11.6.2011   

PL

Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej

C 172/1

1.

Niniejsze szczegółowe wytyczne opierają się na art. 18 dyrektywy 2001/20/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 4 kwietnia 2001 r. w sprawie zbliżania przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych państw członkowskich, odnoszących się do wdrożenia zasady dobrej praktyki klinicznej w prowadzeniu badań klinicznych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania przez człowieka (1) (zwanej dalej „dyrektywą 2001/20/WE”), zgodnie z którą:

„Komisja, po zasięgnięciu opinii Agencji, państw członkowskich i zainteresowanych stron, opracowuje i publikuje szczegółowe wytyczne dotyczące zbierania, weryfikowania i prezentowania sprawozdań z niepożądanych zdarzeń i działań, łącznie z procedurami rozkodowywania w przypadku poważnych, niespodziewanych działań niepożądanych”.

2.

Zgodnie z art. 3 ust. 1 dyrektywy 2001/20/WE wszystkie przepisy krajowe dotyczące ochrony uczestników badań klinicznych muszą być spójne z procedurami i terminami ustanowionymi w dyrektywie 2001/20/WE, w tym z procedurami i terminami zbierania, weryfikowania i prezentowania sprawozdań ze zdarzeń niepożądanych wynikających z badań klinicznych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u ludzi. Niniejszy dokument dostarcza wskazówek w tym zakresie.

3.

Właściwe organy krajowe oraz komitety etyki państw członkowskich Unii Europejskiej („UE”), a także Umawiających się Państw Porozumienia o Europejskim Obszarze Gospodarczym („EOG”) (2), sponsorzy i prowadzący badania, jak również osoby, którym powierzono zadania i funkcje związane z przekazywaniem informacji dotyczących bezpieczeństwa, powinny, podczas stosowania dyrektywy 2001/20/WE, uwzględniać niniejsze wytyczne.

4.

Niniejsze szczegółowe wytyczne odnoszą się do zbierania, weryfikowania i zgłaszania zdarzeń niepożądanych i działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych objętych zakresem dyrektywy 2001/20/WE, tj. badaniach klinicznych zgodnych z definicją zawartą w tej dyrektywie, przeprowadzanych przynajmniej w jednym państwie członkowskim UE.

5.

Więcej informacji na temat zakresu dyrektywy 2001/20/WE znajduje się w pkt 1.2. szczegółowych wytycznych dotyczących składanych do właściwych organów wniosków o zezwolenie na badanie kliniczne produktów leczniczych stosowanych u ludzi, zgłaszania znacznych zmian oraz oświadczenia o zakończeniu badania (3) (zwanych dalej „szczegółowymi wytycznymi CT-1”).

6.

Definicje zawarte w dyrektywie 2001/20/WE, jej aktach wykonawczych Komisji i odpowiednich wytycznych Komisji w ich aktualnych wersjach stosuje się również w odniesieniu do niniejszych szczegółowych wytycznych.

7.

Więcej informacji na temat terminów „zdarzenie niepożądane”, „działanie niepożądane”, „podejrzewany”, „niespodziewany” oraz „poważny” znajduje się w odpowiednich punktach niniejszych szczegółowych wytycznych.

8.

Do celów niniejszych szczegółowych wytycznych „zainteresowane państwo członkowskie” oznacza państwo członkowskie, w którym badanie kliniczne uzyskało zezwolenie właściwego organu krajowego i pozytywną opinię komitetu etyki.

9.

Niniejsze szczegółowe wytyczne należy czytać w powiązaniu, w szczególności, z

10.

W stosownych przypadkach niniejsze szczegółowe wytyczne powtarzają treść wyżej wymienionych dokumentów w celu ułatwienia stosowania przepisów dotyczących zgłaszania danych dotyczących bezpieczeństwa.

11.

Przepisy dotyczące nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii ustanowione w dyrektywie 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi (5) (zwanej dalej „dyrektywą 2001/83/WE”) oraz w rozporządzeniu (WE) nr 726/2004 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 31 marca 2004 r. ustanawiającym wspólnotowe procedury wydawania pozwoleń dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi i do celów weterynaryjnych i nadzoru nad nimi oraz ustanawiającym Europejską Agencję Leków (zwanym dalej „rozporządzeniem (WE) nr 726/2004”) (6) nie mają zastosowania do badanych produktów leczniczych (7) i produktów leczniczych innych niż badane (8).

12.

Wynika z tego, że:

13.

W związku z powyższym odpowiedzialność sponsorów i prowadzących badanie w odniesieniu do zgłaszania danych dotyczących bezpieczeństwa jest określona jedynie dyrektywą 2001/20/WE.

14.

Obowiązki badacza obejmują,

15.

Obowiązki sponsora obejmują:

16.

Sponsor powinien stale rozważać oczekiwane korzyści i ryzyko związane z badaniem klinicznym (9), co obejmuje ciągłą ocenę bezpieczeństwa badanych produktów leczniczych.

17.

Sponsor powinien dopilnować, aby systemy i pisemne standardowe procedury operacyjne były zgodne z koniecznymi normami jakości na każdym etapie dokumentacji, zbierania danych, walidacji, oceny, archiwizacji, zgłaszania i dalszych działań.

18.

W odniesieniu do badań klinicznych badanych produktów leczniczych terapii zaawansowanej dokładne wskazówki zawarte są w wytycznych (10).

19.

Przekazywanie zadań nie ma wpływu na ostateczną odpowiedzialność sponsora lub prowadzącego badanie za prowadzenie badania klinicznego zgodnie z obowiązującymi przepisami.

20.

Artykuł 16 ust. 1 dyrektywy 2001/20/WE stanowi:

Prowadzący badanie niezwłocznie zgłasza sponsorowi wszystkie poważne zdarzenia niepożądane, z wyjątkiem tych, które protokół lub broszura prowadzącego badanie określa jako niewymagające niezwłocznego zgłoszenia. Niezwłocznie po zgłoszeniu powinno zostać sporządzone szczegółowe sprawozdanie. W sprawozdaniu tym, jak i w następnych sprawozdaniach, uczestnicy badań są identyfikowani za pomocą przypisanych im numerów kodowych.

21.

Celem tego obowiązku jest dopilnowanie, aby sponsor posiadał informacje niezbędne do stałej oceny stosunku korzyści do ryzyka danego badania klinicznego, zgodnie z art. 3 ust. 2 lit. a) dyrektywy 2001/20/WE.

22.

„Zdarzenie niepożądane” jest zdefiniowane w art. 2 lit. m) dyrektywy 2001/20/WE w sposób następujący:

„jakiekolwiek niepożądane zdarzenie natury medycznej występujące u pacjenta lub uczestnika badania klinicznego, któremu podano produkt leczniczy; nie musi ono wykazywać związku przyczynowego z tym leczeniem”.

23.

Zdarzenie niepożądane to zatem jakikolwiek niekorzystny i niezamierzony objaw (w tym, na przykład, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych) lub choroba, tymczasowo powiązane ze stosowaniem produktu leczniczego, nawet te uznane za niezwiązane z produktem leczniczym (11).

24.

„Poważne zdarzenie niepożądane” jest zdefiniowane w art. 2 lit. o) dyrektywy 2001/20/WE w sposób następujący:

„jakiekolwiek niepożądane zdarzenie natury medycznej lub działanie występujące przy jakiejkolwiek dawce, które powoduje zgon, zagrożenie życia, wymaga hospitalizacji lub przedłużenia dotychczasowej hospitalizacji, jest przyczyną długotrwałego lub znacznego upośledzenia czynności lub inwalidztwa, lub prowadzi do powstania wady lub choroby wrodzonej”.

25.

Te właściwości lub skutki należy rozważyć w momencie wystąpienia zdarzenia. Na przykład w odniesieniu do zdarzeń powodujących zagrożenie życia chodzi o zdarzenia, podczas których uczestnikowi groził zgon w momencie zdarzenia, a nie o zdarzenia, które hipotetycznie mogłyby spowodować zgon, gdyby były bardziej poważne.

26.

Niektóre zdarzenia medyczne mogą zagrozić uczestnikowi lub mogą wymagać interwencji medycznej w celu zapobieżenia wymienionym wyżej właściwościom lub skutkom. Zdarzenia takie (zwane dalej „istotnymi zdarzeniami medycznymi”) należy również uznać za „poważne” zgodnie z definicją.

27.

Przy podejmowaniu decyzji, czy zdarzenie jest „poważne” zgodnie z tymi kryteriami, należy odwołać się do wiedzy medycznej i naukowej (12).

28.

Prowadzący badanie musi niezwłocznie zgłosić sponsorowi wszystkie poważne zdarzenia niepożądane, z wyjątkiem tych, które w protokole lub w broszurze prowadzącego badanie są określone jako niewymagające niezwłocznego zgłoszenia (13).

29.

Niezwłoczne dokonanie zgłoszenia powinno umożliwić sponsorowi podjęcie odpowiednich działań mających na celu zaradzenie nowym, potencjalnym zagrożeniom w badaniu klinicznym. W związku z tym prowadzący badanie powinien dokonać zgłoszenia niezwłocznie, a w żadnym wypadku nie później niż 24 godziny od uzyskania informacji o wystąpieniu poważnego zdarzenia niepożądanego.

30.

Sprawozdanie z dalszych działań powinno umożliwić sponsorowi ustalenie, czy poważne zdarzenie niepożądane wymaga ponownej oceny stosunku korzyści do ryzyka w badaniu klinicznym, jeżeli istotne informacje nie były dostępne wcześniej i nie zostały zawarte w sprawozdaniu wstępnym.

31.

Jeżeli dokonanie natychmiastowego zgłoszenia nie jest wymagane (zob. pkt 4.3 powyżej), prowadzący badanie dokonuje zgłoszenia w stosownym terminie, biorąc pod uwagę specyfikę badania oraz poważnego zdarzenia niepożądanego, jak również ewentualne wskazówki w protokole lub w broszurze prowadzącego badanie (14).

32.

Prowadzący badanie jest odpowiedzialny za zgłaszanie sponsorowi wszystkich poważnych zdarzeń niepożądanych dotyczących uczestników prowadzonego przez siebie badania klinicznego. Prowadzący badanie nie musi aktywnie monitorować uczestników pod kątem zdarzeń niepożądanych po zakończeniu badania, o ile nie jest to przewidziane w protokole (15).

33.

Poważne zdarzenia niepożądane występujące u uczestników po zakończeniu leczenia prowadzący badanie zgłasza sponsorowi, jeżeli otrzymuje o nich taką informację (16).

34.

Artykuł 16 ust. 2 dyrektywy 2001/20/WE stanowi:

„Zdarzenia niepożądane i/lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych uznane w Protokole za podstawowe dla oceny bezpieczeństwa będą zgłaszane sponsorowi zgodnie z odpowiednimi wymogami i w terminach określonych w protokole.”

35.

Definicja zdarzenia niepożądanego podana jest w pkt 4.2.1.

36.

Artykuł 16 ust. 4 dyrektywy 2001/20/WE stanowi:

„Sponsor zobowiązany jest przechowywać szczegółowe zapisy wszystkich zdarzeń niepożądanych, zgłoszonych mu przez prowadzącego lub prowadzących badanie.”

37.

Artykuł 17 ust. 1 lit. a), b) i d) dyrektywy 2001/20/WE stanowi:

„Sponsor zapewnia, aby wszelkie znaczące informacje na temat podejrzewanych poważnych niespodziewanych działań niepożądanych, które doprowadziły do zgonu lub zagrażały życiu uczestnika badania, zostały odnotowane i zgłoszone właściwym organom zainteresowanych państw członkowskich i komitetowi etyki tak szybko, jak to możliwe, nie później jednak niż w ciągu siedmiu dni po uzyskaniu przez sponsora informacji na temat takiego przypadku, a także aby odpowiednie informacje dodatkowe zostały następnie zgłoszone w dodatkowym terminie ośmiu dni.

Wszystkie pozostałe podejrzewane poważne działania niepożądane muszą być zgłaszane właściwym organom i komitetowi etyki tak szybko, jak to możliwe, nie później jednak niż w ciągu piętnastu dni od uzyskania przez sponsora pierwszej informacji na ich temat. […]

Sponsor informuje także wszystkich prowadzących badanie.”

38.

Artykuł 17 ust. 3 lit. a) dyrektywy 2001/20/WE stanowi:

„Każde państwo członkowskie dopilnowuje, aby wszystkie podejrzewane poważne działania niepożądane badanego produktu leczniczego, które zostały mu zgłoszone, wprowadzono niezwłocznie do europejskiej bazy danych, do której zgodnie z art. 11 ust. 1 będą mieć dostęp tylko właściwe organy państw członkowskich, Agencja i Komisja.”

39.

„Europejska baza danych”, o której mowa w art. 17 dyrektywy 2001/20/WE, to moduł badań klinicznych Eudravigilance („EVCTM”) (17).

40.

Celem obowiązku zgłaszania właściwym organom krajowym (bezpośrednio lub pośrednio przez EVCTM, zob. pkt 7.4) jest informowanie właściwych organów krajowych o podejrzewanych niespodziewanych poważnych działaniach niepożądanych oraz zbieranie informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa badanego produktu leczniczego. To z kolei ma umożliwić właściwym organom krajowym:

41.

Celem obowiązku zgłaszania komitetowi etyki (zob. pkt 80) jest informowanie komitetu etyki o podejrzewanych niespodziewanych poważnych działaniach niepożądanych, które wystąpiły na terytorium zainteresowanego państwa członkowskiego.

42.

Celem obowiązku informowania prowadzącego badanie (zob. pkt 7.10) jest informowanie prowadzących badanie o kwestiach bezpieczeństwa związanych z zaobserwowanymi podejrzewanymi niespodziewanymi poważnymi działaniami niepożądanymi.

43.

„Działanie niepożądane” jest zdefiniowane w art. 2 lit. n) dyrektywy 2001/20/WE w sposób następujący:

„jakakolwiek niepożądana i niezamierzona reakcja na badany produkt leczniczy, związana z podaniem go w jakiejkolwiek dawce”.

44.

Definicja ta obejmuje również błędne stosowanie leku oraz zastosowania nieprzewidziane w protokole, w tym przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania leku.

45.

Definicja ta zakłada możliwość istnienia związku przyczynowo-skutkowego między zdarzeniem a badanym produktem leczniczym. Oznacza to, że istnieją fakty (dowody) lub argumenty, które wskazywałyby na taki związek.

46.

Nieprzewidziana i niezamierzona reakcja na produkt leczniczy inny niż badany, która nie wynika z ewentualnych interakcji z badanym produktem leczniczym, z definicji nie jest podejrzewanym niespodziewanym poważnym działaniem niepożądanym (zob. również pkt 7.6). Więcej informacji na temat ewentualnych dalszych działań podanych jest w pkt 7.11.3.

47.

Więcej informacji na temat kryterium „ważności” podanych jest w pkt 4.2.2.

48.

„Niespodziewane działanie niepożądane” jest zdefiniowane w art. 2 lit. p) dyrektywy 2001/20/WE w sposób następujący:

„działanie niepożądane, którego rodzaj lub powaga nie odpowiada dostępnym informacjom na temat produktu leczniczego (np. broszurze prowadzącego badanie w przypadku niezarejestrowanego produktu badanego albo skróconemu opisowi produktu w przypadku produktu zarejestrowanego)”.

49.

Termin „powaga” (ciężkość) stosowany jest w tekście do opisu intensywności konkretnego zdarzenia. Należy go odróżnić od terminu „waga” (18).

50.

Zgłoszenia, które dodają istotne informacje na temat specyfiki, wzrostu częstości występowania lub powagi (ciężkości) znanego, już udokumentowanego poważnego działania niepożądanego, stanowią zdarzenia niespodziewane (19).

51.

Prawdopodobieństwo wystąpienia działania niepożądanego jest określane przez sponsora w informacjach referencyjnych dotyczących bezpieczeństwa. Określenia takiego należy dokonać na podstawie zdarzeń zaobserwowanych wcześniej, a nie na podstawie tego, czego można oczekiwać na podstawie właściwości farmakologicznych produktu leczniczego (20).

52.

Informacje referencyjne dotyczące bezpieczeństwa zawarte są w charakterystyce produktu leczniczego lub w broszurze prowadzącego badanie (21). Pismo przewodnie składane razem z wnioskiem do właściwego organu krajowego powinno odwoływać się do tych informacji (22).

53.

Jeżeli informacje referencyjne dotyczące bezpieczeństwa są zawarte w broszurze prowadzącego badanie, broszura powinna zawierać punkt poświęcony wyraźnie tej kwestii. Punkt ten powinien obejmować informacje dotyczące częstotliwości i charakteru działań niepożądanych.

54.

Jeżeli badany produkt leczniczy posiada pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w kilku zainteresowanych państwach członkowskich, a charakterystyki produktu leczniczego różnią się między tymi państwami, sponsor powinien wybrać najbardziej odpowiednią charakterystykę, z odniesieniem do bezpieczeństwa uczestników, jako informacje referencyjne dotyczące bezpieczeństwa (23).

55.

Informacje referencyjne dotyczące bezpieczeństwa mogą ulec zmianie w trakcie prowadzenia badania klinicznego. Jest to zwykle znaczna zmiana (24). Dla celów zgłaszania podejrzewanych niespodziewanych poważnych działań niepożądanych zastosowanie ma wersja referencyjnych informacji dotyczących bezpieczeństwa obowiązująca w momencie wystąpienia takiego działania (25). Zmiana referencyjnych informacji dotyczących bezpieczeństwa ma zatem wpływ na liczbę działań niepożądanych, które należy zgłaszać jako podejrzewane niespodziewane poważne zdarzenia niepożądane. Więcej informacji na temat obowiązujących referencyjnych informacji dotyczących bezpieczeństwa dla celów corocznego raportu o bezpieczeństwie znajduje się w sekcji 8.

56.

Sponsor jest odpowiedzialny za dopilnowanie, aby zgłaszane były wszystkie zdarzenia niepożądane, które łącznie:

57.

Oceny, czy zdarzenie jest poważne, dokonuje zwykle prowadzący badanie dokonujący zgłoszenia (zob. pkt 4.2.2).

58.

Oceny, czy istnieje możliwość związku przyczynowo-skutkowego, dokonuje zwykle prowadzący badanie.

59.

Przy braku informacji na temat przyczynowości od prowadzącego badanie dokonującego zgłoszenia, sponsor powinien zwrócić się prowadzącego badanie i poprosić go o wyrażenie opinii w tej sprawie. Ocena przyczynowości sformułowana przez prowadzącego badanie nie powinna być kwestionowana przez sponsora. Jeżeli sponsor nie zgadza się z prowadzącym badanie co do oceny przyczynowości, w zgłoszeniu powinny zostać uwzględnione opinie zarówno prowadzącego badanie, jak sponsora.

60.

Oceny prawdopodobieństwa dokonuje zwykle sponsor.

61.

„Prawdopodobieństwo” wystąpienia poważnego działania niepożądanego jest oceniane w świetle informacji referencyjnych dotyczących bezpieczeństwa (zob. pkt 7.2.3.2).

62.

Jeżeli informacje na temat prawdopodobieństwa zostały udostępnione przez prowadzącego badanie dokonującego zgłoszenia, powinno to zostać wzięte pod uwagę przez sponsora.

63.

Podejrzewane niespodziewane poważne działania niepożądane należy zgłaszać do właściwego organu krajowego zainteresowanego państwa członkowskiego.

64.

Ponadto zgłoszenia takie należy wprowadzać do EVCTM.

65.

W przyszłości, w celu uproszczenia przepływu informacji i w celu uniknięcia powtarzania zgłoszeń w EVCTM, wszystkie podejrzewane niespodziewane poważne działania niepożądane powinny być zgłaszane do właściwego organu krajowego przez EVCTM. W tym celu funkcjonalność EVCTM jest obecnie zwiększana zgodnie z pkt 9.3. w kierunku „funkcji zaawansowanych”. Po zwiększeniu funkcjonalności zastosowanie mieć będą „ustalenia ostateczne” (zob. pkt 7.4.3). Do tego czasu, tj. w okresie przejściowym, zastosowanie mają „ustalenia przejściowe” (zob. pkt 7.4.2).

66.

Komisja poda do wiadomości publicznej ustalenia ostateczne po ich osiągnięciu wspólnie przez Komisję, Europejską Agencję Leków („Agencję”) i właściwe organy krajowe.

67.

Odnośnie do zgłoszeń przekazywanych do właściwego organu krajowego należy rozróżnić między drogą bezpośrednią i pośrednią:

68.

Ustalenia przejściowe (zob. pkt 7.4.1) dotyczące zgłaszania podejrzewanych niespodziewanych poważnych działań niepożądanych do właściwych organów krajowych, są następujące:

69.

Sponsor badania klinicznego przeprowadzanego w co najmniej jednym państwie członkowskim powinien zgłaszać następujące podejrzewane niespodziewane poważne działania niepożądane:

70.

W ustaleniach przejściowych procedury zgłaszania są następujące:

71.

Zgłaszanie podejrzewanych niespodziewanych poważnych działań niepożądanych do właściwego organu krajowego rozpoczyna się od momentu udzielenia zezwolenia na badanie kliniczne przez ten organ (30), kończy się natomiast wraz z zakończeniem leczenia wszystkich uczestników biorących udział w badaniu w tym państwie członkowskim.

72.

Państwo członkowskie, w którym wystąpiło podejrzewane niespodziewane poważne działanie niepożądane, jest odpowiedzialne za wprowadzanie do EVCTM tych działań, które zostały zgłoszone do tego państwa członkowskiego zgodnie z niniejszym punktem. W tym celu państwo członkowskie może:

73.

Jeżeli podejrzewane niespodziewane poważne działanie niepożądane wystąpi w państwie trzecim, a badanie kliniczne przeprowadza się również w UE, sponsor powinien zgłosić je pośrednio przez EVCTM lub wybrać dowolne państwo członkowskie, w którym właściwy organ krajowy uzupełni EVCTM i w którym właściwy organ krajowy wydał zgodę na badanie kliniczne.

74.

Jeżeli badanie kliniczne przeprowadza się wyłącznie w państwie trzecim, a podejrzewane niespodziewane poważne działanie niepożądane jest zgłaszane do właściwego organu krajowego państwa członkowskiego (zob. pkt 7.4.2.1 drugi punkt wyliczenia), sponsor powinien zgłosić je pośrednio przez EVCTM lub wybrać dowolne państwo członkowskie, w którym właściwy organ krajowy uzupełni EVCTM i w którym właściwy organ krajowy wydał zgodę na badanie kliniczne, które jest prowadzone w UE.

75.

Zgłoszeniu podlegają także podejrzewane niespodziewane poważne działania niepożądane, które wystąpią po zakończeniu badania (31). Należy tego dokonać drogą pośrednią przez EVCTM.

76.

Ustalenia końcowe (zob. pkt 7.4.1) dotyczące zgłaszania podejrzewanych niespodziewanych poważnych działań niepożądanych są następujące:

77.

Sponsor badania klinicznego prowadzonego w co najmniej jednym państwie członkowskim powinien zgłaszać następujące podejrzewane niespodziewane poważne działania niepożądane:

78.

Podejrzewane niespodziewane poważne działania niepożądane, które powinny być zgłaszane zgodnie z pkt 7.4.3.1, są zgłaszane drogą pośrednią przez EVCTM do właściwych organów krajowych wszystkich zainteresowanych państw członkowskich.

79.

Sponsor może nie mieć zasobów ani doświadczenia w dokonywaniu zgłoszeń drogą pośrednią. W związku z powyższym sponsor może:

80.

Zgłoszeniu podlegają także podejrzewane niespodziewane poważne działania niepożądane, które wystąpią po zakończeniu badania (34). Należy tego dokonać drogą pośrednią przez EVCTM.

81.

Komitet etyki nie ma dostępu do EVCTM (35).

82.

Sponsor, zgodnie z art. 7 dyrektywy 2001/20/WE, powinien zgłaszać do komitetu etyki wszystkie podejrzewane niespodziewane poważne działania niepożądane występujące w danym badaniu klinicznym, wydając „indywidualną opinię”, jeżeli działania te wystąpiły na terytorium tego państwa członkowskiego.

83.

Zaleca się, aby w stosownych przypadkach komitet etyki i właściwy organ krajowy ściśle współdziałały w kwestiach związanych z bezpieczeństwem.

84.

W pkt 7.4. i 7.5 zawarto wyczerpujący wykaz wszystkich podejrzewanych niespodziewanych poważnych działań niepożądanych, które powinny być zgłaszane. W szczególności nie ma potrzeby, aby sponsor dokonywał zgłoszenia jako podejrzewanego niespodziewanego poważnego działania niepożądanego:

85.

Przypadki te są zgłaszane poza systemem zgłaszania podejrzewanych niespodziewanych poważnych działań niepożądanych, a także podlegają dalszym działaniom (zob. pkt 7.11.3 i 7.11.4).

86.

W takich przypadkach przepisy dotyczące nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii nie mają zastosowania (zob. pkt 2).

87.

Sponsor musi zgłosić wszystkie informacje, które są „istotne”, tzn. informacje, które są niezbędne w celu:

88.

Określenie istotnych informacji i informacji innych niż istotne powinno odbywać się na podstawie wiedzy medycznej i naukowej.

89.

W szczególności za „istotne” należy uznać nowe informacje administracyjne, które mogłyby mieć wpływ na zarządzanie przypadkami. Jednym z przykładów jest informacja, która może pomóc w wykryciu potencjalnego duplikatu (np. sponsor dowiedział się o nowych kodach identyfikacyjnych dla przypadków, które mogły zostać zastosowane we wcześniejszych transmisjach).

90.

Po pierwotnym zgłoszeniu może okazać się, że zdarzenie nie należy do podejrzewanych niespodziewanych poważnych działań niepożądanych, na przykład ze względu na brak przyczynowości, ważności lub prawdopodobieństwa wystąpienia zdarzenia („zdarzenie o niższej wadze”). Zdarzenia o niższej wadze należy traktować jako istotną informację.

91.

Przykłady informacji innych niż istotne to niewielkie zmiany dat lub poprawki błędów typograficznych w poprzedniej wersji przypadku.

92.

Stosując przepisy dotyczące zgłaszania istotnych informacji w terminie, należy uwzględnić, co następuje:

93.

Termin wstępnego zgłoszenia w trybie przyspieszonym (dzień 0 = Di 0) rozpoczyna się z chwilą otrzymania przez sponsora informacji spełniających minimalne kryteria zgłoszenia (37).

94.

W przypadku podejrzewanych niespodziewanych poważnych działań niepożądanych prowadzących do zgonu lub zagrożenia życia sponsor powinien zgłosić minimalne informacje w miarę możliwości jak najszybciej, a w każdym razie nie później niż w terminie siedmiu dni od otrzymania informacji o danym przypadku.

95.

Jeśli wstępne zgłoszenie jest niekompletne, np. jeżeli sponsor nie dostarczył wszystkich informacji/oceny w terminie siedmiu dni, sponsor powinien przedłożyć kompletne zgłoszenie na podstawie wstępnych informacji w terminie dodatkowych ośmiu dni. W takim przypadku data otrzymania nie powinna ulec zmianie w odniesieniu do wstępnego zgłoszenia (38).

96.

Jeżeli sponsor otrzyma nowe istotne informacje na temat już zgłoszonego przypadku, termin rozpoczyna się ponownie w dniu zero, tj. w dniu otrzymania nowych informacji. Informacje te powinny zostać przekazane jako sprawozdanie z dalszych działań w terminie 15 dni (39).

97.

Minimalny zakres informacji obejmuje co najmniej wszystkie poniższe dane:

98.

Ponadto, w celu właściwego przetwarzania zgłoszeń drogą elektroniczną, należy dostarczyć następujących informacji administracyjnych:

99.

Informacje na temat formatu i struktury informacji znajdują się w sekcji 7.9.

100.

Podejrzewane niespodziewane poważne działania niepożądane, które nie prowadzą do zgonu ani zagrożenia życia, należy zgłaszać w terminie 15 dni.

101.

Może się zdarzyć, że podejrzewane niespodziewane poważne działanie niepożądane doprowadzi do zgonu lub zagrożenia życia, chociaż początkowo zostało uznane za niepowodujące zgonu lub niepowodujące zagrożenia życia. Podejrzewane niespodziewane poważne działania niepożądane, które nie prowadzą do zgonu ani zagrożenia życia, należy zgłaszać w miarę możliwości jak najszybciej, lecz nie później niż w terminie 15 dni. Podejrzewane niespodziewane poważne działanie niepożądane powodujące zgon lub zagrożenie życia należy zgłaszać możliwie jak najszybciej, lecz nie później niż w terminie siedmiu dni od uzyskania informacji, że działanie spowodowało zgon lub zagrożenie życia. Informacje dotyczące sprawozdań z dalszych działań znajdują się w sekcji 7.7.2.

102.

Jeżeli okaże się, że podejrzewane nieoczekiwane poważne działanie niepożądane spowodowało zgon lub zagrożenie życia, chociaż początkowo zostało uznane za niepowodujące zgonu lub niepowodujące zagrożenia życia, należy dokonać zgłoszenia łączonego, o ile wstępne zgłoszenie nie zostało jeszcze dokonane.

103.

Więcej szczegółowych informacji dotyczących zgłoszeń dotyczących bezpieczeństwa w pojedynczych przypadkach („ICSR”), dokonywanych drogą pośrednią przez EVCTM, znajduje się w następujących dokumentach:

104.

Należy podkreślić, że:

105.

Jeżeli inicjały lub nazwiska osób są znane nadawcy, ale nie mogą zostać zgłoszone w związku z wymogami w zakresie ochrony danych osobowych, należy informację taką podać w zgłoszeniu (58).

106.

Informacje powinny być uporządkowane w taki sam sposób, jak w przypadku zgłoszeń drogą pośrednią, aby umożliwić właściwemu organowi krajowemu wprowadzenie danych do EVCTM.

107.

Zasada ta ma zastosowanie także podczas uzgodnień przejściowych, o których mowa w pkt 7.4.2.

108.

Artykuł 17 ust. 1 lit. d) dyrektywy 2001/20/WE stanowi, że „sponsor informuje także wszystkich prowadzących badanie”.

109.

Informacje te powinny być zwięzłe i praktyczne. Dlatego zawsze, gdy jest to możliwe, informacje dotyczące podejrzewanych niespodziewanych poważnych działań niepożądanych powinny zostać zebrane w postaci wierszy z danymi dotyczącymi takich działań według okresów, zgodnie z charakterem projektu badawczego/projektu rozwoju klinicznego i ilości wygenerowanych działań. Wierszom z danymi powinno towarzyszyć zwięzłe streszczenie rozwoju profilu bezpieczeństwa badanego produktu medycznego.

110.

Informacje dotyczące randomizacji znajdują się w sekcji 7.11.1.

111.

Co do zasady sponsor zgłasza do właściwego organu krajowego (bezpośrednio lub pośrednio przez EVCTM – zob. pkt 7.4) oraz do komitetu etyki (zob. pkt 7.5) tylko podejrzewane niespodziewane poważne działania niepożądane, dla których następuje ujawnienie przypisania uczestników do grup.

112.

Prowadzący badanie (zob. pkt 7.10) powinni otrzymywać informacje zaślepione, o ile nie ocenia się, że ujawnienie informacji zaślepionych jest istotne z powodów bezpieczeństwa (60).

113.

Prowadzący badanie powinien ujawnić przypisanie do grupy w trakcie badania klinicznego tylko wówczas, gdy jest to istotne dla bezpieczeństwa uczestnika.

114.

Sponsor, jeżeli zdarzenie może być podejrzewanym niespodziewanym poważnym działaniem niepożądanym, powinien ujawnić zaślepione informacje tylko dla danego uczestnika. Takich ujawnionych informacji nie należy ujawniać osobom odpowiedzialnym za bieżące prowadzenia badania (takim jak osoby zarządzające, monitorujące, prowadzące badanie) i osobom odpowiedzialnym za analizę danych i interpretację wyników po zakończeniu badania, takich jak personel biometryczny. Informacje ujawnione powinny być dostępne wyłącznie tym osobom, które muszą być zaangażowane w zgłaszanie danych dotyczących bezpieczeństwa do właściwych organów krajowych (bezpośrednio lub pośrednio przez EVCTM), komitetu etyki i komitetu monitorującego bezpieczeństwo danych („DSMB”) (61) lub osobom dokonującym bieżących ocen bezpieczeństwa podczas badania.

115.

Jednakże w przypadku badań dotyczących chorób o wysokiej zachorowalności lub śmiertelności, gdy punktami końcowymi skuteczności mogą być również podejrzewane niespodziewane poważne działania niepożądane lub gdy punktem końcowym skuteczności w badaniu klinicznym jest śmiertelność lub inny „poważny” wynik (który mógłby zostać zgłoszony jako podejrzewane niespodziewane poważne działania niepożądane), integralność badania klinicznego może być zagrożona, jeżeli zaślepienie badania jest systematycznie łamane. W tych i podobnych okolicznościach sponsor, w procesie udzielania zezwolenia, powinien uzgodnić, które poważne zdarzenia będą traktowane jako związane z chorobą i nie będą podlegały systematycznemu ujawnianiu i zgłaszaniu w trybie przyspieszonym (62).

116.

W przypadku takich badań sponsorów zachęca się do wyznaczenia niezależnego komitetu monitorującego bezpieczeństwo danych („DSMB”), który będzie regularnie przeglądał dane dotyczące bezpieczeństwa w bieżących badaniach i w razie potrzeby zalecał sponsorowi, czy należy kontynuować, zmodyfikować, czy zakończyć badanie. Skład i funkcjonowanie DSMB należy opisać w protokole.

117.

We wszystkich przypadkach po ujawnieniu zaślepionych informacji, jeżeli zdarzenie okaże się podejrzewanym niespodziewanym poważnym działaniem niepożądanym (np. w odniesieniu do prawdopodobieństwa wystąpienia zdarzenia), zastosowanie mają przepisy dotyczące zgłaszania podejrzewanych niespodziewanych poważnych działań niepożądanych (zob. punkty powyżej). W przypadkach, kiedy podejrzewane niespodziewane poważne działania niepożądane obserwowane są dopiero po zakończeniu badania, zob. pkt 7.4.

118.

Produkty referencyjne i placebo to badane produkty lecznicze (63). W związku z tym podejrzewane niespodziewane poważne działania niepożądane związane z produktem referencyjnym podlegają takim samym wymogom dotyczącym zgłaszania, co badane produkty lecznicze. Zdarzenia związane z placebo zwykle nie spełniają kryteriów podejrzewanego niespodziewanego poważnego działania niepożądanego, a tym samym zgłaszania w trybie przyspieszonym. Jednakże w razie związku placebo z podejrzewanym niespodziewanym poważnym działaniem niepożądanym (np. reakcja na substancję pomocniczą lub zanieczyszczenie) sponsor powinien zgłosić takie przypadki (64).

119.

Poważne działanie niepożądane, które jest związane nie z badanym produktem leczniczym, ale z innym produktem, nie stanowi podejrzewanego niespodziewanego poważnego działania niepożądanego i nie jest jako takie zgłaszane (zob. pkt 7.2.1).

120.

Podczas gdy zobowiązania prawne zawarte w przepisach dotyczących nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii określonych w dyrektywie 2001/83/WE oraz w rozporządzeniu (WE) nr 726/2004 nie mają zastosowania (zob. pkt 2) do działań niepożądanych związanych z badanymi produktami leczniczymi lub produktami leczniczymi innymi niż badane, w przypadkach gdy produkt leczniczy inny niż badany jest dopuszczonym produktem leczniczym, prowadzących badania i sponsorów zachęca się do zgłaszania podejrzewanych działań niepożądanych związanych z produktem leczniczym innym niż badany do właściwych organów krajowych lub do posiadacza pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

121.

Podczas badania klinicznego mogą wystąpić zdarzenia, które nie wchodzą w zakres definicji podejrzewanych niespodziewanych poważnych działań niepożądanych, a tym samym nie są objęte obowiązkiem zgłaszania, nawet jeżeli mogą być istotne pod względem bezpieczeństwa. Przykłady (65):

122.

Te zdarzenia/obserwacje nie są zgłaszane jako podejrzewane niespodziewane poważne działanie niepożądane, ale mogą wymagać podjęcia innych działań, takich jak:

123.

Ponadto zaleca się, aby sponsor informował właściwe organy krajowe i komitet etyki o zagadnieniach dotyczących bezpieczeństwa, które mogłyby w istotny sposób zmienić obecną ocenę stosunku korzyści do ryzyka badanego produktu leczniczego, nie wchodzących jednak w zakres działań wymienionych powyżej.

124.

Artykuł 17 ust. 2 dyrektywy 2001/20/WE stanowi:

„Raz do roku, przez cały okres prowadzenia badania klinicznego, sponsor przedkłada państwom członkowskim, na których terytorium przeprowadzane jest badanie kliniczne oraz komitetowi etyki listę wszystkich podejrzewanych poważnych działań niepożądanych, które wystąpiły w tym okresie oraz sprawozdanie dotyczące bezpieczeństwa uczestników badania.”

125.

Raport ten skierowany jest do właściwego organu krajowego i komitetu etyki zainteresowanego państwa członkowskiego.

126.

Zgłoszenie powinno zostać przedstawione właściwemu organowi krajowemu i komitetowi etyki tylko wówczas, gdy leczenie uczestników badania nadal odbywa się w zainteresowanym państwie członkowskim (66).

127.

Szczegółowe informacje dotyczące corocznych raportów o bezpieczeństwie, w tym zasad dotyczących ujawniania zaślepionych informacji, znajdują się w wytycznych ICH E2F (67) dotyczących uaktualnionych raportów o bezpieczeństwie („DSUR”, dalej „wytyczne ICH E2F”). Międzynarodowa konferencja w sprawie harmonizacji wymagań technicznych dla rejestracji środków leczniczych stosowanych u ludzi (ICH) opublikowała wzory takich raportów. Te wzory uwzględniają zmieniającą się wiedzę na temat leków, zależnie od tego, czy sponsor jest posiadaczem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, czy nie (68).

128.

W dodatku do raportu powinny znaleźć się informacje referencyjne dotyczące bezpieczeństwa, obowiązujące na początku okresu sprawozdawczego (zob. pkt 7.2.3.2; zob. także sekcje 2.6 i 3.20 wytycznych ICH E2F).

129.

Informacje referencyjne dotyczące bezpieczeństwa obowiązujące na początku okresu sprawozdawczego służą jako referencyjne informacje w okresie sprawozdawczym (69).

130.

Jeśli informacje referencyjne dotyczące bezpieczeństwa ulegną znacznym zmianom podczas okresu sprawozdawczego, powinny być wymienione w corocznym raporcie o bezpieczeństwie (70), (71). Ponadto, w takim przypadku należy przedłożyć zmienione informacje referencyjne dotyczące bezpieczeństwa jako załącznik do raportu (72), oprócz referencyjnych informacji obowiązujących na początku okresu sprawozdawczego (zob. powyżej). Pomimo zmian w referencyjnych informacjach dotyczących bezpieczeństwa, informacje referencyjne obowiązujące na początku okresu sprawozdawczego służą jako informacje referencyjne w okresie sprawozdawczym (73).

131.

EVCTM służy do następujących celów:

132.

Dane zawarte w EVCTM nie są dostępne dla osób innych niż właściwe organy krajowe, Agencja i Komisja (74).

133.

EVCTM jest oparta na listach do wyboru, rozwijanych menu i słownikach lub automatycznie generowanych kodach lub tekstach. Zakłada się, że nie wszystkie słowniki będą dostępne we wszystkich językach urzędowych i początkowo będą istnieć jedynie w języku angielskim. Tłumaczenie słowników zostanie dokonane dopiero wtedy, kiedy autorzy słowników udostępnią pełne i aktualne wersje.

134.

Funkcje podstawowe EVCTM pozwalają na:

135.

Po ustaleniach przejściowych (pkt 7.4.1) EVCTM będzie posiadał funkcje zaawansowane powiązane z EudraCT, pozwalające właściwym organom krajowym na otrzymywanie:

136.

Szczegółowe wymagania techniczne, jak również plan wprowadzenia funkcji zaawansowanych zostaną opublikowane w oddzielnym dokumencie.