2001L0083 — PT — 26.01.2007 — 004.001

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DIRECTIVA 2001/83/CE DO PARLAMENTO EUROPEU E DO CONSELHO

de 6 de Novembro de 2001

Que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano

TÍTULO I

DEFINIÇÕES

Artigo 1.o

Para efeitos da presente directiva, entende-se por:

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TÍTULO II

ÂMBITO DE APLICAÇÃO

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Artigo 2.o

1.  A presente directiva aplica-se aos medicamentos para uso humano destinados a serem colocados no mercado dos Estados-Membros e preparados industrialmente ou em cujo fabrico intervenha um processo industrial.

2.  Em caso de dúvida, se, tendo em conta a globalidade das suas características, um produto corresponder simultaneamente à definição do medicamento e à definição de um produto regido por outras disposições legislativas comunitárias, aplicam-se as outras disposições da presente directiva.

3.  Não obstante o n.o 1 e o ponto 4) do artigo 3.o, o Título IV da presente directiva é aplicável aos medicamentos destinados apenas à exportação e aos produtos intermédios.

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Artigo 3.o

A presente directiva não se aplica:

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Artigo 4.o

1.  Nenhuma das disposições da presente directiva prejudica as regulamentações comunitárias relativas à protecção contra radiações de pessoas sujeitas a exames ou tratamentos médicos ou as regulamentações comunitárias que estabelecem as normas de base relativas à protecção da saúde da população e dos trabalhadores contra os perigos de radiações ionizantes.

2.  A presente directiva não prejudica o disposto na Decisão 86/346/CEE do Conselho, de 25 de Junho de 1986, relativa à aceitação, em nome da Comunidade, do Acordo Europeu relativo ao Intercâmbio de Substâncias Terapêuticas de Origem Humana ( 22 ).

3.  O disposto na presente directiva não prejudica as competências das autoridades dos Estados-Membros, nem em matéria de fixação dos preços dos medicamentos, nem no que se refere à sua inclusão no âmbito de aplicação dos sistemas nacionais de saúde, com base em condições sanitárias, económicas e sociais.

4.  A presente directiva não prejudica a aplicação de legislação nacional que proíba ou restrinja a venda, a dispensa ou a utilização de medicamentos contraceptivos ou abortivos. Os Estados-Membros devem comunicar à Comissão a legislação nacional em questão.

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Artigo 5.o

1.  De acordo com a legislação em vigor e a fim de responder a necessidades especiais, um Estado-Membro pode excluir das disposições da presente directiva os medicamentos fornecidos para satisfazer um pedido de boa fé não solicitado («pedido de uso compassivo»), elaborados de acordo com as especificações de um profissional de saúde autorizado e destinados a um doente determinado sob a sua responsabilidade pessoal directa.

2.  Os Estados-Membros podem autorizar temporariamente a distribuição de um medicamento não autorizado em resposta à suspeita ou à confirmação da dispersão de agentes patogénicos, toxinas, substâncias químicas ou de radiação nuclear susceptíveis de causar efeitos nocivos.

3.  Sem prejuízo do disposto no n.o 1, os Estados-Membros estabelecem disposições destinadas a assegurar que os titulares da autorização de introdução no mercado, os fabricantes e os profissionais de saúde não fiquem sujeitos a responsabilidade civil e administrativa por todas as consequências resultantes da utilização de um medicamento que não respeite as indicações autorizadas ou da utilização de um medicamento não autorizado, quando tal utilização seja recomendada ou exigida por uma autoridade competente em resposta à suspeita ou à confirmação da dispersão de agentes patogénicos, toxinas, substâncias químicas ou radiação nuclear susceptíveis de causar efeitos nocivos. Estas disposições aplicam-se quer tenha sido, ou não, concedida uma autorização nacional ou comunitária.

4.  A responsabilidade decorrente dos produtos defeituosos, tal como estabelecida na Directiva 85/374/CEE do Conselho, de 25 de Julho de 1985, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas dos Estados-Membros em matéria de responsabilidade decorrente dos produtos defeituosos ( 23 ), não é afectada pelo n.o 3.

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TÍTULO III

INTRODUÇÃO NO MERCADO

CAPÍTULO 1

Autorização de introdução no mercado

Artigo 6.o

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1.  Nenhum medicamento pode ser introduzido no mercado de um Estado-Membro sem que para tal tenha sido emitida, pelas autoridades competentes desse Estado-Membro, uma autorização de introdução no mercado, nos termos da presente directiva, ou sem que tenha sido concedida uma autorização nos termos do Regulamento (CE) n.o 726/2004, conjugado com o Regulamento (CE) n.o 1901/2006 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 12 de Dezembro de 2006, relativo a medicamentos para uso pediátrico ( 24 ).

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Sempre que um medicamento tiver obtido uma autorização inicial de introdução no mercado nos termos do primeiro parágrafo, quaisquer dosagens, formas farmacêuticas, vias de administração e apresentações adicionais, bem como quaisquer alterações e extensões, devem também receber uma autorização nos termos do primeiro parágrafo ou ser incluídas na autorização inicial de introdução no mercado. Considera-se que todas estas autorizações de introdução no mercado fazem parte da mesma autorização de introdução no mercado global, nomeadamente para efeitos da aplicação do n.o 1 do artigo 10.o

1-A.  O titular da autorização de introdução no mercado é responsável pela introdução do medicamento no mercado. A designação de um representante não exonera o titular da autorização de introdução do mercado da sua responsabilidade jurídica.

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2.  A autorização mencionada no n.o 1 é igualmente exigida para os geradores de radionuclídeos, os ►M4  «kits» ◄ de radionuclídeos e os produtos radiofarmacêuticos precursores de radionuclídeos, bem como para os medicamentos radiofarmacêuticos preparados industrialmente.

Artigo 7.o

Não é exigida uma autorização de introdução no mercado para os medicamentos radiofarmacêuticos preparados no momento da utilização por uma pessoa ou uma instituição autorizadas, segundo a legislação nacional, a utilizar tais medicamentos num centro de saúde aprovado, e exclusivamente a partir de geradores de radionuclídeos, de ►M4  «kits» ◄ ou de precursores de radionuclídeos permitidos e em conformidade com as instruções do fabricante.

Artigo 8.o

1.  Tendo em vista a concessão da autorização de introdução de um medicamento no mercado que não seja objecto de processo previsto pelo Regulamento (CEE) n.o 2309/93, deve ser apresentado um pedido à autoridade competente do Estado-Membro em causa.

2.  A autorização de introdução no mercado só pode ser concedida a requerente estabelecido na Comunidade.

3.  O pedido deve ser acompanhado das informações e documentos apresentados em conformidade com o anexo I:

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Os documentos e as informações relativos aos resultados dos ensaios farmacêuticos, pré-clínicos e clínicos referidos na alínea i) do primeiro parágrafo devem ser acompanhados de resumos pormenorizados elaborados em conformidade com o disposto no artigo 12.o

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Artigo 9.o

Para além dos requisitos constantes do artigo 8.o e do n.o 1 do artigo 10.o, um pedido de autorização de introdução de um gerador de radionuclídeos no mercado deve conter igualmente as seguintes informações e especificações:

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Artigo 10.o

1.  Em derrogação da alínea i) do n.o 3 do artigo 8.o e sem prejuízo das leis relativas à protecção da propriedade industrial e comercial, o requerente não é obrigado a fornecer os resultados dos ensaios pré-clínicos e clínicos se puder demonstrar que o medicamento é um genérico de um medicamento de referência que seja ou tenha sido autorizado nos termos do artigo 6.o há, pelo menos, oito anos num Estado-Membro ou na Comunidade.

Os medicamentos genéricos autorizados nos presentes termos só podem ser comercializados 10 anos após a autorização inicial do medicamento de referência.

O primeiro parágrafo é igualmente aplicável quando o medicamento de referência não tiver sido autorizado no Estado-Membro em que tenha sido apresentado o pedido relativo ao medicamento genérico. Neste caso, o requerente deve indicar no pedido o nome do Estado-Membro em que o medicamento de referência está ou foi autorizado. A pedido da autoridade competente do Estado-Membro em que o pedido tiver sido apresentado, a autoridade competente do outro Estado-Membro deve transmitir, no prazo de um mês, a confirmação de que o medicamento de referência está ou foi autorizado, bem como a composição completa do medicamento de referência e, se necessário, a demais documentação relevante.

O período de dez anos referido no segundo parágrafo será alargado a um máximo de onze anos se, nos primeiros oito desses dez anos, o titular da autorização de introdução no mercado obtiver uma autorização para uma ou mais indicações terapêuticas novas que, na avaliação científica prévia à sua autorização, se considere trazerem um benefício clínico significativo em comparação com as terapias existentes.

2.  Para efeitos do presente artigo, entende-se por:

3.  Nos casos em que o medicamento não esteja abrangido pela definição de medicamento genérico da alínea b) do n.o 2, ou em que a bioequivalência não possa ser demonstrada através de estudos de biodisponibilidade, ou no caso de alterações da ou das substâncias activas, das indicações terapêuticas, da dosagem, da forma farmacêutica ou da via de administração relativamente às do medicamento de referência, os resultados dos ensaios pré-clínicos ou clínicos adequados devem ser apresentados.

4.  Caso um medicamento biológico que seja similar a um medicamento biológico de referência não satisfaça as condições da definição de medicamento genérico, devido, em especial, às diferenças relacionadas com as matérias-primas ou a diferenças entre os processos de fabrico do medicamento biológico e do medicamento biológico de referência, os resultados dos ensaios pré-clínicos ou clínicos adequados relacionados com essas condições devem ser apresentados. A natureza e a quantidade dos dados adicionais a fornecer devem corresponder aos critérios pertinentes do Anexo I e às orientações circunstanciadas conexas. Não devem ser apresentados os resultados de outros ensaios constantes do processo do medicamento de referência.

5.  Para além do disposto no n.o 1, quando for apresentado um pedido para uma nova indicação de uma substância bem estabelecida, será concedido um período de um ano de exclusividade dos dados, desde que tenham sido realizados ensaios pré-clínicos ou clínicos relativos à nova indicação.

6.  A realização dos estudos e ensaios necessários à aplicação dos n.os 1, 2, 3 e 4 e os consequentes requisitos práticos não são considerados contrários aos direitos relativos à patente nem aos certificados suplementares de protecção de medicamentos.

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Artigo 10.o-A

Em derrogação da alínea i) do n.o 3 do artigo 8.o e sem prejuízo das leis relativas à protecção da propriedade industrial e comercial, o requerente não é obrigado a fornecer os resultados dos ensaios pré-clínicos ou clínicos se puder demonstrar que as substâncias activas do medicamento têm tido um uso médico bem estabelecido na Comunidade desde há, pelo menos, 10 anos, com eficácia reconhecida e um nível de segurança aceitável nos termos das condições previstas no Anexo I. Neste caso, os resultados desses ensaios são substituídos por bibliografia científica adequada.

Artigo 10.o-B

No caso de medicamentos que contenham substâncias activas presentes na composição de medicamentos autorizados, mas que ainda não tenham sido associadas para fins terapêuticos, devem ser fornecidos os resultados dos novos ensaios pré-clínicos ou clínicos relativos à associação, em conformidade com a alínea i) do n.o 3 do artigo 8.o, embora não seja necessário fornecer as referências científicas de cada uma das substâncias activas.

Artigo 10.o-C

Após a concessão da autorização de introdução no mercado, o titular da autorização pode consentir que a documentação farmacêutica, pré-clínica e clínica que figure no processo do medicamento seja utilizada para o exame de um pedido subsequente, relativo a um medicamento que tenha a mesma composição qualitativa e quantitativa em substâncias activas e a mesma forma farmacêutica.

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Artigo 11.o

O resumo das características do medicamento deve incluir, pela ordem que se segue, as seguintes informações:

Para obter uma autorização ao abrigo do artigo 10.o, não é necessário incluir as partes do resumo das características do medicamento de referência que se referem às indicações ou à dosagem que estavam abrangidas pelo direito da patente na altura da comercialização do medicamento genérico.

Artigo 12.o

1.  O requerente deve assegurar-se de que os resumos pormenorizados referidos no último parágrafo do n.o 3 do artigo 8.o sejam elaborados e assinados por pessoas que possuam as habilitações técnicas ou profissionais necessárias, as quais devem constar de um breve curriculum vitae, antes de serem apresentados às autoridades competentes.

2.  As pessoas que possuam as habilitações técnicas ou profissionais necessárias referidas no n.o 1 devem justificar o eventual recurso à bibliografia científica mencionada no artigo 10.o-A, nas condições previstas no Anexo I.

3.  Os resumos pormenorizados devem constar do processo que o requerente apresentar às autoridades competentes.

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CAPÍTULO 2

Disposições específicas aplicáveis aos medicamentos homeopáticos

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Artigo 13.o

1.  Os Estados-Membros velam por que os medicamentos homeopáticos fabricados e introduzidos no mercado comunitário sejam registados ou autorizados em conformidade com os artigos 14.o, 15.o e 16.o, salvo se esses medicamentos estiverem cobertos por um registo ou uma autorização concedidos em conformidade com a legislação nacional até 31 de Dezembro de 1993. No caso dos registos, aplicar-se-á o disposto nos artigos 28.o e 29.o, n.os 1 a 3.

2.  Os Estados-Membros devem criar um procedimento de registo simplificado especial para os medicamentos homeopáticos referidos no artigo 14.o

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Artigo 14.o

1.  Só estão sujeitos a um processo de registo simplificado especial os medicamentos homeopáticos que preencham todas as condições a seguir enumeradas:

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Se novos conhecimentos científicos o justificarem, a Comissão pode adaptar o disposto no terceiro travessão do primeiro parágrafo, nos termos do n.o 2 do artigo 121.o

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Os Estados-Membros estabelecerão a classificação em matéria de distribuição do medicamento, aquando do seu registo.

2.  Os critérios e as normas de procedimento previstos no n.o 4 do artigo 4.o, no artigo 17.o, n.o 1, e nos artigos 22.o a 26.o, 112.o, 116.o e 125.o são aplicáveis por analogia ao processo de registo simplificado especial dos medicamentos homeopáticos, com excepção da prova do efeito terapêutico.

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Artigo 15.o

O pedido de registo simplificado especial pode abranger toda uma série de medicamentos obtidos a partir da(s) mesma(s) matéria(s)-prima(s) homeopática(s). O pedido deve ser acompanhado dos seguintes documentos, destinados a comprovar, nomeadamente, a qualidade farmacêutica e a homogeneidade dos lotes de fabrico desses medicamentos:

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Artigo 16.o

1.  Os medicamentos homeopáticos não previstos no n.o 1 do artigo 14.o devem ser autorizados e rotulados em conformidade ►M4  com os artigos 8.o, 10.o, 10.o-A, 10.o-B, 10.o-C e 11.o  ◄

2.  Qualquer Estado-Membro pode introduzir ou manter no seu território normas específicas para os ensaios ►M4  pré-clínicos ◄ e clínicos dos medicamentos homeopáticos não previstos no n.o 1 do artigo 14.o, de acordo com os princípios e as particularidades da medicina homeopática nesse Estado-Membro.

Se assim for, o Estado-Membro notificará a Comissão das normas específicas em vigor.

3.  As disposições do título IX são aplicáveis aos medicamentos homeopáticos, à excepção dos referidos no n.o 1 do artigo 14.o

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CAPÍTULO 2A

Disposições específicas aplicáveis aos medicamentos tradicionais à base de plantas

Artigo 16.oA

1.  É instituído um procedimento de registo simplificado (adiante designado «registo de utilização tradicional») para os medicamentos à base de plantas que preencham todos os seguintes critérios:

2.  Sem prejuízo do disposto no ponto 30 do artigo 1.o, a presença, nos medicamentos à base de plantas, de vitaminas ou minerais cuja segurança esteja devidamente comprovada não impede o medicamento de poder beneficiar de um registo nos termos do n.o 1, desde que a acção das vitaminas ou minerais seja complementar da acção das substâncias activas à base de plantas em relação à ou às indicações especificadas invocadas.

3.  Todavia, nos casos em que as autoridades competentes considerarem que um medicamento tradicional à base de plantas preenche os critérios para uma autorização, nos termos do artigo 6.o, ou de um registo, nos termos do artigo 14.o, não se aplica o disposto no presente capítulo.

Artigo 16.oB

1.  O requerente e o titular do registo devem estar estabelecidos na Comunidade.

2.  Para que seja concedido o registo de utilização tradicional, o requerente deve apresentar um pedido à autoridade competente do Estado-Membro em questão.

Artigo 16.oC

1.  Ao pedido devem ser juntos:

O anexo I aplica-se por analogia às informações e documentos especificados na alínea a).

2.  O medicamento correspondente, referido na alínea c) do n.o 1, caracteriza-se por possuir as mesmas substâncias activas, independentemente dos excipientes utilizados, uma finalidade pretendida igual ou idêntica, uma dosagem e posologia equivalentes e uma via de administração igual ou idêntica à do medicamento a que o pedido se refere.

3.  O requisito da comprovação da utilização terapêutica ao longo do período de 30 anos, referido na alínea c) do n.o 1, fica preenchido mesmo que a comercialização do medicamento se não tenha baseado numa autorização específica. Fica igualmente preenchido se o número ou a quantidade de substâncias presentes no medicamento tiverem sido reduzidos durante esse período.

4.  Sempre que o medicamento tenha sido utilizado na Comunidade durante menos 15 anos, mas possa, quanto ao mais, beneficiar do registo simplificado, o Estado-Membro onde tiver sido apresentado o pedido de registo de utilização tradicional remete o medicamento para o Comité dos Medicamentos à Base de Plantas. Compete ao Estado-Membro apresentar os documentos justificativos pertinentes dessa remissão.

O comité ponderará a questão de saber se estão satisfeitos todos os outros critérios de registo simplificado constantes do artigo 16.oA. Se o comité o considerar possível, elaborará uma monografia comunitária de plantas medicinais, tal como consta do n.o 3 do artigo 16.oH, que será tida em conta pelo Estado-Membro aquando da sua decisão final.

Artigo 16.oD

1.  Sem prejuízo do disposto no n.o 1 do artigo 16.oH, o capítulo 4 do título III é aplicável por analogia aos registos concedidos nos termos do artigo 16.oA, desde que:

2.  Relativamente aos outros medicamentos à base de plantas referidos no artigo 16.oA, cada Estado-Membro deve ter devidamente em conta, ao avaliar os pedidos de registo de utilização tradicional, os registos concedidos por outro Estado-Membro nos termos do presente capítulo.

Artigo 16.oE

1.  O registo de utilização tradicional deve ser indeferido se o pedido não cumprir o disposto nos artigos 16.oA, 16.oB ou 16.oC, ou se se verificar, pelo menos, uma das condições que se seguem:

2.  As autoridades competentes dos Estados-Membros devem notificar o requerente, a Comissão e qualquer outra autoridade competente que o solicite, das decisões de indeferimento de registo de utilização tradicional e a respectiva fundamentação.

Artigo 16.oF

1.  Será elaborada uma lista de substâncias derivadas de plantas, preparações e associações das mesmas, para a sua utilização em medicamentos tradicionais à base de plantas, nos termos do n.o 2 do artigo 121.o. Esta lista deve incluir, para cada substância derivada de plantas, a indicação terapêutica, a dosagem especificada e a posologia, a via de administração e quaisquer outros dados necessários para a sua utilização segura como medicamento tradicional.

2.  Se o pedido de registo de utilização tradicional disser respeito a uma substância derivada de plantas, preparação ou associações das mesmas constante da lista referida no n.o 1, não é necessário apresentar os dados especificados nas alíneas b), c) e d) do n.o 1 do artigo 16.oC. Não é aplicável o disposto nas alíneas c) e d) do n.o 1 do artigo 16.oE.

3.  Se uma substância derivada de plantas, preparação ou mistura das mesmas for retirada da lista referida no n.o 1, serão revogados os registos de medicamentos à base de plantas que contenham esta substância, abrangidos pelo n.o 2, excepto se, no prazo de três meses, forem apresentados os dados e documentos referidos no n.o 1 do artigo 16.oC.

Artigo 16.oG

1.  Os n.o s 1 e 2 do artigo 3.o, o n.o 4 do artigo 4.o, o n.o 1 do artigo 6.o, o artigo 12.o, o n.o 1 do artigo 17.o, os artigos 19.o, 20.o, 23.o, 24.o, 25.o, 40.o a 52.o, 70.o a 85.o, 101.o a 108.o, os n.o s 1 e 3 do artigo 111.o, os artigos 112.o, 116.o a 118.o, 122.o, 123.o e 125.o, o segundo parágrafo do artigo 126.o e o artigo 127.o da presente directiva, e a Directiva 91/356/CEE ( 26 ), são aplicáveis, por analogia, ao registo de utilização tradicional concedido ao abrigo do presente capítulo.

2.  Além dos requisitos previstos nos artigos 54.o a 65.o, a rotulagem e a bula devem conter uma menção que refira que:

Os Estados-Membros podem exigir que a rotulagem e a bula também indiquem a natureza da tradição em questão.

3.  Além dos requisitos previstos nos artigos 86.o a 99.o, a publicidade dos medicamentos registados ao abrigo do presente capítulo deve conter a seguinte menção: medicamento tradicional à base de plantas, para utilização na ou nas indicações especificadas, baseado exclusivamente numa utilização de longa data.

Artigo 16.oH

1.  É instituído o Comité dos Medicamentos à Base de Plantas. O comité faz parte da Agência e tem as seguintes competências:

Por último, o Comité dos Medicamentos à Base de Plantas desempenha quaisquer outras funções que lhe sejam atribuídas pela legislação comunitária.

A coordenação adequada com o Comité dos Medicamentos de Uso Humano é assegurada através de um procedimento a estabelecer pelo director executivo da Agência nos termos do n.o 2 do artigo 57.o do Regulamento (CEE) n.o 2309/93.

2.  Cada Estado-Membro nomeia, por um período de três anos, eventualmente renovável, um membro efectivo e um membro suplente para o Comité dos Medicamentos à Base de Plantas.

Os membros suplentes representam os membros efectivos e votam por eles na sua ausência. Os membros efectivos e suplentes são seleccionados com base no seu papel e experiência na avaliação de medicamentos à base de plantas e representam as respectivas autoridades nacionais competentes.

Este Comité pode cooptar um máximo de cinco membros suplementares escolhidos com base na sua competência científica específica. Estes membros são nomeados por um período de três anos, eventualmente renovável, e não dispõem de suplentes.

Para efeito da cooptação desses membros, o referido comité deve identificar a competência científica complementar específica do ou dos membros suplementares. Os membros cooptados são escolhidos entre os peritos designados pelos Estados-Membros ou pela Agência.

Os membros deste comité podem fazer-se acompanhar por peritos em domínios científicos ou técnicos específicos.

3.  O Comité dos Medicamentos à Base de Plantas elabora monografias comunitárias de plantas medicinais respeitantes a medicamentos à base de plantas abrangidos pela aplicação do artigo 10.o, n.o 1, alínea a), subalínea ii), e a medicamentos tradicionais à base de plantas. Este comité desempenha outras funções que lhe sejam atribuídas pelo presente capítulo ou por outros actos legislativos comunitários.

As monografias comunitárias de plantas medicinais, na acepção do presente número, devem, quando existam, ser tidas em conta pelos Estados-Membros na análise dos pedidos. Se ainda não tiverem sido elaboradas monografias comunitárias, pode ser feita referência a outras monografias, publicações ou dados apropriados.

Quando for aprovada uma nova monografia comunitária de plantas medicinais, o titular do registo ponderará da necessidade de alterar o processo de registo nesse sentido. O titular do registo notifica a autoridade competente dos Estados-Membros em causa das eventuais alterações.

As monografias de plantas medicinais serão publicadas.

4.  As disposições gerais do Regulamento (CEE) n.o 2309/93 relativas ao Comité dos Medicamentos de Uso Humano são aplicáveis por analogia ao Comité dos Medicamentos à Base de Plantas.

Artigo 16.oI

Antes de 30 de Abril de 2007, a Comissão apresentará ao Parlamento Europeu e ao Conselho um relatório sobre a aplicação do presente capítulo.

O relatório deve incluir uma avaliação do possível alargamento do registo de utilização tradicional a outras categorias de medicamentos.

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CAPÍTULO 3

Processo relativo à autorização de introdução no mercado

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Artigo 17.o

1.  Os Estados-Membros tomam as medidas adequadas para assegurar que o procedimento de concessão de autorizações de introdução no mercado de medicamentos fique concluído no prazo máximo de 210 dias a contar da apresentação de um pedido válido.

Os pedidos de autorização de introdução no mercado em dois ou mais Estados-Membros relativamente ao mesmo medicamento devem ser apresentados em conformidade com os artigos 27.o a 39.o

2.  Caso um Estado-Membro tenha conhecimento de que um pedido de autorização de introdução no mercado relativo ao mesmo medicamento está a ser examinado noutro Estado-Membro, o Estado-Membro em questão deve recusar proceder à avaliação do pedido e deve informar o requerente de que são aplicáveis os artigos 27.o a 39.o

Artigo 18.o

Sempre que um Estado-Membro for informado, em conformidade com a alínea l) do n.o 3 do artigo 8.o, de que outro Estado-Membro autorizou um medicamento objecto de um pedido de autorização de introdução no mercado no Estado-Membro em questão, o primeiro Estado-Membro deve recusar o pedido se este não tiver sido apresentado em conformidade com os artigos 27.o a 39.o

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Artigo 19.o

Para instruir o pedido apresentado nos termos do artigo ►M4  «dos artigos 8.o, 10.o, 10.o-A, 10.o-B e 10.o-C» ◄ , a autoridade competente do Estado-Membro:

Artigo 20.o

Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que:

Artigo 21.o

1.  Aquando da emissão da autorização de introdução no mercado, a autoridade competente do Estado-Membro em questão deve comunicar ao titular da autorização o resumo das características do produto na forma por ela aprovado.

2.  A autoridade competente deve tomar todas as medidas necessárias para garantir que as informações constantes do resumo estejam em conformidade com as aceites aquando da emissão da autorização de introdução no mercado ou posteriormente.

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3.  As autoridades competentes colocam sem demora à disposição do público a autorização de introdução no mercado, juntamente com o resumo das características do medicamento, para cada medicamento que tenham autorizado.

4.  As autoridades competentes elaboram um relatório de avaliação e tecem observações sobre o processo no tocante aos resultados dos ensaios farmacêuticos, pré-clínicos e clínicos do medicamento em questão. O relatório de avaliação deve ser actualizado sempre que surjam novas informações importantes para a avaliação da qualidade, segurança e eficácia do medicamento em questão.

As autoridades competentes colocam sem demora o relatório de avaliação à disposição do público, juntamente com a fundamentação do seu parecer, depois de suprimida qualquer informação comercial de natureza confidencial. A fundamentação será facultada de forma separada para cada indicação requerida.

Artigo 22.o

Em circunstâncias excepcionais e após consulta ao requerente, pode ser concedida uma autorização, sujeita à obrigação do requerente de respeitar determinadas condições, designadamente relativas à segurança do medicamento, à informação das autoridades competentes sobre qualquer incidente associado à sua utilização e às medidas a tomar. Esta autorização só pode ser concedida por razões objectivas e verificáveis e deve assentar num dos motivos referidos no Anexo I. A manutenção da autorização fica subordinada à reavaliação anual dessas condições. A lista destas condições será colocada sem demora à disposição do público, juntamente com os prazos e as datas de execução.

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Artigo 23.o

Após a emissão da autorização, o titular da autorização de introdução do medicamento no mercado deve atender aos progressos cientifícos e técnicos no que respeita aos métodos de fabrico e controlo referidos no n.o 3, alíneas d) e h), do artigo 8.o e introduzir todas as alterações necessárias para que o medicamento possa ser fabricado e controlado segundo métodos científicos e técnicos geralmente aceites.

Tais alterações devem ser sujeitas à aprovação da autoridade competente do Estado-Membro interessado.

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O titular da autorização deve fornecer imediatamente à autoridade competente quaisquer novas informações que possam implicar a modificação das informações ou dos documentos referidos no n.o 3 do artigo 8.o, nos artigos 10.o, 10.o-A, 10.o-B e 11.o, no n.o 5 do artigo 32.o ou no Anexo I.

Nomeadamente, deve comunicar imediatamente à autoridade competente quaisquer proibições ou restrições impostas pelas autoridades competentes de qualquer país em que o medicamento para uso humano seja comercializado e quaisquer outras novas informações que possam influenciar a avaliação dos benefícios e dos riscos do medicamento para uso humano em questão.

A fim de se poder avaliar continuamente a relação risco-benefício, a autoridade competente pode, em qualquer altura, pedir ao titular da autorização de introdução no mercado o envio de dados que demonstrem que essa relação se mantém favorável.

Artigo 23.o-A

Após a concessão de uma autorização de introdução no mercado, o titular da autorização deve informar a autoridade competente do Estado-Membro que a tenha emitido da data de comercialização efectiva do medicamento para uso humano nesse Estado-Membro, tendo em conta as diferentes apresentações autorizadas.

O titular deve notificar igualmente a autoridade competente de qualquer eventual cessação de comercialização do medicamento, tanto temporária como permanente. Salvo circunstâncias excepcionais, essa notificação deve fazer-se, pelo menos, dois meses antes da interrupção da comercialização do medicamento.

A pedido da autoridade competente, nomeadamente no âmbito da farmacovigilância, o titular da autorização de introdução no mercado deve fornecer-lhe todos os dados relativos ao volume de vendas do medicamento e quaisquer dados que possua relacionados com o volume de prescrições.

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Artigo 24.o

1.  Sem prejuízo dos n.os 4 e 5, a autorização de introdução no mercado é válida por cinco anos.

2.  A autorização de introdução no mercado pode ser renovada ao fim de cinco anos com base numa reavaliação da relação risco-benefício pela autoridade competente do Estado-Membro de autorização.

Para o efeito, o titular da autorização de introdução no mercado deve fornecer à autoridade competente uma versão consolidada do processo no que respeita à qualidade, segurança e eficácia, incluindo todas as alterações introduzidas desde que foi concedida a autorização de introdução no mercado, pelo menos seis meses antes de a autorização de introdução no mercado caducar de acordo com o n.o 1.

3.  Uma vez renovada, a autorização de introdução no mercado é válida por um período ilimitado, a menos que a autoridade competente, por motivos justificados relacionados com a farmacovigilância, decida prever uma renovação adicional de cinco anos, de acordo com o n.o 2.

4.  Caducará a autorização que, nos três anos a seguir à sua concessão, não seja seguida da efectiva comercialização do medicamento autorizado no Estado-Membro que o autorizou.

5.  Quando um medicamento autorizado, anteriormente introduzido no mercado do Estado-Membro que o autorizou, deixar de se encontrar efectivamente no mercado durante três anos consecutivos, a autorização concedida para esse medicamento caduca.

6.  Em circunstâncias excepcionais e por razões de saúde pública, a autoridade competente pode conceder derrogações dos n.os 4 e 5. Essas derrogações devem ser devidamente fundamentadas.

▼B

Artigo 25.o

A autorização não afecta a responsabilidade civil e criminal do fabricante e, eventualmente, do titular da autorização de introdução no mercado.

▼M4

Artigo 26.o

1.  A autorização de introdução no mercado será recusada se, após verificação das informações e dos documentos enumerados nos artigos 8.o, 10.o, 10.o-A, 10.o-B e 10.o-C, for manifesto que:

2.  A autorização será igualmente recusada se as informações ou os documentos apresentados em apoio do pedido não cumprirem o disposto nos artigos 8.o, 10.o, 10.o-A, 10.o-B e 10.o-C.

3.  O requerente ou o titular da autorização de introdução no mercado é responsável pela exactidão dos documentos e dos dados que apresentar.

CAPÍTULO 4

Procedimento de reconhecimento mútuo e procedimento descentralizado

Artigo 27.o

1.  É criado um grupo de coordenação para examinar todas as questões relativas à autorização de introdução no mercado de um medicamento em dois ou mais Estados-Membros, de acordo com os procedimentos previstos no presente Capítulo. A Agência assegura o secretariado deste grupo de coordenação.

2.  O grupo de coordenação é composto por um representante por Estado-Membro, nomeado por um período de três anos renovável. Os membros do grupo de coordenação podem fazer-se acompanhar por peritos.

3.  O grupo de coordenação estabelece o seu regulamento interno, que entrará em vigor após parecer favorável da Comissão. Este regulamento interno será tornado público.

Artigo 28.o

1.  Com vista à concessão de uma autorização de introdução no mercado de um medicamento em mais do que um Estado-Membro, o requerente deve apresentar um pedido baseado num processo idêntico nesses Estados-Membros. O processo deve incluir as informações e os documentos referidos nos artigos 8.o, 10.o, 10.o-A, 10.o-B, 10.o-C e 11.o. Os documentos apresentados devem incluir uma lista dos Estados-Membros envolvidos pelo pedido.

O requerente deve solicitar a um dos Estados-Membros que aja na qualidade de «Estado-Membro de referência» e que prepare um relatório de avaliação sobre o medicamento, nos termos do n.o 2 ou do n.o 3.

2.  Se o medicamento tiver já recebido uma autorização de introdução no mercado no momento do pedido, os Estados-Membros envolvidos reconhecerão a autorização de introdução no mercado concedida pelo Estado-Membro de referência. Para tal, o titular da autorização de introdução no mercado solicita ao Estado-Membro de referência que prepare um relatório de avaliação sobre o medicamento ou, se necessário, que actualize um relatório de avaliação existente. O Estado-Membro de referência prepara ou actualiza o relatório de avaliação no prazo de 90 dias a contar da recepção de um pedido válido. O relatório de avaliação, bem como o resumo das características do medicamento, a rotulagem e o folheto informativo aprovados, são enviados aos Estados-Membros envolvidos e ao requerente.

3.  Se o medicamento não tiver recebido uma autorização de introdução no mercado no momento do pedido, o requerente solicitará ao Estado-Membro de referência que prepare um projecto de relatório de avaliação, um projecto de resumo das características do medicamento e um projecto de rotulagem e de folheto informativo. O Estado-Membro de referência prepara estes projectos no prazo de 120 dias a contar da recepção de um pedido válido e transmite-os aos Estados-Membros envolvidos e ao requerente.

4.  No prazo de 90 dias após a recepção dos documentos referidos nos n.os 2 e 3, os Estados-Membros envolvidos aprovam o relatório de avaliação e o resumo das características do medicamento, bem como a rotulagem e o folheto informativo, e dão conhecimento deste facto ao Estado-Membro de referência. Este constata o acordo geral, encerra o procedimento e dá conhecimento deste facto ao requerente.

5.  Cada Estado-Membro em que tenha sido apresentado um pedido nos termos do n.o 1 toma uma decisão em conformidade com o relatório de avaliação, o resumo das características do medicamento, a rotulagem e o folheto informativo aprovados, no prazo de 30 dias a contar da constatação do acordo.

Artigo 29.o

1.  Se, no prazo referido no n.o 4 do artigo 28.o, um Estado-Membro não puder aprovar o relatório de avaliação, o resumo das características do medicamento, a rotulagem e o folheto informativo devido a um potencial risco grave para a saúde pública, deverá enviar uma fundamentação pormenorizada dos motivos da sua posição ao Estado-Membro de referência, aos outros Estados-Membros envolvidos e ao requerente. Os elementos do desacordo são comunicados sem demora ao grupo de coordenação.

2.  A Comissão adoptará orientações que incluam uma definição de potencial risco grave para a saúde pública.

3.  No âmbito do grupo de coordenação, todos os Estados-Membros referidos no n.o 1 devem envidar esforços no sentido de chegarem a acordo quanto às medidas a adoptar. Devem facultar ao requerente a possibilidade de expor a sua opinião, oralmente ou por escrito. Se, no prazo de 60 dias a contar da comunicação dos elementos do desacordo, os Estados-Membros chegarem a acordo, o Estado-Membro de referência constatará o acordo, encerrará o procedimento e dará conhecimento deste facto ao requerente. É aplicável o n.o 5 do artigo 28.o

4.  Se os Estados-Membros não chegarem a acordo no prazo de 60 dias referido no n.o 3, a Agência será imediatamente informada, a fim de ser aplicado o procedimento previsto nos artigos 32.o, 33.o e 34.o. Deve ser fornecida à Agência uma exposição pormenorizada das questões relativamente às quais os Estados-Membros não tenham podido chegar a acordo e dos motivos do desacordo. Deve ser enviada uma cópia ao requerente.

5.  Logo que tenha sido informado de que a questão foi apresentada à Agência, o requerente envia-lhe de imediato uma cópia das informações e dos documentos referidos no primeiro parágrafo do n.o 1 do artigo 28.o

6.  No caso referido no n.o 4, os Estados-Membros que tiverem aprovado o relatório de avaliação, o projecto de resumo das características do medicamento, a rotulagem e o folheto informativo do Estado-Membro de referência, podem, a pedido do requerente, autorizar a introdução no mercado do medicamento sem esperar pela conclusão do procedimento previsto no artigo 32.o. Neste caso, a autorização é concedida sem prejuízo da conclusão desse procedimento.

Artigo 30.o

1.  Caso tenham sido apresentados dois ou mais pedidos de autorização de introdução no mercado para um dado medicamento, em conformidade com os artigos 8.o, 10.o, 10.o-A, 10.o-B, 10.o-C e 11.o, e os Estados-Membros tenham tomado decisões divergentes relativamente à sua autorização, suspensão ou revogação, um Estado-Membro, a Comissão, ou o requerente ou o titular da autorização de introdução no mercado podem submeter a questão ao Comité dos Medicamentos para Uso Humano, a seguir designado «Comité», para que se aplique o procedimento previsto nos artigos 32.o, 33.o e 34.o

2.  Para promover a harmonização dos medicamentos autorizados na Comunidade, os Estados-Membros devem enviar todos os anos ao grupo de coordenação uma lista de medicamentos relativamente aos quais devem ser elaborados resumos das características do medicamento harmonizados.

O grupo de coordenação aprova uma lista, tendo em conta as propostas apresentadas por todos os Estados-Membros, que comunica à Comissão.

A Comissão ou um Estado-Membro, em acordo com a Agência e tendo em conta os pontos de vista das partes interessadas, pode submeter esses medicamentos ao Comité em conformidade com o n.o 1.

Artigo 31.o

1.  Em casos específicos em que esteja envolvido o interesse comunitário, os Estados-Membros, a Comissão, ou o requerente ou o titular da autorização de introdução no mercado submetem a questão ao Comité, com vista à aplicação do procedimento previsto nos artigos 32.o, 33.o e 34.o, antes de ser tomada qualquer decisão sobre o pedido, a suspensão ou a revogação da autorização de introdução no mercado, ou sobre qualquer outra alteração, eventualmente necessária, dos termos da referida autorização, nomeadamente para atender à informação obtida em conformidade com o Título IX.

O Estado-Membro em causa ou a Comissão deve definir claramente a questão submetida à consideração do Comité e informar o requerente ou o titular da autorização de introdução no mercado.

Os Estados-Membros e o requerente ou o titular da autorização de introdução no mercado devem enviar ao Comité toda a informação disponível relativa ao assunto em questão.

2.  Se a questão submetida ao Comité disser respeito a uma série de medicamentos ou a um grupo fármaco-terapêutico, a Agência poderá limitar o procedimento a certas partes específicas da autorização.

Neste caso, o artigo 35.o só será aplicável aos medicamentos em questão se estes forem abrangidos pelos procedimentos de autorização de introdução no mercado referidos no presente Capítulo.

Artigo 32.o

1.  Em caso de remissão para o procedimento previsto no presente artigo, o Comité delibera sobre o assunto em questão e emite parecer fundamentado no prazo de 60 dias a contar da data em que o assunto lhe for submetido.

Contudo, nos casos submetidos à apreciação do Comité em conformidade com os artigos 30.o e 31.o, esse prazo pode ser prorrogado pelo Comité por um período suplementar máximo de 90 dias, tendo em conta os pontos de vista dos requerentes ou dos titulares da autorização de introdução no mercado envolvidos.

Em casos urgentes e sob proposta do presidente, o Comité pode fixar um prazo mais curto.

2.  Para analisar a questão, o Comité nomeia como relator um dos seus membros. O Comité pode igualmente designar peritos independentes para o aconselhar sobre assuntos específicos. Ao designar esses peritos, o Comité define as suas tarefas e fixa o prazo para a respectiva execução.

3.  Antes de emitir o seu parecer, o Comité deve dar ao requerente ou ao titular da autorização de introdução no mercado a possibilidade de apresentar explicações orais ou escritas dentro de um prazo a fixar pelo Comité.

O parecer do Comité deve ser acompanhado pelo projecto de resumo das características do medicamento, bem como pelos projectos de rotulagem e de folheto informativo.

Sempre que o considerar oportuno, o Comité pode convidar qualquer outra pessoa a prestar informações relativamente à questão que lhe foi submetida.

O Comité pode suspender o prazo previsto no n.o 1, por forma a permitir que o requerente ou o titular da autorização de introdução no mercado prepare as suas explicações.

4.  A Agência informa de imediato o requerente ou o titular da autorização de introdução no mercado quando o Comité for do parecer que:

No prazo de 15 dias a contar da recepção do parecer, o requerente ou o titular da autorização de introdução no mercado pode notificar à Agência, por escrito, a sua intenção de requerer a revisão do parecer. Nesse caso, deve apresentar à Agência a fundamentação pormenorizada do requerimento de revisão no prazo de 60 dias a contar da recepção do parecer.

No prazo de 60 dias a contar da recepção da fundamentação, o Comité revê o seu parecer em conformidade com o quarto parágrafo do n.o 1 do artigo 62.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004. As razões que fundamentam as conclusões são anexadas ao relatório de avaliação referido no n.o 5 do presente artigo.

5.  No prazo de 15 dias a contar da sua aprovação, a Agência envia aos Estados-Membros, à Comissão e ao requerente ou ao titular da autorização de introdução no mercado o parecer definitivo do Comité, acompanhado de um relatório descrevendo a avaliação do medicamento e fundamentando as suas conclusões.

Se o parecer for favorável à concessão ou à manutenção da autorização de introdução no mercado do medicamento em questão, serão anexados ao parecer os seguintes documentos:

▼B

Artigo 33.o

No prazo de ►M4  15 dias ◄ após a recepção do parecer, a Comissão deve elaborar um projecto da decisão a tomar relativamente ao pedido, que tenha em conta o direito comunitário.

Caso se trate de um projecto de decisão que preveja a concessão da autorização de introdução no mercado, devem ser-lhe apensos os documentos referidos ►M4  no segundo parágrafo do n.o 5 do artigo 32.o  ◄

Caso, a título excepcional, o projecto de decisão não corresponda ao parecer da Agência, a Comissão deve fundamentar pormenorizadamente num anexo os motivos de quaisquer divergências.

O projecto de decisão será enviado aos Estados-Membros e ao requerente ►M4  ou titular da autorização de introdução no mercado. ◄

▼M4

Artigo 34.o

1.  A Comissão toma uma decisão final nos termos do n.o 3 do artigo 121.o, no prazo de 15 dias a contar da conclusão do procedimento aí estabelecido.

2.  O regulamento interno do Comité Permanente instituído no n.o 1 do artigo 121.o será adaptado para ter em conta as atribuições que lhe incumbem nos termos do presente Capítulo.

Essas adaptações consistem no seguinte:

Se a Comissão considerar que as observações escritas apresentadas por um Estado-Membro levantam novas questões importantes de carácter científico ou técnico que não tenham sido abordadas no parecer da Agência, o presidente interromperá o processo, remetendo de novo o pedido à Agência, para uma análise mais aprofundada.

A Comissão toma as disposições necessárias à execução do presente número nos termos do n.o 2 do artigo 121.o

3.  A decisão referida no n.o 1 tem por destinatários todos os Estados-Membros e é comunicada para informação ao titular da autorização de introdução no mercado ou ao requerente. Os Estados-Membros envolvidos e o Estado-Membro de referência concedem ou revogam a autorização de introdução no mercado ou alteram os termos dessa autorização que possam ser necessários por forma a darem cumprimento ao disposto na decisão, no prazo de 30 dias após a sua notificação, e fazendo referência à decisão. Do facto devem informar a Comissão e a Agência.

▼B

Artigo 35.o

1.  Qualquer pedido do titular da autorização de introdução no mercado destinado a alterar os termos da autorização de introdução no mercado concedida em conformidade com o disposto no presente capítulo deve ser apresentado a todos os Estados-Membros que tenham já autorizado o medicamento em questão.

Depois de consultar a Agência, a Comissão tomará as disposições necessárias para a análise de modificações aos termos da autorização de introdução no mercado.

▼M4 —————

▼B

As mesmas disposições serão aprovadas pela Comissão através de um regulamento de execução, nos termos do n.o 2 do artigo 121.o

2.  No caso de arbitragem submetida à Comissão, as medidas previstas nos artigos 32.o, 33.o e 34.o aplicam-se mutatis mutandis às alterações introduzidas na autorização de introdução no mercado.

Artigo 36.o

1.  Caso um Estado-Membro considere necessário, para proteger a saúde pública, alterar os termos de uma autorização de introdução no mercado concedida em conformidade com o disposto no presente capítulo, suspendê-la ou revogá-la, submeterá de imediato a questão à Agência, a fim de que sejam aplicados os processos previstos nos artigos 32.o, 33.o e 34.o

2.  Sem prejuízo do disposto no artigo 31.o, em casos excepcionais em que seja necessária uma acção urgente para proteger a saúde pública e até ser tomada uma decisão definitiva, qualquer Estado-Membro pode suspender a introdução no mercado e a utilização do medicamento em questão no seu território. Deve notificar a Comissão e os outros Estados-Membros, o mais tardar no dia útil seguinte, dos motivos dessa medida.

Artigo 37.o

Os artigos 35.o e 36.o aplicam-se por analogia aos medicamentos autorizados pelos Estados-Membros na sequência de um parecer do Comité dado antes de 1 de Janeiro de 1995 nos termos do artigo 4.o da Directiva 87/22/CEE.

Artigo 38.o

1.  A Agência publicará um relatório anual sobre a aplicação dos processos previstos no presente capítulo, que enviará, para informação, ao Parlamento Europeu e ao Conselho.

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2.  Pelo menos de 10 em 10 anos, a Comissão publica um relatório sobre a experiência adquirida com a aplicação dos procedimentos descritos no presente Capítulo e propõe as modificações que se afigurem necessárias para melhorar a sua aplicação. A Comissão submete esse relatório ao Parlamento Europeu e ao Conselho.

Artigo 39.o

Os n.os 4, 5 e 6 do artigo 29.o e os artigos 30.o a 34.o não são aplicáveis aos medicamentos homeopáticos referidos no artigo 14.o

Os artigos 28.o a 34.o não são aplicáveis aos medicamentos homeopáticos referidos no n.o 2 do artigo 16.o

▼B

TÍTULO IV

FABRICO E IMPORTAÇÃO

Artigo 40.o

1.  Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que o fabrico dos medicamentos no seu território esteja dependente da titularidade de uma autorização. Exige-se igualmente a autorização de fabrico quando os medicamentos sejam fabricados para a exportação.

2.  A autorização referida no n.o 1 é exigida tanto para o fabrico total ou parcial como para as operações de divisão, acondicionamento ou apresentação.

Todavia, a autorização não é exigida para as preparações, divisões, alterações de acondicionamento ou apresentação, quando tais operações forem executadas, unicamente tendo em vista a distribuição a retalho, por farmacêuticos numa farmácia ou por outras pessoas legalmente habilitadas nos Estados-Membros a efectuar as ditas operações.

3.  A autorização referida no n.o 1 é igualmente exigida num Estado-Membro para as importações provenientes de países terceiros; para este efeito, o presente título e o artigo 118.o aplicam-se a tais importações da mesma maneira que se aplicam ao fabrico.

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4.  Os Estados-Membros devem enviar uma cópia da autorização referida no n.o 1 à Agência. A Agência introduz esta informação na base de dados comunitária referida no n.o 6 do artigo 111.o

▼B

Artigo 41.o

Para obter a autorização de fabrico, os requerentes devem satisfazer pelo menos os requisitos seguintes:

O requerente deve fornecer, no seu pedido, as informações comprovativas da observância dos referidos requisitos.

Artigo 42.o

1.  A autoridade competente do Estado-Membro não concederá a autorização de fabrico sem que previamente se tenha assegurado, através de um inquérito realizado pelos seus agentes, de que são exactas as informações fornecidas nos termos do artigo 41.o

2.  A autorização pode ser acompanhada, para garantir o respeito do disposto no artigo 41.o, de certas obrigações impostas quer no momento da sua concessão, quer posteriormente a esta.

3.  A autorização aplica-se apenas aos locais indicados no pedido assim como aos medicamentos e às formas farmacêuticas indicadas nesse mesmo pedido.

Artigo 43.o

Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que a duração do processo para concessão da autorização de fabrico não exceda o prazo de 90 dias a contar da data da recepção do pedido pela autoridade competente.

Artigo 44.o

No caso de pedido de alteração pelo titular da autorização de fabrico de um dos elementos referidos no n.o 1, alíneas a) e b), do artigo 41.o, a duração do processo relativo a este pedido não excederá 30 dias. Em casos excepcionais, o prazo pode ser prorrogado até 90 dias.

Artigo 45.o

A autoridade competente do Estado-Membro pode exigir do requerente complementos de informação no que respeita às informações fornecidas nos termos do artigo 41.o, assim como no que diz respeito à pessoa qualificada referida no artigo 48.o; no caso de a autoridade competente fazer uso desta faculdade, os prazos previstos nos artigos 43.o e 44.o ficam suspensos até que os dados complementares requeridos sejam fornecidos.

Artigo 46.o

O titular da autorização de fabrico deve pelo menos:

▼M4

▼M4

Artigo 46.o-A

1.  Para efeitos da presente directiva, o fabrico de substâncias activas utilizadas como matérias-primas inclui o fabrico total ou parcial, ou a importação de uma substância activa utilizada enquanto matéria-prima, tal como definida no ponto 3.2.1.1. b) da Parte I do Anexo I, bem como as diversas operações de divisão, acondicionamento ou embalagem anteriores à sua incorporação num medicamento, incluindo o reacondicionamento e a re-rotulagem, tais como efectuados, nomeadamente, por um distribuidor por grosso de matérias-primas.

2.  Qualquer modificação necessária para adaptar o n.o 1 ao progresso científico e técnico será aprovada nos termos do n.o 2 do artigo 121.o

▼B

Artigo 47.o

Os princípios e directrizes de boas práticas de fabrico dos medicamentos referidos na alínea f) do artigo 46.o serão aprovados sob a forma de directiva, nos termos do n.o 2 do artigo 121.o

A Comissão publicará directrizes circunstanciadas conformes a esses princípios, que serão, se necessário, revistas para tomar em conta o progresso científico e técnico.

▼M4

Os princípios relativos às boas práticas de fabrico das substâncias activas utilizadas como matérias-primas, referidas na alínea f) do artigo 46.o, são adoptados sob a forma de directrizes pormenorizadas.

A Comissão publica igualmente directrizes sobre a forma e o conteúdo da autorização referida no n.o 1 do artigo 40.o, sobre os relatórios referidos no n.o 3 do artigo 111.o e sobre a forma e o conteúdo do certificado de boas práticas de fabrico referido no n.o 5 do artigo 111.o

▼B

Artigo 48.o

1.  Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que o titular da autorização de fabrico disponha, de forma permanente e contínua, pelo menos de uma pessoa qualificada que preencha as condições previstas no artigo 49.o, responsável nomeadamente pela execução das obrigações especificadas no artigo 51.o

2.  Se o titular da autorização preencher pessoalmente as condições previstas no artigo 49.o, pode assumir ele próprio a responsabilidade referida no n.o 1

Artigo 49.o

1.  Os Estados-Membros assegurar-se-ão de que a pessoa qualificada referida no artigo 48.o preenche as condições de qualificação previstas nos n.os 2 e 3.

2.  A pessoa qualificada deve ser titular de um diploma, certificado ou outro título comprovativo de um ciclo de formação universitária ou de um ciclo de formação reconhecido como equivalente pelo Estado-Membro em causa, abrangendo uma duração mínima de quatro anos de ensino teórico e prático numa das disciplinas científicas seguintes: farmácia, medicina, medicina veterinária, química e tecnologia farmacêuticas e biologia.

Contudo, a duração mínima do ciclo de formação universitária pode ser de três anos e meio quando o ciclo de formação for seguido dum período de formação teórica e prática com a duração mínima de um ano incluindo um estágio de pelo menos seis meses numa farmácia aberta ao público e findar com um exame de nível universitário.

Sempre que, num Estado-Membro, coexistam dois ciclos de formação universitária ou reconhecidos como equivalentes por esse Estado, em que um tenha a duração de quatro anos e o outro de três anos, o diploma, certificado ou outro título que comprove o ciclo de formação universitária ou reconhecido como equivalente de três anos é considerado como preenchendo a condição de duração prevista no primeiro parágrafo desde que os diplomas, certificados ou outros títulos que comprovem os dois ciclos de formação sejam reconhecidos como equivalentes por esse Estado.

O ciclo de formação compreende um ensino teórico e prático e incide pelo menos nas matérias de base seguintes:

O ensino destas matérias deve ser ministrado por forma a permitir ao interessado assumir as obrigações especificadas no artigo 51.o

Caso certos diplomas, certificados ou outros títulos enumerados no primeiro parágrafo não respeitem os critérios fixados no presente número, a autoridade competente do Estado-Membro certificar-se-á de que o interessado fez prova de conhecimentos satisfatórios nas matérias em causa.

3.  A pessoa qualificada deve ter exercido, durante pelo menos dois anos, numa ou em várias empresas que tenham obtido uma autorização de fabrico, as actividades de análise qualitativa dos medicamentos, de análise quantitativa das substâncias activas, assim como de ensaios e verificações necessários para assegurar a qualidade dos medicamentos.

A duração da experiência prática pode ser diminuída de um ano sempre que o ciclo de formação universitária tenha uma duração de pelo menos cinco anos, e de um ano e meio quando esse ciclo de formação tenha uma duração de pelo menos seis anos.

Artigo 50.o

1.  Quem exercer num Estado-Membro as actividades da pessoa referida no artigo 48.o à data do começo de aplicação da Directiva 75/319/CEE ►M4  no interior da Comunidade ◄ , sem satisfazer ao disposto no artigo 49.o, pode continuar a exercer essas actividades nesse Estado.

2.  O titular de um diploma, certificado ou outro título que comprove um ciclo de formação universitária ou ciclo de formação reconhecido como equivalente pelo Estado-Membro em causa numa disciplina científica que o habilite a exercer as actividades da pessoa referida no artigo 48.o em conformidade com a legislação desse Estado, pode, sempre que tenha começado a sua formação antes de 21 de Maio de 1975, ser onsiderado qualificado para assumir nesse Estado o cargo da pessoa referida no artigo 48.o na condição de ter exercido previamente, antes de 21 de Maio de 1985, durante pelo menos dois anos, em uma ou várias empresas titulares de uma autorização de fabrico, actividades de fiscalização da produção e/ou actividades de análise qualitativa e quantitativa das substâncias activas, assim como de ensaios e verificações necessários para assegurar a qualidade dos medicamentos sob a autoridade directa de uma pessoa referida no artigo 48.o

Sempre que o interessado haja adquirido a experiência prática prevista no primeiro parágrafo antes de 21 de Maio de 1965, é exigido um ano suplementar de experiência prática que preencha as condições referidas no primeiro parágrafo e tenha sido efectuada imediatamente antes do exercício dessas actividades.

Artigo 51.o

1.  Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que a pessoa qualificada referida no artigo 48.o, sem prejuízo das suas relações com o titular da autorização de fabrico, tenha a responsabilidade, no âmbito dos processos previstos no artigo 52.o, de velar por que:

▼M4

▼B

Os lotes de medicamentos assim controlados num Estado-Membro ficam dispensados dos controlos referidos no n.o 1, alínea b), quando forem introduzidos no mercado de outro Estado-Membro, acompanhados dos relatórios de controlo assinados pela pessoa qualificada.

2.  No caso de medicamentos importados de um país terceiro, quando existam acordos adequados entre a Comunidade e o país exportador que garantam que o fabricante do medicamento aplica normas de boa prática de fabrico, no mínimo equivalentes às fixadas pela Comunidade, e que os controlos referidos na alínea b) do n.o 1 foram efectuados no país exportador, a pessoa qualificada pode ser dispensada da responsabilidade de efectuar tais controlos.

3.  Em qualquer caso, e nomeadamente quando os medicamentos forem introduzidos no mercado a pessoa qualificada deve atestar, em livro de registo ou documento equivalente previsto para este efeito, que cada lote de fabrico obedece ao disposto no presente artigo; o referido livro de registo ou documento equivalente deve ser actualizado à medida que as operações são efectuadas e introduzido à disposição dos agentes da autoridade competente durante um período que respeite as disposições do Estado-Membro em causa e pelo menos durante cinco anos.

Artigo 52.o

Os Estados-Membros assegurarão o respeito das obrigações da pessoa qualificada referida no artigo 48.o por meio de medidas administrativas adequadas, ou pela sujeição a uma disciplina profissional.

Os Estados-Membros podem prever a suspensão temporária dessa pessoa desde o início do processo administrativo ou disciplinar contra ela instaurado por incumprimento das suas obrigações.

Artigo 53.o

As disposições do presente título são igualmente aplicáveis aos medicamentos homeopáticos.

TÍTULO V

ROTULAGEM E BULA

Artigo 54.o

A embalagem externa ou, caso não exista, o acondicionamento primário de qualquer medicamento deve conter as seguintes menções:

▼M4

▼B

▼M4

▼B

▼M4

▼B

▼M4

▼B

Artigo 55.o

1.  Os acondicionamentos primários não referidos nos n.os 2 e 3 devem conter as menções previstas ►M4  no artigo 54.o  ◄

2.  Quando contidos em embalagens externas em conformidade com o disposto nos artigos 54.o e 62.o, os acondicionamentos primários sob a forma de blisters devem incluir, pelo menos, as seguintes menções:

▼M4

▼B

3.  Os pequenos acondicionamentos primários em que seja impossível mencionar as informações previstas nos artigos 54.o e 62.o devem incluir, pelo menos, as seguintes menções:

▼M4

▼B

Artigo 56.o

As menções previstas nos artigos 54.o, 55.o e 62.o devem ser inscritas de modo a que sejam claramente legíveis, facilmente compreensíveis e indeléveis.

▼M4

Artigo 56.o-A

O nome do medicamento, como previsto na alínea a) do artigo 54.o, terá igualmente de figurar em formato Braille na embalagem. O titular da autorização de introdução no mercado garantirá que o folheto informativo estará disponível a pedido de organizações de doentes, em formatos apropriados aos invisuais e às pessoas com deficiências de visão.

▼B

Artigo 57.o

Em derrogação do artigo 60.o, os Estados-Membros podem exigir a observância de certas regras de rotulagem do medicamento que permitam a indicação:

▼M4

No que se refere aos medicamentos autorizados em conformidade com o disposto no Regulamento (CE) n.o 726/2004, para a aplicação do presente artigo, os Estados-Membros devem respeitar as indicações pormenorizadas referidas no artigo 65.o da presente directiva.

▼B

Artigo 58.o

É obrigatória a inclusão de uma bula na embalagem de todos os medicamentos, excepto se a informação requerida pelos artigos 59.o e 62.o estiver directamente inscrita na embalagem externa ou no acondicionamento primário.

▼M4

Artigo 59.o

1.  O folheto informativo é elaborado em conformidade com o resumo das características do medicamento. Deve incluir, por esta ordem:

2.  A enumeração prevista na alínea c) do n.o 1 deve:

3.  O folheto informativo deve reflectir as consultas com grupos-alvo de doentes de forma a assegurar a sua legibilidade, clareza e facilidade de utilização.

▼B

Artigo 60.o

Os Estados-Membros não podem proibir ou impedir a introdução no mercado, no seu território, de medicamentos por motivos relativos à rotulagem e à bula, quando esta respeite as normas do presente título.

Artigo 61.o

▼M4

1.  Aquando do pedido de autorização de introdução no mercado, devem ser submetidas às autoridades competentes para a referida autorização de introdução no mercado uma ou mais reproduções da embalagem exterior e do acondicionamento primário, bem como o projecto do folheto informativo. Devem também ser fornecidos às autoridades competentes os resultados das avaliações realizadas em cooperação com grupos-alvo de doentes.

▼B

2.  A autoridade competente não se oporá à introdução do medicamento no mercado se a rotulagem ou a bula estiverem em conformidade com as normas do presente título e com as informações contidas no resumo das características do produto.

3.  Qualquer projecto de alteração de um elemento da rotulagem ou da bula abrangido pelo presente título e que não esteja relacionado com o resumo das características do produto será submetido à apreciação das autoridades competentes para a autorização de introdução no mercado. Caso estas não se pronunciem contra o projecto de alteração no prazo de 90 dias a contar da data de apresentação do pedido, o requerente pode introduzir as alterações.

4.  O facto de a autoridade competente não se opor à introdução do medicamento no mercado, nos termos do n.o 2, ou à alteração da rotulagem ou da bula, nos termos do n.o 3, não afecta a responsabilidade civil do fabricante nem ►M4  ————— ◄ do titular da autorização de introdução no mercado.

Artigo 62.o

A embalagem externa e a bula podem incluir sinais ou imagens destinados a explicitar certas informações mencionadas no artigo 54.o e no n.o 1 do artigo 59.o, bem como outras informações compatíveis com o resumo das características do produto e úteis ►M4  para o doente ◄ , sendo excluído todo e qualquer elemento de carácter publicitário.

Artigo 63.o

1.  As menções previstas nos artigos 54.o, 59.o e 62.o relativas à rotulagem, devem ser redigidas na ou nas línguas oficiais do Estado-Membro em que se procede à introdução no mercado.

A disposição do primeiro parágrafo não impede que as referidas menções sejam redigidas em várias línguas, desde que as mesmas menções constem em todas as línguas utilizadas.

▼M4

No caso de certos medicamentos órfãos, as menções previstas no artigo 54.o podem, mediante pedido devidamente fundamentado, ser redigidas só numa das línguas oficiais da Comunidade.

▼M4

2.  O folheto informativo deve ser redigido e estruturado de modo claro e compreensível, permitindo aos utentes agirem de modo adequado, se necessário com o apoio de profissionais de saúde. O folheto informativo deve ser claramente legível na língua oficial ou nas línguas oficiais do Estado-Membro em cujo mercado o medicamento seja comercializado.

O disposto no primeiro parágrafo não obsta a que o folheto informativo seja redigido em várias línguas, desde que as mesmas informações figurem em todas as línguas utilizadas.

3.  Sempre que o medicamento não se destinar a ser fornecido ao doente, as autoridades competentes podem prever a não-obrigatoriedade de incluir determinadas menções na rotulagem e no folheto informativo de certos medicamentos e de redigir o folheto informativo na ou nas línguas oficiais do Estado-Membro em que o medicamento é colocado no mercado.

▼B

Artigo 64.o

Em caso de não cumprimento das normas do presente título, as autoridades competentes dos Estados-Membros podem, após notificação do interessado não seguida de cumprimento, proceder à suspensão da autorização de introdução no mercado até que a rotulagem e a bula do medicamento em causa estejam em conformidade com as normas do presente título.

▼M4

Artigo 65.o

A Comissão, após consulta aos Estados-Membros e às partes interessadas, formula e publica indicações pormenorizadas relativas, nomeadamente:

▼B

Artigo 66.o

1.  A embalagem externa e o recipiente de medicamentos que contenham radionuclídeos devem ser rotulados em conformidade com a regulamentação da Agência Internacional da Energia Atómica relativa à segurança do transporte de materiais radioactivos. Além disso, a rotulagem deve ser conforme às disposições dos n.os 2 e 3.

2.  O rótulo da blindagem de protecção deve incluir as especificações referidas no artigo 54o. Além disso, a rotulagem da blindagem de protecção deve fornecer todas as explicações relativas aos códigos utilizados no recipiente e, se for caso disso, indicar, para uma hora e data determinadas, a quantidade de radioactividade por dose ou por recipiente e o número de cápsulas ou, para os líquidos, o número de mililitros contidos no recipiente.

3.  O rótulo do recipiente deve conter as seguintes informações:

▼M4

▼B

Artigo 67.o

A autoridade competente deve verificar a inclusão de um folheto de instruções pormenorizadas no acondicionamento em embalagem de medicamentos radiofarmacêuticos, geradores de radionuclídeos, kits de radionuclídeos ou precursores de radionuclídeos. O texto do folheto deve ser estabelecido em conformidade com as disposições do artigo 59.o O folheto deve, também, incluir quaisquer precauções a tomar pelo utilizador e pelo paciente durante a preparação e a administração do medicamento e as precauções especiais para eliminar a embalagem e o seu conteúdo não utilizado.

Artigo 68.o

Sem prejuízo do disposto no artigo 69.o, os medicamentos homeopáticos devem ser rotulados de acordo com as disposições do presente título e identificados pela menção da sua natureza homeopática em caracteres claros e legíveis.

Artigo 69.o

1.  A rotulagem e, eventualmente, a bula dos medicamentos referidos no n.o 1 do artigo 14.o devem conter obrigatória e exclusivamente as seguintes menções, para além da indicação «medicamento homeopático» aposta de forma bem visível:

▼M4

▼B

▼M4

▼B

2.  Em derrogação ao n.o 1, os Estados-Membros podem exigir o recurso a certas modalidades de rotulagem que permitam a indicação:

TÍTULO VI

CLASSIFICAÇÃO DOS MEDICAMENTOS

Artigo 70.o

1.  Sempre que autorizarem a introdução de um dado medicamento no mercado, as autoridades competentes especificarão a classificação do medicamento em:

Para o efeito, aplicarão os critérios enunciados no n.o 1 do artigo 71.o

2.  As autoridades competentes podem fixar subcategorias para os medicamentos que só podem ser fornecidos mediante receita médica. Nesse caso, devem utilizar a seguinte classificação:

▼M4

▼B

▼M4

▼B

Artigo 71.o

1.  Estão sujeitos a receita médica os medicamentos que:

2.  Na previsão da subcategoria de medicamentos para os quais é obrigatória uma receita médica especial, os Estados-Membros devem ter em consideração os seguintes elementos:

3.  Na previsão da subcategoria de medicamentos que carecem de receita médica restrita, os Estados-Membros devem ter em consideração os seguintes elementos:

4.  A autoridade competente pode derrogar à aplicação dos n.os 1, 2 e 3 atendendo:

5.  Caso não proceda à classificação de determinado medicamento numa das subcategorias referidas no n.o 2 do artigo 70.o, a autoridade competente deve, não obstante, ter em consideração os elementos referidos nos n.os 2 e 3 do presente artigo para determinar se um medicamento deve ou não ser classificado na categoria dos que carecem de receita médica.

Artigo 72.o

Os medicamentos não sujeitos a receita médica são os que não correspondem aos critérios enunciados no artigo 71.o

Artigo 73.o

As autoridades competentes elaborarão a lista dos medicamentos cujo fornecimento carece de receita médica no respectivo território, especificando, se necessário, a categoria a que pertencem, e actualizarão essa lista anualmente.

▼M4

Artigo 74.o

Quando cheguem ao conhecimento das autoridades competentes elementos novos, estas devem reexaminar e, se for caso disso, modificar a classificação de um medicamento, aplicando os critérios enunciados no artigo 71.o

▼M4

Artigo 74.o-A

Quando uma alteração da classificação de um medicamento tenha sido autorizada com base em ensaios pré-clínicos ou clínicos significativos, a autoridade competente não fará referência aos resultados desses ensaios aquando do exame de um pedido de um outro requerente ou titular da autorização de introdução no mercado, para efeitos de alteração da classificação da mesma substância, durante um período de um ano após a autorização da primeira alteração.

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Artigo 75.o

Os Estados-Membros comunicarão anualmente à Comissão e aos restantes Estados-Membros as alterações por eles introduzidas na lista referida no artigo 73.o

TÍTULO VII

DISTRIBUIÇÃO POR GROSSO DE MEDICAMENTOS

Artigo 76.o

 ◄

Sem prejuízo do artigo 6.o, os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que, no seu território, apenas sejam distribuídos medicamentos para os quais tenha sido emitida uma autorização de introdução no mercado conforme ao direito comunitário.

▼M4

2.  No que se refere às actividades de distribuição por grosso e de armazenagem, o medicamento deve ser objecto de uma autorização de introdução no mercado concedida em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 726/2004 ou pelas autoridades competentes de um Estado-Membro, nos termos da presente directiva.

3.  Qualquer distribuidor que não seja titular da autorização de introdução no mercado e que importe um medicamento de outro Estado-Membro deve notificar o titular da autorização de introdução no mercado e a autoridade competente do Estado-Membro para o qual o medicamento será importado da sua intenção de o importar. No caso de medicamentos que não tenham obtido uma autorização nos termos do Regulamento (CE) n.o 726/2004, a notificação à autoridade competente será feita sem prejuízo dos procedimentos adicionais estabelecidos na legislação desse Estado-Membro.

▼B

Artigo 77.o

1.  Os Estados-Membros adoptarão todas as disposições necessárias para que a distribuição por grosso de medicamentos esteja condicionada à posse de uma autorização de exercício da actividade de grossista de medicamentos, que especifique o local para o qual essa autorização é válida.

2.  Sempre que as pessoas autorizadas ou habilitadas a fornecer medicamentos ao público possam igualmente, por força da legislação interna, exercer uma actividade de grossista, ficam sujeitas à autorização referida no n.o 1.

3.  A posse da autorização de fabrico sobrepõe-se à da distribuição por grosso dos medicamentos em causa nessa autorização. A posse de uma autorização para o exercício da actividade de grossista de medicamentos não dispensa da obrigação de possuir a autorização de fabrico e de preencher as condições estatuídas para o efeito, mesmo que a actividade de fabrico ou importação seja exercida acessoriamente.

4.  A pedido da Comissão ou de qualquer Estado-Membro, os Estados-Membros devem prestar todas as informações necessárias acerca das autorizações individuais que tenham concedido ao abrigo do n.o 1.

5.  O controlo das pessoas e estabelecimentos autorizados a exercer a actividade de grossista de medicamentos e a inspecção das respectivas instalações serão efectuados sob a responsabilidade do Estado-Membro que tenha concedido a autorização.

6.  O Estado-Membro que tenha concedido a autorização referida no n.o 1 suspenderá ou revogará essa autorização se deixarem de se verificar as condições de autorização. Desse facto deve informar imediatamente os restantes Estados-Membros e a Comissão.

7.  Sempre que um Estado-Membro considerar, no que respeita ao titular de uma autorização concedida nos termos do n.o 1 por outro Estado-Membro, que não se verificam ou deixaram de se verificar as condições de autorização, informará imediatamente desse facto a Comissão e o outro Estado-Membro. Este deve adoptar todas as medidas necessárias e comunicar à Comissão e ao primeiro Estado-Membro as decisões adoptadas e os motivos dessas decisões.

Artigo 78.o

Os Estados-Membros zelarão por que o processo de exame do pedido de autorização de distribuição não exceda 90 dias a contar da data de recepção do pedido pela autoridade competente do Estado-Membro em causa.

Se necessário, a autoridade competente pode exigir que o requerente preste todas as informações necessárias relativamente aos termos da autorização. Quando a autoridade competente fizer uso dessa faculdade, o prazo previsto no primeiro parágrafo fica suspenso enquanto não forem fornecidos os dados complementares necessários.

Artigo 79.o

Para obter a autorização de distribuição, o requerente deve satisfazer, no mínimo, as seguintes condições:

Artigo 80.o

O titular da autorização de distribuição deve satisfazer, no mínimo, as seguintes condições:

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Artigo 81.o

No que respeita ao abastecimento de medicamentos aos farmacêuticos e às pessoas autorizadas ou habilitadas a dispensar medicamentos ao público, os Estados-Membros não impõem ao titular da autorização de distribuição, concedida por outro Estado-Membro, qualquer obrigação, nomeadamente de serviço público, mais estrita que as que impõem às pessoas a que eles próprios permitem exercer uma actividade equivalente.

O titular da autorização de introdução de um medicamento no mercado e os distribuidores desse medicamento efectivamente colocado no mercado de um Estado-Membro asseguram, no limite das respectivas responsabilidades, o fornecimento adequado e contínuo desse medicamento às farmácias e às pessoas autorizadas a dispensar medicamentos, de forma a satisfazer as necessidades dos doentes do Estado-Membro em causa.

É, além disso, conveniente que as modalidades de aplicação do presente artigo se justifiquem por razões de protecção da saúde pública e sejam proporcionais ao objectivo dessa protecção, no respeito pelas regras do Tratado, nomeadamente pelas relativas à livre circulação das mercadorias e à concorrência.

▼B

Artigo 82.o

O grossista autorizado deve, em relação a todos os abastecimentos de medicamentos a qualquer pessoa autorizada ou habilitada a fornecer medicamentos ao público no Estado-Membro em causa, juntar um documento que inclua:

▼M4

▼B

Os Estados-Membros tomarão todas as medidas adequadas para garantir que as pessoas habilitadas a fornecer medicamentos ao público possam prestar as informações que permitam retraçar as vias de distribuição de cada medicamento.

Artigo 83.o

O disposto no presente título não prejudica a aplicação de disposições mais estritas a que os Estados-Membros sujeitem a distribuição por grosso:

▼M4

Artigo 84.o

A Comissão deve publicar directrizes relativas às boas práticas de distribuição. Para o efeito, consultará o Comité dos Medicamentos para Uso Humano e o Comité Farmacêutico instituído pela Decisão 75/320/CEE do Conselho ( 27 ).

Artigo 85.o

O presente Título aplica-se aos medicamentos homeopáticos.

▼B

TÍTULO VIII

PUBLICIDADE

Artigo 86.o

1.  Para efeitos do presente título, entende-se por «publicidade dos medicamentos»: qualquer acção de informação, de prospecção ou de incentivo destinada a promover a prescrição, o fornecimento, a venda ou o consumo de medicamentos; abrange, em especial:

2.  O presente título não abrange:

▼M4

▼B

Artigo 87.o

1.  Os Estados-Membros devem proibir toda a publicidade de medicamentos para os quais não tenha sido concedida uma autorização de introdução no mercado conforme com o direito comunitário.

2.  Todos os elementos da publicidade dos medicamentos devem estar de acordo com as informações constantes do resumo das características do produto.

3.  A publicidade dos medicamentos:

▼M4

Artigo 88.o

1.  Os Estados-Membros proíbem a publicidade junto do público em geral dos medicamentos que:

2.  Podem ser objecto de publicidade junto do público em geral os medicamentos que, dada a sua composição e finalidade, sejam previstos e concebidos para serem utilizados sem intervenção médica para efeitos de diagnóstico, prescrição ou vigilância do tratamento, e se necessário com o conselho do farmacêutico.

3.  Os Estados-Membros podem proibir no seu território a publicidade junto do público em geral dos medicamentos que possam ser comparticipados.

4.  A proibição referida no n.o 1 não se aplica às campanhas de vacinação efectuadas pela indústria e aprovadas pelas autoridades competentes dos Estados-Membros.

5.  A proibição referida no n.o 1 aplica-se sem prejuízo do disposto no artigo 14.o da Directiva 89/552/CEE.

6.  Os Estados-Membros proíbem a distribuição directa de medicamentos ao público pela indústria, para efeitos de promoção.

▼M4

TÍTULO VIII-A

INFORMAÇÃO E PUBLICIDADE

Artigo 88.o-A

No prazo de três anos após a entrada em vigor da Directiva 2004/726/CE, a Comissão, após consulta das organizações de doentes, de consumidores, de médicos e de farmacêuticos dos Estados-Membros e de outras partes interessadas, apresentará ao Parlamento Europeu e ao Conselho um relatório sobre as práticas actuais em matéria de informação — nomeadamente por internet — e sobre os respectivos riscos e benefícios para o doente.

Após análise desses dados, a Comissão apresentará, se o julgar útil, propostas para a definição de uma estratégia de informação capaz de garantir uma informação de qualidade, objectiva, fiável e não promocional sobre os medicamentos e outros tratamentos, e abordará a questão da responsabilidade da fonte de informação.

▼B

Artigo 89.o

1.  Sem prejuízo do disposto no artigo 88.o, toda a publicidade de um dado medicamento junto do público em geral deve:

▼M4

2.  Os Estados-Membros podem determinar que a publicidade de um medicamento junto do público possa, em derrogação do n.o 1, incluir apenas o nome do medicamento, e, caso exista, a sua denominação comum internacional ou a sua marca, quando se destine exclusivamente a recordar esse nome ou essa marca.

▼B

Artigo 90.o

A publicidade de um dado medicamento junto do público em geral não pode incluir qualquer elemento que:

▼M4 —————

▼B

Artigo 91.o

1.  Toda a publicidade de um medicamento junto das pessoas habilitadas para o receitar ou fornecer deve incluir:

Os Estados-Membros podem exigir, além disso, que esta publicidade inclua o preço de venda ou a tarifa indicativa das várias formas de apresentação e as condições de reembolso pelos organismos de segurança social.

▼M4

2.  Os Estados-Membros podem determinar que a publicidade de um medicamento junto das pessoas habilitadas para o receitar ou dispensar pode, em derrogação do n.o 1, incluir apenas o nome do medicamento e a sua denominação comum internacional, caso exista, ou a sua marca, quando se destine exclusivamente a recordar esse nome ou essa marca.

▼B

Artigo 92.o

1.  Toda a documentação relativa a um dado medicamento, que seja distribuída no âmbito da promoção deste junto das pessoas habilitadas para o receitar ou fornecer deve incluir, no mínimo, as informações a que se refere o n.o 1 do artigo 91.o, e indicar a data em que foi estabelecida ou revista pela última vez.

2.  Todas as informações contidas na documentação a que se refere o n.o 1 devem ser exactas, actualizadas, verificáveis e suficientemente completas para que o destinatário possa formar uma opinião pessoal quanto ao valor terapêutico do medicamento.

3.  As citações, quadros e outras ilustrações provenientes de revistas médicas ou obras científicas utilizadas na documentação referida no n.o 1 devem ser fielmente reproduzidas e indicada a sua fonte exacta.

Artigo 93.o

1.  Os delegados de propaganda médica devem ser adequadamente formados pela firma que os emprega e dispor de conhecimentos científicos bastantes para que possam fornecer informações precisas e tão completas quanto possível sobre os medicamentos que apresentam.

2.  Em cada uma das visitas, os delegados de informação médica devem apresentar à pessoa visitada ou colocar à sua disposição, quanto a cada um dos medicamentos que apresentem, o resumo das características do produto, completado, quando a legislação do Estado-Membro o permita, pelas informações sobre o preço e as condições de reembolso pelos organismos de segurança social.

3.  Os delegados de propaganda médica devem comunicar ao serviço científico referido no n.o 1 do artigo 98.o quaisquer informações relativas à utilização dos medicamentos que promovem, em especial no que se refere a reacções adversas, que lhes sejam transmitidas pelas pessoas visitadas.

Artigo 94.o

1.  No âmbito da promoção de medicamentos junto das pessoas habilitadas para os receitar ou fornecer, é proibido conceder, oferecer ou prometer a essas pessoas quaisquer prémios, benefícios pecuniários ou benefícios em espécie, excepto quando se trate de objectos de valor insignificante e não estejam relacionados com a prática da medicina ou da farmacologia.

▼M4

2.  Nas acções de promoção de vendas, o acolhimento deve sempre limitar-se estritamente ao objectivo principal da acção e não pode ser alargado a pessoas que não sejam profissionais da saúde.

▼B

3.  As pessoas habilitadas a receitar ou fornecer medicamentos não podem solicitar nem aceitar qualquer dos incentivos proibidos por força do n.o 1 ou contrários ao n.o 2.

4.  As medidas ou práticas comerciais existentes nos Estados-Membros em matéria de preços, margens e descontos não são afectadas pelos n.os 1, 2 e 3.

▼M4

Artigo 95.o

O disposto no n.o 1 do artigo 94.o não obsta ao acolhimento de forma directa ou indirecta, em manifestações de carácter exclusivamente profissional e científico; esse acolhimento deve sempre limitar-se estritamente ao objectivo científico principal da manifestação; não pode ser alargado a pessoas que não sejam profissionais de saúde.

▼B

Artigo 96.o

1.  As amostras gratuitas apenas podem ser entregues a título excepcional às pessoas habilitadas a receitar e nas seguintes condições:

▼M4

▼B

2.  Os Estados-Membros podem restringir ainda mais a distribuição de amostras de determinados medicamentos.

Artigo 97.o

1.  Os Estados-Membros velarão por que existam meios adequados e eficazes para o controlo da publicidade dos medicamentos. Esses meios, que podem basear-se num sistema de controlo prévio, devem sempre incluir disposições nos termos das quais as pessoas ou organizações que, de acordo com a legislação nacional, tenham um interesse legítimo na proibição de publicidade incompatível com o presente título, possam intentar uma acção judicial contra essa publicidade ou submeter essa publicidade à apreciação de um órgão administrativo competente, quer para deliberar sobre as queixas quer para prosseguir as acções judiciais adequadas.

2.  No âmbito das disposições a que se refere o n.o 1, os Estados-Membros conferirão aos tribunais ou aos órgãos administrativos os poderes que os habilitem, no caso de considerarem que tais medidas são necessárias, tendo em conta todos os interesses em jogo e, nomeadamente, o interesse geral:

2.  mesmo na ausência de prova de ter havido uma perda ou prejuízo real ou de uma intenção ou negligência da parte do anunciante.

3.  Os Estados-Membros devem prever que as medidas referidas no n.o 2 possam ser tomadas no âmbito de um processo acelerado quer com efeito provisório, quer com efeito definitivo.

Incumbe a cada Estado-Membro determinar a opção escolhida de entre as duas opções previstas no primeiro parágrafo.

4.  Os Estados-Membros podem conferir aos tribunais ou aos órgãos administrativos os poderes que os habilitem, tendo em vista eliminar os efeitos persistentes de uma publicidade enganosa cuja cessação tenha sido ordenada por decisão definitiva:

5.  Os n.os 1 a 4 não excluem o controlo voluntário da publicidade dos medicamentos por organismos de auto-regulamentação nem o recurso a tais organismos, caso haja processos perante esses organismos, para além dos de ordem judicial ou administrativa previstos no n.o 1.

Artigo 98.o

1.  O titular da autorização de introdução no mercado deve criar na sua empresa um serviço científico responsável pela informação relativa aos medicamentos que introduza no mercado.

2.  O titular da autorização de introdução no mercado deve:

▼M4

3.  Os Estados-Membros não proíbem as actividades de co-promoção de um mesmo medicamento pelo titular da autorização de introdução no mercado e uma ou mais empresas designadas por este último.

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Artigo 99.o

Os Estados-Membros tomarão as medidas adequadas para garantir a aplicação de todas as disposições do presente título e estabelecerão, nomeadamente, as sanções a aplicar em caso de infracção às disposições adoptadas para execução do presente título.

▼M4

Artigo 100.o

A publicidade dos medicamentos homeopáticos referidos no n.o 1 do artigo 14.o está sujeita às disposições do presente Título, com excepção do n.o 1 do artigo 87.o

No entanto, na publicidade desses medicamentos só se podem utilizar as informações constantes do n.o 1 do artigo 69.o

▼B

TÍTULO IX

FARMACOVILIGÂNCIA

Artigo 101.o

Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para incentivar os médicos e outros profissionais de saúde a comunicarem às autoridades competentes os casos de suspeita de reacções adversas.

▼M4

Os Estados-Membros podem impor obrigações específicas aos médicos e a outros profissionais de saúde no que respeita à comunicação de suspeitas de reacções adversas graves ou inesperadas.

Artigo 102.o

A fim de garantir a aprovação de decisões regulamentares adequadas e harmonizadas relativamente aos medicamentos autorizados na Comunidade, tendo em conta as informações obtidas sobre suspeitas de reacções adversas aos medicamentos em condições normais de utilização, os Estados-Membros devem criar um sistema de farmacovigilância. Este sistema deve ser utilizado para recolher informações úteis para a vigilância dos medicamentos, nomeadamente sobre as reacções adversas nos seres humanos, e para proceder à avaliação científica dessas informações.

Os Estados-Membros asseguram que as informações pertinentes recolhidas através do referido sistema sejam comunicadas aos outros Estados-Membros e à Agência. Estas informações são registadas na base de dados referida no artigo 51.o, n.o 1, segundo parágrafo, alínea l), do Regulamento (CE) n.o 726/2004 e devem poder ser consultadas em permanência por todos os Estados-Membros e de imediato pelo público.

Este sistema deve ter igualmente em conta eventuais informações sobre a utilização indevida e abusiva dos medicamentos com possível impacto na avaliação dos respectivos benefícios e riscos.

▼M4

Artigo 102.o-A

A gestão dos fundos destinados às actividades de farmacovigilância, ao funcionamento das redes de comunicação e à fiscalização do mercado está sujeita ao controlo permanente das autoridades competentes, a fim de garantir a independência destas últimas.

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Artigo 103.o

O titular da autorização de introdução no mercado deve ter permanente e continuamente à disposição uma pessoa com qualificações apropriadas em matéria de farmacovigilância.

▼M4

Essa pessoa qualificada deve residir na Comunidade e é responsável pelas seguintes tarefas:

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Artigo 104.o

1.  O titular da autorização de introdução no mercado deve manter registos pormenorizados de todas as suspeitas de reacções adversas que ocorram, quer na Comunidade, quer em países terceiros.

Salvo em circunstâncias excepcionais, essas reacções são comunicadas sob a forma de relatório por via electrónica, em conformidade com as directrizes referidas no n.o 1 do artigo 106.o

2.  O titular da autorização de introdução no mercado deve registar todas as suspeitas de reacções adversas graves para as quais tenha sido alertado por profissionais de saúde, devendo comunicá-las prontamente à autoridade competente do Estado-Membro em cujo território se tenha produzido o incidente, e o mais tardar 15 dias após ter recebido a informação.

3.  O titular da autorização de introdução no mercado deve registar todas as outras suspeitas de reacções adversas graves, que preencham os critérios de notificação de acordo com as directrizes referidas no n.o 1 do artigo 106.o, de que devesse, razoavelmente, ter tido conhecimento, devendo comunicá-las prontamente à autoridade competente do Estado-Membro em cujo território se tenha produzido o incidente, e o mais tardar 15 dias após ter recebido a informação.

4.  O titular da autorização de introdução no mercado deve assegurar que todas as suspeitas de reacções adversas graves inesperadas, bem como todas as suspeitas de transmissão de um agente infeccioso através de um medicamento ocorridas num país terceiro, sejam prontamente comunicadas, em conformidade com as directrizes referidas no n.o 1 do artigo 106.o, a fim de que a Agência e as autoridades competentes dos Estados-Membros em que o medicamento está autorizado delas possam ter conhecimento, e o mais tardar 15 dias após ter recebido a informação.

5.  Em derrogação dos n.os 2, 3 e 4, no que respeita aos medicamentos que sejam abrangidos pela Directiva 87/22/CEE, que tenham beneficiado de procedimentos nos termos dos artigos 28.o e 29.o da presente directiva ou que tenham sido objecto dos procedimentos previstos nos artigos 32.o, 33.o e 34.o da presente directiva, o titular da autorização de introdução no mercado deve igualmente assegurar que todas as suspeitas de reacções adversas graves ocorridas na Comunidade sejam comunicadas por forma a serem acessíveis ao Estado-Membro de referência ou a uma autoridade competente que aja na qualidade de Estado-Membro de referência. O Estado-Membro de referência deve assumir a responsabilidade da análise e do acompanhamento das referidas reacções adversas.

6.  A menos que tenham sido estabelecidas outras obrigações como condição para a concessão da autorização de comercialização ou, subsequentemente, tal como indicado nas directrizes referidas no n.o 1 do artigo 106.o, a comunicação de quaisquer reacções adversas deve ser feita à autoridade competente, sob a forma de relatório periódico actualizado de segurança, imediatamente, mediante pedido, ou pelo menos de seis em seis meses após a concessão de autorização e até à colocação no mercado. Os relatórios periódicos actualizados de segurança serão também imediatamente apresentados mediante pedido ou, pelos menos, de seis em seis meses durante os primeiros dois anos subsequentes à primeira colocação no mercado e anualmente durante os dois anos seguintes e, posteriormente, de três em três anos, ou imediatamente, mediante pedido.

Dos relatórios periódicos actualizados de segurança deve constar uma avaliação científica da relação risco-benefício do medicamento.

7.  A Comissão pode estabelecer disposições para modificar o n.o 6 tendo em conta a experiência adquirida com a sua aplicação. A Comissão aprova essas disposições nos termos do n.o 2 do artigo 121.o

8.  Após a concessão da autorização de introdução no mercado, o respectivo titular pode requerer a modificação dos prazos referidos no n.o 6, nos termos do Regulamento (CE) n.o 1084/2003 da Comissão ( 28 ).

9.  O titular de uma autorização de introdução no mercado não pode comunicar ao público em geral informações sobre questões de farmacovigilância relativas ao seu medicamento autorizado sem que haja prévia ou simultaneamente notificado a autoridade competente.

Em qualquer dos casos, o titular de uma autorização de introdução no mercado deve assegurar-se de que essas informações são apresentadas de forma objectiva e não são enganosas.

Os Estados-Membros tomam as medidas necessárias para assegurar que o titular de uma autorização de introdução no mercado que não cumpra estas obrigações seja passível de sanções efectivas, proporcionadas e dissuasivas.

Artigo 105.o

1.  A Agência, em colaboração com os Estados-Membros e a Comissão, cria uma rede informática para facilitar o intercâmbio de informações sobre farmacovigilância relativas aos medicamentos comercializados na Comunidade, com o objectivo de permitir que as autoridades competentes partilhem a informação ao mesmo tempo.

2.  Através do recurso à rede prevista no n.o 1, os Estados-Membros devem assegurar que a comunicação de suspeitas de reacções adversas graves ocorridas nos respectivos territórios se faça prontamente à Agência e aos outros Estados-Membros, o mais tardar 15 dias após a comunicação.

3.  Os Estados-Membros devem assegurar que a comunicação de suspeitas de reacções adversas graves nos respectivos territórios seja enviada prontamente ao titular da autorização de introdução no mercado, o mais tardar 15 dias após a comunicação.

Artigo 106.o

1.  Para facilitar o intercâmbio de informações relativas à farmacovigilância a nível da Comunidade, a Comissão, após consulta à Agência, aos Estados-Membros e às partes interessadas, elabora directrizes sobre a recolha, a verificação e a apresentação dos relatórios sobre reacções adversas, incluindo sobre os requisitos técnicos de intercâmbio electrónico de informações relativas à farmacovigilância em conformidade com os formatos internacionalmente aprovados, e publica uma referência a uma terminologia médica internacionalmente aceite.

De acordo com as directrizes, os titulares de autorizações de introdução no mercado devem utilizar a terminologia médica internacionalmente aceite para o envio dos relatórios sobre reacções adversas.

Estas directrizes serão publicadas no volume 9 das Regras que regem os medicamentos na Comunidade Europeia e terão em conta os trabalhos de harmonização internacional no domínio da farmacovigilância.

2.  O titular da autorização de introdução no mercado e as autoridades competentes devem reportar-se às directrizes referidas no n.o 1 para efeito da interpretação das definições previstas nos pontos 11) a 16) do artigo 1.o e dos princípios constantes do presente Título.

Artigo 107.o

1.  Caso um Estado-Membro considere, na sequência da avaliação de dados de farmacovigilância, que a autorização de introdução no mercado deve ser suspensa, revogada ou alterada de acordo com as directrizes referidas no n.o 1 do artigo 106.o, deve informar imediatamente do facto a Agência, os restantes Estados-Membros e o titular da autorização de introdução no mercado.

2.  Em caso de necessidade de uma acção urgente para proteger a saúde pública, o Estado-Membro em causa pode suspender a autorização de introdução no mercado de um medicamento, desde que notifique a Agência, a Comissão e os restantes Estados-Membros, o mais tardar no dia útil seguinte.

Uma vez informada a Agência em conformidade com o n.o 1, relativamente a qualquer suspensão ou revogação, ou com o primeiro parágrafo do presente número, o Comité deve dar parecer num prazo a determinar em função da urgência da questão. No que se refere às alterações, o Comité pode dar parecer, a pedido de um Estado-Membro.

Com base nesse parecer, a Comissão pode solicitar a todos os Estados-Membros em que o medicamento seja comercializado que tomem imediatamente medidas provisórias.

As medidas definitivas são tomadas nos termos do n.o 3 do artigo 121.o

▼B

Artigo 108.o

Todas as alterações que se revelarem necessárias para adaptar as disposições dos artigos 101.o a 107.o ao progresso científico e técnico serão adoptadas nos termos do n.o 2 do artigo 121.o

TÍTULO X

NORMAS ESPECIAIS RELATIVAS A MEDICAMENTOS DERIVADOS DO SANGUE E DO PLASMA HUMANOS

▼M1

Artigo 109.o

À colheita e análise de sangue e plasma humanos aplica-se o disposto na Directiva 2002/98/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 27 de Janeiro de 2003, que estabelece normas de qualidade e segurança em relação à colheita, análise, processamento, armazenamento e distribuição de sangue humano e de componentes sanguíneos e que altera a Directiva 2001/83/CE ( 29 ).

▼B

Artigo 110.o

Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para promover a auto-suficiência da Comunidade em sangue e plasma humanos. Para o efeito, estimularão as dádivas voluntárias e não remuneradas de sangue e tomarão todas as medidas necessárias para o desenvolvimento da produção e da utilização dos produtos derivados do sangue e do plasma humanos provenientes de dádivas voluntárias e não remuneradas. Os Estados-Membros notificarão a Comissão das medidas adoptadas.

TÍTULO XI

FISCALIZAÇÃO E SANÇÕES

Artigo 111.o

▼M4

1.  A autoridade competente do Estado-Membro em causa deve certificar-se através de inspecções repetidas e, se necessário, não anunciadas, bem como, eventualmente, mediante a realização de ensaios com amostras efectuados por um laboratório oficial de controlo de medicamentos ou um laboratório designado para o efeito, de que são respeitadas as prescrições legais relativas aos medicamentos.

A autoridade competente pode proceder igualmente a inspecções não anunciadas junto dos fabricantes de substâncias activas utilizadas como matérias-primas no fabrico dos medicamentos, ou das instalações dos titulares de autorizações de introdução no mercado, sempre que considere existirem motivos para supor que os princípios e as directrizes de boas práticas de fabrico referidos no artigo 47.o não são respeitados. Estas inspecções podem igualmente ser efectuadas a pedido de um Estado-Membro, da Comissão ou da Agência.

A fim de verificar a conformidade dos dados apresentados com vista à obtenção do certificado de conformidade com as monografias da Farmacopeia Europeia, o organismo de normalização das nomenclaturas e normas de qualidade, nos termos da Convenção relativa à Elaboração de uma Farmacopeia Europeia ( 30 ) (Direcção Europeia da Qualidade dos Medicamentos), pode dirigir-se à Comissão ou à Agência para pedir uma inspecção, quando a matéria-prima em causa for objecto de uma monografia da Farmacopeia Europeia.

A autoridade competente do Estado-Membro em causa pode efectuar inspecções junto de fabricantes de matérias-primas, a pedido do próprio fabricante.

As inspecções devem ser efectuadas por agentes da autoridade competente que devem estar habilitados a:

▼B

2.  Os Estados-Membros adoptarão todas as disposições úteis para que os processos de fabrico de medicamentos imunológicos sejam devidamente validados e permitam assegurar de modo contínuo a conformidade dos lotes.

▼M4

3.  Após cada uma das inspecções referidas no n.o 1, os agentes da autoridade competente devem apresentar um relatório sobre o cumprimento, por parte do fabricante, dos princípios e das directrizes de boas práticas de fabrico referidos no artigo 47.o ou, se for caso disso, das obrigações estabelecidas nos artigos 101.o a 108.o. O conteúdo desses relatórios deve ser comunicado ao fabricante ou ao titular da autorização de introdução no mercado submetidos a inspecção.

▼M4

4.  Sem prejuízo de eventuais acordos celebrados entre a Comunidade e um país terceiro, um Estado-Membro, a Comissão ou a Agência pode solicitar a um fabricante estabelecido num país terceiro que se submeta a uma inspecção nos termos do n.o 1.

5.  No prazo de 90 dias após uma inspecção nos termos do n.o 1, será passado ao fabricante um certificado de boas práticas de fabrico, se da inspecção se concluir que o fabricante em questão respeita os princípios e as directrizes de boas práticas de fabrico previstos na legislação comunitária.

Se as inspecções forem realizadas no âmbito do procedimento de certificação com as monografias da Farmacopeia Europeia, será emitido um certificado.

6.  Os Estados-Membros fazem constar os certificados de boas práticas de fabrico que emitirem de uma base de dados comunitária mantida pela Agência, em nome da Comunidade.

7.  Se da inspecção nos termos do n.o 1 se concluir que o fabricante não respeita os princípios e as directrizes de boas práticas de fabrico como previstos na legislação comunitária, esta informação deve ser incluída na base de dados comunitária referida no n.o 6.

▼B

Artigo 112.o

Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que o titular da autorização de introdução no mercado e, se for caso disso, o titular da autorização de fabrico comprovem a execução dos controlos realizados no medicamento e/ou nos componentes e produtos intermédios do fabrico, segundo os métodos fixados para a autorização de introdução no mercado referidos no n.o 3, alínea h), do artigo 8.o

Artigo 113.o

Para efeitos de aplicação do disposto no artigo 112.o, os Estados-Membros podem exigir aos fabricantes de medicamentos imunológicos ou de medicamentos derivados do sangue ou do plasma humanos a apresentação à autoridade competente de cópia de todos os relatórios de controlo assinados pela pessoa qualificada, nos termos do artigo 51.o

Artigo 114.o

1.  Sempre que o considere necessário no interesse da saúde pública, um Estado-Membro pode exigir que o titular da autorização de introdução no mercado:

1.  submeta ao controlo ►M4  de um Laboratório Oficial de Controlo de Medicamentos ou de um laboratório que um Estado-Membro designe para o efeito ◄ , amostras de cada lote do produto a granel e/ou do medicamento, antes da sua introdução em circulação, a não ser que, no caso de um lote fabricado noutro Estado-Membro, a autoridade competente deste Estado-Membro tenha já analisado o lote em causa e o tenha declarado conforme às especificações aprovadas. Os Estados-Membros garantirão que este exame esteja terminado no prazo de 60 dias a contar da recepção das amostras.

2.  Se, no interesse da saúde, a legislação de um Estado-Membro o previr, as autoridades competentes podem exigir que o titular da autorização de introdução no mercado de medicamentos derivados do plasma ou do sangue humanos submeta ao controlo ►M4  de um Laboratório Oficial de Controlo de Medicamentos ou de um laboratório que um Estado-Membro designe para o efeito ◄ amostras de cada lote do produto a granel e/ou do medicamento antes da sua entrada em circulação, a menos que a autoridade competente de outro Estado-Membro tenha já examinado o lote em questão e o tenha declarado em conformidade com as especificações aprovadas. Os Estados-Membros velarão por que este exame esteja terminado no prazo de 60 dias a contar da data de recepção das amostras.

Artigo 115.o

Os Estados-Membros adoptarão todas as disposições necessárias para que os processos de fabrico e de purificação utilizados na produção de medicamentos derivados de sangue ou de plasma humanos sejam devidamente validados e permitam assegurar de modo contínuo a conformidade dos lotes e garantir, na medida em que o desenvolvimento da técnica o permita, a ausência de contaminação viral específica. Para o efeito, o fabricante deve comunicar às autoridades competentes o método utilizado para deduzir ou eliminar os vírus patogénicos susceptíveis de serem transmitidos pelos medicamentos derivados do sangue ou do plasma humanos. As autoridades competentes podem submeter ao controlo de um laboratório estatal ou de um laboratório designado para esse efeito amostras do produto a granel e/ou do medicamento, por ocasião do exame do pedido previsto no artigo 19.o ou após a emissão da autorização de introdução no mercado.

▼M4

Artigo 116.o

As autoridades competentes suspendem, revogam, retiram ou alteram uma autorização de introdução no mercado, quando se considerar que o medicamento é nocivo nas condições normais de utilização, ou que falta o efeito terapêutico, ou que a relação risco-benefício não é favorável nas condições normais de utilização ou que o medicamento não tem a composição quantitativa e qualitativa declarada. O efeito terapêutico falta quando se apurar que o medicamento não permite obter resultados terapêuticos.

A autorização é igualmente suspensa, retirada, revogada ou alterada quando se considerar que as informações que constam do processo, por força dos artigos 8.o, 10.o 10.o-A, 10.o-B, 10.o-C e 11.o, estão incorrectas ou não foram alteradas nos termos do artigo 23.o, ou quando os controlos previstos no artigo 112.o não tiverem sido efectuados.

▼B

Artigo 117.o

▼M4

1.  Sem prejuízo das medidas previstas no artigo 116.o, os Estados-Membros tomam todas as medidas necessárias para que a dispensa do medicamento seja proibida e o medicamento seja retirado do mercado quando se considere que:

▼B

2.  A autoridade competente pode restringir a proibição do fornecimento e a retirada do mercado apenas aos lotes de fabrico que forem contestados.

Artigo 118.o

1.  A autoridade competente suspenderá ou revogará a autorização em matéria de fabrico para uma categoria de preparações ou para o conjunto de preparações sempre que uma das exigências previstas no artigo 41.o deixar de ser observada.

2.  A autoridade competente, além das medidas previstas no artigo 117.o, pode, quer suspender o fabrico ou a importação de medicamentos provenientes de países terceiros, quer suspender ou revogar a autorização referida no artigo 43.o para uma categoria de preparações ou para o conjunto de preparações no caso de violação dos artigos 42.o, 46.o, 51.o e 112.o

▼M4

Artigo 119.o

O disposto no presente Título é aplicável aos medicamentos homeopáticos.

▼B

TÍTULO XII

COMITÉ PERMANENTE

Artigo 120.o

As alterações necessárias para adaptar o anexo I ao progresso científico e técnico serão adoptadas nos termos do no n.o 2 do artigo 121.o

▼M4

Artigo 121.o

1.  Para a adaptação ao progresso técnico das directivas destinadas a eliminar os entraves técnicos ao comércio no sector dos medicamentos, a Comissão é assistida pelo Comité Permanente dos Medicamentos para Uso Humano (a seguir denominado «Comité Permanente»).

2.  Sempre que se faça referência ao presente número, são aplicáveis os artigos 5.o e 7.o da Decisão 1999/468/CE, tendo-se em conta o disposto no seu artigo 8.o

O prazo previsto no n.o 6 do artigo 5.o da Decisão 1999/468/CE é de três meses.

3.  Sempre que se faça referência ao presente número, são aplicáveis os artigos 4.o e 7.o da Decisão 1999/468/CE, tendo-se em conta o disposto no seu artigo 8.o

O prazo previsto no n.o 3 do artigo 4.o da Decisão 1999/468/CE é de um mês.

4.  O Comité Permanente aprovará o seu regulamento interno. Este regulamento será tornado público.

▼B

TÍTULO XIII

DISPOSIÇÕES GERAIS

▼M4

Artigo 122.o

1.  Os Estados-Membros tomam todas as medidas adequadas para que as autoridades competentes em causa transmitam entre si as informações apropriadas para garantir o respeito pelas exigências fixadas para as autorizações referidas nos artigos 40.o e 77.o, para os certificados referidos no n.o 5 do artigo 111.o ou para a autorização de introdução no mercado.

2.  Mediante pedido fundamentado, os Estados-Membros comunicam imediatamente os relatórios referidos no n.o 3 do artigo 111.o às autoridades competentes de outro Estado-Membro.

3.  As conclusões obtidas nos termos do n.o 1 do artigo 111.o são válidas em toda a Comunidade.

Contudo, em circunstâncias excepcionais, se um Estado-Membro não puder, por razões ligadas à saúde pública, aceitar as conclusões de uma inspecção ao abrigo do n.o 1 do artigo 111.o, informará de imediato a Comissão e a Agência. A Agência deve informar os Estados-Membros envolvidos.

Quanto tomar conhecimento dessas divergências de opinião, a Comissão pode, após consulta aos Estados-Membros envolvidos, solicitar ao inspector que tiver procedido à primeira inspecção que efectue uma nova inspecção; o inspector pode ser acompanhado por dois outros inspectores de Estados-Membros que não sejam parte no diferendo.

▼B

Artigo 123.o

1.  Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que as decisões de autorização de introdução no mercado, de recusa ou de revogação de autorização de introdução no mercado, de anulação de decisão de recusa ou de revogação de autorização de introdução no mercado, de proibição de fornecimento, de retirada do mercado e os seus motivos sejam imediatamente levados ao conhecimento da Agência.

2.  O titular da autorização de introdução de um medicamento no mercado deve comunicar imediatamente os Estados-Membros em causa de qualquer acção por ele empreendida no sentido de suspender ou retirar um medicamento do mercado, bem como as razões de tal acção, se a mesma disser respeito à eficácia do medicamento ou à protecção da saúde pública. Os Estados-Membros devem assegurar que esta informação seja levada ao conhecimento da Agência.

3.  Os Estados-Membros assegurarão que seja imediatamente comunicada à Organização Mundial de Saúde, com cópia para a Agência, uma informação adequada sobre as acções empreendidas nos termos dos n.os 1 e 2, que sejam susceptíveis de ter efeitos sobre a protecção da saúde pública em países terceiros.

4.  A Comissão publicará anualmente uma lista dos medicamentos proibidos na Comunidade.

Artigo 124.o

Os Estados-Membros devem transmitir entre si todas as informações necessárias para garantir a qualidade e a inocuidade dos medicamentos homeopáticos fabricados e introduzidos no mercado da Comunidade, nomeadamente as mencionadas nos artigos 122.o e 123.o

Artigo 125.o

Qualquer decisão das autoridades competentes dos Estados-Membros visada na presente directiva deve ser fundamentada de maneira precisa.

As decisões devem ser notificadas ao interessado com a indicação dos meios de recurso previstos na legislação em vigor e do prazo dentro do qual o recurso pode ser interposto.

▼M4

As decisões de concessão ou revogação de uma autorização de introdução no mercado devem ser facultadas ao público.

▼B

Artigo 126.o

A autorização de introdução no mercado apenas pode ser recusada, suspensa ou revogada pelas razões enumeradas na presente directiva.

Qualquer decisão de suspensão de fabrico ou de importação de medicamentos provenientes de países terceiros, de proibição de fornecimento e de retirada do mercado dum medicamento apenas pode ser tomada com fundamento nos motivos enumerados nos artigos 117.o e 118.o

▼M4

Artigo 126.o-A

1.  Na falta de uma autorização de introdução no mercado ou de um pedido pendente relativo a um medicamento autorizado noutro Estado-Membro nos termos da presente directiva, um Estado-Membro pode autorizar, por motivos justificados de saúde pública, a introdução no mercado do referido medicamento.

2.  No caso de um Estado-Membro utilizar esta possibilidade, tomará as medidas necessárias para assegurar que sejam cumpridos os requisitos da presente directiva, em especial os referidos nos Títulos V, VI, VIII, IX e XI.

3.  Antes de conceder essa autorização, o Estado-Membro deve:

4.  A Comissão deve criar um registo acessível ao público dos medicamentos autorizados nos termos do n.o 1. Os Estados-Membros devem notificar a Comissão se qualquer medicamento for autorizado ou deixar de ser autorizado, nos termos do n.o 1, incluindo o nome ou a firma e o endereço permanente do titular da autorização. A Comissão deve actualizar o registo de medicamentos de forma correspondente e disponibilizará esse registo no seu sítio na internet.

5.  Até 30 de Abril de 2008, a Comissão deve apresentar um relatório ao Conselho e ao Parlamento Europeu sobre a aplicação da presente disposição com vista a propor quaisquer alterações necessárias.

Artigo 126.o-B

A fim de garantir a independência e a transparência, os Estados-Membros devem assegurar que os funcionários dos serviços responsáveis pela concessão das autorizações, os relatores e os peritos envolvidos na autorização e supervisão dos medicamentos, não possuam qualquer interesse financeiro ou de outro tipo na indústria farmacêutica que possa comprometer a sua imparcialidade. Tais pessoas devem efectuar uma declaração anual dos seus interesses financeiros.

Além disso, os Estados-Membros devem garantir que a autoridade competente torne acessível ao público o seu regulamento interno e o dos seus comités, a ordem do dia das suas reuniões, os relatos das mesmas, acompanhados das decisões tomadas, das votações circunstanciadas e dos motivos apresentados, incluindo as opiniões minoritárias.

▼B

Artigo 127.o

1.  A pedido do fabricante, do exportador, ou das autoridades de um país terceiro importador, os Estados-Membros certificarão a titularidade, por parte de um fabricante de medicamentos, da autorização de fabrico. Ao emitirem esses certificados, os Estados-Membros respeitarão as seguintes condições:

2.  Quando o fabricante não possuir uma autorização de introdução no mercado, deve fornecer às autoridades competentes para a emissão do certificado referido no n.o 1 uma declaração em que justifique os motivos pelos quais não dispõe dessa autorização.

▼M4

Artigo 127.o-A

Quando um medicamento estiver em vias de ser autorizado nos termos do Regulamento (CE) n.o 726/2004 e o Comité Científico remeter, no seu parecer, para condições ou restrições recomendadas relativamente à utilização segura e eficaz do medicamento, tal como previsto na alínea c) do n.o 4 do artigo 9.o do referido regulamento, deve ser aprovada, nos termos dos artigos 33.o e 34.o da presente directiva, uma decisão dirigida aos Estados-Membros relativa à execução dessas condições ou restrições.

Artigo 127.o-B

Os Estados-Membros assegurarão a criação de sistemas adequados de recolha de medicamentos não utilizados cujo prazo de validade tenha expirado.

▼B

TÍTULO XIV

DISPOSIÇÕES FINAIS

Artigo 128.o

As Directivas 65/65/CEE, 75/318/CEE, 75/319/CEE, 89/342/CEE, 89/343/CEE, 89/381/CEE, 92/25/CEE, 92/26/CEE, 92/27/CEE, 92/28/CEE e 92/73/CEE, tais como alteradas pelas directivas que constam da parte A do anexo II, são revogadas, sem prejuízo das obrigações dos Estados-Membros relativamente aos prazos de transposição que constam da parte B do anexo II.

As referências feitas às directivas revogadas devem entender-se como feitas à presente directiva e ser lidas de acordo com o quadro de correspondência que consta do anexo III.

Artigo 129.o

A presente directiva entra em vigor no vigésimo dia seguinte ao da sua publicação no Jornal Oficial das Comunidades Europeias.

Artigo 130.o

Os Estados-Membros são destinatários da presente directiva.

▼M2

ANEXO I

NORMAS E PROTOCOLOS ANALÍTICOS, FARMACOTÓXICOLÓGICOS E CLÍNICOS EM MATÉRIA DE ENSAIOS DE MEDICAMENTOS

Introdução e princípios gerais

PARTE I

REQUISITOS NORMALIZADOS PARA OS DOSSIERS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

1.   MÓDULO 1: INFORMAÇÕES ADMINISTRATIVAS

1.1.   Índice

Deve ser apresentado um índice exaustivo dos módulos 1 a 5 do dossier de autorização de introdução no mercado.

1.2.   Formulário do pedido

O medicamento objecto de pedido deve ser identificado através da respectivo nome e da designação da(s) substância(s) activa(s), bem como da forma farmacêutica, do modo de administração, da dosagem e da apresentação final, incluindo a embalagem.

Deve indicar-se o nome e endereço do requerente, bem como dos fabricantes, e das instalações envolvidas nas várias fases de fabrico (incluindo do fabricante do produto acabado e do(s) fabricante(s) da(s) substância(s) activa(s)) e, quando relevante o nome e o endereço do importador.

O requerente deve identificar o tipo de pedido e indicar, se aplicável, quais as amostras que são também fornecidas.

Anexadas às informações administrativas, devem ser entregues cópias da autorização de fabrico, tal como disposto no artigo 40.o, juntamente com a lista de países em que a autorização foi concedida, cópias de todos os resumos das características do medicamento, em conformidade com o artigo 11.o e na forma em que foram aprovados pelos Estados-Membros, e a lista dos países em que foi apresentado o pedido.

Tal como destacado no formulário, os requerentes fornecerão, inter alia, informações pormenorizadas sobre o medicamento objecto do pedido, o fundamento jurídico do pedido, o titular da autorização de introdução no mercado e o(s) fabricante(s) proposto(s), informações sobre o estatuto de medicamento órfão, os pareceres científicos e o programa de desenvolvimento pediátrico.

1.3.   Resumo das características do medicamento, rotulagem e folheto informativo

1.3.1.   Resumo das características do medicamento

O requerente deve propor um resumo das características do medicamento em conformidade com o artigo 11.o

1.3.2.   Rotulagem e folheto informativo

Será fornecida uma proposta para o texto da rotulagem do acondicionamento primário ou da embalagem exterior, bem como do folheto informativo. Estes textos serão redigidos de acordo com todos os pontos obrigatórios constantes da lista do Título V relativo à rotulagem dos medicamentos para uso humano (artigo 63.o) e ao folheto informativo (artigo 59.o).

1.3.3.   Projectos de embalgem e amostras

O requerente deve fornecer amostras e/ou projectos do acondicionamento primário e da embalagem exterior, dos rótulos e do folheto informativo do medicamento em questão.

1.3.4.   Resumos das características do medicamento já aprovados nos Estados-Membros

Às informações administrativas do formulário do pedido devem ser anexadas cópias de todos os resumos das características do medicamento, em conformidade com os artigos 11.o e 21.o e na forma em que foram aprovados pelos Estados-Membros, quando aplicável, bem como uma lista dos países em que foi apresentado um pedido.

1.4.   Informações sobre os peritos

Em conformidade com o n.o 2 do artigo 12.o, os peritos devem fornecer relatórios detalhados das suas observações sobre os documentos e os elementos específicos que constituem o dossier de autorização de introdução no mercado, nomeadamente, sobre os módulos 3, 4 e 5 (documentação química, farmacêutica e biológica, documentação não clínica e documentação clínica, respectivamente). Os peritos devem tratar os pontos críticos relacionados com a qualidade do medicamento e dos estudos efectuados em animais e em seres humanos, bem como realçar todos os dados relevantes para a avaliação.

Para preencher estes requisitos deve fornecer-se um resumo geral da qualidade, uma síntese não clínica (dados de estudos realizados com animais) e uma síntese clínica que será introduzida no módulo 2 do dossier do pedido de autorização de introdução no mercado. No módulo 1, será apresentada uma declaração assinada pelos peritos, bem como uma descrição sucinta das respectivas habilitações académicas, formação e experiência profissional. Os peritos terão qualificações técnicas ou profissionais adequadas. Deve ser declarada a relação profissional entre o perito e o requerente.

1.5.   Requisitos específicos para diferentes tipos de pedidos

Os requisitos específicos para os diferentes tipos de pedidos são tratados na Parte II do presente anexo.

1.6.   Avaliação do risco ambiental

Quando aplicável, os pedidos de autorização de introdução no mercado devem incluir uma apreciação global da avaliação do risco com a indicação dos riscos possíveis para o ambiente causados pela utilização e/ou eliminação do medicamento e propor disposições de rotulagem adequadas. Deve ser abordado o risco ambiental associado à libertação de medicamentos contendo ou que consistam em OGM (organismos geneticamente modificados), na acepção do artigo 2.o da Directiva 2001/18/CE do Parlamento Europeu e do Conselho de 12 de Marzo de 2001 relativa à libertação deliberada no ambiente de organismos geneticamente modificados e que revoga a Directiva 90/220/CEE ( 38 ) do Conselho.

A informação relativa ao risco ambiental deve ser apresentada como apêndice ao módulo 1.

A informação deve ser apresentada de acordo com as disposições da Directiva 2001/18/CE, tendo em conta os documentos de orientação publicados pela Comissão no que respeita à aplicação da referida directiva.

A informação será constituída por:

Deve incluir-se a data e a assinatura do autor, as habilitações académicas, a formação e a experiência profissional do mesmo, bem como, uma declaração da relação profissional entre o autor e o requerente.

2.   MÓDULO 2: RESUMOS

Este módulo visa resumir os dados químicos, farmacêuticos e biológicos, os dados não clínicos e os dados clínicos apresentados nos módulos 3, 4 e 5 do dossier de autorização de introdução no mercado, e fornecer os relatórios ou as sínteses descritos no artigo 12.o da directiva.

Os pontos críticos serão abordados e analisados. Serão fornecidos resumos factuais, inclusivamente sob a forma de tabelas. Dos relatórios devem constar referências às tabelas ou à informação contida na documentação principal apresentada no módulo 3 (documentação química, farmacêutica e biológica), no módulo 4 (documentação não clínica) e no módulo 5 (documentação clínica).

A informação contida no módulo 2 deve ser apresentada de acordo com o formato, o conteúdo e o sistema de numeração indicados no volume 2 das Informações aos Requerentes. As sínteses e os resumos devem respeitar os princípios e requisitos básicos como a seguir se indica:

2.1.   Índice geral

O módulo 2 deve conter um índice da documentação científica apresentada nos módulos 2 a 5.

2.2.   Introdução

Deve ser fornecida informação sobre o grupo farmacológico, o modo de acção e o uso clínico proposto do medicamento para o qual se solicitou uma autorização de introdução no mercado.

2.3.   Resumo geral da qualidade

Uma revisão da informação relacionada com os dados químicos, farmacêuticos e biológicos deve ser fornecida no resumo geral da qualidade.

Devem ser salientados os parâmetros críticos fundamentais e questões relacionados com a qualidade, e deve ser dada uma justificação nos casos em que as normas orientadoras correspondentes não tenham sido seguidas. Este documento deve atender ao âmbito e às linhas gerais dos correspondentes dados pormenorizados, apresentados no módulo 3.

2.4.   Síntese não clínica

Será necessária uma apreciação integrada e crítica da avaliação não clínica do medicamento em animais/in vitro. Incluir-se-á a argumentação e a justificação da estratégia de ensaio e de qualquer desvio das normas orientadoras correspondentes.

Excepto no caso dos medicamentos biológicos, uma avaliação das impurezas e dos produtos de degradação deve ser incluída juntamente com os seus potenciais efeitos farmacológicos e tóxicos. Devem ser discutidas as implicações de quaisquer diferenças verificadas na quiralidade, na forma química e no perfil de impureza entre o composto utilizado nos estudos não clínicos e o medicamento a introduzir no mercado.

No caso dos medicamento biológicos, deve ser avaliada a comparação entre o material utilizado nos estudos não clínicos e clínicos e o medicamento a introduzir no mercado.

Qualquer excipiente novo deve ser sujeito a uma avaliação de segurança específica.

Devem ser definidas as características do medicamento, tal como demonstradas pelos estudos não clínicos, e discutidas as implicações das conclusões quanto à segurança do medicamento para a utilização clínica no homem.

2.5.   Síntese clínica

A síntese clínica pretende fornecer uma análise crítica dos dados clínicos incluídos no resumo clínico e no módulo 5. Deve ser indicada a abordagem a adoptar em termos do desenvolvimento clínico do medicamento, incluindo a concepção do estudo crítico, as decisões relacionadas com os estudos e os resultados dos mesmos.

Deve ser fornecida uma síntese sucinta das conclusões clínicas, incluindo as limitações mais importantes, bem como, uma avaliação dos benefícios e dos riscos, baseada nessas conclusões. Deve ser apresentada uma interpretação do modo como as conclusões em matéria de eficácia e de segurança suporta mas indicações e as doses propostas e uma avaliação em como o resumo das características do medicamento e outras abordagens poderão optimizar os benefícios e gerir os riscos.

Devem ser explicados os aspectos de eficácia e de segurança encontrados no desenvolvimento e as questões por resolver.

2.6.   Resumo não clínico

Os resultados dos estudos farmacológicos, farmacocinéticos e toxicológicos efectuados em animais/in vitro serão facultados em resumos factuais descritivos e em tabelas que serão apresentados pela seguinte ordem:

2.7.   Resumo clínico

Deve ser apresentado um resumo factual pormenorizado da informação clínica sobre o medicamento incluído no módulo 5, contendo os resultados de todos os estudos biológicos e farmacêuticos, de estudos farmacológicos clínicos e de estudos de eficácia e de segurança clínicas. É necessária uma sinopse de cada estudo.

As informações clínicas resumidas serão apresentadas pela seguinte ordem:

3.   MÓDULO 3: INFORMAÇÕES QUÍMICA, FARMACÊUTICA E BIOLÓGICA RELATIVAS AOS MEDICAMENTOS QUE CONTÊM SUBSTÂNCIAS ACTIVAS QUÍMICAS E/OU BIOLÓGICAS

3.1.   Formato e apresentação

O esboço geral do módulo 3 é o seguinte:

3.2.   Conteúdo: princípios e requisitos básicos

4.   MÓDULO 4: RELATÓRIOS NÃO CLÍNICOS

4.1.   Formato e apresentação

O esboço geral do módulo 4 é o seguinte:

4.2.   Conteúdo: princípios e requisitos básicos

Deve ser dada especial atenção aos seguintes elementos.

4.2.1.   Farmacologia

O estudo de farmacologia deve seguir duas abordagens distintas.

No que respeita à interacção farmacodinâmica do medicamento, os ensaios de associações de substâncias activas podem efectuar-se com base, quer em premissas farmacológicas, quer em indicações de efeitos terapêuticos. No primeiro caso, o estudo farmacodinâmico deve revelar as interacções susceptíveis de contribuir para o valor terapêutico da associação. No segundo caso, em que se pretende uma justificação científica para a associação através de experimentação terapêutica, a investigação deve determinar se é ou não possível comprovar no animal os efeitos previstos da associação, devendo ser no mínimo investigada a importância dos efeitos colaterais.

4.2.2.   Farmacocinética

A farmacocinética estuda a evolução da substância activa e dos seus metabolitos no organismo, e abrange a absorção, a distribuição, o metabolismo (biotransformação) e a excreção dessa substância.

O estudo destas diferentes fases pode ser efectuado sobretudo por meio de métodos físicos, químicos ou possivelmente biológicos, e pela observação da actividade farmacodinâmica da própria substância.

A informação sobre a distribuição e eliminação pode ser necessária em todos os casos que tais dados sejam indispensáveis para a determinação da dose no homem e no que respeita a substâncias quimioterapêuticas (antibióticos, etc.) e a substâncias cujo emprego dependa dos seus efeitos não farmacodinâmicos (por exemplo, vários meios de diagnóstico, etc.).

Podem ser realizados estudos in vitro com a vantagem de se utilizar substâncias de origemhumana para comparação com substâncias de origem animal (ou seja, aglutinação de proteínas, metabolismo, interacção entre medicamentos).

Afigura-se necessária a investigação farmacocinética de todas as substâncias farmacologicamente activas. No que respeita às associações de novas de substâncias conhecidas e já investigadas, em conformidade com o disposto na presente directiva, podem não ser solicitados estudos farmacocinéticos, caso os ensaios de toxicidade e a experimentação terapêutica justifiquem a sua omissão.

O programa farmacocinético deverá ser concebido para permitir a comparação e a extrapolação entre os animais e o ser humano.

4.2.3.   Toxicologia

5.   MÓDULO 5: RELATÓRIOS DE ESTUDOS CLÍNICOS

5.1.   Formato e apresentação

O esboço geral do módulo 5 é o seguinte:

5.2.   Conteúdo: princípios e requisitos básicos

Deve ser dada especial atenção aos seguintes elementos.

5.2.1.   Relatórios de estudos biológicos e farmacêuticos

Devem ser fornecidos relatórios de estudos de biodisponibilidade, relatórios de estudos comparativos de biodisponiblidade e de bioequivalência, relatórios sobre estudos de correlação in vitro e in vivo, bem como, os métodos biológicos e analíticos.

A avaliação da biodisponibilidade deve também efectuar-se caso seja necessária para demonstrar a bioequivalência dos medicamentos, como referido na alínea a) do n.o 1 do artigo 10.o

5.2.2.   Relatórios de estudos relevantes para a farmacocinética utilizando substâncias biológicas de origem humana

Para efeitos do presente anexo, entende-se por substâncias biológicas de origem humana quaisquer proteínas, células, tecidos e substâncias afins de origem humana que são utilizados in vitro ou ex vivo para avaliar as propriedades farmacocinécias das substâncias medicamentosas.

A este respeito, devem ser fornecidos relatórios de estudos sobre a ligação às proteínas plasmáticas, de estudos sobre o metabolismo hepático e a interacção de substâncias activas e relatórios de estudos utilizando outros substâncias biológicas de origemhumana.

5.2.3.   Relatórios de estudos farmacocinéticos no ser humano

5.2.4.   Relatórios de estudos farmacodinâmicos no ser humano

5.2.5.   Relatórios de estudos de eficácia e segurança

5.2.5.1.   Relatórios de estudos clínicos controlados relevantes para a indicação requerida

Os ensaios clínicos devem, em geral, assumir a forma de «ensaios clínicos controlados» se possível, aleatórios e, conforme adequado, em relação a um placebo e em relação a um medicamento conhecido com valor terapêutico comprovado; qualquer outra modalidade deve ser justificada. O tratamento atribuído ao grupo controlado varia consoante os casos e depende igualmente de questões deontológicas e do domínio terapêutico; assim, em certos casos, pode ser mais adequado comparar a eficácia de um medicamento novo com a de um medicamento conhecido com valor terapêutico comprovado e não com a de um placebo.

Os dados relativos à segurança devem ser analisados à luz das normas orientadoras publicadas pela Comissão, dando particular atenção a acontecimentos resultantes de uma alteração da dose ou da necessidade de medicação concomitante, a acontecimentos adversos graves, a acontecimentos que tenham causado a exclusão do ensaio e a mortes. Os doentes ou grupos de doentes em risco acrescido devem ser identificados, e deve ser dada especial atenção a doentes potencialmente vulneráveis que possam estar presentes em número reduzido, por exemplo, crianças, grávidas, idosos frágeis, pessoas com deficiências evidentes de metabolismo ou de excreção, etc. Deve ser descrita a implicação da avaliação da segurança para as possíveis utilizações do medicamento.

5.2.5.2.   Relatórios de estudos clínicos não controlados, relatórios de análises de dados provenientes de mais de um estudo e outros relatórios de estudos clínicos

Devem ser fornecidos os relatórios acima referidos.

5.2.6.   Relatórios de experiência pós-comercialização

Caso o medicamento esteja já autorizado em países terceiros, devem ser apresentadas informações relativamente às reacções adversas do medicamento em questão, bem como, aos medicamentos com a(s) mesma(s) substância(s) activa(s), indicando se possível a sua incidência.

5.2.7.   Formulários de notificação de casos e registos individuais dos doentes

Quando submetidos de acordo com a norma orientadora correspondente publicada pela Agência, os formulários de notificação de casos e os registos com os dados individuais dos doentes devem ser apresentados pela mesma ordem que os relatórios de estudos clínicos e indexados por estudo.

PARTE II

DOSSIERS E REQUISITOS ESPECÍFICOS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Alguns medicamentos apresentam características específicas tais, que todos os requisitos do dossier do pedido de autorização de introdução no mercado, conforme o disposto na Parte I do presente anexo, devem ser adaptados. Para ter em conta estas situações especiais, os requerentes devem adaptar em conformidade a apresentação do dossier.

1.   USO TERAPÊUTICO BEM ESTABELECIDO

Para medicamentos cuja(s) substância(s) activa(s) tenha(m) um «uso terapêutico bem estabelecido», como referido na subalínea (ii) da alínea a) do n.o 1 do artigo 10.o, e apresenta(m) uma eficácia reconhecida e um nível de segurança aceitável, devem aplicar-se as seguintes regras específicas.

O requerente deve apresentar os módulos 1, 2 e 3 de acordo com a Parte I do presente anexo.

Para os módulos 4 e 5, uma bibliografia científica detalhada abordará características não clínicas e clínicas.

Aplicam-se as seguintes regras específicas de forma a demonstrar o uso terapêutico bem estabelecido:

2.   MEDICAMENTOS ESSENCIALMENTE SIMILARES

No que respeita a estes medicamentos, os resumos ou as sínteses não clínicos e clínicos focarão em particular os seguintes elementos:

3.   DADOS SUPLEMENTARES NECESSÁRIOS EM SITUAÇÕES ESPECÍFICAS

Caso a substância activa de um medicamento essencialmente similar contenha o mesmo grupo terapêutico que o medicamento autorizado original, associada a um sal/éster ou complexo/derivado diferente, deve ser demostrado que não existe qualquer alteração na farmacocinética deste grupo, na farmacodinâmica e/ou na toxicidade que possa afectar o perfil de segurança/eficácia. Se não for esse o caso, esta associação será considerada como a nova substância activa.

Se o medicamento se destinar a uma outra utilização, for apresentado com uma forma farmacêutica distinta ou se destinar a ser administrado por modos diferentes, em doses diferentes ou tenha uma posologia diferente, devem ser fornecidos os resultados de ensaios toxicológicos e farmacêuticos e/ou ensaios clínicos adequados.

4.   MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS SIMILARES

As disposições da subalínea (iii) da alínea a) do n.o 1 do artigo 10.o podem não ser suficientes no caso dos medicamentos biológicos. Se as informações requeridas no caso dos medicamentos essencialmente similares (genéricos) não permitirem a demonstração da natureza similar dos dois medicamentos biológicos, devem ser fornecidos dados suplementares, nomeadamente o perfil toxicológico e clínico.

Caso um medicamento biológico, tal como definido no ponto 3.2 da Parte I do presente anexo, que diga respeito a um medicamento original ao qual foi concedido uma autorização de introdução no mercado na Comunidade, seja objecto de um pedido de autorização de introdução no mercado por um requerente independente depois de terminado o período de protecção de dados, deve ser aplicada a abordagem que se segue.

Os princípios gerais a aplicar são abordados nas normas orientadoraspublicadas pela Agência, tendo em conta as características do medicamento biológico em questão. Caso o medicamento originalmente autorizado tenha mais do que uma indicação, a eficácia e a segurança do medicamento que se evoca como similar devem ser justificadas ou, se necessário, demonstradas separadamente para cada uma das indicações requeridas.

5.   ASSOCIAÇÃOFIXA DE MEDICAMENTOS

Os pedidos fundamentados na alínea b) do n.o 1 do artigo 10.o dizem respeito a novos medicamentos composto de, pelo menos, duas substâncias activas que não tenham sido anteriormente autorizados como associação fixa.

Para estes pedidos, deve ser fornecido um dossier completo (módulos 1 a 5) para a associação fixa. Se aplicável, devem ser fornecidas as informações relativas aos locais de fabrico e à avaliação da segurança dos agentes adventícios.

6.   DOCUMENTAÇÃO PARA PEDIDOS EM CIRCUNSTÂNCIAS EXCEPCIONAIS

Quando, como disposto no artigo 22.o, o requerente possa demonstrar ser incapaz de fornecer dados completos sobre a eficácia e segurança em condições normais de utilização, em virtude de:

poderá ser concedida uma autorização de introdução no mercado caso se verifiquem determinadas condições específicas.

Essas condições podem incluir o seguinte:

7.   PEDIDOS MISTOS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Os pedidos mistos de autorização de introdução no mercado são os dossiers de pedidos de autorização de introdução no mercado em que os módulos 4 e/ou 5 consistem de uma associação de relatórios de estudos limitados não clínicos e/ou clínicos realizados pelo requerente e de referências bibliográficas. Todos os outros módulos devem estar em conformidade com a estrutura descrita na Parte I do presente anexo. A autoridade competente aceitará caso a caso o formato proposto que o requerente apresentar.

PARTE III

MEDICAMENTOS ESPECIAIS

A presente parte estabelece os requisitos específicos relacionados com a natureza de determinados medicamentos.

1.   MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

1.1.   Medicamentos derivados do plasma

No que respeita a medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos e em derrogação das disposições do módulo 3, o dossier mencionado em «Informações relacionadas com os substâncias de base e as matérias-primas», indicando os requisitos relativos aos substâncias de base feitos de sangue/plasma humanos, pode ser substituído por um dossier principal do plasma certificado de acordo com a presente parte.

a)   Princípios

Para efeitos do presente anexo:

b)   Conteúdo

De acordo com o disposto no artigo 109.o, com a última redacção que lhe foi dada pela Directiva 2002/98/CE ( 42 ), que se refere aos requisitos respeitantes aos dadores e à análise das dádivas, o dossier da matéria-prima plasmática deve incluir informações sobre o plasma utilizado como substância de base/matéria-prima, nomeadamente:

c)   Avaliação e certificação

1.2.   Vacinas

No que respeita às vacinas para uso humano, e em derrogação ao disposto no módulo 3 «Substância(s) activa(s)», aplicam-se os seguintes requisitos quando se utiliza um sistema de dossier da matéria-prima do antigénio da vacina.

O dossier do pedido de autorização de introdução no mercado de uma vacina, excepto a vacina contra a gripe, deverá incluir um dossier da matéria-primado antigénio da vacina para cada antigénio que seja uma substância activa dessa vacina.

a)   Princípios

Para efeitos do presente anexo:

b)   Conteúdo

O dossier da matéria-prima do antigénio da vacina deverá conter as seguintes informações extraídas da parte correspondente (substância activa) do módulo 3 «Dados sobre a qualidade», conforme esboçado na Parte I do presente anexo:

c)   Avaliação e certificação

2.   MEDICAMENTOS E PRECURSORES RADIOFARMACÊUTICOS

2.1.   Medicamentos radiofarmacêuticos

Para efeitos do presente capítulo, os pedidos fundamentados no n.o 2 do artigo 6.o e no artigo 9.o requerem um dossier completo no qual os seguintes pormenores serão incluídos:

Módulo 3

Módulo 4

Reconhece-se poder existir toxicidade em relação à dose de radiação. No domínio do diagnóstico, trata-se de uma consequência da utilização de medicamentos radiofarmacêuticos; no âmbito da terapêutica, trata-se da indicação pretendida. A avaliação da segurança e eficácia dos medicamentos radiofarmacêuticos deve, por conseguinte, atender a requisitos relativos aos medicamentos e a questões de dosimetria de radiações. Deve documentar-se a exposição dos órgãos/tecidos às radiações. As estimativas da dose de radiação absorvida devem ser calculadas em conformidade com um sistema definido e internacionalmente reconhecido para um determinado modo de administração.

Módulo 5

Os resultados dos ensaios clínicos devem ser fornecidos, quando aplicável, excepto se a omissão for justificada nas sínteses clínicas.

2.2.   Precursores radiofarmacêuticos para efeitos de marcação

No caso de um precursor radiofarmacêutico destinado só para efeitos de marcação, o objectivo principal será apresentar informações que abordem as possíveis consequências de uma eficácia deficiente em termos da marcação ou da dissociação in vivo da substância conjugada marcada, ou seja, questões relacionadas com os efeitos produzidos no paciente pelo radionuclído em liberdade. É igualmente necessário apresentar informações relevantes relacionadas com os riscos profissionais, ou seja, a exposição do pessoal hospitalar e a exposição do ambiente às radiações.

Em particular, devem ser fornecidas as seguintes informações quando aplicável:

Módulo 3

As disposições do módulo 3 serão aplicáveis ao registo dos precursores radiofarmacêuticos, como dito atrás [alíneas a) a i)], onde aplicável.

Módulo 4

No que respeita à toxicidade por dose única e por dose repetida, serão apresentados os resultados de estudos efectuados em conformidade com as disposições em matéria de boas práticas de laboratório estabelecidas nas Directivas 87/18/CEE e 88/320/CEE, excepto se justificada a omissão desses mesmos resultados.

Os estudos de mutagenicidade sobre o radionuclídeo não são considerados úteis neste caso específico.

Devem ser apresentadas informações relacionadas com a toxicidade e a disposição química do nuclídeo a «frio».

Módulo 5

As informações clínicas obtidas a partir de estudos clínicos utilizando o próprio precursor não são consideradas pertinentes no caso específico de um percursor radiofarmacêutico destinado apenas para efeitos de radiomarcação.

No entanto, devem ser apresentadas informações demonstrando a utilidade clínica do precursor radiofarmacêutico quando ligado às moléculas de transporte pertinentes.

3.   MEDICAMENTOS HOMEOPÁTICOS

Esta secção estabelece disposições específicas quanto à aplicação dos módulos 3 e 4 aos medicamentos homeopáticos, conforme definidos no n.o 5 do artigo 1.o

Módulo 3

As disposições do módulo 3 aplicam-se aos documentos apresentados, em conformidade com o artigo 15.o, no registo simplificado de medicamentos homeopáticos referidos no n.o 1 do artigo 14.o, bem como aos documentos para a autorização de outros medicamentos homeopáticos referidos no n.o 1 do artigo 16.o, com as seguintes alterações.

Módulo 4

As disposições do módulo 4 aplicam-se ao registo simplificado de medicamentos homeopáticos referidos no n.o 1 do artigo 14.o com as seguintes especificações.

Qualquer informação inexistente deve ser justificada, ou seja, deve ser apresentada uma justificação do motivo por que se pode defender a demonstração de um nível de segurança aceitável, pese embora a ausência de alguns estudos.

4.   MEDICAMENTOS À BASE DE PLANTAS

Os pedidos relativos a medicamentos à base de plantas requerem um dossier completo no qual os seguintes pormenores serão incluídos.

Módulo 3

As disposições do módulo 3, incluindo a conformidade com a(s) monografia(s) da Farmacopeia Europeia, aplicam-se à autorização de medicamentos à base de plantas. Deve ser tido em conta o estado dos conhecimentos científicos do momento em que o pedido é apresentado.

Devem ser considerados os seguintes aspectos relativos aos medicamentos à base de plantas:

(1)   Substâncias e preparações à base de plantas

Para efeitos do presente anexo, a expressão «substâncias e preparações à base de plantas» (herbal substances and preparations) será considerada equivalente à expressão «herbal drugs and herbal drug preparations», como constante da Farmacopeia Europeia.

No que respeita à nomenclatura da substância à base de plantas, serão indicados o nome científico binomial da planta (género, espécie, variedade e autor) e o quimiotipo (se aplicável), as partes das plantas, a definição da substância à base de plantas, os outros nomes (sinónimos mencionados noutras farmacopeias) e o código de laboratório.

No que respeita à nomenclatura da preparação à base de plantas, serão indicados o nome científico binomial da planta (género, espécie, variedade e autor) e o quimiotipo (se aplicável), as partes das plantas, a definição da preparação à base de plantas, a relação da substância à base de plantas com a preparação, o(s) solvente(s) de extracção, os outros nomes (sinónimos mencionados noutras farmacopeias) e o código de laboratório.

Para documentar a secção sobre a estrutura da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantes, conforme aplicável, serão indicados a forma física, a descrição dos componentes com actividade terapêutica conhecida ou dos marcadores (fórmula molecular, massa molecular relativa, fórmula estrutural, incluindo a esteroquímica relativa e absoluta), bem como outros componentes.

Para documentar a secção sobre o fabricante da substância à base de plantas, serão indicados, onde apropriado, o nome, o endereço e a responsabilidade de cada fornecedor, incluindo dos adjudicatários, e cada local ou instalação propostos envolvidos na produção/colheita e ensaios da substância.

Para documentar a secção sobre o fabricante da preparação à base de plantas, serão indicados, onde apropriado, o nome, o endereço e a responsabilidade de cada fornecedor, incluindo dos adjudicatários, e cada local ou instalação propostos envolvidos na produção/colheita e ensaios da preparação.

No que respeita à descrição do processo de fabrico e do processo de controlo da substância à base de plantas, serão prestadas informações para descrever adequadamente a produção e a colheita de plantas, incluindo a origem geográfica da planta medicinal e as respectivas condições de cultivo, colheita, secagem e armazenamento.

No que respeita à descrição do processo de fabrico e do processo de controlo da preparação à base de plantas, serão prestadas informações para descrever adequadamente o processo de fabrico da preparação, incluindo uma descrição do tratamento, dos solventes e reagentes, das fases de purificação e da normalização.

No que respeita ao desenvolvimento do processo de fabrico, deve ser fornecido um resumo sucinto que descreva o desenvolvimento da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, tendo em consideração o modo de administração e a utilização propostos. Quando apropriado, devem ser discutidos os resultados que comparem o composição fitoquímica da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, utilizadas nos dados bibliográficos de apoio e a(s) substância(s) e a(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, contida(s) na(s) substância(s) activa(s) objecto do pedido.

No que respeita à elucidação da estrutura e de outras características da substância à base de plantas, serão prestadas informações sobre a caracterização botânica, macroscópica, microscópica e fitoquímica, bem como sobre a actividade biológica, se necessário.

No que respeita à elucidação da estrutura e de outras características da preparação à base de plantas, serão prestadas informações sobre a caracterização fitoquímica e físico-química, bem como sobre a actividade biológica, se necessário.

Serão fornecidas as especificações relativamente à(s) substância(s) e à(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.

Serão indicados os procedimentos analíticos utilizados para testar a(s) substância(s) e a(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.

No que respeita à validação dos procedimentos analíticos, serão fornecidas informações sobre a validação analítica, incluindo os dados experimentais relativos aos procedimentos analíticos utilizados para testar a(s) substância(s) e a(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.

No que respeita à análise dos lotes, será fornecida uma descrição dos lotes e os resultados das análises dos lotes da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, incluindo os das substâncias farmacopeicas.

Será fornecida uma justificação para as especificações da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.

Serão prestadas informações sobre os padrões e materiais de referência utilizados para os ensaios da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.

Quando a substância ou preparação à base de plantas for objecto de uma monografia, o requerente pode pedir um certificado de conformidade concedido pela Direcção Europeia de Qualidade dos Medicamentos.

(2)   Medicamentos à base de plantas

No que respeita ao desenvolvimento da formulação, deve ser fornecido um resumo sucinto que descreva o desenvolvimento do medicamento à base de plantas, tendo em consideração o modo de administração e a utilização propostos. Quando apropriado, devem ser discutidos os resultados que comparem o composição fitoquímica do produto utilizado nos dados bibliográficos de apoio e o medicamento à base de plantas objecto do pedido.

5.   MEDICAMENTOS ÓRFÃOS

PARTE IV

MEDICAMENTOS DE TERAPIA AVANÇADA

Os medicamentos de terapia avançada baseiam-se em processos de fabrico que se centram em várias moléculas biológicas produzidas por transferência genética e/ou células terapêuticas modificadas, biologicamente avançadas, como substâncias activas ou parte de substâncias activas.

Para estes medicamentos, a apresentação do dossier do pedido de autorização de introdução no mercado respeitará os requisitos em termos de formato descritos na Parte I do presente anexo.

Aplicam-se os módulos 1 a 5. No caso dos organismos geneticamente modificados e da sua libertação deliberada no ambiente, deve atender-se especialmente à persistência dos organismos geneticamente modificados no receptor e à possível duplicação e/ou modificação dos organismos geneticamente modificados quando libertados no ambiente. As informações relativas aos riscos ambientais devem ser apresentadas no anexo do módulo 1.

1.   MEDICAMENTOS DE TERAPIA GENÉTICA (DE ORIGEM HUMANA E XENOGÉNICA)

Para efeitos do presente anexo, um medicamento de terapia genética significa um medicamente obtido através de uma série de processos de fabrico destinados a transferir, in vivo ou ex vivo, um gene profilático, de diagnóstico ou terapêutico (ou seja, uma sequência de ácido nucleico), para células humanas/animais, com a subsequente expressão in vivo. A transferência do gene envolve um sistema de expressão contido num sistema de transporte, o chamado vector, que pode ser de origem vírica ou não vírica. O vector pode ser também incluído numa célula humana ou animal.

1.1.   Diversidade dos medicamentos de terapia genética

a)   Medicamentos de terapia genética baseados em células alogénicas ou xenogénicas

O vector é preparado antecipadamente e armazenado antes de ser transferido para as células hospedeiras.

As células foram obtidas previamente e podem ser tratadas como um banco de células (recolha a partir de um banco ou banco estabelecido a partir da obtenção de células primárias) com uma viabilidade limitada.

As células geneticamente modificadas pelo vector representam uma substância activa.

Podem ser efectuadas etapas adicionais para obter o produto acabado. Essencialmente, um medicamento deste tipo é destinado a ser administrado a um certo número de doentes.

b)   Medicamentos de terapia genética utilizando células autólogas humanas

A substância activa é um lote de um vector preparado antecipadamente e armazenado antes de ser transferido para as células autólogas.

Podem ser efectuadas etapas adicionais para obter o produto acabado.

Estes produtos são preparados a partir de células de um doente individual. As células são então geneticamente modificadas utilizando um vector preparado antecipadamente, contendo o gene apropriado que foi preparado de antemão e que constitui a substância activa. A preparação é injectada de novo no doente e é destinada, por definição, a um único doente. Todo o processo de fabrico, desde a recolha das células do paciente até à re-injecção no doente, será considerado com uma única intervenção.

c)   Administração de vectores previamente preparados com material genético inserido (profilático, de diagnóstico ou terapêutico)

A substância activa é um lote de um vector previamente preparado.

Podem ser efectuadas etapas adicionais para obter o produto acabado. Este tipo de medicamento destina-se a ser administrado a vários doentes.

A transferência do material genético pode ser efectuada por injecção directa do vector previamente preparado nos receptores.

1.2.   Requisitos específicos no que respeita ao módulo 3

Os medicamentos de terapia genética incluem:

Quando aos outros medicamentos, é possível identificar os três elementos principais do processo de fabrico, ou seja:

Deve ser dada especial atenção aos seguintes aspectos:

2.   MEDICAMENTOS DE TERAPIA COM CÉLULAS SOMÁTICAS (DE ORIGEM HUMANA E XENOGÉNICA)

Para efeitos do presente anexo, a terapia com células somáticas significa a administração a seres humanos de células somáticas vivas autólogas (do próprio doente), alogénicas (de outro ser humano) ou xenogénicas (de um animal), cujas características biológicas foram substancialmente alteradas em resultado da sua manipulação para obter um efeito terapêutico, de diagnóstico ou preventivo, através de meios metabólicos, farmacológicos e imunológicos. Esta manipulação inclui a propagação ou activação de populações de células autólogas ex vivo (p. ex., imunoterapia adoptiva) e a utilização de células alogénicas e xenogénicas associadas a dispositivos médicos utilizados ex vivo ou in vivo (p. ex., microcápsulas, matrizes intrínsecas, moldes, biodegradáveis ou não).

Requisitos específicos para os medicamentos de terapia celular no que respeita ao módulo 3

Os medicamentos de terapia com células somáticas incluem:

Todo o processo de fabrico, desde a recolha das células do doente (situação autóloga) até à re-injecção no doente, será considerado com uma única intervenção.

Quanto aos outros medicamentos, serão identificados os três elementos do processo de fabrico:

1.   Células somáticas humanas

Os medicamentos de terapia com células somáticas de origem humana são feitos a partir de um número definido (agregado) de células viáveis, que derivam de um processo de fabrico que começa quer ao nível dos órgãos ou tecidos retirados de um ser humano, quer a nível de um sistema de banco de células bem definido, onde o agregado de células se baseia em linhas de células contínuas. Para efeitos deste capítulo, entende-se por substância activa o agregado original de células humanas e por produto acabado o agregado original de células humanas formuladas para a utilização médica prevista.

As substâncias de base e cada fase do processo de fabrico, incluindo os aspectos da segurança em termos de vírus, devem ser integralmente documentados.

(1)   Órgãos, tecidos, fluidos corporais e células de origem humana

Neste caso, devem ser indicadas as características tais como a idade, o sexo, o estado microbiológico, os critérios de exclusão e o país de proveniência.

Será feita uma descrição da recolha de amostras, incluindo o local, o tipo, o processo operativo, os métodos de agrupamento, o transporte, o armazenamento e a rastreabilidade. Além disso, os controlos efectuados sobre as amostras devem ser documentados.

(2)   Sistemas de bancos de células

Os requisitos pertinentes indicados na Parte I aplicar-se-ão à preparação e ao controlo da qualidade dos sistemas de bancos de células. Isto pode incidir especialmente sobre as células alogénicas ou xenogénicas.

(3)   Substâncias auxiliares ou dispositivos médicos auxiliares

Serão fornecidas informações sobre a utilização de quaisquer matérias-primas (p. ex., citocinas, factores de crescimento, meios de cultura) ou de possíveis substâncias e dispositivos médicos auxiliares (por exemplo, dispositivos de separação de células, polímeros biocompatíveis, matrizes, fibras, esférolas) em termos de biocompatibilidade e de funcionalidade, bem como do risco de agentes infecciosos.

2.   Células somáticas animais (xenogénicas)

Devem ser fornecidas informações pormenorizadas relativas aos seguintes aspectos:

a)   Informações sobre o processo de fabrico da(s) substância(s) activa(s) e do produto acabado

Deve documentar-se as diferentes fases do processo de fabrico, como a dissociação do órgão ou do tecido, a selecção da população celular em causa, a cultura de células in vitro, a transformação das células por agentes físico-químicos ou por transferência de genes.

b)   Caracterização da(s) substância(s) activa(s)

Serão fornecidas todas as informações relevantes sobre a caracterização da população celular em causa em termos de identidade (espécies de origem, citogenética por bandas, análise morfológica), pureza (agentes adventícios microbianos e contaminantes celulares), potência (actividade biológica definida) e adequação (testes de cariologia e de tumorigenicidade) para a utilização médica prevista.

c)   Desenvolvimento farmacêutico do produto acabado

Além do método específico de administração utilizado (perfusão intravenosa, injecção local, cirurgia de transplante), deve também prestar-se informações sobre a utilização de possíveis dispositivos médicos auxiliares (polímeros biocompatíveis, matrizes, fibras, esférolas) em termos de biocompatibilidade e durabilidade.

d)   Rastreabilidade

Deve ser fornecido um organograma pormenorizado que garanta a rastreabilidade dos produtos, desde o dador até ao produto acabado.

3.   REQUISITOS ESPECÍFICOS PARA OS MEDICAMENTOS DE TERAPIA GENÉTICA E TERAPIA COM CÉLULAS SOMÁTICAS (DE ORIGEM HUMANA E XENOGÉNICA) NO QUE RESPEITA AOS MÓDULOS 4 E 5

3.1.   Módulo 4

No que respeita aos medicamentos de terapia genética e com células somáticas, reconhece-se que os requisitos convencionais, tais como indicados no módulo 4 para os ensaios não clínicos dos medicamentos, nem sempre são adequados devido às propriedades estruturais e biológicas únicas e diversificadas dos medicamentos em causa, incluindo o alto grau de especificidade das espécies, a especificidade dos individuos, as barreiras imunológicas e as diferenças nas reacções pleiotrópicas.

Os princípios subjacentes ao desenvolvimento não clínico e aos critérios utilizados para escolher espécies e modelos relevantes serão devidamente indicados no módulo 2.

Pode ser necessário identificar ou desenvolver novos modelos animais que contribuam para a extrapolação de conclusões específicas sobre parâmetros funcionais e toxicidade para a actividade in vivo dos produtos nos seres humanos. Deve ser fornecida uma justificação científica para o uso desses modelos animais de doenças para apoiar a segurança e a comprovação do conceito em termos de eficácia.

3.2.   Módulo 5

A eficácia dos medicamentos de terapia avançada deve ser demonstrada conforme descrito no módulo 5. No entanto, no caso de certos medicamentos e de certas indicações terapêuticas, pode não ser possível realizar ensaios clínicos convencionais. Qualquer desvio das normas orientadoras existentes deve ser justificado no módulo 2.

O desenvolvimento clínico dos medicamentos de terapia avançada comporta certas características especiais associadas à natureza complexa e lábil das substâncias activas. Requer considerações adicionais ligadas a questões de viabilidade, proliferação, migração e diferenciação das células (terapia com células somáticas) devido às circunstâncias clínicas especiais em que os medicamentos são utilizados ou devido ao modo de acção especial por expressão genética (terapia genética somática).

Os riscos específicos associados a esses medicamentos provocados pela possível contaminação por agentes infecciosos devem ser abordados no pedido de autorização de introdução no mercado de medicamentos de terapia avançada. Deve ser colocado um ênfase especial, quer nas primeiras fases de desenvolvimento, incluindo a escolha dos dadores no caso dos medicamentos de terapia celular, quer na intervenção terapêutica no seu conjunto, incluindo o manuseamento e a administração adequados do produto.

Além disso, o módulo 5 do pedido deve conter, se aplicável, dados sobre as medidas para vigiar e controlar as funções e o desenvolvimento de células vivas no receptor, para impedir a transmissão de agentes infecciosos para o receptor e minimizar qualquer risco potencial para a saúde pública.

3.2.1.   Estudos de farmacologia humana e de eficácia

Os estudos de farmacologia humana devem incluir informações sobre o modo de acção previsto, a eficácia prevista com base em parâmetros justificados, a biodistribuição, a dose adequada, a programação e os métodos de administração ou modalidade de uso desejável para os estudos de eficácia.

Os estudos de farmacocinética convencionais podem não ser relevantes para certos medicamentos de terapia avançada. Por vezes, os estudos realizados com voluntários saudáveis não são viáveis e o estabelecimento da dose e da cinética será difícil de determinar nos ensaios clínicos. É necessário, no entanto, estudar a distribuição e o comportamento in vivo do medicamento, incluindo a proliferação e a função das células a longo prazo, bem como a extensão e distribuição do medicamento genético e a duração da expressão genética desejada. Devem ser usados ensaios adequados e, se necessário, estes devem ser desenvolvidos para permitir o rastreio no corpo humano do medicamento celular ou da célula que expressa o gene desejado e para controlar a função das células que foram administradas ou transfectadas.

A avaliação da eficácia e segurança de um medicamento de terapia avançada deve incluir uma descrição e uma avaliação cuidadosas do procedimento terapêutico no seu conjunto, incluindo modos de administração especiais (tais como a transfecção de células ex vivo, a manipulação de células in vitro ou a utilização de técnicas intervencionais) e a análise dos possíveis regimes associados (incluindo tratamentos imunossupressores, antivirais e citotóxicos).

Todo o procedimento deve ser testado em ensaios clínicos e descrito na informação sobre o medicamento.

3.2.2.   Segurança

Serão consideradas as questões de segurança que resultam da imunidade ao medicamento ou às proteínas expressas, da imunorejeição, da imunossupressão e da avaria dos dispositivos de imuno-isolação.

Certos medicamentos de terapia avançada genética e com células somáticas (por exemplo, medicamentos de terapia com células xenogénicas e certos medicamentos baseados na transferência genética) podem conter partículas e/ou agentes infecciosos capazes de replicação. O doente pode ter de ser vigiado em caso de desenvolvimento de possíveis infecções e/ou de sequelas patológicas durante as fases anterior e/ou posterior à autorização; esta vigilância pode ter de ser alargada aos contactos directos do doente, incluindo os profissionais de cuidados de saúde.

O risco de contaminação por agentes potencialmente transmissíveis não pode ser totalmente eliminado na utilização de certos medicamentos de terapia com células somáticas e de certos medicamentos produzidos por transferência genética. O risco pode ser minimizado, no entanto, por medidas adequadas conforme descrito no módulo 3.

As medidas incluídas no processo de produção devem ser complementadas por métodos de ensaio assistidos, processos de controlo da qualidade e por métodos de vigilância apropriados que devem ser descritos no módulo 5.

O uso de certos medicamentos de terapia avançada com células somáticas pode ter de se limitar, temporariamente ou permanentemente, a estabelecimentos que tenham uma experiência e instalações devidamente documentadas para permitir um acompanhamento adequado da segurança dos pacientes. Pode ser necessária uma abordagem semelhante para certos medicamentos de terapia genética a que está associado um risco potencial de agentes infecciosos capazes de replicação.

Onde relevante, devem ser igualmente considerados e abordados no pedido os aspectos de vigilância a longo prazo relativamente ao desenvolvimento de complicações tardias.

Se aplicável, o requerente deve apresentar um plano detalhado de gestão dos riscos que abranja os dados clínicos e laboratoriais do paciente, os dados epidemiológicos emergentes e, se pertinente, os dados provenientes de arquivos de amostras de tecidos do dador e do receptor. Este sistema é necessário para garantir a rastreabilidade do medicamento e uma resposta rápida a padrões suspeitos de acontecimentos adversos.

4.   DECLARAÇÃO ESPECÍFICA SOBRE MEDICAMENTOS DE XENOTRANSPLANTAÇÃO

Para efeitos do presente anexo, por xenotransplantação entende-se qualquer procedimento que envolva o transplante, o implante ou a perfusão num receptor humano de tecidos ou órgãos vivos retirados de animais, ou de fluidos, células, tecidos ou órgãos do corpo humano que entraram em contacto ex vivo com células, tecidos ou órgãos animais vivos.

Deve ser dado um ênfase especial aos materiais de base.

A este respeito, devem ser fornecidas, de acordo com directrizes específicas, informações pormenorizadas relativas aos seguintes aspectos:

▼B

ANEXO II

PARTE A

Directivas revogadas e suas sucessivas alterações (referidas no artigo 128.o)

Directiva 65/65/CEE do Conselho (JO 22 de 9. 2. 1965, p. 369/65)

Directiva 75/318/CEE do Conselho (JO L 147 de 9. 6. 1975, p. 1)

Directiva 75/319/CEE do Conselho

Directiva 89/342/CEE do Conselho (JO L 142 de 25. 5. 1989, p. 14)

Directiva 89/343/CEE do Conselho (JO L 142 de 25. 5. 1989, p. 16)

Directiva 89/381/CEE do Conselho (JO L 181 de 28. 6. 1989, p. 44)

Directiva 92/25/CEE do Conselho (JO L 113 de 30. 4. 1992, p. 1)

Directiva 92/26/CEE do Conselho (JO L 113 de 30. 4. 1992, p. 5)

Directiva 92/27/CEE do Conselho

Directiva 92/28/CEE do Conselho (JO L 113 de 30. 4. 1992, p. 13)

Directiva 92/73/CEE do Conselho (JO L 297 de 13. 10. 1992, p. 8)

PARTE B

Lista dos prazos de transposição para o direito nacional (referidos no artigo 128.o)

ANEXO III

QUADRO DE CORRESPONDÊNCIA