2.8.2013

Publicatieblad van de Europese Unie

C 223/1

Richtsnoeren over de bijzonderheden van de verschillende categorieën wijzigingen en over de toepassing van de procedures die zijn vastgesteld in de hoofdstukken II, IIa, III en IV van Verordening (EG) nr. 1234/2008 van de Commissie van 24 november 2008 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en voor de volgens deze procedures in te dienen bescheiden

2013/C 223/01

Inhoudsopgave

INLEIDING

2.	PROCEDURELE LEIDRAAD VOOR DE BEHANDELING VAN WIJZIGINGEN

2.1.	Kleine wijzigingen van type IA

2.1.1.

Indiening van kennisgevingen van type IA

2.1.2.

Beoordeling van wijzigingen van type IA voor de wederzijdse erkenningsprocedure

2.1.3.

Beoordeling van wijzigingen van type IA voor de louter nationale procedure

2.1.4.

Beoordeling van wijzigingen van type IA voor de gecentraliseerde procedure

2.2.	Kleine wijzigingen van type IB

2.2.1.

Indiening van kennisgevingen van type IB

2.2.2.

Beoordeling van wijzigingen van type IB voor de wederzijdse erkenningsprocedure

2.2.3.

Beoordeling van wijzigingen van type IB voor de louter nationale procedure

2.2.4.

Beoordelingen van wijzigingen van type IB voor de gecentraliseerde procedure

2.3.	Ingrijpende wijzigingen van type II

2.3.1.

Indiening van type II-aanvragen

2.3.2.

Beoordeling van type II-wijzigingen voor de wederzijdse erkenningsprocedure

2.3.3.

Uitkomst van de beoordeling van type II-wijzigingen voor de wederzijdse erkenningsprocedure

2.3.4.

Beoordeling van type II-wijzigingen voor de louter nationale procedure

2.3.5.

Uitkomst van de beoordeling van type II-wijzigingen voor de louter nationale procedure

2.3.6.

Wijzigingen van type II voor de gecentraliseerde procedure

2.3.7.

Uitkomst van de beoordeling van type II-wijzigingen in de gecentraliseerde procedure

2.4.	Uitbreidingen

2.4.1.

Indiening van uitbreidingsaanvragen

2.4.2.

Uitbreidingsbeoordeling voor de nationale procedure

2.4.3.

Uitbreidingsbeoordeling voor de gecentraliseerde procedure

2.5.	Griepvaccins voor de mens

2.5.1.

Indiening van wijzigingsaanvragen voor de jaarlijkse aanpassing van griepvaccins voor de mens

2.5.2.

Beoordeling van wijzigingen voor een wederzijdse erkenningsprocedure

2.5.3.

Beoordeling van wijzigingen voor een louter nationale procedure

2.5.4.

Beoordelingen van wijzigingen in een gecentraliseerde procedure

2.6.	Urgente beperkende veiligheidsmaatregelen

2.7.	Verklaring van naleving in het kader van de pediatrieverordening

3.	PROCEDURELE LEIDRAAD VOOR WERKVERDELING

3.1.	Indiening van wijzigingsaanvragen betreffende werkverdeling

3.2.	Beoordeling van de werkverdeling waarbij geen geneesmiddelen betrokken zijn waarvoor volgens de gecentraliseerde procedure een vergunning is verleend

3.3.	Uitkomst van de beoordeling van de werkverdeling waarbij geen geneesmiddelen betrokken zijn waarvoor volgens de gecentraliseerde procedure een vergunning is verleend

3.4.	Beoordeling van de werkverdeling waarbij geneesmiddelen betrokken zijn waarvoor volgens de gecentraliseerde procedure een vergunning is verleend

3.5.	Uitkomst van de beoordeling van de werkverdeling waarbij geneesmiddelen betrokken zijn waarvoor volgens de gecentraliseerde procedure een vergunning is verleend

BIJLAGE

1. INLEIDING

Verordening (EG) nr. 1234/2008 van de Commissie van 24 november 2008 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (1) (de „verordening inzake wijzigingen”) regelt de procedure voor de wijzigingen van de betreffende vergunningen. De verordening werd gewijzigd bij Verordening (EU) nr. 712/2012 van de Commissie (2).

Krachtens artikel 4, lid 1, van de verordening inzake wijzigingen is de Commissie belast met de taak richtsnoeren op te stellen over de bijzonderheden van de verschillende categorieën wijzigingen en over de toepassing van de in de hoofdstukken II, IIa, III en IV van die verordening vastgestelde procedures, alsook over de volgens deze procedures in te dienen bescheiden.

Deze richtsnoeren zijn van toepassing op wijzigingen van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik die zijn verleend in overeenstemming met Verordening (EG) nr. 726/2004 van het Europees Parlement en de Raad (3), Richtlijn 2001/82/EG (4) en Richtlijn 2001/83/EG (5) van het Europees Parlement en de Raad, en Richtlijn 87/22/EEG van de Raad (6). Zij zijn bedoeld om de interpretatie en uitvoering van de verordening inzake wijzigingen te vergemakkelijken. Zij verstrekken bijzonderheden over de toepassing van de desbetreffende procedures, waaronder een beschrijving van alle stappen vanaf de indiening van een wijzigingsaanvraag tot de definitieve uitkomst van de aanvraagprocedure.

Daarnaast worden in de bijlage bij deze richtsnoeren bijzonderheden gegeven over de indeling van wijzigingen in de volgende categorieën, zoals gedefinieerd in artikel 2 van de verordening inzake wijzigingen: kleine wijzigingen van type IA, kleine wijzigingen van type IB en ingrijpende wijzigingen van type II, en worden waar nodig nadere bijzonderheden gegeven over de wetenschappelijke gegevens die voor specifieke wijzigingen moeten worden ingediend, en de manier waarop deze gegevens moeten worden gedocumenteerd. De bijlage bij deze richtsnoeren wordt regelmatig bijgewerkt, waarbij rekening wordt gehouden met de aanbevelingen die overeenkomstig artikel 5 van de verordening inzake wijzigingen zijn gedaan, evenals met de vooruitgang van de wetenschap en de techniek.

De definities die voor deze richtsnoeren van belang zijn, worden gegeven in Richtlijn 2001/82/EG, Richtlijn 2001/83/EG, Verordening (EG) nr. 726/2004 en in de verordening inzake wijzigingen. Daarnaast moeten houders van een vergunning voor het in de handel brengen die tot hetzelfde moederbedrijf of dezelfde groep bedrijven behoren, alsmede houders van een vergunning voor het in de handel brengen die overeenkomsten hebben gesloten of gezamenlijk optreden bij het in de handel brengen van het desbetreffende geneesmiddel, in het kader van deze richtsnoeren worden beschouwd als een en dezelfde houder van een vergunning voor het in de handel brengen (7) („vergunninghouder”).

Onder de „gecentraliseerde procedure” wordt in deze richtsnoeren de procedure voor het verlenen van vergunningen voor het in de handel brengen verstaan die bij Verordening (EG) nr. 726/2004 is vastgesteld. Onder de „wederzijdse erkenningsprocedure” wordt de procedure voor het verlenen van vergunningen voor het in de handel brengen verstaan die bij Richtlijn 87/22/EG, de artikelen 32 en 33 van Richtlijn 2001/82/EG en de artikelen 28 en 29 van Richtlijn 2001/83/EG is vastgesteld. Vergunningen voor het in de handel brengen die zijn verleend na een verwijzingsprocedure krachtens de artikelen 36, 37 en 38 van Richtlijn 2001/82/EG of de artikelen 32, 33 en 34 van Richtlijn 2001/83/EG die tot volledige harmonisatie heeft geleid, worden eveneens beschouwd als vergunningen voor het in de handel brengen volgens de wederzijdse erkenningsprocedure. Onder de „louter nationale procedure” wordt de procedure verstaan voor het verlenen van vergunningen voor het in de handel brengen door een lidstaat in overeenstemming met het acquis, buiten de wederzijdse erkenningsprocedure.

Onder „betrokken lidstaten” worden in deze richtsnoeren overeenkomstig artikel 2, punt 6, van de verordening inzake wijzigingen, alle lidstaten verstaan waarvan de bevoegde instantie een vergunning voor het in de handel brengen van de geneesmiddelen in kwestie heeft verleend. Onder „andere betrokken lidstaten” worden alle betrokken lidstaten behalve de referentielidstaat verstaan. Onder „nationale bevoegde autoriteit” wordt de autoriteit verstaan die in het kader van een louter nationale procedure een vergunning voor het in de handel brengen heeft verleend.

In deze richtsnoeren wordt met het Bureau het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) bedoeld.

2. PROCEDURELE LEIDRAAD VOOR DE BEHANDELING VAN WIJZIGINGEN

Een vergunning voor het in de handel brengen stelt de voorwaarden vast waaronder een geneesmiddel in de EU in de handel mag worden gebracht. Een vergunning voor het in de handel brengen bestaat uit:

i)	een besluit tot verlening van de vergunning voor het in de handel brengen dat door de desbetreffende autoriteit is afgegeven, en

ii)

een technisch dossier met de gegevens die de aanvrager heeft ingediend in overeenstemming met artikel 12, lid 3, tot en met artikel 14 van Richtlijn 2001/82/EG en bijlage I bij die richtlijn, artikel 8, lid 3, tot en met artikel 11 van Richtlijn 2001/83/EG en bijlage I bij die richtlijn, artikel 6, lid 2, en artikel 31, lid 2, van Verordening (EG) nr. 726/2004, of artikel 7 van Verordening (EG) nr. 1394/2007.

De verordening inzake wijzigingen regelt de procedures voor wijziging van het besluit tot verlening van de vergunning voor het in de handel brengen en van het technisch dossier.

Wat geneesmiddelen voor menselijk gebruik betreft, gelden de procedures van de verordening inzake wijzigingen echter niet voor het aanbrengen van wijzigingen aan de etikettering of de bijsluiter die niet samenhangen met de samenvatting van de productkenmerken. In overeenstemming met artikel 61, lid 3, van Richtlijn 2001/83/EG moeten deze wijzigingen aan de betrokken bevoegde autoriteiten worden voorgelegd en mogen ze worden toegepast indien de bevoegde autoriteit binnen een termijn van 90 dagen geen bezwaar heeft gemaakt.

Deze richtsnoeren behandelen wijzigingen in de volgende categorieën, zoals omschreven in artikel 2 van de verordening inzake wijzigingen:

—	kleine wijzigingen van type IA

—	kleine wijzigingen van type IB

—	ingrijpende wijzigingen van type II

—	uitbreidingen

—	urgente beperkende veiligheidsmaatregelen.

Als houders van vergunningen voor het in de handel brengen vragen hebben over een voorgenomen wijzigingsaanvraag, kunnen zij zich wenden tot de referentielidstaat, de nationale bevoegde autoriteit of het Bureau (8). Zo nodig kan er vóór indiening een gesprek worden gevoerd met de referentielidstaat, de nationale bevoegde autoriteit of het Bureau waarin aanvullend advies over de procedures en de regelgeving kan worden gegeven.

Er zij opgemerkt dat indien een groep wijzigingen bestaat uit verschillende typen, de groep moet worden ingediend en zal worden behandeld overeenkomstig het „hoogste” type in de groep. Een groep die bestaat uit een uitbreiding en een ingrijpende wijziging van type II zal worden behandeld als een uitbreidingsaanvraag; een groep die bestaat uit kleine wijzigingen van type IB en type IA zal worden behandeld als een kennisgeving van type IB.

Waar in deze richtsnoeren wordt verwezen naar de indiening van kennisgevingen van wijzigingen of van wijzigingsaanvragen, zal het aantal in te dienen exemplaren bekend worden gemaakt door het Bureau, indien het een gecentraliseerde procedure betreft. Gaat het om een wederzijdse erkenningsprocedure, dan valt deze taak toe aan de coördinatiegroepen die zijn ingesteld ingevolge artikel 31 van Richtlijn 2001/82/EG voor wat betreft diergeneeskundige producten en ingevolge artikel 27 van Richtlijn 2001/83/EG voor wat betreft geneesmiddelen voor menselijk gebruik (hierna „de coördinatiegroep” genoemd) en gaat het om de louter nationale procedure, dan is de nationale bevoegde autoriteit hiermee belast.

Het aanvraagformulier voor wijzigingen aan een vergunning voor het in de handel brengen van geneesmiddelen (voor menselijk en diergeneeskundig gebruik) is te vinden op http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-2/index_en.htm.

Indien de ter zake bevoegde instantie hierom vraagt, dient de vergunninghouder alle informatie die verband houdt met de tenuitvoerlegging van een wijziging onmiddellijk te verschaffen.

2.1. Kleine wijzigingen van type IA

Hier volgt een leidraad voor de toepassing van de artikelen 7, 8, 11, 13 bis, 13 quinquies, 13 sexies, 14, 17, 23 en 24 van de verordening inzake wijzigingen op kleine wijzigingen van type IA.

De verordening inzake wijzigingen en de bijlage bij deze richtsnoeren vermelden een lijst met wijzigingen die als kleine veranderingen van type IA worden beschouwd. Dergelijke kleine veranderingen vereisen geen voorafgaande toestemming, maar dienen wel binnen twaalf maanden na tenuitvoerlegging door houders van vergunningen voor het in de handel brengen te worden gemeld („Doe en meld”-procedure). Sommige kleine wijzigingen van type IA vereisen echter onmiddellijke kennisgeving na tenuitvoerlegging, om continu toezicht op het geneesmiddel te waarborgen.

In de bijlage bij deze richtsnoeren wordt duidelijkheid verschaft over de voorwaarden waaronder voor een wijziging de kennisgevingsprocedure van type IA mag worden gevolgd en wordt gespecificeerd welke kleine wijzigingen van type IA onmiddellijk na tenuitvoerlegging ter kennis dienen te worden gebracht.

2.1.1. Indiening van kennisgevingen van type IA

Kleine wijzigingen van type IA hoeven niet vooraf door de autoriteiten te worden onderzocht voordat ze door de vergunninghouder ten uitvoer mogen worden gelegd. Uiterlijk twaalf maanden na de datum van tenuitvoerlegging moet de vergunninghouder echter tegelijkertijd bij alle betrokken lidstaten, bij de nationale bevoegde autoriteit of het Bureau (naargelang het geval) een kennisgeving van de betrokken wijziging(en) indienen. Vergunninghouders kunnen een kleine wijziging van type IA die niet onmiddellijk ter kennis hoeft te worden gebracht, voegen bij een kleine wijziging van type IA waarop onmiddellijke kennisgeving van toepassing is, of bij enige andere wijziging. Er moet worden voldaan aan de voorwaarden in artikel 7, lid 2, onder a), b), en c), en in artikel 13 quinquies, lid 2, onder a), b) en c), van de verordening inzake wijzigingen (naargelang het geval).

Vergunninghouders kunnen verscheidene kleine wijzigingen van type IA in een enkele kennisgeving opnemen, zoals vastgesteld in artikel 7, lid 2, en artikel 13 quinquies, lid 2, van de verordening inzake wijzigingen. Er bestaan meer bepaald twee mogelijkheden voor het groeperen van wijzigingen van type IA:

1.	de vergunninghouder kan kleine wijzigingen van type IA betreffende de voorwaarden van één vergunning voor het in de handel brengen groeperen, op voorwaarde dat hij hiervan tegelijkertijd aan dezelfde relevante autoriteit kennisgeving doet;

de vergunninghouder kan ook één of meer kleine wijzigingen van type IA in de voorwaarden van verscheidene vergunningen voor het in de handel brengen als enkele kennisgeving indienen, als deze wijzigingen identiek zijn voor alle vergunningen voor het in de handel brengen en hiervan tegelijkertijd aan dezelfde relevante autoriteit kennisgeving wordt gedaan.

De termijn van twaalf maanden om kennisgeving te doen van kleine wijzigingen van type IA geeft vergunninghouders de mogelijkheid om type IA-wijzigingen aan hun geneesmiddelen in de loop van één jaar te bundelen. Het is echter alleen maar mogelijk deze wijzigingen in één enkele kennisgeving in te dienen wanneer voldaan is aan de groeperingsvoorwaarden (dezelfde wijzigingen gelden voor alle betrokken geneesmiddelen). Het kan dus gebeuren dat voor de indiening van wijzigingen die gedurende een periode van twaalf maanden ten uitvoer zijn gelegd (het zogenoemde „jaarverslag”) verschillende kennisgevingen nodig zijn; bv. een kennisgeving betreffende één kleine wijziging van type IA, een andere betreffende een groep kleine wijzigingen van type IA in de voorwaarden van een vergunning voor het in de handel brengen, en weer een andere betreffende een groep kleine wijzigingen van type IA in de voorwaarden van verscheidene vergunningen voor het in de handel brengen.

De kennisgeving moet de onderdelen bevatten die vermeld staan in bijlage IV bij de verordening inzake wijzigingen, en als volgt worden gepresenteerd, in overeenstemming met de passende koppen en nummering van „The rules governing medicinal products in the European Union”, deel 2B, Notice to applicants (hierna „EU-CTD” genoemd), of de indeling van deel 6B van de Notice to applicants (voor diergeneeskundige producten, indien de EU-CTD-indeling niet beschikbaar is):

—	begeleidende brief;

—

het ingevulde EU-formulier voor een wijzigingsaanvraag (gepubliceerd in de Notice to applicants), met daarin ook de bijzonderheden van de betrokken vergunning(en) voor het in de handel brengen, alsmede een beschrijving van alle ingediende wijzigingen, samen met de datum van hun tenuitvoerlegging, naargelang het geval. Indien een wijziging het gevolg is van of verband houdt met een andere wijziging, dient er een beschrijving van het verband tussen deze wijzigingen te worden bijgeleverd, in het daarvoor bestemde deel van het aanvraagformulier;

—

verwijzingen naar de wijzigingscode zoals bepaald in de bijlage bij deze richtsnoeren, waarbij wordt aangegeven dat aan alle voorwaarden en documentatievereisten is voldaan, of, indien van toepassing, verwijzing naar een classificatieaanbeveling, gepubliceerd in overeenstemming met artikel 5 van de verordening inzake wijzigingen, die voor de relevante aanvraag is gebruikt;

—	alle documentatie die in de bijlage bij deze richtsnoeren is gespecificeerd;

—

indien de wijzigingen van invloed zijn op de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering of de bijsluiter: de herziene productinformatie, in de juiste indeling, evenals de bijbehorende vertalingen. Als de kleine wijziging van type IA van invloed is op het algehele ontwerp en de leesbaarheid van de buitenste en primaire verpakking of de bijsluiter, moeten aan de referentielidstaat, de nationale bevoegde autoriteit of het Bureau modellen of monsters worden geleverd.

Voor wijzigingen in de wederzijdse erkenningsprocedure moet de referentielidstaat bovendien een lijst van verzendingsdata ontvangen met vermelding van het type IA-wijzigingsprocedurenummer, de data waarop de aanvragen zijn verstuurd naar elke betrokken lidstaat en een bevestiging dat de verschuldigde vergoedingen zijn betaald zoals voorgeschreven door de betrokken bevoegde instanties.

Voor wijzigingen in de louter nationale procedure bevestiging dat de verschuldigde vergoeding is betaald zoals vereist door de nationale bevoegde autoriteit.

Voor wijzigingen in de gecentraliseerde procedure moet de verschuldigde vergoeding voor kleine wijziging(en) van type IA, zoals bepaald in Verordening (EG) nr. 297/95 van de Raad (9), worden betaald volgens de financiële procedure van het Bureau.

Voor gegroepeerde kleine wijzigingen van type IA betreffende verschillende vergunningen voor het in de handel brengen van dezelfde houder overeenkomstig artikel 7 of artikel 13 quinquies van de verordening inzake wijzigingen, moet een gemeenschappelijke begeleidende brief en aanvraagformulier worden ingediend, samen met afzonderlijke ondersteunende documentatie en herziene productinformatie (indien van toepassing) voor elk betrokken geneesmiddel. Zo kunnen de relevante instanties zorg dragen voor de aanpassing van het dossier van elke vergunning die deel uitmaakt van de groep met de relevante gewijzigde of nieuwe informatie.

2.1.2. Beoordeling van wijzigingen van type IA voor de wederzijdse erkenningsprocedure

De referentielidstaat beoordeelt de kennisgeving van type IA binnen dertig dagen na ontvangst.

Uiterlijk op dag 30 stelt de referentielidstaat de vergunninghouder en de andere betrokken lidstaten op de hoogte van de uitkomst van de beoordeling. Indien het besluit tot verlening van de vergunning voor het in de handel brengen moet worden gewijzigd, passen alle betrokken lidstaten het besluit tot verlening van de vergunning voor het in de handel brengen aan, en wel binnen zes maanden na ontvangst van de uitkomst van de door de referentielidstaat verzonden beoordeling, op voorwaarde dat de nodige documenten voor de wijziging van de vergunning voor het in de handel brengen bij de betrokken lidstaten zijn ingediend.

Indien één of meer kleine wijzigingen van type IA in één kennisgeving zijn opgenomen, laat de referentielidstaat de houder van de vergunning weten welke wijziging(en) is (zijn) geaccepteerd of verworpen na de beoordeling. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen mag de verworpen wijziging(en) niet toepassen.

Hoewel kleine wijzigingen van type IA niet noodzakelijkerwijs onmiddellijk worden verworpen als de aanvraag niet alle benodigde documentatie bevat, mits de vergunninghouder op verzoek van de desbetreffende autoriteit onmiddellijk de ontbrekende documentatie verstrekt, moet worden benadrukt dat een kleine wijziging van type IA onder bepaalde omstandigheden kan worden verworpen en dat de vergunninghouder in dat geval de reeds begonnen toepassing van de wijzigingen onmiddellijk moet staken.

2.1.3. Beoordeling van wijzigingen van type IA voor de louter nationale procedure

De nationale bevoegde autoriteit beoordeelt de kennisgeving van type IA binnen dertig dagen na ontvangst.

Uiterlijk op dag 30 stelt de nationale bevoegde autoriteit de vergunninghouder op de hoogte van de uitkomst van de beoordeling. Indien het besluit tot verlening van de vergunning voor het in de handel brengen moet worden gewijzigd, past de nationale bevoegde autoriteit het besluit tot verlening van de vergunning voor het in de handel brengen aan, en wel binnen zes maanden na de datum waarop de vergunninghouder over de uitkomst van de beoordeling op de hoogte is gebracht, op voorwaarde dat de nodige documenten voor de wijziging van de vergunning voor het in de handel brengen bij de nationale bevoegde autoriteit zijn ingediend.

Indien één of meer kleine wijzigingen van type IA in één kennisgeving zijn opgenomen, laat de nationale bevoegde autoriteit de houder van de vergunning weten welke wijziging(en) is (zijn) geaccepteerd of verworpen na de beoordeling.

2.1.4. Beoordeling van wijzigingen van type IA voor de gecentraliseerde procedure

Het Bureau beoordeelt de kennisgeving van type IA binnen dertig dagen na ontvangst, zonder bemoeienis van de rapporteur voor het betrokken product die is aangesteld door het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik of het Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. Het Bureau stuurt de rapporteur wel een kopie van de type IA-kennisgeving.

Uiterlijk op dag 30 stelt het Bureau de vergunninghouder op de hoogte van de uitkomst van de beoordeling. Wanneer de uitkomst van de beoordeling gunstig is en het besluit van de Commissie tot verlening van de vergunning voor het in de handel brengen een wijziging vereist, zal het Bureau de Commissie op de hoogte brengen en de herziene documentatie overmaken. In dat geval zal de Commissie het besluit tot verlening van de vergunning voor het in de handel brengen uiterlijk na twaalf maanden aanpassen.

Indien één of meer kleine wijzigingen van type IA in één kennisgeving zijn opgenomen, laat het Bureau de houder van de vergunning duidelijk weten welke wijziging(en) is (zijn) geaccepteerd of verworpen na de beoordeling.

Hoewel kleine wijzigingen van type IA niet noodzakelijkerwijs onmiddellijk worden verworpen als de aanvraag niet alle benodigde documentatie bevat, mits de vergunninghouder op verzoek van het Bureau onmiddellijk de ontbrekende documentatie verstrekt, moet worden benadrukt dat een kleine wijziging van type IA onder bepaalde omstandigheden kan worden verworpen en dat de vergunninghouder in dat geval de reeds begonnen toepassing van de betrokken wijzigingen moet staken.

2.2. Kleine wijzigingen van type IB

Hier volgt een leidraad voor de toepassing van de artikelen 7, 9, 11, 13 ter, 13 quinquies, 13 sexies, 15, 17, 23 en 24 van de verordening inzake wijzigingen op kleine wijzigingen van type IB.

De verordening inzake wijzigingen en de bijlage bij deze richtsnoeren vermelden een lijst met wijzigingen die als kleine veranderingen van type IB worden beschouwd. Dergelijke kleine veranderingen moeten worden aangemeld voordat ze toegepast mogen worden. De vergunninghouder moet dertig dagen wachten om er zeker van te zijn dat de kennisgeving aanvaardbaar wordt geacht door de relevante instanties, alvorens de verandering ten uitvoer te leggen. („Meld, wacht en doe”-procedure).

2.2.1. Indiening van kennisgevingen van type IB

De vergunninghouder moet tegelijkertijd bij alle betrokken lidstaten, bij de nationale bevoegde autoriteit of bij het Bureau (naargelang het geval) een kennisgeving van kleine wijzigingen van type IB indienen.

Vergunninghouders kunnen de indiening van meerdere kleine wijzigingen van type IB groeperen of de indiening van een kleine wijziging van type IB met andere kleine wijzigingen voor dezelfde vergunning voor het in de handel brengen groeperen tot één kennisgeving, mits dit overeenkomt met een van de gevallen die in bijlage III bij de verordening inzake wijzigingen zijn vermeld of wanneer dit eerder is overeengekomen met de referentielidstaat, de nationale bevoegde autoriteit of het Bureau (naargelang het geval).

Daarnaast kunnen vergunninghouders voor geneesmiddelen die met een vergunning die via louter nationale procedures is verleend, meerdere kleine wijzigingen van type IB die van invloed zijn op verschillende vergunningen voor het in de handel brengen in één lidstaat, groeperen of één of meer kleine wijzigingen van type IB met andere kleine wijzigingen die van invloed zijn op verschillende vergunningen voor het in de handel brengen in één lidstaat, groeperen tot één kennisgeving, mits i) de wijzigingen identiek zijn voor alle betrokken vergunningen voor het in de handel brengen, ii) de wijzigingen tegelijkertijd worden ingediend bij de nationale bevoegde autoriteit en iii) de nationale bevoegde autoriteit eerder heeft ingestemd met die groepering.

Indien dezelfde kleine wijziging van type IB of dezelfde groep kleine wijzigingen zoals hierboven vermeld van invloed is op verscheidene vergunningen van dezelfde houder, mag deze houder ervoor kiezen deze wijzigingen in te dienen als een aanvraag voor werkverdeling (zie punt 3 over „werkverdeling”).

De kennisgeving moet de onderdelen bevatten die vermeld staan in bijlage IV bij de verordening inzake wijzigingen, en als volgt worden gepresenteerd, in overeenstemming met de passende koppen en nummering van de EU-CTD of de indeling in deel 6B van de Notice to applicants (voor diergeneeskundige producten, indien de EU-CTD-indeling niet beschikbaar is):

—	begeleidende brief;

—

het ingevulde EU-formulier voor een wijzigingsaanvraag (gepubliceerd in de Notice to applicants), met daarin ook de bijzonderheden van de betrokken vergunning(en) voor het in de handel brengen. Indien een wijziging het gevolg is van of verband houdt met een andere wijziging, dient er een beschrijving van het verband tussen deze wijzigingen te worden bijgeleverd, in het daarvoor bestemde deel van het aanvraagformulier. Indien een wijziging als ongeclassificeerd wordt beschouwd, behoort een uitvoerige motivering voor de indiening als een type IB-kennisgeving te worden bijgevoegd;

—

verwijzing naar de wijzigingscode zoals bepaald in de bijlage bij deze richtsnoeren, waarbij wordt aangegeven dat aan alle voorwaarden en documentatievereisten is voldaan, of, indien van toepassing, verwijzing naar een classificatieaanbeveling, gepubliceerd in overeenstemming met artikel 5 van de verordening inzake wijzigingen, die voor de relevante aanvraag is gebruikt;

—	relevante documentatie ter ondersteuning van de voorgestelde wijziging, waaronder documentatie die in de bijlage bij deze richtsnoeren is gespecificeerd;

—

voor wijzigingen waar de bevoegde instantie om verzoekt vanwege nieuwe ingediende gegevens, bv. ingevolge omstandigheden die na vergunning zijn opgetreden of in het kader van verplichtingen aangaande geneesmiddelenbewaking, dient een kopie van het verzoek bij de begeleidende brief te worden gevoegd;

—

indien de wijzigingen van invloed zijn op de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering of de bijsluiter: de herziene productinformatie, in de juiste indeling, evenals de bijbehorende vertalingen. Als de kleine wijziging van type IB van invloed is op het algehele ontwerp en de leesbaarheid van de buitenste en primaire verpakking of de bijsluiter, moeten aan de referentielidstaat, de nationale bevoegde autoriteit of het Bureau modellen of monsters worden geleverd.

Voor wijzigingen in de wederzijdse erkenningsprocedure moet de referentielidstaat bovendien een lijst van verzendingsdata ontvangen met vermelding van het type IB-wijzigingsprocedurenummer, de data waarop de aanvragen zijn verstuurd naar elke betrokken lidstaat en de bevestiging dat de verschuldigde vergoedingen zijn betaald zoals voorgeschreven door de betrokken bevoegde instanties.

Voor wijzigingen in de louter nationale procedure bevestiging dat de verschuldigde vergoeding is betaald zoals vereist door de nationale bevoegde autoriteit.

Voor wijzigingen in de gecentraliseerde procedure moet de verschuldigde vergoeding voor de kleine wijziging(en) van type IB, zoals bepaald in Verordening (EG) nr. 297/95, worden betaald volgens de financiële procedures van het Bureau.

2.2.2. Beoordeling van wijzigingen van type IB voor de wederzijdse erkenningsprocedure

Na ontvangst van een type IB-kennisgeving, wordt de kennisgeving als volgt behandeld.

De referentielidstaat controleert binnen zeven kalenderdagen of de voorgestelde verandering als een kleine wijziging van type IB kan worden beschouwd en of de kennisgeving deugdelijk en volledig is („validering”) voordat de beoordelingsprocedure een aanvang neemt.

Indien de voorgestelde wijziging niet wordt beschouwd als een kleine wijziging van type IB ingevolge de bijlage bij deze richtsnoeren of niet is geclassificeerd als een kleine wijziging van type IB in een aanbeveling ingevolge artikel 5 van de verordening inzake wijzigingen en de referentielidstaat van mening is dat zij een significante invloed kan hebben op de kwaliteit, veiligheid of werkzaamheid van het geneesmiddel, zal de referentielidstaat de andere betrokken lidstaten en de houder van de vergunning voor het in de handel brengen onmiddellijk op de hoogte stellen.

Als de andere betrokken lidstaten in de volgende zeven kalenderdagen niet laten weten dat zij niet akkoord gaan, wordt de vergunninghouder verzocht zijn aanvraag te herzien en in te vullen in overeenstemming met de eisen voor een aanvraag van een ingrijpende wijziging van type II. Na ontvangst van de geldige herziene wijzigingsaanvraag, wordt een beoordelingsprocedure voor type II in gang gezet (zie punt 2.3.2).

Als de andere betrokken lidstaten het oneens zijn met de referentielidstaat, zal de referentielidstaat de uiteindelijke beslissing nemen over de classificatie van de voorgestelde wijziging, na de ontvangen opmerkingen in overweging te hebben genomen.

Wanneer de referentielidstaat van mening is dat de voorgestelde wijziging kan worden beschouwd als een kleine wijziging van type IB, wordt de vergunninghouder op de hoogte gesteld van de uitkomst van de validering en van de begindatum van de procedure.

Binnen dertig dagen na bevestiging van ontvangst van een geldige kennisgeving zal de referentielidstaat de vergunninghouder van de uitkomst van de procedure op de hoogte stellen. Als de referentielidstaat de vergunninghouder binnen dertig dagen na bevestiging van ontvangst van een geldige kennisgeving nog geen advies heeft gestuurd, wordt de kennisgeving aanvaardbaar geacht.

In geval van een ongunstige uitkomst kan de vergunninghouder de kennisgeving binnen dertig dagen wijzigen om naar behoren rekening te houden met de redenen voor het verwerpen van de wijziging. Indien de vergunninghouder niet binnen dertig dagen voldoet aan het verzoek om de kennisgeving te wijzigen, wordt deze door alle betrokken lidstaten als verworpen beschouwd.

Binnen dertig dagen na ontvangst van de gewijzigde kennisgeving stelt de referentielidstaat de vergunninghouder op de hoogte van de definitieve aanvaarding of verwerping (met opgave van redenen in het geval van een ongunstige uitkomst) van de wijziging(en). De andere betrokken lidstaten worden hiervan op de hoogte gesteld.

Indien in een kennisgeving een groep kleine wijzigingen is opgenomen, stelt de referentielidstaat de vergunninghouder en de andere betrokken lidstaten ervan op de hoogte welke wijziging(en) ingevolge de beoordeling is (zijn) aanvaard of verworpen.

Binnen zes maanden na afronding van de procedure door de referentielidstaat passen de relevante instanties de vergunning voor het in de handel brengen indien nodig aan, op voorwaarde dat de nodige documenten voor de wijziging van de vergunning voor het in de handel brengen bij de betrokken lidstaten zijn ingediend. De aanvaarde kleine wijzigingen van type IB kunnen ten uitvoer worden gelegd zonder de aanpassing van de vergunning te hoeven afwachten.

2.2.3. Beoordeling van wijzigingen van type IB voor de louter nationale procedure

Na ontvangst van een type IB-kennisgeving, wordt de kennisgeving als volgt behandeld.

De nationale bevoegde autoriteit controleert of de voorgestelde verandering als een kleine wijziging van type IB kan worden beschouwd en of de kennisgeving deugdelijk en volledig is („validering”) voordat de beoordelingsprocedure een aanvang neemt.

Indien de voorgestelde wijziging niet wordt beschouwd als een kleine wijziging van type IB ingevolge de bijlage bij deze richtsnoeren of niet is geclassificeerd als een kleine wijziging van type IB in een aanbeveling ingevolge artikel 5 van de verordening inzake wijzigingen en de nationale bevoegde autoriteit van mening is dat zij een significante invloed kan hebben op de kwaliteit, veiligheid of werkzaamheid van het geneesmiddel, zal de vergunninghouder worden verzocht zijn aanvraag te herzien en in te vullen in overeenstemming met de eisen voor de aanvraag van een ingrijpende wijziging van type II. Na ontvangst van de geldige wijzigingsaanvraag, wordt een beoordelingsprocedure voor type II in gang gezet (zie punt 2.3.4).

Wanneer de nationale bevoegde autoriteit van mening is dat de voorgestelde wijziging kan worden beschouwd als een kleine wijziging van type IB, wordt de vergunninghouder op de hoogte gesteld van de uitkomst van de validering en van de begindatum van de procedure.

Binnen dertig dagen na bevestiging van ontvangst van een geldige kennisgeving zal de nationale bevoegde autoriteit de vergunninghouder van de uitkomst van de procedure op de hoogte stellen. Als de nationale bevoegde autoriteit de vergunninghouder binnen dertig dagen na bevestiging van ontvangst van een geldige kennisgeving nog geen advies heeft gestuurd, wordt de kennisgeving aanvaardbaar geacht.

Binnen dertig dagen na ontvangst van de gewijzigde kennisgeving stelt de nationale bevoegde autoriteit de vergunninghouder op de hoogte van de definitieve aanvaarding of verwerping (met opgave van redenen in het geval van een ongunstige uitkomst) van de wijziging(en).

Indien in een kennisgeving een groep kleine wijzigingen is opgenomen, laat de nationale bevoegde autoriteit de vergunninghouder weten welke wijziging(en) ingevolge de beoordeling is (zijn) aanvaard of verworpen.

Binnen zes maanden na afronding van de procedure past de nationale bevoegde autoriteit de vergunning voor het in de handel brengen indien nodig aan, op voorwaarde dat de nodige documenten voor de wijziging van de vergunning voor het in de handel brengen bij de nationale bevoegde autoriteit zijn ingediend. De aanvaarde kleine wijzigingen van type IB kunnen ten uitvoer worden gelegd zonder de aanpassing van de vergunning te hoeven afwachten.

2.2.4. Beoordelingen van wijzigingen van type IB voor de gecentraliseerde procedure

Na ontvangst van een kennisgeving van type IB, behandelt het Bureau de kennisgeving als volgt.

Het Bureau controleert binnen zeven kalenderdagen of de voorgestelde verandering kan worden beschouwd als een kleine wijziging van type IB en of de kennisgeving deugdelijk en volledig is („validering”) voordat de beoordelingsprocedure een aanvang neemt.

Indien de voorgestelde wijziging niet wordt beschouwd als een kleine wijziging van type IB ingevolge de bijlage bij deze richtsnoeren of niet is geclassificeerd als een kleine wijziging van type IB in een aanbeveling ingevolge artikel 5 van de verordening inzake wijzigingen en het Bureau van mening is dat zij een significante invloed kan hebben op de kwaliteit, veiligheid of werkzaamheid van het geneesmiddel, zal de vergunninghouder worden verzocht zijn aanvraag te herzien en in te vullen in overeenstemming met de eisen voor de aanvraag van een ingrijpende wijziging van type II. Na ontvangst van de geldige herziene wijzigingsaanvraag, wordt een beoordelingsprocedure voor type II in gang gezet (zie punt 2.3.6).

Wanneer het Bureau van mening is dat de voorgestelde wijziging kan worden beschouwd als een kleine wijziging van type IB, wordt de vergunninghouder op de hoogte gesteld van de uitkomst van de validering en van de begindatum van de procedure.

De rapporteur wordt betrokken bij de beoordeling van de kennisgeving van type IB.

Binnen dertig dagen na bevestiging van ontvangst van een geldige kennisgeving zal het Bureau de vergunninghouder van de uitkomst van de procedure op de hoogte stellen. Als het Bureau de vergunninghouder zijn advies niet binnen dertig dagen na bevestiging van ontvangst van een geldige kennisgeving heeft toegestuurd, wordt de kennisgeving aanvaardbaar geacht.

In geval van een ongunstige uitkomst kan de vergunninghouder de kennisgeving binnen dertig dagen wijzigen om naar behoren rekening te houden met de redenen voor het verwerpen van de wijziging. Indien de vergunninghouder niet binnen dertig dagen aan het verzoek voldoet om de kennisgeving te wijzigen, wordt deze verworpen.

Binnen dertig dagen na ontvangst van de gewijzigde kennisgeving stelt het Bureau de vergunninghouder op de hoogte van de definitieve aanvaarding of verwerping (met opgave van redenen in het geval van een ongunstige uitkomst) van de wijziging(en).

Indien in een kennisgeving een groep kleine wijzigingen is opgenomen, laat het Bureau de vergunninghouder duidelijk weten welke wijziging(en) ingevolge de beoordeling is (zijn) aanvaard of verworpen.

Wanneer de mening van het Bureau positief is en de wijziging(en) van invloed is (zijn) op het besluit van de Commissie tot verlening van de vergunning voor het in de handel brengen, zal het Bureau de Commissie daarvan op de hoogte brengen en de desbetreffende documentatie overmaken. Indien nodig zal de Commissie de vergunning voor het in de handel brengen uiterlijk na twaalf maanden aanpassen. De kleine wijziging(en) van type IB die is (zijn) aanvaard, kan (kunnen) echter ten uitvoer worden gelegd zonder dat hoeft te worden gewacht op de aanpassing van het besluit van de Commissie tot verlening van de vergunning voor het in de handel brengen en de overeengekomen verandering(en) wordt (worden) opgenomen in de bijlagen van een daaropvolgende regelgevingsprocedure.

2.3. Ingrijpende wijzigingen van type II

Hier volgt een leidraad voor de toepassing van de artikelen 7, 10, 11, 13, 13 quater, 13 quinquies, 13 sexies, 16, 17, 23 en 24 van de verordening inzake wijzigingen op ingrijpende wijzigingen van type II.

De verordening inzake wijzigingen en de bijlage bij deze richtsnoeren vermelden een lijst met veranderingen die als ingrijpende wijzigingen van type II worden beschouwd. Dergelijke ingrijpende veranderingen moeten door de betrokken bevoegde autoriteit worden goedgekeurd voordat ze mogen worden toegepast.

2.3.1. Indiening van type II-aanvragen

De vergunninghouder moet tegelijkertijd bij alle betrokken lidstaten, bij de nationale bevoegde autoriteit of bij het Bureau (naargelang het geval) een kennisgeving van ingrijpende wijzigingen van type II indienen.

Vergunninghouders kunnen de indiening van meerdere ingrijpende wijzigingen van type II groeperen of de indiening van één of meer ingrijpende wijzigingen van type II met andere kleine wijzigingen voor dezelfde vergunning voor het in de handel brengen groeperen tot één kennisgeving, mits dit overeenkomt met een van de gevallen die in bijlage III bij de verordening inzake wijzigingen zijn vermeld of wanneer dit eerder is overeengekomen met de referentielidstaat, de nationale bevoegde autoriteit of het Bureau (naargelang het geval).

Daarnaast kunnen vergunninghouders voor geneesmiddelen die met een vergunning die via louter nationale procedures is verleend meerdere ingrijpende wijzigingen van type II die van invloed zijn op verschillende vergunningen voor het in de handel brengen in één lidstaat groeperen of één of meer ingrijpende wijzigingen van type II met andere kleine wijzigingen die van invloed zijn op verschillende vergunningen voor het in de handel brengen in één lidstaat groeperen tot één kennisgeving, mits i) de wijzigingen identiek zijn voor alle betrokken vergunningen voor het in de handel brengen, ii) de wijzigingen tegelijkertijd worden ingediend bij de nationale bevoegde autoriteit en iii) de nationale bevoegde autoriteit eerder heeft ingestemd met die groepering.

Indien dezelfde ingrijpende wijziging van type II of dezelfde groep wijzigingen (zoals hierboven vermeld) van invloed is op verscheidene vergunningen van dezelfde houder, mag deze houder ervoor kiezen deze wijzigingen in te dienen als een aanvraag voor werkverdeling (zie punt 3 over „werkverdeling”).

De aanvraag moet de onderdelen bevatten die vermeld staan in bijlage IV bij de verordening inzake wijzigingen, en als volgt worden gepresenteerd, in overeenstemming met de passende koppen en nummering van de EU-CTD of de indeling in deel 6B van de Notice to applicants (voor diergeneeskundige producten, indien de EU-CTD-indeling niet beschikbaar is):

—	begeleidende brief;

—

het ingevulde EU-formulier voor een wijzigingsaanvraag (gepubliceerd in de Notice to applicants), met daarin ook de bijzonderheden van de betrokken vergunning(en) voor het in de handel brengen. Indien een wijziging het gevolg is van of verband houdt met een andere wijziging, dient er een beschrijving van het verband tussen deze wijzigingen te worden bijgeleverd, in het daarvoor bestemde deel van het aanvraagformulier;

—

—	relevante documentatie ter ondersteuning van de voorgestelde wijziging(en);

—

een actualisering van of een addendum bij kwaliteitssamenvattingen, niet-klinische en klinische overzichten (of deskundigenverslagen inzake diergeneeskundige producten), indien relevant. Wanneer niet-klinische of klinische onderzoeksverslagen worden ingediend, moeten de samenvattingen hiervan worden opgenomen in module 2, zelfs als het er maar één is;

—

wanneer de wijzigingen van invloed zijn op de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering of de bijsluiter, wordt de gewijzigde productinformatie in de passende indeling gepresenteerd, evenals de bijbehorende vertalingen. Als de ingrijpende wijziging van type II van invloed is op het algehele ontwerp en de leesbaarheid van de buitenste en primaire verpakking of de bijsluiter, moeten aan de referentielidstaat, de nationale bevoegde autoriteit of het Bureau modellen of monsters worden geleverd.

Voor wijzigingen in de wederzijdse erkenningsprocedure moet de referentielidstaat bovendien een lijst van verzendingsdata ontvangen met vermelding van het type II-wijzigingsprocedurenummer, de data waarop de aanvragen zijn verstuurd naar elke betrokken lidstaat en de bevestiging dat de verschuldigde vergoedingen zijn betaald zoals voorgeschreven door de betrokken bevoegde instanties.

Voor wijzigingen in de louter nationale procedure bevestiging dat de verschuldigde vergoeding is betaald zoals vereist door de nationale bevoegde autoriteit.

Voor wijzigingen in de gecentraliseerde procedure moet de verschuldigde vergoeding voor de wijziging(en) van type II, zoals bepaald in Verordening (EG) nr. 297/95, worden betaald volgens de financiële procedures van het Bureau.

2.3.2. Beoordeling van type II-wijzigingen voor de wederzijdse erkenningsprocedure

Na ontvangst van een type II-kennisgeving, behandelt de referentielidstaat de kennisgeving als volgt.

Als de aanvraag tegelijkertijd bij alle betrokken lidstaten is ingediend en alle in punt 2.3.1 vermelde onderdelen bevat, bevestigt de referentielidstaat de ontvangst van een geldige aanvraag van een ingrijpende wijziging van type II. De procedure begint op de datum van bevestiging van ontvangst van een geldige kennisgeving door de referentielidstaat. Bij de aanvang van de procedure worden de vergunninghouder en de andere betrokken lidstaten op de hoogte gesteld van het tijdpad.

Voor ingrijpende wijzigingen van type II geldt als algemene regel dat het tijdpad voor de beoordeling zestig dagen beslaat. De referentielidstaat kan deze periode verkorten als het om een urgente zaak gaat, in het bijzonder wanneer de veiligheid in het geding is, of tot negentig dagen verlengen voor wijzigingen die zijn opgenomen in deel 1 van bijlage V of voor de groepering van wijzigingen in overeenstemming met artikel 7, lid 2, onder c), van de verordening inzake wijzigingen. Voor de in deel 2 van bijlage V bij de verordening inzake wijzigingen bedoelde wijzigingen van diergeneeskundige producten geldt een tijdpad van negentig dagen.

De referentielidstaat stelt een ontwerpbeoordelingsverslag en een besluit betreffende de aanvraag op overeenkomstig het opgegeven tijdpad en stuurt deze naar de andere betrokken lidstaten voor opmerkingen, alsmede naar de vergunninghouder, ter informatie. Binnen de termijn die in het tijdpad wordt opgegeven, moeten de andere betrokken lidstaten de referentielidstaat hun opmerkingen sturen.

Tijdens de beoordelingsperiode kan de referentielidstaat de houder van de vergunning voor het in de handel brengen om aanvullende informatie verzoeken. Het verzoek om aanvullende informatie moet naar de vergunninghouder worden gestuurd, met vermelding van een tijdpad met de datum waarop de vergunninghouder de verlangde gegevens moet indienen en, indien van toepassing, de verlengde beoordelingsperiode. Als algemene regel bedraagt de schorsingsperiode een maand. Voor een langere opschorting moet de vergunninghouder een gemotiveerd verzoek sturen naar de referentielidstaat.

De procedure wordt opgeschort totdat de aanvullende informatie is ontvangen. De beoordeling van de reacties kan dertig of zestig dagen in beslag nemen, afhankelijk van de complexiteit en de hoeveelheid van de gegevens die van de vergunninghouder worden verlangd.

Na ontvangst van het antwoord van de vergunninghouder voltooit de referentielidstaat het ontwerpbeoordelingsverslag en het besluit betreffende de aanvraag en stuurt hij deze naar de andere betrokken lidstaten voor opmerkingen, alsmede naar de vergunninghouder, ter informatie.

2.3.3. Uitkomst van de beoordeling van type II-wijzigingen voor de wederzijdse erkenningsprocedure

Aan het einde van de beoordelingsperiode voltooit de referentielidstaat het beoordelingsverslag en het besluit over de aanvraag, en stuurt hij deze naar de andere betrokken lidstaten.

Binnen dertig dagen na ontvangst van het beoordelingsverslag en het besluit erkennen de andere betrokken lidstaten het besluit en brengen de referentielidstaat hiervan in kennis, tenzij een van de andere betrokken lidstaten een mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid ontdekt, of in het geval van diergeneeskundige producten een mogelijk ernstig risico voor de gezondheid van mens en dier of voor het milieu, waardoor het besluit van de referentielidstaat niet kan worden erkend. De lidstaat die dergelijk ernstig risico binnen dertig dagen na ontvangst van het beoordelingsverslag en het besluit van de referentielidstaat ontdekt, moet de referentielidstaat hiervan in kennis stellen en een uitvoerige motivering van zijn standpunt geven.

De referentielidstaat legt de aanvraag vervolgens voor aan de bijbehorende coördinatiegroep voor de toepassing van artikel 33, leden 3, 4 en 5, van Richtlijn 2001/82/EG of artikel 29, leden 3, 4 en 5, van Richtlijn 2001/83/EG ter beoordeling van het geschilpunt en stelt de vergunninghouder en de andere betrokken lidstaten hiervan op de hoogte. De vergunninghouder heeft niet het recht om de aanzet te geven tot dergelijke verwijzing.

Wanneer een aanvraag betreffende een groepering van wijzigingen met ten minste een type II-wijziging aan de coördinatiegroep wordt voorgelegd, wordt het besluit over de wijzigingen die niet zijn doorverwezen, opgeschort totdat de doorverwijzingsprocedure afgesloten is (met, waar van toepassing, de doorverwijzing naar het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik krachtens de artikelen 32 tot en met 34 van Richtlijn 2001/83/EG of het Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundige gebruik krachtens de artikelen 36 tot en met 38 van Richtlijn 2001/82/EG). Alleen de betrokken wijziging(en) in verband waarmee een mogelijk ernstig risico voor de gezondheid van mens of dier of voor het milieu is ontdekt, en niet de hele groep, wordt (worden) besproken door de coördinatiegroep en, uiteindelijk, door het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik of het Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.

De referentielidstaat stelt de andere betrokken lidstaten en de vergunninghouder op de hoogte van de goedkeuring of verwerping (met opgave van redenen in het geval van een ongunstige uitkomst) van de wijziging(en). Indien verscheidene wijzigingen van type II of een groep wijzigingen van type II met andere kleine wijzigingen in één kennisgeving zijn ingediend, stelt de referentielidstaat de aanvrager en de andere betrokken lidstaten ervan op de hoogte welke wijziging(en) is (zijn) aanvaard of verworpen. De vergunninghouder kan tijdens de procedure afzonderlijke wijzigingen uit de gegroepeerde aanvraag intrekken (voordat de beoordeling van de referentielidstaat is afgerond).

Na de bekendmaking van een gunstig besluit betreffende wijzigingen met veranderingen in de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering of de bijsluiter, dient de vergunninghouder binnen zeven dagen bij alle betrokken lidstaten vertalingen van de teksten met productinformatie in.

Na goedkeuring van de wijziging(en) passen de nationale bevoegde autoriteiten van de betrokken lidstaten binnen twee maanden de vergunning voor het in de handel brengen indien nodig aan opdat deze wijzigingen daarin tot uiting komen, op voorwaarde dat de nodige documenten voor de wijziging van de vergunning voor het in de handel brengen bij de betrokken lidstaten zijn ingediend.

De aanvaarde ingrijpende wijziging(en) van type II kan (kunnen) dertig dagen nadat de vergunninghouder door de referentielidstaat op de hoogte is gesteld van de aanvaarding van de wijziging(en), ten uitvoer worden gelegd, mits de noodzakelijke documenten om de vergunning te wijzigen bij de betrokken lidstaat zijn ingediend. In de gevallen waarin de aanvraag is doorverwezen, mag/mogen de wijziging(en) niet ten uitvoer worden gelegd totdat er tijdens de doorverwijzingsprocedure toe is besloten de wijziging(en) te aanvaarden. De wijzigingen in de groep die niet zijn doorverwezen, mogen echter ten uitvoer worden gelegd indien dit door de referentielidstaat zo is aangegeven.

Wijzigingen die verband houden met de veiligheid moeten binnen een door de referentielidstaat en de houder van de vergunning overeengekomen termijn ten uitvoer worden gelegd.

2.3.4. Beoordeling van type II-wijzigingen voor de louter nationale procedure

Na ontvangst van een type II-aanvraag, behandelt de nationale bevoegde autoriteit de aanvraag als volgt.

Als de aanvraag de in punt 2.3.1 vermelde onderdelen bevat, bevestigt de referentielidstaat de ontvangst van een geldige aanvraag van een ingrijpende wijziging van type II. De procedure begint op de datum van bevestiging van ontvangst van een geldige kennisgeving. De vergunninghouder wordt bij de aanvang van de procedure op de hoogte gesteld van het tijdpad.

Voor ingrijpende wijzigingen van type II geldt als algemene regel dat het tijdpad voor de beoordeling zestig dagen beslaat. De nationale bevoegde autoriteit kan deze periode verkorten als het om een urgente zaak gaat, in het bijzonder wanneer de veiligheid in het geding is, of tot negentig dagen verlengen voor wijzigingen die zijn opgenomen in deel 1 van bijlage V of voor de groepering van wijzigingen in overeenstemming met artikel 13 quinquies, lid 2, onder c), van de verordening inzake wijzigingen. Voor de in deel 2 van bijlage V bij de verordening inzake wijzigingen bedoelde wijzigingen van diergeneeskundige producten geldt een tijdpad van negentig dagen.

Tijdens de beoordelingsperiode kan de nationale bevoegde autoriteit de vergunninghouder om aanvullende informatie verzoeken. Het verzoek om aanvullende informatie moet naar de vergunninghouder worden gestuurd, met vermelding van een tijdpad met de datum waarop de vergunninghouder de verlangde gegevens moet indienen en, indien van toepassing, de verlengde beoordelingsperiode.

De beoordeling van de reacties kan dertig of zestig dagen in beslag nemen, afhankelijk van de complexiteit en de hoeveelheid van de gegevens die van de vergunninghouder worden verlangd.

2.3.5. Uitkomst van de beoordeling van type II-wijzigingen voor de louter nationale procedure

Aan het einde van de beoordelingsperiode voltooit de nationale bevoegde autoriteit de beoordeling, met inbegrip van het besluit over de aanvraag, en stelt de vergunninghouder op de hoogte van de goedkeuring of verwerping (met opgave van redenen in het geval van een ongunstige uitkomst) van de wijziging(en).

Indien verscheidene wijzigingen van type II of een groep wijzigingen van type II met andere kleine wijzigingen in één kennisgeving zijn ingediend, stelt de nationale bevoegde autoriteit de vergunninghouder ervan op de hoogte welke wijziging(en) is (zijn) aanvaard of verworpen. De vergunninghouder kan tijdens de procedure afzonderlijke wijzigingen uit de gegroepeerde aanvraag intrekken (voordat de beoordeling door de nationale bevoegde autoriteit is afgerond).

Na goedkeuring van de wijziging(en) passen de nationale bevoegde autoriteiten binnen twee maanden de vergunning(en) voor het in de handel brengen indien nodig aan opdat deze wijzigingen daarin tot uiting komen, op voorwaarde dat de nodige documenten voor de wijziging van de vergunning voor het in de handel brengen bij de nationale betrokken autoriteit zijn ingediend.

De aanvaarde ingrijpende wijziging(en) van type II kan (kunnen) ten uitvoer worden gelegd nadat de vergunninghouder door de nationale bevoegde autoriteit op de hoogte is gesteld van de aanvaarding van de wijziging(en), mits de noodzakelijke documenten om de vergunning te wijzigen zijn ingediend.

Wijzigingen die verband houden met de veiligheid moeten binnen een door de nationale bevoegde autoriteit en de vergunninghouder overeengekomen termijn ten uitvoer worden gelegd.

2.3.6. Wijzigingen van type II voor de gecentraliseerde procedure

Na ontvangst van een type II-aanvraag, behandelt het Bureau de aanvraag als volgt.

Als de bij het Bureau ingediende aanvraag de in punt 2.3.1 vermelde onderdelen bevat, bevestigt het Bureau de ontvangst van een geldige aanvraag van een ingrijpende wijziging van type II. Het Bureau begint de procedure op de datum van bevestiging van ontvangst van een geldige kennisgeving. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen wordt bij de aanvang van de procedure op de hoogte gesteld van het tijdpad.

Voor ingrijpende wijzigingen van type II geldt als algemene regel dat het tijdpad voor de beoordeling zestig dagen beslaat. Het Bureau kan deze periode verkorten als het om een urgente zaak gaat, in het bijzonder wanneer de veiligheid in het geding is, of tot negentig dagen verlengen voor wijzigingen die zijn opgenomen in deel 1 van bijlage V of voor de groepering van wijzigingen in overeenstemming met artikel 7, lid 2, onder c), van de verordening inzake wijzigingen. Voor de in deel 2 van bijlage V bij de verordening inzake wijzigingen bedoelde wijzigingen van diergeneeskundige producten geldt een tijdpad van negentig dagen.

Tijdens de beoordelingsperiode kan het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik of het Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik om aanvullende informatie verzoeken. Het verzoek om aanvullende informatie of volgend verzoek moet naar de vergunninghouder worden gestuurd, met vermelding van een tijdpad met de datum waarop de vergunninghouder de verlangde gegevens moet indienen en, indien van toepassing, de verlengde beoordelingsperiode.

De procedure wordt opgeschort totdat de aanvullende informatie is ontvangen. Als algemene regel bedraagt de schorsingsperiode een maand. Voor een langere opschorting moet de vergunninghouder een gemotiveerd verzoek sturen naar het Bureau, om goedkeuring van het desbetreffende Comité te verkrijgen. Voor elk volgend verzoek om aanvullende informatie geldt in het algemeen nog een procedurele schorsingsperiode van maximaal een maand; indien gemotiveerd, kunnen maximaal twee maanden worden toegevoegd.

De beoordeling van de reacties door het Comité kan dertig of zestig dagen in beslag nemen, afhankelijk van de complexiteit en de hoeveelheid van de gegevens die van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen worden verlangd.

Op verzoek van het Comité of van de vergunninghouder kan er, zo nodig, mondeling uitleg worden verschaft aan het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik of het Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.

2.3.7. Uitkomst van de beoordeling van type II-wijzigingen in de gecentraliseerde procedure

Na aanneming van het advies van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik of van het Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, laat het Bureau de houder van de vergunning voor het in de handel brengen binnen vijftien dagen weten of het advies gunstig dan wel ongunstig is (en de redenen voor een ongunstige uitkomst).

Indien in een aanvraag meer dan één wijziging van type II of een groep wijzigingen van type II en andere kleine wijzigingen zijn opgenomen, brengt het Bureau een advies uit dat de definitieve uitkomst van de procedure weergeeft. Een dergelijk advies vermeldt ook wijzigingen die niet aanvaardbaar worden geacht. De vergunninghouder kan tijdens de procedure afzonderlijke wijzigingen uit de gegroepeerde aanvraag intrekken (voordat het advies van het Bureau is afgerond).

De bezwaarprocedure zoals beschreven in artikel 9, lid 2, en artikel 34, lid 2, van Verordening (EG) nr. 726/2004 is ook van toepassing op de adviezen die zijn aangenomen voor aanvragen voor ingrijpende wijzigingen van type II.

Wanneer het definitieve advies van het Bureau positief is en de wijziging(en) van invloed is (zijn) op het besluit van de Commissie tot verlening van de vergunning voor het in de handel brengen, zal het Bureau de Commissie zijn advies toesturen, samen met de motivatie van zijn advies en de nodige documenten om de vergunning voor het in de handel brengen te wijzigen.

Na ontvangst van het definitieve advies en de desbetreffende informatie, zal de Commissie, waar nodig, de vergunning voor het in de handel brengen binnen twee maanden wijzigen in de volgende gevallen:

i)	wijzigingen in verband met de toevoeging van een nieuwe therapeutische indicatie of de wijziging van een bestaande therapeutische indicatie;

ii)	wijzigingen in verband met de toevoeging van een nieuwe contra-indicatie;

iii)	wijzigingen in verband met een verandering in de dosering;

iv)	wijzigingen in verband met de toevoeging van een niet voor de productie van levensmiddelen gebruikte soort waarvoor het geneesmiddel bedoeld is of aanpassing van een bestaande soort voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik;

v)	wijzigingen in verband met de vervanging of toevoeging van een serotype, stam, antigeen of combinatie van serotypen, stammen of antigenen voor een diergeneeskundig vaccin;

vi)	wijzigingen in verband met veranderingen in de werkzame stof van een seizoensgebonden, prepandemisch of pandemisch vaccin tegen griep bij de mens;

vii)	wijzigingen in verband met veranderingen in de wachttijd na toediening van een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik;

viii)

andere wijzigingen van type II die bedoeld zijn om veranderingen in het besluit tot verlening van de vergunning voor het in de handel brengen aan te brengen vanwege een aanzienlijk risico voor de volksgezondheid of, in het geval van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, een aanzienlijk risico voor de diergezondheid of het milieu.

In het geval van andere wijzigingen zal de Commissie, zo nodig, het besluit tot verlening van de vergunning voor het in de handel brengen uiterlijk na twaalf maanden wijzigen.

De goedgekeurde ingrijpende wijziging(en) van type II waarvoor binnen twee maanden een wijziging van het besluit van de Commissie tot verlening van de vergunning voor het in de handel brengen vereist is, mag (mogen) pas ten uitvoer worden gelegd wanneer de Commissie de vergunninghouder hiervan in kennis heeft gesteld. Indien de wijziging van het besluit tot verlening van de vergunning voor het in de handel brengen niet binnen twee maanden vereist is, of indien de goedgekeurde wijziging(en) niet van invloed is (zijn) op de voorwaarden van het besluit van de Commissie tot verlening van de vergunning voor het in de handel brengen, mag (mogen) de wijziging(en) ten uitvoer worden gelegd zodra het Bureau de vergunninghouder heeft laten weten dat zijn advies gunstig is.

Wijzigingen die verband houden met de veiligheid moeten binnen een door de houder en de Commissie overeengekomen termijn ten uitvoer worden gelegd.

2.4. Uitbreidingen

Bijlage I bij de verordening inzake wijzigingen bevat een lijst van veranderingen die als uitbreidingen moeten worden beschouwd. Zoals is vastgesteld in artikel 19 van de verordening inzake wijzigingen, worden zulke aanvragen beoordeeld volgens dezelfde procedure als is toegepast voor de verlening van de oorspronkelijke vergunning voor het in de handel brengen waarop zij betrekking hebben. De uitbreiding wordt hetzij toegekend door een nieuwe vergunning te verlenen, hetzij door de uitbreiding in de oorspronkelijke vergunning op te nemen.

2.4.1. Indiening van uitbreidingsaanvragen

Uitbreidingsaanvragen moeten bij alle betrokken lidstaten, bij de nationale bevoegde autoriteit of bij het Bureau worden ingediend (naargelang het geval).

Vergunninghouders kunnen de indiening van meerdere uitbreidingen groeperen of de indiening van één of meer uitbreidingen met één of meer andere wijzigingen voor dezelfde vergunning voor het in de handel brengen groeperen tot één kennisgeving, mits dit overeenkomt met een van de gevallen die in bijlage III bij de verordening inzake wijzigingen zijn vermeld of wanneer dit eerder is overeengekomen met de referentielidstaat, de nationale bevoegde autoriteit of het Bureau (naargelang het geval). De verordening inzake wijzigingen voorziet echter niet in werkdeling van uitbreidingsaanvragen.

De aanvraag moet als volgt worden gepresenteerd, in overeenstemming met de passende koppen en nummering van de EU-CTD-indeling of de indeling van deel 6B van de Notice to applicants (voor diergeneeskundige producten, indien de EU-CTD-indeling niet beschikbaar is):

—	begeleidende brief;

—	het ingevulde EU-formulier voor een wijzigingsaanvraag (gepubliceerd in de Notice to applicants);

—	ondersteunende gegevens met betrekking tot de voorgestelde uitbreiding. Enig advies over relevante aanvullende studies die nodig zijn voor uitbreidingsaanvragen is te vinden in aanhangsel IV van hoofdstuk 1 van deel 2A of 6A van de Notice to applicants;

—	een volledige module 1 (deel 1 van diergeneeskundige geneesmiddelen) dient te worden bijgeleverd, met motiveringen voor de afwezigheid van gegevens of documenten, opgenomen in de relevante delen van module 1 of deel 1;

—

—	indien de uitbreiding van invloed is op de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering of de bijsluiter: de herziene productinformatie, in de juiste indeling.

Voor uitbreidingsaanvragen in de wederzijdse erkenningsprocedure moet de referentielidstaat bovendien een lijst van verzendingsdata ontvangen met aanduiding van het procedurenummer, de data waarop de aanvragen naar elke betrokken lidstaat zijn gestuurd en de bevestiging dat de verschuldigde vergoedingen zijn betaald, zoals voorgeschreven door de nationale bevoegde autoriteiten.

Voor uitbreidingsaanvragen in de louter nationale procedure bevestiging dat de verschuldigde vergoeding is betaald zoals vereist door de nationale bevoegde autoriteit.

Voor uitbreidingsaanvragen in de gecentraliseerde procedure moet de verschuldigde vergoeding voor de uitbreiding(en), zoals is voorzien in Verordening (EG) nr. 297/95, worden betaald volgens de financiële procedures van het Bureau.

2.4.2. Uitbreidingsbeoordeling voor de nationale procedure

Na ontvangst van een uitbreidingsaanvraag voor de wederzijdse erkenningsprocedure of de louter nationale procedure wordt deze aanvraag behandeld als een oorspronkelijke aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen overeenkomstig Richtlijn 2001/82/EG of Richtlijn 2001/83/EG.

2.4.3. Uitbreidingsbeoordeling voor de gecentraliseerde procedure

Het Bureau behandelt een uitbreidingsaanvraag als een oorspronkelijke aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen overeenkomstig Verordening (EG) nr. 726/2004.

2.5. Griepvaccins voor de mens

Hier volgt een leidraad voor de toepassing van de artikelen 12, 13 septies en 18 van de verordening inzake wijzigingen op aanvragen voor de jaarlijkse aanpassing van griepvaccins voor de mens.

Vanwege de bijzonderheden die inherent zijn aan de vervaardiging van griepvaccins voor de mens, is er een speciale versnelde procedure van toepassing voor de jaarlijkse veranderingen in de werkzame stof ten behoeve van de jaarlijkse aanpassing van een griepvaccin voor de mens om te voldoen aan de EU-aanbeveling voor de samenstelling van het vaccin betreffende menselijke griepvirusstam(men) voor het komende seizoen. Daarnaast voorziet artikel 21 van de verordening inzake wijzigingen in een speciale spoedprocedure bij een pandemie.

Alle andere wijzigingen van griepvaccins voor de mens geschieden volgens de wijzigingsprocedures die beschreven zijn in andere punten van deze richtsnoeren.

De versnelde procedure bestaat uit twee stappen. De eerste stap betreft de beoordeling van de administratieve en kwaliteitsgegevens (samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter, en de chemische, farmaceutische en biologische documentatie). De tweede stap betreft de beoordeling van aanvullende gegevens, waar nodig.

Houders van vergunningen voor het in de handel brengen wordt aangeraden indiening van wijzigingen voor de jaarlijkse aanpassingen van te voren te bespreken met de referentielidstaat, de nationale bevoegde autoriteit of het Bureau.

2.5.1. Indiening van wijzigingsaanvragen voor de jaarlijkse aanpassing van griepvaccins voor de mens

Wijzigingsaanvragen betreffende veranderingen aan de werkzame stof voor de jaarlijkse aanpassing van griepvaccins voor de mens moeten worden ingediend bij de referentielidstaat en bij alle betrokken lidstaten, bij de nationale bevoegde autoriteit of bij het Bureau (naargelang het geval).

De aanvraag moet worden gepresenteerd, in overeenstemming met de passende koppen en nummering van de EU-CTD-indeling:

—	begeleidende brief;

—	het ingevulde EU-formulier voor een wijzigingsaanvraag (gepubliceerd in de Notice to applicants);

—	een aanpassing van of een addendum bij kwaliteitssamenvattingen, klinische en niet-klinische verslagen, indien relevant. Wanneer niet-klinische of klinische onderzoeksverslagen worden ingediend, moeten de samenvattingen hiervan worden opgenomen in module 2, zelfs als het er maar één is;

—	relevante documentatie ter ondersteuning van de voorgestelde wijziging(en);

—	de herziene productinformatie, in de juiste indeling gepresenteerd.

Voor aanvragen voor de jaarlijkse aanpassing van de griepvaccins voor de mens in de wederzijdse erkenningsprocedure moet de referentielidstaat bovendien een lijst van verzendingsdata ontvangen met aanduiding van het procedurenummer, de data waarop de aanvragen naar elke betrokken lidstaat zijn gestuurd en de bevestiging dat de verschuldigde vergoedingen zijn betaald, zoals voorgeschreven door de nationale bevoegde autoriteiten.

Voor aanvragen voor de jaarlijkse aanpassing van de griepvaccins voor de mens in de louter nationale procedure bevestiging dat de verschuldigde vergoeding is betaald zoals vereist door de nationale bevoegde autoriteit.

Voor aanvragen voor de jaarlijkse aanpassing van de griepvaccins voor de mens in een gecentraliseerde procedure wordt de verschuldigde vergoeding voor de wijzigingen betaald zoals bepaald in Verordening (EG) nr. 297/95, volgens de financiële procedures van het Bureau.

2.5.2. Beoordeling van wijzigingen voor een wederzijdse erkenningsprocedure

Na ontvangst van een aanvraag voor de jaarlijkse aanpassing van griepvaccins voor de mens, behandelt de referentielidstaat de aanvraag als volgt.

De referentielidstaat bevestigt binnen zeven dagen de ontvangst van een geldige aanvraag en brengt de vergunninghouder en de andere betrokken lidstaten op de hoogte van de aanvang van de procedure.

De referentielidstaat stelt een beoordelingsverslag en een besluit betreffende de aanvraag op. Daartoe zal de referentielidstaat eerst de administratieve en kwaliteitsgegevens in overweging nemen. Aangezien de referentielidstaat de beoordeling en het ontwerpbesluit binnen de in de verordening vastgestelde maximumtermijn van 45 dagen moet verzenden, wordt verwacht dat de referentielidstaat zijn beoordeling van de administratieve en kwaliteitsgegevens gewoonlijk binnen dertig dagen na de ontvangst van een geldige aanvraag zal afronden, om aldus zo nodig voldoende tijd te verschaffen voor de beoordeling van aanvullende gegevens (met name klinische en stabiliteitsgegevens).

De referentielidstaat mag de vergunninghouder vragen aanvullende informatie in te dienen (met name klinische of stabiliteitsgegevens) en zal in dat geval de andere betrokken lidstaten hiervan op de hoogte brengen. Wanneer een verzoek om aanvullende informatie naar de vergunninghouder is verzonden, wordt de termijn van 45 dagen opgeschort totdat de gevraagde informatie door de vergunninghouder is ingediend.

De referentielidstaat verzendt zijn beoordelingsverslag en ontwerpbesluit naar de andere betrokken lidstaten. Binnen twaalf dagen na ontvangst zullen de andere betrokken lidstaten dienovereenkomstig een besluit nemen en de vergunninghouder en de referentielidstaat hiervan in kennis stellen.

2.5.3. Beoordeling van wijzigingen voor een louter nationale procedure

Na ontvangst van een aanvraag voor de jaarlijkse aanpassing van griepvaccins voor de mens, behandelt de nationale bevoegde autoriteit de aanvraag als volgt.

De nationale bevoegde autoriteit bevestigt de ontvangst van een geldige aanvraag voor een jaarlijkse aanpassing van het griepvaccin voor de mens en stelt de vergunninghouder daarvan op de hoogte.

Binnen de beoordelingsperiode mag de nationale bevoegde autoriteit een verzoek om aanvullende informatie (met name klinische of stabiliteitsgegevens) naar de vergunninghouder verzenden; in dat geval wordt de termijn van 45 dagen opgeschort totdat de gevraagde informatie door de vergunninghouder is ingediend.

Uiterlijk 45 dagen na ontvangst van een geldige aanvraag voltooit de nationale bevoegde autoriteit de beoordeling, met inbegrip van het besluit over de aanvraag, en stelt de vergunninghouder op de hoogte van de goedkeuring of verwerping (met opgave van redenen in het geval van een ongunstige uitkomst) van de wijziging(en).

2.5.4. Beoordelingen van wijzigingen in een gecentraliseerde procedure

Na ontvangst van een aanvraag voor de jaarlijkse aanpassing van griepvaccins voor de mens, behandelt het Bureau de aanvraag als volgt.

Het Bureau bevestigt binnen zeven dagen de ontvangst van een geldige aanvraag voor een jaarlijkse aanpassing van het griepvaccin voor de mens en stelt de vergunninghouder op de hoogte van de aanvang van de procedure.

Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik heeft vanaf de aanvang van de procedure 55 dagen de tijd om de aanvraag te beoordelen. Het Comité mag een verzoek om aanvullende informatie (met name klinische of stabiliteitsgegevens) naar de vergunninghouder verzenden; in dat geval wordt de termijn van 55 dagen opgeschort totdat de gevraagde informatie door de vergunninghouder is ingediend.

Indien nodig en op grond van het definitieve advies van het Comité, zal de Commissie overgaan tot wijziging van het besluit tot verlening van de vergunning voor het in de handel brengen en past zij het communautaire geneesmiddelenregister aan.

2.6. Urgente beperkende veiligheidsmaatregelen

Krachtens artikel 22 van de verordening inzake wijzigingen mag een vergunninghouder tijdelijke „urgente beperkende veiligheidsmaatregelen” nemen bij een risico voor de volksgezondheid, in geval van geneesmiddelen voor menselijk gebruik, of in geval van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik bij een risico voor de gezondheid van mensen of dieren of voor het milieu.

Urgente beperkende veiligheidsmaatregelen betreffen een tussentijdse wijziging of wijzigingen in de voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengen als gevolg van nieuwe informatie die van invloed is op het veilige gebruik van het geneesmiddel. Deze urgente wijzigingen moeten vervolgens worden doorgevoerd via een desbetreffende wijziging in de vergunning voor het in de handel brengen.

De vergunninghouder moet onmiddellijk alle betrokken lidstaten, de nationale bevoegde autoriteit of het Bureau (naargelang het geval) in kennis stellen van de door te voeren beperkingen.

Indien de relevante autoriteit of het Bureau (voor geneesmiddelen waarvoor een gecentraliseerde vergunning is verleend) binnen 24 uur na ontvangst van deze informatie geen bezwaar heeft aangetekend, worden de urgente beperkende veiligheidsmaatregelen geacht te zijn aanvaard. Zij moeten binnen de door de referentielidstaat, de nationale bevoegde autoriteit of het Bureau (naargelang het geval) en de vergunninghouder overeengekomen termijn ten uitvoer worden gelegd.

Dergelijke urgente beperkende veiligheidsmaatregelen kunnen ook worden opgelegd door de Commissie (bij geneesmiddelen waarvoor centraal een vergunning is afgegeven) of door de nationale bevoegde autoriteiten (bij geneesmiddelen waarop een nationale vergunning van toepassing is) wanneer zich een risico voordoet voor de volksgezondheid in het geval van geneesmiddelen voor menselijk gebruik of wanneer zich een risico voordoet voor de gezondheid van mens en/of dier in het geval van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.

De desbetreffende wijzigingsaanvraag waarin de urgente beperkende veiligheidsmaatregelen zijn vervat (op verzoek van de vergunninghouder of op last van de Commissie of de nationale bevoegde autoriteiten) moet zo snel mogelijk worden ingediend, en in ieder geval binnen 15 dagen.

2.7. Verklaring van naleving in het kader van de pediatrieverordening

Verordening (EG) nr. 1901/2006 van het Europees Parlement en de Raad van 12 december 2006 betreffende geneesmiddelen voor pediatrisch gebruik en tot wijziging van Verordening (EEG) nr. 1768/92, Richtlijn 2001/20/EG, Richtlijn 2001/83/EG en Verordening (EG) nr. 726/2004 (10) („pediatrieverordening”) voorziet in beloningen:

—

krachtens artikel 36, lid 1, van Verordening (EG) nr. 1901/2006 heeft de houder van een octrooi of van een aanvullend beschermingscertificaat recht op een verlenging van de in artikel 13, leden 1 en 2 van Verordening (EEG) nr. 1768/92 (11) [nu: Verordening (EG) nr. 469/2009] bedoelde termijn met zes maanden onder bepaalde voorwaarden, waaronder de toevoeging van de in artikel 28, lid 3, van de pediatrieverordening bedoelde verklaring („verklaring van naleving”) aan de vergunning voor het in de handel brengen;

—

krachtens artikel 37 van Verordening (EG) nr. 1901/2006 heeft de houder van een vergunning voor het in de handel brengen van een weesgeneesmiddel recht op een verlenging van de in artikel 8, lid 1, van Verordening (EG) nr. 141/2000 bedoelde termijn van tien jaar tot twaalf jaar, onder bepaalde voorwaarden, waaronder de toevoeging van de verklaring van naleving aan de vergunning voor het in de handel brengen.

Om recht te hebben op de krachtens de artikelen 36 en 37 van de pediatrieverordening vastgestelde beloningen kan bijgevolg een wijziging nodig zijn om de verklaring van naleving aan de vergunning voor het in de handel brengen toe te voegen.

Artikel 23 bis van de verordening inzake wijzigingen vereenvoudigt de procedure om de verklaring van naleving toe te voegen aan de vergunning voor het in de handel brengen zodat de krachtens Verordening (EG) nr. 1901/2006 vastgestelde beloningen kunnen worden aangevraagd zodra is voldaan aan de in de pediatrieverordening bedoelde eisen. Om de verklaring van naleving op te nemen, dienen de vergunninghouders met name een wijzigingsaanvraag in te dienen bij de betrokken autoriteit. Deze gaat na of aan alle desbetreffende voorwaarden is voldaan en neemt de verklaring van naleving op in het technische dossier van de vergunning voor het in de handel brengen.

Met het oog op de rechtszekerheid zal de betrokken autoriteit uiterlijk dertig dagen na voltooiing van de betrokken beoordeling de vergunninghouder een bevestiging verstrekken dat de verklaring van naleving in het technische dossier is opgenomen. Voor vergunningen voor het in de handel brengen die zijn verleend na de gecentraliseerde procedure wordt de bevestiging dat de verklaring van naleving is opgenomen in de vergunning afgegeven door het Europees Geneesmiddelenbureau.

3. PROCEDURELE LEIDRAAD VOOR WERKVERDELING

Op grond van artikel 20 van de verordening inzake wijzigingen kunnen vergunninghouders in één aanvraag wijzigingen opnemen van hetzelfde type IB, wijzigingen van type II, of dezelfde groep wijzigingen die overeenkomen met een van de gevallen die in bijlage III bij die verordening zijn vermeld of die zijn overeengekomen met de referentielidstaat, de nationale bevoegde autoriteit of het Bureau (naargelang het geval), die geen uitbreiding bevat, betrekking heeft

i)	op meer dan één louter nationale vergunning voor het in de handel brengen in het bezit van dezelfde houder in meer dan één lidstaat, of

ii)	op meer dan één wederzijds erkende vergunning voor het in de handel brengen in het bezit van dezelfde houder, of

iii)	op meer dan één gecentraliseerde vergunning voor het in de handel brengen in het bezit van dezelfde houder, of

iv)	op één of meer louter nationale vergunning(en) en één of meer gecentraliseerde vergunning(en) voor het in de handel brengen in het bezit van dezelfde houder, of

v)	op één of meer louter nationale vergunning(en) en één of meer wederzijds erkende vergunning(en) voor het in de handel brengen in het bezit van dezelfde houder, of

vi)	op één of meer wederzijds erkende vergunning(en) en één of meer gecentraliseerde vergunning(en) voor het in de handel brengen in het bezit van dezelfde houder, of

vii)	op één of meer louter nationale vergunning(en), één of meer wederzijds erkende vergunning(en) en één of meer gecentraliseerde vergunning(en) voor het in de handel brengen in het bezit van dezelfde houder.

Om dubbel werk te voorkomen bij de beoordeling van dergelijke wijzigingen, is er een werkverdelingsprocedure ingesteld aan de hand waarvan een instantie (de „referentie-instantie”), die gekozen is uit de bevoegde instanties van de lidstaten en het Bureau, de wijziging namens de andere betrokken instanties onderzoekt.

Indien ten minste een van de betrokken vergunningen volgens de gecentraliseerde procedure is verleend, wordt het Bureau de referentie-instantie (punt 3.4). In alle andere gevallen wordt de functie van referentie-instelling uitgeoefend door een nationale bevoegde instantie die wordt gekozen door de coördinatiegroep, waarbij rekening wordt gehouden met de aanbeveling van de houder (punt 3.2).

Om de planning van de procedure te vergemakkelijken, worden vergunninghouders aangemoedigd het Bureau of de coördinatiegroep en de voorgestelde referentie-instantie van te voren op de hoogte te stellen van de indiening van een wijziging of een groep wijzigingen waarop een werkverdelingsprocedure wordt toegepast.

Om te kunnen profiteren van een werkverdelingsprocedure, moeten dezelfde veranderingen van toepassing zijn op de diverse betrokken geneesmiddelen, met geen (of slechts beperkte) noodzaak tot een beoordeling van een mogelijk producteigen effect. Wanneer voor „dezelfde” verandering(en) van verschillende vergunningen voor het in de handel brengen afzonderlijke reeksen ondersteunende gegevens voor elk betrokken geneesmiddel moeten worden ingediend of afzonderlijke producteigen beoordelingen moeten worden verricht, is hiervoor geen werkverdeling mogelijk.

3.1. Indiening van wijzigingsaanvragen betreffende werkverdeling

Een wijziging of groep wijzigingen die voor werkverdeling wordt voorgelegd, moet worden ingediend zoals hierboven beschreven in de punten 2.2-2.3 en moet worden geleverd als een geïntegreerd pakket van alle wijzigingen voor alle geneesmiddelen. Hiertoe behoren een gemeenschappelijke begeleidende brief en aanvraagformulier, met afzonderlijke ondersteunende documentatie voor elk betrokken geneesmiddel en herziene productinformatie (indien van toepassing) voor elk betrokken geneesmiddel. Op basis daarvan kunnen het Bureau en de nationale bevoegde instanties het dossier van elke vergunning voor het in handel brengen die deel uitmaakt van de werkverdelingsprocedure aanpassen aan de relevante gewijzigde of nieuwe informatie.

De aanvraag voor werkverdeling moet bij alle relevante instanties worden ingediend, d.w.z. bij alle lidstaten waar vergunningen voor de betrokken producten zijn afgegeven en bij het Bureau (voor de gecentraliseerde procedure).

3.2. Beoordeling van de werkverdeling waarbij geen geneesmiddelen betrokken zijn waarvoor volgens de gecentraliseerde procedure een vergunning is verleend

Wanneer de vergunninghouder de coördinatiegroep op de hoogte stelt van een komende werkverdelingsprocedure die niet van invloed is op een gecentraliseerde vergunning voor het in de handel brengen, beslist de coördinatiegroep op de volgende bijeenkomst over de referentie-instantie, waarbij rekening wordt gehouden met het voorstel van de vergunninghouder en, indien van toepassing ingevolge artikel 20, lid 3, derde alinea, van de verordening inzake wijzigingen, een andere relevante instantie om de referentie-instantie bij te staan. De vergunninghouder wordt door de coördinatiegroep op de hoogte gesteld van het besluit over welke nationale bevoegde instantie als referentie-instantie zal optreden.

Na ontvangst van de aanvraag voor werkverdeling behandelt de referentie-instantie de aanvraag als volgt.

De referentie-instantie bevestigt de ontvangst van een geldige aanvraag voor werkverdeling. Onmiddellijk daarna begint de referentie-instantie de procedure. Bij de aanvang van de procedure worden de vergunninghouder en de betrokken lidstaten op de hoogte gesteld van het tijdpad.

In het algemeen volgen werkverdelingsprocedures een beoordelingstijdpad van zestig dagen of een beoordelingstijdpad van negentig dagen voor wijzigingen die vermeld staan in deel 2 van bijlage V bij de verordening inzake wijzigingen. De referentie-instantie kan deze periode echter verkorten als het om een urgente zaak gaat, in het bijzonder wanneer de veiligheid in het geding is, of tot negentig dagen verlengen voor wijzigingen die zijn opgenomen in deel 1 van bijlage V of voor de groepering van wijzigingen in overeenstemming met artikel 7, lid 2, onder c), of artikel 13 quinquies, lid 2, onder c), van de verordening inzake wijzigingen.

De referentie-instantie stelt een advies op overeenkomstig het opgegeven tijdpad en stuurt het naar de andere betrokken lidstaten voor opmerkingen, alsmede naar de vergunninghouder, ter informatie. Binnen de termijn die in het tijdpad wordt opgegeven, moeten de andere betrokken lidstaten hun opmerkingen sturen.

Na ontvangst van het antwoord van de vergunninghouder voltooit de referentielidstaat het ontwerpadvies en stuurt hij dit naar de andere betrokken lidstaten voor opmerkingen, alsmede naar de vergunninghouder, ter informatie.

3.3. Uitkomst van de beoordeling van de werkverdeling waarbij geen geneesmiddelen betrokken zijn waarvoor volgens de gecentraliseerde procedure een vergunning is verleend

Aan het einde van de beoordelingsperiode voltooit de referentie-instantie haar advies over de aanvraag, en stelt zij de andere betrokken lidstaten en de vergunninghouder hiervan in kennis.

Bij een gunstig advies dient de lijst met wijzigingen die als af te keuren worden aangemerkt bij het advies te worden gevoegd (indien van toepassing). Mogelijk worden bepaalde wijzigingen slechts voor bepaalde producten aangemerkt als goed te keuren. Bij een ongunstige uitkomst dienen de redenen daarvoor te worden toegelicht.

Binnen dertig dagen na ontvangst van het advies erkennen de andere betrokken lidstaten het advies en brengen ze de referentielidstaat hiervan in kennis, tenzij een van de andere betrokken lidstaten een mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid ontdekt, of in het geval van diergeneeskundige producten een mogelijk ernstig risico voor de gezondheid van mens en dier of voor het milieu, waardoor het advies van de referentielidstaat niet kan worden erkend. De lidstaat die dergelijk ernstig risico binnen dertig dagen na ontvangst van het advies van de referentielidstaat ontdekt, moet de referentielidstaat hiervan in kennis stellen en een uitvoerige motivering van zijn standpunt geven.

De referentielidstaat legt de aanvraag vervolgens voor aan de coördinatiegroep voor de toepassing van artikel 33, leden 3, 4 en 5, van Richtlijn 2001/82/EG of artikel 29, leden 3, 4 en 5, van Richtlijn 2001/83/EG ter beoordeling van het geschilpunt en stelt de vergunninghouder en de andere betrokken lidstaten hiervan op de hoogte. De vergunninghouder heeft niet het recht om de aanzet te geven tot dergelijke verwijzing.

Wanneer een verwijzing aan de coördinatiegroep wordt voorgelegd, wordt de procedure betreffende het besluit over aanvraag voor werkverdeling opgeschort totdat een besluit is genomen betreffende de doorverwijzingsprocedure (met, waar van toepassing, de doorverwijzing naar het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik krachtens de artikelen 32 tot en met 34 van Richtlijn 2001/83/EG of het Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik krachtens de artikelen 36 tot en met 38 van Richtlijn 2001/82/EG).

Na de bekendmaking van een gunstig advies betreffende wijzigingen met veranderingen in de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering of de bijsluiter, dient de vergunninghouder binnen zeven dagen bij alle betrokken lidstaten vertalingen van de teksten met productinformatie in.

Binnen dertig dagen na de goedkeuring van het advies of, wanneer een doorverwijzingsprocedure is opgestart, de kennisgeving van de toestemming van de coördinatiegroep of het besluit van de Commissie (naargelang het geval) passen de betrokken lidstaten de vergunning(en) voor het in de handel brengen dienovereenkomstig aan, op voorwaarde dat de nodige documenten voor de wijziging van de vergunning voor het in de handel brengen bij de betrokken lidstaten zijn ingediend.

Een kleine wijziging/Kleine wijzigingen van type IB die is/zijn goedgekeurd volgens een werkverdelingsprocedure, kan/kunnen na ontvangst van het gunstige advies van de referentie-instantie ten uitvoer worden gelegd.

Een ingrijpende wijziging/Ingrijpende wijzigingen van type II (met inbegrip van gegroepeerde kleine wijziging(en) van type IB) die is/zijn goedgekeurd volgens een werkverdelingsprocedure kan/kunnen dertig dagen na ontvangst van het gunstige advies van de referentie-instantie ten uitvoer worden gelegd, op voorwaarde dat de nodige documentatie voor de wijziging van de vergunning voor het in de handel brengen bij de betrokken lidstaten is ingediend. In de gevallen waarin de aanvraag is doorverwezen, mag (mogen) de wijziging(en) niet ten uitvoer worden gelegd totdat er tijdens de doorverwijzingsprocedure toe is besloten de wijziging(en) te aanvaarden.

Wijzigingen die verband houden met de veiligheid moeten binnen een door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen en de referentie-instantie overeengekomen termijn ten uitvoer worden gelegd.

3.4. Beoordeling van de werkverdeling waarbij geneesmiddelen betrokken zijn waarvoor volgens de gecentraliseerde procedure een vergunning is verleend

Na ontvangst van een aanvraag voor werkverdeling die van invloed is op ten minste één gecentraliseerde vergunning voor het in de handel brengen, behandelt het Bureau de aanvraag als volgt.

Het Bureau bevestigt de ontvangst van een geldige aanvraag voor werkverdeling. Onmiddellijk daarna begint het Bureau de procedure. De vergunninghouder wordt bij de aanvang van de procedure op de hoogte gesteld van het tijdpad.

Het Bureau stelt een rapporteur aan (en in sommige gevallen een corapporteur) om leiding te geven aan de beoordelingsprocedure.

De procedure wordt opgeschort totdat de aanvullende informatie is ontvangen. Als algemene regel bedraagt de schorsingsperiode een maand. Voor een langere opschorting moet de vergunninghouder een gemotiveerd verzoek sturen naar het Bureau, om goedkeuring te verkrijgen van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik of het Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.

Voor elk volgend verzoek om aanvullende informatie geldt in het algemeen nog een procedurele schorsingsperiode van maximaal een maand; indien gemotiveerd, kunnen maximaal twee maanden worden toegevoegd.

De beoordeling van reacties door het Comité kan dertig of zestig dagen in beslag nemen, afhankelijk van de complexiteit en de hoeveelheid van de door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen geleverde gegevens.

Op verzoek van het Comité of van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen kan er mondeling uitleg worden verschaft aan het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik of het Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.

3.5. Uitkomst van de beoordeling van de werkverdeling waarbij geneesmiddelen betrokken zijn waarvoor volgens de gecentraliseerde procedure een vergunning is verleend

Aan het einde van de beoordelingsperiode neemt het Bureau een advies aan over de aanvraag, met inbegrip van het beoordelingsverslag. Het Bureau brengt de vergunninghouder en de betrokken lidstaten (in voorkomend geval) hiervan op de hoogte. Wanneer vergunninghouders niet akkoord gaan met het advies, kunnen ze een nieuw onderzoek aanvragen in overeenstemming met de in artikel 9, lid 2, en artikel 34, lid 2, van Verordening (EG) nr. 726/2004 vermelde procedure.

Wanneer het advies van het Bureau positief is en de wijziging(en) van invloed is (zijn) op de voorwaarden van het besluit (de besluiten) van de Commissie tot verlening van de vergunning voor het in de handel brengen, zal het Bureau de Commissie zijn advies toesturen, samen met de motivatie van zijn advies en de nodige documenten om de vergunning voor het in de handel brengen te wijzigen.

Als het Bureau van mening is dat bepaalde wijzigingen als af te keuren worden aangemerkt, dient de lijst met wijzigingen die als af te keuren worden aangemerkt bij het advies te worden gevoegd. Mogelijk worden bepaalde wijzigingen slechts voor bepaalde producten aangemerkt als goed te keuren.

Na ontvangst van een gunstig advies door de betrokken lidstaten of de Commissie vinden de volgende stappen plaats:

—

voor geneesmiddelen waarvoor vergunning is verleend volgens de wederzijdse erkenningsprocedure of de louter nationale procedure moeten de betrokken lidstaten het advies goedkeuren, het Bureau daarover inlichten en, zo nodig, de nationale vergunningen voor het in de handel brengen binnen zestig dagen wijzigen op voorwaarde dat de nodige documenten voor wijziging van die vergunningen zijn ingediend.

Een kleine wijziging/Kleine wijzigingen van type IB (behalve wijzigingen die zijn gegroepeerd met (een) ingrijpende wijziging(en) van type II) kan/kunnen na ontvangst van het gunstige advies van het Bureau ten uitvoer worden gelegd.

Een ingrijpende wijziging/Ingrijpende wijzigingen van type II (en (een) kleine wijziging(en) van type IB die met type II-wijzigingen is (zijn) gegroepeerd) kan/kunnen dertig dagen na ontvangst van het gunstige advies van het Bureau ten uitvoer worden gelegd, op voorwaarde i) dat de nodige documentatie voor de wijziging van de vergunning voor het in de handel brengen bij de betrokken lidstaten is ingediend en ii) de aanvraag niet is doorverwezen.

—

Voor producten waarvoor een centrale vergunning is verleend, zal de Commissie, waar nodig, en op voorwaarde dat de nodige documenten voor wijziging van de vergunning voor het in de handel brengen zijn ingediend, de betrokken vergunning(en) binnen twee maanden wijzigen in de volgende gevallen:

i)	wijzigingen in verband met de toevoeging van een nieuwe therapeutische indicatie of de wijziging van een bestaande therapeutische indicatie;

ii)	wijzigingen in verband met de toevoeging van een nieuwe contra-indicatie;

iii)	wijzigingen in verband met een verandering in de dosering;

iv)	wijzigingen in verband met de toevoeging van een niet voor de productie van levensmiddelen gebruikte soort waarvoor het geneesmiddel bedoeld is of aanpassing van een bestaande soort voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik;

v)	wijzigingen in verband met de vervanging of toevoeging van een serotype, stam, antigeen of combinatie van serotypen, stammen of antigenen voor een diergeneeskundig vaccin;

vi)	wijzigingen in verband met veranderingen in de werkzame stof van een seizoensgebonden, prepandemisch of pandemisch vaccin tegen griep bij de mens;

vii)	wijzigingen in verband met veranderingen in de wachttijd na toediening van een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik;

viii)

In het geval van andere wijzigingen zal de Commissie het besluit tot verlening van de vergunning voor het in de handel brengen uiterlijk na twaalf maanden wijzigen.

Een ingrijpende wijziging/Ingrijpende wijzigingen van type II (en (een) kleine wijziging(en) van type IB die met type II-wijzigingen is (zijn) gegroepeerd) kan/kunnen — behalve wijzigingen waarvoor binnen twee maanden een besluit van de Commissie moet worden vastgesteld — dertig dagen na ontvangst van het gunstige advies van het Bureau ten uitvoer worden gelegd, op voorwaarde dat de nodige documentatie voor de wijziging van de vergunning voor het in de handel brengen is ingediend.

4. BIJLAGE

Deze bijlage bestaat uit vier hoofdstukken waarin wijzigingen worden ingedeeld die betrekking hebben op: A) administratieve veranderingen; B) kwaliteitsveranderingen; C) veranderingen op het gebied van veiligheid, werkzaamheid en geneesmiddelenbewaking en D) specifieke veranderingen van plasmabasisdossiers en vaccinantigeenbasisdossiers.

Wanneer moet worden verwezen naar specifieke wijzigingen in deze bijlage, moet de wijziging in kwestie als volgt worden aangeduid: X.N.x.n („wijzigingscode”).

—	X staat voor de hoofdletter van het hoofdstuk in deze bijlage waarin de wijziging is opgenomen (bv. A, B, C of D);

—	N staat voor het Romeinse cijfer van het gedeelte van een hoofdstuk waarin de wijziging is opgenomen (bv. I, II, III…);

—	x staat voor de letter van de paragraaf in een hoofdstuk waarin de wijziging is opgenomen (bv. a, b, c…);

—	n staat voor het getal dat een specifieke wijziging in deze bijlage heeft (bv. 1, 2, 3…).

Voor elk hoofdstuk bevat deze bijlage:

—

een lijst van wijzigingen die moeten worden ingedeeld als kleine wijzigingen van type IA of ingrijpende wijzigingen van type II overeenkomstig de definities van artikel 2 en bijlage II bij de verordening inzake wijzigingen. Er wordt ook aangegeven bij welke kleine wijziging van type IA onmiddellijke kennisgeving is vereist, zoals vastgesteld in artikel 8, lid 1, van de verordening inzake wijzigingen;

—

een lijst van wijzigingen die als kleine wijzigingen van type IB moeten worden beschouwd. Op te merken valt dat deze categorie krachtens artikel 3 van de verordening inzake wijzigingen automatisch van toepassing is. Daarom wordt in deze bijlage niet gepoogd een volledige lijst van deze wijzigingscategorie op te stellen.

Deze bijlage heeft geen betrekking op uitbreidingen omdat deze uitputtend worden vermeld in bijlage I bij de verordening inzake wijzigingen. Alle wijzigingen die zijn gespecificeerd in bijlage I bij de verordening inzake wijzigingen moeten worden beschouwd als uitbreidingen van de vergunningen voor het in de handel brengen, elke andere wijziging kan niet als zodanig worden ingedeeld.

Wanneer niet wordt voldaan aan één of meer voorwaarden die zijn vastgesteld in deze bijlage voor een kleine wijziging van type IA, mag de betreffende wijziging worden ingediend als een wijziging van type IB („automatisch type IB”) tenzij de wijziging specifiek is ingedeeld als een ingrijpende wijziging van type II in deze bijlage of in een aanbeveling krachtens artikel 5 van de verordening inzake wijzigingen, of tenzij de aanvrager van mening is dat de wijzigingen een significante invloed kunnen hebben op de kwaliteit, veiligheid of werkzaamheid van het geneesmiddel.

Wanneer de bevoegde autoriteit van mening is dat een wijziging die is ingediend als een automatisch type IB een significante invloed heeft op de kwaliteit, veiligheid of werkzaamheid van het geneesmiddel, kan zij vragen dat de aanvraag wordt aangepast en verwerkt als een type II-wijziging.

In deze bijlage heeft „testprocedure” dezelfde betekenis als „analytische procedure” en heeft „grenswaarden” dezelfde betekenis als „acceptatiecriteria”. „Specificatieparameter” is het kwaliteitskenmerk waarvoor een testprocedure en grenswaarden worden vastgesteld, bv. analyse, identiteit en watergehalte. Het toevoegen of verwijderen van een specificatieparameter behelst derhalve eveneens de bijbehorende testmethode en grenswaarden.

Wanneer tegelijkertijd verscheidene kleine veranderingen plaatsvinden (bv. voor dezelfde methode, hetzelfde proces of hetzelfde materiaal) of bij een belangrijke bijwerking van de kwaliteitsgegevens betreffende de werkzame stof of het eindproduct, dient de aanvrager voor de correcte indeling van het geneesmiddel rekening te houden met alle effecten van deze wijzigingen op de kwaliteit, veiligheid of werkzaamheid ervan en de wijzigingen dienovereenkomstig in te dienen.

De specifieke ondersteunende gegevens voor wijzigingen van type IB en type II zijn afhankelijk van de precieze aard van de wijziging.

Verder wordt, indien een wijziging leidt tot een herziening van de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering of de bijsluiter (gezamenlijk „productinformatie” genoemd), deze verandering als onderdeel van de wijziging beschouwd. In dergelijke gevallen moet de geactualiseerde productinformatie worden ingediend als onderdeel van de aanvraag, samen met de desbetreffende vertalingen. Proefmodellen of monsters moeten worden verstrekt aan de referentielidstaat, de nationale bevoegde autoriteit of het Bureau.

Het is niet nodig de bevoegde instanties kennis te geven van een geactualiseerde monografie van de Europese Farmacopee of een nationale farmacopee van een lidstaat wanneer in het dossier van een toegelaten geneesmiddel naar de „huidige uitgave” wordt verwezen. De aanvragers worden eraan herinnerd dat de geactualiseerde monografie binnen zes maanden moet worden nageleefd.

Elke verandering in de inhoud van het dossier ter ondersteuning van een goedkeuringscertificaat van de Europese Farmacopee moet worden ingediend bij het European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). Indien het certificaat na beoordeling van deze verandering door het EDQM wordt herzien, moeten de desbetreffende vergunningen voor het in de handel brengen echter worden geactualiseerd.

In verband met deel III, punt 1, van bijlage I bij Richtlijn 2001/83/EG moeten voor veranderingen in plasmabasisdossiers (hierna PBD’s) en vaccinantigeenbasisdossiers (VABD’s) de beoordelingsprocedures voor wijzigingen in de verordening inzake wijzigingen worden gevolgd. Daarom bevat hoofdstuk D van deze richtsnoeren een lijst van wijzigingen die specifiek zijn voor dergelijke PBD’s of VABD’s. Na de beoordeling van deze wijzigingen moeten alle betreffende vergunningen voor het in de handel brengen worden geactualiseerd overeenkomstig hoofdstuk B.V van deze richtsnoeren. Indien de documentatie van het menselijk plasma dat als uitgangsstof is gebruikt voor een uit plasma bereid geneesmiddel niet als een PBD wordt ingediend, moeten wijzigingen aan deze uitgangsstof, zoals beschreven in het dossier van de vergunning voor het in de handel brengen, eveneens overeenkomstig deze bijlage worden verwerkt.

Wanneer in deze bijlage sprake is van veranderingen in het dossier van de vergunning voor het in de handel brengen, worden toevoegingen, vervangingen of schrappingen bedoeld, tenzij een specifieke verandering is aangegeven. Indien er slechts tekstuele aanpassingen worden aangebracht in het dossier, hoeven deze aanpassingen doorgaans niet te worden ingediend als een afzonderlijke wijziging, maar kunnen ze worden opgenomen in een wijziging die betrekking heeft op dat gedeelte van het dossier. In dergelijke gevallen moeten de wijzigingen in het aanvraagformulier duidelijk worden aangegeven als tekstuele aanpassingen en moet een verklaring worden ingediend dat de ingediende wijziging louter een tekstuele wijziging is die geen verdere gevolgen heeft voor de inhoud van het betreffende deel van het dossier. Er wordt op gewezen dat tekstuele wijzigingen de schrapping van verouderde of overbodige tekst omvatten, maar niet de schrapping van specificatieparameters of productiebeschrijvingen.

(1) PB L 334 van 12.12.2008, blz. 7.

(2) PB L 209 van 4.8.2012, blz. 4.

(3) PB L 136 van 30.4.2004, blz. 1.

(4) PB L 311 van 28.11.2001, blz. 1.

(5) PB L 311 van 28.11.2001, blz. 67.

(6) PB L 15 van 17.1.1987, blz. 38.

(7) PB C 229 van 22.7.1998, blz. 4.

(8) Wanneer in dit verband wordt verwezen naar „referentielidstaat” gaat het om producten die aan de hand van de wederzijdse erkenningsprocedure zijn goedgekeurd; wanneer wordt verwezen naar de „nationale bevoegde autoriteit” gaat het om producten die aan de hand van een louter nationale procedure zijn goedgekeurd; en wanneer wordt verwezen naar het Bureau, gaat het om producten die aan de hand van de gecentraliseerde procedure zijn goedgekeurd.

(9) PB L 35 van 15.2.1995, blz. 1.

(10) PB L 378 van 27.12.2006, blz. 1.

(11) Sinds 6 juli 2009 is deze verordening ingetrokken bij Verordening (EG) nr. 469/2009.

BIJLAGE

Onderwerp/Werkingssfeer van wijzigingen

Wijziging

Blz.

A.	ADMINISTRATIEVE VERANDERINGEN …

1-8

B.	KWALITEITSVERANDERINGEN …

I.	Werkzame stof …

a)	Vervaardiging …

1-5

b)	Controle van de werkzame stof …

1-2

c)	Sluitsysteem van de recipiënt …

1-3

d)	Stabiliteit …

e)	Ontwerpruimte en wijzigingsbeheerprotocollen na goedkeuring …

1-5

II.	Eindproduct …

a)	Beschrijving en samenstelling …

1-6

b)	Vervaardiging …

1-5

c)	Controle van de excipiëntia …

1-4

d)	Controle van eindproduct …

1-3

e)	Sluitsysteem van de recipiënt …

1-7

f)	Stabiliteit …

g)	Ontwerpruimte en wijzigingsbeheerprotocol na goedkeuring …

1-5

h)	Bescherming tegen adventieve agentia …

III.	CEP/TSE/monografieën …

1-2

IV.	Medische hulpmiddelen …

1-3

V.	Veranderingen in een vergunning voor het in de handel brengen als gevolg van andere regelgevingsprocedures …

a)	PBD/VABD …

1-2

b)	Doorverwijzing …

C.	VERANDERINGEN OP HET GEBIED VAN VEILIGHEID, WERKZAAMHEID EN GENEESMIDDELENBEWAKING …

I.	Geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik …

1-13

II.	Geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik — specifieke veranderingen …

1-8

D.	PBD/VABD …

1-23

A. ADMINISTRATIEVE VERANDERINGEN

A1.	Verandering in de naam en/of het adres van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

1, 2

IAIN

Voorwaarden

1.	De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet dezelfde rechtspersoon blijven.

Documentatie

1.	Een officieel document van een relevante officiële instantie (bv. Kamer van koophandel) waarin de nieuwe naam of het nieuwe adres wordt genoemd.

2.	Herziene productinformatie.

A2.	Verandering in de (fantasie)naam van het geneesmiddel

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	voor centraal toegelaten producten

1, 2

IAIN

b)	voor nationaal toegelaten producten

Voorwaarden

1.	De controle door het EMA van de aanvaardbaarheid van de nieuwe naam is afgerond en positief bevonden.

Documentatie

1.	Kopie van de acceptatiebrief van het EMA voor de nieuwe (fantasie)naam.

2.	Herziene productinformatie.

A3.	Verandering in de naam van de werkzame stof of van een excipiëns

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

1, 2

IAIN

Voorwaarden

1.	De werkzame stof/het excipiëns moet dezelfde blijven.

Voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik voor voedselproducerende diersoorten is de nieuwe naam vóór de toepassing van deze verandering gepubliceerd in Verordening (EG) nr. 470/2009 van het Europees Parlement en de Raad van 6 mei 2009 tot vaststelling van communautaire procedures voor het vaststellen van grenswaarden voor residuen van farmacologisch werkzame stoffen in levensmiddelen van dierlijke oorsprong, tot intrekking van Verordening (EEG) nr. 2377/90 van de Raad en tot wijziging van Richtlijn 2001/82/EG van het Europees Parlement en de Raad en van Verordening (EG) nr. 726/2004 van het Europees Parlement en de Raad.

Documentatie

Bewijs van aanvaarding door de WHO of een kopie van de INN-lijst. Indien van toepassing, bewijs dat de verandering strookt met de Europese Farmacopee. Voor kruidengeneesmiddelen, een verklaring dat de naam overeenkomt met de Note for Guidance on Quality of Herbal Medicinal Products en met de richtsnoeren over het vermelden van kruidenstoffen en kruidenpreparaten in (traditionele) kruidengeneesmiddelen.

2.	Herziene productinformatie

A4.

Verandering in de naam en/of het adres van: een fabrikant (in voorkomend geval met inbegrip van keuringslocaties voor kwaliteitsbewaking) of een BDWS-houder; of een leverancier van de werkzame stof, uitgangsstof, reagens of het tussenproduct die/dat wordt gebruikt bij het vervaardigen van de werkzame stof (waar opgegeven in het technisch dossier) wanneer een goedkeuringscertificaat van de Europese Farmacopee geen deel uitmaakt van het goedgekeurde dossier; of een fabrikant van een nieuw excipiëns (waar opgegeven in het technisch dossier)

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

1, 2, 3

Voorwaarden

1.	De fabricagelocatie en alle fabricagehandelingen moeten gelijk blijven.

Documentatie

1.	Een officieel document van een relevante officiële instantie (bv. Kamer van koophandel) waarin de nieuwe naam en/of het nieuwe adres wordt genoemd.

2.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

3.	Bij een verandering in de naam van de houder van het basisdossier werkzame stof, een bijgewerkt „toegangsbewijs”.

A5.	Verandering in de naam en/of het adres van een fabrikant/importeur van het eindproduct (inclusief vrijgave van charges of keuringslocaties voor kwaliteitsbewaking)

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	De activiteiten waarvoor de fabrikant/importeur verantwoordelijk is, omvatten de vrijgave van charges

1, 2

IAIN

b)	De activiteiten waarvoor de fabrikant/importeur verantwoordelijk is, omvatten geen vrijgave van charges

1, 2

Voorwaarden

1.	De fabricagelocatie die van naam en/of adres verandert en alle fabricagehandelingen moeten gelijk blijven.

Documentatie

1.	Kopie van de gewijzigde vergunning voor vervaardiging, indien beschikbaar, of een officieel document van een relevante officiële instantie (bv. Kamer van koophandel, of indien niet beschikbaar, een regelgevend agentschap) waarin de nieuwe naam en/of het nieuwe adres wordt genoemd.

2.	Indien van toepassing, de wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik), inclusief herziene productinformatie voor zover van toepassing.

A6.	Verandering in ATC-code/ATC Vet-code

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

1, 2

Voorwaarden

1.	Verandering na toekenning van of wijziging in de ATC-code door de WHO/ATC Vet-code.

Documentatie

1.	Bewijs van aanvaarding (door de WHO) of een kopie van de ATC-/ATC Vet-codelijst.

2.	Herziene productinformatie

A7.

Schrapping van fabricagelocaties voor een werkzame stof, tussenproduct of eindproduct, verpakkingslocatie, voor de vrijgave van charges verantwoordelijke fabrikant, locatie waar chargebeproeving plaatsvindt, of leverancier van een uitgangsstof, reagens of excipiëns (wanneer genoemd in het dossier) (1)

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

1, 2

Voorwaarden

Er moet ten minste één locatie/fabrikant overblijven, zoals eerder is toegelaten, die dezelfde functie uitvoert als degene(n) die bij de schrapping is of zijn betrokken. In voorkomend geval blijft ten minste één voor de vrijgave van charges verantwoordelijke fabrikant die de producttests kan certificeren ten behoeve van de vrijgave van charges in de EU/EER, in de EU/EER.

2.	De schrapping mag niet het gevolg zijn van belangrijke tekortkomingen betreffende de fabricage.

Documentatie

1.	In het aanvraagformulier voor de wijziging moeten de „huidige” en „voorgestelde” fabrikanten duidelijk worden aangegeven, zoals genoemd in punt 2.5 van het aanvraagformulier voor vergunningen voor het in de handel brengen.

2.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik), inclusief herziene productinformatie voor zover van toepassing.

A8.	Veranderingen tot dusver in de audit om de GMP-naleving door de fabrikant van de werkzame stof na te gaan (2)

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

Documentatie

1.	Schriftelijke bevestiging vanwege de fabrikant van het eindproduct dat is nagegaan dat de fabrikant van de werkzame stof zich houdt aan de beginselen en richtsnoeren voor goede fabricagepraktijken.

B. KWALITEITSVERANDERINGEN

B.I WERKZAME STOF

B.I.a) Vervaardiging

B.I.a.1

Verandering in de fabrikant van een uitgangsstof/reagens/tussenproduct die/dat in het fabricageprocedé van de werkzame stof wordt gebruikt of verandering in de fabrikant (in voorkomend geval met inbegrip van keuringslocaties voor kwaliteitscontrole) van de werkzame stof, wanneer een goedkeuringscertificaat van de Europese Farmacopee geen deel uitmaakt van het goedgekeurde dossier

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	De voorgestelde fabrikant maakt deel uit van dezelfde farmaceutische groep als de huidige goedgekeurde fabrikant

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

IAIN

b)	Opname van een fabrikant van de werkzame stof die wordt ondersteund door een basisdossier werkzame stof (BDWS)

De voorgestelde fabrikant gebruikt een wezenlijk andere syntheseweg of fabricageomstandigheden, waardoor belangrijke kwaliteitskenmerken van de werkzame stof kunnen veranderen, zoals het kwalitatieve en/of kwantitatieve verontreinigingsprofiel waarvoor kwalificatie nodig is, of fysisch-chemische eigenschappen die van invloed zijn op de biobeschikbaarheid

d)	Nieuwe fabrikant van materiaal waarvoor een beoordeling van de virale veiligheid en/of het TSE-risico nodig is

e)	De verandering heeft betrekking op een biologische werkzame stof of op een uitgangsstof/reagens/tussenproduct die/dat bij de fabricage van een biologisch/immunologisch geneesmiddel wordt gebruikt

f)	Verandering in de testregeling voor de kwaliteitsbewaking van de werkzame stof — vervanging of toevoeging van een locatie waar chargecontrole/-beproeving plaatsvindt

2, 4

1, 5

g)	Opname van een nieuwe fabrikant van de werkzame stof die niet wordt ondersteund door een BDWS en waarvoor een ingrijpende actualisering van het dossiergedeelte betreffende de relevante werkzame stof vereist is

h)	Toevoeging van een andere sterilisatielocatie voor de werkzame stof waarbij een werkwijze van de Europese Farmacopee wordt gebruikt

1, 2, 4, 5, 8

i)	Opname van een nieuwe micronisatielocatie

2, 5

1, 4, 5, 6

j)	Veranderingen in de testregeling voor de kwaliteitsbewaking van een biologische werkzame stof: vervanging of toevoeging van een locatie waar chargecontrole/-beproeving met inbegrip van een biologische/immunologische/immunochemische methode plaatsvindt

k)	Nieuwe opslaglocatie van moedercelbank en/of werkcelbanken

1, 5

Voorwaarden

Voor uitgangsstoffen en reagentia zijn de specificaties (inclusief procesinterne controles, analysemethoden voor alle materialen) identiek aan die welke reeds zijn goedgekeurd. Voor tussenproducten en werkzame stoffen zijn de specificaties (inclusief procesinterne controles, analysemethoden voor alle materialen), de bereidingsmethode (inclusief chargegrootte) en de gedetailleerde syntheseweg identiek aan die welke reeds zijn goedgekeurd.

2.	De werkzame stof is geen biologische/immunologische stof of steriel.

Wanneer in het proces materialen van menselijke of dierlijke herkomst worden gebruikt, doet de fabrikant geen beroep op nieuwe leveranciers voor wie een beoordeling vereist is inzake virale veiligheid of naleving van de huidige Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products.

4.	De methodeoverdracht van de oude naar de nieuwe locatie is met succes volbracht.

5.	De specificaties van de deeltjesgrootte van de werkzame stof en de bijbehorende analysemethode blijven hetzelfde.

Documentatie

1.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik), indien van toepassing.

In voorkomend geval, een verklaring van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen of de BDWS-houder dat de syntheseweg (of bij kruidengeneesmiddelen, indien van toepassing, de bereidingsmethode, geografische herkomst, de productie van het kruidengeneesmiddel en de productieroute), de procedures voor kwaliteitscontrole en specificaties van de werkzame stof en uitgangsstof/reagens/tussenproduct in het fabricageprocedé van de werkzame stof (indien van toepassing) hetzelfde zijn als die welke reeds zijn goedgekeurd.

Ofwel een TSE-goedkeuringscertificaat van de Europese Farmacopee voor elke nieuwe materiaalbron of, indien van toepassing, gedocumenteerd bewijs dat de specifieke bron van het TSE-risicomateriaal eerder is beoordeeld door de bevoegde instantie en aantoonbaar voldoet aan de huidige Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products. De informatie moet de volgende gegevens bevatten: naam van de fabrikant, soort en weefsel waarvan het materiaal een derivaat is, land van herkomst van de brondieren, het gebruik en eerdere acceptatie. Voor de gecentraliseerde procedure moeten deze gegevens zijn opgenomen in een geactualiseerde TSE-tabel A (en B indien relevant).

4.	Analysegegevens van de charge (in een vergelijkende tabel) voor ten minste twee charges (ten minste op proefschaal) van de werkzame stof van de huidige en voorgestelde fabrikanten/locaties.

5.	In het aanvraagformulier voor de wijziging moeten de „huidige” en „voorgestelde” fabrikanten duidelijk worden aangegeven, zoals genoemd in punt 2.5 van het aanvraagformulier voor vergunningen voor het in de handel brengen.

Een verklaring door de bevoegde persoon van elke houder van de vergunning voor de vervaardiging die wordt genoemd in de aanvraag, wanneer de werkzame stof wordt gebruikt als uitgangsstof, en een verklaring door de bevoegde persoon van elke houder van de vergunning voor de vervaardiging die in de aanvraag wordt genoemd als verantwoordelijke voor de vrijgave van charges. In deze verklaringen moet worden vermeld dat de fabrikant(en) van de werkzame stof die in de aanvraag wordt/worden genoemd, handelt/handelen in overeenstemming met de gedetailleerde richtsnoeren voor goede fabricagepraktijken voor uitgangsstoffen. In bepaalde gevallen kan één enkele verklaring worden aanvaard (zie de opmerking bij wijziging nummer B.II.b.1).

7.	In voorkomend geval, een toezegging van de fabrikant van de werkzame stof om de houder van de vergunning voor het in de handel brengen te informeren over elke verandering in het fabricageprocedé, de specificaties en testprocedures van de werkzame stof.

Bewijs dat de voorgestelde locatie naar behoren is erkend voor de farmaceutische vorm of het betreffende product of de betreffende fabricagehandeling, d.w.z.:

Voor een fabricagelocatie binnen de EU/EER: een kopie van de huidige vergunning voor vervaardiging. Een verwijzing naar de EudraGMP-databank is voldoende.

Voor een fabricagelocatie buiten de EU/EER, wanneer de EU een operationele overeenkomst inzake wederzijdse erkenning van goede fabricagepraktijken met het betrokken land heeft gesloten: een GMP-certificaat dat in de afgelopen drie jaar is afgegeven door de desbetreffende bevoegde instantie.

Voor een fabricagelocatie buiten de EU/EER, wanneer er geen dergelijke overeenkomst inzake wederzijdse erkenning is gesloten: een GMP-certificaat dat in de afgelopen drie jaar is afgegeven door een inspectiedienst van een van de lidstaten van de EU/EER. Een verwijzing naar de EudraGMP-databank is voldoende.

B.I.a.2

Veranderingen in het fabricageprocedé voor de werkzame stof

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Kleine verandering in het fabricageprocedé voor de werkzame stof

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

1, 2, 3

b)	Ingrijpende verandering in het fabricageprocedé voor de werkzame stof die een significante invloed kan hebben op de kwaliteit, veiligheid of werkzaamheid van het geneesmiddel

De verandering heeft betrekking op een biologische/immunologische stof of het gebruik van een andere chemisch afgeleide stof bij de vervaardiging van een biologisch/immunologisch geneesmiddel, die een significante invloed kan hebben op de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel, en is niet gerelateerd aan een protocol

d)	De verandering heeft betrekking op een kruidengeneesmiddel en er is sprake van een verandering van: geografische herkomst, productieroute of productie

e)	Kleine verandering in het vertrouwelijke gedeelte van een basisdossier werkzame stof

1, 2, 3, 4

Voorwaarden

1.	Geen nadelige verandering in het kwalitatieve en kwantitatieve verontreinigingsprofiel of in de fysisch-chemische eigenschappen.

2.	De syntheseweg blijft dezelfde, d.w.z. de tussenproducten blijven dezelfde en er worden geen nieuwe reagentia, katalysatoren of oplosmiddelen gebruikt in het proces. Voor kruidengeneesmiddelen blijven de geografische herkomst, de productie van de kruidensubstantie en de productieroute dezelfde.

3.	De specificaties van de werkzame stof of de tussenproducten blijven ongewijzigd.

4.	De verandering wordt volledig beschreven in het open („aanvragers”) gedeelte van een basisdossier werkzame stof, indien van toepassing.

5.	De werkzame stof is geen biologische/immunologische stof.

6.	De verandering heeft geen betrekking op de geografische herkomst, productieroute of productie van een kruidengeneesmiddel.

7.	De verandering heeft geen betrekking op het vertrouwelijke gedeelte van een basisdossier werkzame stof.

Documentatie

De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in de EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik) en van het goedgekeurde basisdossier werkzame stof (indien van toepassing), met inbegrip van een directe vergelijking van het huidige en nieuwe proces.

2.	Analysegegevens van de charge (in een vergelijkende tabel) voor ten minste twee charges (ten minste op proefschaal) die zijn geproduceerd volgens het huidige toegelaten en voorgestelde proces.

3.	Kopie van de goedgekeurde specificaties van de werkzame stof.

In voorkomend geval een verklaring van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen of de BDWS-houder dat er geen verandering is in het kwalitatieve en kwantitatieve verontreinigingsprofiel of in de fysisch-chemische eigenschappen, dat de syntheseweg gelijk blijft en dat de specificaties van de werkzame stof of de tussenproducten dezelfde blijven.

Opmerking:

Wat B.I.a.2.b) betreft: voor chemische werkzame stoffen heeft dit betrekking op ingrijpende veranderingen in de syntheseweg of fabricageomstandigheden, waardoor belangrijke kwaliteitskenmerken van de werkzame stof kunnen veranderen, zoals het kwalitatieve en/of kwantitatieve verontreinigingsprofiel waarvoor kwalificatie nodig is, of fysisch-chemische eigenschappen die van invloed zijn op de biobeschikbaarheid.

B.I.a.3

Verandering in chargegrootte (inclusief het bereik van de chargegrootte) van de werkzame stof of het tussenproduct dat wordt gebruikt in het fabricageprocedé van de werkzame stof

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Maximaal het tienvoudige in vergelijking met de oorspronkelijk goedgekeurde chargegrootte

1, 2, 3, 4, 6, 7, 8

1, 2, 5

b)	Schaalverkleining met een factor 10

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 5

c)	De verandering vereist een beoordeling van de vergelijkbaarheid van een biologische/immunologische werkzame stof

d)	Meer dan het tienvoudige in vergelijking met de oorspronkelijk goedgekeurde chargegrootte

1, 2, 3, 4

e)	De schaal voor een biologische/immunologische werkzame stof is vergroot of verkleind zonder procesverandering (bv. dubbele lijn)

1, 2, 3, 4

Voorwaarden

1.	Veranderingen in de productiemethoden zijn alleen die welke noodzakelijk zijn voor de schaalvergroting of schaalverkleining, bv. gebruik van apparatuur van een andere omvang.

2.	De testresultaten van ten minste twee charges volgens de specificaties moeten beschikbaar zijn voor de voorgestelde chargegrootte.

3.	Het product in kwestie is geen biologisch/immunologisch geneesmiddel.

4.	De verandering heeft geen nadelige invloed op de reproduceerbaarheid van het proces.

5.	De verandering mag niet het gevolg zijn van onverwachte gebeurtenissen tijdens de fabricage of stabiliteitsproblemen.

6.	De specificaties van de werkzame stof of de tussenproducten blijven hetzelfde.

7.	De werkzame stof is niet steriel.

8.	De chargegrootte ligt binnen het tienvoudige bereik van de chargegrootte die werd voorzien toen de vergunning voor het in de handel brengen werd verleend of na een daaropvolgende wijziging die niet als een wijziging van type IA werd aanvaard.

Documentatie

1.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

2.	De chargenummers van de beproefde charges met de voorgestelde chargegrootte.

Analysegegevens van de charge (in een vergelijkende tabel) voor minimaal één productiecharge van de werkzame stof of het tussenproduct, vervaardigd volgens zowel de huidige goedgekeurde als de voorgestelde grootte. Chargegegevens voor de volgende twee volledige productiecharges moeten op verzoek beschikbaar worden gesteld en gemeld door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen indien zij buiten de specificaties vallen (samen met de voorgestelde maatregelen).

4.	Kopie van de goedgekeurde specificaties van de werkzame stof (en van het tussenproduct, indien van toepassing).

In voorkomend geval, een verklaring van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen of de BDWS-houder dat de veranderingen in de productiemethoden alleen die zijn welke noodzakelijk zijn voor de schaalvergroting of schaalverkleining, bv. gebruik van apparatuur van een andere omvang, dat zij geen nadelige invloed op de reproduceerbaarheid van het proces hebben, dat zij niet het gevolg zijn van onverwachte gebeurtenissen tijdens de fabricage of van stabiliteitsproblemen en dat de specificaties van de werkzame stof of het tussenproduct gelijk blijven.

B.I.a.4

Verandering in de procesinterne tests of grenswaarden die tijdens de fabricage van de werkzame stof worden toegepast

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Aanscherping van procesinterne grenswaarden

1, 2, 3, 4

1, 2

b)	Toevoeging van een nieuwe procesinterne test en grenswaarden

1, 2, 5, 6

1, 2, 3, 4, 6

c)	Schrapping van een niet-significante procesinterne test

1, 2, 7

1, 2, 5

d)	Uitbreiding van de goedgekeurde grenswaarden voor een procesinterne test die een significante invloed kan hebben op de algemene kwaliteit van de werkzame stof

e)	Schrapping van een procesinterne test die een significante invloed kan hebben op de algemene kwaliteit van de werkzame stof

f)	Toevoeging of vervanging van een procesinterne test als gevolg van een veiligheids- of kwaliteitskwestie

1, 2, 3, 4, 6

Voorwaarden

1.	De verandering is niet het gevolg van een bij vroegere beoordelingen gedane toezegging om de gespecificeerde grenswaarden te herzien (bv. gedaan tijdens de procedure voor de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen of een procedure voor een wijziging van type II).

2.	De verandering is niet het gevolg van onverwachte gebeurtenissen tijdens de fabricage, bv. nieuwe ongekwalificeerde verontreiniging, verandering in totale verontreinigingsgrenswaarden.

3.	De veranderingen moeten binnen het bereik van de momenteel goedgekeurde grenswaarden liggen.

4.	De testprocedure blijft dezelfde, of er zijn slechts kleine veranderingen in de testprocedure.

5.	Nieuwe testmethoden hebben geen betrekking op een nieuwe niet-gestandaardiseerde techniek of een gestandaardiseerde techniek die op een nieuwe wijze wordt gebruikt.

6.	De nieuwe testmethode is geen biologische/immunologische/immunochemische methode of een methode waarbij gebruik wordt gemaakt van een biologisch reagens voor een biologische werkzame stof (bevat geen in een farmacopee opgenomen microbiologische standaardmethoden).

De specificatieparameter betreft geen kritische parameter zoals: gehalte, onzuiverheden (tenzij een bepaald oplosmiddel in geen geval wordt gebruikt bij de fabricage van de werkzame stof), belangrijke fysische kenmerken, bv. deeltjesgrootte, bulk- of tapdichtheid, identiteitstest, water, aanvragen om wijziging van de testfrequentie.

Documentatie

1.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

2.	Vergelijkende tabel van huidige en voorgestelde procesinterne tests.

3.	Details van nieuwe, niet in een farmacopee opgenomen analysemethoden en valideringsgegevens, in voorkomend geval.

4.	Analysegegevens van de charge voor twee productiecharges (drie productiecharges voor biologische stoffen, tenzij gemotiveerd wordt waarom dit niet nodig is) van de werkzame stof voor alle specificatieparameters.

5.	Rechtvaardiging/risicobeoordeling van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, respectievelijk de BDWS-houder, waarin wordt aangetoond dat de procesinterne tests niet significant zijn of dat de procesinterne tests verouderd zijn.

6.	Rechtvaardiging van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, respectievelijk de BDWS-houder, voor de nieuwe procesinterne test en grenswaarden.

B.I.a.5

Veranderingen in de werkzame stof van een seizoensgebonden, prepandemisch of pandemisch vaccin tegen griep bij de mens

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Vervanging van de stam(men) van een seizoensgebonden, prepandemisch of pandemisch vaccin tegen griep bij de mens

B.I.b) Controle van de werkzame stof

B.I.b.1

Verandering in de specificatieparameters en/of grenswaarden van een werkzame stof of een uitgangsstof/tussenproduct/reagens die/dat in het fabricageprocedé van de werkzame stof wordt gebruikt

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Aanscherping van de gespecificeerde grenswaarden voor geneesmiddelen waarvoor officiële vrijgave van de charges door de controle-instanties vereist is

1, 2, 3, 4

1, 2

IAIN

b)	Aanscherping van de gespecificeerde grenswaarden

1, 2, 3, 4

1, 2

c)	Toevoeging van een nieuwe specificatieparameter aan de specificatie met bijbehorende testmethode

1, 2, 5, 6, 7

1, 2, 3, 4, 5, 7

d)	Schrapping van een niet-significante specificatieparameter (bv. schrapping van een verouderde parameter)

1, 2, 8

1, 2, 6

e)	Schrapping van een specificatieparameter die een significant effect kan hebben op de totale kwaliteit van de werkzame stof en/of het eindproduct

f)	Verandering die buiten de goedgekeurde gespecificeerde grenswaarden voor de werkzame stof vallen

g)	Uitbreiding van de goedgekeurde gespecificeerde grenswaarden voor uitgangsstoffen/tussenproducten die een significant effect kan hebben op de totale kwaliteit van de werkzame stof en/of het eindproduct

h)	Toevoeging of vervanging (exclusief biologische of immunologische stof) van een specificatieparameter door de bijbehorende testmethode als gevolg van een veiligheids- of kwaliteitskwestie

1, 2, 3, 4, 5, 7

i)	Wanneer er in de Europese Farmacopee of de nationale farmacopee van een lidstaat geen monografie voor de werkzame stof bestaat, een wijziging in de specificatie van „in-house” naar een niet-officiële farmacopee of een farmacopee van een derde land

1, 2, 3, 4, 5, 7

Voorwaarden

1.	De verandering is niet het gevolg van een bij vroegere beoordelingen gedane toezegging om de gespecificeerde grenswaarden te herzien (bv. gedaan tijdens de procedure voor de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen of een procedure voor een wijziging van type II).

2.	De verandering is niet het gevolg van onverwachte gebeurtenissen tijdens de fabricage, bv. nieuwe ongekwalificeerde verontreiniging, verandering in totale verontreinigingsgrenswaarden.

3.	De veranderingen moeten binnen het bereik van de momenteel goedgekeurde grenswaarden liggen.

4.	De testprocedure blijft dezelfde, of er zijn slechts kleine veranderingen in de testprocedure.

5.	Nieuwe testmethoden hebben geen betrekking op een nieuwe niet-gestandaardiseerde techniek of een gestandaardiseerde techniek die op een nieuwe wijze wordt gebruikt.

6.	De nieuwe testmethode is geen biologische/immunologische/immunochemische methode of een methode waarbij gebruik wordt gemaakt van een biologisch reagens voor een biologische werkzame stof (bevat geen in een farmacopee opgenomen microbiologische standaardmethoden).

De verandering betreft geen genotoxische verontreiniging van een van de materialen. Als de uiteindelijke werkzame stof bij de verandering betrokken is, moet — in tegenstelling tot residuale oplossingsmiddelen die met de ICH/VICH-grenswaarden moeten overeenstemmen — elke nieuwe verontreinigingscontrole overeenstemmen met de Europese Farmacopee of de nationale farmacopee van een lidstaat.

Documentatie

1.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

2.	Vergelijkende tabel van huidige en voorgestelde specificaties.

3.	Details van nieuwe analysemethoden en valideringsgegevens, in voorkomend geval.

4.	Analysegegevens van de charge voor twee productiecharges (drie productiecharges voor biologische stoffen, tenzij gemotiveerd wordt waarom dit niet nodig is) van de relevante stof voor alle specificatieparameters.

5.	In voorkomend geval, vergelijkende gegevens over het oplosbaarheidsprofiel voor het eindproduct van ten minste één proefcharge die de werkzame stof bevat en die voldoet aan de huidige en voorgestelde specificatie. Voor kruidengeneesmiddelen kunnen vergelijkende uiteenvalgegevens aanvaardbaar zijn.

6.	Rechtvaardiging/risicobeoordeling van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, respectievelijk de BDWS-houder, waarin wordt aangetoond dat de procesinterne parameter niet significant is of dat de procesinterne parameter verouderd is.

7.	Rechtvaardiging van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, respectievelijk de BDWS-houder, voor de nieuwe specificatieparameter en grenswaarden.

B.I.b.2

Verandering in de testprocedure voor een werkzame stof of een uitgangsstof/reagens/tussenproduct die/dat in het fabricageprocedé van de werkzame stof wordt gebruikt

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Kleine veranderingen in een goedgekeurde testprocedure

1, 2, 3, 4

1, 2

b)	Schrapping van een testprocedure voor de werkzame stof of een uitgangsstof/reagens/tussenproduct, als er al een alternatieve testprocedure is goedgekeurd

c)	Andere veranderingen in een testprocedure (inclusief vervanging of toevoeging) voor een reagens, die geen significante gevolgen voor de totale kwaliteit van de werkzame stof heeft

1, 2, 3, 5, 6

1, 2

d)	Ingrijpende wijziging of vervanging van een biologische/immunologische/immunochemische testmethode of een methode waarbij gebruik wordt gemaakt van een biologisch reagens voor een biologische werkzame stof

e)	Andere veranderingen in een testprocedure (inclusief vervanging of toevoeging) voor de werkzame stof of een uitgangsstof/tussenproduct

1, 2

Voorwaarden

1.	Er is adequaat valideringsonderzoek uitgevoerd overeenkomstig de desbetreffende richtsnoeren waarin is aangetoond dat de aangepaste testprocedure minimaal gelijkwaardig is aan de oude procedure.

2.	Er zijn geen veranderingen in de totale verontreinigingsgrenswaarden en er zijn geen nieuwe ongekwalificeerde verontreinigingen aangetroffen.

3.	De analysemethode moet dezelfde blijven (bv. een verandering in de kolomlengte of de temperatuur, maar niet een ander type kolom of methode).

4.	De nieuwe testmethode is geen biologische/immunologische/immunochemische methode of een methode waarbij gebruik wordt gemaakt van een biologisch reagens voor een biologische werkzame stof (bevat geen in een farmacopee opgenomen microbiologische standaardmethoden).

5.	Nieuwe testmethoden hebben geen betrekking op een nieuwe niet-gestandaardiseerde techniek of een gestandaardiseerde techniek die op een nieuwe wijze wordt gebruikt.

6.	De werkzame stof is geen biologische/immunologische stof.

7.	Er is al een alternatieve testprocedure goedgekeurd voor de specificatieparameter en deze procedure is niet toegevoegd via een kennisgeving voor type IA/IA(IN).

Documentatie

De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in de EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik), inclusief een beschrijving van de analysemethoden, een samenvatting van de valideringsgegevens en herziene specificaties voor verontreinigingen (indien van toepassing).

2.	Vergelijkende valideringsresultaten of, indien gerechtvaardigd, vergelijkende analyseresultaten waaruit blijkt dat de huidige test en de voorgestelde test gelijkwaardig zijn. Deze eis geldt niet bij de toevoeging van een nieuwe testprocedure.

B.I.c) Sluitsysteem van de recipiënt

B.I.c.1

Verandering in de primaire verpakking van de werkzame stof

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Kwalitatieve en/of kwantitatieve samenstelling

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 6

b)	Kwalitatieve en/of kwantitatieve samenstelling voor steriele en niet-bevroren biologische/immunologische werkzame stoffen

c)	Vloeibare werkzame stoffen (niet steriel)

1, 2, 3, 5, 6

Voorwaarden

1.	Het voorgestelde verpakkingsmateriaal moet ten minste gelijkwaardig zijn aan het goedgekeurde materiaal wat de relevante eigenschappen ervan betreft.

Er is relevant stabiliteitsonderzoek gestart onder ICH-/VICH-omstandigheden en er zijn relevante stabiliteitsparameters beoordeeld tijdens ten minste twee charges op proefschaal of op industriële schaal, en de aanvrager beschikt op het moment van toepassing over bevredigende stabiliteitsgegevens over een periode van ten minste drie maanden. Echter, als de voorgestelde verpakking resistenter is dan de bestaande verpakking, hoeven de stabiliteitsgegevens voor de periode van drie maanden nog niet beschikbaar te zijn. Dit onderzoek moet zijn afgerond en de gegevens moeten onmiddellijk aan de bevoegde instanties worden verstrekt indien zij buiten de specificaties vallen of aan het eind van de houdbaarheidstermijn/herbeproevingstermijn mogelijk buiten de specificaties vallen (samen met de voorgestelde maatregelen).

3.	Steriele, vloeibare en biologische/immunologische werkzame stoffen zijn hiervan uitgesloten.

Documentatie

1.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

Passende gegevens over de nieuwe verpakking (bv. vergelijkende gegevens over doorlaatbaarheid voor bv. O2, CO2 en vocht), inclusief een bevestiging dat het materiaal voldoet aan de desbetreffende eisen uit de farmacopee of de EU-wetgeving inzake kunststof materialen en objecten die in contact komen met voedingsmiddelen.

Waar nodig moet worden aangetoond dat er geen interactie is tussen de inhoud en het verpakkingsmateriaal (bv. geen migratie van bestanddelen van het voorgestelde materiaal in de inhoud en geen verlies van bestanddelen van het product in de verpakking), inclusief bevestiging dat het materiaal voldoet aan de desbetreffende eisen uit de farmacopee of de EU-wetgeving inzake kunststof materialen en objecten die in contact komen met voedingsmiddelen.

Een verklaring van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, respectievelijk de BDWS-houder, dat het vereiste stabiliteitsonderzoek is gestart onder ICH-/VICH-omstandigheden (waarbij de betreffende chargenummers zijn aangegeven) en dat, indien relevant, de aanvrager op het moment van toepassing beschikt over de vereiste minimale bevredigende stabiliteitsgegevens en dat de beschikbare gegevens geen problemen laten zien. Er moet eveneens worden verzekerd dat dit onderzoek zal worden voltooid en dat de gegevens onmiddellijk aan de bevoegde autoriteiten zullen worden verstrekt indien zij buiten de specificaties vallen of aan het eind van de goedgekeurde houdbaarheidstermijn mogelijk buiten de specificaties vallen (samen met de voorgestelde maatregelen).

De resultaten van het onder ICH-/VICH-omstandigheden uitgevoerde stabiliteitsonderzoek naar de relevante stabiliteitsparameters bij ten minste twee charges op proefschaal of industriële schaal voor een periode van ten minste drie maanden, en een verzekering dat dit onderzoek zal worden voltooid en dat de gegevens onmiddellijk aan de bevoegde instanties zullen worden verstrekt indien zij buiten de specificaties vallen of aan het eind van de goedgekeurde herbeproevingstermijn mogelijk buiten de specificaties vallen (samen met de voorgestelde maatregelen).

6.	Vergelijking van de huidige en voorgestelde specificaties van de primaire verpakking, indien van toepassing.

B.I.c.2

Verandering in de specificatieparameters en/of grenswaarden van de primaire verpakking van de werkzame stof

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Aanscherping van de gespecificeerde grenswaarden

1, 2, 3, 4

1, 2

b)	Toevoeging van een nieuwe specificatieparameter aan de specificatie met bijbehorende testmethode

1, 2, 5

1, 2, 3, 4, 6

c)	Schrapping van een niet-significante specificatieparameter (bv. schrapping van een verouderde parameter)

1, 2

1, 2, 5

d)	Toevoeging of vervanging van een specificatieparameter als gevolg van een veiligheids- of kwaliteitskwestie

1, 2, 3, 4, 6

Voorwaarden

De verandering is niet het gevolg van een bij vroegere beoordelingen gedane toezegging om de gespecificeerde grenswaarden te herzien (bv. gedaan tijdens de procedure voor de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen of een procedure voor een wijziging van type II) tenzij deze eerder is beoordeeld en is overeengekomen als onderdeel van een controlemaatregel.

2.	De verandering is niet het gevolg van onverwachte gebeurtenissen tijdens de fabricage van het verpakkingsmateriaal of tijdens de opslag van de werkzame stof.

3.	De veranderingen moeten binnen het bereik van de momenteel goedgekeurde grenswaarden liggen.

4.	De testprocedure blijft dezelfde, of er zijn slechts kleine veranderingen in de testprocedure.

5.	Nieuwe testmethoden hebben geen betrekking op een nieuwe niet-gestandaardiseerde techniek of een gestandaardiseerde techniek die op een nieuwe wijze wordt gebruikt.

Documentatie

1.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

2.	Vergelijkende tabel van huidige en voorgestelde specificaties.

3.	Details van nieuwe analysemethoden en valideringsgegevens, in voorkomend geval.

4.	Analysegegevens van de charge voor twee charges van de primaire verpakking voor alle specificatieparameters.

5.	Rechtvaardiging/risicobeoordeling van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, respectievelijk de BDWS-houder, waarin wordt aangetoond dat de procesinterne parameter niet significant is of dat de procesinterne parameter verouderd is.

6.	Rechtvaardiging van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, respectievelijk de BDWS-houder, voor de nieuwe specificatieparameter en grenswaarden.

B.I.c.3

Verandering in testprocedure voor de primaire verpakking van de werkzame stof

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Kleine veranderingen in een goedgekeurde testprocedure

1, 2, 3,

1, 2

b)	Andere veranderingen in een testprocedure (inclusief vervanging of toevoeging)

1, 3, 4

1, 2

c)	Schrapping van een testprocedure als er al een alternatieve testprocedure is goedgekeurd

Voorwaarden

1.	Er is adequaat valideringsonderzoek uitgevoerd overeenkomstig de desbetreffende richtsnoeren waarin is aangetoond dat de aangepaste testprocedure minimaal gelijkwaardig is aan de oude procedure.

2.	De analysemethode moet dezelfde blijven (bv. een verandering in de kolomlengte of de temperatuur, maar niet een ander type kolom of methode).

3.	Nieuwe testmethoden hebben geen betrekking op een nieuwe niet-gestandaardiseerde techniek of een gestandaardiseerde techniek die op een nieuwe wijze wordt gebruikt.

4.	De werkzame stof of het eindproduct is geen biologische/immunologische stof.

5.	Er is nog steeds een testprocedure geregistreerd voor de specificatieparameter en deze procedure is niet toegevoegd via een kennisgeving voor type IA/IA(IN).

Documentatie

1.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in de EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik), inclusief een beschrijving van de analysemethode en een samenvatting van de valideringsgegevens.

2.	Vergelijkende valideringsresultaten of, indien gerechtvaardigd, vergelijkende analyseresultaten waaruit blijkt dat de huidige test en de voorgestelde test gelijkwaardig zijn. Deze eis geldt niet bij de toevoeging van een nieuwe testprocedure.

B.I.d) Stabiliteit

B.I.d.1

Verandering in de herbeproevingstermijn/opslagperiode of opslagvoorwaarden voor de werkzame stof wanneer een goedkeuringscertificaat van de Europese Farmacopee voor de herbeproevingstermijn geen deel uitmaakt van het goedgekeurde dossier

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a) Herbeproevingstermijn/opslagperiode

Inkorting

1, 2, 3

2.	Verlenging van de herbeproevingstermijn op basis van het feit dat de extrapolatie van de stabiliteitsgegevens niet overeenkomt met de ICH-/VICH-richtsnoeren (3)

3.	Verlenging van de opslagperiode van een biologische/immunologische werkzame stof die niet overeenkomt met een goedgekeurd stabiliteitsprotocol

4.	Verlenging of invoering van een herbeproevingstermijn/opslagperiode die wordt ondersteund door realtime gegevens

1, 2, 3

b) Opslagvoorwaarden

1.	Aanscherping van de opslagvoorwaarden van de werkzame stof

1, 2, 3

2.	Verandering in opslagvoorwaarden van biologische/immunologische werkzame stoffen wanneer het stabiliteitsonderzoek niet is uitgevoerd overeenkomstig een momenteel goedgekeurd stabiliteitsprotocol

3.	Verandering in opslagvoorwaarden van de werkzame stof

1, 2, 3

c)	Verandering in een goedgekeurd stabiliteitsprotocol

1, 2

1, 4

Voorwaarden

1.	De verandering mag niet het gevolg zijn van onverwachte gebeurtenissen tijdens de fabricage of stabiliteitsproblemen.

2.	De veranderingen hebben geen betrekking op een uitbreiding van de acceptatiecriteria in de geteste parameters, een schrapping van parameters die de stabiliteit aangeven of een vermindering van de testfrequentie.

Documentatie

De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik). Deze moet de resultaten bevatten van geschikt realtime stabiliteitsonderzoek, uitgevoerd overeenkomstig de desbetreffendestabiliteitsrichtsnoeren voor ten minste twee (drie voor biologische geneesmiddelen) charges op proefschaal of industriële schaal van de werkzame stof in het goedgekeurde verpakkingsmateriaal voor de duur van de gevraagde herbeproevingstermijn of gevraagde opslagvoorwaarden.

2.	Bevestiging dat er stabiliteitsonderzoek is uitgevoerd overeenkomstig het momenteel goedgekeurde protocol. Uit het onderzoek moet blijken dat nog steeds aan de overeengekomen relevante specificaties wordt voldaan.

3.	Kopie van de goedgekeurde specificaties van de werkzame stof.

4.	Een rechtvaardiging voor de voorgestelde wijzigingen.

B.I.e) Ontwerpruimte en wijzigingsbeheerprotocollen na goedkeuring

B.I.e.1

Opname van een nieuwe ontwerpruimte of uitbreiding van een goedgekeurde ontwerpruimte voor de werkzame stof die het volgende betreft:

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Eén eenheidshandeling in het fabricageprocedé van de werkzame stof inclusief procesinterne controles en/of testprocedures

1, 2, 3

b)	Testprocedures voor uitgangsstoffen/reagentia/tussenproducten en/of de werkzame stof

1, 2, 3

Documentatie

De ontwerpruimte is ontwikkeld overeenkomstig de relevante Europese en internationale wetenschappelijke richtsnoeren. Resultaten van product-, proces- en analyseontwikkelingsonderzoeken (bv. de interactie van de verschillende parameters die de ontwerpruimte vormen, moet worden onderzocht, inclusief risicobeoordeling en multivariate onderzoeken, indien van toepassing) die in voorkomend geval aantonen dat een systematisch en mechanistisch inzicht in de materiaalkenmerken en procesparameters voor de belangrijke kwaliteitskenmerken van de werkzame stof is verkregen.

2.	Beschrijving van de ontwerpruimte in tabelvorm, met inbegrip van de variabelen (materiaalkenmerken en procesparameters, in voorkomend geval) en hun voorgestelde bereiken.

3.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

B.I.e.2

Opname na goedkeuring van een wijzigingsbeheerprotocol voor de werkzame stof

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

1, 2, 3

Documentatie

1.	Gedetailleerde beschrijving van de voorgestelde verandering.

2.	Wijzigingsbeheerprotocol voor de werkzame stof.

3.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

B.I.e.3

Schrapping van een goedgekeurd wijzigingsbeheerprotocol voor de werkzame stof

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

1, 2

IAIN

Voorwaarden

De schrapping van een goedgekeurd wijzigingsbeheerprotocol voor de werkzame stof is niet het resultaat van onverwachte gebeurtenissen of van buiten de specificaties vallende resultaten tijdens de uitvoering van de verandering(en) die in het protocol wordt of worden beschreven en zijn niet van invloed op de reeds goedgekeurde informatie in het dossier.

Documentatie

1.	Een rechtvaardiging voor de voorgestelde schrapping.

2.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

B.I.e.4

Veranderingen aan een goedgekeurd wijzigingsbeheerprotocol

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Ingrijpende veranderingen aan een goedgekeurd wijzigingsbeheerprotocol

b)	Kleine veranderingen aan een goedgekeurd wijzigingsbeheerprotocol die de in het protocol vastgestelde strategie niet wijzigen

Documentatie

1.	Verklaring dat de veranderingen binnen het bereik van de momenteel goedgekeurde grenswaarden moeten liggen. Daarnaast, een verklaring dat er geen beoordeling van de vergelijkbaarheid nodig is voor biologische/immunologische geneesmiddelen.

B.I.e.5

Toepassing van veranderingen die zijn voorzien in een goedgekeurd wijzigingsbeheerprotocol

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	De toepassing van de verandering vereist geen verdere ondersteunende gegevens

1, 2, 4

IAIN

b)	De toepassing van de verandering vereist verdere ondersteunende gegevens

1, 2, 3, 4

c)	Toepassing van een verandering voor een biologisch/immunologisch geneesmiddel

1, 2, 3, 4, 5

Voorwaarden

1.	De voorgestelde verandering is volledig overeenkomstig het goedgekeurde wijzigingsbeheerprotocol uitgevoerd.

Documentatie

1.	Verwijzing naar het goedgekeurde wijzigingsbeheerprotocol.

2.	Verklaring dat de verandering overeenstemt met het goedgekeurde wijzigingsbeheer en dat de onderzoeksresultaten overeenkomen met de acceptatiecriteria in het protocol. Daarnaast, een verklaring dat er geen beoordeling van de vergelijkbaarheid nodig is voor biologische/immunologische geneesmiddelen.

3.	Resultaten van de onderzoeken die zijn uitgevoerd overeenkomstig het goedgekeurde wijzigingsbeheerprotocol.

4.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

5.	Kopie van de goedgekeurde specificaties van de werkzame stof.

B.II. EINDPRODUCT

B.II.a) Beschrijving en samenstelling

B.II.a.1

Verandering of toevoeging in de opdruk, het ingeperste schrift of andere merktekens inclusief vervanging of toevoeging van voor het merken van het product gebruikte inkt

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Veranderingen in de opdruk, het ingeperste schrift of andere merktekens

1, 2, 3, 4

1, 2

IAIN

b)	Veranderingen in breuklijnen, bedoeld om tabletten in gelijke doses te verdelen

1, 2, 3

Voorwaarden

1.	De specificaties betreffende de vrijgave en het einde van de houdbaarheidstermijn van het eindproduct zijn niet gewijzigd (behalve wat het uiterlijk betreft).

2.	Inkten moeten voldoen aan de toepasselijke wetgeving op farmaceutisch gebied.

3.	De breuklijnen zijn niet bedoeld om de tabletten in gelijke doses te verdelen.

4.	Merktekens van het product die worden gebruikt voor de differentiatie tussen sterktes mogen niet volledig zijn verwijderd.

Documentatie

De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik), inclusief een gedetailleerde tekening of beschrijving in woorden van het huidige en nieuwe uiterlijk, en inclusief herziene productinformatie voor zover van toepassing.

2.	In voorkomend geval, monsters van het eindproduct (zie NTA, Vereisten voor monsters in de lidstaten).

3.	De resultaten van de toepasselijke proeven van de Europese Farmacopee die de gelijkwaardigheid van de kenmerken/juiste dosering aantonen.

B.II.a.2

Verandering in de uiterlijke vorm of de afmetingen van de farmaceutische vorm

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Tabletten, capsules, zetpillen en ovules met onmiddellijke afgifte

1, 2, 3, 4

1, 4

IAIN

b)	Farmaceutische vormen met gastroresistente, gewijzigde of vertraagde afgifte en tabletten met breuklijnen bedoeld om de tabletten in gelijke doses te verdelen

1, 2, 3, 4, 5

c)	Toevoeging van een nieuwe kit voor een radiofarmaceutisch preparaat met een ander vulvolume

Voorwaarden

1.	Indien van toepassing is het oplosbaarheidsprofiel van het geherformuleerde product vergelijkbaar met het oude profiel. Voor kruidengeneesmiddelen is, wanneer geen oplosbaarheidstest mogelijk is, de uiteenvaltijd van het nieuwe product vergelijkbaar met die van het oude product.

2.	De specificaties betreffende de vrijgave en het einde van de houdbaarheidstermijn van het product zijn niet gewijzigd (behalve wat de afmetingen betreft).

3.	De kwalitatieve of kwantitatieve samenstelling en gemiddelde massa blijven ongewijzigd.

4.	De verandering heeft geen betrekking op een tablet met breuklijn bedoeld om het tablet in gelijke doses te verdelen.

Documentatie

De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik), inclusief een gedetailleerde tekening van de huidige en nieuwe situatie, en inclusief herziene productinformatie voor zover van toepassing.

Vergelijkende oplosbaarheidsgegevens voor ten minste één proefcharge voor de huidige en voorgestelde afmetingen (geen significante verschillen met betrekking tot de vergelijkbaarheid, zie de desbetreffende richtsnoeren over biobeschikbaarheid (voor geneesmiddelen voor menselijk of diergeneeskundig gebruik)). Voor kruidengeneesmiddelen kunnen vergelijkende uiteenvalgegevens aanvaardbaar zijn.

3.	Een rechtvaardiging voor het niet-indienen van een nieuw bio-equivalentieonderzoek overeenkomstig de desbetreffende richtsnoeren over biobeschikbaarheid (voor geneesmiddelen voor menselijk of diergeneeskundig gebruik).

4.	In voorkomend geval, monsters van het eindproduct (zie NTA, Vereisten voor monsters in de lidstaten).

5.	De resultaten van de toepasselijke proeven van de Europese Farmacopee die de gelijkwaardigheid van de kenmerken/juiste dosering aantonen.

Opmerking:

Wat B.II.a.2.c) betreft: de aanvragers worden eraan herinnerd dat voor veranderingen in de „sterkte” van het geneesmiddel een uitbreidingsaanvraag moet worden ingediend.

B.II.a.3

Veranderingen in de samenstelling (excipiëntia) van het eindproduct

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a) Veranderingen in de bestanddelen van het kleurstoffensysteem of het smaakstoffensysteem

1.	Toevoeging, schrapping of vervanging

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11

1, 2, 4, 5, 6

IAIN

2.	Toename of afname

1, 2, 3, 4, 11

1, 2, 4

3.	Biologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en orale toediening waarvoor de kleur- of smaakstof belangrijk is voor de inname door de diersoort waarvoor het geneesmiddel bestemd is

b) Andere excipiëntia

1.	Kleine veranderingen in de kwantitatieve samenstelling van het eindproduct met betrekking tot excipiëntia

1, 2, 4, 8, 9, 10

1, 2, 7

2.	Kwalitatieve of kwantitatieve veranderingen in één of meer excipiëntia die een significante invloed kunnen hebben op de veiligheid, kwaliteit of werkzaamheid van het geneesmiddel

3.	Verandering die betrekking heeft op een biologisch/immunologisch product

4.	Nieuwe excipiëntia die het gebruik van materialen van menselijke of dierlijke herkomst omvatten waarvoor een beoordeling van gegevens inzake virale veiligheid of TSE-risico nodig is

5.	Verandering die wordt ondersteund door een bio-equivalentieonderzoek

6.	Vervanging van een enkel excipiëns door een vergelijkbaar excipiëns met dezelfde functionele eigenschappen en een vergelijkbaar niveau

1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10

Voorwaarden

1.	Geen verandering in de functionele kenmerken van de farmaceutische vorm, bv. uiteenvaltijd, oplosbaarheidsprofiel.

2.	Kleine wijzigingen in de formulering om het totale gewicht te behouden, moeten worden aangebracht met een excipiëns dat reeds in belangrijke mate deel uitmaakt van de formulering van het eindproduct.

3.	De specificatie van het eindproduct is alleen aangepast ten aanzien van uiterlijk/reuk/smaak en, indien relevant, weglating van een identificatietest.

Er is stabiliteitsonderzoek gestart onder ICH-/VICH-omstandigheden (waarbij de chargenummers zijn aangegeven) en de desbetreffende stabiliteitsparameters zijn beoordeeld bij ten minste twee charges op proefschaal of industriële schaal, de aanvrager beschikt over bevredigende stabiliteitsgegevens over een periode van ten minstedrie maanden (op het moment van toepassing voor wijzigingen van type IA en op het moment van de kennisgeving voor wijzigingen van type IB) en het stabiliteitsprofiel is vergelijkbaar met dat voor de huidige geregistreerde situatie. Er wordt verzekerd dat dit onderzoek zal worden voltooid en dat de gegevens onmiddellijk aan de bevoegde instanties zullen worden verstrekt indien zij buiten de specificaties vallen of aan het eind van de goedgekeurde houdbaarheidstermijn mogelijk buiten de specificaties vallen (samen met de voorgestelde maatregelen). Bovendien moet, indien relevant, een beproeving van de fotostabiliteit plaatsvinden.

Nieuw voorgestelde bestanddelen moeten voldoen aan de toepasselijke richtlijnen (bv. Richtlijn 94/36/EG van het Europees Parlement en de Raad (4) en Richtlijn 2008/128/EG van de Commissie (5) voor kleurstoffen die in levensmiddelen mogen worden gebruikt en Richtlijn 88/388/EEG van de Raad (6) voor smaakstoffen).

Voor nieuwe bestanddelen worden geen materialen van menselijke of dierlijke oorsprong gebruikt waarvoor een beoordeling vereist is van gegevens inzake virale veiligheid of de naleving van de huidige Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products.

7.	In voorkomend geval heeft de verandering geen invloed op de differentiatie tussen sterktes en heeft deze geen negatieve gevolgen voor de aanvaardbaarheid van de smaak, voor pedriatische formuleringen.

Het oplosbaarheidsprofiel van het nieuwe product dat wordt vastgesteld aan de hand van minimaal twee charges op proefschaal, is vergelijkbaar met het oude (geen significante verschillen inzake vergelijkbaarheid, zie desbetreffende richtsnoeren over biobeschikbaarheid (voor geneesmiddelen voor menselijk of diergeneeskundig gebruik)). Voor kruidengeneesmiddelen is, wanneer geen oplosbaarheidstest mogelijk is, de uiteenvaltijd van het nieuwe product vergelijkbaar met die van het oude product.

9.	De verandering is niet het gevolg van stabiliteitskwesties en/of mag niet leiden tot potentiële veiligheidsproblemen, d.w.z. differentiatie tussen sterktes.

10.	Het product in kwestie is geen biologisch/immunologisch geneesmiddel.

11.	Bij geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en orale toediening heeft de verandering geen invloed op de inname door de diersoort waarvoor het geneesmiddel bestemd is.

Documentatie

De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik), inclusief identificatiemethoden voor elke nieuwe kleurstof, indien relevant, en inclusief herziene productinformatie voor zover van toepassing.

Een verklaring dat het vereiste stabiliteitsonderzoek is gestart onder ICH-/VICH-omstandigheden (waarbij de betreffende chargenummers zijn aangegeven) en dat, indien relevant, de aanvrager op het moment van toepassing beschikt over de vereiste minimale bevredigende stabiliteitsgegevens en dat de beschikbare gegevens geen problemen laten zien. Er moet eveneens worden verzekerd dat dit onderzoek zal worden voltooid en dat de gegevens onmiddellijk aan de bevoegde autoriteiten zullen worden verstrekt indien zij buiten de specificaties vallen of aan het eind van de goedgekeurde houdbaarheidstermijn mogelijk buiten de specificaties vallen (samen met de voorgestelde maatregelen).

De resultaten van het onder ICH-/VICH-omstandigheden uitgevoerde stabiliteitsonderzoek naar de relevante stabiliteitsparameters bij ten minste twee charges op proefschaal of industriële schaal voor een periode van ten minste drie maanden, en een verzekering dat dit onderzoek zal worden voltooid en dat de gegevens onmiddellijk aan de bevoegde instanties zullen worden verstrekt indien zij buiten de specificaties vallen of aan het eind van de goedgekeurde houdbaarheidstermijn mogelijk buiten de specificaties vallen (samen met de voorgestelde maatregelen).

4.	In voorkomend geval, monsters van het nieuwe product (zie Notice to Applicants, Vereisten voor monsters in de lidstaten).

Ofwel een goedkeuringscertificaat van de Europese Farmacopee voor elk nieuw bestanddeel afkomstig van voor TSE vatbare dieren ofwel, indien van toepassing, gedocumenteerd bewijs dat de specifieke bron van het TSE-risicomateriaal eerder is beoordeeld door de bevoegde instantie en aantoonbaar voldoet aan de werkingssfeer van de huidige Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products. Voor dergelijk materiaal moet de volgende informatie worden opgenomen: naam van de fabrikant, soort en weefsel waarvan het materiaal een derivaat is, land van herkomst van de brondieren en het gebruik ervan.

Voor de gecentraliseerde procedure moeten deze gegevens zijn opgenomen in een geactualiseerde TSE-tabel A (en B indien relevant).

6.	Gegevens die aantonen dat het nieuwe excipiëns niet interfereert met de specificatietestmethoden voor het eindproduct, indien van toepassing.

7.	Een rechtvaardiging voor de verandering/keuze van excipiëntia enz. op basis van geschikt farmaceutisch onderzoek (in voorkomende geval inclusief de stabiliteitsaspecten en antimicrobiële bewaring).

8.	Voor doseringen in vaste vorm, vergelijkende gegevens voor het oplosbaarheidsprofiel van ten minste twee charges op proefschaal van het eindproduct in de nieuwe en oude samenstelling. Voor kruidengeneesmiddelen kunnen vergelijkende uiteenvalgegevens aanvaardbaar zijn.

9.	Een rechtvaardiging voor het niet-indienen van een nieuw bio-equivalentieonderzoek overeenkomstig de huidige Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence.

10.	Voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik voor voedselproducerende diersoorten, bewijs dat het excipiëns is ingedeeld overeenkomstig artikel 14, lid 2, onder c), van Verordening (EG) nr. 470/2009.

B.II.a.4

Verandering in het gewicht van de omhulling van orale toedieningsvormen of verandering in het gewicht van de omhulling van capsules

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Vaste farmaceutische vormen voor orale toediening

1, 2, 3, 4

1, 2

b)	Farmaceutische vormen met gastroresistente, gewijzigde of vertraagde afgifte waarbij de omhulling een belangrijke factor is voor het vrijgiftemechanisme

Voorwaarden

Het oplosbaarheidsprofiel van het nieuwe product, dat aan de hand van ten minste twee charges op proefschaal wordt bepaald, is vergelijkbaar met het oude profiel. Voor kruidengeneesmiddelen is, wanneer geen oplosbaarheidstest mogelijk is, de uiteenvaltijd van het nieuwe product vergelijkbaar met die van het oude product.

2.	De omhulling is geen kritieke factor voor het afgiftemechanisme.

3.	De specificatie van het eindproduct is alleen aangepast ten aanzien van het gewicht en de afmetingen, indien van toepassing.

Stabiliteitsonderzoek overeenkomstig de desbetreffende richtsnoeren is gestart met ten minste twee charges op proefschaal of industriële schaal, en de aanvrager beschikt op het moment van toepassing over bevredigende stabiliteitsgegevens over een periode van ten minste drie maanden en verzekert dat dit onderzoek zal worden voltooid. De gegevens zullen onmiddellijk aan de bevoegde instanties worden verstrekt indien zij buiten de specificaties vallen of aan het eind van de goedgekeurde houdbaarheidstermijn mogelijk buiten de specificaties vallen (samen met de voorgestelde maatregelen).

Documentatie

1.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

B.II.a.5

Verandering in de concentratie van een totaal gebruik van parenterale producten met één enkele dosis, waarbij de hoeveelheid werkzame stof per eenheidsdosis (d.w.z. de sterkte) gelijk blijft

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

B.II.a.6

Schrapping van de recipiënt voor het oplos- of verdunningsmiddel uit de verpakking

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

1, 2

Documentatie

1.	Een rechtvaardiging voor de schrapping, inclusief een verklaring met betrekking tot alternatieve middelen om het oplos- of verdunningsmiddel te verkrijgen zoals nodig is voor het veilig en werkzaam gebruik van het geneesmiddel.

2.	Herziene productinformatie.

B.II.b) Vervaardiging

B.II.b.1

Vervanging of toevoeging van een fabricagelocatie voor een gedeelte van of het gehele fabricageprocedé van het eindproduct

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Locatie van secundaire verpakking

1, 2

1,3, 8

IAIN

b)	Locatie van primaire verpakking

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 3, 4, 8, 9

IAIN

c)	Locatie waar één of meer fabricagehandelingen plaatsvinden, behalve de vrijgave van charges, de controle van charges en secundaire verpakking, voor biologische/immunologische geneesmiddelen of voor farmaceutische vormen die worden gefabriceerd via complexe fabricageprocedés

d)	Locatie waarvoor een eerste of productspecifieke inspectie nodig is

e)	Locatie waar één of meer fabricagehandelingen plaatsvinden, behalve de vrijgave van charges, de controle van charges, primaire en secundaire verpakking, voor niet-steriele geneesmiddelen

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9

Locatie waar één of meer fabricagehandelingen plaatsvinden, behalve de vrijgave van charges, de controle van charges en secundaire verpakking, voor steriele geneesmiddelen (ook diegene die zijn vervaardigd met behulp van een aseptische methode) met uitzondering van biologische/immunologische geneesmiddelen

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8

Voorwaarden

1.	Bevredigende inspectie in de laatste drie jaar door een inspectiedienst van een van de lidstaten van de EU/EER of van een land waarmee de EU een operationele overeenkomst inzake wederzijdse erkenning van goede fabricagepraktijken heeft gesloten.

2.	Locatie naar behoren erkend (om de farmaceutische vorm of het product in kwestie te vervaardigen).

3.	Product in kwestie is geen steriel product.

4.	Indien relevant, bv. voor suspensies en emulsies, is een valideringsregeling beschikbaar of is validering van de productie op de nieuwe locatie met succes uitgevoerd volgens het huidige protocol met ten minste drie charges op productieschaal.

5.	Product in kwestie is geen biologisch/immunologisch geneesmiddel.

Documentatie

Bewijs dat de voorgestelde locatie naar behoren is erkend voor de farmaceutische vorm of het betreffende product, d.w.z.:

voor een fabricagelocatie binnen de EU/EER: een kopie van de huidige vergunning voor vervaardiging. Een verwijzing naar de EudraGMP-databank is voldoende;

voor een fabricagelocatie buiten de EU/EER, wanneer de EU een operationele overeenkomst inzake wederzijdse erkenning van goede fabricagepraktijken met het betrokken land heeft gesloten: een GMP-certificaat dat in de afgelopen drie jaar is afgegeven door de desbetreffende bevoegde instantie;

voor een fabricagelocatie buiten de EU/EER, wanneer er geen dergelijke overeenkomst inzake wederzijdse erkenning is gesloten: een GMP-certificaat dat in de afgelopen drie jaar is afgegeven door een inspectiedienst van een van de lidstaten van de EU/EER. Een verwijzing naar de EudraGMP-databank is voldoende.

2.	Indien relevant moeten de chargenummers, bijbehorende chargegroottes en de fabricagedatum van de charges (≥ 3) die in het valideringsonderzoek zijn gebruikt, worden aangegeven, en moeten de valideringsgegevens worden gepresenteerd of moet het valideringsprotocol (schema) worden ingediend.

3.	In het aanvraagformulier voor de wijziging moeten de „huidige” en „voorgestelde” fabrikanten van het eindproduct duidelijk worden aangegeven, zoals genoemd in punt 2.5 van het aanvraagformulier.

4.	Kopie van de goedgekeurde specificaties betreffende de vrijgave en het einde van de houdbaarheidstermijn, indien relevant.

Analysegegevens van de charge voor één productiecharge en twee charges op proefschaal die het productieproces simuleren (of twee productiecharges) en vergelijkende gegevens voor de laatste drie charges van de vorige locatie; chargegegevens voor de volgende twee productiecharges moeten op verzoek beschikbaar zijn of worden gemeld indien zij buiten de specificaties vallen (samen met de voorgestelde maatregelen).

6.	Voor halfvaste en vloeibare vormen waarin de werkzame stof in niet-opgeloste vorm aanwezig is, adequate valideringsgegevens inclusief microscopische beeldvorming van deeltjesgroottedistributie en morfologie of elke andere adequate beeldvormingstechniek.

Als de nieuwe fabricagelocatie de werkzame stof als uitgangsstof gebruikt: een verklaring door de bevoegde persoon van die locatie, verantwoordelijk voor de vrijgave van charges dat de werkzame stof is vervaardigd overeenkomstig de gedetailleerde richtsnoeren voor goede fabricagepraktijken voor uitgangsstoffen, zoals aangenomen door de EU.

ii)

Bovendien, als de nieuwe fabricagelocatie zich binnen de EU/EER bevindt en de werkzame stof als uitgangsstof gebruikt: een verklaring door de bevoegde persoon van de nieuwe fabricagelocatie dat de werkzame stof is vervaardigd overeenkomstig de gedetailleerde richtsnoeren voor goede fabricagepraktijken voor uitgangsstoffen, zoals aangenomen door de EU.

8.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

9.	Als de fabricagelocatie niet dezelfde is als de locatie voor de primaire verpakking, moeten de omstandigheden van vervoer en bulkopslag worden gespecificeerd en gevalideerd.

Opmerkingen:

Bij een verandering in een fabricagelocatie of bij een nieuwe fabricagelocatie in een land buiten de EU/EER zonder een overeenkomst inzake wederzijdse erkenning van goede fabricagepraktijken met de EU, wordt houders van een vergunning voor het in de handel brengen geadviseerd om de betrokken bevoegde instanties te raadplegen voordat de kennisgeving wordt ingediend, en om informatie over eerdere EU-/EER-inspecties in de afgelopen 2-3 jaar en/of geplande EU-/EER-inspecties te verstrekken, inclusief inspectiedata, geïnspecteerde productcategorie, toezichtsautoriteit en andere relevante informatie. Dit vergemakkelijkt de regeling van een GMP-inspectie door een inspectiedienst van een van de lidstaten, indien nodig.

Verklaring van bevoegde personen met betrekking tot werkzame stoffen

Aangezien houders van een vergunning voor de vervaardiging uitsluitend overeenkomstig de GMP vervaardigde werkzame stoffen als uitgangsstoffen mogen gebruiken, wordt van elke vergunninghouder die de werkzame stof als uitgangsstof gebruikt een verklaring verwacht. Omdat de bevoegde persoon die verantwoordelijk is voor de certificering van de charge ook de algehele verantwoording voor elke charge heeft, wordt bovendien een verdere verklaring van deze bevoegde persoon verwacht wanneer de locatie voor de vrijgave van de charge afwijkt van bovengenoemde locatie.

In veel gevallen is er slechts één houder van een vergunning voor de vervaardiging bij de productie betrokken en is er dus maar één verklaring nodig. Maar wanneer er meer dan één houder van een vergunning voor de vervaardiging bij de productie betrokken is, kan het aanvaardbaar zijn om in plaats van het verstrekken van meerdere verklaringen, slechts één verklaring te verstrekken die door één bevoegde persoon is ondertekend. Dit wordt aanvaard op voorwaarde dat:

uit de verklaring blijkt dat deze is ondertekend namens alle betrokken bevoegde personen.

De regeling wordt ondersteund door een technische overeenkomst zoals beschreven in hoofdstuk 7 van de GMP Guide en de bevoegde persoon die de verklaring verstrekt degene is die in de overeenkomst is aangewezen als degene die specifiek de verantwoording heeft voor de GMP-naleving door de fabrikant(en) van de werkzame stof. Opmerking: Deze regeling wordt door de bevoegde instanties gecontroleerd.

De aanvragers worden eraan herinnerd dat de houder van een vergunning voor de vervaardiging overeenkomstig artikel 41 van Richtlijn 2001/83/EG en artikel 45 van Richtlijn 2001/82/EG over een bevoegd persoon moet beschikken en dat deze in de EU/EER gevestigd moet zijn. Verklaringen van personeelsleden van fabrikanten in derde landen, inclusief personeelsleden die gevestigd zijn in partnerlanden van de overeenkomst inzake wederzijdse erkenning, worden dan ook niet geaccepteerd.

Overeenkomstig artikel 46 bis, lid 1, van Richtlijn 2001/83/EG en artikel 50 bis, lid 1, van Richtlijn 2001/82/EG, wordt onder vervaardiging verstaan de volledige of gedeeltelijke vervaardiging, invoer, verdeling, verpakking of presentatie voorafgaande aan de opname in een geneesmiddel, met inbegrip van het opnieuw verpakken of etiketteren zoals dit gebeurt door een groothandelaar.

Er is geen verklaring nodig voor bloed of bloedbestanddelen; deze vallen onder Richtlijn 2002/98/EG van het Europees Parlement en de Raad (7)

B.II.b.2

Verandering in de importeur, de regelingen voor de vrijgave van charges en de proeven voor de kwaliteitsbewaking van het eindproduct

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Vervanging of toevoeging van een locatie waar chargecontrole/-beproeving plaatsvindt

2, 3, 4, 5

1, 2, 5

b)	Vervanging of toevoeging van een locatie waar chargecontrole/-beproeving plaatsvindt voor een biologisch/immunologisch geneesmiddel en een van de op deze locatie toegepaste testmethoden een biologische/immunologische methode is

c) Vervanging of toevoeging van een voor de invoer en/of vrijgave van charges verantwoordelijke fabrikant

1.	Exclusief chargecontrole/-beproeving

1, 2,5

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

2.	Inclusief chargecontrole/-beproeving

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

3.	Inclusief chargecontrole/-beproeving voor een biologisch/immunologisch geneesmiddel, en een van de op deze locatie toegepaste testmethoden is een biologische/immunologische/immunochemische methode

Voorwaarden

1.	De voor de vrijgave van charges verantwoordelijke fabrikant moet binnen de EU/EER gevestigd zijn. Ten minste één locatie voor de vrijgave van charges die in staat is de producttests te certificeren ten behoeve van de vrijgave van charges in de EU/EER, blijft in de EU/EER.

2.	De locatie is naar behoren erkend.

3.	Het product in kwestie is geen biologisch/immunologisch geneesmiddel.

4.	De methodeoverdracht van de oude naar de nieuwe locatie of het nieuwe testlaboratorium is met succes volbracht.

Ten minste één locatie voor de chargecontrole/-beproeving blijft in de EU/EER of in een land waarmee de EU een operationele overeenkomst met passend toepassingsgebied inzake wederzijdse erkenning van goede fabricagepraktijken heeft gesloten, en die locatie is in staat de producttests te certificeren ten behoeve van de vrijgave van charges in de EU/EER.

Documentatie

Voor een locatie binnen de EU/EER: een kopie van de vergunning(en) voor de vervaardiging, of wanneer er geen vergunning voor de vervaardiging is, een certificaat van GMP-naleving dat in de afgelopen drie jaar is afgegeven door de desbetreffende bevoegde instantie.

Voor een fabricagelocatie buiten de EER, wanneer de EU een operationele overeenkomst inzake wederzijdse erkenning van goede fabricagepraktijken met het betrokken land heeft gesloten: een GMP-certificaat dat in de afgelopen drie jaar is afgegeven door de desbetreffende bevoegde instantie. Wanneer er geen dergelijke overeenkomst is gesloten, een GMP-certificaat dat in de afgelopen drie jaar is afgegeven door een bevoegde instantie binnen de EU/EER.

In het aanvraagformulier voor de wijziging moeten de „huidige” en „voorgestelde” fabrikanten van het eindproduct, de importeur, de locaties voor chargecontrole/-beproeving en de vrijgave van charges duidelijk worden aangegeven, zoals genoemd in punt 2.5 van het aanvraagformulier voor vergunningen voor het in de handel brengen.

3.	Uitsluitend voor gecentraliseerde procedure: contactgegevens van de nieuwe contactpersoon in de EU/EER voor tekortkomingen van het product en terugroepacties, indien van toepassing.

Een verklaring van de bevoegde persoon die verantwoordelijk is voor de certificering van de charge waarin wordt vermeld dat de fabrikant(en) van de werkzame stof die in de vergunning voor het in de handel brengen wordt/worden genoemd, handelt/handelen in overeenstemming met de gedetailleerde richtsnoeren voor goede fabricagepraktijken voor uitgangsstoffen. In bepaalde gevallen kan één enkele verklaring worden aanvaard (zie de opmerking bij wijziging nummer B.II.b.1).

5.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik), inclusief herziene productinformatie voor zover van toepassing.

B.II.b.3

Veranderingen in het fabricageprocedé van het eindproduct, met inbegrip van een tussenproduct dat wordt gebruikt bij het vervaardigen van het eindproduct

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Kleine verandering in het fabricageprocedé

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8

b)	Ingrijpende veranderingen in een fabricageprocedé die significante gevolgen kunnen hebben voor de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel

c)	Het product is een biologisch/immunologisch geneesmiddel en de verandering vereist een beoordeling van de vergelijkbaarheid

d)	Opname van een niet-gestandaardiseerde methode voor definitieve sterilisatie

e)	Opname of toename van een overmaat voor de werkzame stof

f)	Kleine verandering in het fabricageprocedé van een in water opgeloste suspensie voor orale toediening

1, 2, 4, 6, 7,8

Voorwaarden

1.	Geen verandering in het kwalitatieve en kwantitatieve verontreinigingsprofiel of in de fysisch-chemische eigenschappen.

De verandering heeft betrekking tot een vaste orale toedieningsvorm met onmiddellijke afgifte/oplossing voor orale toediening en het betrokken geneesmiddel is geen biologisch/immunologische geneesmiddel of kruidengeneesmiddel;

of de verandering heeft betrekking op (een) procesparameter(s) die/dat in verband met een vroegere beoordeling geacht werd(en) geen gevolgen te hebben voor de kwaliteit van het eindproduct (ongeacht de aard van het product en/of de toedieningsvorm).

3.	Het fabricageprocedé, met inbegrip van de afzonderlijke fabricagestappen zoals de verwerking van tussenproducten, blijft gelijk en er zijn geen veranderingen in de fabricageoplosmiddelen die bij het procedé worden gebruikt.

4.	Het huidige geregistreerde procedé moet worden gecontroleerd door relevante procesinterne controles en er zijn geen veranderingen (uitbreiding of schrapping van grenswaarden) vereist voor deze controles.

5.	De specificaties van het eindproduct of de tussenproducten blijven ongewijzigd.

6.	Het nieuwe procedé moet qua kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid in ieder opzicht een identiek product opleveren.

Relevant stabiliteitsonderzoek overeenkomstig de desbetreffende richtsnoeren is gestart met ten minste één charge op proefschaal of industriële schaal, en de aanvrager beschikt over stabiliteitsgegevens over een periode van ten minste drie maanden. Er wordt verzekerd dat dit onderzoek zal worden voltooid en dat de gegevens onmiddellijk aan de bevoegde instanties zullen worden verstrekt indien zij buiten de specificaties vallen of aan het eind van de goedgekeurde houdbaarheidstermijn mogelijk buiten de specificaties vallen (samen met de voorgestelde maatregelen).

Documentatie

1.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in de EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik), inclusief een directe vergelijking van het huidige en nieuwe procedé.

Voor halfvaste en vloeibare producten waarin de werkzame stof aanwezig is in niet-opgeloste vorm: adequate validering van de verandering inclusief microscopische beeldvorming van deeltjes die moeten worden gecontroleerd op zichtbare veranderingen in morfologie; vergelijkende groottedistributiegegevens door een adequate methode.

Voor doseringen in vaste vorm: gegevens over het oplosbaarheidsprofiel voor één representatieve productiecharge en vergelijkende gegevens van de laatste drie charges uit het vorige procedé; gegevens over de volgende twee volledige productiecharges moeten op verzoek beschikbaar zijn of worden gemeld indien zij buiten de specificaties vallen (samen met de voorgestelde maatregelen). Voor kruidengeneesmiddelen kunnen vergelijkende uiteenvalgegevens aanvaardbaar zijn.

4.	Een rechtvaardiging voor het niet-indienen van een nieuw bio-equivalentieonderzoek overeenkomstig de desbetreffende richtsnoeren over biobeschikbaarheid (voor geneesmiddelen voor menselijk of diergeneeskundig gebruik).

5.	Voor veranderingen met betrekking tot (een) procesparameter(s) die/dat geacht werd(en) geen gevolgen te hebben voor de kwaliteit van het eindproduct, een verklaring daarover die in verband met de vroegere goedgekeurde risicobeoordeling is opgesteld.

6.	Kopie van de goedgekeurde specificaties betreffende de vrijgave en het einde van de houdbaarheidstermijn.

Analysegegevens van de charge (in een vergelijkende tabel) van ten minste één charge die is geproduceerd volgens zowel het huidige goedgekeurde als het voorgestelde procedé. Chargegegevens voor de volgende twee volledige productiecharges moeten op verzoek beschikbaar worden gesteld en gemeld door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen indien zij buiten de specificaties vallen (samen met de voorgestelde maatregelen).

Verklaring dat het relevante stabiliteitsonderzoek is gestart onder ICH-/VICH-omstandigheden, naargelang het geval (waarbij de betreffende chargenummers zijn aangegeven) en dat de desbetreffende stabiliteitsparameters zijn beoordeeld bij ten minste één charge op proefschaal of op industriële schaal en dat de aanvrager op het moment van de kennisgeving beschikt over bevredigende stabiliteitsgegevens over een periode van ten minste drie maanden en dat het stabiliteitsprofiel gelijk is aan de huidige geregistreerde situatie. Er wordt verzekerd dat dit onderzoek zal worden voltooid en dat de gegevens onmiddellijk aan de bevoegde instanties zullen worden verstrekt indien zij buiten de specificaties vallen of aan het eind van de goedgekeurde houdbaarheidstermijn mogelijk buiten de specificaties vallen (samen met de voorgestelde maatregelen).

B.II.b.4

Verandering in de chargegrootte (inclusief het bereik van de chargegrootte) van het eindproduct

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Maximaal het tienvoudige in vergelijking met de oorspronkelijk goedgekeurde chargegrootte

1, 2, 3, 4, 5, 7

1, 4

b)	Schaalverkleining met een factor 10

1, 2, 3, 4, 5, 6

1, 4

c)	De verandering vereist een beoordeling van de vergelijkbaarheid van een biologisch/immunologisch geneesmiddel of de verandering in chargegrootte vereist een nieuw bio-equivalentieonderzoek

d)	De verandering heeft betrekking op alle overige farmaceutische vormen die worden gefabriceerd via complexe fabricageprocedés

e)	Meer dan tienvoudige toename in vergelijking met de oorspronkelijk goedgekeurde chargegrootte voor farmaceutische vormen (voor orale toediening) met onmiddellijke afgifte

1, 2, 3, 4, 5, 6

f)	De schaal voor een biologisch/immunologisch geneesmiddel is vergroot of verkleind zonder procesverandering (bv. dubbele lijn)

1, 2, 3, 4, 5, 6

Voorwaarden

1.	De verandering heeft geen invloed op de reproduceerbaarheid en/of de consistentie van het product.

2.	De verandering heeft betrekking op gebruikelijke farmaceutische vormen voor orale toediening met onmiddellijke afgifte of op niet-steriele vloeibare farmaceutische vormen.

3.	Veranderingen in de productiemethode en/of in de procesinterne controles zijn alleen die welke noodzakelijk zijn voor de verandering in de schaalgrootte, d.w.z. gebruik van apparatuur van een andere omvang.

4.	Valideringsregeling is beschikbaar of validering van de productie is met succes uitgevoerd volgens het huidige protocol met ten minste drie charges op de voorgestelde nieuwe chargegrootte overeenkomstig de desbetreffende richtsnoeren.

5.	Het product in kwestie is geen biologisch/immunologisch geneesmiddel.

6.	De verandering mag niet het gevolg zijn van onverwachte gebeurtenissen tijdens de fabricage of stabiliteitsproblemen.

7.	De chargegrootte ligt binnen het tienvoudige bereik van de chargegrootte die werd voorzien toen de vergunning voor het in de handel brengen werd verleend of na een daaropvolgende wijziging die niet als een wijziging van type IA werd aanvaard.

Documentatie

1.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

Analysegegevens van de charge (in een vergelijkende tabel) van ten minste één productiecharge die is geproduceerd volgens zowel de huidige goedgekeurde als de voorgestelde grootte. Chargegegevens voor de volgende twee volledige productiecharges moeten op verzoek beschikbaar worden gesteld en gemeld door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen indien zij buiten de specificaties vallen (samen met de voorgestelde maatregelen).

3.	Kopie van de goedgekeurde specificaties betreffende de vrijgave en het einde van de houdbaarheidstermijn.

4.	Indien relevant moeten de chargenummers, bijbehorende chargegroottes en de fabricagedatum van de charges (≥ 3) die in het valideringsonderzoek zijn gebruikt, worden aangegeven, of moet het valideringsprotocol (schema) worden ingediend.

5.	De valideringsresultaten moeten worden verstrekt.

De resultaten van het onder ICH-/VICH-omstandigheden uitgevoerde stabiliteitsonderzoek naar de desbetreffende stabiliteitsparameters bij ten minste één charge op proefschaal of industriële schaal voor een periode van ten minste drie maanden, en een verzekering dat dit onderzoek zal worden voltooid en dat de gegevens onmiddellijk aan de bevoegde instanties zullen worden verstrekt indien zij buiten de specificaties vallen of aan het eind van de goedgekeurde houdbaarheidstermijn mogelijk buiten de specificaties vallen (samen met de voorgestelde maatregelen). Voor biologische/immunologische geneesmiddelen: een verklaring dat er geen beoordeling van de vergelijkbaarheid nodig is.

B.II.b.5

Verandering in de procesinterne tests of grenswaarden die tijdens de fabricage van het eindproduct worden toegepast

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Aanscherping van procesinterne grenswaarden

1, 2, 3, 4

1, 2

b)	Toevoeging van (een) nieuwe test(s) en grenswaarden

1, 2, 5, 6

1, 2, 3, 4, 5, 7

c)	Schrapping van een niet-significante procesinterne test

1, 2, 7

1, 2, 6

d)	Schrapping van een procesinterne test die een significante invloed kan hebben op de algemene kwaliteit van het eindproduct

e)	Uitbreiding van de goedgekeurde IPC-grenswaarden die een significante invloed kunnen hebben op de algemene kwaliteit van het eindproduct

f)	Toevoeging of vervanging van een procesinterne test als gevolg van een veiligheids- of kwaliteitskwestie

1, 2, 3, 4, 5, 7

Voorwaarden

1.	De verandering is niet het gevolg van een bij vroegere beoordelingen gedane toezegging om de gespecificeerde grenswaarden te herzien (bv. gedaan tijdens de procedure voor de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen of een procedure voor een wijziging van type II).

2.	De verandering is niet het gevolg van onverwachte gebeurtenissen tijdens de fabricage, bv. nieuwe ongekwalificeerde verontreiniging, verandering in totale verontreinigingsgrenswaarden.

3.	De veranderingen moeten binnen het bereik van de momenteel goedgekeurde grenswaarden liggen.

4.	De testprocedure blijft dezelfde, of er zijn slechts kleine veranderingen in de testprocedure.

5.	Nieuwe testmethoden hebben geen betrekking op een nieuwe niet-gestandaardiseerde techniek of een gestandaardiseerde techniek die op een nieuwe wijze wordt gebruikt.

6.	De nieuwe testmethode is geen biologische/immunologische/immunochemische methode of een methode waarbij gebruik wordt gemaakt van een biologisch reagens voor een biologische werkzame stof (bevat geen in een farmacopee opgenomen microbiologische standaardmethoden).

De procesinterne test heeft geen betrekking op de controle van een kritische parameter, bv.:

gehalte,

onzuiverheden (tenzij een bepaald oplosmiddel in geen geval wordt gebruikt bij de fabricage),

belangrijke fysische kenmerken (deeltjesgrootte, bulk- of tapdichtheid…),

identiteitstest (tenzij er reeds een geschikte alternatieve controle is),

microbiologische controle (tenzij niet vereist voor die bepaalde toedieningsvorm).

Documentatie

1.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

2.	Vergelijkende tabel van huidige en voorgestelde procesinterne tests en grenswaarden.

3.	Details van nieuwe analysemethoden en valideringsgegevens, in voorkomend geval.

4.	Analysegegevens van de charge voor twee productiecharges (drie productiecharges voor biologische stoffen, tenzij gemotiveerd wordt waarom dit niet nodig is) van het eindproduct voor alle specificatieparameters.

5.	In voorkomend geval, vergelijkende gegevens voor het oplosbaarheidsprofiel voor het eindproduct van ten minste één proefcharge die is vervaardigd met gebruik van de huidige en nieuwe procesinterne tests. Voor kruidengeneesmiddelen kunnen vergelijkende uiteenvalgegevens aanvaardbaar zijn.

6.	Rechtvaardiging/risicobeoordeling waaruit blijkt dat de procesinterne test niet-significant of verouderd is.

7.	Rechtvaardiging van de nieuwe procesinterne test en grenswaarden.

B.II.c) Controle van de excipiëntia

B.II.c.1

Verandering in de specificatieparameters en/of grenswaarden van een excipiëns

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Aanscherping van de gespecificeerde grenswaarden

1, 2, 3, 4

1, 2

b)	Toevoeging van een nieuwe specificatieparameter aan de specificatie met bijbehorende testmethode

1, 2, 5, 6, 7

1, 2, 3, 4, 6, 8

c)	Schrapping van een niet-significante specificatieparameter (bv. schrapping van een verouderde parameter)

1, 2, 8

1, 2, 7

d)	Verandering buiten het goedgekeurde bereik van de gespecificeerde grenswaarden

e)	Schrapping van een specificatieparameter die een significante invloed kan hebben op de algemene kwaliteit van het eindproduct

f)	Toevoeging of vervanging (exclusief biologisch of immunologisch geneesmiddel) van een specificatieparameter door de bijbehorende testmethode als gevolg van een veiligheids- of kwaliteitskwestie

1, 2, 3, 4, 5, 6, 8

g)	Wanneer er in de Europese Farmacopee of de nationale farmacopee van een lidstaat geen monografie voor het excipiëns bestaat, een wijziging in de specificatie van „in-house” naar een niet-officiële farmacopee of een farmacopee van een derde land

1, 2, 3, 4, 5, 6, 8

Voorwaarden

1.	De verandering is niet het gevolg van een bij vroegere beoordelingen gedane toezegging om de gespecificeerde grenswaarden te herzien (bv. gedaan tijdens de procedure voor de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen of een procedure voor een wijziging van type II).

2.	De verandering is niet het gevolg van onverwachte gebeurtenissen tijdens de fabricage, bv. nieuwe ongekwalificeerde verontreiniging, verandering in totale verontreinigingsgrenswaarden.

3.	De veranderingen moeten binnen het bereik van de momenteel goedgekeurde grenswaarden liggen.

4.	De testprocedure blijft dezelfde, of er zijn slechts kleine veranderingen in de testprocedure.

5.	Nieuwe testmethoden hebben geen betrekking op een nieuwe niet-gestandaardiseerde techniek of een gestandaardiseerde techniek die op een nieuwe wijze wordt gebruikt.

6.	De nieuwe testmethode is geen biologische/immunologische/immunochemische methode of een methode waarbij gebruik wordt gemaakt van een biologisch reagens (bevat geen in een farmacopee opgenomen microbiologische standaardmethoden).

7.	De verandering betreft geen genotoxische verontreiniging.

De specificatieparameter heeft geen betrekking op de controle van een kritische parameter, bv.:

onzuiverheden (tenzij een bepaald oplosmiddel in geen geval wordt gebruikt bij de fabricage van het excipiëns),

belangrijke fysische kenmerken (deeltjesgrootte, bulk- of tapdichtheid…),

identiteitstest (tenzij er reeds een geschikte alternatieve controle bestaat),

microbiologische controle (tenzij niet vereist voor die bepaalde toedieningsvorm).

Documentatie

1.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

2.	Vergelijkende tabel van huidige en voorgestelde specificaties.

3.	Details van nieuwe analysemethoden en valideringsgegevens, in voorkomend geval.

4.	Analysegegevens van de charge voor twee productiecharges (drie productiecharges voor biologische excipiëntia) van het excipiëns voor alle specificatieparameters.

5.	In voorkomend geval, vergelijkende gegevens over het oplosbaarheidsprofiel voor het eindproduct van ten minste één proefcharge die het excipiëns bevat en die voldoet aan de huidige en voorgestelde specificatie. Voor kruidengeneesmiddelen kunnen vergelijkende uiteenvalgegevens aanvaardbaar zijn.

6.	Een rechtvaardiging voor het niet-indienen van een nieuw bio-equivalentieonderzoek overeenkomstig de desbetreffende richtsnoeren over biobeschikbaarheid (voor geneesmiddelen voor menselijk of diergeneeskundig gebruik).

7.	Rechtvaardiging/risicobeoordeling waaruit blijkt dat de parameter niet-significant of verouderd is.

8.	Rechtvaardiging van de nieuwe specificatieparameter en de grenswaarden.

B.II.c.2

Verandering in de testprocedure voor een excipiëns

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Kleine veranderingen in een goedgekeurde testprocedure

1, 2, 3, 4

1, 2

b)	Schrapping van een testprocedure als er al een alternatieve testprocedure is goedgekeurd

c)	Ingrijpende wijziging of vervanging van een biologische/immunologische/immunochemische testmethode of een methode waarbij een biologisch reagens wordt gebruikt

d)	Andere veranderingen in een testprocedure (inclusief vervanging of toevoeging)

1, 2

Voorwaarden

1.	Er is adequaat valideringsonderzoek uitgevoerd overeenkomstig de desbetreffende richtsnoeren waarin is aangetoond dat de aangepaste testprocedure minimaal gelijkwaardig is aan de oude procedure.

2.	Er zijn geen veranderingen in de totale verontreinigingsgrenswaarden en er zijn geen nieuwe ongekwalificeerde verontreinigingen aangetroffen.

3.	De analysemethode moet dezelfde blijven (bv. een verandering in de kolomlengte of de temperatuur, maar niet een ander type kolom of methode).

4.	De testmethode is geen biologische/immunologische/immunochemische methode of een methode waarbij een biologische reagens wordt gebruikt (bevat geen in een farmacopee opgenomen microbiologische standaardmethoden).

5.	Er is al een alternatieve testprocedure goedgekeurd voor de specificatieparameter en deze procedure is niet toegevoegd via een kennisgeving voor type IA/IA(IN).

Documentatie

De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in de EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik), inclusief een beschrijving van de analysemethode, een samenvatting van de valideringsgegevens en herziene specificaties voor verontreinigingen (indien van toepassing).

2.	Vergelijkende valideringsresultaten of, indien gerechtvaardigd, vergelijkende analyseresultaten waaruit blijkt dat de huidige test en de voorgestelde test gelijkwaardig zijn. Deze eis geldt niet bij de toevoeging van een nieuwe testprocedure.

B.II.c.3

Verandering in de herkomst van een excipiëns of reagens met TSE-risico

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a) Van TSE-risicomateriaal naar plantaardige of synthetische herkomst

1.	Voor excipiëntia of reagentia die niet worden gebruikt bij de fabricage van een biologische/immunologische werkzame stof of in een biologisch/immunologisch geneesmiddel

2.	Voor excipiëntia of reagentia die worden gebruikt bij de fabricage van een biologische/immunologische werkzame stof of in een biologisch/immunologisch geneesmiddel

1, 2

b)	Verandering in of opname van TSE-risicomateriaal of vervanging van TSE-risicomateriaal door ander TSE-risicomateriaal, niet gedekt door een TSE-goedkeuringscertificaat

Voorwaarden

1.	De specificaties betreffende het excipiëns, de vrijgave van het eindproduct en het einde van de houdbaarheidstermijn van het eindproduct blijven dezelfde.

Documentatie

1.	Verklaring van de fabrikant of de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van het materiaal dat het een puur plantaardige of synthetische herkomst heeft.

2.	Gelijkwaardigheidsonderzoek van de materialen en de gevolgen voor de productie van het eindmateriaal en de gevolgen voor het gedrag (bv. oplossingseigenschappen) van het eindproduct.

B.II.c.4

Verandering in de synthese of isolatie van een niet in een farmacopee opgenomen excipiëns (wanneer beschreven in het dossier) of een nieuw excipiëns

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Kleine verandering in de synthese of isolatie van een niet in een farmacopee opgenomen excipiëns of een nieuw excipiëns

1, 2

1, 2, 3, 4

b)	De specificaties worden beïnvloed of er is een verandering in de fysisch-chemische eigenschappen van het excipiëns die van invloed kan zijn op de kwaliteit van het eindproduct

c)	Het excipiëns is een biologische/immunologische stof

Voorwaarden

1.	De syntheseweg en specificaties blijven gelijk en er is geen verandering in het kwalitatieve en kwantitatieve verontreinigingsprofiel (met uitzondering van residuale oplosmiddelen, mits deze worden gecontroleerd overeenkomstig ICH-/VICH-grenswaarden), of in de fysisch-chemische eigenschappen.

2.	Adjuvantia zijn uitgesloten.

Documentatie

1.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

2.	Analysegegevens van de charge (in een vergelijkende tabel) voor ten minste twee charges (ten minste op proefschaal) van het excipiëns die zijn geproduceerd volgens het huidige en voorgestelde procedé.

3.	In voorkomend geval, vergelijkende gegevens van het oplossingsprofiel voor het eindproduct van ten minste twee charges (ten minste op proefschaal). Voor kruidengeneesmiddelen kunnen vergelijkende uiteenvalgegevens aanvaardbaar zijn.

4.	Kopie van de goedgekeurde en nieuwe (indien van toepassing) specificaties van het excipiëns.

B.II.d) Controle van eindproduct

B.II.d.1

Verandering in de specificatieparameters en/of grenswaarden van het eindproduct

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Aanscherping van de gespecificeerde grenswaarden

1, 2, 3, 4

1, 2

b)	Aanscherping van de gespecificeerde grenswaarden voor geneesmiddelen waarvoor officiële vrijgave van de charges door de controle-instanties vereist is

1, 2, 3, 4

1, 2

IAIN

c)	Toevoeging van een nieuwe specificatieparameter aan de specificatie met bijbehorende testmethode

1, 2, 5, 6, 7

1, 2, 3, 4, 5, 7

d)	Schrapping van een niet-significante specificatieparameter (bv. schrapping van een verouderde parameter zoals geur en smaak of identificatietest voor een kleur- of smaakstof)

1, 2, 9

1, 2, 6

e)	Verandering buiten het goedgekeurde bereik van de gespecificeerde grenswaarden

f)	Schrapping van een specificatieparameter die een significante invloed kan hebben op de algemene kwaliteit van het eindproduct

g)	Toevoeging of vervanging (exclusief biologisch of immunologisch geneesmiddel) van een specificatieparameter door de bijbehorende testmethode als gevolg van een veiligheids- of kwaliteitskwestie

1, 2, 3, 4, 5, 7

h)	Actualisering van het dossier om te voldoen aan de bepalingen van een geactualiseerde algemene monografie van de Europese Farmacopee voor het eindproduct (8)

1, 2, 3, 4, 7, 8

1, 2

IAIN

i)	De eenvormigheid van gebruikseenheden (Europese Farmacopee 2.9.40) wordt ingevoerd ter vervanging van de momenteel geregistreerde methode, namelijk eenvormigheid van massa (Europese Farmacopee 2.9.5) of eenvormigheid van inhoud (Europese Farmacopee 2.9.6)

1, 2,10

1, 2, 4

Voorwaarden

De verandering is niet het gevolg van een bij vroegere beoordelingen gedane toezegging om de gespecificeerde grenswaarden te herzien (bv. gedaan tijdens de procedure voor de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen of een procedure voor een wijziging van type II), tenzij de documentatie ter staving reeds in een andere procedure is beoordeeld en goedgekeurd.

2.	De verandering is niet het gevolg van onverwachte gebeurtenissen tijdens de fabricage, bv. nieuwe ongekwalificeerde verontreiniging, verandering in totale verontreinigingsgrenswaarden.

3.	De veranderingen moeten binnen het bereik van de momenteel goedgekeurde grenswaarden liggen.

4.	De testprocedure blijft dezelfde, of er zijn slechts kleine veranderingen in de testprocedure.

5.	Nieuwe testmethoden hebben geen betrekking op een nieuwe niet-gestandaardiseerde techniek of een gestandaardiseerde techniek die op een nieuwe wijze wordt gebruikt.

6.	De testmethode is geen biologische/immunologische/immunochemische methode of een methode waarbij gebruik wordt gemaakt van een biologisch reagens voor een biologische werkzame stof.

7.	De verandering betreft geen verontreinigingen (inclusief genotoxische verontreiniging) of oplosbaarheid.

De verandering betreft de aanpassing van de grenswaarden voor microbiële controle zodat deze in overeenstemming zijn met de huidige Farmacopee, en de momenteel geregistreerde grenswaarden voor microbiële controle (huidige situatie) zijn in overeenstemming met de (niet-geharmoniseerde) situatie die bestond vóór januari 2008 en de verandering omvat geen aanvullende gespecificeerde controles van de eisen uit de Farmacopee betreffende die welbepaalde toedieningsvorm en de voorgestelde controles zijn in overeenstemming met de geharmoniseerde monografie.

De specificatieparameter of het voorstel voor de specifieke toedieningsvorm betreft geen kritische parameter zoals bv.:

gehalte,

onzuiverheden (tenzij een bepaald oplosmiddel in geen geval wordt gebruikt bij de fabricage van het eindproduct),

belangrijke fysische kenmerken (hardheid of kruimelstructuur voor niet-omhulde tabletten, afmetingen…),

een test die vereist is voor die welbepaalde toedieningsvorm in overeenstemming met de algemene kennisgevingen van de Europese Farmacopee,

aanvragen voor periodieke tests.

10.

De voorgestelde controle is volledig in overeenstemming met tabel 2.9.40.-1 van monografie 2.9.40 van de Europese Farmacopee en omvat geen alternatief voorstel voor het testen van de eenvormigheid van gebruikseenheden volgens massaverandering in plaats van eenvormigheid van inhoud wanneer de eenvormigheid van inhoud in tabel 2.9.40.-1 is aangegeven.

Documentatie

1.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

2.	Vergelijkende tabel van huidige en voorgestelde specificaties.

3.	Details van nieuwe analysemethoden en valideringsgegevens, in voorkomend geval.

4.	Analysegegevens van de charge voor twee productiecharges (drie productiecharges voor biologische stoffen, tenzij gemotiveerd wordt waarom dit niet nodig is) van het eindproduct voor alle specificatieparameters.

5.	In voorkomend geval, vergelijkende gegevens over het oplosbaarheidsprofiel voor het eindproduct van ten minste één proefcharge die voldoen aan de huidige en voorgestelde specificatie. Voor kruidengeneesmiddelen kunnen vergelijkende uiteenvalgegevens aanvaardbaar zijn.

6.	Rechtvaardiging/risicobeoordeling waaruit blijkt dat de parameter niet-significant of verouderd is.

7.	Rechtvaardiging van de nieuwe specificatieparameter en de grenswaarden.

B.II.d.2

Verandering in de testprocedure voor het eindproduct

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Kleine veranderingen in een goedgekeurde testprocedure

1, 2, 3, 4,

1,2

b)	Schrapping van een testprocedure als er al een alternatieve methode is goedgekeurd

c)	Ingrijpende wijziging of vervanging van een biologische/immunologische/immunochemische testmethode of een methode waarbij gebruik wordt gemaakt van een biologisch reagens of vervanging van een biologische referentiebereiding waarvoor geen goedgekeurd protocol bestaat

d)	Andere veranderingen in een testprocedure (inclusief vervanging of toevoeging)

1, 2

e)	Aanpassing van de testprocedure om te voldoen aan de geactualiseerde algemene monografie in de Europese Farmacopee

2, 3, 4, 5

f)	Om naleving van de Europese Farmacopee tot uiting te laten komen en de verwijzing naar de verouderde interne testmethode en het verouderde testmethodenummer te verwijderen (9)

2, 3, 4, 5

Voorwaarden

1.	Er is adequaat valideringsonderzoek uitgevoerd overeenkomstig de desbetreffende richtsnoeren waarin is aangetoond dat de aangepaste testprocedure minimaal gelijkwaardig is aan de oude procedure.

2.	Er zijn geen veranderingen in de totale verontreinigingsgrenswaarden en er zijn geen nieuwe ongekwalificeerde verontreinigingen aangetroffen.

3.	De analysemethode moet dezelfde blijven (bv. een verandering in de kolomlengte of de temperatuur, maar niet een ander type kolom of methode).

4.	De testmethode is geen biologische/immunologische/immunochemische methode of een methode waarbij een biologisch reagens wordt gebruikt (bevat geen in een farmacopee opgenomen microbiologische standaardmethoden).

5.	De geregistreerde testprocedure verwijst reeds naar de algemene monografie van de Europese Farmacopee en alle veranderingen zijn klein en vereisen een actualisering van het technische dossier.

Documentatie

De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in de EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik), inclusief een beschrijving van de analysemethode, een samenvatting van de valideringsgegevens en herziene specificaties voor verontreinigingen (indien van toepassing).

2.	Vergelijkende valideringsresultaten of, indien gerechtvaardigd, vergelijkende analyseresultaten waaruit blijkt dat de huidige test en de voorgestelde test gelijkwaardig zijn. Deze eis geldt niet bij de toevoeging van een nieuwe testprocedure.

B.II.d.3

Veranderingen die betrekking hebben op de opname van realtime vrijgave of parametrische vrijgave bij de fabricage van het eindproduct

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

B.II.e) Sluitsysteem van de recipiënt

B.II.e.1

Verandering in de primaire verpakking van het eindproduct

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a) Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling

1.	Vaste farmaceutische vormen

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 6

2.	Halfvaste en niet-steriele vloeibare e farmaceutische vormen

1, 2, 3, 5, 6

3.	Steriele geneesmiddelen en biologische/immunologische geneesmiddelen

4.	De verandering heeft betrekking op een minder beschermende verpakking, waardoor ook de opslagvoorwaarden veranderen en/of de houdbaarheidstermijn wordt verkort

b) Verandering van recipiënttype of toevoeging van een nieuwe recipiënt

1.	Vaste, halfvaste en niet-steriele vloeibare farmaceutische vormen

1, 2, 3, 5, 6, 7

2.	Steriele geneesmiddelen en biologische/immunologische geneesmiddelen

3.	Schrapping van een recipiënt voor primaire verpakking die niet leidt tot de volledige schrapping van een sterkte of een farmaceutische vorm

1, 8

Voorwaarden

1.	De verandering heeft alleen betrekking op hetzelfde verpakkings-/recipiënttype (bv. van blisterverpakking naar blisterverpakking).

2.	Het voorgestelde verpakkingsmateriaal moet ten minste gelijkwaardig zijn aan het goedgekeurde materiaal wat de relevante eigenschappen ervan betreft.

Er is relevant stabiliteitsonderzoek gestart onder ICH-/VICH-omstandigheden en er zijn relevante stabiliteitsparameters beoordeeld tijdens ten minste twee charges op proefschaal of op industriële schaal, en de aanvrager beschikt op het moment van toepassing over bevredigende stabiliteitsgegevens over een periode van ten minste drie maanden. Echter, als de voorgestelde verpakking resistenter is dan de bestaande verpakking, bv. een dikkere blisterverpakking, hoeven de stabiliteitsgegevens voor de periode van drie maanden nog niet beschikbaar te zijn. Dit onderzoek moet zijn afgerond en de gegevens moeten onmiddellijk aan de bevoegde instantie worden verstrekt indien zij buiten de specificaties vallen of aan het eind van de goedgekeurde houdbaarheidstermijn mogelijk buiten de specificaties vallen (samen met de voorgestelde maatregelen).

4.	De resterende productpresentatie(s) moet(en) toereikend zijn voor de doseringsinstructies en behandelingsduur zoals genoemd in de samenvatting van de productkenmerken.

Documentatie

1.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik), inclusief herziene productinformatie voor zover van toepassing.

2.	Relevante gegevens over de nieuwe verpakking (vergelijkende gegevens over doorlaatbaarheid voor bv. O2, CO2 en vocht).

De resultaten van het onder ICH-/VICH-omstandigheden uitgevoerde stabiliteitsonderzoek naar de relevante stabiliteitsparameters bij ten minste twee charges op proefschaal of industriële schaal voor een periode van ten minste drie maanden, en een verzekering dat dit onderzoek zal worden voltooid en dat de gegevens onmiddellijk aan de bevoegde instanties zullen worden verstrekt indien zij buiten de specificaties vallen of aan het eind van de goedgekeurde houdbaarheidstermijn mogelijk buiten de specificaties vallen (samen met de voorgestelde maatregelen).

6.	Vergelijkende tabel van de huidige en voorgestelde specificaties van de primaire verpakking, indien van toepassing.

7.	In voorkomend geval, monsters van de nieuwe recipiënt of het nieuwe sluitsysteem (zie NTA, Vereisten voor monsters in de lidstaten/EMA).

8.	Een verklaring dat de resterende verpakkingsgrootte(n) consistent is/zijn met het doseringsvoorschrift en de behandelingsduur en toereikend is/zijn voor de doseringsinstructies zoals goedgekeurd in de samenvatting van de productkenmerken.

Opmerking:

Wat B.II.e.1.b) betreft, worden de aanvragers eraan herinnerd dat voor elke verandering die leidt tot een „nieuwe farmaceutische vorm” een uitbreidingsaanvraag moet worden ingediend.

B.II.e.2

Verandering in de specificatieparameters en/of grenswaarden van de primaire verpakking van het eindproduct

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Aanscherping van de gespecificeerde grenswaarden

1, 2, 3, 4

1, 2

b)	Toevoeging van een nieuwe specificatieparameter aan de specificatie met bijbehorende testmethode

1, 2, 5

1, 2, 3, 4, 6

c)	Schrapping van een niet-significante specificatieparameter (bv. schrapping van een verouderde parameter)

1, 2

1, 2, 5

d)	Toevoeging of vervanging van een specificatieparameter als gevolg van een veiligheids- of kwaliteitskwestie

1, 2, 3, 4, 6

Voorwaarden

1.	De verandering is niet het gevolg van een bij vroegere beoordelingen gedane toezegging om de gespecificeerde grenswaarden te herzien (bv. gedaan tijdens de procedure voor de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen of een procedure voor een wijziging van type II).

2.	De verandering is niet het gevolg van onverwachte gebeurtenissen tijdens de fabricage.

3.	De veranderingen moeten binnen het bereik van de momenteel goedgekeurde grenswaarden liggen.

4.	De testprocedure blijft dezelfde, of er zijn slechts kleine veranderingen in de testprocedure.

5.	Nieuwe testmethoden hebben geen betrekking op een nieuwe niet-gestandaardiseerde techniek of een gestandaardiseerde techniek die op een nieuwe wijze wordt gebruikt.

Documentatie

1.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

2.	Vergelijkende tabel van huidige en voorgestelde specificaties.

3.	Details van nieuwe analysemethoden en valideringsgegevens, in voorkomend geval.

4.	Analysegegevens van de charge voor twee charges van de primaire verpakking voor alle specificatieparameters.

5.	Rechtvaardiging/risicobeoordeling waaruit blijkt dat de parameter niet-significant of verouderd is.

6.	Rechtvaardiging van de nieuwe specificatieparameter en de grenswaarden.

B.II.e.3

Verandering in de testprocedure voor de primaire verpakking van het eindproduct

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Kleine veranderingen in een goedgekeurde testprocedure

1, 2, 3

1, 2

b)	Andere veranderingen in een testprocedure (inclusief vervanging of toevoeging)

1, 3, 4

1, 2

c)	Schrapping van een testprocedure als er al een alternatieve testprocedure is goedgekeurd

Voorwaarden

1.	Er is adequaat valideringsonderzoek uitgevoerd overeenkomstig de desbetreffende richtsnoeren waarin is aangetoond dat de aangepaste testprocedure minimaal gelijkwaardig is aan de oude.

2.	De analysemethode moet dezelfde blijven (bv. een verandering in de kolomlengte of de temperatuur, maar niet een ander type kolom of methode).

3.	Nieuwe testmethoden hebben geen betrekking op een nieuwe niet-gestandaardiseerde techniek of een gestandaardiseerde techniek die op een nieuwe wijze wordt gebruikt.

4.	De werkzame stof of het eindproduct is geen biologische/immunologische stof.

5.	Er is al een alternatieve testprocedure goedgekeurd voor de specificatieparameter en deze procedure is niet toegevoegd via een kennisgeving voor type IA/IA(IN).

Documentatie

1.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in de EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik), inclusief een beschrijving van de analysemethode en een samenvatting van de valideringsgegevens.

2.	Vergelijkende valideringsresultaten of, indien gerechtvaardigd, vergelijkende analyseresultaten waaruit blijkt dat de huidige test en de voorgestelde test gelijkwaardig zijn. Deze eis geldt niet bij de toevoeging van een nieuwe testprocedure.

B.II.e.4

Verandering in de vorm of de afmetingen van de recipiënt of het sluitsysteem (primaire verpakking)

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Niet-steriele geneesmiddelen

1, 2, 3

1, 2, 4

b)	De verandering in vorm of afmetingen heeft betrekking op een fundamenteel onderdeel van het verpakkingsmateriaal dat van invloed kan zijn op de aflevering, het gebruik, de veiligheid of de stabiliteit van het eindproduct

c)	Steriele geneesmiddelen

1, 2, 3, 4

Voorwaarden

1.	Geen verandering in de kwalitatieve of kwantitatieve samenstelling van de recipiënt.

2.	De verandering heeft geen betrekking op een fundamenteel onderdeel van het verpakkingsmateriaal dat van invloed is op de aflevering, het gebruik, de veiligheid of de stabiliteit van het eindproduct.

In geval van een verandering in de vrije ruimte of een verandering in de oppervlakte/volumeverhouding is stabiliteitsonderzoek overeenkomstig de desbetreffende richtsnoeren gestart en zijn relevante stabiliteitsparameters beoordeeld bij ten minste twee charges op proefschaal (drie voor biologische geneesmiddelen) of industriële schaal, en de aanvrager beschikt over stabiliteitsgegevens over een periode van ten minste drie maanden (zes maanden voor biologische/immunologische geneesmiddelen). Er wordt verzekerd dat dit onderzoek zal worden voltooid en dat de gegevens onmiddellijk aan de bevoegde instanties zullen worden verstrekt indien zij buiten de specificaties vallen of aan het eind van de goedgekeurde houdbaarheidstermijn mogelijk buiten de specificaties vallen (samen met de voorgestelde maatregelen).

Documentatie

De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik), inclusief een beschrijving, gedetailleerde tekening en samenstelling van het materiaal voor de recipiënt of het sluitsysteem, en inclusief herziene productinformatie voor zover van toepassing.

2.	In voorkomend geval, monsters van de nieuwe recipiënt of het nieuwe sluitsysteem (zie NTA, Vereisten voor monsters in de lidstaten).

3.	Hervalideringsonderzoek is uitgevoerd voor steriele producten die definitief zijn gesteriliseerd. De chargenummers van de charges die in het hervalideringsonderzoek zijn gebruikt, moeten in voorkomend geval worden aangegeven.

In geval van een verandering in de vrije ruimte of een verandering in de oppervlakte/volumeverhouding, een verklaring dat stabiliteitsonderzoek is gestart onder ICH-/VICH-omstandigheden (waarbij de betreffende chargenummers zijn aangegeven) en dat, indien relevant, de aanvrager beschikt over de vereiste minimale bevredigende stabiliteitsgegevens op het moment van toepassing voor kennisgevingen van type IA en op het moment van de indiening voor kennisgevingen van type IB, en dat de beschikbare gegevens geen problemen laten zien. Er moet eveneens worden verzekerd dat dit onderzoek zal worden voltooid en dat de gegevens onmiddellijk aan de bevoegde autoriteiten zullen worden verstrekt indien zij buiten de specificaties vallen of aan het eind van de goedgekeurde houdbaarheidstermijn mogelijk buiten de specificaties vallen (samen met de voorgestelde maatregelen).

B.II.e.5

Verandering in de verpakkingsgrootte van het eindproduct

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a) Verandering in het aantal stuks (bv. tabletten, ampullen enz.) in een verpakking

1.	Verandering binnen het bereik van de momenteel goedgekeurde verpakkingsgrootten

1, 2

1, 3

IAIN

2.	Verandering buiten het bereik van de momenteel goedgekeurde verpakkingsgrootten

1, 2, 3

b)	Schrapping van verpakkingsgrootte(n)

1, 2

c)	Verandering in het vulgewicht/vulvolume van steriele parenterale multidosis- (of enkele dosis, gedeeltelijk gebruik) geneesmiddelen, inclusief biologische/immunologische geneesmiddelen

d)	Verandering in het vulgewicht/vulvolume van niet-parenterale multidosisproducten (of enkele dosis, gedeeltelijk gebruik)

1, 2, 3

Voorwaarden

1.	De nieuwe verpakkingsgrootte moet consistent zijn met de dosering en de behandelingsduur zoals goedgekeurd in de samenvatting van de productkenmerken.

2.	Het materiaal van de primaire verpakking blijft hetzelfde.

3.	De resterende productpresentatie(s) moet(en) toereikend zijn voor de doseringsinstructies en behandelingsduur zoals genoemd in de samenvatting van de productkenmerken.

Documentatie

1.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik), inclusief herziene productinformatie voor zover van toepassing.

2.	Een rechtvaardiging voor de nieuwe/resterende verpakkingsgrootte, die aantoont dat de nieuwe/resterende verpakkingsgrootte(n) consistent is/zijn met het doseringsvoorschrift en de behandelingsduur zoals goedgekeurd in de samenvatting van de productkenmerken.

Wanneer de stabiliteitsparameters van het geneesmiddel beïnvloed kunnen zijn, een verklaring dat er stabiliteitsonderzoek zal worden uitgevoerd overeenkomstig de desbetreffende richtsnoeren. De gegevens hoeven uitsluitend te worden gemeld indien zij buiten de specificaties vallen (samen met de voorgestelde maatregelen).

Opmerking:

Wat B.II.e.5.c) en d) betreft: de aanvragers worden eraan herinnerd dat voor veranderingen in de „sterkte” van het geneesmiddel een uitbreidingsaanvraag moet worden ingediend.

B.II.e.6

Verandering in onderdelen van het (primaire) verpakkingsmateriaal die niet in contact komen met de formulering van het eindproduct (zoals de kleur van flip-off-sluitingen, de kleurcoderingen op ampullen, verandering van naaldhoes (andere kunststof gebruikt))

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Veranderingen die van invloed zijn op de productinformatie

IAIN

b)	Veranderingen die niet van invloed zijn op de productinformatie

Voorwaarden

1.	De verandering heeft geen betrekking op een onderdeel van het verpakkingsmateriaal dat van invloed is op de aflevering, het gebruik, de veiligheid of de stabiliteit van het eindproduct.

Documentatie

1.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik), inclusief herziene productinformatie voor zover van toepassing.

B.II.e.7

Verandering in de leverancier van verpakkingsonderdelen of toedieningssystemen (indien vermeld in het dossier

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Schrapping van een leverancier

b)	Vervanging of toevoeging van een leverancier

1, 2, 3, 4

1, 2, 3

c)	Verandering in leverancier van voorzetkamers voor inhalators met dosering

Voorwaarden

1.	Geen weglating van verpakkingsonderdeel of toedieningssysteem.

2.	De kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van de verpakkingsonderdelen of toedieningssystemen en de ontwerpspecificaties blijven dezelfde.

3.	De specificaties en de methode voor kwaliteitscontrole zijn ten minste gelijkwaardig.

4.	De sterilisatiemethode en -voorwaarden blijven dezelfde, indien van toepassing.

Documentatie

1.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

2.	Voor toedieningssystemen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik, bewijs van CE-merkteken.

3.	Vergelijkende tabel van huidige en voorgestelde specificaties, indien van toepassing.

B.II.f) Stabiliteit

B.II.f.1

Verandering in de houdbaarheidstermijn of opslagvoorwaarden van het eindproduct

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a) Inkorting van de houdbaarheidstermijn van het eindproduct

1.	Zoals verpakt voor verkoop

1, 2, 3

IAIN

2.	Na eerste opening

1, 2, 3

IAIN

3.	Na verdunning of reconstitutie

1, 2, 3

IAIN

b) Verlenging van de houdbaarheidstermijn van het eindproduct

1.	Zoals verpakt voor verkoop (ondersteund door realtime gegevens)

1, 2, 3

2.	Na eerste opening (ondersteund door realtime gegevens)

1, 2, 3

3.	Na verdunning of reconstitutie (ondersteund door realtime gegevens)

1, 2, 3

4.	Verlenging van de houdbaarheidstermijn op basis van extrapolatie van de stabiliteitsgegevens, niet overeenkomstig de ICH-/VICH-richtsnoeren (10)

5.	Verlenging van de houdbaarheidstermijn van een biologisch/immunologisch geneesmiddel overeenkomstig een goedgekeurd stabiliteitsprotocol

1, 2, 3

c)	Verandering in opslagvoorwaarden voor biologische geneesmiddelen wanneer het stabiliteitsonderzoek niet is uitgevoerd overeenkomstig een goedgekeurd stabiliteitsprotocol

d)	Verandering in de opslagvoorwaarden voor het eindproduct of het verdunde/gereconstitueerde product

1, 2, 3

e)	Verandering in een goedgekeurd stabiliteitsprotocol

1, 2

1, 4

Voorwaarden

1.	De verandering mag niet het gevolg zijn van onverwachte gebeurtenissen tijdens de fabricage of stabiliteitsproblemen.

2.	De verandering heeft geen betrekking op een uitbreiding van de acceptatiecriteria in de geteste parameters, een schrapping van parameters die de stabiliteit aangeven of een vermindering van de testfrequentie.

Documentatie

De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik). Deze moet in voorkomend geval de resultaten bevatten van het toepasselijke realtime stabiliteitsonderzoek (voor de gehele houdbaarheidsduur), uitgevoerd overeenkomstig de relevante stabiliteitsrichtsnoeren voor ten minste twee charges op proefschaal (11) van het eindproduct in het goedgekeurde verpakkingsmateriaal en/of na eerste opening of reconstitutie; in voorkomend geval moeten resultaten van toepasselijke microbiologische testen worden bijgevoegd.

2.	Herziene productinformatie

3.	Kopie van de goedgekeurde productspecificatie voor de houdbaarheid van het eindproduct en in voorkomend geval de specificaties na verdunning/reconstitutie of eerste opening.

4.	Een rechtvaardiging voor de voorgestelde wijziging(en).

B.II.g) Ontwerpruimte en wijzigingsbeheerprotocol na goedkeuring

B.II.g.1

Opname van een nieuwe ontwerpruimte of uitbreiding van een goedgekeurde ontwerpruimte voor het eindproduct die het volgende betreft:

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Eén of meer eenheidshandelingen in het fabricageprocedé van het eindproduct inclusief de resulterende procesinterne controles en/of testprocedures

1, 2, 3

b)	Testprocedures voor excipiëntia/tussenproducten en/of het eindproduct

1, 2, 3

Documentatie

Resultaten van product- en procesontwikkelingsonderzoeken (inclusief risicobeoordeling en multivariate onderzoeken, indien van toepassing) die aantonen dat een systematisch en mechanistisch inzicht in de materiaalkenmerken en procesparameters voor de belangrijke kwaliteitskenmerken van het eindproduct is verkregen.

2.	Beschrijving van de ontwerpruimte in tabelvorm, met inbegrip van de variabelen (materiaalkenmerken en procesparameters, in voorkomend geval) en hun voorgestelde bereiken.

3.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

B.II.g.2

Opname van een wijzigingsbeheerprotocol na goedkeuring dat is gerelateerd aan het eindproduct

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

1, 2, 3

Documentatie

1.	Gedetailleerde beschrijving van de voorgestelde verandering.

2.	Wijzigingsbeheerprotocol dat is gerelateerd aan het eindproduct.

3.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

B.II.g.3

Schrapping van een goedgekeurd wijzigingsbeheerprotocol dat is gerelateerd aan het eindproduct

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

1, 2

IAIN

Voorwaarden

De schrapping van een goedgekeurd wijzigingsbeheerprotocol voor het eindproduct is niet het resultaat van onverwachte gebeurtenissen of van buiten de specificaties vallende resultaten tijdens de uitvoering van de verandering(en) die in het protocol wordt of worden beschreven en is niet van invloed op de reeds goedgekeurde informatie in het dossier.

Documentatie

1.	Een rechtvaardiging voor de voorgestelde schrapping.

2.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

B.II.g.4

Veranderingen aan een goedgekeurd wijzigingsbeheerprotocol

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Ingrijpende veranderingen aan een goedgekeurd wijzigingsbeheerprotocol

b)	Kleine veranderingen aan een goedgekeurd wijzigingsbeheerprotocol die de in het protocol vastgestelde strategie niet wijzigen

Documentatie

1.	Verklaring dat de veranderingen binnen het bereik van de momenteel goedgekeurde grenswaarden moeten liggen. Daarnaast, een verklaring dat er geen beoordeling van de vergelijkbaarheid nodig is voor biologische/immunologische geneesmiddelen.

B.II.g.5

Toepassing van veranderingen die zijn voorzien in een goedgekeurd wijzigingsbeheerprotocol

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	De toepassing van de verandering vereist geen verdere ondersteunende gegevens

1, 2, 4

IAIN

b)	De toepassing van de verandering vereist verdere ondersteunende gegevens

1, 2, 3, 4

c)	Toepassing van een verandering voor een biologisch/immunologisch geneesmiddel

1, 2, 3, 4, 5

Voorwaarden

1.	De voorgestelde verandering is volledig overeenkomstig het goedgekeurde wijzigingsbeheerprotocol uitgevoerd, hetgeen de onmiddellijke kennisgeving na toepassing vereist.

Documentatie

1.	Verwijzing naar het goedgekeurde wijzigingsbeheerprotocol.

2.	Verklaring dat de verandering overeenstemt met het goedgekeurde wijzigingsbeheer en dat de onderzoeksresultaten overeenkomen met de acceptatiecriteria in het protocol. Daarnaast, een verklaring dat er geen beoordeling van de vergelijkbaarheid nodig is voor biologische/immunologische geneesmiddelen.

3.	Resultaten van de onderzoeken die zijn uitgevoerd overeenkomstig het goedgekeurde wijzigingsbeheerprotocol.

4.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

5.	Kopie van de goedgekeurde specificaties van het eindproduct.

B.II.h) Bescherming tegen adventieve agentia

B.II.h.1

Actualisering van de informatie in „Veiligheidsbeoordeling van adventieve agentia” (deel 3.2.A.2)

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Studies in verband met productiestappen die voor het eerst worden onderzocht voor één of meer adventieve agentia

b) Vervanging van verouderde studies in verband met productiestappen en adventieve agentia die reeds in het dossier zijn opgenomen

1)	met wijziging van de risicobeoordeling

2)	zonder wijziging van de risicobeoordeling

1, 2, 3

Documentatie

1.	De wijziging van de relevante gedeelten van de dossiers met inbegrip van de opname van de nieuwe studies die onderzoek doen naar het vermogen van productiestappen om adventieve agentia te inactiveren/beperken.

2.	Rechtvaardiging waaruit blijkt dat de studies de risicobeoordeling niet wijzigen.

3.	De wijziging van de productinformatie (in voorkomend geval).

B.III CEP/TSE/MONOGRAFIEËN

B.III.1

Indiening van een nieuw of geactualiseerd goedkeuringscertificaat van de Europese Farmacopee of schrapping van een goedkeuringscertificaat van de Europese Farmacopee:

Voor een werkzame stof

Voor een uitgangsstof/reagens/tussenproduct die/dat wordt gebruikt in het fabricageprocedé van de werkzame stof

Voor een excipiëns

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a) Goedkeuringscertificaat van de Europese Farmacopee voor de relevante monografie uit de Europese Farmacopee

1.	Nieuw certificaat van een reeds goedgekeurde fabrikant

1, 2, 3, 4, 5, 8, 11

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

2.	Geactualiseerd certificaat van een reeds goedgekeurde fabrikant

1, 2, 3, 4, 8

1, 2, 3, 4, 5

3.	Nieuw certificaat van een nieuwe fabrikant (vervanging of toevoeging)

1, 2, 3, 4, 5, 8, 11

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

4.	Schrapping van certificaten (indien er per materiaal verschillende certificaten bestaan)

5.	Nieuw certificaat voor een niet-steriele werkzame stof die zal worden gebruikt in een steriel geneesmiddel, waarbij in de laatste stappen van de synthese water wordt gebruikt en waarbij van het materiaal niet wordt beweerd dat het vrij is van endotoxines

1, 2, 3, 4, 5, 6

b) TSE-goedkeuringscertificaat van de Europese Farmacopee voor een werkzame stof/uitgangsstof/reagens/tussenproduct of excipiëns

1.	Nieuw certificaat voor een werkzame stof van een nieuwe of reeds goedgekeurde fabrikant

3, 5, 6, 11

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

2.	Nieuw certificaat voor een uitgangsstof/reagens/tussenproduct of excipiëns van een nieuwe of reeds goedgekeurde fabrikant

3, 6, 9

1, 2, 3, 4, 5

3.	Geactualiseerd certificaat van een reeds goedgekeurde fabrikant

7, 9

1, 2, 3, 4, 5

4.	Schrapping van certificaten (indien er per materiaal verschillende certificaten bestaan)

5.	Nieuw/geactualiseerd certificaat van een reeds goedgekeurde/nieuwe fabrikant die gebruikmaakt van materialen van menselijke of dierlijke oorsprong waarvoor een beoordeling vereist is van het risico in verband met mogelijke verontreiniging met adventieve agentia

Voorwaarden

1.	De specificaties betreffende de vrijgave en het einde van de houdbaarheidstermijn van het eindproduct blijven dezelfde.

De aanvullende specificaties voor verontreinigingen (ten opzichte van de Europese Farmacopee; met uitzondering van residuale oplossingsmiddelen, mits overeenkomstig ICH/VICH) en de productspecifieke vereisten (bv. deeltjesgrootteprofielen, polymorfe vorm) zijn onveranderd (of aangescherpt), indien van toepassing.

3.	Het fabricageprocedé van de werkzame stof, uitgangsstof/reagens/tussenproduct omvat niet het gebruik van materialen van menselijke of dierlijke herkomst waarvoor een beoordeling van gegevens inzake virale veiligheid is vereist.

4.	Uitsluitend voor de werkzame stof zal dit onmiddellijk voor het gebruik worden beproefd, indien in het goedkeuringscertificaat van de Europese Farmacopee geen herbeproevingstermijn is opgenomen of indien het dossier nog geen gegevens ter ondersteuning van een herbeproevingstermijn bevat.

5.	Het betreft geen steriel(e) werkzame stof/uitgangsstof/reagens/tussenproduct/excipiëns.

6.	De stof wordt niet opgenomen in een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik dat bestemd is voor diersoorten die vatbaar zijn voor TSE.

7.	Voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik: er is geen verandering in de herkomst van het materiaal.

8.	Voor kruidengeneesmiddelen: de productieroute, fysieke vorm, het extractiesolvent en de geneesmiddel/extractverhouding blijven gelijk.

9.	Wanneer uit beenderen vervaardigde gelatine zal worden gebruikt in een geneesmiddel voor parenteraal gebruik, mag dit uitsluitend worden vervaardigd met naleving van de desbetreffende nationale voorschriften.

10.	Ten minste één fabrikant van dezelfde stof blijft in het dossier.

11.

Indien de werkzame stof geen steriele stof is, maar zal worden gebruikt in een steriel geneesmiddel, mag er volgens de CEP geen water worden gebruikt tijdens de laatste synthesestappen van die stof; gebeurt dat toch, dan moet van de werkzame stof ook worden aangegeven dat zij vrij is van bacteriële endotoxines.

Documentatie

1.	Kopie van het huidige (geactualiseerde) goedkeuringscertificaat van de Europese Farmacopee.

2.	Bij toevoeging van een fabricagelocatie moeten in het aanvraagformulier voor de wijziging de „huidige” en „voorgestelde” fabrikanten duidelijk worden aangegeven, zoals genoemd in punt 2.5 van het aanvraagformulier.

3.	De wijziging van het/de relevante gedeelte(n) van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling).

In voorkomend geval, een document met informatie over materialen die binnen het werkingsbereik vallen van de Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products, inclusief de materialen die worden gebruikt bij de fabricage van de werkzame stof/het excipiëns. Voor dergelijk materiaal moet de volgende informatie worden opgenomen: naam van de fabrikant, soort en weefsel waarvan het materiaal een derivaat is, land van herkomst van de brondieren en het gebruik ervan.

Voor de gecentraliseerde procedure moeten deze gegevens zijn opgenomen in een geactualiseerde TSE-tabel A (en B indien relevant).

Voor een werkzame stof, in voorkomend geval, een verklaring door de bevoegde persoon van elke houder van een vergunning voor de vervaardiging die wordt genoemd in de aanvraag, wanneer de werkzame stof wordt gebruikt als uitgangsstof, en een verklaring door de bevoegde persoon van elke houder van een vergunning voor de vervaardiging die in de aanvraag wordt genoemd als verantwoordelijke voor de vrijgave van charges. In deze verklaringen moet worden vermeld dat de fabrikant(en) van de werkzame stof die in de aanvraag wordt/worden genoemd, handelt/handelen in overeenstemming met de gedetailleerde richtsnoeren voor goede fabricagepraktijken voor uitgangsstoffen. In bepaalde gevallen kan één enkele verklaring worden aanvaard (zie de opmerking bij wijziging nummer B.II.b.1). Voor de fabricage van tussenproducten is eveneens een verklaring door een bevoegd persoon nodig, maar voor actualiseringen van certificaten voor werkzame stoffen en tussenproducten is een verklaring door een bevoegd persoon alleen maar vereist wanneer er een verandering is in de daadwerkelijk opgenomen fabricagelocaties, in vergelijking met de eerder geregistreerde versie van het certificaat.

6.	Passende bewijsstukken ter bevestiging dat het water dat in de laatste stappen van de synthese van de werkzame stof wordt gebruikt, voldoet aan de bijbehorende vereisten voor de kwaliteit van water voor farmaceutisch gebruik.

B.III.2

Verandering om te voldoen aan de Europese Farmacopee of aan een nationale farmacopee van een lidstaat

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a) Verandering in de specificatie(s) van een vroeger niet in de Europese farmacopee opgenomen stof om volledig te voldoen aan de Europese Farmacopee of aan een nationale farmacopee van een lidstaat

1.	Werkzame stof

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 3, 4

IAIN

2.	Excipiëns/werkzame stof/uitgangsstof

1, 2,4

1, 2, 3, 4

b)	Verandering om te voldoen aan een actualisering van de relevante monografie van de Europese Farmacopee of een nationale farmacopee van een lidstaat

1, 2, 4, 5

1, 2, 3, 4

c)	Verandering in de specificaties door overgang van een nationale farmacopee van een lidstaat naar de Europese Farmacopee

1, 4, 5

1, 2, 3, 4

Voorwaarden

1.	De verandering wordt uitsluitend aangebracht om volledig aan de farmacopee te voldoen. Na de verandering moeten alle testen in de specificatie overeenstemmen met de norm van de farmacopee, behalve eventuele aanvullende testen.

2.	De aanvullende specificaties ten opzichte van de farmacopee voor productspecifieke eigenschappen zijn onveranderd (bv. deeltjesgrootteprofielen, polymorfe vorm of bv. bioanalysen, aggregaten).

3.	Geen significante veranderingen in het kwalitatieve en kwantitatieve verontreinigingsprofiel tenzij de specificaties zijn aangescherpt.

4.	Aanvullende validering van een nieuwe of veranderde in een farmacopee opgenomen methode is niet vereist.

5.	Voor kruidengeneesmiddelen: de productieroute, fysieke vorm, het extractiesolvent en de geneesmiddel/extractverhouding blijven gelijk.

Documentatie

1.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

2.	Vergelijkende tabel van huidige en voorgestelde specificaties.

In voorkomend geval, analysegegevens van de charge (in een vergelijkende tabel) voor twee productiecharges van de betrokken stof voor alle testen in de nieuwe specificatie en daarnaast, in voorkomend geval, vergelijkende gegevens voor het oplossingsprofiel voor het eindproduct bij ten minste één proefcharge. Voor kruidengeneesmiddelen kunnen vergelijkende uiteenvalgegevens aanvaardbaar zijn.

4.	Gegevens die de geschiktheid van de monografie aantonen om de stof te controleren, bv. een vergelijking van de potentiële verontreinigingen met de transparantienota van de monografie.

Opmerking:

B.IV MEDISCHE HULPMIDDELEN

B.IV.1

Verandering in een meet- of toedieningshulpmiddel

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a) Toevoeging of vervanging van een hulpmiddel dat geen integraal deel van de primaire verpakking is

1.	Hulpmiddel met CE-merkteken

1, 2, 3, 6, 7

1, 2, 4

IAIN

2.	Hulpmiddelen zonder CE-merkteken, uitsluitend voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik

1, 3, 4

3.	Voorzetkamer voor inhalators met dosering of een ander middel dat significante gevolgen heeft voor de aflevering van de werkzame stof in het product (bv. verstuiver)

b)	Schrapping van een hulpmiddel

4, 5

1, 5

IAIN

c)	Toevoeging of vervanging van een hulpmiddel dat een integraal deel van de primaire verpakking is

Voorwaarden

1.	Het voorgestelde meet- of toedieningshulpmiddel moet de voorgeschreven dosis voor het product in kwestie nauwkeurig afleveren overeenkomstig de goedgekeurde dosering en de resultaten van dergelijk onderzoek moeten beschikbaar zijn.

2.	Het nieuwe hulpmiddel is verenigbaar met het geneesmiddel.

3.	De verandering mag niet leiden tot ingrijpende wijziging van de productinformatie.

4.	Het geneesmiddel kan nog steeds nauwkeurig worden afgeleverd.

5.	Voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik is het hulpmiddel niet cruciaal voor de veiligheid van de persoon die het geneesmiddel toedient.

6.	Het medische hulpmiddel wordt niet gebruikt als oplosmiddel van het geneesmiddel.

7.	Als een meetfunctie bedoeld is, moet de CE-markering de meetfunctie omvatten.

Documentatie

De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik), inclusief een beschrijving, gedetailleerde tekening en samenstelling van het materiaal van het hulpmiddel en de leverancier, in voorkomend geval, en inclusief herziene productinformatie voor zover van toepassing.

2.	Bewijs van het CE-merkteken en als een meetfunctie bedoeld is, moet het bewijs van het CE-merkteken ook het uit vier cijfers bestaande nummer van de aangemelde instantie omvatten.

3.	Gegevens die de nauwkeurigheid, precisie en compatibiliteit van het hulpmiddel aantonen.

4.	Monsters van het nieuwe hulpmiddel, indien van toepassing (zie NTA, Vereisten voor monsters in de lidstaten).

5.	Een rechtvaardiging voor de schrapping van het hulpmiddel.

Opmerking:

Wat B.IV.1.c) betreft, worden de aanvragers eraan herinnerd dat voor elke verandering die leidt tot een „nieuwe farmaceutische vorm” een uitbreidingsaanvraag moet worden ingediend.

B.IV.2

Verandering in de specificatieparameters en/of grenswaarden van meet- of toedieningshulpmiddelen voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Aanscherping van de gespecificeerde grenswaarden

1, 2, 3, 4

1, 2

b)	Toevoeging van een nieuwe specificatieparameter aan de specificatie met bijbehorende testmethode

1, 2, 5

1, 2, 3, 4, 6

c)	Uitbreiding van de goedgekeurde gespecificeerde grenswaarden die een significante invloed heeft op de algemene kwaliteit van het hulpmiddel

d)	Schrapping van een specificatieparameter die een significante invloed heeft op de algemene kwaliteit van het hulpmiddel

e)	Toevoeging van een specificatieparameter als gevolg van een veiligheids- of kwaliteitskwestie

1, 2, 3, 4, 6

f)	Schrapping van een niet-significante specificatieparameter (bv. schrapping van een verouderde parameter)

1, 2

1, 2, 5

Voorwaarden

De verandering is niet het gevolg van een bij vroegere beoordelingen gedane toezegging om de gespecificeerde grenswaarden te herzien (bv. gedaan tijdens de procedure voor de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen of een procedure voor een wijziging van type II), tenzij de documentatie ter staving reeds in een andere procedure is beoordeeld en goedgekeurd.

2.	De verandering mag niet het gevolg zijn van onverwachte gebeurtenissen tijdens de fabricage.

3.	De veranderingen moeten binnen het bereik van de momenteel goedgekeurde grenswaarden liggen.

4.	De testprocedure blijft gelijk.

5.	Nieuwe testmethoden hebben geen betrekking op een nieuwe niet-gestandaardiseerde techniek of een gestandaardiseerde techniek die op een nieuwe wijze wordt gebruikt.

Documentatie

1.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

2.	Vergelijkende tabel van huidige en voorgestelde specificaties.

3.	Details van elke nieuw analysemethode en een samenvatting van de valideringsgegevens.

4.	Analysegegevens van de charge voor twee productiecharges voor alle tests in de nieuwe specificatie.

5.	Rechtvaardiging/risicobeoordeling waaruit blijkt dat de parameter niet-significant of verouderd is.

6.	Een rechtvaardiging voor de nieuwe specificatieparameter en de grenswaarden.

B.IV.3

Verandering in de testprocedure van een meet- of toedieningshulpmiddel voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Kleine verandering in een goedgekeurde testprocedure

1, 2

b)	Andere veranderingen in een testprocedure (inclusief vervanging of toevoeging)

1, 3

1, 2

c)	Schrapping van een testprocedure als er al een alternatieve testprocedure is goedgekeurd

Voorwaarden

1.	Er is adequaat valideringsonderzoek uitgevoerd overeenkomstig de desbetreffende richtsnoeren waarin is aangetoond dat de aangepaste testprocedure minimaal gelijkwaardig is aan de oude procedure.

2.	De analysemethode blijft gelijk.

3.	Nieuwe testmethoden hebben geen betrekking op een nieuwe niet-gestandaardiseerde techniek of een gestandaardiseerde techniek die op een nieuwe wijze wordt gebruikt.

4.	Er is al een alternatieve testprocedure goedgekeurd voor de specificatieparameter en deze procedure is niet toegevoegd via een kennisgeving voor type IA/IA(IN).

Documentatie

1.	De wijziging van de relevante gedeelten van het dossier (gepresenteerd in de EU-CTD-indeling, respectievelijk de indeling van deel 6B van de NTA voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik), inclusief een beschrijving van de analysemethode en een samenvatting van de valideringsgegevens.

2.	Vergelijkende valideringsresultaten of, indien gerechtvaardigd, vergelijkende analyseresultaten waaruit blijkt dat de huidige test en de voorgestelde test gelijkwaardig zijn. Deze eis geldt niet bij de toevoeging van een nieuwe testprocedure.

B.V. VERANDERINGEN IN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ALS GEVOLG VAN ANDERE REGELGEVINGSPROCEDURES

B.V.a) PBD/VABD

B.V.a.1

Opname van een nieuw, geactualiseerd of aangepast plasmabasisdossier in het dossier van de vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel. (PBD, tweede stap van procedure)

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Eerste opname van een nieuw plasmabasisdossier dat de eigenschappen van het eindproduct beïnvloedt

b)	Eerste opname van een nieuw plasmabasisdossier dat de eigenschappen van het eindproduct niet beïnvloedt

1, 2, 3, 4

c)	Opname van een geactualiseerd/aangepast plasmabasisdossier wanneer de veranderingen de eigenschappen van het eindproduct beïnvloeden

1, 2, 3, 4

d)	Opname van een geactualiseerd/aangepast plasmabasisdossier wanneer de veranderingen de eigenschappen van het eindproduct niet beïnvloeden

1, 2, 3, 4

IAIN

Voorwaarden

1.	Voor het geactualiseerde of aangepaste plasmabasisdossier is een certificaat van overeenstemming met de EU-wetgeving verleend overeenkomstig bijlage I bij Richtlijn 2001/83/EG.

Documentatie

Verklaring dat het PBD-certificaat en het beoordelingsverslag volledig van toepassing zijn op het toegelaten product, dat de PBD-houder het PBD-certificaat, het beoordelingsverslag en het PBD-dossier aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen heeft verstrekt (wanneer de houder van de vergunning voor het in de handel brengen iemand anders is dan de PBD-houder) en dat het PBD-certificaat en het beoordelingsverslag de eerdere PBD-documentatie voor deze vergunning voor het in de handel brengen vervangen.

2.	PBD-certificaat en beoordelingsverslag.

3.	Een verklaring van deskundigen waarin alle veranderingen worden geschetst die zijn opgenomen in het gecertificeerde PBD en waarin hun potentiële gevolgen voor de eindproducten worden geëvalueerd, met inbegrip van productspecifieke risicobeoordelingen.

Op het aanvraagformulier voor de wijziging moeten het „huidige” en het „voorgestelde” PBD-certificaat van het EMA in het dossier van de vergunning voor het in de handel brengen, duidelijk worden vermeld (codenummer). In voorkomend geval moet het aanvraagformulier voor de wijziging ook alle andere PBD’s bevatten waar het geneesmiddel naar verwijst, ook wanneer deze geen onderwerp van de aanvraag zijn.

B.V.a.2

Opname van een nieuw, geactualiseerd of aangepast vaccinantigeenbasisdossier in het dossier van de vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel. (VABD, tweede stap van procedure)

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Eerste opname van een nieuw vaccinantigeenbasisdossier

b)	Opname van een geactualiseerd/aangepast vaccinantigeenbasisdossier wanneer de veranderingen de eigenschappen van het eindproduct beïnvloeden

1, 2, 3, 4

c)	Opname van een geactualiseerd/aangepast vaccinantigeenbasisdossier wanneer de veranderingen de eigenschappen van het eindproduct niet beïnvloeden

1, 2, 3, 4

IAIN

Voorwaarden

1.	Voor het geactualiseerde of aangepaste vaccinantigeenbasisdossier is een certificaat van overeenstemming met de EU-wetgeving verleend overeenkomstig bijlage I bij Richtlijn 2001/83/EG.

Documentatie

Verklaring dat het VABD-certificaat en het beoordelingsverslag volledig van toepassing zijn op het toegelaten product, dat de VABD-houder het VABD-certificaat, het beoordelingsverslag en het VABD-dossier aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen heeft verstrekt (wanneer de houder van de vergunning voor het in de handel brengen iemand anders is dan de VABD-houder) en dat het VABD-certificaat en het beoordelingsverslag de eerdere VABD-documentatie voor deze vergunning voor het in de handel brengen vervangen.

2.	VABD-certificaat en beoordelingsverslag.

3.	Een verklaring van deskundigen waarin alle veranderingen worden geschetst die zijn opgenomen in het gecertificeerde VABD en waarin hun potentiële gevolgen voor de eindproducten worden geëvalueerd, met inbegrip van productspecifieke risicobeoordelingen.

Op het aanvraagformulier voor de verandering moeten het „huidige” en „voorgestelde” VABD-certificaat van het EMA in het dossier van de vergunning voor het in de handel brengen, duidelijk worden vermeld (codenummer). In voorkomend geval moet het aanvraagformulier voor de wijziging ook alle andere VABD’s bevatten waar het geneesmiddel naar verwijst, zelfs wanneer deze geen onderwerp van de aanvraag zijn.

B.V.b) Doorverwijzing

B.V.b.1

Actualisering van het kwaliteitsdossier om het resultaat van een doorverwijzingsprocedure van de Unie uit te voeren

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	De verandering is een uitvoering van het resultaat van de doorverwijzing

1, 2

IAIN

b)	De harmonisatie van het kwaliteitsdossier was geen onderdeel van de doorverwijzing en de actualisering is bedoeld om het kwaliteitsdossier te harmoniseren

Voorwaarden

1.	Het resultaat vereist geen verdere beoordeling.

Documentatie

1.	Gevoegd bij de begeleidende brief bij de wijzigingsaanvraag: een verwijzing naar het betreffende besluit van de Commissie.

2.	De tijdens de doorverwijzingsprocedure ingevoerde veranderingen moeten duidelijk worden benadrukt in de indiening.

C. VERANDERINGEN OP HET GEBIED VAN VEILIGHEID, WERKZAAMHEID EN GENEESMIDDELENBEWAKING

C.I GENEESMIDDELEN VOOR MENSELIJK EN DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK

C.I.1

Verandering(en) in de samenvatting van de productkenmerken, etikettering of bijsluiter om het resultaat van een doorverwijzingsprocedure van de Unie uit te voeren

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Het geneesmiddel valt binnen de gedefinieerde werkingssfeer van de procedure

1, 2, 3

IAIN

b)	Het geneesmiddel valt niet binnen de gedefinieerde werkingssfeer van de procedure maar de verandering(en) is (zijn) een uitvoering van het resultaat van de procedure en er hoeven geen nieuwe aanvullende gegevens te worden ingediend door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen

1, 2, 3

c)	Het geneesmiddel valt niet binnen de gedefinieerde werkingssfeer van de procedure maar de verandering(en) is (zijn) een uitvoering van het resultaat van de procedure en er worden nieuwe aanvullende gegevens ingediend door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen

1, 3

Voorwaarden

1.	De verandering past de door de autoriteit verlangde bewoording toe en vereist geen indiening van aanvullende gegevens en/of een verdere beoordeling.

Documentatie

1.	Gevoegd bij de begeleidende brief bij de wijzigingsaanvraag: een verwijzing naar het betreffende besluit van de Commissie of naar de met de CMD(h) bereikte overeenkomst (naargelang het geval) met de bijgevoegde samenvatting van de productkenmerken, etikettering of bijsluiter.

2.	Een verklaring dat de voorgestelde samenvatting van de productkenmerken, etikettering of bijsluiter voor de betreffende gedeelten dezelfde is als die in de bijlage bij het besluit van de Commissie of in de met de CMD(h) bereikte overeenkomst (naargelang het geval).

3.	Herziene productinformatie.

C.I.2

Verandering(en) in de samenvatting van de productkenmerken, etikettering of bijsluiter van generieke/hybride/biosimilaire geneesmiddelen na de beoordeling van dezelfde verandering voor het referentieproduct

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Toepassing van verandering(en) waarvoor geen nieuwe aanvullende gegevens hoeven te worden ingediend door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen

1, 2

b)	Toepassing van verandering(en) die verder moet(en) worden onderbouwd met nieuwe, aanvullende gegevens die moeten worden ingediend door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen (bv. vergelijkbaarheid)

Documentatie

1.	Gevoegd bij de begeleidende brief bij de wijzigingsaanvraag: verzoek van het EMA of de nationale bevoegde instantie, indien van toepassing.

2.	Herziene productinformatie.

C.I.3

Verandering(en) in de samenvatting van de productkenmerken, etikettering of bijsluiter van geneesmiddelen voor menselijk gebruik om het resultaat van een procedure betreffende een periodiek veiligheidsverslag (PSUR) of veiligheidsonderzoek na toelating (PASS), of het resultaat van de beoordeling verricht door de bevoegde autoriteit krachtens de artikelen 45 of 46 van Verordening 1901/2006 uit te voeren

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Toepassing van bewoording die is overeengekomen met de bevoegde autoriteit

1, 2

IAIN

b)	Toepassing van verandering(en) die verder moet(en) worden onderbouwd met nieuwe, aanvullende gegevens die moeten worden ingediend door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Voorwaarden

1.	De verandering past de door de bevoegde autoriteit verlangde bewoording toe en vereist geen indiening van aanvullende gegevens en/of een verdere beoordeling.

Documentatie

1.	Gevoegd bij de begeleidende brief bij de wijzigingsaanvraag: verwijzing naar de overeenkomst/beoordeling van de bevoegde instantie.

2.	Herziene productinformatie.

C.I.4

Verandering(en) in de samenvatting van de productkenmerken, etikettering of bijsluiter als gevolg van nieuwe kwaliteits-, preklinische en klinische gegevens of gegevens op het gebied van geneesmiddelenbewaking

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

Opmerking:

Deze verandering geldt niet wanneer de nieuwe gegevens zijn ingediend in het kader van wijziging C.I.13. In dergelijke gevallen valt/vallen de verandering(en) in de samenvatting van de productkenmerken, etikettering en/of bijsluiter onder het toepassingsgebied van verandering C.I.13.

C.I.5

Verandering in de juridische status van centraal toegelaten geneesmiddelen

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Voor generieke/hybride/biosimilaire geneesmiddelen na een goedgekeurde verandering in de juridische status van het referentiegeneesmiddel

1, 2

b)	Alle overige veranderingen in de juridische status

Documentatie

1.	Gevoegd bij de begeleidende brief bij de wijzigingsaanvraag: goedkeuringsbewijs voor de verandering in de juridische status (bv. verwijzing naar het betreffende besluit van de Commissie).

2.	Herziene productinformatie.

Opmerking:

Voor nationaal toegelaten producten die zijn goedgekeurd via een procedure van wederzijdse erkenning/gedecentraliseerde procedure moet de verandering in de juridische status op nationaal niveau worden behandeld (niet via een wijziging volgens de procedure van wederzijdse erkenning)

C.I.6

Verandering(en) in de therapeutische indicatie(s)

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Toevoeging van een nieuwe therapeutische indicatie of aanpassing van een goedgekeurde therapeutische indicatie

b)	Schrapping van een therapeutische indicatie

Opmerking:

Wanneer de verandering plaatsvindt in de context van de toepassing van het resultaat van een doorverwijzingsprocedure of — voor een generiek/hybride/biosimilair geneesmiddel — wanneer dezelfde verandering is doorgevoerd voor het referentieproduct, zijn respectievelijk wijzigingen C.I.1 en C.I.2 van toepassing.

C.I.7

Schrapping van:

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	een farmaceutische vorm

1, 2

b)	een sterkte

1, 2

Documentatie

1.	Verklaring dat de resterende productpresentatie(s) toereikend is (zijn) voor de doseringsinstructies en behandelingsduur zoals genoemd in de samenvatting van de productkenmerken.

2.	Herziene productinformatie.

Opmerking:

In gevallen waarin voor een bepaalde farmaceutische vorm of sterkte een vergunning voor het in de handel brengen is verleend die losstaat van de vergunning voor het in de handel brengen voor andere farmaceutische vormen of sterktes, wordt de schrapping van de vergunning niet als wijziging gezien, maar als het intrekken van de vergunning voor het in de handel brengen.

C.I.8

Opname van, of veranderingen aan, een samenvatting van het systeem voor geneesmiddelenbewaking van geneesmiddelen voor menselijk gebruik (12)

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Opname van een samenvatting van een systeem voor geneesmiddelenbewaking, veranderingen in de BPSG (waaronder contactgegevens) en/of veranderingen in de locatie van het basisdossier van het systeem voor geneesmiddelenbewaking (GBBD)

1, 2

IAIN

Documentatie

Samenvatting van het systeem voor geneesmiddelenbewaking, of actualisering van relevante onderdelen (naargelang het geval):

—

bewijs dat de aanvrager beschikt over een gekwalificeerde persoon die verantwoordelijk is voor de geneesmiddelenbewaking en een door de aanvrager ondertekende verklaring dat de aanvrager over de nodige middelen beschikt om de in titel IX van Richtlijn 2001/83/EG vermelde taken en verantwoordelijkheden op zich te nemen;

—	de contactgegevens van de BPSG, de lidstaten waar de BPSG verblijft en zijn/haar taken verricht;

—	de locatie van het GBBD.

2.	GBBD-nummer (indien beschikbaar).

Opmerking:

Deze verandering betreft de opname van een GBBD ongeacht of het technische dossier van de vergunning voor het in de handel brengen een GBSG bevatte.

Zodra de artikel 57-databank functioneert, kunnen veranderingen in de BPSG, waaronder contactgegevens (telefoon- en faxnummers, postadres en e-mailadres) en veranderingen in de locatie van het GBBD (straat, gemeente, postcode, land) uitsluitend via de artikel 57-databanken worden aangepast (zonder dat er een veranderingsaanvraag moet worden ingediend).

Wanneer de houder van de vergunning voor het in de handel brengen de mogelijkheid benut om bovengenoemde gegevens aan te passen via de artikel 57-databank, moet die houder in die vergunning aangeven dat de aangepaste informatie van die gegevens in de databank is opgenomen.

C.I.9

Verandering(en) in een bestaand systeem voor geneesmiddelenbewaking zoals beschreven in de gedetailleerde beschrijving van het systeem voor geneesmiddelenbewaking (GBSG)

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Verandering in de BPSG en/of de contactgegevens van de BPSG en/of de back-upprocedure

IAIN

b)	Verandering(en) in de veiligheidsdatabank en/of belangrijke contractuele regelingen voor de naleving van de verplichtingen aangaande levensmiddelenbewaking, en/of verandering van de locatie waar geneesmiddelenbewakingsactiviteiten plaatsvinden

1, 2, 3

IAIN

c)	Overige veranderingen in de GBSG die geen gevolgen hebben voor de werking van het systeem voor geneesmiddelenbewaking (bv. verandering van de belangrijkste opslag- of archieflocatie, administratieve veranderingen)

d)	Verandering(en) in een GBSG na de beoordeling van die GBSG met betrekking tot een ander geneesmiddel van dezelfde houder van een vergunning voor het in de handel brengen

1, 2

IAIN

Voorwaarden

1.	Het systeem voor geneesmiddelenbewaking zelf is niet gewijzigd.

2.	Het databasesysteem is gevalideerd (wanneer van toepassing).

3.	De overdracht van gegevens uit andere databasesystemen is gevalideerd (wanneer van toepassing).

4.	Dezelfde veranderingen in de GBSG zijn ingevoerd voor alle geneesmiddelen van dezelfde houder van een vergunning voor het in de handel brengen (zelfde definitieve GBSG-versie).

Documentatie

Recentste versies van de GBSG en/of recentste versie van productspecifieke addenda, indien van toepassing. Voor wijzigingen aan de BPSG dienen deze het volgende te omvatten: a) samenvatting van het cv van de nieuwe BPSG, b) bewijs van de registratie van de BPSG bij EudraVigilance en c) een nieuwe verklaring van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen en de BPSG met betrekking tot hun beschikbaarheid en de middelen voor de melding van bijwerkingen, ondertekend door de nieuwe BPSG en de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, waarin eventuele overige hieruit voortvloeiende veranderingen, bv. in het organigram, zijn aangegeven.

Wanneer de BPSG en/of de contactgegevens van de BPSG oorspronkelijk niet in de GBSG zijn opgenomen of indien er geen GBSG bestaat, is de indiening van een herziene versie van de GBSG niet nodig en hoeft alleen het aanvraagformulier te worden verstrekt.

2.	Verwijzing naar de aanvraag/procedure en het product waarin de verandering(en) is of zijn geaccepteerd.

Opmerking:

C.I.9 betreft veranderingen in een bestaand systeem voor geneesmiddelenbewaking 1) van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en 2) van geneesmiddelen voor menselijk gebruik die nog geen GBBD hebben ingevoerd.

Opmerking voor a):

Zodra de artikel 57-databank functioneert, kunnen veranderingen in de BPSG, waaronder contactgegevens (telefoon- en faxnummers, postadres en e-mailadres) uitsluitend via de artikel 57-databanken worden aangepast (zonder dat er een veranderingsaanvraag moet worden ingediend). Wanneer de houder van de vergunning voor het in de handel brengen de mogelijkheid benut om die gegevens aan te passen via de artikel 57-databank, moet die houder in die vergunning aangeven dat de aangepaste informatie van die gegevens in de databank is opgenomen.

Opmerking voor d):

De beoordeling van een GBSG die met het oog op een nieuwe vergunning voor het in de handel brengen/uitbreiding/wijziging is ingediend, kan leiden tot veranderingen op verzoek van de nationale bevoegde instantie/het EMA in deze GBSG. In dat geval kan de vergunninghouder dezelfde veranderingen ook in de GBSG van andere vergunningen voor het in de handel brengen laten aanbrengen door een (gegroepeerde) wijziging van type IAIN in te dienen.

C.I.10

Verandering in de frequentie en/of indieningsdatum van periodieke veiligheidsverslagen (PSUR) voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

1, 2

IAIN

Voorwaarden

1.	De verandering in de frequentie en/of indieningsdatum van PSUR is goedgekeurd door CHMP/CMD(h)/nationale bevoegde instantie.

Documentatie

1.	Gevoegd bij de begeleidende brief bij de wijzigingsaanvraag: een verwijzing naar het akkoord van de bevoegde instantie (van het CHMP als er sprake is van vergunningen voor het in de handel brengen die zijn verleend in het kader van de gecentraliseerde procedure).

2.	Herziene frequentie en/of indieningsdatum van de PSUR. (Voor geneesmiddelen die via de gecentraliseerde procedure zijn goedgekeurd, dient het volledige pakket bijlagen, met inbegrip van de herziene bijlage II, te worden verstrekt.)

Opmerking:

Deze verandering geldt uitsluitend wanneer de PSUR-cyclus op een andere wijze in de vergunning voor het in de handel brengen is gespecificeerd dan via een verwijzing naar de lijst met referentiedatums van de Unie en wanneer PSUR-indiening vereist is.

C.I.11

Opname van of wijziging(en) aan de verplichtingen en voorwaarden van een vergunning voor het in de handel brengen, inclusief het risicobeheersplan

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Toepassing van bewoording die is overeengekomen met de bevoegde autoriteit

1, 2

IAIN

b)	Toepassing van verandering(en) die verder moet(en) worden onderbouwd met nieuwe, aanvullende gegevens die moeten worden ingediend door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen wanneer belangrijke beoordeling door de bevoegde autoriteit vereist is (13)

Voorwaarden

1.	De verandering past de door de autoriteit verlangde bewoording toe en vereist geen indiening van aanvullende gegevens en/of een verdere beoordeling.

Documentatie

1.	Gevoegd bij de begeleidende brief bij de wijzigingsaanvraag: verwijzing naar het desbetreffende besluit van de bevoegde instantie.

2.	Actualisering van het betrokken gedeelte van het dossier.

Opmerking:

Deze verandering betreft de situatie waarin de enige aangebrachte wijziging handelt over de voorwaarden en/of verplichtingen van de vergunning voor het in de handel brengen, inclusief het risicobeheersplan en de voorwaarden en/of verplichtingen van vergunningen voor het in de handel brengen onder uitzonderlijke voorwaarden en de vergunning voor het in de handel brengen onder bepaalde voorwaarden.

C.I.12

Opname of schrapping van zwart symbool en toelichtingen voor geneesmiddelen op de lijst met geneesmiddelen waarop aanvullend toezicht moet worden uitgeoefend

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

1, 2

IAIN

Voorwaarden

1.	Het geneesmiddel is opgenomen in de lijst met geneesmiddelen waarop aanvullend toezicht moet worden uitgeoefend of is uit die lijst geschrapt (naargelang het geval).

Documentatie

1.	Gevoegd bij de begeleidende brief bij de wijzigingsaanvraag: een verwijzing naar de lijst met geneesmiddelen waarop aanvullend toezicht moet worden uitgeoefend.

2.	Herziene productinformatie.

Opmerking:

Deze verandering betreft de situatie waarin de opname of schrapping van het zwarte symbool en de toelichtingen niet gebeurd is als onderdeel van een andere regelgevingsprocedure (bv. verlengings- of veranderingsprocedure die van invloed is op de productinformatie).

C.I.13

Andere veranderingen die elders in deze bijlage niet specifiek worden behandeld en waarbij studies worden ingediend bij de bevoegde autoriteit (14)

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

Opmerking:

Wanneer de beoordeling door de bevoegde autoriteit van de ingediende gegevens leidt tot een verandering van de samenvatting van de productkenmerken, etikettering of bijsluiter, valt de desbetreffende wijziging van de samenvatting van de productkenmerken, etikettering of bijsluiter onder de verandering.

De opname van de verklaring van naleving die is vastgesteld krachtens artikel 28, lid 3, van Verordening (EG) nr. 1901/2006, valt eveneens onder deze verandering (op voorwaarde dat is voldaan aan de vereisten van Verordening (EG) nr. 1901/2006).

C.II GENEESMIDDEL VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK — SPECIFIEKE VERANDERINGEN

C.II.1

Wijzigingen betreffende een verandering in of een toevoeging van een niet-voedselproducerende soort waarvoor het geneesmiddel bestemd is

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

C.II.2

Schrapping van een al dan niet voedselproducerende soort waarvoor het geneesmiddel bestemd is

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Schrapping als gevolg van een veiligheidskwestie

b)	Schrapping die niet het gevolg is van een veiligheidskwestie

1, 2

Documentatie

1.	Een rechtvaardiging voor de schrapping van de soort waarvoor het geneesmiddel bedoeld is.

2.	Herziene productinformatie.

C.II.3

Veranderingen in de wachttijden na toediening voor een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

C.II.4

Veranderingen betreffende de vervanging of toevoeging van een serotype, stam, antigeen of combinatie van serotypen, stammen of antigenen voor een diergeneeskundig vaccin tegen aviaire influenza, mond-en-klauwzeer of bluetongue

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

C.II.5

Veranderingen betreffende de vervanging van een stam voor een diergeneeskundig vaccin tegen paardeninfluenza

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

C.II.6

Veranderingen in de etikettering of bijsluiter die niet zijn verbonden met de samenvatting van de productkenmerken

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Administratieve informatie betreffende de gemachtigde van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen

IAIN

b)	Andere wijzigingen

Documentatie

1.	Herziene productinformatie.

C.II.7

Opname van een nieuw systeem voor geneesmiddelenbewaking

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	Dat niet is beoordeeld door de relevante nationale bevoegde instantie/het EMA voor een ander product van dezelfde houder van een vergunning voor het in de handel brengen

b)	Dat is beoordeeld door de relevante nationale bevoegde instantie/het EMA voor een ander product van dezelfde houder van een vergunning voor het in de handel brengen (15)

1, 2

Documentatie

1.	De nieuwe gedetailleerde beschrijving van het systeem voor geneesmiddelenbewaking (GBSG).

2.	Verwijzing naar de aanvraag/procedure en het product waarin de GBSG voordien beoordeeld is.

C.II.8

Verandering in de frequentie en/of indieningsdatum van periodieke veiligheidsverslagen (PSUR)

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

IAIN

Voorwaarden

1.	De verandering in de frequentie en/of indieningsdatum van PSUR is goedgekeurd door de nationale bevoegde instantie.

Documentatie

1.	Gevoegd bij de begeleidende brief bij de wijzigingsaanvraag: het desbetreffende besluit van de bevoegde autoriteit.

D. PBD/VABD

D1.	Verandering in de naam en/of het adres van de VABD-certificaathouder

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

IAIN

Voorwaarden

1.	De houder van het VABD-certificaat moet dezelfde rechtspersoon blijven.

Documentatie

1.	Een officieel document van een relevante officiële instantie (bv. Kamer van koophandel) waarin de nieuwe naam of het nieuwe adres wordt genoemd.

D2.	Verandering in de naam en/of het adres van de PBD-certificaathouder

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

IAIN

Voorwaarden

1.	De houder van het PBD-certificaat moet dezelfde rechtspersoon blijven.

Documentatie

1.	Een officieel document van een relevante officiële instantie (bv. Kamer van koophandel) waarin de nieuwe naam of het nieuwe adres wordt genoemd.

D.3	Verandering of overdracht van de huidige PBD-certificaathouder naar een nieuwe PBD-certificaathouder, d.w.z. een andere rechtspersoon

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

1, 2, 3, 4, 5, 6

IAIN

Documentatie

1.	Een document met de identificatiegegevens (naam en adres) van de huidige PBD-houder (overdrager) en van de persoon aan wie de overdracht wordt verleend (verkrijger), samen met de voorgestelde uitvoeringsdatum, ondertekend door beide bedrijven.

2.	Een kopie van de recentste PBD-certificaatpagina: „EMA-certificaat van overeenstemming met de Gemeenschapswetgeving voor Plasmabasisdossier (PBD)”.

3.	Bewijs van vestiging van de nieuwe houder (uittreksel uit het handelsregister en de Engelse vertaling hiervan), ondertekend door beide bedrijven.

4.	Bevestiging van de overdracht van de volledige PBD-documentatie sinds de eerste PBD-certificering aan de verkrijger, ondertekend door beide bedrijven.

5.	Vergunningsbrief met de contactgegevens van de persoon die verantwoordelijk is voor de communicatie tussen de bevoegde instantie en de PBD-houder, ondertekend door de verkrijger.

6.	Verbintenisbrief om te voldoen aan alle openstaande en resterende verplichtingen (indien aanwezig), ondertekend door de verkrijger.

D.4	Verandering in de naam en/of het adres van een bloedinstelling, inclusief inzamelcentra voor bloed/plasma

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

1, 2

1, 2, 3

Voorwaarden

1.	De bloedinstelling moet dezelfde rechtspersoon blijven.

2.	De verandering moet administratief zijn (bv. fusie, overname); wijziging in de naam van de bloedinstelling/het inzamelcentrum mits de bloedinstelling dezelfde blijft.

Documentatie

1.	Ondertekende verklaring dat de verandering geen betrekking heeft op een verandering in het kwaliteitssysteem binnen de bloedinstelling.

2.	Ondertekende verklaring dat er geen verandering is in de lijst van inzamelcentra.

3.	Geactualiseerde relevante gedeelten en bijlagen van het PBD-dossier.

D.5	Vervanging of toevoeging van een inzamelcentrum voor bloed/plasma binnen een bloedinstelling die al is opgenomen in het PBD

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

1, 2, 3

Documentatie

Epidemiologische gegevens van de virale markers van het inzamelcentrum voor bloed/plasma van de afgelopen drie jaar. Voor (een) nieuw(e) centrum/centra of wanneer er nog geen gegevens beschikbaar zijn, een verklaring dat epidemiologische gegevens worden verstrekt bij de volgende jaarlijkse aanpassing(en).

2.	Verklaring dat het centrum onder dezelfde omstandigheden werkt als de andere centra die tot de bloedinstelling behoren, zoals gespecificeerd in de standaardovereenkomst tussen de bloedinstelling en de PBD-houder.

3.	Geactualiseerde relevante gedeelten en bijlagen van het PBD-dossier.

D.6	Schrapping van of verandering in status (operationeel/niet-operationeel) van de instellingen of centra die worden gebruikt voor het inzamelen van bloed/plasma of bij het testen van donaties en plasmacollecties

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

1, 2

Voorwaarden

1.	De reden voor de schrapping of vervanging mag niet gerelateerd zijn aan een kwestie op het gebied van goede fabricagepraktijken.

2.	De instelling(en) of (het) centrum/centra moeten voldoen aan de wetgeving met betrekking tot inspecties bij verandering van de status van niet-operationeel in operationeel.

Documentatie

1.	Geactualiseerde relevante gedeelten en bijlagen van het PBD-dossier.

D.7	Toevoeging van een nieuwe bloedinstelling voor het inzamelen van bloed/plasma die niet is opgenomen in het PBD

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

D.8	Vervanging of toevoeging van een bloedcentrum voor het testen van donaties en/of plasmacollecties binnen een instelling die al is opgenomen in het PBD

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

1, 2

Documentatie

1.	Verklaring dat bij de uitvoering van de tests dezelfde, reeds aanvaarde standaardwerkvoorschriften en/of testmethoden worden toegepast.

2.	Geactualiseerde relevante gedeelten en bijlagen van het PBD-dossier.

D.9	Toevoeging van een nieuwe bloedinstelling voor het testen van donaties en/of plasmacollectie die niet is opgenomen in het PBD

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

D.10	Vervanging of toevoeging van (een) nieuwe bloedinstelling of –centrum/centra waar plasma wordt opgeslagen

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

1, 2

Documentatie

1.	Verklaring dat het opslagcentrum werkt volgens dezelfde standaardwerkvoorschriften als de reeds geaccepteerde instelling.

2.	Geactualiseerde relevante gedeelten en bijlagen van het PBD-dossier.

D.11	Schrapping van (een) bloedinstelling of –centrum/-centra waar plasma wordt opgeslagen

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

Voorwaarden

1.	De reden voor de schrapping mag niet zijn gerelateerd aan een kwestie op het gebied van goede fabricagepraktijken.

Documentatie

1.	Geactualiseerde relevante gedeelten en bijlagen van het PBD-dossier.

D.12	Vervanging of toevoeging van een organisatie die betrokken is bij het vervoer van plasma

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

Documentatie

Geactualiseerde relevante gedeelten van het PBD-dossier, inclusief een lijst van alle bloedinstellingen die gebruikmaken van deze vervoersorganisatie, een samenvatting van het gebruikte systeem om te waarborgen dat het vervoer wordt uitgevoerd onder de juiste omstandigheden (tijd, temperatuur en naleving van goede fabricagepraktijken) en bevestiging dat de vervoersvoorwaarden zijn gevalideerd.

D.13	Schrapping van een organisatie die betrokken is bij het vervoer van plasma

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

Voorwaarden

1.	De reden voor de schrapping mag niet zijn gerelateerd aan kwesties op het gebied van goede fabricagepraktijken.

Documentatie

1.	Geactualiseerde relevante gedeelten en bijlagen van het PBD-dossier.

D.14	Toevoeging van testapparatuur met CE-merkteken voor het testen van afzonderlijke donaties als nieuwe testapparatuur of als vervanging van bestaande testapparatuur

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

1, 2

Voorwaarden

1.	De nieuwe testapparatuur heeft een CE-merkteken.

Documentatie

1.	Lijst van testlocaties waar de testapparatuur wordt gebruikt.

2.	Geactualiseerde relevante gedeelten en bijlagen van het PBD-dossier, inclusief geactualiseerde informatie over testen zoals vereist in de „Guideline on the scientific data requirements for a PMF”.

D.15	Toevoeging van testapparatuur zonder CE-merkteken voor het testen van afzonderlijke donaties als nieuwe testapparatuur of als vervanging van bestaande testapparatuur

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	De nieuwe testapparatuur is niet eerder goedgekeurd in het PBD voor een bloedcentrum voor het testen van donaties

b)	De nieuwe testapparatuur is goedgekeurd in het PBD voor (een) ander(e) bloedcentrum/-centra voor het testen van donaties

1, 2

Documentatie

1.	Lijst van testcentra waar de apparatuur momenteel wordt gebruikt en een lijst van testcentra waar de apparatuur gebruikt gaat worden.

2.	Geactualiseerde relevante gedeelten en bijlagen van het PBD-dossier, inclusief geactualiseerde informatie over testen zoals vereist in de „Guideline on the scientific data requirements for a PMF”.

D.16	Verandering in apparatuur/methode om collecties te testen (antilichamen of antigenen of NAT-test)

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

D.17	Opname of uitbreiding van een retentieprocedure

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

Voorwaarden

1.	De retentieprocedure is een strengere procedure (bv. vrijgave uitsluitend na hertesten van donoren).

Documentatie

1.	Geactualiseerde relevante gedeelten van het PBD-dossier, inclusief de beweegredenen voor het opnemen of uitbreiden van de retentieperiode, de locaties waar de retentie plaatsvindt en voor veranderingen in de procedure, een besluitvormingsstructuur inclusief nieuwe voorwaarden.

D.18	Verwijdering van retentieperiode of inkorting ervan

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

Documentatie

1.	Geactualiseerde relevante gedeelten van het PBD-dossier.

D.19	Vervanging of toevoeging van bloedrecipiënten (bv. zakken, flessen)

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	De nieuwe bloedrecipiënten hebben een CE-merkteken

1, 2

b)	De nieuwe bloedrecipiënten hebben geen CE-merkteken

Voorwaarden

1.	De recipiënt heeft een CE-merkteken.

2.	De kwaliteitscriteria van het bloed in de recipiënt blijven ongewijzigd.

Documentatie

1.	Geactualiseerde relevante gedeelte en bijlagen van het PBD-dossier, inclusief de naam van de recipiënt, fabrikant, specificatie van de antistollingsoplossing, bevestiging van het CE-merkteken en de naam van de bloedinstellingen waar de recipiënt wordt gebruikt.

D.20	Verandering in opslag/vervoer

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

a)	voorwaarden voor opslag en/of vervoer

b)	maximale opslagtijd voor plasma

1, 2

Voorwaarden

1.	De verandering moet de voorwaarden aanscherpen en voldoen aan de eisen van de Europese Farmacopee voor menselijk plasma voor fractionering.

2.	De maximale opslagtijd is korter dan tevoren.

Documentatie

1.	Geactualiseerde gedeelten en bijlagen van het PBD-dosssier, inclusief gedetailleerde beschrijving van de nieuwe voorwaarden, bevestiging van de validering van de opslag-/vervoersvoorwaarden en de naam van de bloedinstelling(en) waar de verandering plaatsvindt (indien van toepassing).

D.21	Opname van een test voor virale markers wanneer deze opname significante gevolgen heeft voor de beoordeling van virale risico’s

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

D.22	Verandering in de voorbereiding van de plasmacollectie (bv. fabricageprocedé, collectiegrootte, opslag van plasmacollectiemonsters)

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

Documentatie

1.	Geactualiseerde relevante gedeelten van het PBD-dossier.

D.23	Verandering in de stappen die zouden worden genomen als achteraf wordt ontdekt dat donaties hadden moeten worden uitgesloten van verwerking („look-back”-procedure)

Voorwaarden waaraan moet worden voldaan

Te verstrekken documenten

Procedure van type

(1)

Opmerking:

Wanneer de autoriteiten hebben meegedeeld dat zij voornemens zijn een inspectie te verrichten, moet de schrapping van de betrokken locatie onmiddellijk worden aangemeld.

(2)

Opmerking:

Deze verandering is niet van toepassing wanneer de informatie op andere wijze is doorgegeven aan de autoriteiten (bv. via de zogenoemde „verklaring van een bevoegd persoon”).

(3)

Opmerking:

De herbeproevingstermijn geldt niet voor een biologische/immunologische werkzame stof.

(4) PB L 237 van 10.9.1994, blz. 13.

(5) PB L 6 van 10.1.2009, blz. 20.

(6) PB L 184 van 15.7.1988, blz. 61.

(7) PB L 33 van 8.2.2003, blz. 30.

(8)

Opmerking:

Het is niet nodig de bevoegde instanties kennis te geven van een geactualiseerde monografie van de Europese Farmacopee of een nationale farmacopee van een lidstaat wanneer in het dossier van een toegelaten geneesmiddel naar de „huidige uitgave” wordt verwezen. Deze verandering is derhalve van toepassing op gevallen waarin het technische dossier geen verwijzing naar de geactualiseerde monografie van de farmacopee bevatte en de verandering wordt aangebracht om naar de geactualiseerde versie te verwijzen.

(9)

Opmerking:

Het is niet nodig de bevoegde instanties kennis te geven van een geactualiseerde monografie van de Europese Farmacopee wanneer in het dossier van een toegelaten geneesmiddel naar de „huidige uitgave” wordt verwezen.

(10)

Opmerking:

Extrapolatie geldt niet voor biologische/immunologische geneesmiddelen.

(11) Charges op proefschaal kunnen worden geaccepteerd met een toezegging om de houdbaarheid bij charges op productieschaal te verifiëren.

(12) Zie C.II.7 voor de opname van een nieuw systeem voor geneesmiddelenbewaking bestemd voor diergeneeskundige producten.

(13) De opname van een door de bevoegde autoriteit gevraagd risicobeheersplan vereist altijd een belangrijke beoordeling.

(14) Deze verandering geldt niet voor veranderingen die als automatisch type IB kunnen worden beschouwd krachtens een ander gedeelte van deze bijlage.

(15)

Opmerking:

In dit geval moet worden beoordeeld of het reeds beoordeelde systeem voor geneesmiddelenbewaking voor de nieuwe vergunningen voor het in de handel brengen mag worden toegepast (bv. op het moment van de overdracht van de vergunning voor het in de handel brengen).

		ISSN 1977-0995 doi:10.3000/19770995.C_2013.223.nld
Publicatieblad van de Europese Unie		C 223

Uitgave in de Nederlandse taal	Mededelingen en bekendmakingen	56e jaargang 2 augustus 2013

Nummer	Inhoud	Bladzijde
	II Mededelingen
	MEDEDELINGEN VAN DE INSTELLINGEN, ORGANEN EN INSTANTIES VAN DE EUROPESE UNIE
	Europese Commissie
2013/C 223/01	Richtsnoeren over de bijzonderheden van de verschillende categorieën wijzigingen en over de toepassing van de procedures die zijn vastgesteld in de hoofdstukken II, IIa, III en IV van Verordening (EG) nr. 1234/2008 van de Commissie van 24 november 2008 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en voor de volgens deze procedures in te dienen bescheiden	1