02019R0006 — PT — 28.01.2022 — 001.001
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REGULAMENTO (UE) 2019/6 DO PARLAMENTO EUROPEU E DO CONSELHO de 11 de dezembro de 2018 relativo aos medicamentos veterinários e que revoga a Diretiva 2001/82/CE (Texto relevante para efeitos do EEE) (JO L 004 de 7.1.2019, p. 43) |
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REGULAMENTO DELEGADO (UE) 2021/805 DA COMISSÃO de 8 de março de 2021 |
L 180 |
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21.5.2021 |
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REGULAMENTO (UE) 2019/6 DO PARLAMENTO EUROPEU E DO CONSELHO
de 11 de dezembro de 2018
relativo aos medicamentos veterinários e que revoga a Diretiva 2001/82/CE
(Texto relevante para efeitos do EEE)
CAPÍTULO I
OBJETO, ÂMBITO DE APLICAÇÃO E DEFINIÇÕES
Artigo 1.o
Objeto
O presente regulamento estabelece regras para a introdução no mercado, o fabrico, a importação, a exportação, o fornecimento, a distribuição, a farmacovigilância, o controlo e a utilização de medicamentos veterinários.
Artigo 2.o
Âmbito de aplicação
Além dos medicamentos mencionados no n.o 1 do presente artigo, o capítulo VII aplica-se também a:
Substâncias com propriedades anabolizantes, anti-infeciosas, antiparasitárias, anti-inflamatórias, hormonais, narcóticas ou psicotrópicas suscetíveis de ser utilizadas em animais;
Medicamentos veterinários preparados numa farmácia, ou por uma pessoa autorizada para o efeito, nos termos da legislação nacional, segundo uma receita médico-veterinária destinada a um animal específico ou a um pequeno grupo de animais («fórmula magistral»).
Medicamentos veterinários preparados numa farmácia segundo as indicações de uma farmacopeia e destinados a ser diretamente fornecidos ao utilizador final («fórmula oficinal»). A preparação dessa fórmula oficinal está sujeita a uma receita médico-veterinária quando o medicamento se destine a animais produtores de géneros alimentícios para consumo humano.
O presente regulamento não se aplica:
Aos medicamentos veterinários que contenham células ou tecidos autólogos ou alogénicos que não foram submetidos a um processo industrial;
Aos medicamentos veterinários à base de isótopos radioativos;
Aos aditivos para a alimentação animal na aceção do artigo 2.o, n.o 2, alínea a) do Regulamento (CE) n.o 1831/2003 do Parlamento Europeu e do Conselho ( 1 );
Aos medicamentos veterinários destinados a investigação e a desenvolvimento;
Aos alimentos medicamentosos para animais e aos produtos intermédios para alimentação animal na aceção do artigo 3.o, n.o 2, alíneas a) e b), do Regulamento (UE) 2019/4.
Artigo 3.o
Conflito de leis
Artigo 4.o
Definições
Para efeitos do presente regulamento, entende-se por:
«Medicamento veterinário», qualquer substância ou associação de substâncias que satisfaça, pelo menos, uma das seguintes condições:
É apresentada como possuindo propriedades curativas ou preventivas de doenças em animais;
Destina-se a ser utilizada nos animais ou a ser-lhes administrada com vista a restaurar, corrigir ou modificar funções fisiológicas ao exercer uma ação farmacológica, imunológica ou metabólica;
Destina-se a ser utilizada em animais para fazer um diagnóstico médico;
Destina-se a ser utilizada para a eutanásia de animais;
«Substância», qualquer matéria das seguintes origens:
Humana;
Animal;
Vegetal;
Química.
«Substância ativa», qualquer substância ou mistura de substâncias destinada a ser utilizada no fabrico de um medicamento veterinário que, quando utilizada na sua produção, se torna um princípio ativo desse medicamento;
«Excipiente», qualquer componente de um medicamento veterinário, exceto uma substância ativa ou materiais de acondicionamento;
«Medicamento veterinário imunológico», um medicamento veterinário destinado a ser administrado aos animais a fim de provocar uma imunidade ativa ou passiva ou a diagnosticar o seu estado de imunidade;
«Medicamento veterinário biológico», um medicamento veterinário que contém uma substância ativa que é biológica;
«Substância biológica», uma substância extraída ou produzida a partir de uma fonte biológica e cuja caracterização e definição de qualidade requerem a combinação de ensaios físicos, químicos e biológicos, bem como o conhecimento do processo de fabrico e respetivo controlo;
«Medicamento veterinário de referência», um medicamento veterinário autorizado nos termos dos artigos 44.o, 47.o, 49.o, 52.o, 53.o ou 54.o, tal como previsto no artigo 5.o, n.o 1, com base num pedido submetido nos termos do artigo 8.o;
«Medicamento veterinário genérico», um medicamento veterinário que tem a mesma composição qualitativa e quantitativa em substâncias ativas e a mesma forma farmacêutica que o medicamento veterinário de referência, e em relação ao qual a bioequivalência com o medicamento veterinário de referência foi demonstrada;
«Medicamento veterinário homeopático», um medicamento veterinário, produzido a partir de stocks homeopáticos, de acordo com um processo de fabrico homeopático descrito na Farmacopeia Europeia ou, quando dela não conste, nas farmacopeias utilizadas oficialmente nos Estados-Membros;
«Resistência aos antimicrobianos», a capacidade de microrganismos sobreviverem ou crescerem na presença de uma concentração de um agente antimicrobiano, a qual é geralmente suficiente para inibir ou matar microrganismos das mesmas espécies;
«Antimicrobiano», qualquer substância com uma ação direta nos microrganismos, utilizada no tratamento ou na prevenção de infeções ou de doenças infeciosas, incluindo os antibióticos, os antivíricos, os antifúngicos e os antiprotozoários;
«Antiparasitário», uma substância que mata ou interrompe o desenvolvimento de parasitas, utilizada para tratar ou prevenir uma infeção, uma infestação ou uma doença provocada ou transmitida por parasitas, incluindo substâncias com atividade repelente;
«Antibiótico», qualquer substância com uma ação direta nas bactérias, utilizada no tratamento ou prevenção de infeções ou de doenças infeciosas;
«Metafilaxia », a administração de um medicamento a um grupo de animais após ter sido estabelecido o diagnóstico de uma doença clínica em parte do grupo, com o objetivo de tratar os animais clinicamente doentes e de controlar a disseminação da doença a animais em estreito contacto e em risco, os quais podem estar já subclinicamente infetados;
«Profilaxia», a administração de um medicamento a um animal ou um grupo de animais antes de surgirem sinais clínicos de doença, a fim de prevenir a ocorrência da doença ou da infeção;
«Ensaio clínico», um estudo que visa analisar em condições de campo a segurança ou a eficácia de um medicamento veterinário, em condições normais de criação animal ou no âmbito de práticas veterinárias comuns para efeitos de obtenção de uma autorização de introdução no mercado ou de uma alteração da mesma;
«Estudo pré-clínico», um estudo não abrangido pela definição de ensaio clínico que visa investigar a segurança ou a eficácia de um medicamento veterinário para efeitos da obtenção de uma autorização de introdução no mercado ou de uma alteração da mesma;
«Relação benefício-risco», uma avaliação dos efeitos positivos do medicamento veterinário em relação aos seguintes riscos relacionados com a utilização desse medicamento:
Qualquer risco para a saúde dos animais ou humana relacionado com a qualidade, a segurança e a eficácia dos medicamentos veterinários;
Qualquer risco de efeitos indesejáveis para o ambiente;
Qualquer risco relacionado com o desenvolvimento de resistência;
«Denominação comum», a designação comum internacional recomendada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) de uma substância, ou, se não existir, a designação comum habitual;
«Nome do medicamento veterinário», um nome de fantasia que não seja suscetível de se confundir com a denominação comum, ou uma denominação comum ou científica acompanhada de uma marca ou do nome do titular da autorização de introdução no mercado;
«Dosagem», o teor de substâncias ativas num medicamento veterinário, expresso quantitativamente por unidade de dose, por unidade de volume ou por unidade de peso, consoante a forma farmacêutica;
«Autoridade competente», uma autoridade designada por um Estado-Membro nos termos do artigo 137.o;
«Rotulagem», a informação constante do acondicionamento primário ou do acondicionamento secundário;
«Acondicionamento primário», o recipiente ou qualquer outra forma de acondicionamento que esteja em contacto direto com o medicamento veterinário;
«Acondicionamento secundário», o acondicionamento em que o acondicionamento primário é colocado;
«Folheto informativo», a informação escrita sobre um medicamento veterinário para garantir o seu uso seguro e eficaz;
«Carta de acesso», um documento original, assinado pelo proprietário dos dados ou pelo seu representante, em que se declara que os dados podem ser utilizados em benefício do requerente no que se refere à relação com as autoridades competentes, pela Agência Europeia dos Medicamentos, criada pelo Regulamento (CE) n.o 726/2004 (a «Agência») ou pela Comissão, para efeito do presente regulamento;
«Mercado limitado», um mercado para um dos seguintes tipos de medicamentos:
Medicamentos veterinários para o tratamento ou a prevenção de doenças que ocorrem com pouca frequência ou em zonas geográficas limitadas;
Medicamentos veterinários para espécies animais que não bovinos, ovinos para produção de carne, suínos, galinhas, cães e gatos;
«Farmacovigilância», a ciência e as atividades relacionadas com a deteção, avaliação, compreensão e prevenção de suspeitas de eventos adversos ou qualquer outro problema relacionado com um medicamento;
«Dossiê principal do sistema de farmacovigilância», uma descrição pormenorizada do sistema de farmacovigilância utilizado pelo titular da autorização de introdução no mercado no que diz respeito a um ou vários medicamentos veterinários autorizados;
«Controlo», qualquer tarefa executada por uma autoridade competente para a verificação da conformidade com o presente regulamento;
«Receita médico-veterinária», um documento emitido por um médico veterinário no qual este prescreve um ou mais medicamentos veterinários ou medicamentos para uso humano para utilização em animais;
«Intervalo de segurança», período mínimo entre a última administração de um medicamento veterinário a um animal e a produção de alimentos provenientes desse animal e que é necessário, em condições normais de utilização, para garantir que esses alimentos não contêm resíduos em quantidades prejudiciais para a saúde pública;
«Colocação no mercado», a primeira disponibilização de um medicamento veterinário na totalidade do mercado da União ou em um ou mais Estados-Membros, consoante o caso;
«Distribuição por grosso», qualquer atividade que consista no abastecimento, na posse, no fornecimento ou na exportação de medicamentos veterinários, a título oneroso ou gratuito, excluindo a venda a retalho de medicamentos veterinários ao público;
«Espécies aquáticas», as espécies referidas no artigo 4.o, n.o 3, do Regulamento (UE) 2016/429 do Parlamento Europeu e do Conselho ( 3 );
«Animais produtores de géneros alimentícios», animais produtores de géneros alimentícios, na aceção do artigo 2.o, alínea b), do Regulamento (CE) n.o 470/2009;
«Alteração», uma modificação dos termos de uma autorização de introdução no mercado de um medicamento veterinário, na aceção do artigo 36.o.
«Publicidade dos medicamentos veterinários»: qualquer forma de representação de medicamentos veterinários com o objetivo de promover o fornecimento, a distribuição, a venda, a prescrição ou a utilização de medicamentos veterinários, incluindo também o fornecimento de amostras e patrocínios;
«Processo de gestão de sinais», um processo de vigilância ativa dos dados de farmacovigilância dos medicamentos veterinários, a fim de avaliar os dados de farmacovigilância e determinar se existe qualquer alteração na relação benefício-risco desses medicamentos veterinários, com vista à deteção de riscos para a saúde animal ou pública ou para o ambiente;
«Potencial risco grave para a saúde humana ou animal ou para o ambiente», uma situação em que existe uma probabilidade significativamente elevada de que um perigo grave resultante da utilização de um medicamento veterinário afete a saúde humana ou animal ou o ambiente;
«Medicamento veterinário para terapias inovadoras»:
Um medicamento veterinário especificamente concebido para a terapia genética, a medicina regenerativa, a engenharia de tecidos, a terapia de produtos sanguíneos, a fagoterapia;
Um medicamento veterinário resultante das nanotecnologias; ou
qualquer outro tratamento que seja considerado como domínio emergente na medicina veterinária;
«Unidade epidemiológica», uma unidade epidemiológica na aceção do artigo 4.o, ponto 39, do Regulamento (UE) 2016/429.
CAPÍTULO II
AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO – DISPOSIÇÕES GERAIS E REGRAS RELATIVAS AOS PEDIDOS
Artigo 5.o
Autorizações de introdução no mercado
Artigo 6.o
Submissão de pedidos de autorização de introdução no mercado
Os pedidos de autorizações de introdução no mercado devem ser submetidos à autoridade competente quando digam respeito à concessão de autorizações de introdução no mercado em conformidade com um dos seguintes procedimentos:
O procedimento nacional previsto nos artigos 46.o e 47.o;
O procedimento descentralizado previsto nos artigos 48.o e 49.o;
O procedimento de reconhecimento mútuo previsto nos artigos 51.o e 52.o;
O procedimento de reconhecimento subsequente previsto no artigo 53.o.
Artigo 7.o
Línguas
Artigo 8.o
Dados a apresentar com o pedido
Um pedido de autorização de introdução no mercado deve conter:
As informações indicadas no anexo I;
Documentação técnica necessária para demonstrar a qualidade, a segurança e a eficácia do medicamento veterinário em conformidade com os requisitos estabelecidos no anexo II;
Um resumo do dossiê principal do sistema de farmacovigilância.
Se o pedido disser respeito a medicamentos veterinários antimicrobianos, devem ser apresentados, além das informações, dos documentos técnicos e do resumo a que se refere o n.o 1, os seguintes elementos:
Documentação sobre os riscos diretos ou indiretos para a saúde pública ou animal ou para o ambiente da utilização do medicamento veterinário antimicrobiano nos animais;
Informações sobre medidas de mitigação dos riscos para limitar o desenvolvimento da resistência aos antimicrobianos relacionada com a utilização do medicamento veterinário.
Se o pedido disser respeito a medicamentos veterinários que contenham ou sejam compostos por organismos geneticamente modificados na aceção do artigo 2.o da Diretiva 2001/18/CE do Parlamento Europeu e do Conselho ( 4 ), o pedido deve, para além das informações, dos documentos técnicos e do resumo a que se refere o n.o 1 do presente artigo, ser acompanhado:
De uma cópia da autorização escrita da autoridade competente para a libertação deliberada no ambiente de organismos geneticamente modificados para fins de investigação ou de desenvolvimento, como previsto na parte B da Diretiva 2001/18/CEE;
De documentação técnica completa com as informações requeridas nos anexos III e IV da Diretiva 2001/18/CE;
Da avaliação do risco ambiental em conformidade com os princípios estabelecidos no anexo II da Diretiva 2001/18/CE; e
Dos resultados de quaisquer pesquisas realizadas para efeitos de investigação ou desenvolvimento.
Artigo 9.o
Ensaios clínicos
Artigo 10.o
Rotulagem do acondicionamento primário dos medicamentos veterinários
O acondicionamento primário de um medicamento veterinário deve conter as informações que se seguem, e, nos termos do artigo 11.o, n.o 4, apenas estas:
O nome do medicamento veterinário, seguido da dosagem e da forma farmacêutica;
A indicação das substâncias ativas, expressa qualitativa e quantitativamente por dose unitária ou, de acordo com a forma de administração, para um dado volume ou peso, utilizando as denominações comuns;
O número do lote, precedido da menção «Lot»;
O nome ou firma ou logótipo do titular da autorização de introdução no mercado;
As espécies alvo;
O prazo de validade, no formato «mm/aaaa», precedido da abreviatura «Exp.»;
Precauções especiais de conservação, se necessário;
Via de administração; e
Se for caso disso, o intervalo de segurança, ainda que tal intervalo seja igual a zero.
Artigo 11.o
Rotulagem do acondicionamento secundário dos medicamentos veterinários
O acondicionamento secundário de um medicamento veterinário deve conter apenas as informações a seguir enumeradas e apenas estas:
As informações referidas no artigo 10.o, n.o 1;
O conteúdo em peso, volume ou número de unidades de acondicionamento primário do medicamento veterinário;
Um aviso de que o medicamento veterinário deve ser mantido fora da vista e do alcance das crianças;
Um aviso de que o medicamento veterinário é de «Uso veterinário»;
Sem prejuízo do disposto no artigo 14.o, n.o 4, uma recomendação para que o folheto informativo seja lido;
No caso de medicamentos veterinários homeopáticos, a menção «medicamento veterinário homeopático»;
No caso de medicamentos veterinários não sujeitos a receita médico-veterinária, a indicação ou indicações;
O número da autorização de introdução no mercado.
Artigo 12.o
Rotulagem de pequenas unidades de acondicionamento primário de medicamentos veterinários
Em derrogação ao disposto no artigo 10.o, as pequenas unidades de acondicionamento primário que sejam demasiado pequenas para conter a informação num formato legível a que se refere aquele artigo devem conter as seguintes informações e apenas estas:
O nome do medicamento veterinário;
A composição quantitativa das substâncias ativas;
O número do lote, precedido da menção «Lot»;
O prazo de validade, no formato «mm/aaaa», precedido da abreviatura «Exp.».
Artigo 13.o
Informação adicional sobre o acondicionamento primário ou acondicionamento secundário dos medicamentos veterinários
Em derrogação ao disposto nos artigos 10.o, n.o 1, 11.o, n.o 1, e 12.o, n.o 1, os Estados-Membros podem, no seu território e a pedido do requerente, permitir a esse requerente incluir no acondicionamento primário ou acondicionamento secundário de um medicamento veterinário informações adicionais úteis que sejam compatíveis com o resumo das características do medicamento veterinário, e que não seja uma publicidade a um medicamento veterinário.
Artigo 14.o
Folheto informativo dos medicamentos veterinários
O titular da autorização de introdução no mercado deve disponibilizar de forma facilmente acessível um folheto informativo para cada medicamento veterinário. Do folheto informativo devem constar, pelo menos, as seguintes informações:
O nome ou firma e o domicílio ou sede social do titular da autorização de introdução no mercado e do fabricante e, se for caso disso, do representante do titular da autorização de introdução;
O nome do medicamento veterinário, seguido da dosagem e da forma farmacêutica;
A composição qualitativa e quantitativa da substância ou substâncias ativas;
As espécies alvo, a dose em função de cada espécie, o modo e a via de administração, bem como, se necessário, as indicações para uma administração correta;
As indicações;
As contraindicações e os eventos adversos;
Se for caso disso, o intervalo de segurança, ainda que tal intervalo seja igual a zero;
Precauções especiais de conservação, se necessário;
Informações essenciais para a segurança ou para a proteção da saúde, incluindo as precauções especiais relacionadas com a utilização e quaisquer outras advertências;
Informações sobre os sistemas de recolha a que se refere o artigo 117.o e que sejam aplicáveis ao medicamento veterinário em causa;
O número da autorização de introdução no mercado;
Dados de contacto do titular da autorização de introdução no mercado ou do seu representante, conforme aplicável, para a comunicação de suspeitas de eventos adversos;
Classificação do medicamento veterinário nos termos previstos no artigo 34.o.
Artigo 15.o
Requisitos gerais respeitantes às informações sobre o medicamento
As informações referidas nos artigos 10.o a 14.o devem estar em conformidade com o resumo das características do medicamento veterinário, tal como previsto no artigo 35.o.
Artigo 16.o
Folheto informativo de medicamentos veterinários homeopáticos registados
Em derrogação ao disposto no artigo 14.o, n.o 1, o folheto informativo dos medicamentos veterinários homeopáticos registados em conformidade com o artigo 86.odeve conter, pelo menos, as seguintes informações:
Denominação científica do ou dos stocks, seguida do grau de diluição utilizando os símbolos da Farmacopeia Europeia ou, na sua falta, das farmacopeias utilizadas oficialmente nos Estados-Membros;
Nome ou firma e domicílio ou sede social do titular do registo e, se for caso disso, do fabricante;
Modo de administração e, se necessário, via de administração;
Forma farmacêutica;
Precauções especiais de conservação, se necessário;
Espécies alvo e, se for caso disso, a dose para cada uma dessas espécies;
Uma advertência especial no caso de o medicamento veterinário homeopático assim o exigir;
O número de registo;
O intervalo de segurança, se for caso disso;
A indicação «medicamento veterinário homeopático».
Artigo 17.o
Competências de execução no que diz respeito à presente Secção
Artigo 18.o
Medicamentos veterinários genéricos
Em derrogação ao disposto no artigo 8.o, n.o 1, alínea b), não será obrigatório que um pedido de autorização de introdução no mercado de um medicamento veterinário genérico inclua a documentação sobre a segurança e a eficácia se estiverem preenchidas todas as seguintes condições:
Os estudos de biodisponibilidade tiverem demonstrado a bioequivalência de um medicamento veterinário genérico com o medicamento veterinário de referência ou tiver sido apresentada uma justificação sobre a razão pela qual esses estudos não foram realizados;
O pedido preenche os requisitos estabelecidos no anexo II;
O requerente demonstrar que o pedido diz respeito a um medicamento veterinário genérico de um medicamento veterinário de referência para o qual o período de proteção da documentação técnica, estabelecido nos artigos 39.o e 40.o, terminou ou terminará em menos de dois anos.
Artigo 19.o
Medicamentos veterinários híbridos
Em derrogação ao disposto no artigo 18.o, n.o 1, devem ser exigidos os resultados dos estudos pré-clínicos ou dos ensaios clínicos adequados quando o medicamento veterinário não apresentar todas as características de um medicamento veterinário genérico devido a um ou mais dos seguintes motivos:
Existirem alterações na substância ou substâncias ativas, nas indicações terapêuticas, na dosagem, na forma farmacêutica ou na via de administração do medicamento veterinário genérico em relação ao medicamento veterinário de referência;
Não puderem ser utilizados estudos de biodisponibilidade para demonstrar a bioequivalência com o medicamento veterinário de referência; ou
Existirem diferenças no que diz respeito às matérias-primas ou aos processos de fabrico entre o medicamento veterinário biológico e o medicamento veterinário biológico de referência.
O requerente deve demonstrar que o medicamento veterinário de referência autorizado num país terceiro, foi autorizado em conformidade com requisitos equivalentes aos estabelecidos na União para o medicamento veterinário de referência e que são de tal modo semelhantes que podem substituir-se mutuamente nos ensaios clínicos.
Artigo 20.o
Medicamentos veterinários que contenham associações de substâncias
Em derrogação ao disposto no artigo 8.o, n.o 1, alínea b), no caso de medicamentos veterinários que contenham substâncias ativas utilizadas na composição de medicamentos veterinários autorizados não será obrigatório fornecer dados de segurança e eficácia relativos a cada substância ativa.
Artigo 21.o
Pedido com base num consentimento informado
Em derrogação ao disposto no artigo 8.o, n.o 1, alínea b), o requerente de uma autorização de introdução no mercado de um medicamento veterinário não é ser obrigado a apresentar a documentação técnica relativa à qualidade, à segurança e à eficácia, se esse requerente demonstrar, através de uma carta de acesso, que está autorizado a utilizar essa documentação apresentada relativamente ao medicamento veterinário já autorizado.
Artigo 22.o
Pedido com base em dados bibliográficos
Artigo 23.o
Pedidos relativos a mercados limitados
Em derrogação ao disposto no artigo 8.o, n.o 1, alínea b), o requerente não será obrigado a apresentar a documentação completa relativa à segurança ou à eficácia requerida nos termos do anexo II se estiverem preenchidas todas as seguintes condições:
Os benefícios para a saúde animal ou pública da disponibilidade no mercado do medicamento veterinário superam os riscos inerentes ao facto de certos documentos não terem sido apresentados;
O requerente fornece a prova de que o medicamento veterinário se destina a um mercado limitado.
Artigo 24.o
Validade de uma autorização de introdução no mercado para um mercado limitado e procedimento para o seu reexame
Com base nessa avaliação, caso a relação benefício-risco se mantenha positiva, a autoridade competente ou a Comissão, conforme aplicável, prorrogam a validade da autorização de introdução no mercado por períodos adicionais de cinco anos.
Artigo 25.o
Pedidos em circunstâncias excecionais
Em derrogação ao disposto no artigo 8.o, n.o 1, alínea b), em circunstâncias excecionais relacionadas com a saúde animal ou pública, um requerente pode apresentar um pedido que não satisfaça todos os requisitos dessa alínea, sendo que os benefícios para a saúde animal ou pública decorrentes da disponibilidade imediata no mercado do medicamento veterinário em causa prevalecem sobre os riscos inerentes ao facto de determinados documentos de qualidade, segurança ou eficácia não terem sido fornecidos. Nesse caso, o requerente deve demonstrar que, por razões objetivas e comprováveis, determinada documentação relativa à qualidade, à segurança ou à eficácia exigida em conformidade com o anexo II não pode ser fornecida.
Artigo 26.o
Termos da autorização de introdução no mercado em circunstâncias excecionais
Nas circunstâncias excecionais referidas no artigo 25.o, uma autorização de introdução no mercado pode ser concedida sujeita a um ou mais dos seguintes requisitos para o titular da autorização de introdução no mercado:
A obrigação de incluir condições ou restrições, em particular relativamente à segurança do medicamento veterinário;
A obrigação de notificar as autoridades competentes, ou a Agência, conforme aplicável, de qualquer evento adverso associado à utilização do medicamento veterinário;
A obrigação de realização de estudos após autorização.
Artigo 27.o
Validade de uma autorização de introdução no mercado em circunstâncias excecionais e procedimento para o seu reexame
Com base nessa avaliação, caso a relação benefício-risco se mantenha positiva, a autoridade competente ou a Comissão, conforme aplicável, prorrogam a validade da autorização de introdução no mercado por um ano.
Artigo 28.o
Exame dos pedidos
A autoridade competente ou a Agência, conforme aplicável, a quem o pedido foi submetido em conformidade com o artigo 6.o deve:
Verificar se os dados apresentados estão em conformidade com os requisitos estabelecidos no artigo 8.o;
Avaliar o medicamento veterinário no que respeita à documentação fornecida relativa à qualidade, à segurança e à eficácia;
Elaborar uma conclusão sobre a relação benefício-risco do medicamento veterinário.
Artigo 29.o
Solicitações a laboratórios no decurso do exame dos pedidos
A autoridade competente ou a Agência, conforme aplicável, que examina o pedido pode exigir que o requerente forneça ao laboratório de referência da União Europeia, a um laboratório oficial de controlo de medicamentos ou a um laboratório que um Estado-Membro tenha designado para o efeito, as amostras necessárias a fim de:
Testar o medicamento veterinário, as suas matérias primas e, se necessário, os seus produtos intermédios ou outros componentes, por forma a certificar-se de que os métodos de controlo utilizados pelo fabricante e descritos no pedido são satisfatórios;
Verificar, no caso de medicamentos veterinários destinados a animais produtores de géneros alimentícios, que o método de deteção analítico proposto pelo requerente para os ensaios de depleção de resíduos é satisfatório e adequado detetar a presença de resíduos, especialmente aqueles que excedem o limite máximo de resíduos da substância farmacologicamente ativa estabelecido pela Comissão em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 470/2009 e para os controlos oficiais de animais e produtos de origem animal em conformidade com o Regulamento (UE) 2017/625.
Artigo 30.o
Informações sobre os fabricantes em países terceiros
A autoridade competente ou a Agência, conforme aplicável, a que o pedido tiver sido submetido nos termos do artigo 6.o deve certificar-se, através do processo previsto nos artigos 88.o 89.o e 90.o, que os fabricantes de medicamentos veterinários estabelecidos em países terceiros estão em condições de fabricar o medicamento em causa ou de efetuar os testes de controlo de acordo com os métodos descritos na documentação apresentada em apoio do pedido em conformidade com o artigo 8.o, n.o 1. A autoridade competente ou a Agência, conforme aplicável, podem solicitar à autoridade relevante que apresente informações para se assegurarem que os fabricantes de medicamentos veterinários estão aptos a realizar as atividades referidas no presente artigo.
Artigo 31.o
Informações complementares do requerente
Se a documentação apresentada em apoio do pedido for insuficiente, a autoridade competente ou a Agência, conforme aplicável, à qual o pedido foi submetido nos termos do artigo 6.o, deve informar o requerente. A autoridade competente ou a Agência, conforme aplicável, deve solicitar ao requerente que apresente a informação adicional dentro de um determinado prazo. Nesse caso, os prazos previstos nos artigos 44.o, 47.o, 49.o, 52.o e 53.o devem ser suspensos até a informação adicional ser prestada.
Artigo 32.o
Retirada de pedidos
Artigo 33.o
Resultado da avaliação
A autoridade competente ou a Agência, conforme aplicável, que examinar o pedido em conformidade com o artigo 28.o deve elaborar, respetivamente, um relatório de avaliação ou um parecer. Em caso de avaliação favorável, o relatório de avaliação ou o parecer deve incluir o seguinte:
Um resumo das características do medicamento veterinário, contendo as informações previstas no artigo 35.o;
A exposição pormenorizada de quaisquer condições ou restrições a impor no que diz respeito ao fornecimento ou à utilização eficaz e em segurança do medicamento veterinário em causa, incluindo a classificação de um medicamento veterinário em conformidade com o artigo 34.o;
O texto da rotulagem o e do folheto informativo referidos nos artigos 10.o a 14.o.
Artigo 34.o
Classificação de medicamentos veterinários
A autoridade competente ou a Comissão, conforme aplicável, que conceder a autorização de introdução no mercado a que se refere o artigo 5.o, n.o 1, deve classificar os seguintes medicamentos veterinários como sujeitos a receita médico-veterinária:
Medicamentos veterinários que contêm estupefacientes ou substâncias psicotrópicas, ou substâncias frequentemente utilizadas no fabrico ilícito desses estupefacientes ou substâncias, incluindo os abrangidos pela Convenção Única das Nações Unidas sobre os Estupefacientes, de 1961, alterada pelo Protocolo de 1972, a Convenção das Nações Unidas sobre as Substâncias Psicotrópicas, de 1971, a Convenção das Nações Unidas contra o Tráfico Ilícito de Estupefacientes e Substâncias Psicotrópicas, de 1988, ou a legislação da União em matéria de precursores de drogas;
Medicamentos veterinários destinados a animais produtores de géneros alimentícios;
Medicamentos veterinários antimicrobianos;
Medicamentos veterinários destinados a tratamentos de processos patológicos que exijam um diagnóstico prévio preciso, ou cuja utilização possa ter efeitos que dificultem ou interfiram com o diagnóstico ou terapêuticas posteriores;
Medicamentos veterinários utilizados para a eutanásia de animais;
Medicamentos veterinários que contenham uma substância ativa que foi autorizada há menos de cinco anos na União;
Medicamentos veterinários imunológicos;
Sem prejuízo do disposto na Diretiva 96/22/CE do Conselho ( 5 ), medicamentos veterinários que contenham substâncias ativas com efeitos hormonais ou tireostáticos ou substâncias ß-agonistas.
Em derrogação ao disposto no n.o 1, a autoridade competente ou a Comissão, conforme aplicável, podem, exceto no que diz respeito aos medicamentos veterinários referidos nas alíneas a), c), e) e h) do n.o 1, classificar um medicamento veterinário como não sujeito a receita médico-veterinária se todas as seguintes condições estiverem preenchidas:
A administração do medicamento veterinário envolve apenas formas farmacêuticas que não carecem de aptidões ou conhecimentos específicos para o seu manuseamento;
O medicamento veterinário não constitui um risco direto ou indireto, mesmo que administrado incorretamente, para o animal ou os animais tratados, ou para outros animais, para a pessoa que o administra ou para o ambiente;
O resumo das características do medicamento veterinário não contém qualquer advertência em relação a potenciais eventos adversos graves decorrentes da sua correta utilização;
Nem o medicamento veterinário nem qualquer outro produto que contenha a mesma substância ativa foi anteriormente objeto de comunicações de eventos adversos frequentes;
O resumo das características do medicamento veterinário não menciona contraindicações associadas a outros medicamentos veterinários normalmente não sujeitos a receita médico-veterinária;
Não existe um risco para a saúde pública no que se refere a resíduos em alimentos obtidos a partir de animais tratados mesmo que o medicamento veterinário seja usado incorretamente;
Não há riscos para a saúde pública ou animal no que se refere ao desenvolvimento de resistência a substâncias, mesmo que o medicamento veterinário que contenha essas substâncias seja usado incorretamente.
Artigo 35.o
Resumo das características do medicamento
O resumo das características do medicamento referido no artigo 33.o, n.o 1, alínea a), deve conter as seguintes informações pela ordem a seguir indicada:
Nome do medicamento veterinário, seguido da respetiva dosagem e forma farmacêutica, e, quando aplicável, uma lista dos nomes do medicamento veterinário, tal como autorizado em diferentes Estados-Membros;
Composição qualitativa e quantitativa da ou das substâncias ativas e composição qualitativa dos excipientes e outros componentes indicando a sua designação comum ou descrição química e a sua composição quantitativa, se essa informação for essencial para uma correta administração do medicamento veterinário;
Informações clínicas:
espécies alvo,
indicações para cada uma das espécies alvo,
contraindicações,
advertências especiais,
precauções especiais de utilização, incluindo designadamente precauções especiais para utilização segura nas espécies alvo, precauções especiais a adotar pela pessoa que administra o medicamento veterinário aos animais e precauções especiais para a proteção do ambiente,
frequência e gravidade dos eventos adversos,
utilização durante a gestação, a lactação ou a postura de ovos,
interações medicamentosas e outras formas de interação,
via de administração e dose,
sintomas de sobredosagem e, se for caso disso, procedimentos de urgência e antídotos em caso de sobredosagem,
restrições especiais de utilização,
condições especiais de utilização, incluindo restrições à utilização de medicamentos veterinários antimicrobianos e antiparasitários para limitar o risco de desenvolvimento de resistência,
Se for caso disso, intervalos de segurança, mesmo que tais intervalos sejam iguais a zero;
Informações farmacológicas:
Código de classificação Anatómico-Terapêutico-Químico Veterinário («Código ATC vet»),
farmacodinâmica,
farmacocinética.
No caso de um medicamento veterinário imunológico, em vez dos pontos (i), (ii) e (iii), informação imunológica;
informações farmacêuticas,
incompatibilidades importantes,
prazo de validade, se for caso disso após reconstituição do medicamento veterinário ou após o acondicionamento primário ter sido aberto pela primeira vez,
precauções especiais de conservação,
natureza e composição do acondicionamento primário,
o requisito de utilizar regimes de retoma de medicamentos veterinários para a eliminação de medicamentos veterinários não utilizados ou de resíduos resultantes da utilização desses medicamentos e, se for caso disso, precauções suplementares no que diz respeito à eliminação de resíduos perigosos de medicamentos veterinários não utilizados ou de resíduos derivados da utilização desses medicamentos;
Nome do titular da autorização de introdução no mercado;
Número ou números da autorização de introdução no mercado;
Data da primeira autorização de introdução no mercado;
Data da última revisão do resumo das características do medicamento;
Se aplicável, no caso dos medicamentos veterinários mencionados no artigo 23.o e no artigo 25.o, a menção:
«a autorização de introdução no mercado foi concedida para um mercado limitado e, como tal, a avaliação baseou-se em requisitos próprios de documentação», ou
«a autorização de introdução no mercado em circunstâncias excecionais e, como tal, a avaliação baseou-se em requisitos próprios de documentação»;
Informações sobre os sistemas de recolha a que se refere o artigo 117.o aplicáveis ao medicamento veterinário em causa;
Classificação do medicamento veterinário nos termos previstos no artigo 34.o para cada Estado-Membro em que estiver autorizado.
Artigo 36.o
Decisões de concessão de autorizações de introdução no mercado
Artigo 37.o
Decisões de recusa de autorizações de introdução no mercado
Uma autorização de introdução no mercado deve ser recusada se se verificar qualquer uma das seguintes condições:
O pedido não cumpre as disposições relevantes do presente capítulo;
A relação benefício-risco do medicamento veterinário é negativa;
O requerente não forneceu informações suficientes sobre a qualidade, a segurança ou a eficácia do medicamento veterinário;
O medicamento veterinário é um medicamento veterinário antimicrobiano apresentado para utilização como potenciador de rendimento a fim de promover o crescimento dos animais tratados ou aumentar a sua produtividade;
O intervalo de segurança proposto é insuficiente para garantir a segurança dos géneros alimentícios ou não se encontra suficientemente fundamentado;
O risco para a saúde pública em caso de desenvolvimento de resistência aos antimicrobianos ou aos antiparasitários é superior aos benefícios do medicamento veterinário para a saúde animal;
O requerente não apresentou suficientes dados comprovativos da eficácia no que diz respeito às espécies alvo;
A composição qualitativa ou quantitativa do medicamento veterinário não é a que consta do pedido;
Os riscos para a saúde pública ou para a saúde animal ou para o ambiente não são suficientemente tidos em conta; ou
A substância ativa do medicamento veterinário satisfaz os critérios para classificação como persistente, bioacumulável e tóxica, ou muito persistente e muito bioacumulável, e o medicamento veterinário destina-se a animais produtores de géneros alimentícios, salvo se se demonstrar que a substância ativa é essencial para prevenir ou controlar um risco grave para a saúde animal.
Artigo 38.o
Proteção da documentação técnica
Sem prejuízo dos requisitos e obrigações estabelecidos na Diretiva 2010/63/UE, a documentação técnica relativa à qualidade, à segurança e à eficácia apresentada inicialmente com vista à obtenção de uma autorização de introdução no mercado ou uma alteração da mesma não pode ser utilizada como referência ou invocada por outros requerentes de uma autorização de introdução no mercado ou de um pedido de alteração dos termos de uma autorização de introdução no mercado de um medicamento veterinário, a menos que:
O período de proteção da documentação técnica definido nos artigos 39.o e 40.o do presente regulamento tenha cessado, ou esteja previsto que cesse num prazo inferior a dois anos;
Os requerentes tenham obtido um acordo escrito relativo a essa documentação, sob a forma de uma carta de acesso.
Artigo 39.o
Períodos de proteção da documentação técnica
O período de proteção da documentação técnica deve ser:
10 anos para os medicamentos veterinários destinados a bovinos, ovinos para produção de carne, suínos, galinhas, cães e gatos;
14 anos para os medicamentos veterinários antimicrobianos destinados a bovinos, ovinos para produção de carne, suínos, galinhas, cães e gatos que contenham uma substância ativa antimicrobiana que não constituía uma substância ativa de um medicamento veterinário autorizado na União à data da submissão do pedido;
18 anos para os medicamentos veterinários destinados às abelhas;
14 anos para medicamentos veterinários destinados a espécies animais não referidas nas alíneas a) e c).
Artigo 40.o
Prorrogação e introdução de períodos adicionais de proteção da documentação técnica
Se uma alteração dos termos da autorização de introdução no mercado, autorizada nos termos do artigo 67.o implicar uma alteração da forma farmacêutica, via de administração ou dose que seja avaliada pela Agência ou as autoridades competentes referidas no artigo 66.o como tendo demonstrado:
Uma redução da resistência aos antimicrobianos ou antiparasitária; ou
Uma melhoria da relação benefício-risco do medicamento veterinário em causa,
os resultados dos estudos pré-clínicos ou ensaios clínicos em causa devem beneficiar de uma proteção durante quatro anos.
A proibição de utilizar esses resultados não se aplicará desde que os outros requerentes tenham obtido uma carta de acesso relativamente a esses testes, estudos e ensaios.
Artigo 41.o
Direitos relativos a patentes
A realização dos testes, estudos e ensaios necessários com vista a requerer uma autorização de introdução no mercado nos termos do artigo 18.o não é considerada contrária aos direitos relativos a patentes nem aos direitos relativos aos certificados complementares de proteção de medicamentos veterinários e medicamentos para uso humano.
CAPÍTULO III
PROCEDIMENTOS PARA AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Artigo 42.o
Âmbito do procedimento centralizado de autorização de introdução no mercado
O procedimento centralizado de autorização de introdução no mercado é aplicável no que diz respeito aos seguintes medicamentos veterinários:
Medicamentos veterinários desenvolvidos por meio de um dos seguintes processos biotecnológicos:
tecnologia do ADN recombinante,
expressão controlada da codificação de genes para proteínas biologicamente ativas em procariotas e eucariotas, incluindo células mamíferas transformadas,
métodos de hibridoma e de anticorpos monoclonais;
Medicamentos veterinários destinados a ser utilizados sobretudo como potenciadores de rendimento a fim de promover o crescimento dos animais tratados ou para aumentar a produtividade dos animais tratados;
Medicamentos veterinários que contenham uma substância ativa que não tenha sido autorizada como medicamento veterinário na União à data de submissão do pedido;
Medicamentos veterinários biológicos que contenham células ou tecidos alogénicos derivados de engenharia tissular ou celular ou que consistam nesses tecidos ou células;
Medicamentos veterinários para novas terapias.
Artigo 43.o
Pedido de autorização de introdução do mercado por procedimento centralizado
Artigo 44.o
Procedimento centralizado de autorização de introdução no mercado
Artigo 45.o
Reexame do parecer da Agência
Artigo 46.o
Âmbito das autorizações nacionais de introdução no mercado
Artigo 47.o
Procedimento de autorização nacional de introdução no mercado
Artigo 48.o
Âmbito das autorizações de introdução no mercado por procedimento descentralizado
Artigo 49.o
Autorização de introdução no mercado por procedimento descentralizado
Artigo 50.o
Pedido de reexame do relatório de avaliação submetido pelo requerente
Artigo 51.o
Âmbito do reconhecimento mútuo das autorizações nacionais de introdução no mercado
Uma autorização nacional de introdução no mercado de um medicamento veterinário, concedida em conformidade com o artigo 47.o deve ser reconhecida noutros Estados-Membros, em conformidade com o procedimento previsto no artigo 52.o.
Artigo 52.o
Procedimento de reconhecimento mútuo das autorizações nacionais de introdução no mercado
Artigo 53.o
Reconhecimento subsequente das autorizações de introdução no mercado por outros Estados-Membros em causa
Após a conclusão de um procedimento descentralizado previsto no artigo 49.o, ou de um procedimento de reconhecimento mútuo previsto no artigo 52.o no âmbito da concessão de uma autorização de introdução no mercado, o titular da autorização de introdução no mercado pode apresentar um pedido de autorização de introdução no mercado de um medicamento veterinário às autoridades competentes de outros Estados-Membros em causa e à autoridade competente do Estado-Membro de referência a que se referem os artigos 49.o ou 52.o, consoante o caso, em conformidade com o procedimento previsto no presente artigo. Para além dos dados mencionados no artigo 8.o, o pedido deve incluir:
Uma lista de todas as decisões de concessão, suspensão ou revogação de autorizações de introdução no mercado relativas ao medicamento veterinário;
Informação sobre as alterações introduzidas desde a concessão da autorização de introdução no mercado por procedimento descentralizado previsto no artigo 49.o, n.o 7, ou por procedimento de reconhecimento mútuo previsto no artigo 52.o, n.o 8;
Um relatório de síntese sobre os dados de farmacovigilância.
Artigo 54.o
Procedimento de revisão
CAPÍTULO IV
MEDIDAS APÓS A AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Artigo 55.o
Base de dados de medicamentos veterinários da União
A base de dados de medicamentos deve conter pelo menos as seguintes informações:
Para os medicamentos veterinários autorizados na União pela Comissão e pelas autoridades competentes:
o nome do medicamento veterinário,
a substância ou substâncias ativas do mesmo e a dosagem do medicamento veterinário,
o resumo das características do medicamento veterinário,
o folheto informativo,
o relatório de avaliação,
as listas dos locais onde o medicamento veterinário é fabricado, e
as datas da introdução do medicamento veterinário no mercado num Estado-Membro;
Para os medicamentos veterinários homeopáticos registados em conformidade com o Capítulo V na União pelas autoridades competentes:
o nome do medicamento veterinário homeopático registado,
o folheto informativo, e
as listas dos locais onde o medicamento veterinário homeopático registado é fabricado;
Medicamentos veterinários autorizados que podem ser utilizados num Estado-Membro em conformidade com o artigo 5.o, n.o 6;
O volume de vendas anual e informações sobre a disponibilidade de cada medicamento veterinário.
A Comissão, sob a forma de atos de execução, adota as medidas necessárias e as disposições práticas estabelecendo:
As especificações técnicas da base de dados de medicamentos, incluindo o mecanismo eletrónico de intercâmbio de dados para a partilhas com os sistemas nacionais existentes e o formato para a transmissão de dados por via eletrónica;
As modalidades práticas para o funcionamento da base de dados de medicamentos, tendo em vista, em especial, garantir a proteção das informações comerciais confidenciais e a segurança do intercâmbio de informações;
As especificações pormenorizadas sobre a informação a introduzir, a atualizar e a partilhar na base de dados de medicamentos e por quem;
As medidas de intervenção a aplicar em caso de indisponibilidade de qualquer das funcionalidades da base de dados de medicamentos;
Se necessário, os dados a introduzir na base de dados de medicamentos para além das informações referidas no n.o 2 do presente artigo.
Os referidos atos de execução são adotados pelo procedimento de exame a que se refere o artigo 145.o, n.o 2.
Artigo 56.o
Acesso à base de dados de medicamentos
Artigo 57.o
Recolha de dados sobre medicamentos antimicrobianos utilizados nos animais
A Comissão adota atos delegados nos termos do artigo 147.o, a fim de completar o presente artigo no que diz respeito ao estabelecimento dos requisitos relativos:
Aos tipos de medicamentos antimicrobianos utilizados nos animais para os quais devem ser recolhidos dados;
À garantia de qualidade a fornecer pelos Estados-Membros e pela Agência, a fim de assegurar a qualidade e comparabilidade dos dados; e
Às regras e aos métodos de recolha de dados relativos ao uso de medicamentos antimicrobianos utilizados nos animais e ao método de transferência desses dados para a Agência.
Os Estados-Membros devem poder aplicar uma abordagem faseada progressiva no que respeita às obrigações estabelecidas no presente artigo, tendo em vista o seguinte:
No prazo de dois anos a contar de 28 de janeiro de 2022, os dados são recolhidos pelo menos para as espécies e categorias incluídas na Decisão de Execução 2013/652/UE da Comissão ( 6 ) na sua versão aplicável em 11 de dezembro de 2018;
No prazo de cinco anos a contar de 28 de janeiro de 2022, os dados são recolhidos para todas as espécies animais produtoras de géneros alimentícios;
No prazo de oito anos a contar de 28 de janeiro de 2022, os dados são recolhidos para outros animais criados ou mantidos.
Artigo 58.o
Responsabilidades dos titulares de autorizações de introdução no mercado
Artigo 59.o
Pequenas e médias empresas
Os Estados-Membros, de acordo com o direito nacional, adotam as medidas adequadas para prestar aconselhamento às PME sobre o cumprimento dos requisitos do presente regulamento.
Artigo 60.o
Alterações
A Comissão deve ter em conta os seguintes critérios aquando da adoção dos atos de execução a que se refere o n.o 1:
A necessidade de proceder a uma avaliação científica das alterações, a fim de determinar o risco para a saúde pública ou animal ou para o ambiente;
Se as alterações têm impacto na qualidade, segurança ou eficácia do medicamento veterinário;
Se as alterações implicam apenas uma modificação mínima do resumo das características do medicamento.
Se as alterações são de natureza administrativa.
Artigo 61.o
Alterações que não exigem avaliação
Artigo 62.o
Pedido de alterações que exigem avaliação
Os pedidos referidos no n.o 1 devem incluir:
A descrição da alteração;
Os dados referidos no artigo 8.o que sejam relevantes para a alteração;
Informações detalhadas sobre a autorização de introdução no mercado afetadas pelo pedido;
Se a alteração implicar outras alterações consequentes dos termos da mesma autorização de introdução no mercado, uma descrição dessas alterações consequentes;
Caso a alteração diga respeito a autorizações de introdução no mercado concedidas ao abrigo do procedimento de reconhecimento mútuo ou do procedimento descentralizado, uma lista dos Estados-Membros que concederam essas autorizações de introdução no mercado.
Artigo 63.o
Modificações das informações sobre o medicamento decorrentes de uma alteração
Nos casos em que uma alteração implique modificações do resumo das características do medicamento veterinário, da rotulagem ou do folheto informativo, as mesmas devem ser consideradas parte integrante da alteração para efeitos de exame do pedido de alteração.
Artigo 64.o
Grupos de alterações
Se o titular da autorização de introdução no mercado requerer várias alterações que não figurem na lista estabelecida nos termos do artigo 60.o, n.o 1, relativas à mesma autorização de introdução no mercado, ou uma alteração que não figure nessa lista relativa a várias autorizações de introdução no mercado diferentes, esse titular da autorização de introdução no mercado pode apresentar um pedido único para todas as alterações.
Artigo 65.o
Procedimento de partilha de tarefas
Artigo 66.o
Procedimento para alterações que exigem avaliação
Artigo 67.o
Medidas de conclusão dos procedimentos para alterações que exigem avaliação
Artigo 68.o
Aplicação das alterações que exigem avaliação
Artigo 69.o
Âmbito da harmonização dos resumos das características do medicamento de um medicamento veterinário
Deve ser elaborado um resumo das características do medicamento harmonizado nos termos do procedimento previsto nos artigos 70.o e 71.o para:
Medicamentos veterinários de referência que tenham a mesma composição qualitativa e quantitativa das respetivas substâncias ativas, a mesma forma farmacêutica e para os quais tenham sido concedidas autorizações de introdução no mercado em conformidade com o artigo 47.o em vários Estados-Membros ao mesmo titular da autorização de introdução no mercado;
Medicamentos veterinários genéricos e híbridos.
Artigo 70.o
Procedimentos para a harmonização dos resumos das caraterísticas do medicamento para os medicamentos veterinários de referência
Artigo 71.o
Procedimentos para a harmonização dos resumos das características do medicamento para os medicamentos veterinários genéricos e híbridos
Quando o procedimento referido no artigo 70.o tiver sido encerrado e um resumo harmonizado das características do medicamento para um medicamento veterinário de referência tiver sido acordado, os titulares de autorizações de introdução no mercado de medicamentos veterinários genéricos devem solicitar, no prazo de 60 dias a contar da data da decisão das autoridades competentes em cada Estado-Membro e em conformidade com o artigo 62.o, a harmonização das seguintes secções do resumo das características do medicamento para os medicamentos veterinários genéricos em causa, conforme aplicável:
Espécies alvo;
Informações clínicas referidas no artigo 35.o, n.o 1, alínea c);
Intervalo de segurança.
Artigo 72.o
Documentação relativa à segurança do ambiente e avaliação dos riscos ambientais de determinados medicamentos veterinários
Da lista a que se refere o artigo 70.o, n.o 1, não podem constar medicamentos veterinários de referência autorizados antes de 1 de outubro de 2005, que estejam identificados como potencialmente prejudiciais para o ambiente e não tenham sido sujeito a uma avaliação dos riscos ambientais.
Se os medicamentos veterinários de referência tiverem sido autorizados antes de 1 de outubro de 2005 e estiverem identificados como potencialmente prejudiciais para o ambiente e não tenham sido sujeito a uma avaliação dos riscos ambientais, a autoridade competente deve solicitar ao titular da autorização de introdução no mercado uma atualização da documentação pertinente relativa à segurança do ambiente referida no artigo 8.o, n.o 1, alínea b), tendo em conta a revisão prevista no artigo 156.o e, se aplicável, a avaliação dos riscos para o ambiente dos medicamentos veterinários genéricos desses medicamentos de referência.
Artigo 73.o
Sistema de farmacovigilância da União
As autoridades competentes, a Agência e os titulares de autorizações de introdução no mercado devem adotar as medidas necessárias para pôr à disposição meios para comunicar e incentivar a comunicação das seguintes suspeitas de eventos adversos:
Qualquer reação adversa e não intencional a um medicamento veterinário ocorrida num animal:
Qualquer constatação de falha de eficácia de um medicamento veterinário após ser administrado a um animal, em conformidade ou não com o resumo das características do medicamento;
Quaisquer incidentes ambientais observados após a administração de um medicamento veterinário a um animal;
Qualquer reação nociva nos seres humanos expostos a um medicamento veterinário;
Qualquer deteção de uma substância farmacologicamente ativa ou de um de resíduo marcador num produto de origem animal que ultrapasse o limite máximo de resíduos estabelecido em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 470/2009 após ter sido respeitado o intervalo de segurança previsto;
Qualquer suspeita de transmissão de um agente infecioso através de um medicamento veterinário;
Qualquer reação adversa e não intencional a um medicamento para uso humano, ocorrida num animal.
Artigo 74.o
Base de dados de farmacovigilância da União
Artigo 75.o
Acesso à base de dados de farmacovigilância
O público em geral deve ter acesso à base de dados de farmacovigilância, sem a possibilidade de alterar as informações nela contidas, no que se refere às seguintes informações:
O número e, o mais tardar no prazo de dois anos a contar de 28 de janeiro de 2022, a incidência de suspeitas de eventos adversos comunicadas em cada ano, discriminadas por medicamento veterinário, espécie animal e tipo de suspeita de evento adverso;
Os resultados e as conclusões a que se refere o artigo 81.o, n.o 1, do processo de gestão de sinais realizado pelo titular da autorização de introdução no mercado para os medicamentos veterinários ou grupos de medicamentos veterinários.
Artigo 76.o
Comunicação e registo das suspeitas de eventos adversos
Artigo 77.o
Responsabilidades do titular da autorização de introdução no mercado em matéria de farmacovigilância
O titular da autorização de introdução no mercado deve certificar-se de que essa divulgação ao público é feita de forma objetiva e não enganosa.
Artigo 78.o
Pessoa qualificada responsável pela farmacovigilância
A pessoa qualificada responsável pela farmacovigilância referida no artigo 77.o, n.o 8, deve assegurar o desempenho das seguintes tarefas:
Elaborar e manter o dossiê principal do sistema de farmacovigilância;
Atribuir um número de referência ao dossiê principal do sistema de farmacovigilância e comunicar esse número de referência à base de dados de farmacovigilância para cada medicamento;
Notificar às autoridades competentes e à Agência, consoante aplicável, o local de atividade;
Estabelecer e manter um sistema que garanta que todas as suspeitas de eventos adversos que são levadas ao conhecimento do titular da autorização de introdução no mercado são recolhidas e registadas para que estejam acessíveis em pelo menos um local na União;
Compilar as comunicações de suspeitas de eventos adversos referidas no artigo 76.o, n.o 2, avaliá-las, se necessário, e registá-las na base de dados de farmacovigilância;
Assegurar uma resposta pronta e integral a qualquer pedido das autoridades competentes ou da Agência de informações suplementares necessárias à avaliação da relação benefício-risco de um medicamento veterinário;
Prestar às autoridades competentes ou à agência, consoante aplicável, quaisquer outras informações relevantes para detetar uma alteração da relação benefício-risco de um medicamento veterinário, incluindo informações adequadas sobre estudos de vigilância pós-comercialização;
Aplicar o processo de gestão de sinais referido no artigo 81.o e garantir que existem meios para o cumprimento das responsabilidades referidas no artigo 77.o, n.o 4;
Monitorizar o sistema de farmacovigilância e assegurar que, se necessário, é elaborado e executado um plano adequado de medidas preventivas ou corretivas e, se necessário, assegurar que se efetuam alterações ao dossiê principal do sistema de farmacovigilância;
Assegurar que todo o pessoal do titular da autorização de introdução no mercado que participa na realização das atividades de farmacovigilância recebe formação contínua;
Comunicar às autoridades competentes e à Agência todas as medidas regulamentares adotadas num país terceiro e relacionadas com dados de farmacovigilância, no prazo de 21 dias após a receção dessas informações.
Artigo 79.o
Responsabilidades das autoridades competentes e da Agência em matéria de farmacovigilância
Artigo 80.o
Delegação de tarefas pela autoridade competente
Artigo 81.o
Processo de gestão de sinais
O titular da autorização de introdução no mercado deve registar, pelo menos anualmente, todos os resultados e conclusões do processo de gestão de sinais, incluindo uma conclusão sobre a relação benefício-risco, e, se for caso disso, as referências à literatura científica pertinente, na base de dados de farmacovigilância.
No caso dos medicamentos veterinários referidos no artigo 42.o, n.o 2, alínea c), o titular da autorização de introdução no mercado deve registar na base de dados de farmacovigilância todos os resultados e conclusões do processo de gestão de sinais, incluindo uma conclusão sobre a relação benefício-risco, e, se for caso disso, as referências à literatura científica pertinente, de acordo com a frequência indicada na autorização de introdução no mercado.
Artigo 82.o
Âmbito da consulta no interesse da União
Artigo 83.o
Procedimento de consulta no interesse da União
Artigo 84.o
Decisão no seguimento da consulta no interesse da União
CAPÍTULO V
MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS HOMEOPÁTICOS
Artigo 85.o
Medicamentos veterinários homeopáticos
Artigo 86.o
Registo dos medicamentos veterinários homeopáticos
Um medicamento veterinário homeopático que cumpra todas as condições a seguir enumeradas é submetido a um processo de registo:
É administrado por uma via descrita na Farmacopeia Europeia ou, na sua falta, nas farmacopeias utilizadas oficialmente nos Estados-Membros;
Apresenta um grau de diluição que garante a sua segurança e não contém mais de uma parte por 10 000 da tintura mãe;
Não apresenta indicações terapêuticas específicas na rotulagem ou em qualquer informação relacionada com o medicamento.
Artigo 87.o
Pedido e procedimento de registo de medicamentos veterinários homeopáticos
Os seguintes documentos devem ser incluídos no pedido de registo de um medicamento veterinário homeopático:
A denominação científica ou outra denominação constante de uma farmacopeia do ou dos stocks homeopáticos, juntamente com menção da via de administração, forma farmacêutica e graus de diluição que se pretendem registar;
Um dossiê que descreva o modo de obtenção e de controlo do ou dos stocks e que fundamente a sua utilização homeopática, com base em bibliografia adequada; no caso dos medicamentos veterinários homeopáticos que contenham substâncias biológicas, uma descrição das medidas adotadas para assegurar a inexistência de quaisquer agentes patogénicos;
O dossiê de fabrico e controlo para cada forma farmacêutica e uma descrição do método de diluição e dinamização;
A autorização de fabrico dos medicamentos veterinários homeopáticos em causa;
Cópia dos registos obtidos para os mesmos medicamentos veterinários homeopáticos noutros Estados-Membros;
O texto a constar do folheto informativo, do acondicionamento secundário e do acondicionamento primário dos medicamentos veterinários homeopáticos a registar;
Dados relativos à estabilidade do medicamento veterinário homeopático;
No caso de medicamentos veterinários homeopáticos destinados a espécies animais produtoras de géneros alimentícios, as substâncias ativas são as substâncias farmacologicamente ativas autorizadas em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 470/2009 e todos os atos adotados com base no mesmo.
CAPÍTULO VI
FABRICO, IMPORTAÇÃO E EXPORTAÇÃO
Artigo 88.o
Autorizações de fabrico
É necessária uma autorização de fabrico para se exercer qualquer uma das seguintes atividades:
Fabricar medicamentos veterinários mesmo que sejam destinados apenas à exportação;
Participar em qualquer fase do processo de fabrico de um medicamento veterinário ou de o fazer chegar ao seu estado final, incluindo intervenção na transformação, montagem, acondicionamento e reacondicionamento, rotulagem e reetiquetagem, armazenamento, esterilização, testagem ou libertação do medicamento para fornecimento no âmbito desse processo; ou
Importar medicamentos veterinários.
Artigo 89.o
Pedido de autorização de fabrico
Um pedido de autorização de fabrico deve conter pelo menos as seguintes informações:
Os medicamentos veterinários a fabricar ou a importar;
Nome ou firma e domicílio ou sede social do requerente;
As formas farmacêuticas a fabricar ou a importar;
Pormenores sobre o local de fabrico onde os medicamentos veterinários serão fabricados ou para onde serão importados;
Declaração de que o requerente cumpre os requisitos estabelecidos nos artigos 93.o e 97.o.
Artigo 90.o
Procedimento para a concessão de autorizações de fabrico
Artigo 91.o
Base de dados do fabrico e distribuição por grosso
Artigo 92.o
Alteração de autorizações de fabrico a pedido
Artigo 93.o
Obrigações do titular de uma autorização de fabrico
O titular de uma autorização de fabrico deve:
Dispor de instalações adequadas e suficientes, equipamento técnico e instalações de testagem para as atividades indicadas na sua autorização de fabrico;
Dispor dos serviços de pelo menos uma pessoa qualificada referida no artigo 97.o e assegurar que a pessoa qualificada exerce a sua atividade em conformidade com o referido artigo;
Permitir que a pessoa qualificada referida no artigo 97.o desempenhe as suas funções, em especial concedendo-lhe acesso a todos os documentos e instalações necessários, e disponibilizando-lhe todo o equipamento técnico e as instalações de teste necessárias;
Informar previamente a autoridade competente, com pelo menos 30 dias de pré-aviso antes da substituição da pessoa qualificada referida no artigo 97.o ou, se um pré-aviso não for possível pelo facto de a substituição ser imprevista, informar de imediato a autoridade competente;
Dispor dos serviços de pessoal que corresponda às exigências legais previstas no Estado-Membro relevante, tanto do ponto de vista do fabrico como dos controlos;
Permitir, em qualquer altura, o acesso às instalações pelos representantes da autoridade competente;
Manter registos pormenorizados de todos os medicamentos veterinários apresentados pelo titular da uma autorização de fabrico tiver fornecido, em conformidade com o artigo 96.o, e manter amostras de cada lote;
Fornecer medicamentos veterinários apenas a distribuidores por grosso de medicamentos veterinários;
Informar imediatamente a autoridade competente e o titular da autorização de introdução no mercado, se obtiver a informação de que os medicamentos veterinários abrangidos no âmbito da sua autorização de fabrico são falsificados ou se há suspeitas de que o sejam, independentemente do facto desses medicamentos veterinários terem sido fornecidos através da cadeia de abastecimento legal ou por meios ilícitos, incluindo a venda ilegal através dos serviços da sociedade da informação;
Cumprir as boas práticas de fabrico de medicamentos veterinários e utilizar como matérias primas apenas substâncias ativas que tenham sido fabricadas de acordo com as boas práticas de fabrico e distribuídas de acordo com as boas práticas de distribuição de substâncias ativas;
Verificar se cada fabricante, distribuidor ou importador estabelecido na União, do qual o titular de uma autorização de fabrico obtém substâncias ativas, se encontra registado pela autoridade competente do Estado-Membro no qual o fabricante, o distribuidor ou o importador está estabelecido, nos termos do artigo 95.o;
Efetuar auditorias, com base numa avaliação do risco, aos fabricantes, distribuidores e importadores junto dos quais o titular de uma autorização de fabrico se abastece de substâncias ativas;
Artigo 94.o
Certificados de boas práticas de fabrico
Artigo 95.o
Importadores, fabricantes e distribuidores de substâncias ativas estabelecidos na União
O formulário de registo da atividade junto da autoridade competente deve incluir, pelo menos, as seguintes informações:
Nome ou firma e domicílio ou sede social;
As substâncias ativas que se pretende importar, fabricar ou distribuir;
Informações detalhadas sobre as instalações e o equipamento técnico.
Artigo 96.o
Manutenção de registos
O titular de uma autorização de fabrico regista as seguintes informações relativamente a todos os medicamentos veterinários por si fornecidos:
Data da transação;
Nome do medicamento veterinário e número da autorização de introdução no mercado, se aplicável, bem como a forma farmacêutica e a dosagem, se for caso disso;
Quantidade fornecida;
Nome ou firma e domicílio ou sede social do destinatário;
Número do lote;
O prazo de validade.
Artigo 97.o
Pessoa qualificada responsável pelo fabrico e libertação de lotes
A duração da experiência prática necessária a que se refere o primeiro parágrafo pode ser reduzida em um ano quando o ciclo de formação universitária durar pelo menos cinco anos, e em ano e meio quando o ciclo de formação universitária durar pelo menos seis anos.
Artigo 98.o
Certificados dos medicamentos veterinários
A pedido de um fabricante ou de um exportador de medicamentos veterinários, ou das autoridades de um país terceiro importador, a autoridade competente ou a Agência deve certificar que:
O fabricante é titular de uma autorização de fabrico;
O fabricante possui um certificado de boas práticas de fabrico, tal como referido no artigo 94.o; ou
O medicamento veterinário em causa possui uma autorização de introdução no mercado nesse Estado-Membro ou, no caso de um pedido à Agência, que possui uma autorização de introdução no mercado por procedimento centralizado.
CAPÍTULO VII
FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO
Artigo 99.o
Autorizações de distribuição por grosso
Artigo 100.o
Pedido e procedimento para autorizações de distribuição por grosso
Os requerentes devem demonstrar no pedido que cumprem os seguintes requisitos:
Dispõem de pessoal com conhecimentos técnicos e, em particular, de pelo menos uma pessoa designada como responsável, que satisfaça as condições previstas na legislação nacional;
Dispõem de instalações e equipamento adequados e suficientes conformes aos requisitos estabelecidos pelo Estado-Membro relevante no que se refere ao armazenamento e manuseamento de medicamentos veterinários;
Dispõem de um plano que garante a aplicação efetiva de qualquer retirada ou recolha do mercado por ordem das autoridades competentes ou da Comissão ou realizada em cooperação com o fabricante ou com o titular da autorização de introdução no mercado do medicamento veterinário em causa;
Dispõem de um sistema de conservação de registos adequado que garante a conformidade com os requisitos referidos no artigo 101.o.
Dispõem de uma declaração de que atesta o cumprimento dos requisitos referidos no artigo 101.o.
A autoridade competente deve:
Informar o requerente do resultado da avaliação;
Conceder, recusar ou alterar a autorização de distribuição por grosso; e
Introduzir as informações pertinentes da autorização na base de dados do fabrico e distribuição por grosso a que se refere o artigo 91.o.
Artigo 101.o
Obrigações dos distribuidores por grosso
Os distribuidores por grosso devem conservar registos pormenorizados pelo menos das seguintes informações relativamente a cada transação:
Data da transação;
Nome do medicamento veterinário, incluindo, se for caso disso, a forma farmacêutica e a dosagem;
Número do lote;
Prazo de validade do medicamento veterinário;
Quantidade recebida ou fornecida, indicando a dimensão da embalagem e o número de embalagens;
Nome ou firma e domicílio ou sede social do fornecedor, em caso de compra, ou do destinatário, em caso de venda.
Artigo 102.o
Comércio paralelo de medicamentos veterinários
Para efeitos do comércio paralelo de medicamentos veterinários, o distribuidor por grosso deve garantir que o medicamento veterinário que tenciona obter num Estado-Membro («Estado-Membro de origem») e que tenciona distribuir noutro Estado-Membro («Estado-Membro de destino») partilham uma origem comum com o medicamento veterinário já autorizado no Estado-Membro de destino. Considera-se que os medicamentos veterinários partilham uma origem comum se preencherem todas as seguintes condições:
Têm a mesma composição qualitativa e quantitativa de substâncias ativas e de excipientes;
Têm a mesma forma farmacêutica;
Têm a mesma informação clínica e, se for caso disso, o mesmo intervalo de segurança; e
Foram fabricados pelo mesmo fabricante ou por um fabricante que trabalha sob licença de acordo com a mesma fórmula.
Os distribuidores por grosso que pretendam comercializar em paralelo um medicamento veterinário num Estado-Membro de destino devem cumprir, no mínimo, as seguintes obrigações:
Apresentar uma declaração à autoridade competente no Estado-Membro de destino e adotar as medidas adequadas para garantir que o distribuidor por grosso no Estado-Membro de origem irá mantê-lo informado sobre quaisquer situações relacionadas com farmacovigilância;
Notificar o titular da autorização de introdução no mercado no Estado-Membro de destino sobre o medicamento veterinário a ser obtido no Estado-Membro de origem e a ser comercializado no Estado-Membro de destino, pelo menos um mês antes de apresentar à autoridade competente o pedido de autorização de comércio paralelo para esse medicamento veterinário;
Apresentar uma declaração por escrito à autoridade competente do Estado-Membro de destino em como o titular da autorização de introdução no mercado no Estado-Membro de destino foi notificado nos termos da alínea b), juntamente com uma cópia dessa notificação;
Não comercializar um medicamento veterinário que tenha sido recolhido do mercado do Estado-Membro de origem ou do Estado-Membro de destino, por razões de qualidade, segurança ou eficácia;
Recolher suspeitas de eventos adversos e comunicá-las ao titular da autorização de introdução no mercado do medicamento veterinário comercializado em paralelo.
As seguintes informações devem ser anexadas à lista a que se refere o n.o 4 para todos os medicamentos veterinários:
Nome dos medicamentos veterinários;
Substâncias ativas;
Formas farmacêuticas;
Classificação do medicamento veterinário no Estado-Membro de destino;
Número da autorização de introdução no mercado dos medicamentos veterinários no Estado-Membro de origem;
Número da autorização de introdução no mercado dos medicamentos veterinários no Estado-Membro de destino;
Nome ou firma e domicílio ou sede social do distribuidor por grosso no Estado-Membro de origem e do distribuidor por grosso no Estado-Membro de destino;
Artigo 103.o
Venda a retalho de medicamentos veterinários e conservação de registos
Os retalhistas de medicamentos veterinários devem conservar registos pormenorizados das seguintes informações relativamente a cada transação de medicamentos veterinários que necessitam de receita médico-veterinária nos termos do artigo 34.o:
Data da transação;
Nome do medicamento veterinário, incluindo, se for caso disso, a forma farmacêutica e a dosagem;
Número do lote;
Quantidade recebida ou fornecida;
Nome ou firma e domicílio ou sede social do fornecedor, em caso de compra, ou do destinatário, em caso de venda;
Nome e dados de contacto do médico veterinário que prescreveu o medicamento e, se for caso disso, uma cópia da receita médico-veterinária;
Número da autorização de introdução no mercado.
Artigo 104.o
Venda a retalho de medicamentos veterinários à distância
Para além dos requisitos de informação constantes do artigo 6.o da Diretiva 2000/31/CE do Parlamento Europeu e do Conselho ( 8 ), os retalhistas autorizados que vendem medicamentos veterinários através dos serviços da sociedade da informação devem fornecer, pelo menos, as seguintes informações:
Os dados de contacto da autoridade competente do Estado-Membro no qual o retalhista autorizado que vende os medicamentos veterinários está estabelecido;
Uma hiperligação ao sítio Web do Estado-Membro de estabelecimento, criado nos termos do n.o 8 do presente artigo;
O logótipo comum estabelecido em conformidade com o n.o 6 do presente artigo, claramente visível em todas as páginas do sítio Web relacionado com a venda à distância de medicamentos veterinários e contém uma hiperligação para o retalhista na lista de retalhistas autorizados referida no n.o 8, alínea c) do presente artigo.
Cada Estado-Membro deve criar um sítio Web relativo à venda de medicamentos veterinários à distância, com, pelo menos, as seguintes informações:
Informações sobre o direito nacional aplicável à possibilidade de venda à distância de medicamentos veterinários através de serviços da sociedade da informação, em conformidade com os n.os 1 e 2, incluindo informações sobre a possibilidade de existirem diferenças entre os Estados-Membros no que se refere à classificação do fornecimento dos medicamentos veterinários;
Informações sobre o logótipo comum;
Uma lista dos retalhistas estabelecidos no Estado-Membro autorizados a propor a venda à distância de medicamentos através dos serviços da sociedade da informação, em conformidade com os n.os 1 e 2, bem como os endereços dos sítios Web desses retalhistas autorizados.
Artigo 105.o
Receitas médico-veterinárias
Os n.os 5, 6, 8, 9 e 11 do presente artigo são aplicáveis, com as devidas adaptações, às receitas médico-veterinárias emitidas por um profissional que não seja médico veterinário.
Uma receita médico-veterinária deve incluir, pelo menos, os seguintes elementos:
Identificação do animal ou grupos de animais a tratar;
Nome completo e dados de contacto do proprietário ou do detentor do animal;
Data de emissão;
Nome completo e dados de contacto do médico veterinário, incluindo, se disponível, o número profissional;
Assinatura ou uma forma de identificação eletrónica equivalente do médico veterinário;
Nome do medicamento prescrito, incluindo as suas substâncias ativas;
Forma farmacêutica e dosagem;
Quantidade prescrita ou número de embalagens, incluindo a dimensão da embalagem;
Posologia;
Para espécies animais produtoras de géneros alimentícios, intervalo de segurança, ainda que tal intervalo seja igual a zero;
Todas as advertências necessárias para assegurar a correta utilização, incluindo, se for caso disso, para assegurar uma utilização prudente de antimicrobianos;
Se o medicamento for prescrito nos termos dos artigos 112.o, 113.o e 114.o, uma declaração nesse sentido;
Se o medicamento for prescrito nos termos do artigo 107.o, n.os 3 e 4, uma declaração nesse sentido.
Artigo 106.o
Utilização de medicamentos
Artigo 107.o
Utilização de medicamentos antimicrobianos
Nesses casos, a utilização de medicamentos antibióticos para profilaxia deve ser limitada à administração a apenas um animal individual, nas condições estabelecidas no primeiro parágrafo.
A Comissão pode, sob a forma de atos de execução e tendo em conta o parecer científico da Agência, estabelecer uma lista de antimicrobianos que:
Não podem ser utilizados em conformidade com os artigos 112.o, 113.o e 114.o: ou
Só podem ser utilizados em conformidade com os artigos 112.o, 113.o e 114.o, sob reserva de determinadas condições.
Ao adotar os referidos atos de execução, a Comissão deve ter em conta os seguintes critérios:
Os riscos para a saúde animal ou para a saúde pública se o antimicrobiano for utilizado em conformidade com os artigos 112.o, 113.o e 114.o;
Os riscos para a saúde animal ou para a saúde pública em caso de desenvolvimento de resistência aos antimicrobianos;
A disponibilidade de outros tratamentos para os animais;
A disponibilidade de outros tratamentos antimicrobianos para os seres humanos;
O impacto sobre a aquicultura e a produção animal se o animal afetado pela doença não for tratado.
Os referidos atos de execução são adotados pelo procedimento de exame a que se refere o artigo 145.o, n.o 2.
Artigo 108.o
Conservação de registos pelos proprietários e detentores de animais produtores de géneros alimentícios
Os registos referidos no n.o 1 devem incluir:
Data da primeira administração do medicamento aos animais;
Nome do medicamento,
Quantidade do medicamento administrada;
Nome ou firma e domicílio ou sede social do fornecedor;
Prova de aquisição dos medicamentos que usam;
Identificação do animal ou grupo de animais tratados;
Nome e dados de contacto do médico veterinário que prescreveu os medicamentos, se for caso disso;
Intervalo de segurança, ainda que tal intervalo seja igual a zero;
Duração do tratamento;
Artigo 109.o
Obrigações de conservação de registos para equídeos
Artigo 110.o
Uso de medicamentos veterinários imunológicos
As autoridades competentes podem, em conformidade com o direito nacional aplicável, proibir o fabrico, a importação, a distribuição, a posse, a venda, o fornecimento ou o uso de medicamentos veterinários imunológicos na totalidade ou em parte do seu território se uma das seguintes condições, pelo menos, estiver preenchida:
A administração do medicamento aos animais pode interferir na execução de um programa nacional de diagnóstico, controlo ou erradicação de doenças nos animais;
A administração do medicamento aos animais pode causar dificuldades na certificação da ausência de doença nos animais vivos ou contaminação de alimentos ou de outros produtos obtidos a partir dos animais medicados;
As estirpes dos agentes de doença em relação às quais o medicamento é suposto conferir imunidade são praticamente inexistentes em termos de distribuição geográfica no território em causa.
Artigo 111.o
Uso de medicamentos veterinários por médicos veterinários que prestam serviços noutros Estados-Membros
Um médico veterinário que esteja autorizado a prestar serviços num Estado-Membro diferente daquele em que o médico veterinário está estabelecido («Estado-Membro de acolhimento») é autorizado a deter e a administrar medicamentos veterinários não autorizados no Estado-Membro de acolhimento aos animais ou grupos de animais sob o seu cuidado na quantidade necessária, sem exceder a quantidade necessária para o tratamento prescrito pelo médico veterinário, desde que estejam cumpridas as seguintes condições:
Foi concedida uma autorização de introdução no mercado do medicamento veterinário a ser administrado aos animais pelas autoridades competentes do Estado-Membro em que o médico veterinário está estabelecido ou pela Comissão;
Os medicamentos veterinários em causa são transportados pelo médico veterinário no respetivo acondicionamento de origem;
O médico veterinário segue as boas práticas veterinárias aplicadas no Estado-Membro de acolhimento;
O médico veterinário estabelece o intervalo de segurança especificado na rotulagem ou no folheto informativo do medicamento veterinário utilizado;
O médico veterinário não vende a retalho nenhum medicamento veterinário a um proprietário ou detentor dos animais tratados no Estado-Membro de acolhimento, a menos que tal seja permitido ao abrigo das regras do Estado-Membro de acolhimento;
Artigo 112.o
Uso de medicamentos fora dos termos da autorização de introdução no mercado em espécies animais não produtoras de géneros alimentícios
Em derrogação ao disposto no artigo 106.o, n.o 1, caso não exista num Estado-Membro nenhum medicamento veterinário autorizado para uma indicação relativa a uma espécie animal não produtora de géneros alimentícios, o médico veterinário responsável pode, sob a sua responsabilidade pessoal direta e em particular para evitar um sofrimento inaceitável, tratar excecionalmente os animais em causa com o seguinte medicamento:
Um medicamento veterinário autorizado ao abrigo do presente regulamento no Estado-Membro relevante ou noutro Estado-Membro, para utilização na mesma espécie ou noutra espécie animal, para a mesma ou para outra indicação;
Se não existir um medicamento veterinário como referido na alínea a) do presente número, um medicamento para uso humano autorizado em conformidade com a Diretiva 2001/83/CE ou o Regulamento (CE) n.o 726/2004;
Se não existir um medicamento como referido na alínea a) ou b), do presente número, um medicamento veterinário preparado extemporaneamente, em conformidade com os termos de uma receita médico-veterinária.
Artigo 113.o
Uso de medicamentos fora dos termos da autorização de introdução no mercado em espécies animais terrestres produtoras de géneros alimentícios
Em derrogação ao disposto no artigo 106.o, n.o 1, caso não exista num Estado-Membro nenhum medicamento veterinário autorizado para uma indicação relativa a uma espécie animal terrestre produtora de géneros alimentícios, o médico veterinário responsável pode, sob a sua responsabilidade pessoal direta e em particular para evitar um sofrimento inaceitável, tratar excecionalmente os animais em causa com o seguinte medicamento:
Um medicamento veterinário autorizado ao abrigo do presente regulamento no Estado-Membro relevante ou noutro Estado-Membro, para utilização na mesma ou noutra espécie animal terrestre produtora de géneros alimentícios, para a mesma ou para outra indicação;
Se não existir um medicamento veterinário como referido na alínea a), do presente número, um medicamento veterinário autorizado ao abrigo do presente regulamento no Estado-Membro relevante para utilização numa espécie animal não produtora de géneros alimentícios para a mesma indicação;
Se não existir um medicamento veterinário como referido na alínea a) ou b) do presente número, um medicamento para uso humano autorizado em conformidade com a Diretiva 2001/83/CE ou o Regulamento (CE) n.o 726/2004; ou
Se não existir um medicamento como referido na alínea a), b) ou c), do presente número, um medicamento veterinário preparado extemporaneamente, em conformidade com os termos de uma receita médico-veterinária.
Artigo 114.o
Utilização de medicamentos para espécies aquáticas produtoras de géneros alimentícios
Em derrogação ao disposto no artigo 106.o, n.o 1 caso não exista num Estado-Membro nenhum medicamento veterinário autorizado para uma indicação relativa a uma espécie aquática produtora de géneros alimentícios, o médico veterinário responsável pode, sob a sua responsabilidade pessoal direta e em particular para evitar causar um sofrimento inaceitável, tratar os animais em causa com os seguintes medicamentos:
Medicamentos veterinários autorizados ao abrigo do presente regulamento no Estado-Membro relevante ou noutro Estado-Membro, para utilização na mesma ou noutra espécie aquática produtora de géneros alimentícios e para a mesma ou para outra indicação;
Se não existir nenhum medicamento veterinário como referido na alínea a) do presente número, um medicamento veterinário autorizado ao abrigo do presente regulamento no Estado-Membro relevante ou noutro Estado-Membro, para utilização numa espécie terrestre produtora de géneros alimentícios, contendo uma substância incluída na lista estabelecida em conformidade com o n.o 3;
Se não existir nenhum medicamento veterinário como referido na alínea a) ou b) do presente número, um medicamento para uso humano autorizado em conformidade com a Diretiva 2001/83/CE ou o Regulamento (CE) n.o 726/2004 e contendo substâncias incluídas na lista estabelecida em conformidade com o n.o 3 do presente artigo; ou
Se não existir nenhum medicamento como referido na alínea a), b) ou c), do presente número, um medicamento veterinário preparado extemporaneamente, em conformidade com os termos de uma receita médico-veterinária.
Em derrogação do disposto na alínea b) e c) do n.o 1, e até que a lista a que se refere o n.o 3 seja estabelecida, o médico veterinário responsável pode, sob a sua responsabilidade pessoal direta e em particular para evitar um sofrimento inaceitável, tratar excecionalmente espécies aquáticas produtoras de géneros alimentícios de uma determinada exploração aquícola com os seguintes medicamentos:
Um medicamento veterinário autorizado ao abrigo do presente regulamento, no Estado-Membro relevante ou num outro Estado-Membro, para utilização numa espécie animal terrestre produtora de géneros alimentícios;
Se não existir nenhum medicamento veterinário como referido na alínea a) do presente número, um medicamento para uso humano autorizado em conformidade com a Diretiva 2001/83/CE ou o Regulamento (CE) n.o 726/2004.
Aquando da adoção desses atos de execução, a Comissão deve ter em conta os seguintes critérios:
Os riscos para o ambiente decorrentes do tratamento da espécie aquática produtora de géneros alimentícios com essas substâncias;
O impacto na saúde animal e na saúde pública, se a espécie aquática produtora de géneros alimentícios afetada não puder receber um agente antimicrobiano constante da lista estabelecida em conformidade com o artigo 107.o, n.o 6;
A disponibilidade ou indisponibilidade de outros medicamentos, tratamentos ou medidas para a prevenção ou tratamento de doenças ou certas indicações nas espécies aquáticas produtoras de géneros alimentícios.
Artigo 115.o
Intervalo de segurança para medicamentos utilizados fora dos termos da autorização de introdução no mercado em espécies animais produtoras de géneros alimentícios
Para efeitos dos artigos 113.o e 114.o, a menos que um medicamento utilizado tenha o intervalo de segurança referido no resumo das características do medicamento para a espécie animal em causa, o médico veterinário deve estabelecer um intervalo de segurança de acordo com os seguintes critérios:
Para as carnes e miudezas de mamíferos e aves de capoeira e aves de caça de criação produtores de géneros alimentícios, o intervalo de segurança não deve ser inferior:
ao intervalo de segurança mais longo previsto no resumo das características do medicamento para as carnes e miudezas, multiplicado por 1,5,
a 28 dias, se o medicamento não for autorizado para animais produtores de géneros alimentícios;
a um dia, se o medicamento tiver um intervalo de segurança de zero dias e for utilizado numa família taxonómica diferente da espécie alvo autorizada;
Para o leite de animais que produzem de leite para consumo humano, o intervalo de segurança não pode ser inferior:
ao intervalo de segurança mais longo para o leite previsto no resumo das características do medicamento para qualquer espécie animal, multiplicado por 1,5,
a sete dias, se o medicamento não for autorizado para animais que produzem leite para consumo humano;
a um dia, se o medicamento tiver um intervalo de segurança de zero;
Para os ovos de animais que produzem ovos para consumo humano, o intervalo de segurança não pode ser inferior:
ao intervalo de segurança mais longo para os ovos previsto no resumo das características do medicamento para qualquer espécie animal, multiplicado por 1,5,
a 10 dias, se o medicamento não for autorizado para animais que produzem ovos para consumo humano;
Para espécies aquáticas que produzem carne para consumo humano, o intervalo de segurança não pode ser inferior:
ao intervalo de segurança mais longo para qualquer espécie aquática indicado no resumo das características do medicamento, multiplicado por 1,5 e expresso em graus-dia;
se o medicamento for autorizado para espécies animais terrestres produtoras de géneros alimentícios, ao intervalo de segurança mais longo para qualquer espécie animal produtora de géneros alimentícios indicado no resumo das características do medicamento, multiplicado por 50 e expresso em graus-dia, mas não superior a 500 graus-dia;
a 500 graus-dias, se o medicamento não for autorizado para espécies animais produtoras de géneros alimentícios;
a 25 graus-dias, se o intervalo de segurança maior para qualquer espécie animal for de zero.
Artigo 116.o
Situação sanitária
Em derrogação ao disposto no artigo 106.o, n.o 1, uma autoridade competente pode autorizar a utilização no seu território de medicamentos veterinários não autorizados nesse Estado-Membro, caso a situação da saúde animal ou pública assim o exija e a comercialização desses medicamentos veterinários for autorizada noutro Estado-Membro.
Artigo 117.o
Recolha e eliminação de resíduos de medicamentos veterinários
Os Estados-Membros devem assegurar a existência de sistemas adequados para a recolha e eliminação de resíduos de restos ou desperdícios de medicamentos veterinários.
Artigo 118.o
Animais ou produtos de origem animal importados para a União
Artigo 119.o
Publicidade de medicamentos veterinários
Artigo 120.o
Publicidade de medicamentos veterinários sujeitos a receita médico-veterinária
A publicidade de medicamentos veterinários sujeitos a receita médico-veterinária em conformidade com o artigo 34.o só é permitida se for destinada exclusivamente às seguintes pessoas:
Médicos veterinários;
Pessoas autorizadas a fornecer medicamentos veterinários em conformidade com o direito nacional.
Em derrogação ao disposto no n.o 1 do presente artigo, a publicidade de medicamentos veterinários sujeitos a receita médico-veterinária em conformidade com o artigo 34.o destinada a detentores profissionais de animais pode ser permitida pelo Estado-Membro, desde que estejam cumpridas as seguintes condições:
A publicidade é limitada a medicamentos veterinários imunológicos;
A publicidade inclui um convite expresso aos detentores profissionais de animais para consultarem o médico veterinário acerca do medicamento veterinário imunológico.
Artigo 121.o
Promoção de medicamentos utilizados em animais
Artigo 122.o
Aplicação das disposições em matéria de publicidade
Os Estados-Membros podem estabelecer todos os procedimentos que considerem necessários para a aplicação dos artigos 119.o, 120.o e 121.o.
CAPÍTULO VIII
INSPEÇÕES E CONTROLOS
Artigo 123.o
Controlos
As autoridades competentes devem realizar controlos das seguintes pessoas:
Fabricantes e importadores de medicamentos veterinários e substâncias ativas;
Distribuidores de substâncias ativas;
Titulares de autorizações de introdução no mercado;
Titulares de uma autorização de distribuição por grosso;
Retalhistas;
Proprietários e detentores de animais produtores de géneros alimentícios;
Médicos veterinários;
Titulares de um registo de medicamentos veterinários homeopáticos;
Titulares de medicamentos veterinários autorizados a que se refere o artigo 5.o, n.o 6; e
Quaisquer outras pessoas sujeitas a obrigações nos termos do presente regulamento.
Os controlos em função dos riscos referidos no n.o 2 devem ser realizados pelas autoridades competentes tendo em conta, pelo menos:
Os riscos intrínsecos associados às atividades das pessoas referidas no n.o 1 e à localização das suas atividades;
O historial das pessoas referidas no n.o 1 no que diz respeito aos resultados de controlos efetuados e o seu anterior cumprimento;
Quaisquer informações que possam indicar um incumprimento;
O impacto potencial do incumprimento sobre a saúde pública, a saúde animal, o bem-estar animal e o ambiente.
No âmbito dos controlos, podem ser efetuadas inspeções. Essas inspeções podem ser efetuadas sem aviso prévio. Durante essas inspeções, os representantes de uma autoridade competente estão habilitados a, pelo menos:
Proceder à inspeção de instalações, equipamento, meios de transporte, registos, documentação e sistemas relacionados com o objetivo da inspeção;
Proceder à inspeção e colher amostras a fim de as submeter a uma análise independente por um laboratório oficial de controlo de medicamentos ou por um laboratório designado para o efeito por um Estado-Membro;
Documentar todas as provas consideradas necessárias pelos representantes;
Proceder aos mesmos controlos a quaisquer partes interessadas que exerçam as tarefas exigidas pelo presente regulamento com, para ou em nome das pessoas a que se refere o n.o 1.
Artigo 124.o
Auditorias da Comissão
A Comissão pode efetuar auditorias nos Estados-Membros às respetivas autoridades competentes, para efeitos de confirmar a adequação dos controlos efetuados pelas referidas autoridades competentes. Estas auditorias devem ser coordenadas com o Estado-Membro relevante e efetuadas de modo a evitar encargos administrativos desnecessários.
Após cada auditoria, a Comissão elabora um relatório que contenha, quando adequado, recomendações ao Estado-Membro relevante. A Comissão envia o projeto de relatório à autoridade competente para que apresente as suas observações e tem em conta as eventuais observações na elaboração do relatório final. A Comissão torna público o relatório final e as observações.
Artigo 125.o
Certificado de conformidade
A fim de verificar a conformidade dos dados apresentados para obter um certificado de conformidade com as monografias da Farmacopeia Europeia, o organismo de normalização das nomenclaturas e normas de qualidade, nos termos da Convenção relativa à Elaboração de uma Farmacopeia Europeia aceite pela Decisão 94/358/CE do Conselho ( 9 ) (Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde (EDQM)), pode dirigir-se à Comissão ou à Agência solicitando uma inspeção por uma autoridade competente, quando a matéria prima em causa for objeto de uma monografia da Farmacopeia Europeia.
Artigo 126.o
Regras específicas para as inspeções de farmacovigilância
Artigo 127.o
Prova de qualidade do produto para medicamentos veterinários
Artigo 128.o
Prova de qualidade do produto específica para medicamentos veterinários imunológicos
No caso dos medicamentos veterinários imunológicos autorizados ao abrigo do procedimento centralizado, a lista de ensaios a realizar novamente pelo laboratório de controlo só poderá ser reduzida com o acordo da Agência.
CAPÍTULO IX
RESTRIÇÕES E SANÇÕES
Artigo 129.o
Restrições temporárias de segurança
A autoridade competente e, caso se trate de um medicamento veterinário autorizado pelo procedimento centralizado, também a Comissão, pode, em caso de risco para a saúde pública ou animal ou para o ambiente que exija uma ação urgente, impor restrições temporárias de segurança ao titular da autorização de introdução no mercado e a outras pessoas sujeitas a obrigações por força do presente regulamento. Essas restrições temporárias de segurança podem incluir:
A restrição do fornecimento do medicamento veterinário a pedido da autoridade competente e, caso se trate de medicamentos veterinários autorizados pelo procedimento centralizado, também a pedido da Comissão à autoridade competente;
A restrição da utilização do medicamento veterinário a pedido da autoridade competente e, caso se trate de medicamentos veterinários autorizados pelo procedimento centralizado, também a pedido da Comissão à autoridade competente;
A suspensão de uma autorização de introdução no mercado pela autoridade competente que a concedeu e, caso se trate de medicamentos veterinários autorizados pelo procedimento centralizado, pela Comissão.
Artigo 130.o
Suspensão, revogação ou alteração dos termos das autorizações de introdução no mercado
A autoridade competente ou, caso se trate de autorizações de introdução no mercado concedidas pelo procedimento centralizado, a Comissão, pode suspender ou revogar a autorização de introdução no mercado ou solicitar ao titular da autorização de introdução no mercado que apresente um pedido de alteração dos termos dessa autorização, consoante o que for aplicável, em caso de uma ou mais das seguintes situações:
O titular da autorização de introdução no mercado não cumpre os requisitos estabelecidos no artigo 58.o;
O titular da autorização de introdução no mercado não cumpre os requisitos estabelecidos no artigo 127.o;
O sistema de farmacovigilância estabelecido em conformidade com o artigo 77.o, n.o 1, é inadequado;
O titular da autorização de introdução no mercado não cumpre as suas obrigações estabelecidas no artigo 77.o;
A pessoa qualificada responsável pela farmacovigilância não desempenha as suas funções tal como estabelecido no artigo 78.o.
Na sequência de um parecer da Agência, a Comissão adota, se necessário, medidas provisórias que devem ser aplicadas imediatamente. A Comissão, sob a forma de atos de execução, adota uma decisão final. Os referidos atos de execução são adotados pelo procedimento de exame a que se refere o artigo 145.o, n.o 2.
Artigo 131.o
Suspensão ou revogação de uma autorização de distribuição por grosso
Em caso de incumprimento dos requisitos estabelecidos no artigo 101.o, com exceção do n.o 3, a autoridade competente pode, sem prejuízo de outras eventuais medidas adequadas nos termos do direito nacional, adotar uma ou mais das seguintes medidas:
Suspender a autorização de distribuição por grosso;
Suspender a autorização de distribuição por grosso para uma ou mais categorias de medicamentos veterinários;
Revogar a autorização de distribuição por grosso para uma ou mais categorias de medicamentos veterinários.
Artigo 132.o
Retirada de importadores, fabricantes e distribuidores de substâncias ativas da base de dados do fabrico e distribuição por grosso
Em caso de incumprimento por importadores, fabricantes e distribuidores de substâncias ativas dos requisitos estabelecidos no artigo 95.o, a autoridade competente deve, temporária ou definitivamente, apagar os registos desses importadores, fabricantes e distribuidores em causa da base de dados do fabrico e distribuição por grosso.
Artigo 133.o
Suspensão ou revogação de autorizações de fabrico
Em caso de incumprimento dos requisitos estabelecidos no artigo 93.o, a autoridade competente deve, sem prejuízo de outras eventuais medidas adequadas nos termos do direito nacional, adotar uma ou mais das seguintes medidas:
Suspender o fabrico dos medicamentos veterinários;
Suspender as importações de medicamentos veterinários a partir de países terceiros;
Suspender ou revogar a autorização de fabrico de uma ou mais formas farmacêuticas;
Suspender ou revogar a autorização de fabrico para uma ou mais atividades num ou mais locais de fabrico.
Artigo 134.o
Proibição do fornecimento de medicamentos veterinários
Em caso de risco para a saúde pública ou animal ou para o ambiente, a autoridade competente ou, caso se trate de medicamentos veterinários autorizados pelo procedimento centralizado, a Comissão, deve proibir o fornecimento de um medicamento veterinário e exigir que o titular da autorização de introdução no mercado ou os fornecedores cessem o fornecimento ou recolham o medicamento veterinário do mercado se se aplicar qualquer uma das seguintes condições:
A relação benefício-risco do medicamento veterinário deixou de ser positiva;
A composição qualitativa ou quantitativa do medicamento veterinário não é a indicada no resumo das características do medicamento referido no artigo 35.o;
O intervalo de segurança indicado é insuficiente para garantir a segurança dos géneros alimentícios;
Não foram efetuados os testes de controlo referidos no artigo 127.o, n.o 1; ou
A rotulagem incorreta pode conduzir a um risco grave para a saúde animal ou pública.
Artigo 135.o
Sanções impostas pelos Estados Membros
Os Estados-Membros notificam a Comissão até 28 de janeiro de 2022, dessas regras e medidas e também, sem demora, de qualquer alteração ulterior.
Artigo 136.o
Sanções pecuniárias impostas pela Comissão aos titulares de autorizações de introdução no mercado de medicamentos veterinários autorizados pelo procedimento centralizado
A Comissão pode, na medida em que tal seja especificamente previsto nos atos delegados referidos no n.o 7, alínea b), aplicar as sanções pecuniárias a que se refere o n.o 1 igualmente sobre uma entidade ou entidades jurídicas que não o titular da autorização de introdução no mercado, desde que essas entidades façam parte da mesma entidade económica que o titular da autorização de introdução no mercado e que essas outras entidades jurídicas:
Tenham exercido uma influência determinante sobre o titular da autorização de introdução no mercado; ou
Tenham estado envolvidas, ou pudessem suprir o referido incumprimento da obrigação por parte do titular da autorização de introdução no mercado.
Para efeitos do disposto no n.o 1, a Comissão toma igualmente em consideração:
Eventuais processos por infração instaurados por um Estado-Membro contra o mesmo titular da autorização de introdução no mercado com base nos mesmos fundamentos jurídicos e nos mesmos factos; e
Eventuais sanções, nomeadamente coimas, aplicadas ao mesmo titular da autorização de introdução no mercado com base nos mesmos fundamentos jurídicos e nos mesmos factos.
Caso o titular da autorização de introdução no mercado continue a não cumprir as suas obrigações conforme referidas no n.o 1, a Comissão pode, mediante decisão, aplicar sanções pecuniárias compulsórias diárias que não excedam 2,5 % da média diária do volume de negócios realizado na União pelo titular da autorização de introdução no mercado,no exercício anterior à data dessa decisão.
As sanções pecuniárias compulsórias podem ser aplicadas no período compreendido entre a data da notificação da decisão da Comissão relevante e a data em que o titular da autorização de introdução no mercado cessar o incumprimento da obrigação a que se refere o n.o 1.
A Comissão fica habilitada a adotar atos delegados nos termos do artigo 147.o a fim de completar o presente regulamento, estabelecendo:
Os procedimentos que a Comissão deve seguir na aplicação de coimas ou de sanções pecuniárias compulsórias, incluindo regras relativas à instauração do procedimento, às diligências de investigação, aos direitos da defesa, ao acesso ao processo, à representação legal e à confidencialidade;
As regras mais pormenorizadas sobre a aplicação pela Comissão de sanções pecuniárias às entidades jurídicas que não o titular da autorização de introdução no mercado;
As regras relativas à duração do procedimento e aos prazos de prescrição;
Os elementos que a Comissão deve tomar em consideração aquando da determinação do nível e da decisão de aplicação das coimas e sanções pecuniárias compulsórias, bem como das condições e os métodos de cobrança.
CAPÍTULO X
REDE REGULAMENTAR
Artigo 137.o
Autoridades competentes
Artigo 138.o
Pareceres científicos destinados a organizações internacionais para a saúde animal
Artigo 139.o
Comité dos Medicamentos Veterinários
O comité deve elaborar o seu regulamento interno. Esse regulamento interno deve estabelecer, nomeadamente:
Os procedimentos de nomeação e de substituição do presidente;
A nomeação dos membros dos grupos de trabalho ou grupos de aconselhamento científico com base nas listas de peritos acreditados referidas no artigo 62.o, n.o 2, segundo parágrafo, do Regulamento (CE) n.o 726/2004 e os procedimentos de consulta dos grupos de trabalho e dos grupos de aconselhamento científico;
Um procedimento para a aprovação urgente de pareceres, nomeadamente no quadro das disposições do presente regulamento em matéria de fiscalização do mercado e de farmacovigilância.
O regulamento interno entra em vigor após parecer favorável da Comissão e do conselho de administração da Agência.
Artigo 140.o
Membros do Comité
Artigo 141.o
Funções do Comité
O comité fica encarregado de:
Desempenhar as funções que lhe são atribuídas nos termos do presente regulamento e do Regulamento (CE) n.o 726/2004;
Elaborar os pareceres científicos da Agência sobre as questões relacionadas com a avaliação e utilização de medicamentos veterinários;
Elaborar pareceres sobre questões científicas relativas à avaliação e à utilização de medicamentos veterinários, a pedido do diretor executivo da Agência ou da Comissão;
Elaborar os pareceres da Agência sobre questões relativas à admissibilidade dos pedidos submetidos de acordo com o procedimento centralizado e relativas à concessão, alteração, suspensão ou revogação de autorizações de introdução no mercado de medicamentos veterinários autorizados centralmente;
Ter devidamente em conta qualquer pedido de parecer científico apresentado pelos Estados-Membros;
Fornecer orientações sobre questões importantes de natureza científica em geral;
Emitir um parecer científico, no quadro da cooperação com a Organização Mundial da Saúde Animal, relativamente à avaliação de certos medicamentos veterinários destinados exclusivamente aos mercados fora da União.
Aconselhar sobre os limites máximos de resíduos de medicamentos veterinários e de produtos biocidas utilizados na criação de animais aceitáveis em alimentos de origem animal, em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 470/2009;
Prestar aconselhamento científico sobre a utilização de antimicrobianos e antiparasitários em animais, a fim de minimizar a ocorrência de resistência na União, e atualizar este aconselhamento quando necessário;
Emitir pareceres científicos objetivos aos Estados-Membros sobre as questões que sejam submetidas ao comité.
Artigo 142.o
Grupo de coordenação do procedimento de reconhecimento mútuo e do procedimento descentralizado para os medicamentos veterinários
Artigo 143.o
Membros do grupo de coordenação
Artigo 144.o
Funções do grupo de coordenação
O grupo de coordenação terá as seguintes funções:
Analisar as questões relativas ao procedimento de reconhecimento mútuo e ao procedimento descentralizado;
Analisar o aconselhamento emanado do grupo de trabalho para a farmacovigilância do Comité relativo a medidas de gestão dos riscos no domínio da farmacovigilância relacionadas com os medicamentos veterinários autorizados nos Estados-Membros e emitir recomendações para os Estados-Membros e os titulares de autorizações de introdução no mercado, se necessário;
Analisar as questões relativas às alterações dos termos das autorizações de introdução no mercado concedidas pelos Estados-Membros;
Apresentar recomendações aos Estados-Membros sobre se um medicamento veterinário específico ou um grupo de medicamentos veterinários deve ser considerado um medicamento veterinário no âmbito de aplicação do presente regulamento.
Coordenar a seleção da autoridade principal responsável pela avaliação dos resultados do processo de gestão de sinais a que se refere o artigo 81.o, n.o 4;
Elaborar e publicar uma lista anual de medicamentos veterinários de referência que estão sujeitos à harmonização do resumo das características do medicamento, nos termos do artigo 70.o, n.o 3.
CAPÍTULO XI
DISPOSIÇÕES COMUNS E PROCESSUAIS
Artigo 145.o
Comité Permanente dos Medicamentos Veterinários
Artigo 146.o
Alterações do anexo II
Artigo 147.o
Exercício da delegação
Artigo 148.o
Proteção dos dados
CAPÍTULO XII
DISPOSIÇÕES TRANSITÓRIAS E FINAIS
Artigo 149.o
Revogação
A Diretiva 2001/82/CE é revogada
As referências à diretiva revogada devem entender-se como remissões para o presente regulamento e ser lidas de acordo com a tabela de correspondência constante do anexo IV.
Artigo 150.o
Relação com outros atos da União
Artigo 151.o
Pedidos anteriores
Artigo 152.o
Medicamentos veterinários, autorizações de introdução no mercado e registos existentes
O primeiro parágrafo do presente número não se aplica às autorizações de introdução no mercado de medicamentos veterinários que contenham antimicrobianos que estão reservados para tratamento humano nos termos dos atos de execução a que se refere o artigo 37.o, n.o 5.
Artigo 153.o
Disposições transitórias relativas aos atos delegados e de execução
Ao adotar os atos delegados e de execução a que se refere o presente artigo, a Comissão deve prever tempo suficiente entre a sua adoção e início da sua aplicação.
Artigo 154.o
Criação da base de dados de farmacovigilância e criação da base de dados do fabrico e distribuição por grosso
Sem prejuízo da data de aplicação do presente regulamento, a Agência, em colaboração com os Estados-Membros e a Comissão, deve, em conformidade com o disposto nos artigos 74.o e 91.o, respetivamente, assegurar a criação da base de dados de farmacovigilância e a criação da base de dados do fabrico e distribuição por grosso, o mais tardar, até 28 de janeiro de 2022.
Artigo 155.o
Registos iniciais na base de dados de medicamentos pelas autoridades competentes
O mais tardar até 28 de janeiro de 2022, as autoridades competentes devem enviar à Agência, por via eletrónica, as informações sobre todos os medicamentos veterinários autorizados no respetivo Estado-Membro nesse momento, utilizando o formato a que se refere o artigo 55.o, n.o 3, alínea a).
Artigo 156.o
Revisão das regras relativas à avaliação dos riscos ambientais
O mais tardar até 28 de janeiro de 2022, a Comissão deve apresentar um relatório ao Parlamento Europeu e ao Conselho referente a um estudo de viabilidade de um sistema de revisão baseado na substância ativa (monografias) e outras alternativas potenciais para a avaliação dos riscos ambientais dos medicamentos veterinários, acompanhado, se necessário, de uma proposta legislativa.
Artigo 157.o
Relatório da Comissão sobre produtos tradicionais à base de plantas utilizados no tratamento de animais
Até 29 de janeiro de 2027, a Comissão deve apresentar um relatório ao Parlamento Europeu e ao Conselho sobre os produtos tradicionais à base de plantas utilizados no tratamento de animais na União. Se necessário, a Comissão apresenta uma proposta legislativa para introduzir um sistema simplificado de registo dos produtos tradicionais à base de plantas utilizados no tratamento de animais.
Os Estados-Membros devem fornecer à Comissão informações sobre estes produtos tradicionais à base de plantas nos seus territórios.
Artigo 158.o
Revisão das medidas relativas aos animais da espécie equina
O mais tardar até 29 de janeiro de 2025, a Comissão deve apresentar um relatório ao Parlamento Europeu e ao Conselho sobre a sua avaliação da situação quanto ao tratamento com medicamentos de animais da espécie equina e a sua exclusão da cadeia alimentar, nomeadamente no que se refere às importações de animais da espécie equina de países terceiros, acompanhado de eventuais medidas adequadas da Comissão, tendo em conta, em particular, a saúde pública, o bem-estar dos animais, os riscos de fraude e a igualdade de condições de concorrência com países terceiros.
Artigo 159.o
Disposições transitórias relativas a determinados certificados de boas práticas de fabrico
Sem prejuízo da data de aplicação do presente regulamento, as obrigações relativas aos certificados de boas práticas de fabrico de medicamentos veterinários imunológicos inativados fabricados a partir de patogénicos e de antigénios provenientes de um animal ou de animais de uma unidade epidemiológica e utilizados no tratamento desse animal ou desses animais da mesma unidade epidemiológica ou no tratamento de um animal ou de animais de uma unidade com uma ligação epidemiológica confirmada só começam a ser aplicáveis a contar da data de aplicação dos atos de execução que estabelecem medidas específicas em matéria de boas práticas de fabrico destes medicamentos veterinários a que se refere o artigo 93.o, n.o 2.
Artigo 160.o
Entrada em vigor e aplicação
O presente regulamento entra em vigor no vigésimo dia seguinte ao da sua publicação no Jornal Oficial da União Europeia.
O presente regulamento é aplicável a partir de 28 de janeiro de 2022.
O presente regulamento é obrigatório em todos os seus elementos e diretamente aplicável em todos os Estados-Membros.
ANEXO I
INFORMAÇÕES REFERIDAS NO ARTIGO 8.O, N.O 1, ALÍNEA A)
1. Base jurídica do pedido de autorização de introdução no mercado.
2. Requerente
2.1. Nome ou firma e domicílio ou sede social do requerente.
2.2. Nome ou firma e domicílio ou sede social do(s) fabricante(s) ou importador(es) do medicamento veterinário acabado e nome ou firma e domicílio ou sede social do fabricante da(s) substância(s) ativa(s)
2.3. Nome e endereço das instalações envolvidas nas várias fases de fabrico, importação, controlo e libertação de lotes
3. Identificação do medicamento veterinário
3.1. Nome do medicamento veterinário e código anatómico-terapêutico-químico veterinário (código ATC vet)
3.2. Substância(s) ativa(s) e, se aplicável, diluente(s)
3.3. Dosagem ou, em caso de medicamento veterinário imunológico, atividade biológica, titulação ou potência
3.4. Forma farmacêutica
3.5. Via de administração
3.6. Espécies alvo
4. Informações sobre o fabrico e a farmacovigilância
4.1. Prova de uma autorização de fabrico ou certificado de boas práticas de fabrico
4.2. Número de referência do ficheiro principal do sistema de farmacovigilância
5. Informações sobre o medicamento veterinário
5.1. Proposta de resumo das características do medicamento veterinário, elaborada nos termos do artigo 35.o
5.2. Descrição da apresentação final do medicamento veterinário, incluindo o acondicionamento e a rotulagem
5.3. Proposta de texto das informações a indicar no acondicionamento primário, no acondicionamento secundário e no folheto informativo, em conformidade com os artigos 10.o a 16.o.
6. Outras informações
6.1. Lista dos países em que foi concedida ou revogada uma autorização de introdução no mercado do medicamento veterinário
6.2. Cópias de todos os resumos das características do medicamento veterinário, tal como incluídos nos termos das autorizações de introdução no mercado concedidas pelos Estados-Membros
6.3. Lista dos países em que um pedido foi submetido ou recusado
6.4. Lista dos Estados-Membros em que o medicamento veterinário será colocado no mercado
6.5. Relatórios críticos de peritos relativos à qualidade, eficácia e segurança do medicamento veterinário.
ANEXO II
REQUISITOS TÉCNICOS A QUE SE REFERE O Artigo 8.o, N.o 1, ALÍNEA B)
|
Índice |
|
|
SECÇÃO I |
PRINCÍPIOS GERAIS E REQUISITOS |
|
I.1. |
Princípios gerais |
|
I.2. |
Requisitos relativos à composição do processo |
|
I.2.1. |
Parte 1: Resumo do processo |
|
I.2.2. |
Parte 2: Documentação relativa à qualidade (informações físico-químicas, biológicas ou microbiológicas) |
|
I.2.3. |
Parte 3: Documentação relativa à segurança (ensaios de segurança e de resíduos) |
|
I.2.4. |
Parte 4: Documentação relativa à eficácia (estudos pré-clínicos e ensaios clínicos) |
|
I.2.5. |
Requisitos pormenorizados aplicáveis aos diferentes tipos de medicamentos veterinários ou processos de autorização de introdução no mercado |
|
SECÇÃO II |
REQUISITOS APLICÁVEIS AOS MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS QUE NÃO CONSTITUAM MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS BIOLÓGICOS |
|
II.1. |
PARTE 1: Resumo do processo |
|
II.2. |
PARTE 2: Documentação relativa à qualidade (informações físico-químicas, biológicas ou microbiológicas) |
|
II.2A. |
Descrição do produto |
|
II.2A1. |
Composição qualitativa e quantitativa |
|
II.2A2. |
Desenvolvimento de medicamentos |
|
II.2B. |
Descrição do método de fabrico |
|
II.2C. |
Produção e controlo dos materiais de base |
|
II.2C1. |
Substância(s) ativa(s) |
|
II.2C1.1. |
Substâncias ativas constantes das farmacopeias |
|
II.2C1.2. |
Substâncias ativas que não constam de qualquer farmacopeia |
|
II.2C1.3. |
Características físico-químicas suscetíveis de alterar a biodisponibilidade |
|
II.2C2. |
Excipientes |
|
II.2C3. |
Embalagens (recipientes e sistemas de fecho) |
|
II.2C3.1. |
Substância ativa |
|
II.2C3.2. |
Produto acabado |
|
II.2C4. |
Substâncias de origem biológica |
|
II.2D. |
Testes de controlo efetuados nos produtos intermédios isolados durante o processo de fabrico |
|
II.2E. |
Testes de controlo do produto acabado |
|
II.2E1. |
Características gerais do produto acabado |
|
II.2E2. |
Identificação e doseamento da(s) substância(s) ativa(s) |
|
II.2E3. |
Identificação e doseamento dos componentes do(s) excipiente(s) |
|
II.2E4. |
Controlos microbiológicos |
|
II.2E5. |
Uniformidade dos lotes |
|
II.2E6. |
Outros controlos |
|
II.2F. |
Ensaio de estabilidade |
|
II.2F1. |
Substância(s) ativa(s) |
|
II.2F2. |
Produto acabado |
|
II.2G. |
Outras informações |
|
II.3 |
Parte 3: Documentação relativa à segurança (ensaios de segurança e de resíduos) |
|
II.3A. |
Ensaios de segurança |
|
II.3A1. |
Identificação exata do medicamento e da(s) sua(s) substância(s) ativa(s) |
|
II.3A2. |
Farmacologia |
|
II.3A2.1. |
Farmacodinâmica |
|
II.3A2.2. |
Farmacocinética |
|
II.3A3. |
Toxicologia |
|
II.3A4. |
Outros requisitos |
|
II.3A.4.1. |
Estudos especiais |
|
II.3A.4.2. |
Observações no ser humano |
|
II.3A.4.3. |
Desenvolvimento de resistência e risco relacionado para o ser humano |
|
II.3A5. |
Segurança do utilizador |
|
II.3A6. |
Avaliação do risco ambiental |
|
II.3B. |
Ensaios de resíduos |
|
II.3B1. |
Identificação do produto |
|
II.3B2. |
Depleção de resíduos (metabolismo e cinética dos resíduos) |
|
II.3B3. |
Método de análise dos resíduos |
|
II.4. |
Parte 4: Documentação relativa à eficácia (estudos pré-clínicos e ensaios clínicos) |
|
II.4A. |
Estudos pré-clínicos |
|
II.4A1. |
Farmacologia |
|
II.4A.1.1. |
Farmacodinâmica |
|
II.4A.1.2. |
Farmacocinética |
|
II.4A2. |
Desenvolvimento de resistência e risco relacionado para os animais |
|
II.4A3. |
Determinação e confirmação da dose |
|
II.4A4. |
Tolerância nas espécies-alvo |
|
II.4B. |
Ensaio(s) clínico(s) |
|
II.4B1. |
Princípios gerais |
|
II.4B2. |
Documentação |
|
II.4AB2.1. |
Resultados dos estudos pré-clínicos |
|
II.4AB2.2. |
Resultados dos ensaios clínicos |
|
SECÇÃO III |
REQUISITOS APLICÁVEIS AOS MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS BIOLÓGICOS |
|
SECÇÃO IIIa |
REQUISITOS APLICÁVEIS AOS MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS BIOLÓGICOS QUE NÃO CONSTITUAM MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS IMUNOLÓGICOS |
|
IIIa.1. |
Parte 1: Resumo do processo |
|
IIIa.2. |
Parte 2: Documentação relativa à qualidade (informações físico-químicas, biológicas ou microbiológicas) |
|
IIIa.2A. |
Descrição do produto |
|
IIIa.2A1. |
Composição qualitativa e quantitativa |
|
IIIa.2A2. |
Desenvolvimento de medicamentos |
|
IIIa.2A3. |
Caracterização |
|
IIIa.2A3.1. |
Elucidação da estrutura e outras características |
|
IIIa.2A3.2. |
Impurezas |
|
IIIa.2B. |
Descrição do método de fabrico |
|
IIIa.2C. |
Produção e controlo dos materiais de base |
|
IIIa.2C1. |
Materiais de base constantes das farmacopeias |
|
IIIa.2C2. |
Materiais de base que não constam de qualquer farmacopeia |
|
IIIa.2C2.1. |
Materiais de base de origem biológica |
|
IIIa.2C2.2. |
Materiais de base de origem não biológica |
|
IIIa.2D. |
Testes de controlo no decurso do processo de fabrico |
|
IIIa.2E. |
Testes de controlo do produto acabado |
|
IIIa.2E1 |
Especificação do produto acabado |
|
IIIa.2E2 |
Descrição dos métodos e validação dos testes de aprovação |
|
IIIa.2E3. |
Substâncias ou materiais de referência |
|
IIIa.2F. |
Uniformidade dos lotes |
|
IIIa.2F1. |
Substância ativa |
|
IIIa.2F2. |
Produto acabado |
|
IIIa.2G. |
Ensaios de estabilidade |
|
IIIa.2H. |
Outras informações |
|
IIIa.3. |
PARTE 3: Documentação relativa à segurança (ensaios de segurança e de resíduos) |
|
IIIa.3A. |
Ensaios de segurança |
|
IIIa.3A1. |
Identificação exata do medicamento e da(s) sua(s) substância(s) ativa(s): |
|
IIIa.3A2. |
Farmacologia |
|
IIIa.3A2.1. |
Farmacodinâmica |
|
IIIa.3A2.2. |
Farmacocinética |
|
IIIa.3A3. |
Toxicologia |
|
IIIa.3A3.1. |
Toxicidade por dose única |
|
IIIa.3A3.2. |
Toxicidade por dose repetida |
|
IIIa.3A3.3. |
Tolerância nas espécies-alvo |
|
IIIa.3A3.4. |
Toxicidade para a função reprodutora e o desenvolvimento |
|
IIIa.3A3.5. |
Genotoxicidade |
|
IIIa.3A3.6. |
Carcinogenicidade |
|
IIIa.3A3.7. |
Exceções |
|
IIIa.3A4. |
Outros requisitos |
|
IIIa.3A4.1. |
Estudos especiais |
|
IIIa.3A4.2. |
Observações no ser humano |
|
IIIa.3A4.3. |
Desenvolvimento de resistência e risco relacionado para o ser humano |
|
IIIa.3A5. |
Segurança do utilizador |
|
IIIa.3A6. |
Avaliação do risco ambiental |
|
IIIa.3A6.1. |
Avaliação do risco ambiental dos medicamentos veterinários que não contenham nem sejam constituídos por organismos geneticamente modificados |
|
IIIa.3A6.2. |
Avaliação do risco ambiental dos medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados |
|
IIIa.3B. |
Ensaios de resíduos |
|
IIIa.3B1. |
Identificação do produto |
|
IIIa.3B2. |
Depleção de resíduos |
|
IIIa.3B3. |
Método de análise dos resíduos |
|
IIIa.4. |
Parte 4: Documentação relativa à eficácia (estudos pré-clínicos e ensaios clínicos) |
|
IIIa.4A. |
Estudos pré-clínicos |
|
IIIa.4A1. |
Farmacologia |
|
IIIa.4A1.1. |
Farmacodinâmica |
|
IIIa.4A1.2. |
Farmacocinética |
|
IIIa.4A2. |
Desenvolvimento de resistência e risco relacionado para os animais |
|
IIIa.4A3. |
Determinação e confirmação da dose |
|
IIIa.4A4. |
Tolerância nas espécies-alvo |
|
IIIa.4B. |
Ensaios clínicos |
|
IIIa.4B1. |
Princípios gerais |
|
IIIa.4B2. |
Documentação |
|
IIIa.4B2.1. |
Resultados dos estudos pré-clínicos |
|
IIIa.4B2.2. |
Resultados dos ensaios clínicos |
|
SECÇÃO IIIb |
REQUISITOS APLICÁVEIS AOS MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS IMUNOLÓGICOS |
|
IIIb.1. |
Parte 1: Resumo do processo |
|
IIIb.2. |
Parte 2: Documentação relativa à qualidade (informações físico-químicas, biológicas e microbiológicas) |
|
IIIb.2.A. |
Descrição do produto |
|
IIIb.2A1. |
Composição qualitativa e quantitativa |
|
IIIb.2A2. |
Desenvolvimento de medicamentos |
|
IIIb.2B. |
Descrição do método de fabrico |
|
IIIb.2C. |
Produção e controlo dos materiais de base |
|
IIIb.2C1. |
Materiais de base constantes das farmacopeias |
|
IIIb.2C2. |
Materiais de base que não constam de qualquer farmacopeia |
|
IIIb.2C2.1. |
Materiais de base de origem biológica |
|
IIIb.2C2.2. |
Materiais de base de origem não biológica |
|
IIIb.2D. |
Testes de controlo no decurso do processo de fabrico |
|
IIIb.2E. |
Testes de controlo do produto acabado |
|
IIIb.2F. |
Uniformidade dos lotes |
|
IIIb.2G. |
Ensaios de estabilidade |
|
IIIb.2H. |
Outras informações |
|
IIIb.3. |
PARTE 3: Documentação relativa à segurança (ensaios de segurança e de resíduos) |
|
IIIb.3A. |
Requisitos gerais |
|
IIIb.3B. |
Estudos pré-clínicos |
|
IIIb.3C. |
Ensaios clínicos |
|
IIIb.3D. |
Avaliação do risco ambiental |
|
IIIb.3E. |
Avaliação necessária no caso dos medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados |
|
IIIb.3F. |
Ensaios de resíduos a incluir nos estudos pré-clínicos |
|
IIIb.4. |
PARTE 4: Documentação relativa à eficácia (estudos pré-clínicos e ensaios clínicos) |
|
IIIb.4A. |
Requisitos gerais |
|
IIIb.4B. |
Estudos pré-clínicos |
|
IIIb.4C. |
Ensaios clínicos |
|
SECÇÃO IV |
REQUISITOS APLICÁVEIS A PEDIDOS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO ESPECÍFICOS |
|
IV.1. |
Pedidos referentes a medicamentos veterinários genéricos |
|
IV.2. |
Pedidos referentes a medicamentos veterinários híbridos |
|
IV.3. |
Pedidos referentes a medicamentos veterinários que contenham associações de substâncias |
|
IV.4. |
Pedidos com base num consentimento informado |
|
IV.5. |
Pedidos com base em dados bibliográficos |
|
IV.6. |
Pedidos relativos a mercados limitados |
|
IV.7. |
Pedidos em circunstâncias excecionais |
|
SECÇÃO V |
REQUISITOS PARA PEDIDOS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO DE MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS ESPECÍFICOS |
|
V.1. |
Medicamentos veterinários para terapias inovadoras |
|
V.1.1 |
Requisitos gerais |
|
V.1.2. |
Requisitos de qualidade |
|
V.1.3. |
Requisitos de segurança |
|
V.1.4. |
Requisitos de eficácia |
|
V.1.5. |
Requisitos de dados específicos aplicáveis a determinados tipos de medicamentos para terapias inovadoras |
|
V.1.5.1. |
Princípios |
|
V.1.5.2. |
Medicamentos veterinários de terapia genética |
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V.1.5.3. |
Medicamentos veterinários de medicina regenerativa, engenharia de tecidos e terapia celular |
|
V.1.5.4. |
Medicamento veterinário especificamente concebido para a fagoterapia |
|
V.1.5.5. |
Medicamento veterinário resultante das nanotecnologias |
|
V.1.5.6. |
Medicamentos de terapia com ARN antimensageiro e com ARN de interferência |
|
V.2. |
Dossiê principal do antigénio da vacina |
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V.3. |
Dossiê multiestirpes |
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V.4. |
Tecnologia de plataformas de vacinas |
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V.5. |
Medicamentos veterinários homeopáticos autorizados |
SECÇÃO I
PRINCÍPIOS GERAIS E REQUISITOS
I.1. Princípios gerais
I.1.1. A documentação apensa aos pedidos de autorização de introdução no mercado, nos termos dos artigos 8.o e 18.o a 25.o, deve ser apresentada em conformidade com os requisitos constantes do presente anexo e ter em conta os documentos de orientação publicados pela Comissão e os requisitos relativos ao formato eletrónico publicados pela Agência.
I.1.2. Ao constituírem o processo de pedido de autorização de introdução no mercado, os requerentes devem ter igualmente em conta os conhecimentos veterinários mais atualizados e as diretrizes científicas relativas à qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos veterinários, publicadas pela Agência.
I.1.3. No que respeita aos medicamentos veterinários, são aplicáveis às partes relevantes do processo todas as monografias pertinentes da Farmacopeia Europeia, incluindo as monografias gerais e os capítulos gerais.
I.1.4. Os processos de fabrico da(s) substância(s) ativa(s) e do produto acabado devem respeitar as boas práticas de fabrico (BPF).
I.1.5. Dos pedidos devem constar todas as informações relevantes para a avaliação do medicamento veterinário em questão, independentemente de lhe serem ou não favoráveis. Devem nomeadamente ser fornecidos todos os elementos pertinentes respeitantes a qualquer estudo ou ensaio incompleto ou interrompido relativo ao medicamento veterinário.
I.1.6. Os estudos farmacológicos, toxicológicos, de resíduos e pré-clínicos devem ser realizados em conformidade com as disposições relativas às boas práticas de laboratório (BPL) estabelecidas nas Diretivas 2004/10/CE ( 14 ) e 2004/9/CE ( 15 ) do Parlamento Europeu e do Conselho.
I.1.7. Todas as experiências com animais devem decorrer em conformidade com os princípios estabelecidos na Diretiva 2010/63/UE, não obstante o local de realização das experiências.
I.1.8. O processo deve conter, num documento separado, a avaliação do risco ambiental associado à libertação de medicamentos veterinários que contenham ou sejam compostos por organismos geneticamente modificados (OGM) na aceção do artigo 2.o da Diretiva 2001/18/CE. A informação deve ser apresentada de acordo com o disposto na Diretiva 2001/18/CE, tendo em conta as orientações publicadas pela Comissão.
I.1.9. O requerente deve confirmar, na parte 1 do processo de pedido de autorização de introdução no mercado, que todos os dados apresentados referentes à qualidade, segurança e eficácia do medicamento veterinário, incluindo os dados publicamente disponíveis, não estão sujeitos a proteção da documentação técnica.
I.2. Requisitos relativos à composição do processo
Qualquer processo de pedido de autorização de introdução no mercado de um medicamento veterinário deve ser composto pelas seguintes partes:
I.2.1. Parte 1: Resumo do processo
A parte 1 deve incluir as informações administrativas descritas no anexo I, do seguinte modo:
Parte 1A: pontos 1 a 4 e 6.1 a 6.4;
Parte 1B: ponto 5;
Parte 1C: ponto 6.5.
No que diz respeito à parte 1B, ponto 5.1, em articulação com o artigo 35.o, n.o 1, alínea l), um pedido que proponha a classificação de um medicamento veterinário como «não sujeito a receita médico-veterinária» deve incluir uma análise crítica das características do medicamento, a fim de justificar a adequação dessa classificação tendo em conta a segurança dos animais visados e não visados, a saúde pública e a segurança ambiental, tal como descrito nos critérios estabelecidos no artigo 34.o, n.o 3, alíneas a) a g).
Os relatórios críticos de peritos devem ser elaborados tomando em conta o estado dos conhecimentos científicos aquando da apresentação do pedido. Devem conter uma avaliação dos vários testes e ensaios que constituem o processo de autorização de introdução no mercado e abordar todos os aspetos pertinentes para a avaliação da qualidade, segurança e eficácia do medicamento veterinário. Devem igualmente expor circunstanciadamente os resultados dos testes e ensaios apresentados, bem como referências bibliográficas precisas. Devem ser fornecidas cópias das referências bibliográficas citadas.
Os relatórios críticos de peritos devem ser assinados e datados pelo respetivo autor e conter em anexo informação sobre as habilitações, formação e experiência profissional do autor. Deve ser declarada a relação profissional entre o autor e o requerente.
Os relatórios críticos de peritos e os respetivos apêndices devem conter referências claras à informação incluída na documentação técnica.
Se a parte 2 for apresentada sob a forma de Documento Técnico Comum (DTC), deve utilizar-se o resumo geral da qualidade para o relatório crítico de peritos sobre a qualidade.
No que respeita às partes 3 e 4, o relatório crítico de peritos deve incluir igualmente um resumo, em forma tabelar, de toda a documentação técnica e dos dados pertinentes apresentados.
I.2.2. Parte 2: Documentação relativa à qualidade (informações físico-químicas, biológicas ou microbiológicas)
(1) Os dados (físico-químicos, biológicos ou microbiológicos) referentes à qualidade farmacêutica a apresentar relativamente à(s) substância(s) ativa(s) e ao medicamento veterinário acabado devem incluir informações sobre o processo de fabrico, a caracterização e as propriedades, os procedimentos e requisitos de controlo da qualidade, a estabilidade, bem como uma descrição da composição, do desenvolvimento e da apresentação do medicamento veterinário.
(2) São aplicáveis todas as monografias, incluindo as monografias específicas, as monografias gerais e os capítulos gerais da Farmacopeia Europeia. No que respeita aos medicamentos veterinários imunológicos, são aplicáveis todas as monografias, incluindo as monografias específicas, as monografias gerais e os capítulos gerais da Farmacopeia Europeia, salvo justificação em contrário. Caso não exista na Farmacopeia Europeia uma monografia, pode aplicar-se a monografia da farmacopeia de um Estado-Membro. Caso uma substância não se encontre descrita nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um Estado-Membro, poderá ser aceite a observância da monografia constante da farmacopeia de um país terceiro, se a respetiva conformidade for demonstrada; nesse caso, o requerente deve apresentar uma cópia da monografia, bem como, se adequado, a respetiva tradução. Devem ser apresentados dados que comprovem a adequação da monografia no que respeita ao controlo da qualidade da substância.
(3) Caso se utilizem testes que não constem da farmacopeia, a utilização desses testes deve ser justificada mediante a demonstração de que os materiais, caso fossem testados em conformidade com a farmacopeia, cumpririam os requisitos de qualidade da monografia da farmacopeia pertinente.
(4) Os procedimentos de ensaio para a análise e o controlo da qualidade devem ter em conta as diretrizes e os requisitos estabelecidos. Devem ser fornecidos os resultados dos estudos de validação. Todos os procedimentos de ensaio devem ser descritos com o pormenor necessário para que sejam reprodutíveis em testes de controlo efetuados a pedido da autoridade competente e para que possam ser devidamente avaliados pela autoridade competente. Quaisquer instrumentos ou equipamentos especiais suscetíveis de serem utilizados devem ser adequadamente descritos, podendo esta descrição ser acompanhada por diagramas, se relevante. As fórmulas dos reagentes laboratoriais devem, se necessário, ser acompanhadas do respetivo método de preparação. No que respeita aos procedimentos de ensaio constantes da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um Estado-Membro, a referida descrição poderá ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopeia em questão.
(5) Quando disponível, deve ser utilizado material de referência químico e biológico da Farmacopeia Europeia. Se forem utilizadas outras preparações e substâncias de referência, estas devem ser identificadas e descritas em pormenor.
(6) Os dados (físico-químicos, biológicos ou microbiológicos) referentes à qualidade farmacêutica da substância ativa e/ou do produto acabado podem ser incluídos no processo sob a forma de Documento Técnico Comum (DTC).
(7) No que respeita aos medicamentos veterinários biológicos, incluindo os imunológicos, devem ser incluídas no processo informações sobre os solventes necessários para a preparação do produto final. Um medicamento veterinário biológico é considerado um só produto mesmo quando seja necessário mais de um solvente a fim de obter preparações diferentes do produto final, que podem destinar-se a vias ou modos de administração diferentes. Os solventes fornecidos com medicamentos veterinários biológicos podem ser embalados juntamente com o recipiente da substância ativa ou separadamente.
(8) Em conformidade com a Diretiva 2010/63/UE e a Convenção Europeia sobre a Proteção dos Animais Vertebrados Utilizados para Fins Experimentais ou Outros Fins Científicos, os ensaios devem ser realizados de modo a utilizarem o menor número possível de animais e causarem o mínimo de dor, sofrimento, angústia ou lesões permanentes. Se disponível, deve ser utilizado um teste in vitro alternativo se tal conduzir à substituição ou redução da utilização de animais ou à redução do sofrimento.
I.2.3. Parte 3: Documentação relativa à segurança (ensaios de segurança e de resíduos)
(1) O processo relativo aos estudos de segurança deve incluir:
Uma síntese dos ensaios realizados em conformidade com a presente parte, bem como referências bibliográficas pormenorizadas que contenham uma análise objetiva de todos os resultados obtidos. Deve ser indicada e justificada a eventual omissão de quaisquer dos testes ou ensaios enumerados, bem como a eventual inclusão de um tipo de estudo alternativo;
Uma declaração de conformidade com as boas práticas de laboratório para os estudos pré-clínicos, se aplicável, juntamente com uma análise do possível contributo que qualquer estudo não BPL possa oferecer no âmbito da avaliação global dos riscos, bem como uma justificação do estatuto «não BPL».
(2) O processo deve incluir os seguintes elementos:
Um índice de todos os estudos e ensaios incluídos no processo;
A justificação da eventual omissão de qualquer tipo de estudo e ensaio;
A fundamentação da eventual inclusão de um tipo de estudo ou ensaio alternativo;
Uma análise do possível contributo que eventuais estudos ou ensaios não BPL possam oferecer no âmbito da avaliação global dos riscos, bem como a justificação do estatuto «não BPL».
I.2.4. Parte 4: Documentação relativa à eficácia (estudos pré-clínicos e ensaios clínicos)
(1) O processo relativo à eficácia deve incluir toda a documentação pré-clínica e clínica, independentemente de ser ou não favorável ao medicamento veterinário, para permitir uma avaliação global objetiva da relação benefício/risco do produto.
(2) O processo relativo aos estudos de eficácia deve incluir:
Uma síntese dos ensaios realizados em conformidade com a presente parte, bem como referências bibliográficas pormenorizadas que contenham uma análise objetiva de todos os resultados obtidos. Deve ser indicada e justificada a eventual omissão de quaisquer dos testes ou ensaios enumerados, bem como a eventual inclusão de um tipo de estudo alternativo;
Uma declaração de conformidade com as boas práticas de laboratório para os estudos pré-clínicos, se aplicável, juntamente com uma análise do possível contributo que qualquer estudo não BPL possa oferecer no âmbito da avaliação global dos riscos, bem como uma justificação do estatuto «não BPL».
(3) O processo deve incluir os seguintes elementos:
Um índice de todos os estudos incluídos no processo;
A justificação da eventual omissão de qualquer tipo de estudo;
A fundamentação da eventual inclusão de um tipo de estudo alternativo.
(4) O objetivo dos ensaios descritos na presente parte é demonstrar a eficácia do medicamento veterinário. Todas as afirmações do requerente respeitantes às propriedades, aos efeitos e à utilização do medicamento devem ser integralmente fundamentadas através dos resultados de ensaios específicos incluídos no pedido de autorização de introdução no mercado.
(5) Todos os ensaios de eficácia devem ser efetuados em conformidade com um protocolo de ensaio pormenorizado devidamente analisado, estabelecido por escrito antes do início do ensaio. O bem-estar dos animais submetidos ao ensaio deve ser objeto de controlo veterinário e inteiramente analisado aquando da elaboração do protocolo de ensaio e durante todo o período de duração do ensaio.
(6) Salvo justificação em contrário, os ensaios clínicos (ensaios de campo) devem ser realizados em conformidade com princípios estabelecidos de boa prática clínica.
(7) Antes do início de um ensaio de campo, é necessário obter e documentar o consentimento informado do proprietário dos animais. Em especial, este deve ser informado por escrito sobre as consequências da participação no ensaio no que respeita ao destino subsequente dos animais tratados, ou à obtenção de géneros alimentícios a partir desses animais.
I.2.5. Requisitos pormenorizados aplicáveis aos diferentes tipos de medicamentos veterinários ou processos de autorização de introdução no mercado
(1) As secções seguintes do presente anexo descrevem os requisitos pormenorizados aplicáveis aos diferentes tipos de medicamentos veterinários ou a tipos específicos de processos de autorização de introdução no mercado:
A secção II descreve os requisitos normalizados aplicáveis aos pedidos relativos a medicamentos veterinários que não constituam medicamentos biológicos;
A secção III descreve os requisitos normalizados aplicáveis aos pedidos relativos a medicamentos veterinários biológicos:
a secção IIIa descreve os requisitos normalizados aplicáveis aos pedidos relativos a medicamentos veterinários biológicos que não constituam medicamentos veterinários imunológicos,
a secção IIIb descreve os requisitos normalizados aplicáveis aos pedidos relativos a medicamentos veterinários imunológicos;
A secção IV descreve os requisitos aplicáveis a tipos específicos de processos de autorização de introdução no mercado;
A secção V descreve os requisitos aplicáveis a determinados tipos de medicamentos veterinários.
SECÇÃO II
REQUISITOS APLICÁVEIS AOS MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS QUE NÃO CONSTITUAM MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS BIOLÓGICOS
Os requisitos pormenorizados na presente secção são aplicáveis aos medicamentos veterinários que não constituam medicamentos veterinários biológicos, salvo disposição em contrário na secção IV.
II.1. PARTE 1: Resumo do processo
Consultar a secção I.
II.2. PARTE 2: Documentação relativa à qualidade (informações físico-químicas, biológicas ou microbiológicas)
II.2A. Descrição do produto
II.2A1. Composição qualitativa e quantitativa
(1) Entende-se por «composição qualitativa», no que respeita aos componentes do medicamento, a designação ou descrição de:
Substância(s) ativa(s);
Excipientes, componentes dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo os corantes, conservantes, adjuvantes, estabilizantes, espessantes, emulsionantes, corretivos do paladar e aromatizantes;
Outros componentes destinados a ser ingeridos ou administrados ao animal que fazem parte do revestimento externo dos medicamentos veterinários, como cápsulas, cápsulas de gelatina e dispositivos intrarruminais, por exemplo;
Quaisquer dados pertinentes relativos ao acondicionamento primário, ao acondicionamento secundário (se for o caso) e ao respetivo modo de fecho, caso aplicável, bem como elementos sobre os dispositivos por intermédio dos quais o medicamento veterinário será utilizado ou administrado e que serão fornecidos com o medicamento.
(2) Entende-se por «terminologia habitual», a utilizar na descrição dos componentes de medicamentos veterinários, sem prejuízo da aplicação de outras disposições do artigo 8.o:
No que respeita às substâncias constantes da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, da farmacopeia nacional de um dos Estados-Membros, a denominação principal constante do título da respetiva monografia, com indicação da farmacopeia em questão;
No que respeita a outras substâncias, a denominação comum internacional (DCI) recomendada pela Organização Mundial da Saúde (OMS), que pode ser acompanhada por uma outra denominação comum, ou, caso não exista, a denominação científica exata;
Os componentes que não disponham de denominação comum internacional nem de denominação científica exata devem ser descritos através de uma menção da origem e do modo como foram preparados, complementada, se necessário, por outros elementos relevantes;
No que respeita às matérias corantes, a designação através do código «E» que lhes foi atribuído pela Diretiva 2009/35/CE do Parlamento Europeu e do Conselho.
(3) A fim de especificar a «composição quantitativa» de todas as substâncias ativas e excipientes dos medicamentos veterinários, importa, dependendo da forma farmacêutica em questão, especificar a massa ou o número de unidades de atividade biológica de cada substância ativa e excipiente por unidade de dose ou por unidade de massa ou volume.
(4) Especificar-se-ão unidades de atividade biológica no que respeita às substâncias que não possam ser definidas quimicamente. Caso se encontre definida, deve ser utilizada a unidade internacional de atividade biológica. Caso não esteja definida uma unidade internacional, as unidades de atividade biológica devem ser expressas por forma que veiculem informação inequívoca sobre a atividade das substâncias, utilizando, se aplicável, unidades da Farmacopeia Europeia.
(5) Há que acrescentar à composição quantitativa:
No que respeita às preparações de dose única: a massa ou unidades de atividade biológica de cada substância ativa contidas no recipiente unitário, atendendo ao volume utilizável do medicamento, se aplicável após reconstituição;
No que respeita aos medicamentos veterinários administrados em gotas: a massa ou unidades de atividade biológica de cada substância ativa contidas em cada gota ou no número de gotas correspondente a um mililitro ou a um grama da preparação;
No que respeita às formas farmacêuticas que envolvam medidas: a massa ou unidades de atividade biológica de cada substância ativa por medida.
(6) As substâncias ativas presentes sob a forma de compostos ou derivados devem ser descritas quantitativamente através da respetiva massa total e, se necessário ou pertinente, através da massa das frações ativas da molécula.
(7) No caso dos medicamentos veterinários com uma substância ativa que é objeto de um pedido de autorização de introdução no mercado na União pela primeira vez, a declaração quantitativa de uma substância ativa que seja um sal ou um hidrato deve ser sistematicamente expressa em termos da massa da fração ou frações ativas da molécula. A composição quantitativa de todos os medicamentos veterinários autorizados subsequentemente nos Estados-Membros deve ser declarada da mesma forma para a mesma substância ativa.
II.2A2. Desenvolvimento de medicamentos
(1) Deve ser apresentada uma justificação no que respeita à escolha da composição, dos componentes e da embalagem, bem como à função prevista dos excipientes no produto acabado e ao método de fabrico do produto acabado, incluindo justificação da seleção do método e pormenores dos processos de esterilização e/ou de assepsia utilizados. Esta justificação deve ser apoiada por dados científicos no domínio do desenvolvimento de medicamentos. Deve ser indicada e justificada qualquer hiperdosagem no fabrico. Deve demonstrar-se que as características microbiológicas (pureza microbiológica e atividade antimicrobiana) e as instruções de utilização são adequadas para a utilização prevista do medicamento veterinário, tal como especificada no processo de pedido de autorização de introdução no mercado.
(2) Deve ser apresentado um estudo da interação entre o produto acabado e o acondicionamento primário, caso se considere possível uma tal interação, especialmente no que respeita às preparações injetáveis.
(3) As dimensões das embalagens propostas devem ser justificadas em função da via de administração proposta, da posologia e das espécies-alvo, em especial no caso das substâncias (ativas) antimicrobianas.
(4) Se for fornecido um dispositivo de medição de doses com o produto acabado, deve ser demonstrada a exatidão da(s) dose(s).
(5) Quando se recomenda a utilização de um teste complementar com o produto acabado (por exemplo, um teste de diagnóstico), devem ser fornecidas informações relevantes sobre o teste.
(6) No que respeita aos medicamentos veterinários destinados a ser incorporados em alimentos para animais, devem ser fornecidas informações sobre taxas de inclusão, instruções de incorporação, homogeneidade nos alimentos para animais e compatibilidade/alimentos adequados.
II.2B. Descrição do método de fabrico
(1) A descrição do método de fabrico que acompanha o pedido de autorização de introdução no mercado, por força do artigo 8.o, deve oferecer uma sinopse adequada da natureza das operações efetuadas.
(2) Para esse efeito deve incluir, no mínimo:
A fórmula real de fabrico para a(s) dimensão(ões) comercial(ais) proposta(s) do lote e os elementos quantitativos sobre todas as substâncias utilizadas. Devem ser indicadas as substâncias suscetíveis de desaparecer durante o fabrico; deve ser indicada qualquer eventual hiperdosagem;
Descrição das várias fases de fabrico com informações sobre as condições de funcionamento do processo, acompanhada de um fluxograma do processo;
No caso de fabrico contínuo, todas as informações sobre as medidas adotadas para garantir a homogeneidade do produto acabado. Devem ser fornecidas informações sobre a forma como um lote é definido (por exemplo, expresso em termos de período de tempo ou quantidade de produto, ou eventualmente sob a forma de intervalos entre dois valores);
Uma lista dos controlos durante o fabrico, incluindo a fase de fabrico em que são realizados e os critérios de aceitabilidade;
Estudos experimentais de validação do processo de fabrico e, se for o caso, um plano de validação do processo para os lotes à escala de produção;
No que respeita aos produtos esterilizados, caso sejam utilizadas condições de esterilização que não constem das farmacopeias, informações sobre os processos de esterilização e/ou de assepsia utilizados.
II.2C. Produção e controlo dos materiais de base
(1) Para efeitos do presente ponto, entende-se por «materiais de base» as substâncias ativas, os excipientes e as embalagens (acondicionamento primário com o seu sistema de fecho e, se aplicável, acondicionamento secundário e qualquer dispositivo de medição de doses fornecido com o medicamento veterinário).
(2) O processo deve incluir as especificações e informações sobre os testes a efetuar com vista ao controlo da qualidade de todos os lotes de materiais de base.
(3) Os testes de rotina dos materiais de base devem ser efetuados do mesmo modo que o indicado no processo.
(4) Caso a Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde tenha emitido um certificado de conformidade para um material de base, substância ativa ou excipiente, esse certificado constituirá a referência à monografia pertinente da Farmacopeia Europeia.
(5) Se for feita referência a um certificado de conformidade, o fabricante garantirá por escrito ao requerente que o processo de fabrico não foi modificado desde a concessão do certificado de conformidade pela Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde. Se o campo «box of access» (caixa de acesso) do certificado estiver preenchido e assinado, o requisito é considerado preenchido sem necessidade de garantias adicionais.
(6) Devem ser apresentados certificados de análise dos materiais de base, a fim de demonstrar o cumprimento da especificação definida.
II.2C1. Substância(s) ativa(s)
(1) Os dados exigidos devem ser apresentados de uma das três formas descritas nos n.os 2 a 4.
(2) Devem ser apresentadas as seguintes informações:
Informações sobre a identidade, a estrutura e uma lista das propriedades físico-químicas e outras propriedades relevantes da substância ativa, em especial as propriedades físico-químicas suscetíveis de afetar a segurança e a eficácia da substância ativa. Quando pertinente, os dados relativos à estrutura molecular devem incluir a sequência esquemática de aminoácidos e a massa molecular relativa;
Informações sobre o processo de fabrico, com uma descrição do processo de fabrico da substância ativa que representa o compromisso do requerente em fabricar a substância ativa. Devem indicar-se todas as matérias necessárias para fabricar a(s) substância(s) ativa(s), identificando em que fase do processo é utilizada cada matéria. Devem ser fornecidas informações sobre a qualidade e o controlo dessas matérias, bem como informações que demonstrem que as matérias satisfazem os padrões adequados para o uso a que se destinam;
Informações sobre o controlo da qualidade, com indicação dos testes (incluindo critérios de aceitabilidade) realizados em cada fase crítica, informação sobre a qualidade e o controlo dos produtos intermédios e indicação dos estudos de validação e/ou avaliação do processo, conforme adequado. Estas informações devem conter também dados de validação dos métodos analíticos aplicados à substância ativa, se for o caso;
Informações sobre impurezas, com indicação das impurezas previsíveis, bem como dos níveis e da natureza das impurezas observadas. Estas informações devem também conter informação sobre a segurança das impurezas, se pertinente.
(3) Dossiê principal da substância ativa
No caso de uma substância ativa não biológica, o requerente pode tomar medidas para que as informações relativas à substância ativa no n.o 2 sejam enviadas diretamente às autoridades competentes pelo fabricante dessa mesma substância, sob a forma de um «dossiê principal da substância ativa» (Active Substance Master File). Neste caso, o fabricante da substância ativa deve fornecer ao requerente todos os dados (parte do dossiê principal da substância ativa a cargo do requerente) eventualmente necessários para que este se responsabilize pelo medicamento veterinário. O processo do medicamento deve incluir uma cópia dos dados fornecidos pelo fabricante da substância ativa ao requerente. O fabricante da substância ativa deve confirmar por escrito ao requerente que assegurará a homogeneidade dos lotes e que não alterará nem o processo de fabrico nem as especificações sem o informar.
(4) Certificado de conformidade emitido pela Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde
Deve ser fornecido o certificado de conformidade e quaisquer dados adicionais relevantes para a forma farmacêutica não abrangidos pelo certificado de conformidade.
II.2C1.1. Substâncias ativas constantes das farmacopeias
(1) Considera-se satisfeito o artigo 8.o caso as substâncias ativas preencham os requisitos da Farmacopeia Europeia ou, na ausência de uma monografia da Farmacopeia Europeia, da farmacopeia de um dos Estados-Membros. Neste caso, a descrição dos métodos e procedimentos de análise pode ser substituída em cada secção relevante por uma referência adequada à farmacopeia em questão.
(2) Caso a especificação constante de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou de uma farmacopeia nacional de um Estado-Membro não seja suficiente para garantir a qualidade da substância, as autoridades competentes podem pedir especificações mais adequadas ao requerente, incluindo critérios de aceitabilidade aplicáveis a impurezas específicas, com procedimentos de ensaio validados.
(3) As autoridades competentes devem informar as autoridades responsáveis pela farmacopeia em causa. O titular da autorização de introdução no mercado deve fornecer às autoridades responsáveis por essa farmacopeia os elementos sobre a alegada insuficiência e as especificações adicionais aplicadas.
II.2C1.2. Substâncias ativas que não constam de qualquer farmacopeia
(1) As substâncias ativas que não constem de qualquer farmacopeia devem ser descritas numa monografia que abranja os seguintes pontos:
Denominação do componente, em conformidade com o disposto na parte II.2A1, ponto 2, a que há que acrescentar outras designações comerciais ou científicas;
Definição da substância, em forma análoga à utilizada na Farmacopeia Europeia, acompanhada de quaisquer dados explicativos eventualmente necessários, nomeadamente os relativos à estrutura molecular. No que respeita às substâncias que apenas possam ser descritas através do respetivo método de fabrico, a descrição deve ser suficientemente pormenorizada para que caracterize uma substância constante em termos quer da sua composição quer dos seus efeitos;
Métodos de identificação, descritos através quer de todas as técnicas utilizadas na produção da substância quer dos testes que se devem efetuar por rotina;
Testes de pureza, descritos para cada uma das impurezas previsíveis, nomeadamente as suscetíveis de provocar efeitos nocivos e, se necessário, as que, atendendo à associação de substâncias a que o pedido se refere, possam afetar negativamente a estabilidade do medicamento ou distorcer os resultados analíticos;
Descrição dos testes e critérios de aceitabilidade aplicados a fim de controlar os parâmetros relevantes para o produto acabado, como, por exemplo, a esterilidade, e validação dos métodos, se pertinente;
No que respeita às substâncias complexas de origem vegetal ou animal, importa distinguir entre situações em que múltiplos efeitos farmacológicos tornem necessário o controlo químico, físico ou biológico dos principais componentes e situações que envolvam substâncias com um ou mais grupos de princípios com atividade análoga para os quais seja aceitável um método global de ensaio.
(2) Os dados fornecidos devem demonstrar que o conjunto de procedimentos de ensaio proposto é suficiente para controlar a qualidade da substância ativa a partir da fonte definida.
II.2C1.3. Características físico-químicas suscetíveis de alterar a biodisponibilidade
A descrição geral das substâncias ativas deve abranger os dados que se seguem, relativos às substâncias ativas, caso determinem a biodisponibilidade do medicamento veterinário:
Forma cristalina e solubilidade;
Dimensão das partículas;
Estado de hidratação;
Coeficiente de partição óleo/água;
Valores pK/pH.
As alíneas a) a c) não se aplicam às substâncias utilizadas unicamente em solução.
II.2C2. Excipientes
(1) Considera-se satisfeito o artigo 8.o caso os excipientes preencham os requisitos da Farmacopeia Europeia ou, na ausência de uma monografia da Farmacopeia Europeia, da farmacopeia de um dos Estados-Membros. Nesse caso, a descrição dos métodos e procedimentos de análise pode ser substituída em cada secção relevante por uma referência adequada à farmacopeia em questão. Os requisitos da monografia podem ser completados, se for o caso, por testes adicionais destinados a controlar parâmetros como a dimensão das partículas, a esterilidade e/ou os solventes residuais.
(2) Quando não exista uma monografia de uma farmacopeia, deve ser proposta e fundamentada uma especificação. Devem cumprir-se os requisitos aplicáveis às especificações das substâncias ativas indicados na parte II.2C1.2, n.o 1, alíneas a) a e). É necessário descrever os métodos propostos e apresentar a respetiva validação.
(3) Deve ser apresentada uma declaração para confirmar que as matérias corantes destinadas a medicamentos veterinários cumprem os requisitos da Diretiva 2009/35/CE do Parlamento Europeu e do Conselho ( 16 ), exceto quando o pedido de autorização de introdução no mercado diga respeito a determinados medicamentos veterinários para aplicação tópica, tais como coleiras medicamentosas e marcas auriculares.
(4) Deve ser apresentada uma declaração para confirmar que as matérias corantes utilizadas obedecem aos critérios de pureza estabelecidos no Regulamento (UE) n.o 231/2012 da Comissão ( 17 ).
(5) Para excipientes novos, ou seja, excipientes utilizados pela primeira vez na União num medicamento veterinário ou através de uma nova via de administração, devem ser fornecidos dados pormenorizados sobre o fabrico, a caracterização e os controlos, com referências a dados de segurança que os apoiem, tanto clínicos como não clínicos. No que respeita às matérias corantes, as declarações de conformidade referidas nos n.os 3 e 4 devem ser consideradas suficientes.
II.2C3. Embalagens (recipientes e sistemas de fecho)
II.2C3.1. Substância ativa
(1) Devem ser fornecidas informações sobre o recipiente da substância ativa e o seu sistema de fecho, nomeadamente a identificação de cada material de acondicionamento primário e as respetivas especificações. O nível de informação necessário é função do estado físico (líquido, sólido) da substância ativa.
(2) Caso seja apresentado um certificado de conformidade para a substância ativa proveniente da fonte proposta que especifique o recipiente e sistema de fecho, as informações pormenorizadas sobre o recipiente e sistema de fecho da substância ativa proveniente dessa fonte podem ser substituídas por uma referência ao certificado de conformidade válido.
(3) Caso seja apresentado um dossiê principal da substância ativa proveniente da fonte proposta que especifique o recipiente e sistema de fecho, as informações pormenorizadas sobre o recipiente e sistema de fecho da substância ativa proveniente dessa fonte podem ser substituídas por uma referência ao dossiê principal da substância ativa.
II.2C3.2. Produto acabado
(1) Devem ser fornecidas informações sobre o recipiente do produto acabado e o seu sistema de fecho e qualquer dispositivo, incluindo a identificação de cada material de acondicionamento primário e as respetivas especificações. O nível de informação necessário é determinado pela via de administração do medicamento veterinário e pelo estado físico (líquido, sólido) da posologia.
(2) Na ausência de monografias de farmacopeias, deve ser proposta e fundamentada uma especificação para o material de acondicionamento.
(3) No que respeita aos materiais de acondicionamento utilizados pela primeira vez na União e que entrem em contacto com o medicamento, é necessário fornecer informações sobre a sua composição, fabrico e segurança.
II.2C4. Substâncias de origem biológica
(1) Devem ser fornecidas informações sobre a fonte, o processamento, a caracterização e o controlo de todas as matérias de origem biológica (humanas, animais, à base de plantas ou de microrganismos) utilizadas no fabrico dos medicamentos veterinários, incluindo dados de segurança viral, em conformidade com as diretrizes pertinentes.
(2) Deve ser fornecida documentação que demonstre que as matérias provenientes de espécies animais relevantes em termos de transmissão de encefalopatias espongiformes transmissíveis (EET) cumprem o disposto na Norma Orientadora sobre a minimização do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos para uso humano e veterinário, bem como na monografia correspondente da Farmacopeia Europeia. Para demonstrar a observância dessas disposições, podem ser utilizados certificados de conformidade emitidos pela Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde.
II.2D. Testes de controlo efetuados nos produtos intermédios isolados durante o processo de fabrico
(1) Para efeitos da presente secção, entende-se por «produto intermédio isolado» o material parcialmente transformado que pode ser armazenado durante um período de tempo definido e que será submetido a outras fases de transformação antes de se tornar no produto acabado.
(2) Deve ser estabelecida uma especificação para cada produto intermédio e os métodos analíticos devem ser descritos e validados, se aplicável.
(3) Devem ser fornecidas informações sobre o acondicionamento primário do produto intermédio, se forem diferentes das do produto acabado.
(4) Há que definir um prazo de validade e as condições de conservação do produto intermédio com base nos dados resultantes de estudos de estabilidade.
II.2E. Testes de controlo do produto acabado
(1) Para efeitos do controlo do produto acabado, entende-se por lote de um produto acabado o conjunto de todas as unidades de uma dada forma farmacêutica preparadas a partir de uma mesma quantidade inicial de material e submetidas à mesma série de operações de fabrico e/ou esterilização. Caso se trate de um processo de fabrico contínuo, a dimensão do lote pode ser expressa em termos de período de tempo ou quantidade de produto, podendo ser expressa em intervalos.
(2) Devem indicar-se os testes efetuados no produto acabado. A especificação proposta deve ser fundamentada. Deve indicar-se a frequência dos testes não efetuados por rotina, com a respetiva justificação. Há que indicar os critérios de aceitabilidade para a aprovação.
(3) O processo deve incluir informações relativas aos testes de controlo do produto acabado efetuados quando da aprovação e respetiva validação. Os testes devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem.
(4) Caso se utilizem métodos de ensaio e critérios de aceitabilidade não especificados nas monografias pertinentes e nos capítulos gerais da Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um Estado-Membro, tal deve ser justificado mediante a comprovação de que o produto acabado, caso fosse ensaiado em conformidade com as referidas monografias, observaria os requisitos de qualidade da referida farmacopeia no que respeita à forma farmacêutica em questão.
II.2E1. Características gerais do produto acabado
(1) Os testes do produto acabado devem incluir sempre determinados testes das características gerais de um produto. Estes testes, caso aplicável, abrangem a verificação das massas/volumes médios e dos desvios máximos, testes mecânicos e físicos, o aspeto visual e as características físicas, como o pH ou a dimensão das partículas. O requerente deve indicar, para cada uma destas características, normas e critérios de aceitabilidade.
(2) Caso não figurem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um Estado-Membro, as condições dos testes, o equipamento/aparelhagem e as normas utilizadas devem ser descritos pormenorizadamente; deve proceder-se do mesmo modo caso não sejam aplicáveis os métodos prescritos nas referidas farmacopeias.
II.2E2. Identificação e doseamento da(s) substância(s) ativa(s)
(1) A identificação e o doseamento da(s) substância(s) ativa(s) devem efetuar-se quer numa amostra representativa do lote de produção, quer num dado número de unidades de dose analisadas separadamente.
(2) Salvo justificação adequada, o desvio máximo aceitável para o teor de substância ativa no produto acabado não deve exceder ± 5 % aquando do fabrico.
(3) Em determinados casos que envolvam misturas extraordinariamente complexas e em que o doseamento de substâncias ativas presentes em grande número ou em quantidades extremamente reduzidas careça de análises delicadas e dificilmente executáveis em cada lote de produção, pode omitir-se o doseamento de uma ou mais substâncias ativas no produto acabado, sob condição expressa de tais doseamentos se efetuarem nas fases intermédias do processo de produção. Essa técnica simplificada não se aplica à caracterização das substâncias em causa. Deve ser suplementada por um método de avaliação quantitativa que permita a verificação por parte da autoridade competente da conformidade do medicamento com a respetiva especificação após a sua introdução no mercado.
(4) Caso os métodos físico-químicos não proporcionem informação adequada sobre a qualidade do produto, é obrigatório o ensaio da atividade biológica in vivo ou in vitro. O referido ensaio deve, sempre que possível, envolver materiais de referência e análises estatísticas que permitam calcular limites de confiança. Caso não se possam efetuar no produto acabado, estes testes podem ser executados numa fase intermédia e tão tardia quanto possível do processo do fabrico.
(5) Devem ser especificados os níveis máximos aceitáveis de produtos de degradação individuais e totais imediatamente após o fabrico. Deve ser apresentada a fundamentação para a inclusão ou exclusão de produtos de degradação no caderno de especificações.
II.2E3. Identificação e doseamento dos componentes do(s) excipiente(s)
Deve obrigatoriamente efetuar-se um teste de identificação e um teste dos limites superior e inferior de cada conservante que iniba o crescimento de microorganismos e de qualquer excipiente que possa afetar a biodisponibilidade da substância ativa, a menos que a biodisponibilidade seja comprovada através de outros testes adequados. Deve obrigatoriamente efetuar-se um teste de identificação e um teste do limite superior de qualquer antioxidante e excipiente suscetíveis de prejudicar funções fisiológicas, bem como um teste dos limites mínimos dos antioxidantes quando da aprovação.
II.2E4. Controlos microbiológicos
Os dados analíticos devem incluir informações relativas aos testes microbiológicos, como os de esterilidade e endotoxinas bacterianas, caso tais testes devam ser efetuados por rotina, a fim de verificar a qualidade do produto.
II.2E5. Uniformidade dos lotes
Por forma a garantir a uniformidade dos vários lotes em termos de qualidade e para demonstrar a conformidade com as especificações, devem ser fornecidos dados dos lotes com os resultados de todos os testes realizados em geral em [3] lotes fabricados nos locais de fabrico propostos, de acordo com o processo de produção descrito.
II.2E6. Outros controlos
É necessário controlar quaisquer outros testes considerados necessários para confirmar a qualidade do medicamento.
II.2F. Ensaio de estabilidade
II.2F1. Substância(s) ativa(s)
(1) É necessário definir um período de reensaio e as condições de conservação da substância ativa, exceto se o fabricante do produto acabado proceder a um reensaio completo dessa substância imediatamente antes da sua utilização no fabrico do produto acabado.
(2) Devem ser apresentados dados de estabilidade que fundamentem o modo como a qualidade de uma substância ativa varia ao longo do tempo, sob a influência de uma variedade de fatores ambientais, e que fundamentem o período de reensaio definido e as condições de conservação especificadas, se aplicável. Devem indicar-se os tipos de estudos de estabilidade efetuados, os protocolos utilizados, os procedimentos analíticos empregues e a respetiva validação, acompanhados dos resultados detalhados.
(3) Se estiver disponível para a substância ativa proveniente da fonte proposta um certificado de conformidade, que especifique um período de reensaio e as condições de conservação, os dados de estabilidade relativos à substância ativa proveniente dessa fonte podem ser substituídos por uma referência ao certificado de conformidade válido.
(4) Caso seja apresentado um dossiê principal da substância ativa proveniente da fonte proposta que especifique os dados de estabilidade, as informações pormenorizadas sobre a estabilidade da substância ativa proveniente dessa fonte podem ser substituídas por uma referência ao dossiê principal da substância ativa.
II.2F2. Produto acabado
(1) Devem ser descritos os exames com base nos quais o requerente determinou o prazo de validade, as condições de conservação recomendadas e as especificações no fim do prazo de validade.
(2) Devem indicar-se os tipos de estudos de estabilidade efetuados, os protocolos utilizados, os procedimentos analíticos empregues e a respetiva validação, acompanhados dos resultados detalhados.
(3) Caso um produto acabado deva ser reconstituído ou diluído antes da respetiva administração, deve indicar-se o prazo de validade proposto e a especificação do produto reconstituído/diluído, apoiados por dados de estabilidade pertinentes.
(4) No que respeita aos recipientes multidose, se for o caso, devem apresentar-se dados de estabilidade que fundamentem o prazo de validade do produto após a primeira utilização ou abertura e deve definir-se a especificação para o produto aberto.
(5) Caso um produto acabado possa originar produtos de degradação, o requerente deve declarar esses produtos e especificar os métodos de identificação e de ensaio utilizados.
(6) Caso os dados de estabilidade indiquem que o doseamento da substância ativa diminui durante a conservação, a descrição dos testes de controlo do produto acabado deve abranger, caso aplicável, o estudo químico e, se necessário, tóxico-farmacológico das alterações sofridas pela referida substância e eventualmente a caracterização e/ou o doseamento dos produtos de degradação.
(7) Deve ser especificado e fundamentado o nível máximo aceitável de produtos de degradação individuais e totais no fim do prazo de validade.
(8) Com base nos resultados dos ensaios de estabilidade, devem indicar-se e justificar-se os ensaios efetuados no produto acabado durante o prazo de validade e os respetivos critérios de aceitabilidade.
(9) As conclusões devem incluir os resultados das análises e fundamentar o prazo de validade proposto e, se adequado, o prazo de validade após a abertura, nas condições de conservação recomendadas.
(10) Além disso, no que respeita aos medicamentos veterinários destinados a ser incorporados em alimentos para animais, devem ser fornecidas informações sobre a estabilidade e o prazo de validade proposto após a sua incorporação em alimentos para animais. Deve igualmente apresentar-se uma especificação para os alimentos medicamentosos para animais fabricados com estes medicamentos veterinários de acordo com as instruções de utilização recomendadas.
II.2G. Outras informações
Podem ser incluídas neste ponto do processo informações relacionadas com a qualidade do medicamento veterinário não abrangidas noutras secções da presente parte.
II.3 PARTE 3: Documentação relativa à segurança (ensaios de segurança e de resíduos)
(1) O relatório de cada estudo deve incluir:
Uma cópia do plano de estudo (protocolo);
Uma declaração de conformidade com as boas práticas de laboratório, se aplicável;
Uma descrição dos métodos, aparelhos e materiais utilizados;
Uma descrição e fundamentação do sistema de ensaio;
Uma descrição dos resultados obtidos, com o pormenor suficiente para que os mesmos possam ser avaliados criticamente, independentemente da interpretação dada pelo autor;
Se aplicável, a análise estatística dos resultados;
Uma análise dos resultados, incluindo comentários sobre os níveis com efeitos observados e sem efeitos observados, bem como sobre quaisquer constatações anormais;
O nome do laboratório;
O nome do diretor do estudo;
Assinatura e data;
O local e o período de tempo durante o qual o estudo decorreu;
Uma legenda para abreviaturas e códigos, independentemente de serem ou não aceites internacionalmente;
Uma descrição dos métodos matemáticos e estatísticos.
(2) Podem ser aceites estudos publicados se contiverem uma quantidade suficiente de dados e pormenores suficientes para permitir uma avaliação independente. As técnicas experimentais devem ser descritas com o pormenor necessário para permitir a sua reprodução e o investigador deve estabelecer a respetiva validade. Não podem ser aceites como documentação válida os resumos dos estudos para os quais não existam relatórios pormenorizados. Caso a substância tenha sido previamente avaliada para o estabelecimento do limite máximo de resíduos (LMR), a fim de cumprir determinados requisitos de segurança, pode ser feita referência aos relatórios públicos europeus de avaliação (EPAR) do LMR. Caso seja feita referência ao EPAR do LMR, não é necessário apresentar estudos já avaliados no âmbito da avaliação do LMR; apenas devem ser apresentados novos estudos não disponíveis para a avaliação do LMR. Se a via de exposição (por exemplo, do utilizador) não for idêntica à via utilizada em conformidade com o Regulamento (UE) 2018/782 da Comissão ( 18 ), poderão ser necessários novos estudos.
II.3A. Ensaios de segurança
(1) A documentação relativa à segurança deve ser adequada para avaliar:
A toxicidade potencial do medicamento veterinário, bem como quaisquer eventuais efeitos perigosos ou indesejáveis nas espécies-alvo suscetíveis de serem observados nas condições de utilização propostas;
Os riscos potenciais decorrentes da exposição de seres humanos ao medicamento veterinário, por exemplo, aquando da sua administração a animais;
Os riscos potenciais para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento veterinário.
(2) Em certos casos, pode ser necessário ensaiar os metabolitos do composto de origem, caso constituam os resíduos em causa.
(3) Os excipientes utilizados pela primeira vez num medicamento veterinário ou através de uma nova via de administração devem merecer tratamento idêntico ao das substâncias ativas.
II.3A1. Identificação exata do medicamento e da(s) sua(s) substância(s) ativa(s)
Denominação comum internacional (DCI);
Denominação IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry);
Número CAS (Chemical Abstract Service);
Classificação terapêutica, farmacológica e química;
Sinónimos e abreviaturas;
Fórmula estrutural;
Fórmula molecular;
Peso molecular;
Grau de pureza;
Composição qualitativa e quantitativa das impurezas;
Descrição das propriedades físicas:
ponto de fusão,
ponto de ebulição,
pressão de vapor,
solubilidade em água e solventes orgânicos, expressa em g/l, com indicação da temperatura,
densidade,
refração da luz, rotação ótica, etc.;
Formulação do produto.
II.3A2. Farmacologia
(1) Os estudos farmacológicos revestem-se de importância fundamental para a clarificação dos mecanismos através dos quais o medicamento veterinário produz efeitos terapêuticos, pelo que devem ser incluídos estudos farmacológicos efetuados em espécies de experimentação e nas espécies animais a que o medicamento se destina. Pode ser feita referência, se for caso disso, aos estudos apresentados na parte 4 do processo.
(2) Caso um medicamento veterinário produza efeitos farmacológicos sem resposta tóxica ou com uma dose inferior à necessária para que se verifique toxicidade, deve atender-se a esses efeitos farmacológicos aquando da avaliação da segurança para o utilizador do medicamento veterinário.
(3) A documentação da segurança deve ser sempre precedida por elementos relativos aos estudos farmacológicos efetuados em animais de laboratório e por toda a informação relevante respeitante aos estudos clínicos no animal-alvo.
II.3A2.1 Farmacodinâmica
Devem ser fornecidas informações sobre o mecanismo de ação da(s) substância(s) ativa(s), bem como sobre os efeitos farmacodinâmicos primários e secundários, de modo a contribuir para a compreensão de eventuais reações adversas no âmbito dos estudos em animais. Na parte 4A do processo deve ser comunicado um relatório pormenorizado das propriedades farmacodinâmicas relacionadas com o efeito terapêutico.
II.3A2.2 Farmacocinética
Devem ser apresentados dados sobre o destino da substância ativa e dos seus metabolitos nos animais de laboratório, abrangendo a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção (ADME) dessa substância. Estes dados devem ser confrontados com as conclusões dos estudos farmacológicos e toxicológicos sobre a relação dose/efeito, a fim de determinar a exposição adequada.
II.3A3. Toxicologia
(1) A documentação em matéria de toxicologia deve atender às diretrizes publicadas pela Agência relativas à abordagem geral em matéria de ensaios e às diretrizes sobre estudos específicos. Em geral, os estudos de toxicidade devem ser efetuados na(s) substância(s) ativa(s) e não no produto formulado, salvo exigência específica em contrário.
(2) Os estudos em animais devem ser realizados em estirpes estabelecidas de animais de laboratório para os quais estão disponíveis (preferencialmente) dados históricos.
(3) Toxicidade por dose única
Os estudos de toxicidade por dose única podem servir para prever:
os eventuais efeitos da sobredosagem aguda na espécie-alvo,
Os eventuais efeitos de uma administração acidental em seres humanos;
As doses a utilizar nos estudos de toxicidade com dose repetida.
Os estudos de toxicidade por dose única devem revelar os efeitos tóxicos agudos da substância e o respetivo início e remissão.
Os estudos a efetuar devem ser selecionados de modo que forneçam informações sobre a segurança do utilizador. A título de exemplo, caso se preveja uma exposição significativa do utilizador do medicamento veterinário por inalação ou contacto dérmico, deve proceder-se ao estudo destas vias de exposição.
(4) Toxicidade por dose repetida
Os testes de toxicidade por dose repetida destinam-se a revelar quaisquer alterações fisiológicas e/ou patológicas induzidas pela administração repetida da substância ativa ou da associação de substâncias ativas em estudo e a determinar o modo como se relacionam com a dose.
Considerar-se-á por via de regra suficiente um estudo de toxicidade por dose repetida numa espécie animal de experimentação. Este estudo pode ser substituído por um estudo efetuado no animal-alvo. A frequência e via de administração, bem como a duração do estudo, devem ser selecionadas tendo em conta as condições propostas para a utilização clínica e/ou a exposição do utilizador. O requerente deve fundamentar o âmbito e a duração dos estudos, bem como as dosagens escolhidas.
(5) Tolerância nas espécies-alvo
Deve fornecer-se um resumo de quaisquer sinais de intolerância observados durante os estudos efetuados nas espécies-alvo, por via de regra com a formulação final, em conformidade com os requisitos previstos na parte II.4A4 (Tolerância nas espécies-alvo). Devem especificar-se os estudos envolvidos, as doses em que a intolerância se verificou e as espécies e raças envolvidas. Devem igualmente especificar-se quaisquer alterações fisiológicas imprevistas. Os relatórios completos desses estudos devem ser inseridos na parte 4 do processo.
(6) Toxicidade para a função reprodutora e o desenvolvimento
Estudo dos efeitos na reprodução
No que respeita aos medicamentos destinados a animais reprodutores, devem ser fornecidos estudos de segurança reprodutiva em conformidade com a VICH GL43. Não são esperados estudos de toxicidade reprodutiva em animais de laboratório para a avaliação dos efeitos no utilizador.
(7) Estudo da toxicidade para o desenvolvimento
Para a avaliação dos efeitos nas espécies-alvo, não são exigidos estudos de toxicidade para o desenvolvimento para os medicamentos destinados apenas a animais não reprodutores. No que respeita aos outros medicamentos, deve realizar-se um estudo da toxicidade para o desenvolvimento em pelo menos uma espécie, que pode ser a espécie-alvo. Se o estudo for conduzido na espécie-alvo, deve ser fornecido um resumo aqui e o relatório completo desse estudo deve ser inserido na parte 4 do processo.
Para a avaliação da segurança dos utilizadores, devem ser efetuados ensaios normalizados de toxicidade para o desenvolvimento em conformidade com ensaios normalizados baseados em diretrizes estabelecidas (incluindo os ensaios da VICH GL32 e da OCDE) em todos os casos em que se possa esperar uma exposição significativa dos utilizadores.
(8) Genotoxicidade
Devem efetuar-se testes do potencial genotóxico, a fim de revelar as alterações que uma substância possa causar no material genético das células. É necessário investigar as propriedades genotóxicas de todas as substâncias destinadas a ser utilizadas em medicamentos veterinários pela primeira vez.
A(s) substância(s) ativa(s) deve(m) ser submetida(s) a um conjunto padronizado de testes de genotoxicidade, em conformidade com ensaios normalizados baseados em diretrizes estabelecidas (incluindo ensaios da VICH GL23 e da OCDE).
(9) Carcinogenicidade
Para decidir da necessidade de realizar testes de carcinogenicidade, importa ter em conta os resultados dos testes de genotoxicidade, as relações estrutura-atividade e os resultados dos testes de toxicidade por dose repetida que possam demonstrar o potencial para alterações hiperplásicas/neoplásicas.
Deve tomar-se em consideração qualquer especificidade de espécie do mecanismo de toxicidade que seja conhecida, bem como quaisquer diferenças de metabolismo entre as espécies de ensaio, as espécies-alvo e o ser humano.
Os testes de carcinogenicidade devem ser efetuados de acordo com ensaios normalizados baseados em diretrizes estabelecidas (incluindo os ensaios da VICH GL28 e da OCDE).
(10) Exceções
Caso um medicamento veterinário se destine a uso tópico, deve estudar-se a respetiva absorção sistémica nas espécies-alvo. Caso se comprove que a referida absorção é insignificante, podem omitir-se os testes de toxicidade por dose repetida, os testes de toxicidade para a função reprodutora e o desenvolvimento e os testes de carcinogenicidade, a menos que:
Nas condições fixadas para a sua utilização, se preveja a ingestão do medicamento veterinário pelo animal; ou
Nas condições fixadas para a sua utilização, se preveja a exposição oral do utilizador do medicamento veterinário.
II.3A4. Outros requisitos
II.3A.4.1 Estudos especiais
Para grupos específicos de substâncias, ou se os efeitos observados em estudos com dose repetida no animal incluírem alterações indicativas de, por exemplo, imunotoxicidade, neurotoxicidade ou disfunção endócrina, devem realizar-se outros testes, como, por exemplo, estudos de sensibilização ou de neurotoxicidade retardada. Dependendo da natureza do medicamento, pode ser necessário efetuar estudos adicionais a fim de avaliar o mecanismo que está na base do efeito tóxico ou do potencial efeito irritante.
No que respeita aos medicamentos para os quais pode haver exposição cutânea ou ocular, devem ser fornecidos estudos de irritação e sensibilização. Tais estudos devem ser levados a cabo com a formulação final.
Na conceção dos referidos estudos e na avaliação dos respetivos resultados atender-se-á ao estado dos conhecimentos científicos mais recentes e às diretrizes estabelecidas.
II.3A.4.2. Observações no ser humano
Deve especificar-se se as substâncias farmacologicamente ativas do medicamento veterinário são utilizadas em medicamentos para uso humano. Caso tal se verifique, devem compilar-se todos os efeitos (incluindo reações adversas) observados em seres humanos e a respetiva causa, na medida em que possam ser importantes para a avaliação da segurança do medicamento veterinário, integrando, se for o caso, os resultados de estudos publicados; caso os componentes dos medicamentos veterinários não sejam ou já não sejam utilizados em medicamentos para uso humano, devem apontar-se os motivos, se estiverem publicamente disponíveis.
II.3A.4.3. Desenvolvimento de resistência e risco relacionado para o ser humano
Os requisitos de dados descritos no presente ponto estão relacionados com as substâncias antibacterianas e podem não ser plenamente aplicáveis a outros tipos de antimicrobianos (nomeadamente antivirais, antifúngicos e antiprotozoários), embora, em princípio, os requisitos possam ser cumpridos, se aplicável.
Para esses medicamentos, são necessários dados sobre a possibilidade de aparecimento de bactérias resistentes ou de determinantes de resistência relevantes para a saúde humana e que estejam associados à utilização de medicamentos veterinários. O mecanismo de desenvolvimento e de seleção dessa resistência é particularmente importante neste contexto. Quando necessário, o requerente deve propor medidas destinadas a limitar o desenvolvimento de resistência associado à utilização prevista do medicamento veterinário.
Os dados sobre a resistência relevantes para a utilização clínica nos animais-alvo devem ser abordados em conformidade com a parte II.4A2. Quando pertinente, deve ser feita referência aos dados apresentados na parte II.4A2.
(1) Para os animais produtores de géneros alimentícios, a avaliação dos riscos deve incidir sobre:
A identificação de bactérias resistentes ou de determinantes de resistência suscetíveis de estar associados a doenças humanas (bactérias zoonóticas e/ou comensais) e que sejam selecionados pela utilização do medicamento veterinário antimicrobiano nos animais-alvo (identificação de perigos);
A probabilidade de libertação do(s) perigo(s) identificado(s) pelas espécies-alvo em resultado da utilização do medicamento veterinário em causa;
A probabilidade de exposição humana subsequente ao(s) perigo(s) identificado(s) por via alimentar ou por contacto direto, e as consequências daí resultantes para a saúde humana (efeitos adversos para a saúde). Há diretrizes disponíveis na VICH GL27 e nas orientações (GL) da UE.
(2) Para os animais de companhia, a consideração do risco para a saúde humana ou pública deve incidir sobre:
A identificação de bactérias resistentes ou de determinantes de resistência suscetíveis de estar associados a doenças humanas e que sejam selecionados pela utilização do medicamento veterinário antimicrobiano nos animais-alvo;
Uma estimativa da exposição das bactérias zoonóticas e comensais nas espécies-alvo, com base nas condições de utilização do medicamento veterinário em causa;
Consideração da exposição humana subsequente à resistência antimicrobiana (RAM) e das consequências daí resultantes para a saúde humana.
(3) Importa abordar a resistência no ambiente.
II.3A5. Segurança do utilizador
Esta secção deve incluir uma avaliação dos efeitos apontados nas partes II.3A a II.3A4, estabelecendo uma correlação entre esses efeitos e o tipo e dimensão da exposição humana ao produto, tendo em vista a formulação de advertências adequadas ao utilizador e outras medidas de gestão dos riscos.
A segurança do utilizador deve ser abordada em conformidade com as orientações do Comité dos Medicamentos para Uso Veterinário (CMV).
II.3A6. Avaliação do risco ambiental
(1) Deve ser efetuado um estudo do risco ambiental, a fim de avaliar os potenciais efeitos nocivos para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento veterinário e determinar os riscos associados a tais efeitos. A avaliação deve identificar igualmente as eventuais medidas preventivas necessárias para a redução dos referidos riscos.
(2) Esta avaliação envolve duas fases. A primeira fase da avaliação é sempre efetuada. As informações respeitantes à avaliação devem ser apresentadas em conformidade com as diretrizes publicadas pela Agência. Devem indicar, nomeadamente, a possível exposição do ambiente ao produto e o nível de risco associado a essa exposição, tomando em conta, em especial, os seguintes aspetos:
As espécies visadas e o padrão de utilização proposto;
O modo de administração, nomeadamente o grau provável de penetração direta do medicamento nos sistemas ambientais;
A possível excreção para o ambiente do medicamento e das suas substâncias ativas ou metabolitos relevantes por animais tratados; a persistência em tais excreções;
A eliminação do medicamento veterinário não utilizado ou de outros resíduos.
(3) Na segunda fase, serão realizados estudos complementares sobre o destino e os efeitos do medicamento em ecossistemas específicos, em conformidade com as diretrizes publicadas pela Agência. Tomar-se-á em consideração o grau de exposição do ambiente ao medicamento e a informação disponível sobre as propriedades físico-químicas, farmacológicas e/ou toxicológicas da(s) substância(s) em questão (incluindo os metabolitos no caso de um risco identificado), apuradas aquando da realização dos restantes testes e ensaios requeridos pelo presente regulamento.
(4) No caso dos medicamentos destinados a espécies produtoras de géneros alimentícios, as substâncias persistentes, bioacumuláveis e tóxicas (PBT) ou muito persistentes e muito bioacumuláveis (mPmB) devem ser classificadas de acordo com os critérios constantes do anexo XIII do Regulamento (CE) n.o 1907/2006 do Parlamento Europeu e do Conselho ( 19 ) (Regulamento REACH) e avaliadas de acordo com as diretrizes para a avaliação PBT e mPmB das substâncias em medicamentos veterinários publicadas pela Agência.
II.3B. Ensaios de resíduos
(1) Para efeitos do disposto no presente ponto, são aplicáveis as definições do Regulamento (CE) n.o 470/2009.
(2) O estudo da depleção de resíduos dos tecidos comestíveis ou de ovos, leite e mel (cera, se for o caso) derivados de animais tratados destina-se a determinar se, e em que condições e em que medida, os resíduos persistem nos géneros alimentícios provenientes desses animais. Os estudos devem também permitir determinar os intervalos de segurança.
(3) No que respeita aos medicamentos destinados a animais utilizados na alimentação humana, a documentação relativa aos resíduos deve indicar:
Em que medida e durante quanto tempo os resíduos do medicamento veterinário ou dos seus metabolitos persistem nos tecidos comestíveis do animal tratado ou no leite, ovos e/ou mel (cera, se for o caso) dele provenientes;
Que, por forma a evitar quaisquer riscos para a saúde do consumidor de géneros alimentícios provenientes de animais tratados, é possível estabelecer intervalos de segurança realistas suscetíveis de serem observados em condições práticas de produção animal;
Que os métodos analíticos utilizados no estudo da depleção de resíduos estão suficientemente validados de modo a fornecer as garantias necessárias de que os dados apresentados no que respeita aos resíduos são adequados como base para o estabelecimento de um intervalo de segurança.
II.3B1. Identificação do produto
Deve ser fornecida uma identificação do medicamento veterinário utilizado nos ensaios, incluindo:
A composição;
Os resultados dos ensaios físicos e químicos (potência e pureza) do(s) lote(s) relevante(s);
A identificação do lote.
II.3B2. Depleção de resíduos (metabolismo e cinética dos resíduos)
(1) O objetivo destes estudos, que determinam a velocidade de depleção dos resíduos no animal-alvo após a última administração do medicamento veterinário, consiste em permitir a determinação dos intervalos de segurança necessários para assegurar a inexistência, nos géneros alimentícios provenientes de animais tratados, de resíduos suscetíveis de constituir um risco para o consumidor.
(2) Deve ser indicado o estado atual do LMR dos componentes do medicamento veterinário nas espécies-alvo relevantes.
(3) Os níveis de resíduos presentes devem ser determinados num número suficiente de pontos temporais após os animais submetidos ao ensaio terem recebido a dose final do medicamento veterinário. Os estudos em mamíferos e aves devem ser realizados em conformidade com a VICH GL48 e outras orientações pertinentes. Os estudos de resíduos no mel devem ser realizados em conformidade com a VICH GL56 e os estudos de depleção em espécies aquáticas em conformidade com a VICH GL57.
(4) Com base na avaliação, deve ser abordada a lógica subjacente ao intervalo de segurança proposto.
II.3B3. Método de análise dos resíduos
O(s) estudo(s) de depleção de resíduos, o(s) método(s) analítico(s) e a respetiva validação devem ser realizados em conformidade com a VICH GL49.
O método de análise deve ter em conta os conhecimentos científicos e técnicos do momento em que o pedido for submetido.
II.4. PARTE 4: Documentação relativa à eficácia (estudos pré-clínicos e ensaios clínicos)
II.4A. Estudos pré-clínicos
Os estudos pré-clínicos visam investigar a segurança e eficácia do medicamento para os animais-alvo e são necessários para determinar a atividade farmacológica, as propriedades farmacocinéticas, a dose e o intervalo de dose, a resistência (se aplicável) e a tolerância do produto nos animais-alvo.
II.4A1. Farmacologia
II.4A.1.1. Farmacodinâmica
(1) Devem caracterizar-se os efeitos farmacodinâmicos da(s) substância(s) ativa(s) contida(s) no medicamento veterinário.
(2) Deve descrever-se adequadamente o modo de ação e os efeitos farmacológicos que estão na base da aplicação prática recomendada, incluindo eventuais efeitos secundários. De um modo geral, devem investigar-se os efeitos nas principais funções fisiológicas. Os resultados devem ser expressos em termos quantitativos (por exemplo, através do recurso a curvas dose-efeito e/ou tempo-efeito) e, sempre que possível, em comparação com uma substância com atividade bem definida (caso se invoque que a atividade é maior em comparação com a substância cuja atividade se encontra bem definida, deve comprovar-se que essa diferença é estatisticamente significativa).
(3) Devem investigar-se quaisquer efeitos das outras características dos produtos (via de administração ou formulação, por exemplo) na atividade farmacológica da substância ativa.
(4) A menos que constituam procedimentos normalizados, as técnicas experimentais devem ser especificadas por forma que possam ser reproduzidas e que a respetiva validade possa ser comprovada. Os resultados experimentais devem ser apresentados claramente, bem como o resultado de quaisquer comparações estatísticas.
(5) Salvo argumentação convincente em contrário, dever-se-ão igualmente investigar quaisquer alterações quantitativas das respostas decorrentes da administração repetida da substância.
II.4A.1.2. Farmacocinética
(1) No contexto da avaliação da segurança e eficácia do medicamento veterinário para as espécies-alvo, em especial se se tratar de uma nova substância ou formulação, é necessário dispor de dados farmacocinéticos básicos sobre a substância ativa.
(2) Os objetivos dos estudos farmacocinéticos nas espécies-alvo podem subdividir-se em quatro grandes áreas:
Descrição das características farmacocinéticas básicas (nomeadamente a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção) da substância ativa na formulação;
Utilização destas características farmacocinéticas básicas na investigação das relações entre o regime de dose, a concentração plasmática e tecidular ao longo do tempo e os efeitos farmacológicos, terapêuticos ou tóxicos;
Se for o caso, comparação dos parâmetros farmacocinéticos entre diferentes espécies-alvo e exploração de possíveis diferenças de espécie que tenham impacto na segurança e eficácia do medicamento veterinário para as espécies-alvo;
Se for o caso, comparação da biodisponibilidade para apoiar a ligação de informações de segurança e eficácia entre diferentes produtos, formas farmacêuticas, dosagens ou vias de administração, ou comparação do impacto das alterações no fabrico ou na composição.
(3) São geralmente necessários estudos farmacocinéticos nas espécies-alvo, enquanto complemento dos estudos farmacodinâmicos tendo em vista o estabelecimento de regimes de dose seguros e eficazes (via e local de administração, dose, intervalo de dose, número de administrações, etc.). Podem ser necessários estudos farmacocinéticos adicionais, a fim de estabelecer regimes de dose em função de determinadas variáveis populacionais.
(4) Se tiverem sido apresentados estudos farmacocinéticos no âmbito da parte 3 do processo, pode ser feita referência a esses estudos. Relativamente às associações fixas, consultar a secção IV.
II.4A2. Desenvolvimento de resistência e risco relacionado para os animais
(1) Para os medicamentos veterinários relevantes (por exemplo, antimicrobianos, antiparasitários), devem ser fornecidas informações sobre a resistência atual (se aplicável) e sobre a possibilidade de aparecimento de resistência relevante em termos clínicos para a indicação invocada nas espécies-alvo. Sempre que possível, devem ser apresentadas informações sobre o(s) mecanismo(s) de resistência, a base genética molecular da resistência e a taxa de transferência dos determinantes de resistência. Se pertinente, devem ser apresentadas informações sobre a corresistência e a resistência cruzada. O requerente deve propor medidas destinadas a limitar o desenvolvimento de resistência nos organismos relevantes em termos clínicos para a utilização prevista do medicamento veterinário.
(2) Os casos de resistência relevantes para os riscos nos seres humanos devem ser abordados em conformidade com a parte II.3A4, ponto 3. Quando pertinente, deve ser feita referência aos dados apresentados na parte II.3A4, ponto 3.
II.4A3. Determinação e confirmação da dose
Devem ser fornecidos dados adequados para justificar a dose proposta, o intervalo de dose, a duração do tratamento e qualquer intervalo para repetição do tratamento.
No que respeita aos estudos realizados em condições de campo, devem ser fornecidas informações pertinentes, tal como descrito na parte II.4B, exceto quando devidamente justificado.
II.4A4. Tolerância nas espécies-alvo
Deve estudar-se a tolerância local e sistémica do medicamento veterinário nas espécies-alvo. Os estudos de segurança em animais-alvo têm como objetivo caracterizar os sinais de intolerância e estabelecer uma margem de segurança adequada para a(s) via(s) de administração recomendada(s), o que pode ser conseguido aumentando a dose e/ou a duração do tratamento. O(s) relatório(s) dos estudos deve(m) especificar todos os efeitos farmacológicos esperados e todas as reações adversas. A realização de estudos de segurança em animais-alvo deve estar em conformidade com as orientações internacionais da International Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products (Cooperação internacional para a harmonização dos requisitos técnicos para o registo dos medicamentos veterinários) («VICH») e com as diretrizes pertinentes publicadas pela Agência.. Outros estudos pré-clínicos, incluindo os estudos fornecidos na parte 3, juntamente com informações relevantes da literatura publicada, podem também fornecer informações sobre a segurança nas espécies-alvo. Os estudos sobre a toxicidade para o desenvolvimento nas espécies animais a que se destinam devem ser incluídos aqui e um resumo deve ser fornecido na parte 3 do processo.
II.4B. Ensaio(s) clínico(s)
II.4B1. Princípios gerais
(1) Os ensaios clínicos devem ser concebidos, realizados e comunicados de acordo com as orientações internacionais em matéria de boas práticas clínicas da VICH e as diretrizes pertinentes publicadas pela Agência. Os dados provenientes de ensaios clínicos realizados fora da União só podem ser tidos em consideração para a avaliação de um pedido de autorização de introdução no mercado se forem suficientemente representativos da situação da União.
(2) Salvo justificação em contrário, os dados experimentais, tais como ensaios exploratórios/piloto, ou os resultados de abordagens não experimentais devem ser confirmados por ensaios clínicos.
(3) Os ensaios clínicos destinam-se a analisar, em condições de campo, a segurança e eficácia de um medicamento veterinário para os animais-alvo, em condições normais de criação animal e/ou no âmbito das boas práticas veterinárias. Devem demonstrar o efeito do medicamento veterinário após a administração às espécies-alvo previstas, utilizando o regime de dose proposto e a(s) via(s) de administração proposta(s). A conceção do ensaio deve ter por objetivo apoiar as indicações e ter em conta quaisquer contraindicações consoante as espécies, idades, raças e sexos, as instruções de utilização do medicamento veterinário, bem como quaisquer eventuais reações adversas.
(4) Todos os ensaios clínicos veterinários devem ser efetuados em conformidade com um protocolo de ensaio pormenorizado.
(5) No caso de formulações destinadas a ensaios clínicos veterinários na União, a rotulagem deve conter a menção «Destinado apenas a ensaios clínicos veterinários», bem visível e indelével.
(6) Salvo justificação em contrário, os ensaios clínicos devem envolver animais de controlo (ensaios clínicos controlados). Os resultados respeitantes à eficácia obtidos com o novo produto devem ser comparados com os resultados constatados nas espécies-alvo tratadas com um medicamento veterinário autorizado na União que tenha demonstrado um nível aceitável de eficácia e tenha sido aprovado para as indicações de utilização propostas nas mesmas espécies, ou com um placebo, ou que não receberam tratamento. Devem especificar-se todos os resultados obtidos, favoráveis ou desfavoráveis.
(7) Salvo justificação em contrário, a conceção dos protocolos, a análise e a avaliação dos ensaios clínicos devem basear-se em princípios estatísticos estabelecidos em conformidade com as diretrizes pertinentes publicadas pela Agência.
II.4B2. Documentação
II.4B2.1. Resultados dos estudos pré-clínicos
Sempre que possível, devem especificar-se os resultados de:
testes que demonstrem a atividade farmacológica, incluindo testes que demonstrem os mecanismos farmacodinâmicos subjacentes ao efeito terapêutico e testes que demonstrem o perfil farmacocinético principal;
testes e investigações sobre a resistência, se for caso disso;
Ensaios que demonstrem a segurança do animal-alvo;
testes para determinar e confirmar a dose (incluindo o intervalo de dose, a duração do tratamento e qualquer intervalo para repetição do tratamento);
Caso ocorram resultados inesperados durante a execução dos ensaios, esses resultados devem ser descritos em pormenor. Dever-se-á fundamentar a omissão de quaisquer desses dados. Devem fornecer-se os seguintes elementos para cada relatório dos estudos pré-clínicos:
Resumo;
Protocolo de estudo;
Descrição pormenorizada dos objetivos, da conceção e da realização, incluindo os métodos, aparelhos e materiais utilizados, elementos como a espécie, idade, peso, sexo, número, raça e variedade dos animais, a identificação dos animais e a dose, via e calendário de administração;
uma análise estatística dos resultados, se aplicável;
Análise objetiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento veterinário para o animal-alvo.
II.4B2.2. Resultados dos ensaios clínicos
Os investigadores devem apresentar todos os elementos em fichas de registo individuais, no que respeita aos tratamentos individuais, e em fichas de registo coletivas, no que se refere aos tratamentos coletivos.
O titular da autorização de introdução do medicamento veterinário no mercado deve adotar todas as medidas necessárias para garantir que os documentos originais em que assentam os dados fornecidos sejam conservados durante, pelo menos, cinco anos após o fim da autorização do medicamento.
Para cada ensaio clínico, dever-se-á elaborar uma sinopse das observações clínicas que resuma os ensaios e os respetivos resultados e especifique designadamente:
O número de controlos e de animais tratados individual ou coletivamente, discriminados em termos de espécies, raças ou variedades, idade e sexo;
O número de animais retirados prematuramente dos ensaios e os respetivos motivos;
No que respeita aos animais de controlo, uma indicação sobre se:
não receberam tratamento,
receberam um placebo, ou
receberam outro medicamento veterinário autorizado na União que tenha demonstrado um nível aceitável de eficácia e tenha sido aprovado para as indicações de utilização propostas nas mesmas espécies-alvo, ou
receberam a substância ativa objeto de investigação numa outra formulação ou através de uma via diferente;
A frequência das reações adversas observadas;
Observações sobre as consequências em termos de rendimento, se adequado;
Informações sobre os animais submetidos ao ensaio que possam estar sujeitos a um risco acrescido em virtude da idade, do modo como foram criados ou alimentados ou do objetivo a que se destinam, ou sobre animais cujas condições fisiológicas ou patológicas mereçam especial atenção;
Uma avaliação estatística dos resultados.
O investigador principal deve formular conclusões de caráter geral sobre a eficácia e segurança do medicamento veterinário para o animal-alvo nas condições de utilização propostas e, em especial, apontar quaisquer informações respeitantes às indicações e contraindicações, posologia, duração média de tratamento e eventuais interações observadas com outros medicamentos veterinários ou aditivos para a alimentação animal, bem como quaisquer precauções especiais a tomar no decurso do tratamento e os sinais clínicos de sobredosagem, se observados.
SECÇÃO III
REQUISITOS APLICÁVEIS AOS MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS BIOLÓGICOS
Sem prejuízo das disposições específicas da legislação da União sobre o controlo e a erradicação de certas doenças infecciosas dos animais, são aplicáveis aos medicamentos veterinários biológicos os seguintes requisitos, salvo se estes medicamentos se destinarem a ser utilizados em determinadas espécies ou com indicações específicas, tal como definido nas secções IV e V e nas diretrizes aplicáveis.
SECÇÃO IIIa
REQUISITOS APLICÁVEIS AOS MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS BIOLÓGICOS QUE NÃO CONSTITUAM MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS IMUNOLÓGICOS
O disposto na presente secção é aplicável aos medicamentos veterinários biológicos definidos no artigo 4.o, ponto 6, excetuando os medicamentos definidos no artigo 4.o, ponto 5, ou salvo disposição em contrário na secção IV.
É permitida flexibilidade no que respeita ao cumprimento dos requisitos especificados na presente secção, mas quaisquer desvios aos requisitos do presente anexo devem ser cientificamente justificados e baseados em propriedades específicas do medicamento biológico. Para determinadas substâncias, podem ser necessários dados de segurança para além dos requisitos enumerados na presente secção, em função da natureza do medicamento.
IIIa.1. PARTE 1: Resumo do processo
Consultar a secção I.
IIIa.2. PARTE 2: Documentação relativa à qualidade (informações físico-químicas, biológicas ou microbiológicas)
IIIa.2A. Descrição do produto
IIIa.2A1. Composição qualitativa e quantitativa
(1) Deve indicar-se a composição qualitativa e quantitativa do medicamento veterinário biológico. A presente secção deve incluir informações sobre:
A(s) substância(s) ativa(s);
O(s) componente(s) dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo os adjuvantes, conservantes, estabilizantes, espessantes, emulsionantes, corantes, corretivos do paladar e aromatizantes, marcadores, etc.;
A composição, ou seja, uma lista de todos os componentes da forma farmacêutica e a sua quantidade por unidade (incluindo eventuais hiperdosagens), a função dos componentes e uma referência aos seus padrões de qualidade (por exemplo, monografias compendiais ou especificações do fabricante);
o(s) solvente(s) de reconstituição fornecido(s);
o tipo de recipiente e de fecho utilizados para a forma farmacêutica e para os solventes e dispositivos de reconstituição que os acompanham, se aplicável. Se os dispositivos não forem fornecidos com o medicamento veterinário biológico, devem ser apresentadas informações pertinentes sobre os mesmos.
(2) A fim de especificar a «composição quantitativa» de todas as substâncias ativas e excipientes dos medicamentos veterinários, importa, dependendo da forma farmacêutica em questão, especificar a massa ou o número de unidades de atividade biológica de cada substância ativa e excipiente por unidade de dose ou por unidade de massa ou volume.
(3) Sempre que possível, deve especificar-se a atividade biológica por unidade de massa ou volume. Caso se encontre definida, deve ser utilizada a unidade internacional de atividade biológica, salvo justificação em contrário. Caso não esteja definida uma unidade internacional, as unidades de atividade biológica devem ser expressas por forma que veiculem informação inequívoca sobre a atividade das substâncias, utilizando, se aplicável, unidades da Farmacopeia Europeia.
(4) Entende-se por «terminologia habitual», a utilizar na descrição dos componentes dos medicamentos veterinários biológicos, sem prejuízo da aplicação de outras disposições do artigo 8.o:
No que respeita às substâncias constantes da Farmacopeia Europeia, ou, caso dela não constem, da farmacopeia de um dos Estados-Membros, a denominação principal constante do título da respetiva monografia, que será obrigatória para todas estas substâncias, com indicação da farmacopeia em questão;
No que respeita a outras substâncias, a DCI recomendada pela OMS, que pode ser acompanhada por uma outra denominação comum ou, caso não exista, pela denominação científica exata; as substâncias que não disponham de denominação comum internacional nem de denominação científica exata devem ser descritas através de uma menção da origem e do modo como foram preparadas, complementada, se necessário, por outros elementos relevantes;
No que respeita às matérias corantes, a designação através do código «E» que lhes foi atribuído pela Diretiva 2009/35/CE.
IIIa.2A2. Desenvolvimento de medicamentos
Deve ser apresentada uma justificação que inclua, entre outros elementos:
A escolha da composição e dos componentes, em especial no que respeita às funções previstas e às respetivas concentrações;
A inclusão de um conservante na composição;
o acondicionamento primário e a adequação do recipiente e do sistema de fecho utilizados para a conservação e utilização do produto acabado. Deve ser apresentado um estudo da interação entre o produto acabado e o acondicionamento primário, caso se considere possível uma tal interação, especialmente no que respeita às preparações injetáveis;
As características microbiológicas (pureza microbiológica e atividade antimicrobiana) e as instruções de utilização;
Outro acondicionamento eventualmente existente e acondicionamento secundário, se pertinente;
As dimensões das embalagens propostas em função da via de administração proposta, da posologia e das espécies-alvo;
Qualquer eventual hiperdosagem na formulação, a fim de garantir uma potência mínima no final do prazo de validade, com a respetiva fundamentação;
A seleção do processo de fabrico da substância ativa e do produto acabado;
Uma análise das diferenças entre o(s) processo(s) de fabrico utilizado(s) para produzir os lotes utilizados em ensaios clínicos e o processo descrito no pedido de autorização de introdução no mercado;
Se for fornecido um dispositivo de medição de doses com o produto acabado, uma demonstração da exatidão da(s) dose(s);
quando se recomenda a utilização de um teste complementar com o produto acabado (por exemplo, um teste de diagnóstico), devem ser fornecidas informações pertinentes sobre o teste.
Esta justificação deve ser apoiada por dados científicos no domínio do desenvolvimento de medicamentos.
IIIa.2A3. Caracterização
IIIa.2A3.1. Elucidação da estrutura e outras características
(1) A caracterização de uma substância biotecnológica ou biológica (que inclui a determinação das propriedades físico-químicas, da atividade biológica, das propriedades imunoquímicas, da pureza e das impurezas) por meio de técnicas adequadas é necessária para permitir o estabelecimento de uma especificação adequada. A referência apenas a dados da literatura não é aceitável, salvo justificação em contrário pelo conhecimento prévio de moléculas semelhantes para modificações em que não existam preocupações de segurança. Deve ser efetuada uma caracterização adequada na fase de desenvolvimento e, se necessário, na sequência de alterações significativas do processo.
(2) Devem ser fornecidas todas as informações pertinentes disponíveis sobre a estrutura primária, secundária e de ordem superior, incluindo as modificações pós-tradução (por exemplo, glicoformas) e outras modificações da substância ativa.
(3) Devem ser fornecidas informações pormenorizadas sobre a atividade biológica (nomeadamente a aptidão ou capacidade específica de um produto para obter um efeito biológico definido). Normalmente, a atividade biológica deve ser determinada ou avaliada utilizando um método adequado, fiável e qualificado. Dever-se-á fundamentar a inexistência de tal avaliação. Reconhece-se que a extensão dos dados de caracterização aumentará durante o desenvolvimento.
(4) Dever-se-á fundamentar a escolha dos métodos utilizados para a caracterização e justificar a sua adequação.
IIIa.2A3.2. Impurezas
(1) Devem ser abordadas as impurezas relacionadas com o processo (por exemplo, proteínas da célula hospedeira, ADN da célula hospedeira, resíduos de meios, lixiviáveis em colunas) e as impurezas relacionadas com o produto (por exemplo, precursores, formas clivadas, produtos de degradação, agregados). Devem ser fornecidas informações quantitativas sobre as impurezas, incluindo a quantidade máxima para a dose mais elevada. Para determinadas impurezas relacionadas com o processo (por exemplo, agentes antiespumantes), pode justificar-se uma estimativa da depuração.
(2) Caso apenas sejam fornecidos dados qualitativos para determinadas impurezas, tal deve ser justificado.
IIIa.2B. Descrição do método de fabrico
(1) A descrição do método de fabrico que acompanha o pedido de autorização de introdução no mercado, por força do artigo 8.o, deve ser redigida por forma a descrever adequadamente a natureza das operações utilizadas.
(2) Deve indicar-se o(s) nome, o(s) endereço(s) e as responsabilidades de cada fabricante, incluindo dos adjudicatários, e de cada local ou instalação de produção propostos envolvidos no fabrico, nos ensaios e na libertação de lotes.
(3) A descrição do processo de fabrico deve incluir, no mínimo:
A menção das diversas fases de fabrico, incluindo a produção da substância ativa e a descrição das fases de purificação;
Um fluxograma do processo com todas as fases sucessivas, por forma que se possa apreciar a reprodutibilidade do processo de fabrico, bem como os riscos de efeitos adversos nos produtos acabados, como a contaminação microbiológica;
No caso de fabrico contínuo, todas as informações sobre as medidas adotadas para garantir a homogeneidade e uniformidade de cada lote do produto acabado. Devem ser fornecidas informações sobre a forma como um lote é definido e sobre a(s) dimensão(ões) comercial(ais) proposta(s) do lote;
A lista de todas as substâncias nas diversas fases em que são utilizadas, incluindo as que não possam ser recuperadas no decurso do fabrico;
Informações sobre o processo de mistura, incluindo dados quantitativos sobre todas as substâncias utilizadas, incluindo um exemplo para um lote de produção representativo;
Uma lista dos controlos durante o fabrico, incluindo a fase de fabrico em que são realizados e os critérios de aceitabilidade;
No que respeita aos produtos esterilizados, caso sejam utilizadas condições de esterilização que não constem das farmacopeias, informações sobre os processos de esterilização e/ou de assepsia utilizados.
(4) É necessário fornecer uma descrição, a documentação e os resultados dos estudos de validação e/ou avaliação das etapas críticas ou ensaios críticos utilizados no processo de fabrico (por exemplo, validação do processo de esterilização ou processamento ou enchimento asséticos) e deve demonstrar-se a validação do processo de produção na sua globalidade, com indicação dos resultados obtidos em três lotes consecutivos produzidos pelo método descrito.
IIIa.2C. Produção e controlo dos materiais de base
(1) Para efeitos do presente ponto, entende-se por «materiais de base» o conjunto de componentes, incluindo as substâncias ativas, utilizados na produção do medicamento veterinário biológico. Os meios de cultura utilizados para a produção das substâncias ativas são considerados um só material de base.
(2) Se as autoridades considerarem que tal informação é importante para determinar a qualidade do produto acabado e eventuais riscos que possam surgir, deve indicar-se a composição qualitativa e quantitativa.
(3) Se, na preparação destes meios de cultura, forem utilizadas matérias de origem animal, deve indicar-se a espécie animal e o tecido em causa, devendo demonstrar-se a conformidade com as monografias pertinentes, incluindo as monografias gerais e os capítulos gerais da Farmacopeia Europeia.
(4) O requerente deve fornecer documentação que demonstre que os materiais de base, incluindo materiais para semente, células semente, lotes de soro e outras matérias provenientes de espécies animais relevantes em termos de transmissão de EET, e o fabrico do medicamento veterinário cumprem os requisitos da Norma Orientadora sobre a minimização do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos para uso humano e veterinário, bem como os requisitos da monografia correspondente da Farmacopeia Europeia.
(5) Para demonstrar a observância dessas disposições, podem ser utilizados certificados de conformidade emitidos pela Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde.
(6) O processo deve incluir as especificações, informações sobre os testes a efetuar com vista ao controlo da qualidade de todos os lotes de materiais de base e os resultados obtidos num lote relativamente a todos os constituintes utilizados, e deve ser apresentado em conformidade com as disposições que se seguem.
(7) Devem ser apresentados certificados de análise dos materiais de base, a fim de demonstrar o cumprimento da especificação definida.
(8) As matérias corantes devem observar sempre os requisitos da Diretiva 2009/35/CE.
(9) A utilização de antibióticos durante a produção e de conservantes deve ser feita em conformidade com a Farmacopeia Europeia.
(10) Para excipientes novos, ou seja, excipientes utilizados pela primeira vez na União num medicamento veterinário ou através de uma nova via de administração, devem ser fornecidos dados pormenorizados sobre o fabrico, a caracterização e os controlos, com referências a dados de segurança que os apoiem, tanto clínicos como não clínicos. No que respeita às matérias corantes, as declarações de conformidade referidas na parte II.2C2, n.os 3 e 4, devem ser consideradas suficientes.
IIIa.2C1. Materiais de base constantes das farmacopeias
(1) As monografias da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todos os materiais de base que dela constem, salvo apresentação de uma justificação adequada.
(2) No que se refere às restantes substâncias, cada Estado-Membro pode requerer a observância da respetiva farmacopeia no que respeita aos medicamentos fabricados no seu próprio território.
(3) A descrição dos métodos de análise pode ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopeia em questão.
(4) Os testes de rotina a efetuar em cada lote de materiais de base devem ser os especificados no pedido de autorização de introdução no mercado. Caso se utilizem testes que não constem da farmacopeia, deve comprovar-se que os materiais de base observam os critérios de qualidade da mesma.
(5) Caso a especificação ou outras disposições constantes de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um Estado-Membro não sejam suficientes para garantir a qualidade da substância, as autoridades competentes podem solicitar especificações mais adequadas ao requerente da autorização de introdução do medicamento no mercado. As autoridades competentes devem informar as autoridades responsáveis pela farmacopeia em causa da alegada insuficiência.
IIIa.2C2. Materiais de base que não constam de qualquer farmacopeia
IIIa.2C2.1. Materiais de base de origem biológica
(1) Caso no fabrico de medicamentos veterinários se utilizem materiais como microrganismos, tecidos de origem quer vegetal quer animal, células ou fluidos (incluindo sangue) de origem humana ou animal ou estruturas celulares biotecnológicas, é necessário descrever e documentar a origem, incluindo a região geográfica, e o historial dos referidos materiais de base. Deve indicar-se a origem, o estado de saúde e o estado imunológico dos animais utilizados na produção, devendo ser utilizados agregados bem definidos de material de origem.
(2) Deve ser demonstrada a ausência de agentes estranhos (bactérias, micoplasma, fungos e vírus) em conformidade com a Farmacopeia Europeia para os materiais para semente, incluindo células semente e lotes de soro, bem como, sempre que possível, para os materiais de que provenham.
(3) Devem ser apresentadas informações sobre todas as substâncias de origem biológica utilizadas em qualquer fase do processo de fabrico. As informações a comunicar incluem a estratégia de fabrico, os procedimentos de purificação e inativação e a respetiva validação e todos os procedimentos de controlo durante o fabrico destinados a assegurar a qualidade, segurança e homogeneidade dos lotes de produto acabado, bem como informações sobre os eventuais testes de contaminação efetuados em cada lote da substância. Devem especificar-se quaisquer precauções especiais eventualmente necessárias durante o armazenamento dos materiais de base, bem como, se necessário, o prazo de validade.
(4) Caso se utilizem materiais de base de origem animal ou humana, devem descrever-se as medidas aplicadas para assegurar a ausência de agentes estranhos. Caso se detete ou suspeite da presença de agentes estranhos, os materiais em questão devem ser rejeitados ou transformados para reduzir o risco de presença com um tratamento validado. Caso, após o tratamento, se detete ou suspeite da presença de agentes estranhos, os materiais em questão devem ser utilizados apenas se o tratamento ulterior do produto assegurar a sua eliminação e/ou inativação; dever-se-á comprovar a eliminação e/ou inativação dos referidos agentes estranhos.
(5) Caso se utilizem células semente, deve demonstrar-se que as características celulares permanecem inalteradas até ao nível de passagem mais elevado utilizado na produção.
(6) No que respeita aos materiais de base geneticamente modificados, esta informação deve abranger determinados elementos, como a descrição das células ou estirpes de origem, a elaboração do vetor de expressão (nome, origem, função do replicão, facilitador do promotor e outros elementos de regulação), o controlo da sequência de ADN ou ARN efetivamente inserida, as sequências oligonucleotídicas do vetor plasmídeo presente nas células, o plasmídeo utilizado na cotransfeção, os genes acrescentados ou suprimidos, as propriedades biológicas da estrutura final e os genes expressos, o seu número de cópias e estabilidade genética.
(7) Quando se trate de medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados (OGM), a parte do pedido relativa à qualidade deve igualmente ser acompanhada dos documentos exigidos em conformidade com a Diretiva 2001/18/CE.
(8) Se requerido, fornecer-se-ão amostras dos materiais de base ou reagentes biológicos utilizados nos procedimentos de ensaio, a fim de que as autoridades competentes possam diligenciar no sentido de que se efetuem testes de verificação.
IIIa.2C2.2. Materiais de base de origem não biológica
(1) A descrição deve assumir a forma de monografia e abranger os seguintes pontos:
A denominação do material de base, em conformidade com o ponto IIIa.2A1, n.o 4, e eventuais sinónimos comerciais ou científicos;
A descrição do material de base, em forma análoga à utilizada no elemento descritivo da Farmacopeia Europeia;
A função do material de base;
Os métodos de identificação;
Devem especificar-se quaisquer precauções especiais eventualmente necessárias durante o armazenamento dos materiais de base, bem como, se necessário, o prazo de validade.
IIIa.2D. Testes de controlo no decurso do processo de fabrico
(1) O processo deve incluir elementos relativos aos testes de controlo efetuados nas fases intermédias do fabrico, a fim de assegurar a uniformidade do processo de fabrico e do produto final. Devem ser estabelecidas especificações para cada teste de controlo e devem ser descritos os métodos analíticos. Salvo justificação em contrário, deve ser fornecida a validação dos testes de controlo.
(2) As especificações do(s) lote(s) de substância ativa devem definir critérios de aceitabilidade juntamente com os testes utilizados para exercer um controlo suficiente da qualidade da substância ativa. Salvo justificação em contrário, deve ser incluído um ensaio da atividade biológica. Devem ser fixados limites máximos para as impurezas, atendendo a considerações de segurança. Deve ser especificada a qualidade microbiológica da substância ativa. É necessário demonstrar a ausência de agentes estranhos (bactérias, micoplasma, fungos e vírus) de acordo com a Farmacopeia Europeia.
(3) Em conformidade com a Diretiva 2010/63/UE e a Convenção Europeia sobre a Proteção dos Animais Vertebrados Utilizados para Fins Experimentais ou Outros Fins Científicos, os ensaios devem ser realizados de modo a utilizarem o menor número possível de animais e causarem o mínimo de dor, sofrimento, angústia ou lesões permanentes. Se disponível, deve ser utilizado um teste in vitro alternativo se tal conduzir à substituição ou redução da utilização de animais ou à redução do sofrimento.
IIIa.2E. Testes de controlo do produto acabado
IIIa.2E1 Especificação do produto acabado
Relativamente a cada teste, as técnicas de análise do produto acabado devem ser descritas de modo suficientemente pormenorizado, por forma a permitir uma avaliação da qualidade.
Caso existam monografias adequadas e se recorra a procedimentos de ensaio e limites não referidos nas monografias da Farmacopeia Europeia, ou, caso dela não constem, da farmacopeia de um Estado-Membro, deve comprovar-se que o produto acabado, caso fosse testado em conformidade com as referidas monografias, satisfaria os requisitos de qualidade da referida farmacopeia para a forma farmacêutica em questão. O pedido de autorização de introdução no mercado deve especificar os testes efetuados em amostras representativas de cada lote de produto acabado e indicar, se aplicável, a frequência dos testes efetuados no produto acabado a granel, em vez dos testes efetuados nos lotes preparados a partir do mesmo. Deve justificar-se a frequência dos testes não efetuados por rotina. Há que indicar e justificar os critérios de aceitabilidade para a aprovação. Deve apresentar-se a validação dos testes de controlo efetuados no produto acabado.
Devem ser fixados limites máximos para as impurezas, atendendo a considerações de segurança.
IIIa.2E2 Descrição dos métodos e validação dos testes de aprovação
(1) Características gerais
Os testes das características gerais abrangem, caso aplicável, o aspeto do produto acabado e os testes físicos ou químicos, como o pH, a osmolalidade, etc. Em cada caso específico, o requerente deve estabelecer, para cada uma destas características, especificações e limites de tolerância adequados.
(2) Identificação e teste de potência
Sempre que necessário, efetuar-se-á um teste específico de identificação da substância ativa. Quando apropriado, o teste de identificação pode ser combinado com o teste de potência.
Deve proceder-se a um teste de atividade ou a um teste de quantificação da substância ativa ou a um teste para medir quantitativamente a funcionalidade (atividade biológica/efeito funcional) associada a propriedades biológicas relevantes, a fim de demonstrar que cada lote tem a potência adequada para garantir a sua segurança e eficácia.
Caso os métodos físico-químicos não proporcionem informação adequada sobre a qualidade do produto, é obrigatório o ensaio da atividade biológica. O referido ensaio deve, sempre que possível, envolver materiais de referência e análises estatísticas que permitam calcular limites de confiança. Caso não se possam efetuar no produto acabado, estes testes podem ser executados numa fase intermédia e tão tardia quanto possível do processo do fabrico.
Caso ocorra degradação durante o fabrico do produto acabado, devem ser especificados os níveis máximos aceitáveis de produtos de degradação individuais e totais imediatamente após o fabrico.
(3) Identificação e doseamento dos componentes do(s) excipiente(s)
Se necessário, o(s) excipiente(s) deve(m) ser submetido(s) no mínimo a testes de identificação. Devem ser obrigatoriamente testados os limites superior e inferior dos agentes conservantes. Será obrigatório testar o limite superior de qualquer outro componente do(s) excipiente(s) suscetível de conduzir a reações adversas. Se aplicável, dever-se-á verificar no produto acabado a quantidade e natureza do adjuvante e seus componentes, salvo justificação em contrário.
(4) Testes de esterilidade e pureza
É necessário demonstrar a ausência de agentes estranhos (bactérias, micoplasma, fungos e endotoxinas bacterianas, se pertinente) de acordo com a Farmacopeia Europeia. Efetuar-se-ão testes adequados para demonstrar a ausência de contaminação por outras substâncias, consoante a natureza do medicamento veterinário biológico, o método e as condições de fabrico. Se forem efetuados por rotina menos testes do que os previstos na monografia pertinente da Farmacopeia Europeia, os testes realizados serão fundamentais para comprovar a conformidade com a monografia. Deve ser fornecida prova de que o medicamento veterinário biológico cumpriria os requisitos se fosse submetido a todos os testes previstos na monografia.
(5) Humidade residual
Testar-se-á a humidade residual em cada lote de produto ou comprimido liofilizado.
(6) Volume de enchimento
Efetuar-se-ão ensaios adequados para demonstrar o volume de enchimento correto.
IIIa.2E3. Substâncias ou materiais de referência
Devem ser fornecidas informações relativas ao processo de fabrico utilizado para estabelecer o material de referência. Se tiver sido utilizada mais do que uma substância de referência para um determinado ensaio durante o desenvolvimento do produto, deve ser apresentado um historial de qualificação que descreva a forma como a relação entre as diferentes substâncias foi mantida.
Se forem utilizadas preparações e substâncias de referência diferentes das que constam da Farmacopeia Europeia, estas devem ser identificadas e descritas em pormenor.
IIIa.2F. Uniformidade dos lotes
IIIa.2F1. Substância ativa
Por forma a garantir a uniformidade dos vários lotes em termos de qualidade da substância ativa e para demonstrar a conformidade com as especificações, devem ser fornecidos dados de lotes representativos.
IIIa.2F2. Produto acabado
Por forma a garantir a uniformidade dos vários lotes em termos de qualidade do produto e para demonstrar a conformidade com as especificações, deve ser fornecido um protocolo completo de três lotes consecutivos representativos da produção de rotina.
IIIa.2G. Ensaios de estabilidade
(1) Os ensaios de estabilidade abrangem a estabilidade da substância ativa e do produto acabado, incluindo o(s) solvente(s), se relevante. Se a(s) substância(s) ativa(s) for(em) conservada(s), as condições e a duração previstas da conservação devem ser definidas com base nos dados de estabilidade; estes dados podem ser obtidos quer através do ensaio das próprias substâncias ativas quer através de ensaios adequados do produto acabado.
(2) Devem ser descritos os ensaios realizados para determinar o prazo de validade, as condições de conservação recomendadas e as especificações no fim do prazo de validade propostos pelo requerente. Os referidos ensaios devem ser sempre em tempo real; efetuar-se-ão em, pelo menos, três lotes representativos produzidos em conformidade com o processo de produção descrito e em produtos conservados no recipiente final; os ensaios incluirão testes de estabilidade biológica e físico-química do produto acabado efetuados a intervalos regulares, até ao final do prazo de validade evocado.
(3) As conclusões devem incluir os resultados das análises e fundamentar o prazo de validade proposto nas condições de conservação recomendadas. Os resultados obtidos durante o estudo de estabilidade devem ser tidos em conta na definição das especificações de formulação e aprovação adequadas para assegurar a conformidade do produto com o prazo de validade evocado.
(4) No que respeita aos produtos administrados nos alimentos para animais, deve igualmente especificar-se o prazo de validade do produto para as várias fases de mistura, caso esta se efetue em conformidade com as instruções recomendadas.
(5) Caso um produto acabado deva ser reconstituído antes da administração ou administrado na água de abeberação, deve especificar-se o prazo de validade proposto para o produto reconstituído tal como recomendado. Devem ser apresentados dados que fundamentem o prazo de validade proposto para o produto reconstituído.
(6) No que respeita aos recipientes multidose, se for o caso, devem apresentar-se dados de estabilidade que fundamentem o prazo de validade do produto após a primeira utilização ou abertura e deve definir-se a especificação para o produto aberto.
(7) Caso um produto acabado possa originar produtos de degradação, o requerente deve declarar esses produtos e especificar os métodos de identificação e de ensaio utilizados.
(8) Os dados de estabilidade obtidos com associações de produtos podem ser utilizados em situações devidamente justificadas para os produtos derivados que contenham um ou mais componentes idênticos.
(9) Deve comprovar-se a eficácia de quaisquer sistemas de conservação. Poderá ser suficiente fornecer informação sobre a eficácia de conservantes utilizados noutros medicamentos veterinários biológicos semelhantes do mesmo fabricante.
IIIa.2H. Outras informações
Podem ser incluídas no processo informações relacionadas com a qualidade do medicamento veterinário biológico não abrangidas nas partes IIIa.2 a IIIa2G.
IIIa.3. PARTE 3: Documentação relativa à segurança (ensaios de segurança e de resíduos)
(1) O relatório de cada estudo deve incluir:
Uma cópia do plano de estudo (protocolo);
Uma declaração de conformidade com as boas práticas de laboratório, se aplicável;
Uma descrição dos métodos, aparelhos e materiais utilizados;
Uma descrição e fundamentação do sistema de ensaio;
Uma descrição dos resultados obtidos, com o pormenor suficiente para que os mesmos possam ser avaliados criticamente, independentemente da interpretação dada pelo autor;
Se aplicável, a análise estatística dos resultados;
Uma análise dos resultados, incluindo comentários sobre os níveis com efeitos observados e sem efeitos observados, bem como sobre quaisquer constatações anormais;
O nome do laboratório;
O nome do diretor do estudo;
Assinatura e data;
O local e o período de tempo durante o qual o estudo decorreu;
Uma legenda para abreviaturas e códigos, independentemente de serem ou não aceites internacionalmente;
Uma descrição dos métodos matemáticos e estatísticos.
(2) Podem ser aceites estudos publicados se contiverem uma quantidade suficiente de dados e pormenores suficientes para permitir uma avaliação independente. As técnicas experimentais devem ser descritas com o pormenor necessário para permitir a sua reprodução e o investigador deve estabelecer a respetiva validade. Não podem ser aceites como documentação válida os resumos dos estudos para os quais não existam relatórios pormenorizados. A fim de cumprir determinados requisitos de segurança, pode ser feita referência ao EPAR do LMR, caso a substância tenha sido previamente avaliada para o estabelecimento do LMR. Caso seja feita referência aos EPAR do LMR, não é necessário apresentar estudos já avaliados como parte da avaliação do LMR; apenas devem ser apresentados novos estudos não disponíveis para a avaliação do LMR. Se a via de exposição (por exemplo, do utilizador) não for idêntica à via utilizada em conformidade com o Regulamento (UE) 2018/78, poderão ser necessários novos estudos.
IIIa.3A. Ensaios de segurança
(1) A documentação relativa à segurança deve ser adequada para avaliar:
A toxicidade potencial do medicamento veterinário, bem como quaisquer eventuais efeitos perigosos ou indesejáveis nas espécies-alvo suscetíveis de serem observados nas condições de utilização propostas;
Os riscos potenciais decorrentes da exposição de seres humanos ao medicamento veterinário, por exemplo, aquando da sua administração a animais;
Os riscos potenciais para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento veterinário.
(2) Em certos casos, pode ser necessário ensaiar os metabolitos do composto de origem, caso constituam os resíduos em causa.
(3) Os excipientes utilizados pela primeira vez num medicamento veterinário ou através de uma nova via de administração devem merecer tratamento idêntico ao das substâncias ativas.
(4) Importa abordar todas as secções enumeradas na parte IIIa.3A. Dependendo da natureza do produto, determinadas secções poderão não ser pertinentes e poderão ser omitidos estudos, se tal se justificar.
IIIa.3A1. Identificação exata do medicamento e da(s) sua(s) substância(s) ativa(s):
Denominação comum internacional (DCI);
Denominação IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry);
Número CAS (Chemical Abstract Service);
Classificação terapêutica, farmacológica e química;
Sinónimos e abreviaturas;
Fórmula estrutural;
Fórmula molecular;
Peso molecular;
Grau de impureza;
Composição qualitativa e quantitativa das impurezas;
Descrição das propriedades físicas;
Solubilidade em água e solventes orgânicos, expressa em g/l, com indicação da temperatura;
refração da luz, rotação ótica, etc.;
Formulação do produto.
IIIa.3A2. Farmacologia
(1) Os estudos farmacológicos revestem-se de importância fundamental para a clarificação dos mecanismos através dos quais o medicamento veterinário produz efeitos terapêuticos, pelo que devem ser incluídos estudos farmacológicos efetuados nas espécies animais a que o medicamento se destina e, se aplicável, em espécies não visadas. Pode ser feita referência, se for caso disso, aos estudos apresentados na parte 4 do processo.
(2) Os estudos farmacológicos podem igualmente contribuir para a compreensão de fenómenos toxicológicos. Caso um medicamento veterinário produza efeitos farmacológicos sem resposta tóxica ou com uma dose inferior à necessária para que se verifique toxicidade, deve atender-se a esses efeitos farmacológicos aquando da avaliação da segurança do medicamento veterinário.
(3) A documentação da segurança deve ser sempre precedida por elementos relativos aos estudos farmacológicos efetuados em animais de laboratório e por toda a informação relevante respeitante aos estudos clínicos no animal-alvo.
IIIa.3A2.1. Farmacodinâmica
Devem ser fornecidas informações sobre o mecanismo de ação da(s) substância(s) ativa(s), bem como sobre os efeitos farmacodinâmicos primários e secundários, de modo a contribuir para a compreensão de eventuais reações adversas no âmbito dos estudos em animais. Na parte 4A do processo deve ser comunicado um relatório pormenorizado das propriedades farmacodinâmicas relacionadas com o efeito terapêutico.
IIIa.3A2.2. Farmacocinética
Devem ser apresentados dados sobre o destino da substância ativa e dos seus metabolitos nos animais de laboratório, abrangendo a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção (ADME) dessa substância. Estes dados devem ser confrontados com as conclusões dos estudos farmacológicos e toxicológicos sobre a relação dose/efeito, a fim de determinar a exposição adequada.
IIIa.3A3. Toxicologia
(1) A documentação em matéria de toxicologia deve atender às diretrizes publicadas pela Agência relativas à abordagem geral em matéria de ensaios e às diretrizes sobre estudos específicos. Estas diretrizes incluem os dados toxicológicos necessários para o estabelecimento da segurança do utilizador e a avaliação dos efeitos adversos nos animais-alvo e no ambiente.
(2) Os estudos de toxicidade devem ser efetuados na(s) substância(s) ativa(s) e não no produto formulado, salvo exigência específica em contrário.
(3) Os estudos em animais devem ser realizados em estirpes estabelecidas de animais de laboratório para os quais estão disponíveis (preferencialmente) dados históricos.
IIIa.3A3.1. Toxicidade por dose única
Os estudos de toxicidade por dose única podem servir para prever:
os eventuais efeitos da sobredosagem aguda na espécie-alvo,
Os eventuais efeitos de uma administração acidental em seres humanos;
As doses a utilizar nos estudos de toxicidade com dose repetida.
Os estudos de toxicidade por dose única devem revelar os efeitos tóxicos agudos da substância e o respetivo início e remissão.
Os estudos a efetuar devem ser selecionados de modo que forneçam informações sobre a segurança do utilizador. A título de exemplo, caso se preveja uma exposição significativa do utilizador do medicamento veterinário por inalação ou contacto dérmico, deve proceder-se ao estudo destas vias de exposição.
IIIa.3A3.2. Toxicidade por dose repetida
Os testes de toxicidade por dose repetida destinam-se a revelar quaisquer alterações fisiológicas e/ou patológicas induzidas pela administração repetida da substância ativa ou da associação de substâncias ativas em estudo e a determinar o modo como se relacionam com a dose.
Considerar-se-á por via de regra suficiente um estudo de toxicidade por dose repetida numa espécie animal de experimentação. Este estudo pode ser substituído por um estudo efetuado no animal-alvo. A frequência e via de administração, bem como a duração do estudo, devem ser selecionadas tendo em conta as condições propostas para a utilização clínica e/ou a exposição do utilizador. O requerente deve fundamentar o âmbito e a duração dos estudos, bem como as dosagens escolhidas.
IIIa.3A3.3. Tolerância nas espécies-alvo
Deve fornecer-se um resumo de quaisquer sinais de intolerância observados durante os estudos efetuados nas espécies-alvo, por via de regra com a formulação final, em conformidade com os requisitos previstos na parte IIIa.4A4 (segurança do animal-alvo). Devem especificar-se os estudos envolvidos, as doses em que a intolerância se verificou e as espécies e raças envolvidas. Devem igualmente especificar-se quaisquer alterações fisiológicas imprevistas. Os relatórios completos desses estudos devem ser inseridos na parte 4 do processo.
IIIa.3A3.4. Toxicidade para a função reprodutora e o desenvolvimento
(1) Estudo dos efeitos na reprodução
No que respeita aos medicamentos destinados a animais reprodutores, devem ser fornecidos estudos de segurança reprodutiva em conformidade com a VICH GL43. Não são esperados estudos de toxicidade reprodutiva em animais de laboratório para a avaliação dos efeitos no utilizador.
(2) Estudo da toxicidade para o desenvolvimento
Para a avaliação dos efeitos nas espécies-alvo, não são exigidos estudos de toxicidade para o desenvolvimento para os medicamentos destinados apenas a animais não reprodutores. No que respeita aos outros medicamentos, deve realizar-se um estudo da toxicidade para o desenvolvimento em pelo menos uma espécie, que pode ser a espécie-alvo.
Para a avaliação da segurança dos utilizadores, devem ser efetuados ensaios normalizados de toxicidade para o desenvolvimento em conformidade com ensaios normalizados baseados em diretrizes estabelecidas (incluindo os ensaios da VICH GL32 e da OCDE) em todos os casos em que se possa esperar uma exposição significativa dos utilizadores.
IIIa.3A3.5. Genotoxicidade
Devem efetuar-se testes do potencial genotóxico, salvo justificação em contrário, a fim de revelar as alterações que uma substância possa causar no material genético das células. É necessário investigar as propriedades genotóxicas de todas as substâncias destinadas a ser utilizadas em medicamentos veterinários pela primeira vez.
Por via de regra, a(s) substância(s) ativa(s) deve(m) ser submetida(s) a um conjunto padronizado de testes de genotoxicidade, em conformidade com ensaios normalizados baseados em diretrizes estabelecidas (incluindo ensaios da VICH GL23 e da OCDE).
IIIa.3A3.6. Carcinogenicidade
Para decidir da necessidade de realizar testes de carcinogenicidade, importa ter em conta os resultados dos testes de genotoxicidade, as relações estrutura-atividade e os resultados dos testes de toxicidade por dose repetida que possam demonstrar o potencial para alterações hiperplásicas/neoplásicas.
Deve tomar-se em consideração qualquer especificidade de espécie do mecanismo de toxicidade que seja conhecida, bem como quaisquer diferenças de metabolismo entre as espécies de ensaio, as espécies-alvo e o ser humano.
Os testes de carcinogenicidade devem ser efetuados de acordo com ensaios normalizados baseados em diretrizes estabelecidas (incluindo os ensaios da VICH GL28 e da OCDE).
IIIa.3A3.7. Exceções
Caso um medicamento veterinário se destine a uso tópico, deve estudar-se a respetiva absorção sistémica nas espécies-alvo. Caso se comprove que a referida absorção é insignificante, podem omitir-se os testes de toxicidade por dose repetida, os testes de toxicidade para o desenvolvimento e os testes de carcinogenicidade, a menos que:
Nas condições fixadas para a sua utilização, se preveja a ingestão do medicamento veterinário pelo animal; ou
Nas condições fixadas para a sua utilização, se preveja a exposição oral do utilizador do medicamento veterinário.
IIIa.3A4. Outros requisitos
IIIa.3A4.1. Estudos especiais
Para grupos específicos de substâncias, ou se os efeitos observados em estudos com dose repetida no animal incluírem alterações indicativas de, por exemplo, imunogenicidade, imunotoxicidade, neurotoxicidade ou disfunção endócrina, devem realizar-se outros testes, como, por exemplo, estudos de sensibilização ou de neurotoxicidade retardada. Dependendo da natureza do medicamento, pode ser necessário efetuar estudos adicionais a fim de avaliar o mecanismo que está na base do efeito tóxico ou do potencial efeito irritante.
No que respeita aos medicamentos para os quais pode haver exposição cutânea ou ocular, devem ser fornecidos estudos de irritação e sensibilização. Tais estudos devem, de um modo geral, ser levados a cabo com a formulação final.
Na conceção dos referidos estudos e na avaliação dos respetivos resultados, atender-se-á ao estado dos conhecimentos científicos e às diretrizes estabelecidas.
IIIa.3A4.2. Observações no ser humano
Deve especificar-se se as substâncias farmacologicamente ativas do medicamento veterinário são utilizadas em medicamentos para uso humano; caso tal se verifique, devem compilar-se, a partir dos estudos publicados, todos os efeitos (incluindo reações adversas) observados em seres humanos e a respetiva causa, na medida em que possam ser importantes para a avaliação da segurança do medicamento veterinário; caso os componentes dos medicamentos veterinários não sejam ou já não sejam utilizados em medicamentos para uso humano por motivos de segurança, devem apontar-se esses motivos, se estiverem publicamente disponíveis.
IIIa.3A4.3. Desenvolvimento de resistência e risco relacionado para o ser humano
Os requisitos de dados mencionados no presente ponto estão relacionados com as substâncias antibacterianas e podem não ser aplicáveis a outros tipos de antimicrobianos (nomeadamente antivirais, antifúngicos e antiprotozoários); para as substâncias que não sejam antibacterianas para as quais a existência de resistência antimicrobiana esteja bem estabelecida, podem ser cumpridos os mesmos requisitos, se aplicável.
São necessários dados sobre a possibilidade de aparecimento de bactérias resistentes ou de determinantes de resistência relevantes para a saúde humana que estejam associados à utilização de medicamentos veterinários. O mecanismo de desenvolvimento e de seleção dessa resistência é particularmente importante neste contexto. Quando necessário, devem ser propostas medidas destinadas a limitar o desenvolvimento de resistência associado à utilização prevista do medicamento veterinário.
Os dados sobre a resistência relevantes para a utilização clínica nos animais-alvo devem ser abordados em conformidade com a parte IIIa.4A2. Quando pertinente, deve ser feita referência aos dados apresentados na parte IIIa.4A2.
(1) Para os animais produtores de géneros alimentícios, a avaliação dos riscos deve incidir sobre:
A identificação de bactérias resistentes ou de determinantes de resistência suscetíveis de estar associados a doenças humanas (bactérias zoonóticas e/ou comensais) e que sejam selecionados pela utilização do medicamento veterinário antimicrobiano nos animais-alvo (identificação de perigos);
A probabilidade de libertação do(s) perigo(s) identificado(s) pelas espécies-alvo em resultado da utilização do medicamento veterinário em causa;
A probabilidade de exposição humana subsequente ao(s) perigo(s) identificado(s) por via alimentar ou por contacto direto, e as consequências daí resultantes para a saúde humana (efeitos adversos para a saúde). Há diretrizes disponíveis na VICH GL27 e nas orientações (GL) da UE.
(2) Para os animais de companhia, a consideração do risco para a saúde humana ou pública deve incidir sobre:
A identificação de bactérias resistentes ou de determinantes de resistência suscetíveis de estar associados a doenças humanas e que sejam selecionados pela utilização do medicamento veterinário antimicrobiano nos animais-alvo;
Uma estimativa da exposição das bactérias zoonóticas e comensais nas espécies-alvo, com base nas condições de utilização do medicamento veterinário em causa;
Consideração da exposição humana subsequente à RAM e das consequências daí resultantes para a saúde humana.
(3) Importa abordar a resistência no ambiente.
IIIa.3A5. Segurança do utilizador
A secção relativa à segurança do utilizador deve incluir uma avaliação dos efeitos apontados nas partes IIIa.3A a IIIa.3A4, estabelecendo uma correlação entre esses efeitos e o tipo e dimensão da exposição humana ao produto, tendo em vista a formulação de advertências adequadas ao utilizador e outras medidas de gestão dos riscos.
A segurança do utilizador deve ser abordada em conformidade com as orientações do CMV.
IIIa.3A6. Avaliação do risco ambiental
IIIa.3A6.1. Avaliação do risco ambiental dos medicamentos veterinários que não contenham nem sejam constituídos por organismos geneticamente modificados
(1) Deve ser efetuado um estudo do risco ambiental, a fim de avaliar os potenciais efeitos nocivos para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento veterinário e determinar os riscos associados a tais efeitos. A avaliação deve identificar igualmente as eventuais medidas preventivas necessárias para a redução dos referidos riscos.
(2) Esta avaliação envolve duas fases. A primeira fase da avaliação é sempre efetuada. As informações respeitantes à avaliação devem ser apresentadas em conformidade com as diretrizes publicadas pela Agência. Devem indicar, nomeadamente, a possível exposição do ambiente ao medicamento e o nível de risco associado a essa exposição, tomando em conta, em especial, os seguintes aspetos:
As espécies visadas e o padrão de utilização proposto;
O modo de administração, nomeadamente o grau provável de penetração direta do medicamento nos sistemas ambientais;
A possível excreção para o ambiente do medicamento e das suas substâncias ativas ou metabolitos relevantes por animais tratados; a persistência em tais excreções;
A eliminação do medicamento veterinário não utilizado ou de outros resíduos.
(3) Na segunda fase, serão realizados estudos complementares sobre o destino e os efeitos do medicamento em ecossistemas específicos, em conformidade com as diretrizes publicadas pela Agência. Tomar-se-á em consideração o grau de exposição do ambiente ao medicamento e a informação disponível sobre as propriedades físico-químicas, farmacológicas e/ou toxicológicas da(s) substância(s) em questão (incluindo os metabolitos no caso de um risco identificado), apuradas aquando da realização dos restantes testes e ensaios requeridos pelo presente regulamento.
No caso dos medicamentos destinados a espécies produtoras de géneros alimentícios, as substâncias persistentes, bioacumuláveis e tóxicas (PBT) ou muito persistentes e muito bioacumuláveis (mPmB) devem ser classificadas de acordo com os critérios constantes do anexo XIII do Regulamento REACH e avaliadas de acordo com as diretrizes para a avaliação PBT e mPmB das substâncias em medicamentos veterinários publicadas pela Agência.
IIIa.3A6.2. Avaliação do risco ambiental dos medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados
(1) Quando se trate de medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados, o pedido deve ainda ser acompanhado dos documentos previstos no artigo 2.o e na parte C da Diretiva 2001/18/CE.
(2) Os potenciais efeitos adversos para a saúde humana e para o ambiente, que podem ocorrer através da transferência de genes de OGM para outros organismos ou resultar de modificações genéticas, devem ser rigorosamente avaliados caso a caso. O objetivo dessa avaliação do risco ambiental é identificar e avaliar os potenciais efeitos adversos diretos e indiretos, imediatos ou retardados do OGM na saúde humana e no ambiente (incluindo plantas e animais), devendo ser realizada em conformidade com os princípios estabelecidos no anexo II da Diretiva 2001/18/CE.
IIIa.3B. Ensaios de resíduos
(1) Para efeitos do disposto no presente ponto, são aplicáveis as definições do Regulamento (CE) n.o 470/2009.
(2) O estudo da depleção de resíduos dos tecidos comestíveis ou de ovos, leite e mel (cera, se for o caso) derivados de animais tratados destina-se a determinar se, e em que condições e em que medida, os resíduos persistem nos géneros alimentícios provenientes desses animais. Os estudos devem também permitir determinar os intervalos de segurança.
(3) No que respeita aos medicamentos destinados a animais utilizados na alimentação humana, a documentação relativa aos resíduos deve indicar:
Em que medida e durante quanto tempo os resíduos do medicamento veterinário ou dos seus metabolitos persistem nos tecidos comestíveis do animal tratado ou no leite, ovos e/ou mel (cera, se for o caso) dele provenientes;
Que, por forma a evitar quaisquer riscos para a saúde do consumidor de géneros alimentícios provenientes de animais tratados, é possível estabelecer intervalos de segurança realistas suscetíveis de serem observados em condições práticas de produção animal;
Que os métodos analíticos utilizados no estudo da depleção de resíduos estão suficientemente validados de modo a fornecer as garantias necessárias de que os dados apresentados no que respeita aos resíduos são adequados como base para o estabelecimento de um intervalo de segurança.
IIIa.3B1. Identificação do produto
Deve ser fornecida uma identificação do medicamento veterinário utilizado nos ensaios, incluindo:
A composição;
Os resultados dos ensaios físicos e químicos (potência e pureza) do(s) lote(s) relevante(s);
A identificação do lote.
IIIa.3B2. Depleção de resíduos
(1) O objetivo destes estudos, que determinam a velocidade de depleção dos resíduos no animal-alvo após a última administração do medicamento veterinário, é permitir a determinação dos intervalos de segurança necessários para assegurar a inexistência, nos géneros alimentícios provenientes de animais tratados, de resíduos suscetíveis de constituir um risco para o consumidor.
(2) Deve ser indicado o estado atual dos limites máximos de resíduos dos componentes do medicamento veterinário nas espécies-alvo relevantes.
(3) Os níveis de resíduos presentes devem ser determinados num número suficiente de pontos temporais após os animais submetidos ao ensaio terem recebido a dose final do medicamento veterinário. Os estudos em mamíferos e aves devem ser realizados em conformidade com a VICH GL48 e outras orientações pertinentes. Os estudos de resíduos no mel devem ser realizados em conformidade com a VICH GL56 e os estudos de depleção em espécies aquáticas em conformidade com a VICH GL57.
(4) Com base na avaliação, deve ser abordada a lógica subjacente ao intervalo de segurança proposto.
IIIa.3B3. Método de análise dos resíduos
(1) O(s) estudo(s) de depleção de resíduos, o(s) método(s) analítico(s) e a respetiva validação devem ser realizados em conformidade com a VICH GL49.
(2) A adequação do método de análise proposto deve ser avaliada tendo em conta os conhecimentos científicos e técnicos do momento em que o pedido for submetido.
IIIa.4. PARTE 4: Documentação relativa à eficácia (estudos pré-clínicos e ensaios clínicos)
IIIa.4A. Estudos pré-clínicos
Os estudos pré-clínicos visam investigar a segurança e eficácia do medicamento para os animais-alvo e são necessários para determinar a atividade farmacológica, as propriedades farmacocinéticas, a dose e o intervalo de dose, a resistência (se aplicável) e a tolerância do produto nos animais-alvo.
IIIa.4A1. Farmacologia
IIIa.4A1.1. Farmacodinâmica
(1) Devem caracterizar-se os efeitos farmacodinâmicos da(s) substância(s) ativa(s) contida(s) no medicamento veterinário.
(2) Deve descrever-se adequadamente o modo de ação e os efeitos farmacológicos que estão na base da aplicação prática recomendada, incluindo eventuais efeitos secundários. De um modo geral, devem investigar-se os efeitos nas principais funções fisiológicas. Os resultados devem ser expressos em termos quantitativos (por exemplo, através do recurso a curvas dose-efeito, tempo-efeito, etc.) e, sempre que possível, em comparação com uma substância com atividade bem definida. Caso se invoque a maior atividade de uma substância ativa, deve comprovar-se que essa diferença é estatisticamente significativa.
(3) Devem investigar-se quaisquer efeitos das outras características dos produtos (via de administração ou formulação, por exemplo) na atividade farmacológica da substância ativa.
(4) A menos que constituam procedimentos normalizados, as técnicas experimentais devem ser especificadas por forma que possam ser reproduzidas e que a respetiva validade possa ser comprovada. Os resultados experimentais devem ser apresentados claramente, bem como o resultado de quaisquer comparações estatísticas.
(5) Salvo argumentação convincente em contrário, dever-se-ão igualmente investigar quaisquer alterações quantitativas das respostas decorrentes da administração repetida da substância.
IIIa.4A1.2. Farmacocinética
(1) No contexto da avaliação da segurança e eficácia do medicamento veterinário para as espécies-alvo, em especial se se tratar de uma nova substância ou formulação, é necessário dispor de dados farmacocinéticos básicos sobre a substância ativa.
(2) Os objetivos dos estudos farmacocinéticos nas espécies-alvo podem subdividir-se em quatro grandes áreas:
Descrição das características farmacocinéticas básicas (nomeadamente a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção) da substância ativa na formulação;
Investigação das relações entre o regime de dose, a concentração plasmática e tecidular ao longo do tempo e os efeitos farmacológicos, terapêuticos ou tóxicos;
Se for o caso, comparação dos parâmetros farmacocinéticos entre diferentes espécies-alvo e exploração de possíveis diferenças de espécie que tenham impacto na segurança e eficácia do medicamento veterinário para as espécies-alvo;
Se for o caso, comparação da biodisponibilidade para apoiar a ligação de informações de segurança e eficácia entre diferentes produtos, formas farmacêuticas, dosagens ou vias de administração, ou comparação do impacto das alterações no fabrico ou na composição, incluindo as formulações iniciais e finais.
(3) São geralmente necessários estudos farmacocinéticos nas espécies-alvo, enquanto complemento dos estudos farmacodinâmicos tendo em vista o estabelecimento de regimes de dose seguros e eficazes (via e local de administração, dose, intervalo de dose, número de administrações, etc.). Podem ser necessários estudos farmacocinéticos adicionais, a fim de estabelecer regimes de dose em função de determinadas variáveis populacionais.
(4) Se tiverem sido apresentados estudos farmacocinéticos no âmbito da parte 3 do processo, pode ser feita referência a esses estudos.
(5) Relativamente às associações fixas, consultar a secção IV.
IIIa.4A2. Desenvolvimento de resistência e risco relacionado para os animais
(1) Para os medicamentos veterinários biológicos relevantes (por exemplo, substâncias com atividade antimicrobiana e antiparasitária), devem ser fornecidas informações sobre a resistência atual (se aplicável) e sobre a possibilidade de aparecimento de resistência relevante em termos clínicos para a indicação invocada nas espécies-alvo. Sempre que possível, devem ser apresentadas informações sobre o(s) mecanismo(s) de resistência, a base genética molecular da resistência e a taxa de transferência dos determinantes de resistência. Se pertinente, devem ser apresentadas informações sobre a corresistência e a resistência cruzada. O requerente deve propor medidas destinadas a limitar o desenvolvimento de resistência nos organismos relevantes em termos clínicos para a utilização prevista do medicamento veterinário.
(2) Os casos de resistência relevantes para os riscos nos seres humanos devem ser abordados na parte 3 do processo. Quando pertinente, deve ser feita referência aos dados apresentados na parte 3 do processo.
IIIa.4A3. Determinação e confirmação da dose
(1) Devem ser fornecidos dados adequados para justificar a dose proposta, o intervalo de dose, a duração do tratamento e qualquer intervalo para repetição do tratamento.
(2) No que respeita aos estudos realizados em condições de campo, devem ser fornecidas informações pertinentes, tal como descrito nos estudos clínicos.
IIIa.4A4. Tolerância nas espécies-alvo
(1) Deve estudar-se a tolerância local e sistémica do medicamento veterinário nas espécies-alvo. Os estudos de segurança em animais-alvo têm como objetivo caracterizar os sinais de intolerância e estabelecer uma margem de segurança adequada para a(s) via(s) de administração recomendada(s), o que pode ser conseguido aumentando a dose e/ou a duração do tratamento.
(2) O(s) relatório(s) dos estudos deve(m) especificar todos os efeitos farmacológicos esperados e todas as reações adversas. A realização de estudos de segurança em animais-alvo deve estar em conformidade com a VICH e as diretrizes pertinentes publicadas pela Agência. Outros estudos pré-clínicos e clínicos, juntamente com informações relevantes da literatura publicada, podem também fornecer informações sobre a segurança nas espécies-alvo.
IIIa.4B. Ensaios clínicos
IIIa.4B1. Princípios gerais
(1) Os ensaios clínicos devem ser concebidos, realizados e comunicados tendo em conta a VICH e as diretrizes pertinentes publicadas pela Agência. Os dados provenientes de ensaios clínicos realizados fora da União só podem ser tidos em consideração para a avaliação de um pedido de autorização de introdução no mercado se forem suficientemente representativos da situação da União.
(2) Salvo justificação em contrário, os dados experimentais, tais como ensaios exploratórios/piloto, ou os resultados de abordagens não experimentais devem ser confirmados por dados obtidos em condições normais de campo.
(3) Os ensaios clínicos destinam-se a analisar, em condições de campo, a segurança e eficácia de um medicamento veterinário para os animais-alvo, em condições normais de criação animal e/ou no âmbito das boas práticas veterinárias. Devem demonstrar o efeito do medicamento veterinário após a administração às espécies-alvo previstas, utilizando o regime de dose proposto e a(s) via(s) de administração proposta(s). A conceção do ensaio deve ter por objetivo apoiar as indicações e ter em conta quaisquer contraindicações consoante as espécies, idades, raças e sexos, as instruções de utilização do medicamento veterinário, bem como quaisquer eventuais reações adversas.
(4) Todos os ensaios clínicos veterinários devem ser efetuados em conformidade com um protocolo de ensaio pormenorizado. No caso de formulações destinadas a ensaios clínicos veterinários na União, a rotulagem deve conter a menção «Destinado apenas a ensaios clínicos veterinários», bem visível e indelével.
(5) Salvo justificação em contrário, os ensaios clínicos devem envolver animais de controlo (ensaios clínicos controlados). Os resultados respeitantes à eficácia obtidos com o novo produto devem ser comparados com os resultados constatados nas espécies-alvo tratadas com um medicamento veterinário autorizado na União que tenha demonstrado um nível aceitável de eficácia e tenha sido aprovado para as indicações de utilização propostas nas mesmas espécies, ou com um placebo, ou que não receberam tratamento. Devem especificar-se todos os resultados obtidos, favoráveis ou desfavoráveis.
(6) Salvo justificação em contrário, a conceção dos protocolos, a análise e a avaliação dos ensaios clínicos devem basear-se em princípios estatísticos estabelecidos em conformidade com as diretrizes pertinentes publicadas pela Agência.
IIIa.4B2. Documentação
O processo relativo à eficácia deve incluir toda a documentação pré-clínica e clínica, independentemente de ser ou não favorável ao medicamento veterinário, para permitir uma avaliação global objetiva da relação benefício/risco do produto.
IIIa.4B2.1. Resultados dos estudos pré-clínicos
Sempre que possível, devem especificar-se os resultados de:
testes que comprovem a atividade farmacológica;
Ensaios que demonstrem os mecanismos farmacodinâmicos em que assenta o efeito terapêutico;
Ensaios que demonstrem o principal perfil farmacocinético;
Ensaios que demonstrem a segurança do animal-alvo;
Ensaios para determinar e confirmar a dose (incluindo o intervalo de dose, a duração do tratamento e qualquer intervalo para repetição do tratamento);
Ensaios e investigações sobre a resistência, se for caso disso.
Caso ocorram resultados inesperados durante a execução dos ensaios, esses resultados devem ser suficientemente pormenorizados. Além disso, devem fornecer-se os seguintes elementos para cada relatório dos estudos pré-clínicos:
Resumo;
Protocolo de estudo;
Descrição pormenorizada dos objetivos, da conceção e da realização, incluindo os métodos, aparelhos e materiais utilizados, elementos como a espécie, idade, peso, sexo, número, raça e variedade dos animais, a identificação dos animais e a dose, via e calendário de administração;
Análise estatística dos resultados;
Análise objetiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento veterinário para o animal-alvo.
Dever-se-á fundamentar a omissão de quaisquer desses dados.
IIIa.4B2.2. Resultados dos ensaios clínicos
Os investigadores devem apresentar todos os elementos em fichas de registo individuais, no que respeita aos tratamentos individuais, e em fichas de registo coletivas, no que se refere aos tratamentos coletivos.
O titular da autorização de introdução do medicamento veterinário no mercado deve adotar todas as medidas necessárias para garantir que os documentos originais em que assentam os dados fornecidos sejam conservados durante, pelo menos, cinco anos após o fim da autorização do medicamento.
Para cada ensaio clínico, dever-se-á elaborar uma sinopse das observações clínicas que resuma os ensaios e os respetivos resultados e especifique designadamente:
O número de controlos e de animais tratados individual ou coletivamente, discriminados em termos de espécies, raças ou variedades, idade e sexo;
O número de animais retirados prematuramente dos ensaios e os respetivos motivos;
No que respeita aos animais de controlo, uma indicação sobre se:
não receberam tratamento,
receberam um placebo,
receberam outro medicamento veterinário autorizado na União que tenha demonstrado um nível aceitável de eficácia e tenha sido aprovado para as indicações de utilização propostas nas mesmas espécies-alvo, ou
receberam a substância ativa objeto de investigação numa outra formulação ou através de uma via diferente;
A frequência das reações adversas observadas;
Observações sobre as consequências em termos de rendimento, se adequado;
Informações sobre os animais submetidos ao ensaio que possam estar sujeitos a um risco acrescido em virtude da idade, do modo como foram criados ou alimentados ou do objetivo a que se destinam, ou sobre animais cujas condições fisiológicas ou patológicas mereçam especial atenção;
Uma avaliação estatística dos resultados.
O investigador principal deve formular conclusões de caráter geral sobre a eficácia e segurança do medicamento veterinário para o animal-alvo nas condições de utilização propostas e, em especial, apontar quaisquer informações respeitantes às indicações e contraindicações, posologia, duração média de tratamento e eventuais interações observadas com outros medicamentos veterinários ou aditivos para a alimentação animal, bem como quaisquer precauções especiais a tomar no decurso do tratamento e os sinais clínicos de sobredosagem, se observados.
SECÇÃO IIIb
REQUISITOS APLICÁVEIS AOS MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS IMUNOLÓGICOS
O disposto na presente secção é aplicável aos medicamentos veterinários imunológicos definidos no artigo 4.o, ponto 5, salvo disposição em contrário na secção IV.
IIIb.1. PARTE 1: Resumo do processo
Consultar a secção I.
IIIb.2. PARTE 2: Documentação relativa à qualidade (informações físico-químicas, biológicas e microbiológicas)
IIIb.2.A. Descrição do produto
IIIb.2A1. Composição qualitativa e quantitativa
(1) Entende-se por «composição qualitativa», no que respeita aos componentes do medicamento veterinário imunológico, a designação ou descrição de:
A(s) substância(s) ativa(s);
Os componentes dos adjuvantes;
O(s) componente(s) dos outros excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo os conservantes, estabilizantes, corantes, corretivos do paladar e aromatizantes, marcadores, etc.;
o(s) solvente(s) de reconstituição fornecido(s);
(2) Os dados do n.o 1 devem ser completados por quaisquer dados pertinentes relativos ao acondicionamento primário, ao acondicionamento secundário (se for o caso) e ao respetivo modo de fecho, caso aplicável, bem como elementos sobre os dispositivos por intermédio dos quais o medicamento veterinário imunológico será utilizado ou administrado e que serão fornecidos com o medicamento. Se os dispositivos não forem fornecidos com o medicamento veterinário imunológico, devem ser dadas informações pertinentes sobre os mesmos, sempre que necessário para efeitos de avaliação do medicamento.
(3) Entende-se por «terminologia habitual», a utilizar na descrição dos componentes dos medicamentos veterinários imunológicos, sem prejuízo da aplicação de outras disposições do artigo 8.o:
No que respeita às substâncias constantes da Farmacopeia Europeia, ou, caso dela não constem, da farmacopeia de um dos Estados-Membros, a denominação principal constante do título da respetiva monografia, que será obrigatória para todas estas substâncias, com indicação da farmacopeia em questão;
No que respeita a outras substâncias, a DCI recomendada pela OMS, que pode ser acompanhada por uma outra denominação comum ou, caso não exista, pela denominação científica exata; as substâncias que não disponham de denominação comum internacional nem de denominação científica exata devem ser descritas através de uma menção da origem e do modo como foram preparadas, complementada, se necessário, por outros elementos relevantes;
No que respeita às matérias corantes, a designação através do código «E» que lhes foi atribuído pela Diretiva 2009/35/CE.
(4) Por forma a especificar a composição quantitativa das substâncias ativas de um medicamento veterinário imunológico, importa sempre que possível especificar o número de organismos, o teor específico de proteínas, a massa, o número de unidades internacionais (UI) ou de unidades de atividade biológica por unidade de dose ou por unidade de volume, e, no que respeita ao adjuvante ou aos constituintes dos excipientes, a massa ou volume de cada um, tomando em devida consideração os elementos constantes da parte IIb.2B.
(5) Caso se encontre definida, deve ser utilizada a unidade internacional de atividade biológica.
(6) As unidades de atividade biológica relativamente às quais não haja dados publicados devem ser expressas por forma a referir inequivocamente a atividade dos ingredientes, por exemplo através da referência à quantidade determinada pelo teste de potência ou de titulação do produto final.
(7) A composição deve ser indicada em quantidades mínimas e, se for caso disso, em quantidades máximas.
IIIb.2A2. Desenvolvimento de medicamentos
(1) Deve ser apresentada uma justificação que inclua, entre outros elementos:
A escolha da composição e dos componentes, em especial no que respeita às funções previstas e às respetivas concentrações;
A inclusão de um conservante na composição;
o acondicionamento primário e a adequação do recipiente e do sistema de fecho utilizados para a conservação e utilização do produto acabado. Deve ser apresentado um estudo da interação entre o produto acabado e o acondicionamento primário, caso se considere possível uma tal interação, especialmente no que respeita às preparações injetáveis;
Outro acondicionamento eventualmente existente e acondicionamento secundário, se pertinente;
As dimensões das embalagens propostas em função da via de administração proposta, da posologia e das espécies-alvo;
Qualquer eventual hiperdosagem na formulação, a fim de garantir uma potência mínima ou teor mínimo de antigénio no final do prazo de validade, com a respetiva fundamentação;
A seleção do processo de fabrico da substância ativa e do produto acabado;
Uma análise das diferenças entre o(s) processo(s) de fabrico utilizado(s) para produzir os lotes utilizados em ensaios clínicos e o processo descrito no pedido de autorização de introdução no mercado;
quando se recomenda a utilização de um teste complementar com o produto acabado (por exemplo, um teste de diagnóstico), devem ser fornecidas informações pertinentes sobre o teste.
(2) Esta justificação deve ser apoiada por dados científicos no domínio do desenvolvimento de medicamentos.
IIIb.2B. Descrição do método de fabrico
(1) A descrição do método de fabrico que acompanha o pedido de autorização de introdução no mercado, por força do artigo 8.o, deve ser redigida por forma a descrever adequadamente a natureza das operações efetuadas, incluindo a identificação das etapas principais do processo de produção.
(2) A descrição do processo de fabrico deve incluir, no mínimo:
A menção das diversas fases de fabrico (incluindo a produção do antigénio e os processos de purificação) acompanhada de um fluxograma do processo, por forma que se possa apreciar a reprodutibilidade do processo de fabrico, bem como os riscos de efeitos adversos nos produtos acabados, como a contaminação microbiológica;
No caso de fabrico contínuo, todas as informações sobre as medidas adotadas para garantir a homogeneidade e uniformidade de cada lote do produto acabado. Devem ser fornecidas informações sobre a forma como um lote é definido e sobre a(s) dimensão(ões) comercial(ais) proposta(s) do lote;
A lista de todas as substâncias nas diversas fases em que são utilizadas, incluindo as que não possam ser recuperadas no decurso do fabrico;
Informações sobre o processo de mistura, incluindo dados quantitativos sobre todas as substâncias utilizadas, incluindo um exemplo para um lote de produção representativo;
Uma lista dos controlos durante o fabrico, incluindo a fase de fabrico em que são realizados;
No que respeita aos produtos esterilizados, caso sejam utilizadas condições de esterilização que não constem das farmacopeias, informações sobre os processos de esterilização e/ou de assepsia utilizados.
(3) Salvo justificação em contrário, deve descrever-se e documentar-se a validação de todos os métodos de controlo utilizados no processo de fabrico, devendo também ser fornecidos os respetivos resultados. Deve demonstrar-se a validação das etapas principais do processo de produção, bem como a validação do processo de produção na sua globalidade, com indicação dos resultados obtidos em três lotes consecutivos produzidos pelo método descrito.
IIIb.2C. Produção e controlo dos materiais de base
(1) Para efeitos da presente parte, entende-se por «materiais de base» o conjunto de componentes utilizados na produção do medicamento veterinário imunológico.
(2) Os sistemas adjuvantes prontos a utilizar disponíveis no mercado designados por uma marca e os meios de cultura utilizados para a produção da substância ativa constituídos por vários componentes são considerados um só material de base. No entanto, se as autoridades considerarem que tal informação é importante para determinar a qualidade do produto acabado e eventuais riscos que possam surgir, deve indicar-se a composição qualitativa e quantitativa.
(3) Se, na preparação destes meios de cultura ou sistemas adjuvantes, forem utilizadas matérias de origem animal, deve indicar-se a espécie animal e o tecido em causa, devendo demonstrar-se a conformidade com as monografias pertinentes, incluindo as monografias gerais e os capítulos gerais da Farmacopeia Europeia.
(4) O requerente deve fornecer documentação que demonstre que os materiais de base, incluindo materiais para semente, células semente, lotes de soro e outras matérias provenientes de espécies animais relevantes em termos de transmissão de EET, e o fabrico do medicamento veterinário cumprem os requisitos da Norma Orientadora sobre a minimização do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos para uso humano e veterinário, bem como os requisitos da monografia correspondente da Farmacopeia Europeia. Para demonstrar a observância dessas disposições, podem ser utilizados certificados de conformidade emitidos pela Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde.
(5) O processo deve incluir as especificações, informações sobre os testes a efetuar com vista ao controlo da qualidade de todos os lotes de materiais de base e os resultados obtidos num lote relativamente a todos os constituintes utilizados, e deve ser apresentado em conformidade com os requisitos da presente parte.
(6) Devem ser apresentados certificados de análise dos materiais de base, a fim de demonstrar o cumprimento da especificação definida.
(7) As matérias corantes devem observar sempre os requisitos da Diretiva 2009/35/CE.
(8) A utilização de antibióticos durante a produção e a inclusão de conservantes na composição do produto acabado devem ser justificadas em conformidade com a Farmacopeia Europeia.
(9) Para excipientes novos, ou seja, excipientes utilizados pela primeira vez na União num medicamento veterinário ou através de uma nova via de administração, devem ser fornecidos dados pormenorizados sobre o fabrico, a caracterização e os controlos, com referências a dados de segurança que os apoiem, tanto clínicos como não clínicos. No que respeita às matérias corantes, as declarações de conformidade referidas na parte II.2C2, n.os 3 e 4, devem ser consideradas suficientes.
IIIb.2C1. Materiais de base constantes das farmacopeias
(1) As monografias da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todos os materiais de base que dela constem, salvo apresentação de uma justificação adequada.
(2) No que se refere às restantes substâncias, cada Estado-Membro pode requerer a observância da respetiva farmacopeia no que respeita aos medicamentos fabricados no seu próprio território.
(3) A descrição dos métodos de análise pode ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopeia em questão.
(4) Os testes de rotina a efetuar em cada lote de materiais de base devem ser os especificados no pedido de autorização de introdução no mercado. Caso se utilizem testes que não constem da farmacopeia, deve comprovar-se que os materiais de base observam os critérios de qualidade da mesma.
(5) Caso a especificação ou outras disposições constantes de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um Estado-Membro não sejam suficientes para garantir a qualidade da substância, as autoridades competentes podem solicitar especificações mais adequadas ao requerente da autorização de introdução do medicamento no mercado. As autoridades competentes devem informar as autoridades responsáveis pela farmacopeia em causa da alegada insuficiência.
IIIb.2C2. Materiais de base que não constam de qualquer farmacopeia
IIIb.2C2.1. Materiais de base de origem biológica
(1) A descrição deve assumir a forma de monografia.
(2) Sempre que possível, a produção de vacinas deve assentar num sistema de lote semente e em células semente estabelecidas. No que respeita à produção de medicamentos veterinários imunológicos que consistam em soros, deve indicar-se a origem, o estado de saúde e o estado imunológico dos animais de que provêm; devem ser utilizados agregados bem definidos de material de origem.
(3) A origem, incluindo a região geográfica, e o historial dos materiais de base devem ser descritos e documentados.
(4) No que respeita aos materiais de base geneticamente modificados, esta informação deve abranger determinados elementos, como a descrição das células ou estirpes de origem, a elaboração do vetor de expressão (nome, origem, função do replicão, facilitador do promotor e outros elementos de regulação), o controlo da sequência de ADN ou ARN efetivamente inserida, as sequências oligonucleotídicas do vetor plasmídeo presente nas células, o plasmídeo utilizado na cotransfeção, os genes acrescentados ou suprimidos, as propriedades biológicas da estrutura final e os genes expressos, o seu número de cópias e estabilidade genética.
(5) Quando se trate de medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados (OGM), a parte do pedido relativa à qualidade deve igualmente ser acompanhada dos documentos exigidos em conformidade com a Diretiva 2001/18/CE.
(6) Devem testar-se os materiais para semente, incluindo as células semente e o soro não tratado para a produção de antissoros, por forma a determinar a sua identidade, e deve demonstrar-se a ausência de agentes estranhos de acordo com a Farmacopeia Europeia.
(7) Devem ser apresentadas informações sobre todas as substâncias de origem biológica utilizadas em qualquer fase do processo de fabrico. As informações a comunicar incluem os seguintes elementos:
A descrição detalhada da origem dos materiais;
Informações sobre qualquer processamento, purificação e inativação utilizados, incluindo dados sobre a validação desses processos e dos controlos durante a produção;
Informações sobre os eventuais testes de contaminação efetuados em cada lote da substância.
(8) Caso se detete ou suspeite da presença de agentes estranhos, os materiais em questão devem ser rejeitados ou transformados para reduzir o risco de presença com um tratamento validado. Caso, após o tratamento, se detete ou suspeite da presença de agentes estranhos, os materiais em questão devem ser utilizados apenas se o tratamento ulterior do produto assegurar a sua eliminação e/ou inativação; dever-se-á comprovar a eliminação e/ou inativação dos referidos agentes estranhos.
(9) Caso se utilizem células semente, deve demonstrar-se que as características celulares permanecem inalteradas até ao nível de passagem mais elevado utilizado na produção.
(10) No que respeita às vacinas vivas atenuadas, deve fornecer-se a confirmação da estabilidade das características de atenuação da semente. A menos que uma característica específica esteja associada à atenuação (por exemplo, marcador genético, estabilidade térmica), tal é geralmente conseguido através da ausência de reversão à virulência na espécie-alvo.
(11) Se requerido, fornecer-se-ão amostras dos materiais de base ou reagentes biológicos utilizados nos procedimentos de ensaio, a fim de que as autoridades competentes possam diligenciar no sentido de que se efetuem testes de verificação.
IIIb.2C2.2. Materiais de base de origem não biológica
A descrição deve assumir a forma de monografia e abranger os seguintes pontos:
A denominação do material de base, em conformidade com a parte IIIb.2A1, n.o 3, e eventuais sinónimos comerciais ou científicos;
A descrição do material de base, em forma análoga à utilizada no elemento descritivo da Farmacopeia Europeia;
A função do material de base;
Os métodos de identificação;
Devem especificar-se quaisquer precauções especiais eventualmente necessárias durante o armazenamento dos materiais de base, bem como, se necessário, o prazo de validade.
IIIb.2D. Testes de controlo no decurso do processo de fabrico
(1) O processo deve incluir elementos relativos aos testes de controlo efetuados nas fases intermédias do fabrico, a fim de assegurar a uniformidade do processo de fabrico e do produto final. Devem ser estabelecidas especificações para cada teste de controlo e devem ser descritos os métodos analíticos. Salvo justificação em contrário, deve ser fornecida a validação dos testes de controlo para os parâmetros considerados críticos para o processo de fabrico.
(2) No que respeita às vacinas que envolvam inativação ou purificação, estes processos devem ser testados em cada ciclo de produção, assim que possível após a conclusão da inativação ou purificação e após a neutralização, se for o caso, mas antes da fase de produção seguinte.
(3) Em conformidade com as disposições da Diretiva 2010/63/UE e a Convenção Europeia sobre a Proteção dos Animais Vertebrados Utilizados para Fins Experimentais ou Outros Fins Científicos, os ensaios devem ser realizados de modo a utilizarem o menor número possível de animais e causarem o mínimo de dor, sofrimento, angústia ou lesões permanentes. Se disponível, deve ser utilizado um teste in vitro alternativo se tal conduzir à substituição ou redução da utilização de animais ou à redução do sofrimento.
IIIb.2E. Testes de controlo do produto acabado
(1) Relativamente a cada teste, as técnicas de análise do produto acabado devem ser descritas de modo suficientemente pormenorizado por forma a permitir uma avaliação da qualidade.
(2) Caso existam monografias adequadas e se recorra a procedimentos de ensaio e limites não referidos nas monografias da Farmacopeia Europeia, ou, caso dela não constem, da farmacopeia de um Estado-Membro, deve comprovar-se que o produto acabado, caso fosse testado em conformidade com as referidas monografias, satisfaria os requisitos de qualidade da referida farmacopeia para a forma farmacêutica em questão. O pedido de autorização de introdução no mercado deve especificar os testes efetuados em amostras representativas de cada lote de produto acabado e indicar a frequência dos testes efetuados na vacina a granel final, em vez dos testes efetuados nos lotes preparados a partir da mesma. Devem indicar-se e justificar-se os limites para a aprovação. Deve apresentar-se a validação dos testes de controlo efetuados no produto acabado.
(3) Devem ser fornecidas informações relativas ao estabelecimento e à substituição do material de referência. Se tiver sido utilizada mais do que uma substância de referência, deve ser apresentado um historial de qualificação que descreva a forma como a relação entre as diferentes substâncias foi mantida.
(4) Quando disponível, deve ser utilizado material de referência químico e biológico da Farmacopeia Europeia. Se forem utilizadas outras preparações e substâncias de referência, estas devem ser identificadas e descritas em pormenor.
(5) Em conformidade com as disposições da Diretiva 2010/63/UE e a Convenção Europeia sobre a Proteção dos Animais Vertebrados Utilizados para Fins Experimentais ou Outros Fins Científicos, os ensaios devem ser realizados de modo a utilizarem o menor número possível de animais e causarem o mínimo de dor, sofrimento, angústia ou lesões permanentes. Se disponível, deve ser utilizado um teste in vitro alternativo se tal conduzir à substituição ou redução da utilização de animais ou à redução do sofrimento.
(6) Características gerais do produto acabado
Os testes das características gerais abrangem, caso aplicável, o aspeto e os testes físicos ou químicos, como a condutividade, o pH, a viscosidade, etc. O requerente deve estabelecer, para cada uma destas características, especificações e limites de tolerância adequados.
(7) Identificação da(s) substância(s) ativa(s)
Sempre que necessário, efetuar-se-á um teste específico de identificação. Quando apropriado, o teste de identificação pode ser combinado com o teste de titulação ou de potência dos lotes.
(8) Titulação ou potência dos lotes
Deve proceder-se a uma quantificação da substância ativa em cada lote, a fim de demonstrar que a respetiva potência ou titulação permite garantir a sua segurança e eficácia.
(9) Identificação e doseamento de adjuvantes
Dever-se-á verificar no produto acabado a quantidade e natureza do adjuvante e seus componentes, salvo justificação em contrário.
(10) Identificação e doseamento dos componentes do(s) excipiente(s)
Se necessário, o(s) excipiente(s) deve(m) ser submetido(s) no mínimo a testes de identificação.
Devem ser obrigatoriamente testados os limites superior e inferior dos agentes conservantes. Será obrigatório testar o limite superior de qualquer outro componente do(s) excipiente(s) suscetível de conduzir a reações adversas.
(11) Testes de esterilidade e pureza
No caso de medicamentos administrados por via parentérica, é necessário demonstrar a ausência de agentes estranhos (bactérias, micoplasma, fungos e endotoxinas bacterianas, se pertinente) de acordo com a Farmacopeia Europeia. No caso de medicamentos não líquidos e não administrados por via parentérica, quando devidamente justificado, pode ser aceitável o cumprimento de um limite máximo de carga microbiana em vez do teste de esterilidade.
Efetuar-se-ão testes adequados para demonstrar a ausência de contaminação por agentes estranhos ou outras substâncias, consoante a natureza do medicamento veterinário imunológico, o método e as condições de fabrico. Deve ser utilizada uma abordagem baseada no risco para demonstrar a ausência de agentes estranhos, conforme descrito na Farmacopeia Europeia.
(12) Humidade residual
Testar-se-á a humidade residual em cada lote de produto liofilizado.
(13) Volume de enchimento
Efetuar-se-ão ensaios adequados para demonstrar o volume de enchimento correto.
IIIb.2F. Uniformidade dos lotes
Por forma a garantir a uniformidade dos vários lotes em termos de qualidade do produto e para demonstrar a conformidade com as especificações, deve ser fornecido um protocolo completo de três lotes consecutivos representativos da produção de rotina, com os resultados de todos os testes realizados durante a produção e no produto acabado. Os dados relativos à uniformidade obtidos com associações de produtos podem ser utilizados para os produtos derivados que contenham um ou mais componentes idênticos.
IIIb.2G. Ensaios de estabilidade
(1) Os ensaios de estabilidade abrangem a estabilidade da substância ativa e do produto acabado, incluindo o(s) solvente(s), se relevante.
(2) Devem ser descritos os ensaios realizados para determinar o prazo de validade, as condições de conservação recomendadas e as especificações no fim do prazo de validade propostos para a substância ativa e para o produto acabado. Os referidos ensaios devem ser sempre em tempo real.
Se os produtos intermédios obtidos nas várias fases do processo de fabrico forem conservados, as condições e a duração previstas da conservação devem ser adequadamente justificadas com base nos dados de estabilidade disponíveis.
(3) Os ensaios de estabilidade do produto acabado efetuar-se-ão em, pelo menos, três lotes representativos produzidos em conformidade com o processo de produção descrito e em produtos conservados no recipiente final; os ensaios incluirão testes de estabilidade biológica e físico-química do produto acabado efetuados a intervalos regulares, até três meses além do final do prazo de validade evocado.
(4) As conclusões devem incluir os resultados das análises e fundamentar o prazo de validade proposto nas condições de conservação recomendadas. Os resultados obtidos durante o estudo de estabilidade devem ser tidos em conta na definição das especificações de formulação e aprovação adequadas para assegurar a conformidade do produto com o prazo de validade evocado.
(5) No que respeita aos produtos administrados nos alimentos para animais, deve igualmente especificar-se o prazo de validade do produto para as várias fases de mistura, caso esta se efetue em conformidade com as instruções recomendadas.
(6) Caso um produto acabado deva ser reconstituído antes da administração ou administrado na água de abeberação, deve especificar-se o prazo de validade proposto para o produto reconstituído tal como recomendado. Devem ser apresentados dados que fundamentem o prazo de validade proposto para o produto reconstituído.
(7) Os dados de estabilidade obtidos com associações de produtos podem ser utilizados em situações devidamente justificadas para os produtos derivados que contenham um ou mais componentes idênticos.
(8) No que respeita aos recipientes multidose, se for o caso, devem apresentar-se dados de estabilidade que fundamentem o prazo de validade do produto após a primeira utilização ou abertura e deve definir-se a especificação de validade para o produto aberto.
(9) Deve comprovar-se a eficácia de quaisquer sistemas de conservação.
(10) Poderá ser suficiente fornecer informação sobre a eficácia de conservantes utilizados noutros medicamentos veterinários imunológicos semelhantes do mesmo fabricante.
(11) Se as substâncias ativas forem conservadas, as condições e a duração previstas da conservação devem ser definidas com base nos dados de estabilidade. Estes dados podem ser obtidos quer através do ensaio das próprias substâncias ativas quer através de ensaios adequados do produto acabado.
IIIb.2H. Outras informações
Podem ser incluídas no processo informações relacionadas com a qualidade do medicamento veterinário imunológico não abrangidas na presente secção.
IIIb.3. PARTE 3: Documentação relativa à segurança (ensaios de segurança e de resíduos)
IIIb.3A. Requisitos gerais
(1) A documentação relativa à segurança deve ser adequada para avaliar:
A segurança do medicamento veterinário imunológico quando administrado às espécies-alvo, bem como quaisquer eventuais efeitos indesejáveis suscetíveis de serem observados nas condições de utilização propostas; os efeitos indesejáveis devem ser confrontados com os benefícios potenciais do medicamento;
Os potenciais efeitos nocivos para os seres humanos dos resíduos do medicamento veterinário ou substância presentes em géneros alimentícios provenientes de animais tratados;
Os riscos potenciais decorrentes da exposição de seres humanos ao medicamento veterinário, por exemplo, aquando da sua administração a animais;
Os riscos potenciais para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento veterinário.
(2) Os estudos pré-clínicos devem ser realizados em conformidade com os requisitos das boas práticas de laboratório (BPL).
Podem ser aceites estudos não BPL no caso de estudos em espécies não visadas, bem como estudos que avaliem as propriedades imunológicas, biológicas ou genéticas das estirpes utilizadas na vacina, em condições adequadamente controladas. Será necessário justificar a existência de outros desvios.
(3) Todos os ensaios de segurança devem ser efetuados em conformidade com um protocolo de ensaio pormenorizado devidamente analisado, estabelecido por escrito antes do início do ensaio. O bem-estar dos animais submetidos ao ensaio deve ser objeto de controlo veterinário e inteiramente analisado aquando da elaboração do protocolo de ensaio e durante todo o período de duração do ensaio.
(4) Requerer-se-ão procedimentos escritos sistemáticos e preestabelecidos nos domínios da organização, execução, recolha de dados, documentação e verificação dos ensaios de segurança.
(5) Os ensaios clínicos (ensaios de campo) devem ser realizados em conformidade com princípios estabelecidos de boa prática clínica (BPC). Será necessário justificar a existência de quaisquer desvios.
(6) Os estudos de segurança devem estar em conformidade com os requisitos pertinentes da Farmacopeia Europeia. Será necessário justificar a existência de quaisquer desvios.
(7) Os estudos de segurança devem ser efetuados nas espécies-alvo. A dose a utilizar deve corresponder à quantidade de produto recomendada para utilização e o lote utilizado nos ensaios de segurança deve ser retirado dos lotes produzidos em conformidade com o processo de fabrico descrito na parte 2 do pedido.
(8) Para os ensaios laboratoriais descritos nas secções B.1, B.2 e B.3, a dose do medicamento veterinário deve conter a titulação, o teor de antigénios ou a potência máximos. Se necessário, a concentração do antigénio pode ser ajustada, a fim de atingir a dose requerida.
(9) Deve demonstrar-se a segurança de um medicamento veterinário imunológico em cada categoria de cada espécie-alvo a que se destine no que respeita a cada via e modo de administração recomendados e com o calendário de administração proposto. Se cientificamente justificado, é possível utilizar o cenário mais desfavorável para a via e o modo de administração.
(10) No caso dos medicamentos veterinários imunológicos que consistam em organismos vivos, estão incluídos requisitos especiais na secção B.6.
(11) Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado devem ser apresentados em conformidade com os requisitos aplicáveis aos estudos pré-clínicos e ensaios clínicos descritos na parte IIIb.4B, n.o 4, e na parte IIIb.4C, n.o 3.
IIIb.3B. Estudos pré-clínicos
(1) Segurança da administração de uma dose
O medicamento veterinário imunológico deve ser administrado na dose e através de todas as vias e modos de administração recomendados a animais de todas as espécies e categorias pertinentes (por exemplo, idade mínima, fêmeas grávidas, se for o caso) a que se destina.
Os animais devem ser observados e examinados diariamente no que respeita a sinais de reações sistémicas e locais até que não sejam previsíveis reações; em qualquer caso, este período nunca será inferior a 14 dias após a administração. Se adequado, os estudos em causa devem abranger exames necrópsicos macroscópicos e microscópicos pormenorizados do local de injeção. Registar-se-ão dados relativos a outros critérios objetivos, como medições da temperatura retal e do rendimento.
Este estudo pode fazer parte do estudo por dose repetida previsto no ponto 3, ou ser omitido caso os resultados do estudo de sobredosagem previsto no ponto 2 não revelem quaisquer sinais importantes de reações sistémicas ou locais. Se omitido, as reações sistémicas ou locais observadas no estudo de sobredosagem devem ser tomadas como base para descrever a segurança do medicamento no resumo das características do medicamento.
(2) Segurança da administração única de uma sobredosagem
O estudo de sobredosagem é obrigatório apenas para os medicamentos veterinários imunológicos vivos.
Deve ser administrada uma sobredosagem do medicamento veterinário imunológico, normalmente composta por dez doses, aos animais das categorias mais sensíveis das espécies-alvo através de cada uma das vias e modos de administração recomendados, a menos que se justifique selecionar a mais sensível de várias vias idênticas. No caso de medicamentos veterinários imunológicos injetáveis, as doses e via(s) e modo(s) de administração devem ser escolhidos de modo a ter em conta o volume máximo que pode ser administrado num único local de injeção.
Os animais devem ser observados e examinados diariamente durante, no mínimo, 14 dias após a administração no que respeita a sinais de reações sistémicas e locais. Registar-se-ão dados relativos a outros critérios, como medições da temperatura retal e do rendimento.
Se adequado, os estudos em causa devem abranger exames necrópsicos macroscópicos e microscópicos pormenorizados do local de injeção, caso não tenham sido efetuados ao abrigo do ponto 1.
(3) Segurança da administração repetida de uma dose
No caso de medicamentos veterinários imunológicos que devam ser administrados mais de uma vez, no âmbito do esquema básico de administração, é necessário efetuar um estudo da administração repetida de uma dose para revelar quaisquer reações adversas induzidas pela referida administração.
O ensaio deve efetuar-se nas categorias mais sensíveis das espécies-alvo (determinadas raças ou idades, por exemplo), através de cada via e modo de administração recomendados.
O número de administrações não deve ser inferior ao número máximo recomendado; no caso das vacinas, há que ter em conta o número de administrações para a vacinação primária e a primeira revacinação.
O intervalo entre administrações pode ser mais curto do que o indicado no resumo das características do medicamento. O intervalo escolhido deve ser justificado no que respeita às condições de utilização propostas.
Os animais devem ser observados e examinados diariamente durante, no mínimo, 14 dias após a última administração no que respeita a sinais de reações sistémicas e locais. Registar-se-ão dados relativos a outros critérios objetivos, como medições da temperatura retal e do rendimento.
(4) Exame da função reprodutora
Ponderar-se-á o exame da função reprodutora caso o medicamento veterinário imunológico se destine a ser utilizado ou possa ser utilizado em fêmeas grávidas ou aves poedeiras e caso haja dados sugestivos de que os materiais de base de que o produto provém possam constituir um fator de risco potencial.
A função reprodutora dos machos e das fêmeas grávidas e não grávidas será investigada com a dose recomendada e pela via e modo de administração mais sensíveis.
No que respeita aos medicamentos veterinários imunológicos recomendados para utilização em fêmeas grávidas, o exame da função reprodutora deve incidir sobre a segurança da administração durante todo o período de gestação ou durante um período específico de gestação tendo em conta a utilização prevista do produto.
O período de observação deve prolongar-se até à parição para investigar os possíveis efeitos nocivos na descendência, incluindo os efeitos teratogénicos e abortivos.
Os estudos em causa podem fazer parte integrante dos estudos de segurança descritos nos n.os 1, 2 e 3 ou dos ensaios de campo previstos na secção IIIb.3C.
(5) Exame de funções imunológicas
Caso o medicamento veterinário imunológico possa afetar a resposta imunológica do animal vacinado ou da sua descendência, devem efetuar-se testes adequados das funções imunológicas.
(6) Requisitos especiais aplicáveis às vacinas vivas
(1) Disseminação da estirpe utilizada na vacina
Deve investigar-se a transmissão da estirpe utilizada na vacina dos animais-alvo vacinados para os não vacinados recorrendo à via de administração recomendada mais suscetível de a ela conduzir. Além disso, pode ser necessário investigar a transmissão para espécies não visadas potencialmente muito sensíveis à estirpe utilizada na vacina viva. Deve ser apresentada uma avaliação do número de passagens entre animais suscetíveis de ocorrer em condições normais de utilização e das potenciais consequências.
(2) Disseminação no animal vacinado
Deve verificar-se a presença do organismo nas fezes, urinas, leite, ovos e secreções orais, nasais ou outras, conforme adequado. Além disso, podem ser necessários estudos sobre a disseminação da estirpe utilizada na vacina no corpo do animal, com especial destaque para os locais de eleição da replicação do organismo. No caso de vacinas vivas contra zoonoses, na aceção da Diretiva 2003/99/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, destinadas a animais produtores de géneros alimentícios, os estudos em causa devem ter em conta, em especial, a persistência do organismo no local de injeção.
(3) Aumento da virulência
O aumento ou a reversão da virulência devem ser investigados na semente primária. Se esta não estiver disponível em quantidade suficiente, deve examinar-se a semente do nível de passagem menos atenuado utilizado para a produção. A utilização de outra opção de passagem deve ser fundamentada. A primeira vacinação deve ser efetuada pela via e modo de administração que mais provavelmente conduzam a um aumento da virulência indicativo de reversão da virulência. Devem efetuar-se passagens em série através de cinco grupos de animais das espécies-alvo, exceto se se justificar um maior número de passagens ou se o organismo desaparecer mais cedo dos animais testados. Se o organismo não se replicar de modo adequado, devem efetuar-se nas espécies-alvo tantas passagens quanto possível.
(4) Propriedades biológicas da estirpe utilizada na vacina
Poderão ser necessários mais testes, por forma a determinar tão precisamente quanto possível as propriedades biológicas intrínsecas da estirpe utilizada na vacina (por exemplo, neurotropismo).
No caso de vacinas que contenham organismos geneticamente modificados vivos, se o produto de um gene estranho estiver incorporado na estirpe como proteína estrutural, deve ser abordado o risco de alteração do tropismo ou da virulência da estirpe e, se necessário, devem ser realizados testes específicos.
(5) Recombinação ou rearranjo genómico das estirpes
Deve ser avaliada a probabilidade de recombinação ou rearranjo genómico com as estirpes de campo ou outras, sendo necessário analisar as consequências de tais eventos.
(7) Segurança do utilizador
Esta secção deve incluir uma análise dos efeitos apontados nas partes IIIb.3A a IIIb.3B, estabelecendo uma correlação entres esses efeitos e o tipo e dimensão da exposição humana ao produto, tendo em vista a formulação de advertências adequadas ao utilizador e outras medidas de gestão dos riscos.
A segurança do utilizador deve ser abordada em conformidade com as diretrizes pertinentes publicadas pela Agência.
(8) Interações
Se o resumo das características do medicamento incluir uma declaração de compatibilidade com outros medicamentos veterinários, deve investigar-se a segurança da associação. Devem descrever-se quaisquer outras interações conhecidas com medicamentos veterinários.
IIIb.3C. Ensaios clínicos
Salvo justificação em contrário, os resultados dos estudos pré-clínicos devem ser complementados por dados provenientes de ensaios clínicos, utilizando lotes representativos do processo de fabrico descrito no pedido de autorização de introdução no mercado. A segurança e a eficácia podem ser investigadas nos mesmos ensaios clínicos.
IIIb.3D. Avaliação do risco ambiental
(1) Deve ser efetuado um estudo do risco ambiental, a fim de avaliar os potenciais efeitos nocivos para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento veterinário e determinar os riscos associados a tais efeitos. A avaliação deve identificar igualmente as eventuais medidas preventivas necessárias para a redução dos referidos riscos.
(2) Esta avaliação envolve duas fases. A primeira fase da avaliação é sempre efetuada. As informações respeitantes à avaliação devem ser apresentadas em conformidade com as diretrizes publicadas pela Agência. Devem indicar, nomeadamente, a possível exposição do ambiente ao medicamento e o nível de risco associado a essa exposição, tomando em conta, em especial, os seguintes aspetos:
As espécies visadas e o padrão de utilização proposto;
A via e o modo de administração, nomeadamente o provável grau de penetração direta do medicamento no sistema ambiental;
A possível excreção ou secreção do medicamento e das suas substâncias ativas para o ambiente pelos animais tratados; a persistência em tais excreções ou secreções;
A eliminação do medicamento não utilizado ou dos seus resíduos.
(3) No caso de estirpes de vacinas vivas que possam ser zoonóticas, deve avaliar-se o risco para o ser humano.
(4) Caso as conclusões da primeira fase sugiram um possível risco pertinente do medicamento para o ambiente, o requerente deve passar à segunda fase e avaliar os riscos potenciais do medicamento veterinário para o ambiente. Se necessário, efetuar-se-ão investigações adicionais sobre o impacto do medicamento (solo, água, ar, sistemas aquáticos e organismos não visados).
(5) No caso das vacinas de ADN, uma preocupação de segurança específica é o potencial risco de migração do ADN para tecidos gonadais, bem como a potencial transferência de ADN para células da linha germinal de animais machos e fêmeas vacinados e, portanto, a potencial transmissão para a descendência. O requerente deve avaliar e analisar os riscos potenciais que esses medicamentos veterinários imunológicos podem representar para a saúde humana e para o ambiente (incluindo plantas e animais). Se forem identificados riscos potenciais, efetuar-se-ão investigações sobre o impacto da vacina, dependendo da sua utilização em animais de companhia ou em animais produtores de géneros alimentícios, a fim de fornecer informações sobre este ponto.
IIIb.3E. Avaliação necessária no caso dos medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados
(1) Quando se trate de medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados (OGM), o pedido deve ainda ser acompanhado dos documentos previstos no artigo 2.o e na parte C da Diretiva 2001/18/CE, bem como nas diretrizes específicas em matéria de OGM.
(2) Os potenciais efeitos adversos para a saúde humana e para o ambiente, que podem ocorrer através da transferência de genes de OGM para outros organismos ou resultar de modificações genéticas, devem ser rigorosamente avaliados caso a caso. O objetivo dessa avaliação do risco ambiental é identificar e avaliar os potenciais efeitos adversos diretos e indiretos, imediatos ou retardados do OGM na saúde humana e no ambiente (incluindo plantas e animais), devendo ser realizada em conformidade com os princípios estabelecidos no anexo II da Diretiva 2001/18/CE.
IIIb.3F. Ensaios de resíduos a incluir nos estudos pré-clínicos
(1) No que respeita aos medicamentos veterinários imunológicos, é geralmente desnecessário proceder a estudos de resíduos.
(2) Caso sejam utilizados antibióticos, adjuvantes, conservantes ou qualquer outro excipiente no fabrico de medicamentos veterinários imunológicos destinados a animais produtores de géneros alimentícios e/ou estes sejam incluídos na formulação final, dever-se-á atender à possível exposição dos consumidores a resíduos nos géneros alimentícios derivados de animais tratados e à observância da legislação relativa aos LMR. Devem ser abordadas as implicações para a segurança dos consumidores decorrentes da sua potencial presença no produto acabado.
(3) No caso de vacinas vivas contra doenças zoonóticas bem estabelecidas, para além dos estudos de disseminação, pode ser necessária a determinação de organismos residuais da vacina no local de injeção. Se necessário, devem investigar-se os efeitos dos referidos resíduos.
(4) Deve ser apresentada uma proposta de intervalo de segurança, cuja adequação deve ser exposta com base nos estudos de resíduos eventualmente efetuados.
IIIb.4. PARTE 4: Documentação relativa à eficácia (estudos pré-clínicos e ensaios clínicos)
IIIb.4A. Requisitos gerais
(1) Há que respeitar os seguintes requisitos gerais:
Os estudos de eficácia devem estar em conformidade com os requisitos gerais da Farmacopeia Europeia. Será necessário justificar a existência de quaisquer desvios;
O parâmetro primário em que se baseia a determinação da eficácia tem de ser definido pelo investigador no momento da conceção do estudo e não pode ser alterado após a conclusão do estudo;
A análise estatística planeada deve ser descrita em pormenor nos protocolos do estudo;
A escolha dos antigénios ou das estirpes utilizadas na vacina deve ser fundamentada com base em dados epizoológicos;
Os ensaios de eficácia efetuados em laboratório devem ser ensaios controlados que envolvam animais de controlo não tratados, a menos que tal não se justifique por motivos de bem-estar animal e seja possível demonstrar a eficácia por outros meios.
(2) Em geral, os estudos pré-clínicos devem ser confirmados por ensaios de campo.
Quando os estudos pré-clínicos confirmarem plenamente as alegações apresentadas no resumo das características do medicamento, não são necessários ensaios de campo.
Salvo justificação em contrário, os resultados dos estudos pré-clínicos devem ser complementados por dados provenientes de ensaios clínicos, utilizando lotes representativos do processo de fabrico descrito no pedido de autorização de introdução no mercado. A segurança e a eficácia podem ser investigadas nos mesmos ensaios clínicos.
(3) Todos os ensaios devem ser apresentados com o pormenor suficiente para que possam ser devidamente avaliados pelas autoridades competentes. Deve demonstrar-se a validade de todas as técnicas utilizadas no ensaio.
(4) Devem ser especificados todos os resultados obtidos, favoráveis ou desfavoráveis:
Deve demonstrar-se a eficácia de um medicamento veterinário imunológico em cada categoria de cada espécie-alvo a que se destine no que respeita a cada via e modo de administração recomendados e com o calendário de administração proposto. Salvo justificação em contrário, deve determinar-se o início e a duração da proteção, e esta informação deve ser apoiada por dados gerados em ensaios.
Se for o caso, deve avaliar-se adequadamente a influência de anticorpos adquiridos passivamente através da mãe na eficácia das vacinas, quando administradas a animais numa idade em que a imunidade adquirida através da mãe ainda esteja presente.
Deve demonstrar-se a eficácia de todos os componentes de medicamentos veterinários imunológicos multivalentes ou combinados. Caso se recomende a administração combinada ou simultânea do medicamento com outro medicamento veterinário, deve demonstrar-se a eficácia da associação por meio de estudos adequados. Devem descrever-se quaisquer interações conhecidas com outros medicamentos veterinários.
Sempre que um produto se integre num esquema de vacinação recomendado pelo requerente, deve comprovar-se o efeito de iniciação ou potenciação ou o contributo do medicamento veterinário imunológico para a eficácia do esquema global.
A dose a utilizar deve corresponder à quantidade de produto recomendada para utilização e o lote utilizado nos ensaios de eficácia deve ser retirado dos lotes produzidos em conformidade com o processo de fabrico descrito na parte 2 do pedido.
No que respeita aos medicamentos veterinários imunológicos utilizados para fins de diagnóstico, o requerente deve especificar o modo como devem ser interpretadas as reações ao produto.
No que respeita às vacinas que permitem distinguir os animais vacinados dos animais infetados (vacinas marcadoras), para as quais a alegação de eficácia se baseia em testes de diagnóstico in vitro, devem ser fornecidos dados suficientes sobre os testes de diagnóstico para permitir uma avaliação adequada das alegações respeitantes às propriedades de marcação.
IIIb.4B. Estudos pré-clínicos
(1) Em princípio, a demonstração da eficácia deve envolver um teste de provocação em condições laboratoriais bem controladas através da administração do medicamento veterinário imunológico ao animal-alvo nas condições de utilização recomendadas. As condições em que o teste de provocação decorrerá devem tanto quanto possível refletir as condições naturais de infeção. Devem ser fornecidas informações pormenorizadas sobre a estirpe utilizada neste teste, especificando a sua relevância.
(2) No caso das vacinas vivas, o produto utilizado nos ensaios de eficácia deve ser retirado dos lotes com a titulação ou potência mínima. Para os restantes medicamentos, deve utilizar-se o produto proveniente de lotes com o teor ativo mínimo ou potência esperado no final do período de validade, salvo justificação em contrário.
(3) Se possível, deve ser especificado e documentado o mecanismo imunológico (celular/humoral, classes locais/gerais de imunoglobulinas) desencadeado pela administração do medicamento veterinário imunológico aos animais-alvo através da via de administração recomendada.
(4) Para cada estudo pré-clínico, devem apresentar-se os elementos que se seguem:
Resumo;
Declaração de conformidade com as boas práticas de laboratório para estudos pré-clínicos, se aplicável;
Denominação do organismo que efetuou os estudos;
Protocolo experimental pormenorizado, com a descrição dos métodos, aparelhagem e materiais utilizados, e informações como a espécie ou raça dos animais, categorias de animais, origem dos mesmos, sua identificação e número, condições em que foram instalados e alimentados (referindo designadamente a ausência de quaisquer microrganismos patogénicos e/ou anticorpos específicos e a natureza e quantidade dos aditivos eventualmente presentes na sua alimentação), a dose, via, calendário e datas de administração, bem como a descrição e justificação dos métodos estatísticos utilizados;
No que respeita aos animais de controlo, indicação sobre se receberam um placebo ou não foram sujeitos a tratamento;
No que respeita aos animais tratados, se for o caso, indicação sobre se receberam o produto ensaiado ou outro produto autorizado na União;
Todas as observações e resultados gerais e individuais obtidos (bem como médias e desvios-padrão), favoráveis ou desfavoráveis. Os dados devem ser apresentados com o pormenor suficiente para que possam ser avaliados criticamente, independentemente da interpretação dada pelo autor. Os dados individuais devem ser apresentados em tabelas. A título explicativo ou ilustrativo, os resultados podem ser acompanhados de reproduções de registos, fotomicrografias, etc.;
Natureza, frequência e duração das reações adversas observadas;
Número de animais retirados prematuramente dos estudos e respetivos motivos;
Análise estatística dos resultados, caso tal seja necessário para o programa de ensaios, e a variância dos dados;
Ocorrência e evolução de qualquer doença intercorrente;
Todas as informações relativas aos medicamentos veterinários (para além do medicamento estudado) cuja administração foi necessária no decurso do estudo;
Outras observações e desvios em relação ao protocolo e eventual impacto nos resultados;
Análise objetiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões quanto à segurança e eficácia do medicamento.
IIIb.4C. Ensaios clínicos
(1) Salvo justificação em contrário, os resultados dos estudos pré-clínicos devem ser complementados por dados provenientes de ensaios de campo, utilizando lotes representativos do processo de fabrico descrito no pedido de autorização de introdução no mercado. A segurança e a eficácia podem ser investigadas no mesmo ensaio de campo.
(2) Caso os ensaios pré-clínicos não comprovem eficácia, podem ser eventualmente aceitáveis apenas os resultados de ensaios de campo.
(3) As informações sobre os ensaios de campo devem ser suficientemente pormenorizadas para permitir uma apreciação objetiva. Devem incluir o seguinte:
Resumo;
Declaração de conformidade com as boas práticas clínicas;
Nome, morada, função e habilitações do investigador responsável;
Local e data de administração, código de identificação associado ao nome e morada do proprietário do(s) animal(ais);
Especificação do protocolo de ensaio, com a descrição dos métodos, aparelhagem e materiais utilizados, e informações como a via e o modo de administração, o calendário da administração, a dose, as categorias de animais, a duração da observação, a resposta serológica e outras investigações efetuadas nos animais após a administração;
No que respeita aos animais de controlo, indicação sobre se receberam um placebo, um produto concorrente ou não foram sujeitos a tratamento;
Identificação dos animais tratados e de controlo (coletiva ou individual, conforme adequado), designadamente: espécies, raças ou variedades, idade, peso, sexo e estado fisiológico;
Breve descrição do método de criação e alimentação, com indicação da natureza e quantidade de quaisquer aditivos presentes na alimentação animal;
Todos os elementos relativos às observações, rendimentos e resultados (incluindo médias e desvios-padrão); caso se tenha procedido a testes e medições individuais, devem apresentar-se os dados individuais;
Análise estatística dos resultados, caso tal seja necessário para o programa de ensaios, e a variância dos dados;
Todas as observações e resultados dos estudos, favoráveis ou desfavoráveis, com indicação de todas as observações e resultados dos ensaios objetivos de atividade necessários para a avaliação do medicamento; devem especificar-se as técnicas utilizadas e a importância de eventuais variações nos resultados deve ser explicada;
Efeitos no rendimento dos animais;
Número de animais retirados prematuramente dos ensaios e respetivos motivos;
Natureza, frequência e duração das reações adversas observadas;
Ocorrência e evolução de qualquer doença intercorrente;
Informações completas sobre os medicamentos (exceto o objeto de estudo) administrados prévia ou concomitantemente com o medicamento testado ou durante o período de observação; indicações sobre quaisquer interações observadas;
Outras observações e desvios em relação ao protocolo e eventual impacto nos resultados;
Análise objetiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões quanto à segurança e eficácia do medicamento.
SECÇÃO IV
REQUISITOS APLICÁVEIS A PEDIDOS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO ESPECÍFICOS
IV.1. Pedidos referentes a medicamentos veterinários genéricos
IV.1.1. Os pedidos apresentados com base no artigo 18.o (medicamentos veterinários genéricos) devem conter os dados referidos nas partes 1 e 2 da secção II do presente anexo. Se necessário, nos termos do artigo 18.o, n.o 7, deve ser incluída uma avaliação do risco ambiental. Além disso, o processo deve conter dados que demonstrem que o medicamento tem a mesma composição qualitativa e quantitativa na(s) substância(s) ativa(s) e a mesma forma farmacêutica que o medicamento de referência; além de dados comprovativos da bioequivalência com este último, ou uma justificação para tais estudos não terem sido realizados, com referência a diretrizes estabelecidas. Todas as formas farmacêuticas orais de libertação imediata devem ser consideradas como sendo a mesma forma farmacêutica.
No que respeita aos medicamentos veterinários biológicos (incluindo os imunológicos), a abordagem genérica padrão não é, em princípio, considerada adequada, devendo ser seguida uma abordagem híbrida (ver parte IV.2).
IV.1.2. Os relatórios críticos de peritos relativos à segurança e eficácia dos medicamentos veterinários genéricos devem focar, em especial, os seguintes elementos:
Os motivos por que se evoca a bioequivalência;
Um resumo das impurezas presentes nos lotes da(s) substância(s) ativa(s), bem como no medicamento acabado (e, quando aplicável, os produtos de degradação que surgem durante a conservação), juntamente com uma avaliação dessas impurezas;
Uma avaliação dos estudos de bioequivalência ou outras informações que possam sustentar a alegação de bioequivalência em conformidade com as diretrizes pertinentes publicadas pela Agência;
Quaisquer dados suplementares de forma a demonstrar a equivalência das propriedades de segurança e de eficácia dos vários sais, ésteres ou derivados de uma substância ativa autorizada;
Uma revisão da avaliação dos riscos para a segurança dos utilizadores, centrada nas diferenças entre o medicamento veterinário genérico e o de referência (por exemplo, composição nos excipientes);
Uma revisão da avaliação do risco ambiental, se for caso disso.
IV.1.3. No caso de um pedido referente a um medicamento veterinário genérico que contenha uma substância antimicrobiana, devem ser fornecidas informações sobre o nível de resistência conhecido com base em dados bibliográficos.
IV.1.4. No caso de um medicamento veterinário genérico que contenha uma substância antiparasitária, devem ser fornecidas informações sobre o nível de resistência conhecido com base em dados bibliográficos.
IV.1.5. No que respeita aos medicamentos veterinários genéricos destinados a administração por via intramuscular, subcutânea ou transdérmica, devem ser fornecidos os seguintes dados suplementares:
Demonstração da equivalência, ou não, da depleção de resíduos a partir do local de administração, eventualmente fundamentada por estudos adequados da depleção de resíduos;
Demonstração da tolerância dos animais visados no local de administração, eventualmente fundamentada por estudos adequados de tolerância nos animais visados.
IV.2. Pedidos referentes a medicamentos veterinários híbridos
IV.2.1. Os pedidos apresentados com base no artigo 19.o (medicamentos veterinários híbridos) dizem respeito a medicamentos veterinários semelhantes a um medicamento veterinário de referência, mas que não satisfazem as condições da definição de medicamento veterinário genérico.
IV.2.2. Para estes pedidos, devem ser fornecidas as seguintes informações:
Todos os dados referidos nas partes 1 e 2 da secção II ou III, consoante o caso, do presente anexo;
No que diz respeito às partes 3 e 4 do processo, os pedidos podem basear-se em parte nos resultados dos estudos pré-clínicos, de resíduos e de segurança e dos ensaios clínicos pertinentes referentes a um medicamento veterinário de referência já autorizado, e ainda em novos dados. Os novos dados devem incluir uma avaliação dos riscos para a segurança dos utilizadores e uma avaliação do risco ambiental, em conformidade com o artigo 18.o, n.o 7, se for caso disso. Além disso, para os produtos relevantes (por exemplo, antimicrobianos, antiparasitários), deve ser abordado o eventual risco de desenvolvimento de resistência.
IV.2.3. No caso dos medicamentos veterinários biológicos (incluindo os imunológicos), deve fornecido uma análise abrangente de comparabilidade, incluindo a qualidade, a segurança e a eficácia.
IV.2.4. Sempre que se faça referência a dados provenientes de outro medicamento veterinário autorizado, deve justificar-se a utilização e a pertinência desses dados para o novo medicamento.
IV.2.5. A extensão dos novos dados necessários para comprovar a segurança e a eficácia dependerá das características específicas de cada novo medicamento e das suas diferenças em relação ao medicamento veterinário de referência, sendo por isso determinada caso a caso. Devem ser apresentados novos dados pré-clínicos e clínicos para o novo medicamento relativamente a todos os aspetos em que o medicamento veterinário de referência não forneça apoio relevante.
IV.2.6. Se forem realizados novos estudos com lotes de um medicamento veterinário de referência autorizado num país terceiro, o requerente deve demonstrar que o medicamento veterinário de referência foi autorizado em conformidade com requisitos equivalentes aos estabelecidos na União e que são tão semelhantes que podem substituir-se mutuamente nos estudos pré-clínicos ou nos ensaios clínicos.
IV.3. Pedidos referentes a medicamentos veterinários que contenham associações de substâncias
IV.3.1. Os pedidos referentes a associações fixas de medicamentos com substâncias ativas individuais que já tenham sido objeto de uma autorização de introdução no mercado de um medicamento veterinário no EEE devem ser apresentados nos termos do artigo 20.o.
Os pedidos referentes a associações fixas de medicamentos que contenham pelo menos uma nova substância ativa que ainda não tenha sido autorizada para um medicamento veterinário no EEE devem ser apresentados nos termos do artigo 8.o.
IV.3.2. No caso dos pedidos apresentados ao abrigo do artigo 20.o, deve ser apresentado um processo completo que inclua as partes 1, 2, 3 e 4.
IV.3.3. Deve ser fornecida uma justificação científica sólida baseada em princípios terapêuticos válidos para a associação das substâncias ativas, incluindo dados clínicos, que demonstre a necessidade e o contributo de todas as substâncias ativas no momento do tratamento.
IV.3.4. Em geral, devem ser fornecidos todos os dados relativos à segurança e eficácia do medicamento de associação fixa, não sendo necessários dados relativos à segurança e eficácia de cada uma das substâncias ativas isoladamente, exceto para clarificar as suas propriedades farmacológicas individuais.
IV.3.5. Se o requerente dispuser de dados suficientemente pormenorizados sobre a segurança e eficácia de uma substância ativa individual conhecida, esses dados poderão ser fornecidos para evitar a necessidade de alguns estudos com a associação fixa ou para contribuir com informações relevantes. Nesse caso, devem igualmente ser investigadas as possíveis interações entre as substâncias ativas.
IV.3.6. A avaliação da segurança do utilizador, a avaliação do risco ambiental, os estudos de depleção de resíduos e os estudos clínicos devem ser efetuados com o medicamento de associação fixa.
IV.3.7. A menos que a omissão se justifique, deve ser fornecido um estudo de segurança do animal-alvo com a formulação final.
IV.4. Pedidos com base num consentimento informado
IV.4.1. Os pedidos apresentados com base no artigo 21.o dizem respeito a medicamentos com composição, forma farmacêutica e processo de fabrico (incluindo matérias-primas e materiais de base, parâmetros do processo e locais de fabrico) idênticos aos de medicamentos veterinários já autorizados.
IV.4.2. O processo desses pedidos deve incluir apenas os dados referentes às partes 1A e 1B, conforme descritos no anexo I (pontos 1 a 6.4), desde que o titular da autorização de introdução no mercado do medicamento veterinário já autorizado tenha dado ao requerente o seu consentimento por escrito para se referir ao conteúdo das partes 1C, 2, 3 e 4 do processo desse medicamento. Nesse caso, não é necessário apresentar os relatórios críticos de peritos relativos à qualidade, segurança e eficácia. Juntamente com o seu pedido, o requerente deve apresentar prova do consentimento escrito.
IV.5. Pedidos com base em dados bibliográficos
IV.5.1. Para medicamentos veterinários cuja(s) substância(s) ativa(s) tenha(m) tido um «uso veterinário bem estabelecido», como referido no artigo 22.o, com eficácia reconhecida e um nível de segurança aceitável, devem aplicar-se as seguintes regras específicas.
IV.5.2. Deve ser apresentado um processo completo (que inclua as partes 1, 2, 3 e 4). O requerente deve apresentar as partes 1 e 2 de acordo com o presente anexo. No que respeita às partes 3 e 4, deve ser apresentada uma bibliografia científica detalhada, juntamente com informações que demonstrem a ligação adequada entre as referências bibliográficas e o medicamento veterinário, a fim de verificar a segurança e a eficácia. Os dados bibliográficos podem ter de ser complementados por alguma documentação específica do produto, por exemplo avaliações da segurança do utilizador e do risco ambiental, ou por dados de estudos de resíduos para justificar qualquer intervalo de segurança proposto.
IV.5.3. As regras específicas estabelecidas nas partes IV.5.3.1 a IV.5.3.12 são aplicáveis de forma a demonstrar o uso veterinário bem estabelecido.
IV.5.3.1. A fim de demonstrar o uso veterinário bem estabelecido dos componentes dos medicamentos veterinários, há que atender aos seguintes fatores:
Período de tempo durante o qual a substância ativa foi regularmente utilizada nas espécies-alvo, utilizando a via de administração e o regime de dose propostos;
Aspetos quantitativos da utilização da(s) substância(s) ativa(s), tendo em conta o grau de utilização da(s) substância(s) na prática e o grau de utilização numa base geográfica;
Grau de interesse científico na utilização da(s) substância(s) ativa(s) (refletido na literatura científica publicada);
Coerência das avaliações científicas.
IV.5.3.2. Podem ser necessários períodos de tempo diferentes para demonstrar o uso bem estabelecido de substâncias ativas diferentes. Em todo o caso, o período de tempo exigido para demonstrar o uso veterinário bem estabelecido de um componente de um medicamento veterinário não deve ser inferior a 10 anos após a primeira utilização sistemática e documentada dessa substância como medicamento veterinário na União.
IV.5.3.3. O uso veterinário não significa exclusivamente o uso como medicamento veterinário autorizado. O uso veterinário bem estabelecido refere-se ao uso para uma finalidade terapêutica específica nas espécies-alvo.
IV.5.3.4. Se uma substância em uso bem estabelecido for proposta para indicações terapêuticas inteiramente novas, não é possível fazer referência apenas a um uso veterinário bem estabelecido. Devem ser fornecidos dados adicionais sobre a nova indicação terapêutica, juntamente com ensaios de segurança e de resíduos adequados e dados pré-clínicos e clínicos, não sendo possível, nesse caso, apresentar pedidos com base no artigo 21.o.
IV.5.3.5. A documentação publicada apresentada pelo requerente deve estar livremente disponível ao público e ser publicada por uma fonte idónea, de preferência revista pelos pares.
IV.5.3.6. A documentação deve conter pormenores suficientes para permitir uma avaliação independente.
IV.5.3.7. A documentação deve abranger todos os aspetos da avaliação da eficácia e/ou da segurança do produto para a indicação proposta nas espécies-alvo, utilizando a via de administração e o regime de dose propostos. Deve incluir ou fazer referência a uma revisão da literatura relevante, que atenda a estudos anteriores e posteriores à introdução no mercado e à literatura científica publicada referente à experiência em termos de estudos epidemiológicos, nomeadamente estudos epidemiológicos comparativos.
IV.5.3.8. Toda a documentação, favorável e desfavorável, deve ser comunicada. No que respeita às disposições relativas ao «uso veterinário bem estabelecido», é particularmente necessário esclarecer que a referência bibliográfica a outras fontes de dados (estudos posteriores à introdução no mercado, estudos epidemiológicos, etc.), e não apenas os dados relacionados com estudos e ensaios, pode constituir uma prova válida de segurança e eficácia de um medicamento, se o requerente explicar e fundamentar a utilização de tais fontes de prova de forma satisfatória.
IV.5.3.9. Os relatórios públicos de avaliação ou os resumos da liberdade de informação não podem ser considerados como fontes de informações suficientes, à exceção do relatório de avaliação publicado pela Agência na sequência da avaliação de um pedido de estabelecimento de limites máximos de resíduos, que pode ser utilizado de forma adequada como literatura, em especial para os ensaios de segurança.
IV.5.3.10. Deve prestar-se particular atenção a qualquer informação inexistente e deve ser apresentada uma justificação do motivo por que se pode demonstrar um nível de segurança e/ou eficácia aceitável, pese embora a ausência de algumas informações.
IV.5.3.11. Os relatórios críticos de peritos respeitantes à segurança e eficácia devem explicar a importância de quaisquer dados apresentados referentes a um medicamento diferente do medicamento destinado a ser introduzido no mercado. Há que decidir se o medicamento estudado na bibliografia pode ser satisfatoriamente ou cientificamente ligado ao medicamento para o qual se apresentou um pedido de autorização de introdução no mercado, apesar das diferenças existentes.
IV.5.3.12. A experiência pós-comercialização com outros medicamentos que contenham os mesmos componentes é particularmente importante e os requerentes devem dar uma ênfase especial a esta questão.
IV.6. Pedidos relativos a mercados limitados
IV.6.1. Pode ser concedida uma autorização de introdução no mercado para um mercado limitado na ausência de dados completos de segurança e/ou eficácia quando, nos termos do artigo 23.o, o requerente demonstrar que o produto se destina a ser utilizado num mercado limitado e que o benefício da disponibilidade do novo produto supera o risco associado à omissão de alguns dos dados de segurança ou eficácia exigidos pelo presente anexo.
IV.6.2. Para tais pedidos, o requerente deve apresentar as partes 1 e 2 de acordo com o presente anexo.
IV.6.3. No que respeita às partes 3 e 4, podem ser omitidos alguns dos dados de segurança ou eficácia exigidos pelo presente anexo. No que diz respeito à extensão dos dados de segurança e eficácia que podem ser omitidos, há que atender às diretrizes pertinentes publicadas pela Agência.
IV.7. Pedidos em circunstâncias excecionais
IV.7.1. Em circunstâncias excecionais relacionadas com a saúde animal ou pública, pode ser concedida uma autorização de introdução de um medicamento veterinário no mercado ao abrigo do artigo 25.o, sob reserva de determinadas obrigações, condições e/ou restrições específicas.
IV.7.2. Para tais pedidos, o requerente deve apresentar a parte 1, de acordo com o presente anexo, juntamente com uma justificação das razões pelas quais os benefícios decorrentes da disponibilidade imediata no mercado do medicamento veterinário em causa prevalecem sobre os riscos inerentes ao facto de determinados documentos de qualidade, segurança ou eficácia não terem sido fornecidos.
IV.7.3. No que respeita às partes 2, 3 e 4, podem ser omitidos determinados dados de qualidade, segurança ou eficácia exigidos pelo presente anexo, se o requerente justificar que esses dados não podem ser fornecidos no momento da apresentação do pedido. Para identificar os requisitos essenciais aplicáveis a tais pedidos, há que atender às diretrizes pertinentes publicadas pela Agência.
IV.7.4. Como parte das condições da autorização de introdução no mercado, podem ser solicitados estudos pós-autorização, que devem ser concebidos, realizados, analisados e apresentados de acordo com os princípios gerais relativos aos ensaios de qualidade, segurança e eficácia, estabelecidos no presente anexo, bem como os documentos de orientação pertinentes, consoante o assunto a abordar no estudo.
SECÇÃO V
REQUISITOS PARA PEDIDOS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO DE MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS ESPECÍFICOS
A presente secção estabelece os requisitos específicos para determinados medicamentos veterinários relacionados com a natureza das substâncias ativas neles contidas.
V.1. Medicamentos veterinários para terapias inovadoras
V.1.1 Requisitos gerais
V.1.1.1. Consoante a substância ativa e o mecanismo de ação, um medicamento veterinário para terapias inovadoras pode inserir-se em qualquer uma das três categorias de medicamentos:
Medicamentos veterinários que não constituam medicamentos veterinários biológicos;
Medicamentos veterinários biológicos que não constituam medicamentos veterinários imunológicos;
Medicamentos veterinários imunológicos.
V.1.1.2. Em geral, os pedidos de autorização de introdução no mercado de medicamentos veterinários para terapias inovadoras, na aceção do artigo 4.o, ponto 43, devem respeitar o formato e os requisitos de dados descritos na secção II ou III do presente anexo, dependendo da forma como a terapia inovadora é categorizada. Normalmente, deve ser apresentado um processo completo, que inclua as partes 1, 2, 3 e 4 em conformidade com os requisitos descritos na secção II ou III e com quaisquer diretrizes pertinentes publicadas pela Agência. São possíveis desvios em relação aos requisitos do presente anexo, quando justificados. Se for caso disso e tendo em conta as especificidades dos medicamentos para terapias inovadoras, poderão aplicar-se requisitos adicionais a determinados tipos de produtos.
V.1.1.3. Os processos de fabrico de medicamentos veterinários para terapias inovadoras devem respeitar os princípios das boas práticas de fabrico (BPF) adaptados, se necessário, para refletirem a natureza específica dos produtos. Devem ser elaboradas orientações específicas para os medicamentos veterinários para terapias avançadas, de modo a refletir adequadamente o caráter específico do seu processo de fabrico.
V.1.1.4. De acordo com a natureza específica do medicamento para terapias inovadoras, a sua utilização pode estar potencialmente associada a riscos específicos, que devem ser identificados aplicando uma metodologia de determinação do perfil de risco para identificar os riscos inerentes ao produto específico e os fatores de risco que para eles contribuem. Neste contexto, os riscos seriam quaisquer potenciais efeitos desfavoráveis suscetíveis de serem atribuídos à utilização do medicamento para terapias inovadoras, que sejam preocupantes para a população-alvo e/ou para o utilizador, o consumidor e/ou o ambiente. A análise do risco pode abranger todo o processo de desenvolvimento. Entre os fatores de risco que podem ser tomados em consideração incluem-se os seguintes: a origem do material de base (células, etc.), o modo de ação no animal (proliferação, iniciação de uma resposta imunológica, permanência no organismo, etc.), o nível de manipulação celular (por exemplo, o processo de fabrico), a combinação da substância ativa com moléculas bioativas ou materiais estruturais, o nível de capacidade de replicação dos vírus ou microrganismos utilizados in vivo, o nível de integração das sequências de ácidos nucleicos ou de genes no genoma, a funcionalidade a longo prazo, o risco de oncogenicidade, os efeitos fora do alvo e o modo de administração ou utilização.
V.1.1.5. Com base na avaliação das informações sobre os riscos e fatores de risco identificados, deve ser estabelecido um perfil específico de cada risco individual associado a um determinado produto, que poderá ser utilizado para determinar e justificar a forma como o conjunto de dados apresentado fornece as garantias necessárias de qualidade, segurança e eficácia e é adequado para apoiar o pedido de autorização de introdução no mercado, especialmente no que diz respeito aos aspetos dos medicamentos para terapias inovadoras que estão além dos conhecimentos atuais.
V.1.1.6. A fim de colmatar lacunas ou incertezas em matéria de dados no momento da autorização do produto, pode considerar-se caso a caso a aplicação de medidas ou estudos pós-autorização. Por forma a detetar sinais precoces ou tardios de reações adversas, prevenir as consequências clínicas dessas reações e assegurar o tratamento atempado e obter informações sobre a segurança e eficácia a longo prazo dos medicamentos veterinários para terapias inovadoras, um plano de gestão dos riscos deve detalhar as medidas previstas para assegurar o acompanhamento.
V.1.1.7. No que respeita a qualquer medicamento para terapias inovadoras, em especial os considerados como domínio emergente na medicina veterinária, recomenda-se que se consulte a Agência em tempo útil, antes da apresentação do processo de autorização de introdução no mercado, a fim de classificar o produto, determinar a estrutura do processo aplicável e receber informações relevantes sobre o conjunto de dados adicionais que poderá ser necessário para comprovar a qualidade, a segurança e a eficácia.
V.1.2. Requisitos de qualidade
V.1.2.1. Em geral, deve apresentar-se uma descrição da composição, do método de fabrico, da coerência da produção, dos controlos dos materiais de base, dos controlos realizados durante o processo de fabrico e dos ensaios do produto acabado, incluindo a realização de um teste de atividade ou uma quantificação do ingrediente ativo, bem como dados de estabilidade.
V.1.2.2. Os requisitos de dados para o fabrico e ensaio de medicamentos veterinários para terapias inovadoras de origem biológica e classificados como produtos biológicos ou imunológicos devem, em geral, estar em conformidade com os requisitos aplicáveis aos medicamentos biológicos ou imunológicos (descritos na secção III do presente anexo), incluindo a necessidade de um ensaio da potência relevante. Poderá haver casos em que são aplicáveis requisitos adicionais, como, por exemplo, estruturas celulares e vetor-gene.
V.1.2.3. No que respeita aos medicamentos veterinários para terapias inovadoras fabricados por síntese química, são geralmente aplicáveis os requisitos de dados aplicáveis aos medicamentos veterinários que não constituam medicamentos biológicos (descritos na secção II do presente anexo). Poderá haver casos em que são aplicáveis requisitos adicionais, como, por exemplo, um teste de potência relevante.
V.1.3. Requisitos de segurança
V.1.3.1. Dependendo da natureza do produto e da sua finalidade, poderão ser pertinentes dados adicionais, a fim de avaliar a segurança para o animal-alvo, o utilizador, o consumidor ou o ambiente, conforme determinado por uma análise de riscos em cada caso.
V.1.3.2. Os requisitos da Diretiva 2001/18/CE devem ser tomados em consideração quando o animal tratado puder, ele próprio, tornar-se um organismo geneticamente modificado. Embora se aplique a produtos acabados que contenham organismos geneticamente modificados, a Diretiva 2001/18/CE continua a ser o melhor guia técnico atualmente disponível para enumerar os dados necessários. Um dos principais problemas é, nomeadamente, a taxa de integração do ADN nas células germinais (portanto, transmissíveis à descendência) ou a potencial transmissão das células geneticamente modificadas à descendência. Observe-se também que este problema não é exatamente o mesmo quando se considera animais de companhia e animais produtores de géneros alimentícios (consumo humano de produtos que contenham organismos geneticamente modificados).
V.1.3.3. No caso das substâncias destinadas a integração no genoma ou edição do mesmo, devem ser realizados ensaios adequados para avaliar o risco de modificações fora do alvo e/ou mutagénese insercional.
V.1.4. Requisitos de eficácia
V.1.4.1. Os requisitos de dados de eficácia diferem principalmente em função das indicações previstas nas espécies-alvo. Consoante a categorização do medicamento para terapias inovadoras e a utilização prevista nas espécies-alvo, os requisitos de eficácia estabelecidos na secção II ou III podem ser aplicáveis a um medicamento veterinário para terapias inovadoras.
V.1.4.2. As indicações evocadas devem ser apoiadas por dados adequados nas espécies-alvo.
V.1.5. Requisitos de dados específicos aplicáveis a determinados tipos de medicamentos para terapias inovadoras
V.1.5.1. Princípios
V.1.5.1.1. Tendo em conta as especificidades dos medicamentos para terapias inovadoras, poderão ser adequados requisitos específicos adicionais aos requisitos normalizados para a avaliação da qualidade, segurança e eficácia.
V.1.5.1.2. As secções que se seguem destacam os requisitos específicos a considerar para determinados tipos de medicamentos para terapias inovadoras. Esses requisitos específicos estabelecidos para um determinado tipo de medicamento para terapias inovadoras representam uma lista não exaustiva dos requisitos que poderão ter de ser adaptados ao produto específico em questão numa base casuística e com base numa análise dos riscos.
V.1.5.1.3. Em todos os casos e especialmente no caso de terapias inovadoras consideradas como domínio emergente na medicina veterinária, os requerentes terão de ter em conta o estado atual dos conhecimentos veterinários e as orientações científicas publicadas pela Agência e pela Comissão, em conformidade com a secção I do presente anexo.
V.1.5.2. Medicamentos veterinários de terapia genética
V.1.5.2.1. Os medicamentos de terapia genética são medicamentos veterinários biológicos que contêm uma substância ativa que inclui ou consiste num ácido nucleico recombinante usado ou administrado nos animais tendo em vista a regulação, a reparação, a substituição, a adição ou a supressão de uma sequência genética. Os seus efeitos terapêuticos, profiláticos ou de diagnóstico estão diretamente relacionados com a sequência do ácido nucleico recombinante que contêm, ou com o produto da expressão genética desta sequência.
V.1.5.2.2. Para além dos requisitos de dados previstos na secção II ou III, são aplicáveis os seguintes requisitos:
Deve ser fornecida informação sobre todos os materiais de base utilizados no fabrico da substância ativa, incluindo os produtos necessários para a modificação genética de células e, se for caso disso, a cultura e a preservação posteriores das células geneticamente modificadas, tendo em conta a eventual inexistência de fases de purificação;
No que diz respeito aos medicamentos que contêm um microrganismo ou um vírus, devem ser fornecidos dados sobre a modificação genética, análise da sequência, atenuação da virulência, tropismo para certos tipos de tecidos ou de células, dependência do ciclo celular do microrganismo ou vírus, patogenicidade e características da estirpe parental;
As impurezas relacionadas com o processo e com o medicamento devem ser descritas nas partes correspondentes do processo, em especial, a presença de contaminantes virais capazes de replicação se o vetor é concebido para ser incapaz de replicação;
No que diz respeito aos plasmídeos, a quantificação das diferentes formas de plasmídeos realiza-se ao longo do prazo de validade do medicamento;
No que diz respeito às células geneticamente modificadas, devem ser testadas as características das células antes e depois da modificação genética, bem como antes e depois de quaisquer processos posteriores de congelação/armazenagem. Para além dos requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia genética, aplicam-se ainda às células geneticamente modificadas os requisitos de qualidade relativos aos medicamentos de terapia celular e aos produtos da engenharia de tecidos;
Devem ser consideradas as inserções não direcionadas (levando, por exemplo, a tumores/cancro, disfunções metabólicas) e a mutagénese e genotoxicidade insercionais (inserção de elementos genéticos e expressão de proteínas modificadoras do ADN como mediadoras de efeitos secundários genotóxicos) nas espécies-alvo;
Salvo justificação em contrário, devem ser apresentados estudos sobre a transmissão por linha germinal.
V.1.5.3. Medicamentos veterinários de medicina regenerativa, engenharia de tecidos e terapia celular
V.1.5.3.1. Os medicamentos regenerativos englobam uma vasta área de produtos e terapias com o objetivo geral de restaurar funções, nomeadamente as terapias baseadas em células, nas quais se incluem os produtos da engenharia de tecidos.
V.1.5.3.2. Os medicamentos veterinários de terapia celular são medicamentos veterinários biológicos que contêm ou consistem em células ou tecidos que foram sujeitos a manipulação substancial da sua natureza ou função, que alterou características biológicas, funções fisiológicas ou propriedades estruturais relevantes para a utilização clínica a que se destinam, ou células ou tecidos que não se destinam a ser utilizados para a mesma função ou funções essenciais no beneficiário e no dador. São apresentados como tendo propriedades que permitem a regeneração, reparação ou substituição de um tecido, ou o tratamento, a prevenção ou o diagnóstico de uma doença através da ação farmacológica, imunológica ou metabólica das suas células ou dos seus tecidos, ou são usados ou administrados nos animais tendo em vista esse fim.
V.1.5.3.3. Para além dos requisitos de dados previstos na secção II ou III, são aplicáveis os seguintes requisitos:
Deve fornecer-se informação resumida sobre a colheita e a análise dos tecidos e células de origem animal utilizados como materiais de base. A utilização de tecidos ou células doentes enquanto materiais de base deve ser fundamentada;
A possível variabilidade introduzida pelos tecidos ou células de origem animal deve ser abordada no contexto de validação do processo de fabrico, caracterização da substância ativa e do produto acabado, desenvolvimento de ensaios, definição de especificações e estabilidade;
No que diz respeito à modificação genética das células, são aplicáveis os requisitos técnicos especificados para os medicamentos de terapia genética;
Deve apresentar-se informação pertinente relativa à caracterização da população celular ou da mistura de células em termos de identidade, pureza (por exemplo, agentes estranhos e contaminantes celulares), viabilidade, potência, cariologia, tumorigenicidade e adequação à utilização médica prevista. A estabilidade genética das células deve ser demonstrada;
Deve investigar-se o impacto e as interações de quaisquer componentes suscetíveis de interagir (diretamente ou em resultado da degradação ou do metabolismo) com as substâncias ativas;
Sempre que uma estrutura tridimensional faz parte da função prevista, o estado de diferenciação, a organização estrutural e funcional das células e, se for caso disso, a matriz extracelular produzida devem constar da caracterização desses medicamentos baseados em células.
V.1.5.4. Medicamento veterinário especificamente concebido para a fagoterapia
V.1.5.4.1. Os bacteriófagos são vírus que dependem de hospedeiros bacterianos para a proliferação e têm uma ação muito específica em certas estirpes bacterianas. A fagoterapia pode ser usada, por exemplo, como alternativa aos antibióticos. Geralmente, os bacteriófagos consistem num genoma, composto por ADN ou ARN de cadeia simples ou dupla, encapsulado por um capsídeo proteico. Devido à diversidade dos alvos pretendidos para tratamento e à especificidade dos bacteriófagos, será necessário escolher a estirpe de bacteriófagos adequada contra a estirpe bacteriana causadora da doença numa base casuística para o surto individual da doença.
V.1.5.4.2 A qualidade e a quantidade dos bacteriófagos a utilizar no produto acabado são normalmente variáveis. Por conseguinte, uma composição qualitativa e quantitativa fixa dos bacteriófagos não será a situação habitual, uma vez que os fagos têm de ser adaptados de forma contínua. Desta forma, é necessário estabelecer e manter um lote inicial de estirpes de bacteriófagos (comparável com uma abordagem multiestirpes).
V.1.5.4.3. Os bacteriófagos, bem como as bactérias hospedeiras/bancos principais de células para o fabrico, devem ser produzidos preferencialmente com base num sistema de sementes primárias. Deve ser confirmado que o bacteriófago utilizado é lítico.
V.1.5.4.4. Deve demonstrar-se a ausência de genes de resistência e a ausência de genes que codifiquem os fatores de virulência em todas as sementes primárias.
V.1.5.4.5. A indicação será para o tratamento profilático, metafilático e/ou terapêutico de uma ou várias infeções ou doenças infecciosas específicas. A eficácia do tratamento está associada à atividade lítica dos fagos que confere atividade bactericida aos bacteriófagos, com especificidade para a estirpe bacteriana em causa.
V.1.5.4.6. No que diz respeito aos fagos geneticamente modificados, deve descrever-se a modificação genética.
V.1.5.5. Medicamento veterinário resultante das nanotecnologias
V.1.5.5.1. As nanotecnologias são vistas sobretudo como uma tecnologia destinada a gerar transportadores de substâncias quimicamente sintetizadas, mas também podem ser transportadores de substâncias biológicas. A utilização de nanopartículas pode ser uma maneira de controlar a libertação de substâncias com baixa solubilidade ou compostos tóxicos.
V.1.5.5.2. O termo «nanotecnologia» corresponde à conceção, caracterização e produção de nanomateriais, controlando a forma e o tamanho à escala nanométrica (até cerca de 100 nm).
V.1.5.5.3. Considera-se que as «nanopartículas» têm duas ou mais dimensões à escala nanométrica.
V.1.5.5.4. No domínio veterinário, as nanopartículas destinadas à libertação de medicamentos são relevantes enquanto «produtos resultantes das nanotecnologias»: as nanopartículas são conjugadas com substâncias com o objetivo de alterar as propriedades farmacocinéticas e/ou farmacodinâmicas. Os fármacos de ARN mensageiro são preferivelmente encapsulados em sistemas de libertação baseados em nanopartículas.
V.1.5.5.5. Para além dos requisitos de dados de qualidade previstos na secção II ou III, são aplicáveis os seguintes requisitos:
Deve determinar-se a distribuição granulométrica;
Deve utilizar-se um ensaio in vitro adequado relativamente à sua função e possível capacidade de libertação (se as nanopartículas forem utilizadas como sistema de libertação de fármacos).
V.1.5.5.6. No que diz respeito à segurança, os perigos que são introduzidos pela utilização de nanopartículas para a libertação de fármaco