1)

Punt 1.2.1 wordt vervangen door:

“1.2.1.   Algemene voorschriften voor bevestigingsmethoden

Voor verboden of niet-toegelaten stoffen moet de CCα zo laag zijn als redelijkerwijs haalbaar. Voor verboden of niet-toelaten stoffen waarvoor krachtens Verordening (EU) 2019/1871 een actiedrempel is vastgesteld, moet de CCα ten hoogste gelijk zijn aan de actiedrempel.

Voor toegelaten stoffen moet de CCα boven de MRL of het maximumgehalte liggen, maar zo dicht mogelijk in de buurt daarvan liggen.

Voor bevestigingsdoeleinden worden alleen analysemethoden gebruikt waarvan op gedocumenteerde en traceerbare wijze kan worden aangetoond dat zij gevalideerd zijn en een fout-niet-conformcijfer (α-fout) hebben van ten hoogste 1 % voor verboden of niet-toegelaten stoffen of van ten hoogste 5 % voor toegelaten stoffen.

Bevestigingsmethoden moeten informatie verschaffen over de structurele chemische samenstelling van de analyt. Bevestingsmethoden die alleen gebaseerd zijn op chromatografische analyse, zonder gebruikmaking van massaspectrometrische detectie, zijn daarom op zichzelf niet geschikt als bevestigingsmethode voor verboden of niet-toegelaten farmacologisch werkzame stoffen. Indien massaspectrometrie niet geschikt is voor toegelaten stoffen, kunnen andere methoden, zoals HPLC-DAD en HPLC-FLD, of een combinatie daarvan, worden gebruikt.

Indien volgens de bevestigingsmethode vereist, wordt een geschikte interne standaard aan het begin van het extractieprocedé aan de analyseportie toegevoegd. Al naargelang van de beschikbaarheid worden hiervoor met een stabiele isotoop gemerkte vormen van de analyt gebruikt, die bijzonder geschikt zijn voor massaspectrometrische detectie, dan wel analoge verbindingen die structureel nauw met de analyt verwant zijn.”.

2)

Tussen de punten 1.2.1 en 1.2.2 wordt het volgende punt 1.2.1 bis ingevoegd:

“1.2.1 bis.   Specifiek gebruik van co-chromatografie wanneer er geen internationale standaard beschikbaar is

Indien geen geschikte interne standaard kan worden gebruikt, wordt de identificatie van de analyt bij voorkeur bevestigd met behulp van co-chromatografie (*) . In dat geval mag slechts één piek worden verkregen, waarvan de hoogte (of het oppervlak) evenredig aan de hoeveelheid toegevoegde analyt is toegenomen. Indien dit niet haalbaar is, moeten matrixgematchte of matrixverrijkte standaarden worden gebruikt.

(*)  Co-chromatografie is een procedure waarbij het monsterextract vóór de chromatografiestap(pen) in tweeën gedeeld wordt: een deel wordt als zodanig chromatografisch gescheiden; het andere deel wordt gemengd met de standaardanalyt die moet worden gemeten. Vervolgens wordt dit mengsel ook chromatografisch gescheiden. De hoeveelheid toegevoegde standaardanalyt moet ongeveer gelijk zijn aan de geschatte hoeveelheid analyt in het extract. Co-chromatografie wordt gebruikt om de identificatie van een analyt te verbeteren wanneer chromatografische methoden worden gebruikt, vooral wanneer er geen geschikte interne standaard gebruikt kan worden.”."

3)

In punt 1.2.2.2 wordt de zin na tabel 2 vervangen door:

“Voor analyses die onder herhaalbaarheidsomstandigheden worden uitgevoerd, is de variatiecoëfficiënt onder herhaalbaarheidsomstandigheden doorgaans lager dan twee derde van de in tabel 2 vermelde waarden; deze moet lager zijn dan of gelijk zijn aan de variatiecoëfficiënt onder reproduceerbaarheidsomstandigheden.”.

4)

Punt 1.2.3 wordt vervangen door:

“1.2.3.   Voorschriften voor chromatografische scheiding

1.2.3.1.   Minimaal aanvaardbare retentietijd

Bij vloeistofchromatografie (LC) of gaschromatografie (GC) bedraagt de minimaal aanvaardbare retentietijd voor de te bepalen analyt(en) tweemaal de retentietijd die overeenkomt met het dode volume van de kolom.

1.2.3.2.   Retentietijd van de analyt in het extract

De retentietijd van de analyt in het extract moet overeenkomen met die van de ijkstandaard, een matrixgematchte standaard of een matrixverrijkte standaard met een tolerantie van ± 0,1 minuut. Voor snelle chromatografie, waarbij de retentietijd minder dan 2 minuten bedraagt, is een afwijking van minder dan 5 % van de retentietijd aanvaardbaar.

1.2.3.3.   Retentietijd bij gebruik van een interne standaard

Indien een interne standaard wordt gebruikt, moet de verhouding tussen de chromatografische retentietijd van de analyt en die van de interne standaard, dat wil zeggen de relatieve retentietijd van de analyt, overeenkomen met die van de ijkstandaard, de matrixgematchte standaard of de matrixverrijkte standaard met een maximale afwijking van 0,5 % voor gaschromatografie en 1 % voor vloeistofchromatografie voor methoden die zijn gevalideerd vanaf de datum van inwerkingtreding van deze verordening.”.

5)

In punt 2.1 wordt tabel 5 vervangen door:

“Tabel 5

Indeling van analysemethoden naar de te bepalen prestatiekenmerken

6)

Punt 2.2.1 wordt vervangen door:

“2.2.1.   Conventionele validatie

Om de parameters volgens conventionele methoden te berekenen, moeten verscheidene afzonderlijke proeven gedaan worden (zie tabel 5 in deze bijlage). Voor grotere veranderingen moet de blijvende geldigheid van de prestatiekenmerken worden geverifieerd. Bij multianalytmethoden kunnen verschillende analyten tegelijkertijd geanalyseerd worden, mits eventueel relevante storingen zijn uitgesloten. Verscheidene prestatiekenmerken kunnen op een soortgelijke wijze bepaald worden. Om werk te besparen wordt het daarom aangeraden om proeven zo veel mogelijk te combineren (bijvoorbeeld herhaalbaarheid en intralaboratoriumreproduceerbaarheid met specificiteit, analyse van blancomonsters ter bepaling van de beslissingsgrens voor bevestiging en testen op specificiteit).”.

7)

In punt 2.2.1.2 wordt punt 1, a), vervangen door:

(**)  Wanneer voor een niet-toegelaten farmacologisch werkzame stof validatie van een concentratie van 0,5 maal de actiedrempel redelijkerwijs niet haalbaar is, kan de concentratie van 0,5 maal de actiedrempel worden vervangen door de laagste concentratie tussen 0,5 en 1,0 maal de actiedrempel die redelijkerwijs haalbaar is, of door het LGG indien dit lager is dan 0,5 maal de actiedrempel.”."

8)

Punt 2.2.1.3 wordt als volgt gewijzigd:

9)

Punt 2.2.1.4 wordt als volgt gewijzigd:

10)

In punt 2.2.2 wordt de zin na tabel 6 vervangen door:

“De kenmerken van de methode worden berekend zoals beschreven door Jülicher et al. (*****) of in ISO/TS 23471:2022 (******) .

(*****)  Jülicher, B., Gowik, P., en Uhlig, S. (1998), “Assessment of detection methods in trace analysis by means of a statistically based in-house validation concept”, Analyst, 123, 173."

(******)  ISO/TS 23471:2022 — Experimentele ontwerpen voor evaluatie van onzekerheid — Gebruik van factorontwerpen voor het bepalen van onzekerheidsfuncties.”."

11)

In punt 2.5 wordt de derde alinea vervangen door:

“Indien de vereiste stabiliteitsgegevens niet beschikbaar zijn, moeten de volgende benaderingen worden gevolgd. Daarnaast zijn een bepaling van de potentiële onstabiliteit van de analyt en een raming van passende opslagperioden ook mogelijk door een isochrone benadering (*******) toe te passen met een opslagtemperatuurschema dat vergelijkbaar is met dat in tabel 7 van deze bijlage; deze benadering mag ook worden gebruikt.

(*******)  Lamberty, A., Schimmel, H., and Pauwels, J. (1998), “The study of the stability of reference materials by isochronous measurements”, Fresenius” Journal of Analytical Chemistry, 360, 359.”."

12)

Punt 2.5.2 wordt vervangen door:

“2.5.2.   Bepaling van de stabiliteit van de analyt(en) in de matrix

13)

Punt 2.7 wordt als volgt gewijzigd:

14)

In punt 2.9 wordt de eerste alinea vervangen door:

“De absolute terugvinding van de methode hoeft niet te worden bepaald als er een interne standaard en/of een matrixverrijkte ijking beschikbaar is. In alle andere gevallen wordt de absolute terugvinding van de methode bepaald.”.

15)

In punt 2.10 wordt de laatste alinea vervangen door:

“De variatiecoëfficiënt mag niet groter zijn dan de waarden in tabel 2 van deze bijlage voor de MF (standaard genormaliseerd voor IS).”.

16)

In hoofdstuk 3 wordt de derde alinea vervangen door:

“Bij routineanalyse wordt bij voorkeur gebruikgemaakt van de analyse van gecertificeerde referentiematerialen (CRM’s) om het bewijs te leveren van de prestaties van de methode. Aangezien er zelden CRM’s beschikbaar zijn die de relevante analyten bevatten bij de vereiste concentratieniveaus, mogen als alternatief ook referentiematerialen worden gebruikt die worden verstrekt en gekenmerkt door de EURL’s of door laboratoria met een accreditatie volgens de ISO/IEC-norm 17043:2023 (********) . Een ander toegestaan alternatief is gebruik te maken van intern referentiemateriaal dat regelmatig wordt gecontroleerd.

(********)  ISO/IEC 17043:2023 — Conformiteitsbeoordeling — Algemene eisen voor de bekwaamheid van aanbieders van ringonderzoeken.”."