Lorsqu’il se produit une dégradation au cours de la fabrication du produit fini, il convient d’indiquer les taux maximaux acceptables en produits de dégradation, pour chaque produit et pour la totalité, immédiatement après la fabrication.

Lorsque les indications fournies à la section B font apparaître un surdosage important en substance active pour la fabrication du médicament, ou lorsque les données de stabilité montrent que le dosage de la substance active diminue au stockage, la description des méthodes de contrôle du produit fini comporte, le cas échéant, l’étude chimique, voire toxico-pharmacologique de l’altération subie par cette substance avec, éventuellement, caractérisation et/ou dosage des produits de dégradation.

3.    Identification et dosage des composants de l’excipient

Font obligatoirement l’objet d’un essai d’identification et d’un essai limite supérieur et inférieur chaque conservateur antimicrobien individuel et tout excipient susceptible d’affecter la biodisponibilité de la substance active, à moins que la biodisponibilité ne soit garantie par d’autres essais appropriés. Font obligatoirement l’objet d’un essai d’identification et d’un essai limite supérieur tout antioxygène et tout excipient susceptibles d’avoir une action défavorable sur les fonctions organiques; les antioxygènes sont également soumis à un essai limite inférieur à la libération.

4.    Essais d’innocuité

Indépendamment des essais toxico-pharmacologiques présentés avec la demande d’autorisation de mise sur le marché, des essais d’innocuité, tels que des essais de stérilité et d’endotoxine bactérienne, figurent au dossier analytique, chaque fois qu’ils doivent être pratiqués en routine pour vérifier la qualité du produit.

F.   ESSAIS DE STABILITÉ

1.    Substance(s) active(s)

Il y a lieu de définir une date de recontrôle et les conditions de conservation de la substance active, sauf lorsque cette substance fait l’objet d’une monographie dans la Pharmacopée européenne et que le fabricant du produit fini soumet la substance active à une nouvelle série complète de contrôles, immédiatement avant son utilisation dans la fabrication du produit fini.

La date de recontrôle et les conditions de conservation définies doivent être justifiées par des données de stabilité. Il convient de présenter le type d’études de stabilité réalisées, les protocoles utilisés, les procédures analytiques employées et leur validation, en les accompagnant de résultats détaillés. L’engagement en matière de stabilité et un résumé du protocole doivent être fournis.

Toutefois, lorsqu’il existe, pour la substance active provenant de la source proposée, un certificat de conformité et que ce dernier prévoit une date de recontrôle et les conditions de conservation, les données sur la stabilité de la substance active provenant de cette source ne sont pas nécessaires.

2.    Produit fini

Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de déterminer la durée de conservation proposée, les conditions de conservation recommandées et les spécifications à la fin de la durée de conservation.

Il convient de présenter le type d’études de stabilité réalisées, les protocoles utilisés, les procédures analytiques employées et leur validation, en les accompagnant de résultats détaillés.

Lorsqu’un produit fini doit être reconstitué ou dilué avant administration, il convient de préciser la durée de conservation proposée et la spécification du produit reconstitué/dilué, en fournissant à l’appui les données de stabilité appropriées.

Pour les récipients contenant plusieurs doses, la durée de conservation du produit après une première ouverture doit être justifiée, le cas échéant, par des données de stabilité et des spécifications d’utilisation doivent être définies.

Lorsqu’un produit fini est susceptible de donner des produits de dégradation, le demandeur doit les signaler en indiquant les méthodes d’identification et les procédures d’analyse.

Les conclusions doivent comporter les résultats des analyses justifiant la durée de conservation proposée et, s’il y a lieu, la durée d’utilisation, dans les conditions de conservation recommandées, ainsi que les spécifications du produit fini à l’issue de la durée de conservation, et de la durée d’utilisation, s’il y a lieu, du produit fini, dans les conditions de conservation préconisées.

Il convient d’indiquer le taux maximal acceptable en produits de dégradation, pour chaque produit et pour la totalité, à l’issue de la durée de conservation.

Une étude sur l’interaction du produit et du récipient est présentée dans tous les cas où un risque de cet ordre peut être envisagé, notamment lorsqu’il s’agit de préparations injectables.

L’engagement en matière de stabilité et un résumé du protocole sont fournis.

G.   AUTRES INFORMATIONS

Les informations relatives à la qualité du médicament vétérinaire non couvertes dans les sections précédentes peuvent être incluses dans le dossier.

Dans le cas des prémélanges médicamenteux (produits destinés à être incorporés dans des aliments médicamenteux pour animaux), il convient de présenter des informations concernant les taux d’inclusion, les modalités d’incorporation, l’homogénéité, la compatibilité et la stabilité des aliments, ainsi que la durée de conservation proposée. Il est également nécessaire de fournir des spécifications en ce qui concerne les aliments médicamenteux pour animaux, fabriqués à partir de prémélanges conformément au mode d’emploi préconisé.

TROISIÈME PARTIE

Essais d’innocuité et étude des résidus

Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d’autorisation de mise sur le marché en vertu de l’article 12, paragraphe 3, point j), deuxième et quatrième tirets, sont présentés conformément aux exigences indiquées ci-après.

A.   ESSAIS D’INNOCUITÉ

Chapitre I

Conduite des essais

La documentation sur l’innocuité doit mettre en évidence:

Tous les résultats doivent être fiables et généralisables. Dans la mesure où cela paraît justifié, des procédés mathématiques et statistiques seront utilisés pour l’élaboration des méthodes expérimentales et l’appréciation des résultats. En outre, il convient de fournir des informations sur le potentiel thérapeutique du produit et sur les dangers liés à son emploi.

Dans certains cas, il peut être nécessaire d’étudier les métabolites du composé parental si ceux-ci représentent les résidus en question.

Lorsqu’un excipient est utilisé pour la première fois dans le domaine pharmaceutique, il doit être considéré comme une substance active.

1.    Identification précise du produit et de sa ou ses substances actives

2.    Pharmacologie

Les études pharmacologiques sont d’une importance primordiale car elles permettent de mieux appréhender les mécanismes responsables de l’effet thérapeutique du médicament vétérinaire. C’est pourquoi ces études réalisées chez les espèces animales expérimentales et chez les espèces animales de destination doivent être incluses dans la quatrième partie.

Par ailleurs, les études pharmacologiques peuvent également participer à l’élucidation des phénomènes toxicologiques. En outre, les effets pharmacologiques qui apparaissent en l’absence de réponse toxique, ou à une dose inférieure à la dose toxique doivent être pris en considération lors de l’appréciation de l’innocuité d’un médicament vétérinaire.

Voilà pourquoi la documentation relative à l’innocuité doit toujours être précédée d’une description détaillée des recherches pharmacologiques pratiquées sur des animaux de laboratoire et de toutes les observations pertinentes effectuées au cours des études cliniques portant sur l’animal de destination.

2.1.    Pharmacodynamique

Il y a lieu de fournir des informations sur le mécanisme d’action de la ou des substances actives, ainsi que des données sur les effets pharmacodynamiques primaires et secondaires, afin de permettre une meilleure compréhension des effets indésirables dans les études réalisées chez l’animal.

2.2.    Pharmacocinétique

Il convient de fournir des données sur le devenir de la substance active et de ses métabolites chez les espèces utilisées pour les études toxicologiques, notamment sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion (ADME). Les données seront corrélées avec les conclusions sur le rapport dose-effet des études pharmacologiques et toxicologiques, afin de déterminer les niveaux appropriés d’exposition. Il y a lieu d’inclure, dans la quatrième partie, une comparaison avec les données pharmacocinétiques provenant des études réalisées chez les espèces cibles (quatrième partie, chapitre I, section A.2), afin d’évaluer la pertinence des résultats obtenus dans les études de toxicité pour les espèces cibles.

3.    Toxicologie

La documentation relative à la toxicologie doit être conforme aux lignes directrices publiées par l’Agence en ce qui concerne la démarche générale en matière d’essais et les orientations relatives à certaines études spécifiques. Ces lignes directrices portent sur les points suivants:

Les études seront menées sur la ou les substances actives et non sur le produit formulé. Lorsque des études du produit formulé sont nécessaires, cela est précisé dans le texte qui suit.

3.1.    Toxicité par administration unique

Les études de toxicité par administration unique peuvent être utilisées pour prédire:

Les études de toxicité par administration unique doivent renseigner sur les effets de toxicité aiguë de la substance, ainsi que sur le laps de temps s’écoulant avant leur apparition et leur atténuation.

Les études à mener doivent être sélectionnées en vue de fournir des informations sur la sécurité des utilisateurs; ainsi, s’il est prévu que l’homme peut être exposé à des quantités non négligeables du médicament vétérinaire par inhalation ou par contact cutané, les voies d’exposition en cause doivent être étudiées.

3.2.    Toxicité par administration réitérée

Les épreuves de toxicité par administration réitérée ont pour objet de mettre en évidence les altérations physiologiques et/ou pathologiques consécutives aux administrations répétées de la substance active ou de l’association de substances actives et d’établir les conditions d’apparition de ces altérations en fonction de la posologie.

Dans le cas de substances pharmacologiquement actives ou de médicaments vétérinaires exclusivement destinés à des animaux non producteurs d’aliments, il suffit normalement d’effectuer une étude de toxicité par administration réitérée sur une espèce d’animaux de laboratoire. Cette étude peut être remplacée par une étude portant sur l’animal de destination. Le choix de la fréquence et de la voie d’administration ainsi que de la durée de l’étude doit tenir compte des conditions d’utilisation clinique proposées. L’expérimentateur doit justifier l’étendue et la durée des essais ainsi que les doses choisies.

Dans le cas de substances ou de médicaments vétérinaires destinés à être utilisés chez des animaux producteurs d’aliments, des essais de toxicité par administration réitérée (90 jours) doivent être effectués sur une espèce de rongeurs et sur une espèce de non-rongeurs, afin d’identifier les organes cibles et les limites toxicologiques et de déterminer les espèces appropriées et les doses à utiliser lors des essais de toxicité chronique, le cas échéant.

L’expérimentateur doit justifier le choix des espèces en tenant compte de l’état des connaissances scientifiques relatives au métabolisme du produit chez l’animal et chez l’homme. La substance soumise à l’essai doit être administrée par voie orale. L’expérimentateur doit clairement indiquer les raisons du choix du mode et de la fréquence des administrations ainsi que de la durée des essais.

La dose la plus élevée doit normalement être choisie de façon à faire apparaître les effets nocifs. Les doses les plus faibles ne doivent produire aucun signe de toxicité.

L’appréciation des effets toxiques est faite sur la base de l’examen du comportement, de la croissance, de la formule sanguine et des épreuves physiologiques, particulièrement celles qui se rapportent aux organes excréteurs, ainsi que sur la base des comptes rendus nécropsiques accompagnés des données histologiques qui s’y rattachent. Le type et l’étendue de chaque catégorie d’examen sont choisis compte tenu de l’espèce animale utilisée et de l’état des connaissances scientifiques.

Dans les cas d’associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions de la présente directive, les essais par administration réitérée peuvent, sur justification par l’expérimentateur, être simplifiés d’une manière adéquate, sauf dans le cas où l’examen des toxicités a révélé des phénomènes de potentialisation ou des effets toxiques nouveaux.

3.3.    Tolérance chez l’animal de destination

Il convient de fournir un résumé de tous les signes d’intolérance observés au cours des études pratiquées, généralement avec la formulation finale, chez l’animal de destination, en conformité avec les exigences énoncées dans la quatrième partie, chapitre I, section B. Les études effectuées, les doses pour lesquelles il se manifeste une intolérance et les espèces et souches concernées doivent être identifiées. Toute altération physiologique imprévue doit également faire l’objet d’une description détaillée. Les rapports complets de ces études sont inclus dans la quatrième partie.

3.4.    Toxicité au niveau de la reproduction, y compris toxicité pour le développement

3.4.1.   Étude des effets au niveau de la reproduction

Cette étude a pour objet d’identifier des altérations possibles de la fonction reproductrice mâle ou femelle ou des effets néfastes pour la descendance dus à l’administration du médicament vétérinaire ou de la substance à l’étude.

Dans le cas de substances pharmacologiquement actives ou de médicaments vétérinaires destinés à des animaux producteurs d’aliments, l’étude des conséquences sur la reproduction doit être pratiquée sous la forme d’une étude de reproduction portant sur plusieurs générations, afin de déceler les effets éventuels sur la reproduction des mammifères. Ces effets concernent la fertilité mâle et femelle, l’accouplement, la conception, l’implantation, la capacité à mener une gestation à terme, la parturition, la lactation, la survie, la croissance et le développement de la descendance de la naissance au sevrage, la maturité sexuelle et la fonction reproductrice ultérieure de la descendance à l’âge adulte. Il convient d’utiliser au moins trois doses différentes. La dose la plus élevée doit normalement être choisie de façon à faire apparaître des effets nocifs. Les doses les plus faibles ne doivent produire aucun signe de toxicité.

3.4.2.   Étude de la toxicité pour le développement

Dans le cas de substances pharmacologiquement actives ou de médicaments vétérinaires destinés à des animaux producteurs d’aliments, des études de toxicité pour le développement doivent être réalisées. Ces études visent à déceler d’éventuels effets indésirables sur la femelle gravide et sur le développement de l’embryon et du fœtus à la suite d’une exposition de la femelle, de l’implantation au jour précédant la date de mise bas prévue, en passant par la période de gestation. Ces effets indésirables incluent une toxicité accrue par rapport à celle observée chez des femelles non gravides, la mort embryofœtale, une croissance fœtale altérée et des modifications structurelles chez le fœtus. Une étude de toxicité pour le développement doit être pratiquée chez le rat. Selon les résultats, il pourrait se révéler nécessaire de mener une étude sur une seconde espèce, conformément aux lignes directrices établies.

Dans le cas de substances pharmacologiquement actives ou de médicaments non destinés à des animaux producteurs d’aliments, une étude de toxicité pour le développement doit être réalisée sur au moins une espèce, qui peut être l’animal de destination, si le produit est destiné à des femelles qui pourraient être utilisées pour l’élevage. Toutefois, dans les cas où l’utilisation du médicament vétérinaire entraînerait une exposition significative des utilisateurs, des études standard de toxicité pour le développement doivent être menées.

3.5.    Génotoxicité

Il convient de réaliser des études du potentiel génotoxique, afin de mettre en évidence les modifications qu’une substance pourrait provoquer dans le matériel génétique des cellules. Il y a lieu d’évaluer les propriétés génotoxiques de toute substance destinée à être incluse pour la première fois dans un médicament vétérinaire.

Une batterie standard d’études de génotoxicité in vitro et in vivo doit normalement être menée sur la ou les substances actives, conformément aux lignes directrices établies. Dans certains cas, il peut également être nécessaire d’étudier un ou plusieurs métabolites que l’on retrouve sous forme de résidus dans les denrées alimentaires.

3.6.    Cancérogénéité

La décision de mener ou non des études de cancérogénéité doit se fonder sur les résultats des études de génotoxicité, les rapports structure-activité et les conclusions des études de toxicité systémique qui pourraient être pertinents pour les études à plus long terme des lésions néoplasiques.

Il y a lieu de prendre en considération toute spécificité d’espèce connue du mécanisme de toxicité, ainsi que toute différence de métabolisme entre les espèces utilisées pour les études, les espèces animales de destination et les êtres humains.

Lorsque des études de cancérogénéité sont nécessaires, une étude de deux ans sur le rat et une étude de dix-huit mois sur la souris sont habituellement requises. Sous réserve d’une justification scientifique appropriée, les études de cancérogénéité peuvent être menées sur une seule espèce de rongeurs, de préférence le rat.

3.7.    Dérogations

Dans le cas où un médicament vétérinaire est destiné à un usage topique, l’absorption systémique doit être étudiée chez l’animal de destination. S’il est prouvé que l’absorption systémique est négligeable, les études de toxicité par administration réitérée, les études de toxicité sur la fonction reproductrice et les études de cancérogénéité peuvent être supprimées, sauf dans le cas où:

4.    Autres exigences

4.1.    Études particulières

Pour des groupes spécifiques de substances ou lorsque les effets observés chez l’animal au cours des études de toxicité par administration réitérée comprennent des altérations symptomatiques, par exemple, d’une immunotoxicité, d’une neurotoxicité ou d’un dysfonctionnement endocrinien, des essais supplémentaires sont requis, par exemple des études de sensibilisation ou des tests de neurotoxicité différée. Selon la nature du produit, il peut se révéler nécessaire de mener des études additionnelles afin d’apprécier le mécanisme sous-jacent de l’effet toxique ou le potentiel d’irritation. Ces études sont généralement menées sur la formulation finale.

L’élaboration de ce type d’études et l’évaluation des résultats doivent tenir compte de l’état des connaissances scientifiques et des lignes directrices établies.

4.2.    Propriétés microbiologiques des résidus

4.2.1.   Effets éventuels sur la flore intestinale humaine

Il convient d’étudier le risque microbiologique potentiel auquel les résidus de produits antimicrobiens exposent la flore intestinale humaine en tenant compte des lignes directrices établies.

4.2.2.   Effets éventuels sur les micro-organismes utilisés dans la transformation industrielle des denrées alimentaires

Dans certains cas, il peut être nécessaire de procéder à des expériences visant à déterminer si les résidus microbiologiquement actifs peuvent interférer dans les procédés technologiques utilisés pour la transformation industrielle des denrées alimentaires.

4.3.    Observations chez l’homme

Le dossier doit comporter des renseignements indiquant si les substances pharmacologiquement actives du médicament vétérinaire sont employées comme médicaments en médecine humaine; si tel est le cas, il y a lieu de rapporter tous les effets constatés (y compris les effets indésirables) sur l’homme et leur cause, dans la mesure où ils peuvent avoir de l’importance pour l’appréciation de l’innocuité du médicament vétérinaire, en intégrant le cas échéant les conclusions d’études publiées; lorsque des substances contenues dans le médicament vétérinaire ne sont pas ou ne sont plus employées comme médicament en médecine humaine, il convient d’en donner les raisons.

4.4.    Développement d’une résistance

Dans le cas des médicaments vétérinaires, il est nécessaire de fournir des données concernant l’émergence de bactéries résistantes susceptibles d’avoir des répercussions sur la santé humaine. Le mécanisme de développement d’une telle résistance est particulièrement important à cet égard. S’il y a lieu, des mesures visant à limiter le développement d’une résistance lié à l’utilisation prévue du médicament vétérinaire doivent être proposées.

La résistance présentant un intérêt dans le cadre d’une utilisation clinique du produit doit être traitée conformément aux prescriptions de la quatrième partie. Le cas échéant, il convient de faire référence aux données figurant dans la quatrième partie.

5.    Sécurité de l’utilisateur

La présente section comprend un examen des effets observés dans les sections précédentes et les met en rapport avec le type et l’ampleur de l’exposition humaine au produit, en vue de la formulation d’avertissements appropriés à l’utilisateur et d’autres mesures de gestion des risques.

6.    Évaluation des risques pour l’environnement

6.1.    Évaluation des risques pour l’environnement présentés par les médicaments vétérinaires ne contenant pas d’organismes génétiquement modifiés ou ne consistant pas en de tels organismes

Il convient de mener une évaluation des risques pour l’environnement afin d’apprécier les effets nocifs éventuels que l’utilisation du médicament vétérinaire pourrait avoir sur l’environnement et d’identifier les risques liés à ces effets. L’évaluation doit également rechercher toutes les précautions d’emploi qui peuvent permettre de réduire ces risques.

Cette évaluation doit normalement être réalisée en deux étapes. La première étape de l’évaluation est obligatoire dans tous les cas. Il y a lieu de fournir les détails de l’évaluation conformément aux lignes directrices établies. Il convient d’indiquer dans l’évaluation l’exposition éventuelle de l’environnement au produit et le niveau de risque associé à cette exposition, en tenant compte des aspects suivants:

Lors de la seconde étape, il est nécessaire d’effectuer des recherches complémentaires spécifiques en ce qui concerne le devenir et les effets du produit sur des écosystèmes particuliers, conformément aux lignes directrices établies. À cet effet, il y a lieu de prendre en considération l’étendue de l’exposition de l’environnement au produit, ainsi que les renseignements sur les propriétés physiques/chimiques, pharmacologiques et/ou toxicologiques de la ou des substances concernées, y compris des métabolites en cas de risque identifié, qui ont été obtenus au cours des autres essais et contrôles exigés par la présente directive.

6.2.    Évaluation des risques pour l’environnement présentés par les médicaments vétérinaires contenant des organismes génétiquement modifiés ou consistant en de tels organismes

Dans le cas d’un médicament vétérinaire contenant des organismes génétiquement modifiés ou consistant en de tels organismes, la demande doit être accompagnée des documents requis par l’article 2 et la partie C de la directive 2001/18/CE.

Chapitre II

Présentation des renseignements et documents

Le dossier des expérimentations sur la sécurité doit comprendre les éléments suivants:

Chaque rapport d’étude comprendra ce qui suit:

B.   ÉTUDE DES RÉSIDUS

Chapitre premier

Conduite des essais

1.    Introduction

Aux fins de la présente annexe, les définitions formulées dans le règlement (CEE) no 2377/90 du Conseil ( 26 ) s’appliquent.

L’étude de la déplétion des résidus a pour objet de déterminer dans quelles conditions et dans quelle mesure les résidus présents dans les tissus comestibles ou bien dans les œufs, le lait et le miel provenant d’animaux traités peuvent persister dans les denrées alimentaires produites à partir de ces animaux. En outre, les études devront permettre de déterminer un temps d’attente.

Dans le cas de médicaments vétérinaires destinés à des animaux producteurs d’aliments, la documentation sur les résidus devra mettre en évidence:

2.    Métabolisme et cinétique des résidus

2.1.    Pharmacocinétique (absorption, distribution, métabolisme, excrétion)

Il y a lieu de fournir un résumé des données pharmacocinétiques renvoyant aux études pharmacocinétiques chez l’espèce de destination, soumises dans la quatrième partie. Il n’est pas nécessaire de soumettre l’intégralité du rapport d’étude.

L’étude pharmacocinétique des résidus de médicaments vétérinaires a pour objet d’apprécier l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion du produit chez l’espèce de destination.

Le produit fini, ou une préparation possédant des caractéristiques comparables en termes de biodisponibilité, doit être administré à l’animal de destination à la dose maximale recommandée.

L’étendue de l’absorption du médicament vétérinaire en fonction du mode d’administration doit faire l’objet d’une description détaillée. S’il a été démontré que l’absorption systémique des produits destinés à une application topique est négligeable, des études complémentaires sur les résidus ne sont pas exigées.

La distribution du médicament vétérinaire dans le corps de l’animal de destination doit être décrite; la possibilité d’une fixation aux protéines plasmatiques, ou d’un passage dans le lait ou dans les œufs ainsi que d’une accumulation de composés lipophiles doit être étudiée.

Les voies d’excrétion du produit par l’animal de destination doivent être décrites. Les principaux métabolites doivent être identifiés et caractérisés.

2.2.    Déplétion des résidus

Cette étude, qui consiste à mesurer la vitesse de déplétion des résidus chez l’animal de destination après la dernière administration du médicament, a pour objet de déterminer le temps d’attente.

La teneur en résidus doit être déterminée à un nombre suffisant de points dans le temps après la dernière administration du médicament vétérinaire à l’animal soumis à l’essai, en appliquant des méthodes analytiques validées; le mode opératoire ainsi que la fiabilité et la sensibilité de la méthode utilisée doivent être indiqués.

3.    Méthode d’analyse des résidus

Il y a lieu de décrire en détail la ou les méthodes d’analyse utilisées dans le cadre de la ou des études de la déplétion des résidus ainsi que la procédure de validation.

Les caractéristiques suivantes de la méthode doivent être indiquées:

Le bien-fondé de l’utilisation de la méthode analytique proposée doit être apprécié à la lumière de l’état des connaissances scientifiques et techniques au moment du dépôt du dossier.

La méthode d’analyse doit être présentée selon un format reconnu à l’échelle internationale.

Chapitre II

Présentation des renseignements et documents

1.    Identification du produit

Le ou les produits vétérinaires utilisés lors de l’étude doivent faire l’objet d’une identification comprenant:

Le dossier de l’étude des résidus doit comporter:

Chaque rapport d’étude comprendra ce qui suit:

QUATRIÈME PARTIE

Essais précliniques et cliniques

Les renseignements et documents qui doivent être joints aux demandes d’autorisation de mise sur le marché en vertu de l’article 12, paragraphe 3, point j), troisième tiret, sont présentés conformément aux prescriptions suivantes.

Chapitre I

Exigences d’ordre préclinique

Des études précliniques sont exigées pour établir l’activité pharmacologique et la tolérance du produit.

A.   PHARMACOLOGIE

A.1.    Pharmacodynamique

Les effets pharmacodynamiques de la ou des substances actives incluses dans le médicament vétérinaire doivent être caractérisés.

Il convient tout d’abord de décrire de façon adéquate le mécanisme d’action et les effets pharmacologiques qui sont à la base des applications pratiques préconisées, en exprimant les résultats sous forme quantitative (à l’aide, par exemple, de courbes dose-effet, temps-effet, ou autres) et, autant que possible, en comparaison avec une substance dont l’activité est bien connue. Si une substance active est présentée comme ayant une efficacité supérieure, la différence doit être démontrée et statistiquement significative.

Il y a ensuite lieu de fournir une appréciation pharmacologique globale de la substance active, en visant spécialement la possibilité d’effets secondaires. En général, il convient d’étudier les effets sur les principales fonctions organiques.

Il est nécessaire d’examiner toute incidence éventuelle des autres caractéristiques des produits (telles que la voie d’administration ou la formulation) sur l’activité pharmacologique de la substance active.

Les recherches doivent être d’autant plus poussées que la dose recommandée se rapproche de la dose susceptible de produire des effets indésirables.

Les techniques expérimentales, lorsqu’elles ne sont pas habituelles, doivent être décrites de façon à permettre leur reproductibilité et l’expérimentateur doit démontrer leur validité. Les données expérimentales sont présentées d’une manière claire et, pour certains types d’essais, leur signification statistique doit être fournie.

Sauf justification appropriée, toute modification quantitative des effets due à une administration réitérée doit également être étudiée.

Les associations fixes de substances peuvent résulter soit de prémisses pharmacologiques, soit d’indications cliniques. Dans le premier cas, les études pharmacodynamiques et/ou pharmacocinétiques doivent mettre en lumière les interactions qui rendent l’association elle-même recommandable pour l’usage clinique. Dans le second cas, lorsque la justification scientifique de l’association médicamenteuse doit être apportée par l’expérimentation clinique, il convient de rechercher si les effets attendus de l’association peuvent être mis en évidence chez l’animal et de contrôler au minimum l’importance des effets indésirables. Si une association renferme une substance active nouvelle, cette dernière doit avoir fait l’objet d’une étude préalable approfondie.

A.2.    Développement d’une résistance

Le cas échéant, il y a lieu de fournir pour les médicaments vétérinaires des données pertinentes sur le plan clinique en ce qui concerne l’apparition éventuelle d’organismes résistants. Le mécanisme de développement de cette résistance est particulièrement important à cet égard. Il incombe au demandeur de proposer des mesures visant à limiter le développement d’une résistance lié à l’utilisation prévue du médicament vétérinaire.

Le cas échéant, des références doivent être faites aux données figurant dans la troisième partie.

A.3.    Pharmacocinétique

Pour les substances actives nouvelles, il est nécessaire, dans le cadre de l’évaluation de l’innocuité et de l’efficacité cliniques du médicament vétérinaire, de disposer des données pharmacocinétiques fondamentales.

Les objectifs des études pharmacocinétiques chez l’espèce animale de destination peuvent être classés selon leur appartenance à trois principaux domaines:

Les études pharmacocinétiques chez l’espèce de destination sont, par principe, nécessaires pour compléter les études pharmacodynamiques et contribuer à la détermination de régimes posologiques efficaces (voie et site d’administration, dose, fréquence, nombre des administrations, etc.). Des études pharmacocinétiques additionnelles peuvent se révéler nécessaires pour déterminer des régimes posologiques en fonction de certains paramètres de la population.

Lorsque des études pharmacocinétiques ont été soumises dans le cadre de la troisième partie, il convient d’y faire référence.

Dans le cas d’associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions de la présente directive, les recherches pharmacocinétiques concernant l’association fixe ne sont pas exigées si le fait que l’administration des substances actives sous la forme d’une association fixe ne modifie pas leurs propriétés pharmacocinétiques peut être justifié.

Il y a lieu d’évaluer la biodisponibilité pour déterminer la bioéquivalence:

B.   TOLÉRANCE CHEZ L’ANIMAL DE DESTINATION

Il convient d’étudier la tolérance locale et systémique du médicament vétérinaire chez l’animal de destination. Ces études ont pour objet de caractériser les signes d’intolérance et d’établir une marge de sécurité adéquate en utilisant la ou les voies d’administration préconisées. Il est possible d’y parvenir en augmentant la dose thérapeutique et/ou la durée du traitement. Le rapport d’expérimentation doit comprendre des informations détaillées sur l’ensemble des effets pharmacologiques attendus et des effets indésirables.

Chapitre II

Exigences d’ordre clinique

1.    Principes généraux

Les essais cliniques ont pour but de mettre en évidence ou d’étayer les effets du médicament vétérinaire administré selon le régime posologique et la voie d’administration préconisés, et de préciser ses indications et contre-indications en fonction de l’espèce, de l’âge, de la race, du sexe, de ses modalités d’emploi et de ses effets indésirables éventuels.

Les données expérimentales doivent être confirmées par des données obtenues dans des conditions de terrain normales.

Sauf justification, les essais cliniques doivent être conduits en utilisant des animaux témoins (essais cliniques contrôlés). Les données d’efficacité obtenues devraient être comparées avec celles concernant les espèces cibles ayant reçu un médicament vétérinaire autorisé dans la Communauté pour les mêmes indications d’utilisation chez les mêmes espèces cibles, ou un placebo, ou n’ayant été soumis à aucun traitement. Tous les résultats obtenus, qu’ils soient positifs ou négatifs, doivent être indiqués.

Sauf justification, il y a lieu d’utiliser des principes statistiques établis pour la conception du protocole, l’analyse et l’évaluation des essais cliniques.

Dans le cas d’un médicament vétérinaire principalement destiné à être utilisé pour améliorer la performance, il convient d’accorder une attention particulière:

2.    Conduite des essais cliniques

Tous les essais cliniques vétérinaires doivent être réalisés conformément à un protocole d’essai détaillé.

Sauf justification contraire, les essais cliniques sur le terrain doivent être menés conformément aux principes établis des bonnes pratiques cliniques.

Avant le début de tout essai sur le terrain, le consentement éclairé du propriétaire des animaux utilisés pour l’essai doit être donné par écrit et documenté. Le propriétaire de l’animal doit en particulier recevoir des informations écrites sur les conséquences que peut avoir la participation à l’essai, notamment sur la manière d’éliminer ultérieurement l’animal traité ou sur le prélèvement de denrées alimentaires provenant de cet animal. Une copie de cette notification, contresignée et datée par le propriétaire de l’animal, doit être jointe à la documentation de l’essai.

À moins que l’essai sur le terrain ne soit conduit en aveugle, les dispositions des articles 55, 56 et 57 s’appliquent, par analogie, à l’étiquetage des préparations destinées à des essais vétérinaires sur le terrain. Dans tous les cas, la mention «pour essais vétérinaires sur le terrain uniquement» doit être appliquée sur l’étiquette d’une manière visible et indélébile.

Chapitre III

Renseignements et documents

Il y a lieu d’inclure dans le dossier sur l’efficacité tous les documents relatifs aux essais précliniques et cliniques et/ou les résultats des essais, qu’ils soient favorables ou défavorables au médicament vétérinaire, afin de permettre une évaluation globale objective du rapport risques/bénéfices du produit.

1.    Résultats des essais précliniques

Il convient de fournir dans la mesure du possible des renseignements concernant les résultats:

Tout résultat inattendu apparaissant au cours de l’essai doit faire l’objet d’une description détaillée.

En outre, toutes les études précliniques doivent comprendre les renseignements suivants:

Si une partie ou l’ensemble de ces données fait défaut, une justification doit être fournie.

2.    Résultats des essais cliniques

Tous les renseignements doivent être fournis par chacun des expérimentateurs au moyen de fiches d’observations cliniques, individuelles pour les traitements individuels et collectives pour les traitements collectifs.

Les renseignements fournis sont présentés comme suit:

Si un ou plusieurs des renseignements mentionnés aux points a) à p) font défaut, une justification doit être fournie.

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché du médicament vétérinaire doit prendre toutes les dispositions nécessaires pour garantir que les documents originaux ayant servi de base aux renseignements fournis seront conservés pendant au moins cinq ans après que le médicament n’est plus autorisé.

Les observations cliniques doivent être résumées en récapitulant les essais et leurs résultats et en indiquant notamment:

L’expérimentateur doit enfin dégager des conclusions générales sur l’efficacité et l’innocuité du médicament vétérinaire dans les conditions d’utilisation envisagées, et fournir en particulier toute information sur les indications et contre-indications, la posologie et la durée moyenne du traitement, ainsi que, le cas échéant, sur les interactions constatées avec d’autres médicaments vétérinaires ou additifs alimentaires, les précautions particulières d’emploi et les signes cliniques de surdosage, lorsqu’ils ont été observés.

Pour les médicaments contenant une association fixe de substances actives, l’expérimentateur doit également dégager des conclusions sur l’innocuité et l’efficacité du produit, en effectuant une comparaison avec l’administration indépendante des substances actives concernées.

TITRE II

Exigences relatives aux médicaments vétérinaires immunologiques

Sans préjudice des dispositions spécifiques de la législation communautaire relatives au contrôle et à l’éradication de certaines maladies animales infectieuses, les dispositions suivantes s’appliquent aux médicaments vétérinaires immunologiques, sauf lorsque les produits sont destinés à être utilisés chez des espèces données ou selon des indications spécifiques, telles que définies au titre III et dans les lignes directrices applicables.

PREMIÈRE PARTIE

Résumé du dossier

A.   RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS

Le médicament vétérinaire immunologique faisant l’objet de la demande est identifié par son nom et par le nom de la ou des substances actives ainsi que par l’activité biologique, la teneur ou le titre, la forme pharmaceutique, la voie et, le cas échéant, le mode d’administration et une description de la présentation finale du produit, y compris l’emballage, l’étiquetage et la notice. Les diluants peuvent être emballés avec les flacons de vaccin ou séparément.

Il y a lieu d’inclure dans le dossier les informations concernant les diluants nécessaires à la préparation du vaccin final. Un médicament vétérinaire immunologique est considéré comme un produit unique, même lorsqu’il est nécessaire d’utiliser plusieurs diluants pour élaborer différentes préparations du produit fini, susceptibles d’être administrées selon des voies ou des modes différents.

Le nom et l’adresse du demandeur doivent être mentionnés ainsi que le nom et l’adresse des fabricants et des locaux où ont lieu les différentes étapes de la fabrication et du contrôle (y compris le fabricant du produit fini et le ou les fabricants de la ou des substances actives), et, le cas échéant, le nom et l’adresse de l’importateur.

Le demandeur doit préciser le nombre et les titres des volumes de documentation fournis à l’appui de la demande et mentionner, le cas échéant, la nature des échantillons fournis.

Il convient de joindre en annexe aux renseignements administratifs des copies d’un document montrant que le fabricant est autorisé à produire des médicaments vétérinaires immunologiques, conformément à l’article 44. Il faut, en outre, fournir la liste des organismes manipulés sur les lieux de production.

Il incombe au demandeur de présenter une liste des pays où une autorisation a été octroyée et une liste des pays où une demande a été soumise ou refusée.

B.   RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT, ÉTIQUETAGE ET NOTICE

Le demandeur propose un résumé des caractéristiques du produit, conformément à l’article 14.

Il y a lieu de soumettre une proposition de texte pour l’étiquetage du conditionnement primaire et de l’emballage extérieur, conformément au titre V de la présente directive, ainsi qu’une notice lorsqu’elle est exigée selon l’article 61. Il appartient, en outre, au demandeur de fournir un ou plusieurs échantillons ou maquettes de la ou des présentations finales du médicament vétérinaire, dans au moins une des langues officielles de l’Union européenne; la maquette peut être fournie en noir et blanc et en format électronique, sous réserve d’un accord préalable de l’autorité compétente.

C.   RÉSUMÉS DÉTAILLÉS ET CRITIQUES

Chaque résumé détaillé et critique visé à l’article 12, paragraphe 3, second alinéa, est rédigé en fonction de l’état des connaissances scientifiques au moment du dépôt de la demande. Il contient une évaluation des divers contrôles et essais, qui constituent le dossier d’autorisation de mise sur le marché, et aborde tous les points pertinents pour l’évaluation de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité du médicament vétérinaire immunologique. Il fournit les résultats détaillés des contrôles et essais effectués et des références bibliographiques exactes.

Toutes les données importantes seront résumées en annexe des résumés détaillés et critiques et, dans la mesure du possible, présentées sous forme de tableaux ou de graphiques. Les résumés détaillés et critiques doivent comporter des références précises aux informations qui se trouvent dans la documentation principale.

Les résumés détaillés et critiques doivent être signés et datés, et accompagnés d’informations sur les titres, la formation et l’expérience professionnelle de l’auteur. Les liens professionnels de l’auteur avec le demandeur doivent être indiqués.

DEUXIÈME PARTIE

Données chimiques, pharmaceutiques et biologiques/microbiologiques (qualité)

Toutes les procédures d’essai respectent les critères d’analyse et de contrôle de la qualité des matières premières et du produit fini et doivent être validées. Les résultats des études de validation sont fournis. Le matériel particulier qui pourrait être employé doit faire l’objet d’une description suffisante, avec schéma éventuel à l’appui. Si nécessaire, la formule des réactifs de laboratoire doit être complétée par le mode de fabrication.

Pour des procédures d’essai figurant dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée d’un État membre, cette description peut être remplacée par une référence précise à la pharmacopée en question.

Le cas échéant, il y a lieu d’utiliser les références chimiques et biologiques de la Pharmacopée européenne. Si d’autres préparations et normes de référence sont utilisées, elles sont identifiées et décrites en détail.

A.   COMPOSITIONS QUALITATIVE ET QUANTITATIVE DES COMPOSANTS

1.    Composition qualitative

Par «composition qualitative» de tous les composants du médicament vétérinaire immunologique, il faut entendre la désignation ou la description:

Ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le récipient et, éventuellement, sur son mode de fermeture, sur les dispositifs avec lesquels le médicament vétérinaire immunologique sera utilisé ou administré et qui seront délivrés avec le médicament. Si le dispositif n’est pas délivré avec le médicament vétérinaire immunologique, il y a lieu de fournir des informations pertinentes sur ce dispositif, lorsque cela s’avère nécessaire pour l’évaluation du produit.

2.    «Termes usuels»

Par «termes usuels» destinés à désigner les composants du médicament vétérinaire immunologique, il faut entendre, sans préjudice de l’application des autres précisions fournies à l’article 12, paragraphe 3, point c):

3.    Composition quantitative

Pour donner la «composition quantitative» des substances actives du médicament vétérinaire immunologique, il faut indiquer, si possible, le nombre d’organismes, le contenu protéique spécifique, la masse, le nombre d’unités internationales (UI) ou d’unités d’activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de volume, de chaque substance active et, en ce qui concerne l’adjuvant et les composants des excipients, la masse ou le volume de chacun d’eux, en tenant compte des détails figurant à la section B.

Lorsqu’une unité internationale d’activité biologique a été définie, il convient de l’utiliser.

Les unités d’activité biologique qui n’ont fait l’objet d’aucune publication seront exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l’activité de la substance, par exemple en mentionnant l’effet immunologique sur lequel repose la méthode d’appréciation de la posologie.

4.    Développement du produit

Le choix de la composition, des composants et du récipient doit être expliqué. Cette explication doit être justifiée par des données scientifiques relatives au développement du produit. Le surdosage à la fabrication ainsi que sa justification doivent être indiqués.

B.   DESCRIPTION DU MODE DE FABRICATION

La description du mode de fabrication jointe à la demande d’autorisation, en vertu de l’article 12, paragraphe 3, point d), est énoncée de façon à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en œuvre.

À cet effet, elle comporte au minimum:

C.   PRODUCTION ET CONTRÔLE DES MATIÈRES PREMIÈRES

Pour l’application de la présente section, il faut entendre par «matières premières» tous les composants utilisés dans la production du médicament vétérinaire immunologique. Les milieux de culture constitués de plusieurs composants utilisés pour la production de la substance active sont considérés comme une seule matière première. Néanmoins, il y a lieu de présenter la composition qualitative et quantitative de tout milieu de culture, dans la mesure où les autorités estiment que ces informations sont pertinentes pour déterminer la qualité du produit fini et les risques qui pourraient en résulter. En cas d’utilisation de matières d’origine animale pour la préparation de ces milieux de culture, il convient d’indiquer l’espèce animale et le tissu utilisés.

Le dossier comprend les spécifications, les informations concernant les essais à mener pour le contrôle de la qualité de l’ensemble des lots de matière première et les résultats obtenus sur un lot pour la totalité des composants utilisés, et il est présenté conformément aux dispositions énumérées ci-après.

1.    Matières premières inscrites dans les pharmacopées

Les monographies de la Pharmacopée européenne s’imposent pour toutes les matières premières y figurant.

Pour les autres produits, chaque État membre peut imposer, pour les fabrications exécutées sur son territoire, le respect de sa pharmacopée nationale.

La conformité des composants aux prescriptions de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée de l’un des États membres est suffisante pour l’application des dispositions de l’article 12, paragraphe 3, point i). Dans ce cas, la description des méthodes analytiques peut être remplacée par la référence détaillée à la pharmacopée en question.

Les matières colorantes doivent, dans tous les cas, satisfaire aux exigences de la directive 78/25/CEE.

Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matière première doivent être déclarés dans la demande d’autorisation de mise sur le marché. Si d’autres essais que ceux mentionnés dans la pharmacopée sont utilisés, il faut fournir la preuve que les matières premières répondent aux exigences de qualité de cette pharmacopée.

Au cas où une spécification, ou d’autres dispositions, d’une monographie de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée d’un État membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, les autorités compétentes peuvent exiger du demandeur de l’autorisation de mise sur le marché des spécifications plus appropriées. Les autorités responsables de la pharmacopée en question doivent être informées de l’insuffisance alléguée.

Lorsqu’une matière première n’est décrite ni dans la Pharmacopée européenne ni dans la pharmacopée d’un État membre, la référence à une monographie d’une pharmacopée d’un pays tiers peut être acceptée; dans ce cas, le demandeur présentera une copie de la monographie accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures d’analyse contenues dans cette monographie et, le cas échéant, d’une traduction.

Lorsque des matières d’origine animale sont utilisées, elles doivent répondre aux dispositions des monographies concernées, y compris les monographies générales et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne. Les essais et contrôles réalisés doivent être adaptés à la matière première.

Il appartient au demandeur de fournir une documentation démontrant que les matières premières et la fabrication du médicament vétérinaire respectent les exigences de la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire, ainsi que les exigences de la monographie correspondante de la Pharmacopée européenne. Les certificats de conformité délivrés par la direction européenne de la qualité des médicaments, assortis d’un renvoi à la monographie concernée de la Pharmacopée européenne, peuvent être utilisés pour prouver la conformité.

2.    Matières premières non inscrites dans une pharmacopée

2.1.    Matières premières d’origine biologique

Ces produits doivent faire l’objet d’une monographie.

La production de vaccins doit, si possible, reposer sur un système de lot de semences et sur des banques cellulaires établies. Pour la production de médicaments vétérinaires immunologiques consistant en sérums, l’origine, l’état de santé général et l’état immunologique des animaux producteurs doivent être indiqués et des mélanges définis de matières premières doivent être utilisés.

L’origine, notamment la région géographique, et l’historique des matières premières doivent être décrits et documentés. Pour les matières premières issues du génie génétique, ces renseignements doivent être suffisamment détaillés, notamment en ce qui concerne la description des cellules ou souches de départ, la construction du vecteur d’expression [nom, origine, fonction du réplicon, régulateur(s) du promoteur et autres éléments intervenant dans la régulation], le contrôle de la séquence d’ADN ou d’ARN réellement insérée, les séquences oligonucléotidiques du vecteur plasmidique intracellulaire, les plasmides servant à la cotransfection, les gènes ajoutés ou délétés, les propriétés biologiques de la construction finale et des gènes exprimés, le nombre de copies et la stabilité génétique.

Le matériel souche, notamment les banques cellulaires et le sérum brut destiné à la production d’antisérum, doit être soumis à des essais d’identification et les contaminations par des agents étrangers doivent être recherchées.

Des renseignements doivent être fournis sur toutes les substances d’origine biologique utilisées à un stade quelconque du procédé de fabrication. Ces renseignements doivent comporter:

Si la présence d’agents étrangers est détectée ou soupçonnée, le matériel en question doit être écarté ou n’être utilisé que dans des circonstances tout à fait exceptionnelles dans lesquelles le traitement ultérieur du produit assure l’élimination et/ou l’inactivation des agents contaminants. Cette élimination ou inactivation devra être démontrée.

Si des banques cellulaires sont utilisées, il faut démontrer que les caractéristiques cellulaires n’ont subi aucune altération, jusqu’au plus grand nombre de passages utilisé pour la production.

Pour les vaccins vivants atténués, il faut fournir la preuve de la stabilité des caractéristiques d’atténuation de la semence.

Il convient de fournir une documentation attestant que le matériel souche, les banques cellulaires, les lots de sérum et les autres matières d’origine animale jouant un rôle dans la transmission des EST sont conformes à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire, ainsi qu’à la monographie correspondante de la Pharmacopée européenne. Les certificats de conformité délivrés par la direction européenne de la qualité des médicaments, assortis d’une référence à la monographie concernée de la Pharmacopée européenne, peuvent être utilisés pour prouver la conformité.

Des échantillons de la matière première biologique ou des réactifs doivent, le cas échéant, être fournis aux autorités compétentes pour leur permettre de faire pratiquer des essais de contrôle.

2.2.    Matières premières d’origine non biologique

Les matières premières d’origine non biologique doivent faire l’objet d’une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes:

D.   CONTRÔLES EN COURS DE FABRICATION

E.   CONTRÔLES DU PRODUIT FINI

Pour tous les contrôles, les méthodes d’analyses du produit fini doivent être décrites d’une manière suffisamment détaillée pour l’évaluation de la qualité.

Le dossier comprend des renseignements relatifs aux contrôles effectués sur le produit fini. Lorsqu’il existe des monographies appropriées, si les méthodes et les limites d’essai ne sont pas celles qui figurent dans la Pharmacopée européenne ni, à défaut, dans la pharmacopée de l’un des États membres, il convient de fournir la preuve que le produit fini sous la forme pharmaceutique en question répondrait aux exigences de qualité de cette pharmacopée, s’il était contrôlé conformément à ces monographies. La demande d’autorisation de mise sur le marché doit contenir une liste des essais effectués sur des échantillons représentatifs de chaque lot de produit fini. La fréquence à laquelle sont effectués les essais qui ne sont pas pratiqués sur chaque lot doit être indiquée. Les limites à la libération doivent être indiquées.

Le cas échéant, les références chimiques et biologiques de la Pharmacopée européenne doivent être utilisées. Si d’autres préparations et normes de référence sont utilisées, elles sont identifiées et décrites en détail.

1.    Caractéristiques générales du produit fini

Les contrôles des caractéristiques générales portent, chaque fois que cela est possible, sur la détermination des masses moyennes et des écarts maximaux, sur les essais mécaniques, physiques, ou chimiques et sur les caractéristiques physiques, telles que la densité, le pH, la viscosité, etc. Pour chacune de ces caractéristiques, des spécifications avec l’intervalle de confiance approprié doivent être définies, dans chaque cas particulier, par le demandeur.

2.    Identification de la ou des substances actives

À chaque fois que cela est nécessaire, un essai d’identification spécifique doit être effectué.

3.    Titre ou teneur des lots

Il y a lieu de procéder à la quantification de la substance active dans chacun des lots, afin de démontrer que leur teneur ou leur titre permet de garantir leur innocuité et leur efficacité.

4.    Identification et dosage des adjuvants

Pour autant que l’on dispose de méthodes d’analyse, la quantité, la nature et les composants de l’adjuvant dans le produit fini doivent être vérifiés.

5.    Identification et dosage des composants de l’excipient

Pour autant que cela soit nécessaire, les composants de l’excipient font, au minimum, l’objet d’une identification.

Les conservateurs doivent obligatoirement faire l’objet d’un essai limite inférieur et supérieur. Tout autre composant de l’excipient susceptible de provoquer une réaction indésirable est obligatoirement soumis à un essai limite supérieur.

6.    Essais d’innocuité

Indépendamment des résultats des essais présentés conformément à la troisième partie du présent titre (Essais d’innocuité), il y a lieu de fournir des renseignements sur les essais d’innocuité des lots. Ces contrôles consistent, de préférence, en études de surdosage pratiquées au moins sur l’une des espèces de destination les plus sensibles en utilisant la voie d’administration pour laquelle le risque est le plus élevé. La réalisation en routine des essais d’innocuité des lots peut ne pas être exigée dans l’intérêt du bien-être des animaux, lorsqu’un nombre suffisant de lots fabriqués consécutivement ont été produits et ont été jugés conformes aux prescriptions d’essai.

7.    Essais de stérilité et de pureté

Des essais permettant de mettre en évidence l’absence de contamination par des agents étrangers ou d’autres produits doivent être pratiqués, selon la nature du médicament vétérinaire immunologique, la méthode et les conditions de fabrication. Si le nombre d’essais pratiqués en routine pour chaque lot est inférieur à celui requis par la Pharmacopée européenne, les essais réalisés seront déterminants pour attester la conformité avec la monographie. Il convient d’apporter la preuve que le médicament vétérinaire immunologique répondrait aux exigences, s’il était soumis à l’intégralité des essais requis par la monographie.

8.    Humidité résiduelle

L’humidité résiduelle doit être contrôlée dans chaque lot de produit lyophilisé.

9.    Inactivation

Pour les vaccins inactivés, l’inactivation doit être vérifiée dans le récipient final du produit, à moins que des essais en ce sens n’aient été menés à un stade avancé de la fabrication.

F.   CONFORMITÉ DES LOTS

Afin de garantir une qualité constante du produit d’un lot à l’autre et de prouver la conformité aux spécifications, il convient de fournir un protocole complet portant sur trois lots consécutifs et indiquant les résultats de l’ensemble des essais effectués au cours de la production et sur le produit fini.

G.   ESSAIS DE STABILITÉ

Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d’autorisation en vertu de l’article 12, paragraphe 3, points f) et i), sont présentés conformément aux prescriptions énumérées ci-après.

Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de déterminer la durée de conservation proposée. Ces recherches doivent toujours être des études en temps réel; elles doivent, en outre, porter sur un nombre suffisant de lots produits selon le procédé décrit ainsi que sur des produits conservés dans le ou les récipients finals; ces études comportent des essais de stabilité biologique et physico-chimique.

Les conclusions doivent contenir les résultats des analyses justifiant la durée de conservation proposée dans toutes les conditions de conservation proposées.

Dans le cas de produits administrés dans des aliments, il est nécessaire de fournir également des renseignements concernant la durée de conservation du produit aux différentes étapes du mélange, celui-ci étant effectué conformément au mode d’emploi préconisé.

Lorsqu’un produit fini doit être reconstitué avant administration ou est administré (dilué) dans de l’eau potable, il convient de préciser la durée de conservation proposée pour le produit reconstitué conformément au mode d’emploi préconisé. Il convient de présenter des données à l’appui de la durée de conservation proposée pour le produit reconstitué.

Les données de stabilité concernant des associations médicamenteuses peuvent être utilisées comme données préliminaires pour les produits dérivés contenant un ou plusieurs composants identiques.

La durée de conservation proposée doit être justifiée.

L’efficacité de tout système de conservation utilisé doit être démontrée.

Des informations sur l’efficacité des conservateurs présents dans d’autres médicaments vétérinaires immunologiques produits par le même fabricant peuvent suffire.

H.   AUTRES INFORMATIONS

Les informations relatives à la qualité du médicament vétérinaire immunologique non couvertes par les sections précédentes peuvent être incluses dans le dossier.

TROISIÈME PARTIE

Essais d’innocuité

A.   INTRODUCTION ET EXIGENCES GÉNÉRALES

Les essais d’innocuité doivent faire apparaître les risques éventuels associés au médicament vétérinaire immunologique dans les conditions d’utilisation proposées chez l’animal: ces risques doivent être appréciés par rapport aux bénéfices potentiels du médicament.

Pour les médicaments vétérinaires immunologiques constitués d’organismes vivants, notamment d’organismes transmissibles par les animaux vaccinés, il y a lieu d’apprécier le risque éventuel auquel sont exposés les animaux non vaccinés appartenant à la même espèce ou à toute autre espèce susceptible d’être exposée aux organismes en question.

Les études d’innocuité doivent être pratiquées sur l’espèce de destination. La dose utilisée doit correspondre à la quantité de produit recommandée et le lot utilisé pour les essais d’innocuité doit être prélevé dans un ou des lots produits conformément au procédé de fabrication décrit dans la deuxième partie de la demande d’autorisation.

Pour les médicaments vétérinaires immunologiques contenant un organisme vivant, la dose utilisée dans les essais en laboratoire décrits aux sections B.1 et B.2 doit correspondre à la quantité de produit ayant le titre le plus élevé. Si nécessaire, la concentration de l’antigène peut être adaptée pour obtenir la dose requise. Pour les vaccins inactivés, la dose utilisée doit correspondre à la quantité recommandée et dont la teneur en antigènes est la plus élevée, sauf justification.

La documentation sur l’innocuité doit être utilisée pour évaluer les dangers pour l’homme qui peuvent éventuellement être associés à une exposition au médicament vétérinaire, par exemple au moment de l’administration à l’animal.

B.   ESSAIS DE LABORATOIRE

1.    Innocuité de l’administration d’une dose

Le médicament vétérinaire immunologique doit être administré à la dose préconisée et par chacune des voies d’administration recommandées à des animaux appartenant à toutes les espèces et catégories auxquelles il est destiné, y compris les animaux ayant l’âge minimal d’administration. Les animaux sont maintenus en observation et les signes de réaction locale ou systémique sont recherchés. Des observations minutieuses, tant à l’échelle macroscopique que microscopique, de la zone où a été effectuée l’injection doivent, le cas échéant, être effectuées après la mort de l’animal. D’autres critères objectifs, comme la température rectale et la mesure de performances, doivent être consignés.

Les animaux doivent être maintenus en observation et soumis à des examens jusqu’à ce qu’aucune réaction ne soit plus prévisible, la période d’observation et d’examens devant toutefois durer quatorze jours, au moins, après l’administration.

Cette étude peut faire partie de l’étude par administration réitérée requise au titre du point 3 ou être omise si les résultats de l’étude de surdosage requise au titre du point 2 n’ont révélé aucun signe de réaction locale ou systémique.

2.    Innocuité de l’administration d’une surdose

Seuls les médicaments vétérinaires immunologiques vivants doivent être soumis à des essais de surdosage.

Une surdose de médicament vétérinaire immunologique doit être administrée par chaque voie d’administration préconisée à des animaux appartenant aux catégories les plus sensibles des espèces cibles, à moins que le choix des voies les plus sensibles parmi plusieurs voies d’administration similaires ne se justifie. Pour les médicaments vétérinaires immunologiques administrés par injection, les doses ainsi que la ou les voies d’administration doivent être choisies en fonction du volume maximal susceptible d’être administré sur une zone d’injection unique. Les animaux sont maintenus en observation et les signes de réaction locale ou systémique sont recherchés pendant quatorze jours au moins après l’administration. D’autres critères, comme la température rectale et la mesure de performances, doivent être consignés.

Des observations minutieuses, tant à l’échelle macroscopique que microscopique, de la zone où a été effectuée l’injection doivent, le cas échéant, être effectuées après la mort de l’animal, si cela n’a pas été fait au point 1.

3.    Innocuité de l’administration réitérée d’une dose

Pour les médicaments vétérinaires immunologiques devant être administrés à plusieurs reprises, dans le cadre d’un plan de vaccination de base, une étude de l’administration réitérée d’une dose est nécessaire pour mettre en évidence tout effet indésirable résultant d’une telle administration. Ces essais doivent être pratiqués sur les catégories les plus sensibles des espèces cibles (telles que certaines souches ou certains groupes d’âge) en utilisant la voie d’administration recommandée.

Les animaux sont maintenus en observation et les signes de réaction locale ou systémique sont recherchés pendant quatorze jours au moins après la dernière administration. D’autres critères objectifs, comme la température rectale et la mesure de performances, doivent être consignés.

4.    Étude de la fonction reproductrice

Une étude de la fonction reproductrice doit être envisagée chaque fois que certaines données suggèrent que la matière première dont est issu le produit peut présenter un facteur de risque. La fonction reproductrice doit être étudiée chez le mâle et chez la femelle gravide et non gravide en utilisant la dose préconisée et la voie d’administration la plus sensible. Il faut, en outre, étudier les effets nocifs sur la descendance ainsi que les effets tératogènes et abortifs.

Ces études peuvent faire partie des études d’innocuité décrites aux points 1, 2 et 3 ou des études sur le terrain visées à la section C.

5.    Examen des fonctions immunologiques

Si le médicament vétérinaire immunologique en question risque d’avoir un effet nocif sur la réponse immunitaire de l’animal vacciné ou de sa descendance, il y a lieu de procéder à des essais appropriés sur les fonctions immunologiques.

6.    Exigences spécifiques relatives aux vaccins vivants

6.1.    Diffusibilité de la souche vaccinale

La diffusibilité de la souche vaccinale par un animal vacciné à des animaux non vaccinés de l’espèce de destination doit être étudiée en utilisant la voie d’administration préconisée avec laquelle le risque de diffusibilité est le plus élevé. Il peut, en outre, être nécessaire d’étudier la diffusibilité de la souche à des espèces animales auxquelles le médicament n’est pas destiné mais qui peuvent être sensibles à un vaccin vivant.

6.2.    Dissémination dans le corps de l’animal vacciné

La présence de l’organisme doit, selon le cas, être recherchée dans les fèces, l’urine, le lait, les œufs ainsi que dans les sécrétions nasales et orales, entre autres. En outre, des études peuvent être exigées sur la dissémination de la souche dans le corps de l’animal en insistant sur les endroits dans lesquels s’effectue préférentiellement la réplication de l’organisme en question. En ce qui concerne les vaccins vivants prévus pour lutter contre les zoonoses au sens de la directive 2003/99/CE du Parlement européen et du Conseil ( 27 ) et destinés à des animaux producteurs d’aliments, ces études doivent tout particulièrement prendre en considération la persistance de l’organisme sur la zone d’injection.

6.3.    Réversion vers l’état de virulence des vaccins atténués

Il y a lieu d’étudier la réversion vers l’état de virulence sur la semence primaire. Si la semence primaire n’est pas disponible en quantité suffisante, il convient d’étudier la semence utilisée pour la production à partir de laquelle le nombre de passages a été le plus faible. Le recours à un nombre de passages différent doit être justifié. La vaccination initiale doit être effectuée en choisissant la voie d’administration pour laquelle la probabilité d’une réversion vers la virulence est la plus forte. Il y a lieu d’effectuer des passages successifs sur cinq groupes d’animaux cibles, à moins qu’un nombre de passages plus important ne se justifie ou que l’organisme ne disparaisse plus tôt des animaux soumis aux essais. Lorsque l’organisme n’a pas la capacité de se répliquer adéquatement, il convient de réaliser autant de passages que possibles chez l’espèce cible.

6.4.    Propriétés biologiques de la souche vaccinale

D’autres essais peuvent être nécessaires pour déterminer aussi précisément que possible les propriétés biologiques intrinsèques de la souche vaccinale (par exemple le neurotropisme).

6.5.    Recombinaison ou réarrangement génomique des souches

La probabilité qu’il se produise une recombinaison ou un réarrangement génomique avec des souches se trouvant sur le terrain ou avec d’autres souches doit être examinée.

7.    Sécurité de l’utilisateur

La présente section comprend un examen des effets observés dans les sections précédentes et les met en rapport avec le type et l’ampleur de l’exposition humaine au produit, en vue de la formulation d’avertissements appropriés à l’utilisateur et d’autres mesures de gestion des risques.

8.    Étude des résidus

Il n’est généralement pas nécessaire d’étudier les résidus dans le cas des médicaments vétérinaires immunologiques. Toutefois, lorsque des adjuvants et/ou des conservateurs entrent dans la fabrication des médicaments en question, il faut tenir compte du fait qu’il est possible qu’un résidu quelconque persiste dans les denrées alimentaires. Les effets de tels résidus doivent, le cas échéant, être étudiés.

Un temps d’attente doit être proposé, dont le bien-fondé doit être apprécié en relation avec toutes les études effectuées sur les résidus.

9.    Interactions

S’il existe une déclaration de compatibilité avec d’autres médicaments vétérinaires immunologiques dans le résumé des caractéristiques du produit, il y a lieu d’examiner l’innocuité de l’association. Toute autre interaction connue avec des médicaments vétérinaires doit être décrite.

C.   ÉTUDES SUR LE TERRAIN

Sauf justification, il convient de compléter les recherches effectuées en laboratoire par des données issues d’études sur le terrain, en utilisant des lots produits conformément au procédé de fabrication décrit dans la demande d’autorisation de mise sur le marché. L’innocuité comme l’efficacité doivent être étudiées au cours des mêmes études sur le terrain.

D.   ÉVALUATION DES RISQUES POUR L’ENVIRONNEMENT

L’évaluation des risques pour l’environnement a comme double objectif d’évaluer les effets nocifs potentiels du produit sur l’environnement et de rechercher toutes les précautions d’emploi qui peuvent permettre de réduire ces risques.

Cette évaluation doit normalement être réalisée en deux étapes. La première étape de l’évaluation est obligatoire dans tous les cas. Il y a lieu de fournir les détails de l’évaluation conformément aux lignes directrices établies. Il convient d’indiquer l’exposition éventuelle de l’environnement au produit et le niveau de risque associé à une telle exposition, en accordant une attention particulière aux aspects suivants:

Dans le cas de souches vaccinales vivantes susceptibles d’être zoonotiques, le risque pour les humains doit être évalué.

Si les conclusions de la première étape font apparaître une exposition éventuelle de l’environnement au produit, le demandeur doit procéder à la seconde étape au cours de laquelle il évalue le ou les risques potentiels que le médicament vétérinaire pourrait présenter pour l’environnement. À chaque fois que cela est nécessaire, des recherches complémentaires doivent être effectuées sur l’impact du produit (sol, eau, air, systèmes aquatiques, organismes auxquels le médicament n’est pas destiné).

E.   ÉVALUATION REQUISE POUR LES MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES CONTENANT DES ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS OU CONSISTANT EN DE TELS ORGANISMES

Dans le cas de médicaments vétérinaires contenant des organismes génétiquement modifiés ou consistant en de tels organismes, la demande doit également être accompagnée des documents requis par l’article 2 et la partie C de la directive 2001/18/CE.

QUATRIÈME PARTIE

Essais d’efficacité

Chapitre I

1.    Principes généraux

Les essais décrits dans cette partie ont pour objet de démontrer ou de confirmer l’efficacité du médicament vétérinaire immunologique. Toutes les allégations présentées par le demandeur au sujet des propriétés, des effets et de l’utilisation du médicament doivent être étayées par les résultats des essais spécifiques mentionnés dans la demande d’autorisation de mise sur le marché.

2.    Conduite des essais

Tous les essais d’efficacité doivent être effectués conformément à un protocole détaillé, qui a fait l’objet d’une réflexion approfondie. Ce protocole doit être consigné par écrit avant le début de l’essai. Le bien-être des animaux soumis aux essais doit faire l’objet d’un contrôle vétérinaire et doit être pris en compte dans l’élaboration de tout protocole expérimental ainsi que pendant toute la conduite des essais.

Des procédures écrites, établies au préalable et appliquées d’une manière systématique à l’organisation et à la conduite des essais, à la collecte des données, à la documentation et à la vérification des essais d’efficacité, sont exigées.

Sauf justification contraire, les essais sur le terrain doivent être menés conformément aux principes établis des bonnes pratiques cliniques.

Avant le début de tout essai sur le terrain, le consentement éclairé du propriétaire des animaux utilisés pour l’essai doit être donné par écrit et documenté. Le propriétaire de l’animal doit notamment recevoir des informations écrites sur les conséquences que peut avoir la participation à l’essai, notamment sur la manière d’éliminer ultérieurement l’animal traité ou sur le prélèvement de denrées alimentaires provenant de cet animal. Une copie de cette notification, contresignée et datée par le propriétaire de l’animal, doit être jointe à la documentation de l’essai.

À moins que l’essai sur le terrain ne soit conduit en aveugle, les dispositions des articles 55, 56 et 57 s’appliquent, par analogie, à l’étiquetage des préparations destinées à des essais vétérinaires sur le terrain. Dans tous les cas, la mention «pour essais vétérinaires sur le terrain uniquement» doit être appliquée sur l’étiquette d’une manière visible et indélébile.

Chapitre II

A.   EXIGENCES GÉNÉRALES

D’une manière générale, des essais effectués dans les conditions d’utilisation, comportant notamment des animaux témoins non traités, sont présentés à l’appui des essais effectués en laboratoire.

Tous les essais doivent être décrits d’une manière suffisamment détaillée pour être reproductibles dans des essais contrôlés, pratiqués à la demande des autorités compétentes. L’expérimentateur doit démontrer la validité de toutes les méthodes utilisées.

Tous les résultats obtenus doivent être consignés, qu’ils soient favorables ou défavorables au demandeur.

B.   ESSAIS DE LABORATOIRE

Pour les vaccins vivants, il y a lieu, sauf justification, d’utiliser les lots dont la teneur ou le titre est le plus faible. Pour les autres produits, il y a lieu d’utiliser, sauf justification contraire, les lots dont le contenu actif est le plus faible.

C.   ÉTUDES SUR LE TERRAIN

CINQUIÈME PARTIE

Renseignements et documents

A.   INTRODUCTION

Le dossier des études relatives à l’innocuité et à l’efficacité doit comprendre une introduction permettant de situer le sujet et précisant les contrôles effectués conformément aux troisième et quatrième parties, suivie d’un résumé accompagné de références bibliographiques détaillées. Ce résumé doit contenir un examen objectif de tous les résultats obtenus et aboutir à une conclusion sur l’innocuité et l’efficacité du médicament vétérinaire immunologique. Si l’un des contrôles ou des essais énumérés fait défaut, une justification doit être fournie.

B.   ÉTUDES DE LABORATOIRE

Pour toute étude, il faut présenter:

C.   ÉTUDES SUR LE TERRAIN

Les renseignements concernant les études sur le terrain doivent être suffisamment détaillés pour permettre de formuler un jugement objectif. Ils doivent comprendre les éléments suivants:

SIXIÈME PARTIE

Références bibliographiques

Les références bibliographiques citées dans le résumé visé à la première partie doivent faire l’objet d’une liste détaillée et des copies doivent être fournies.

TITRE III

Exigences relatives aux demandes spécifiques d’autorisation de mise sur le marché

1.    Médicaments vétérinaires génériques

Les demandes fondées sur l’article 13 (médicaments vétérinaires génériques) contiennent les données décrites aux première et deuxième parties du titre I de la présente annexe, une évaluation des risques pour l’environnement, ainsi que les données confirmant que le médicament a la même composition qualitative et quantitative en substances actives et la même forme pharmaceutique que le médicament vétérinaire de référence et celles montrant la bioéquivalence avec le médicament vétérinaire de référence. Si le médicament vétérinaire de référence est un médicament biologique, il y a lieu de respecter les exigences de documentation visées à la section 2 pour les médicaments vétérinaires biologiques similaires.

En ce qui concerne les médicaments vétérinaires génériques, les résumés détaillés et critiques relatifs à l’innocuité et à la sécurité doivent être spécifiquement axés sur les éléments suivants:

Chaque caractéristique invoquée dans le résumé des caractéristiques du produit qui n’est pas connue ou déduite des propriétés du médicament et/ou de sa classe thérapeutique doit être discutée dans les résumés détaillés non cliniques/cliniques et démontrée par la littérature publiée et/ou des études supplémentaires.

Pour les médicaments vétérinaires génériques destinés à être administrés par voie intramusculaire, sous-cutanée ou transdermique, il convient de fournir les données complémentaires suivantes:

2.    Médicaments vétérinaires biologiques similaires

Conformément à l’article 13, paragraphe 4, lorsqu’un médicament vétérinaire biologique qui est similaire à un médicament vétérinaire biologique de référence ne remplit pas les conditions figurant dans la définition du médicament générique, les informations à fournir ne doivent pas se limiter aux première et deuxième parties (données pharmaceutiques, chimiques et biologiques), complétées par des données relatives à la bioéquivalence et à la biodisponibilité. Dans ce cas, il y a lieu de fournir des données supplémentaires, en particulier sur l’innocuité et l’efficacité du produit.

Les principes généraux à appliquer seront traités dans une ligne directrice qui sera adoptée par l’Agence, compte tenu des caractéristiques du médicament biologique concerné. Lorsque le médicament vétérinaire biologique de référence possède plus d’une indication, l’efficacité et l’innocuité du médicament présenté comme similaire doivent être justifiées ou, au besoin, démontrées séparément pour chacune des indications revendiquées.

3.    Usage vétérinaire bien établi

Pour les médicaments dont la ou les substances actives ont un «usage vétérinaire bien établi» visé à l’article 13 bis, et présentent une efficacité reconnue ainsi qu’un niveau acceptable de sécurité, les règles spécifiques énumérées ci-après s’appliquent.

Le demandeur soumet les première et deuxième parties, telles que décrites au titre I de la présente annexe.

Pour les troisième et quatrième parties, une bibliographie scientifique détaillée doit couvrir tous les aspects liés à la sécurité et à l’efficacité.

Les règles spécifiques suivantes s’appliquent pour démontrer l’usage vétérinaire bien établi:

Des laps de temps différents peuvent être nécessaires pour démontrer l’usage bien établi de substances différentes. En tout état de cause, le laps de temps nécessaire pour démontrer que l’usage vétérinaire d’un composant d’un médicament est bien établi ne peut cependant pas être inférieur à dix ans comptés à partir de la première utilisation systématique et documentée de cette substance en tant que médicament vétérinaire dans la Communauté.

4.    Médicaments vétérinaires contenant une association de substances actives

Dans le cas de demandes fondées sur l’article 13 ter, il y a lieu de fournir pour le médicament contenant une association de substances actives un dossier qui comprend les première, deuxième, troisième et quatrième parties. Il n’est pas nécessaire de soumettre des études sur l’innocuité et l’efficacité de chaque substance active. Il est néanmoins possible d’inclure des informations sur les substances individuelles dans la demande relative à une association fixe. La présentation de données sur chaque substance active individuelle, accompagnée des études requises de sécurité pour l’utilisateur, des études de déplétion des résidus et des études cliniques sur l’association fixe, peut être jugée suffisante pour justifier l’omission de données sur cette association, pour des raisons de bien-être animal et pour éviter une expérimentation inutile sur les animaux, à moins qu’il n’y ait lieu de suspecter une interaction conduisant à une toxicité accrue. Le cas échéant, il y a lieu de fournir des informations concernant les sites de fabrication ainsi que l’évaluation de l’innocuité des agents adventices.

5.    Demandes avec consentement éclairé

Les demandes fondées sur l’article 13 quater doivent inclure les données décrites à la première partie du titre I de la présente annexe, pour autant que le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché du médicament vétérinaire original ait consenti à ce que le demandeur fasse référence au contenu des deuxième, troisième et quatrième parties du dossier relatif audit médicament. Dans ce cas, il n’est pas nécessaire de fournir des résumés détaillés et critiques sur la qualité, l’innocuité et l’efficacité.

6.    Documentation pour des demandes d’autorisation dans des circonstances exceptionnelles

Une autorisation de mise sur le marché peut être accordée sous réserve de certaines obligations spécifiques faites au demandeur d’introduire des mécanismes particuliers, concernant notamment la sécurité et l’efficacité du médicament vétérinaire, lorsque, conformément à l’article 26, paragraphe 3, de la présente directive, le demandeur peut démontrer qu’il n’est pas en mesure de fournir des données complètes sur l’efficacité et la sécurité dans des conditions d’utilisation normales.

L’identification des exigences essentielles applicables à toutes les demandes visées dans la présente section devrait faire l’objet de lignes directrices qui seront adoptées par l’Agence.

7.    Demandes mixtes d’autorisation de mise sur le marché

Les demandes mixtes d’autorisation de mise sur le marché sont des demandes pour lesquelles la troisième et/ou la quatrième partie du dossier comprennent des études d’innocuité et d’efficacité menées par le demandeur ainsi que des références bibliographiques. Toutes les autres parties sont conformes à la structure décrite dans la première partie du titre I de la présente annexe. L’autorité compétente accepte cas par cas le format proposé présenté par le demandeur.

TITRE IV

Exigences relatives aux demandes d’autorisation de mise sur le marché de médicaments vétérinaires particuliers

La présente partie établit les exigences spécifiques relatives à des médicaments vétérinaires identifiés de par la substance active qu’ils contiennent.

1.    Médicaments vétérinaires immunologiques

A.   DOSSIER PERMANENT DE L’ANTIGÈNE VACCINANT

Pour les médicaments vétérinaires immunologiques particuliers et par dérogation aux dispositions du titre II, deuxième partie, section C, sur les substances actives, le concept de dossier permanent de l’antigène vaccinant est introduit.

Aux fins de la présente annexe, on entend par dossier permanent de l’antigène vaccinant une partie autonome du dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché d’un vaccin, qui contient toutes les informations pertinentes concernant la qualité de chacune des substances actives composant ce médicament vétérinaire. La partie autonome peut être commune à un ou plusieurs vaccins monovalents et/ou combinés présenté(s) par le même demandeur ou titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

Des lignes directrices scientifiques relatives au dépôt et à l’évaluation du dossier permanent de l’antigène vaccinant seront adoptées par l’Agence. La procédure de dépôt et d’évaluation du dossier permanent de l’antigène vaccinant devra respecter les lignes directrices publiées par la Commission dans La réglementation des médicaments dans l’Union européenne, volume 6B, avis aux demandeurs.

B.   DOSSIER MULTISOUCHES

Pour certains médicaments vétérinaires immunologiques (fièvre aphteuse, grippe aviaire et fièvre catarrhale du mouton) et par dérogation aux dispositions du titre II, deuxième partie, section C, sur les substances actives, le concept de dossier multisouches est introduit.

On entend par dossier multisouches un seul dossier contenant les données pertinentes nécessaires à une évaluation scientifique unique et approfondie des différentes options en ce qui concerne les souches/associations de souches, en vue de permettre l’autorisation de vaccins contre des virus présentant une variabilité antigénique.

Des lignes directrices scientifiques relatives au dépôt et à l’évaluation des dossiers multisouches seront adoptées par l’Agence. La procédure de dépôt et d’évaluation des dossiers multisouches devra respecter les lignes directrices publiées par la Commission dans La réglementation des médicaments dans l’Union européenne, volume 6B, avis aux demandeurs.

2.    Médicaments homéopathiques vétérinaires

La présente section définit les dispositions spécifiques concernant l’application du titre I, deuxième et troisième parties, aux médicaments homéopathiques vétérinaires définis à l’article 1er, paragraphe 8.

DEUXIÈME PARTIE

Les dispositions de la deuxième partie s’appliquent aux documents soumis conformément à l’article 18 pour l’enregistrement simplifié des médicaments homéopathiques vétérinaires visés à l’article 17, paragraphe 1, et aux documents pour l’autorisation des médicaments homéopathiques vétérinaires visés à l’article 19, paragraphe 1, avec les modifications suivantes.

a)   Terminologie

Le nom latin de la souche homéopathique décrite dans le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché doit correspondre au titre latin de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, d’une pharmacopée officielle d’un État membre. Le cas échéant, il y a lieu de fournir le ou les noms traditionnels utilisés dans chaque État membre.

b)   Contrôle des matières premières

Les renseignements et les documents relatifs aux matières premières, c’est-à-dire toutes les matières utilisées y compris les matières de base et les matières intermédiaires jusqu’à la dilution finale qui doit être incorporée dans le médicament homéopathique vétérinaire fini, accompagnant la demande sont complétés par des données supplémentaires sur la souche homéopathique.

Les exigences générales de qualité s’appliquent à toutes les matières premières et à toutes les matières de base ainsi qu’aux étapes intermédiaires du processus de fabrication jusqu’à la dilution finale destinée à être incorporée dans le produit homéopathique fini. Lorsqu’un composant toxique est présent, il y a lieu de le contrôler si possible dans la dilution finale. Néanmoins, si cette opération n’est pas possible en raison de la dilution importante, le composant toxique doit être contrôlé à un stade antérieur. Chaque étape du processus de fabrication depuis les matières premières jusqu’à la dilution finale destinée à être incorporée dans le produit fini doit être décrite de façon complète.

Dans le cas où des dilutions interviennent, ces étapes de dilution doivent être réalisées conformément aux méthodes de fabrication homéopathiques décrites dans la monographie de la Pharmacopée européenne, ou à défaut, dans une pharmacopée officielle d’un État membre.

c)   Contrôles du produit fini

Les exigences générales de qualité s’appliquent aux médicaments homéopathiques vétérinaires finis. Toute exception doit être dûment justifiée par le demandeur.

L’identification et le dosage de tous les composants présentant un risque toxique devront être réalisés. S’il peut être justifié qu’une identification et/ou un dosage de tous les composants présentant un risque toxique ne sont pas possibles, par exemple en raison de leur dilution dans le produit fini, la qualité doit être démontrée par une validation complète du processus de fabrication et de dilution.

d)   Essais de stabilité

La stabilité du produit fini doit être démontrée. Les données de stabilité des souches homéopathiques sont généralement transposables aux dilutions/dynamisations obtenues à partir de ces souches. Si aucune identification ou aucun dosage de la substance active n’est possible en raison du degré de dilution, les données de stabilité de la forme pharmaceutique peuvent être prises en compte.

TROISIÈME PARTIE

Les dispositions de la troisième partie s’appliquent à l’enregistrement simplifié des médicaments homéopathiques vétérinaires visés à l’article 17, paragraphe 1, de la présente directive avec la spécification suivante, sans préjudice des dispositions du règlement (CEE) no 2377/90 concernant les substances incluses dans les souches homéopathiques destinées à être administrées à des espèces animales productrices d’aliments.

Toute information manquante doit être justifiée et il y a lieu d’expliquer, par exemple, pourquoi il est possible de soutenir qu’un niveau acceptable de sécurité peut être garanti, même en l’absence de certaines études.

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ANNEXE III

LISTE DES OBLIGATIONS VISÉES À L’ARTICLE 136, PARAGRAPHE 1

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ANNEXE IV

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( 1 ) Règlement (CE) no 1831/2003 du Parlement européen et du Conseil du 22 septembre 2003 relatif aux additifs destinés à l’alimentation des animaux (JO L 268 du 18.10.2003, p. 29).

( 2 ) Règlement (UE) no 528/2012 du Parlement européen et du Conseil du 22 mai 2012 concernant la mise à disposition sur le marché et l’utilisation des produits biocides (JO L 167 du 27.6.2012, p. 1).

( 3 ) Règlement (UE) 2016/429 du Parlement européen et du Conseil du 9 mars 2016 relatif aux maladies animales transmissibles et modifiant et abrogeant certains actes dans le domaine de la santé animale («législation sur la santé animale») (JO L 84 du 31.3.2016, p. 1).

( 4 ) Directive 2001/18/CE du Parlement européen et du Conseil du 12 mars 2001 relative à la dissémination volontaire d’organismes génétiquement modifiés dans l’environnement et abrogeant la directive 90/220/CEE du Conseil (JO L 106 du 17.4.2001, p. 1).

( 5 ) Directive 96/22/CE du Conseil du 29 avril 1996 concernant l’interdiction d’utilisation de certaines substances à effet hormonal ou thyréostatique et des substances ß-agonistes dans les spéculations animales et abrogeant les directives 81/602/CEE, 88/146/CEE et 88/299/CEE (JO L 125 du 23.5.1996, p. 3).

( 6 ) Décision d’exécution 2013/652/UE de la Commission du 12 novembre 2013 concernant la surveillance et la présentation de rapports relatifs à la résistance aux antimicrobiens chez les bactéries zoonotiques et commensales (JO L 303 du 14.11.2013, p. 26).

( 7 ) Directive (UE) 2015/1535 du Parlement européen et du Conseil du 9 septembre 2015 prévoyant une procédure d’information dans le domaine des réglementations techniques et des règles relatives aux services de la société de l’information (JO L 241 du 17.9.2015, p. 1).

( 8 ) Directive 2000/31/CE du Parlement européen et du Conseil du 8 juin 2000 relative à certains aspects juridiques des services de la société de l’information, et notamment du commerce électronique, dans le marché intérieur («directive sur le commerce électronique») (JO L 178 du 17.7.2000, p. 1).

( 9 ) Décision 94/358/CE du Conseil du 16 juin 1994 portant acceptation, au nom de la Communauté européenne, de la convention relative à l’élaboration d’une pharmacopée européenne (JO L 158 du 25.6.1994, p. 17).

( 10 ) Règlement (UE) 2016/679 du Parlement européen et du Conseil du 27 avril 2016 relatif à la protection des personnes physiques à l’égard du traitement des données à caractère personnel et à la libre circulation de ces données, et abrogeant la directive 95/46/CE (règlement général sur la protection des données) (JO L 119 du 4.5.2016, p. 1).

( 11 ) Règlement (UE) 2018/1725 du Parlement européen et du Conseil du 23 octobre 2018 relatif à la protection des personnes physiques à l’égard du traitement des données à caractère personnel par les institutions, organes et organismes de l’Union et à la libre circulation de ces données, et abrogeant le règlement (CE) no 45/2001 et la décision no 1247/2002/CE (JO L 295 du 21.11.2018, p. 39).

( 12 ) Règlement (CE) no 1234/2008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant l’examen des modifications des termes d’une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain et de médicaments vétérinaires (JO L 334 du 12.12.2008, p. 7).

( 13 ) Règlement (CE) no 658/2007 de la Commission du 14 juin 2007 concernant les sanctions financières applicables en cas d’infraction à certaines obligations fixées dans le cadre des autorisations de mise sur le marché octroyées en vertu du règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil (JO L 155 du 15.6.2007, p. 10).

( *1 ) Cette annexe sera modifiée par la Commission conformément aux articles 146 et 153. Les références à des articles ou à «la présente directive» dans la présente annexe, sauf disposition contraire, s’entendent comme faites à la directive 2001/82.CE.

( 14 ) JO L 228 du 17.8.1991, p. 70.

( 15 ) JO L 50 du 20.2.2004, p. 44.

( 16 ) JO L 50 du 20.2.2004, p. 28.

( 17 ) JO L 358 du 18.12.1986, p. 1.

( 18 ) JO L 159 du 27.6.2003, p. 1.

( 19 ) JO L 159 du 27.6.2003, p. 24.

( 20 ) JO L 106 du 17.4.2001, p. 1.

( 21 ) JO L 136 du 30.4.2004, p. 1.

( 22 ) JO L 311 du 28.11.2001, p. 67.

( 23 ) JO L 11 du 14.1.1978, p. 18.

( 24 ) JO L 226 du 22.9.1995, p. 1.

( 25 ) JO C 24 du 28.1.2004, p. 6.

( 26 ) JO L 224 du 2.4.1990, p. 1.

( 27 ) JO L 325 du 12.12.2003, p. 31.