11.6.2011   

NL

Publicatieblad van de Europese Unie

C 172/1

1.

Deze gedetailleerde richtsnoeren zijn gebaseerd op artikel 18 van Richtlijn 2001/20/EG van het Europees Parlement en de Raad van 4 april 2001 betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstaten inzake de toepassing van goede klinische praktijken bij de uitvoering van klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik (1) (hierna „Richtlijn 2001/20/EG” genoemd), dat als volgt luidt:

„In overleg met het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling, de lidstaten en de betrokken partijen formuleert en publiceert de Commissie gedetailleerde richtsnoeren voor de opstelling, de verificatie en de indiening van de verslagen over ongewenste voorvallen/bijwerkingen, alsmede de wijze van decodering betreffende onverwachte ernstige bijwerkingen.”

2.

Krachtens artikel 3, lid 1, van Richtlijn 2001/20/EG moeten alle in de lidstaten vastgestelde maatregelen voor de bescherming van proefpersonen in overeenstemming zijn met de procedures en termijnen waarin Richtlijn 2001/20/EG voorziet, waaronder de procedures en termijnen voor de opstelling, de verificatie en de indiening van verslagen over bijwerkingen bij klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik. Dit document bevat richtsnoeren voor deze aspecten.

3.

De nationale bevoegde instanties en ethische commissies van de lidstaten van de Europese Unie (EU) en van de landen die deel uitmaken van de Europese Economische Ruimte (EER) (2), opdrachtgevers en onderzoekers, alsook personen aan wie bepaalde taken en functies in verband met veiligheidsrapportage worden overgedragen, moeten onderhavige richtsnoeren volgen bij de toepassing van Richtlijn 2001/20/EG.

4.

Deze gedetailleerde richtsnoeren betreffen de opstelling, de verificatie en de indiening van verslagen over ongewenste voorvallen en bijwerkingen bij klinische proeven die onder Richtlijn 2001/20/EG vallen, d.w.z. die aan de in deze richtlijn gegeven definitie van „klinische proef” beantwoorden en in ten minste één EU-lidstaat worden uitgevoerd.

5.

Voor nadere gegevens over de reikwijdte van Richtlijn 2001/20/EG wordt verwezen naar punt 1.2. van de Gedetailleerde richtsnoeren voor verzoeken aan de bevoegde instanties om toelating van een klinische proef met een geneesmiddel voor menselijk gebruik, voor kennisgevingen van substantiële wijzigingen en voor verklaringen dat de proef is beëindigd (3) (hierna „gedetailleerde richtsnoeren CT-1” genoemd).

6.

De definities in Richtlijn 2001/20/EG, in de uitvoeringsbesluiten van die richtlijn en in de huidige versie van de desbetreffende richtsnoerdocumenten van de Commissie zijn eveneens van toepassing op onderhavige gedetailleerde richtsnoeren.

7.

Wat de termen „ongewenst voorval”, „bijwerking”, „vermoeden”, „onverwacht” en „ernstig” betreft, wordt verwezen naar de desbetreffende punten in onderhavige gedetailleerde richtsnoeren.

8.

In deze gedetailleerde richtsnoeren wordt met „betrokken lidstaat” de lidstaat bedoeld waar de klinische proef door de nationale bevoegde instantie is toegelaten en een gunstig oordeel van de ethische commissie heeft gekregen.

9.

Onderhavige gedetailleerde richtsnoeren moeten met name in samenhang worden gezien met:

10.

Waar nodig wordt de inhoud van bovengenoemde documenten in onderhavige gedetailleerde richtsnoeren overgenomen om de toepassing van de voorschriften voor veiligheidsrapportage te vergemakkelijken.

11.

De geneesmiddelenbewakingsvoorschriften in Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik (5) (hierna „Richtlijn 2001/83/EG” genoemd) en Verordening (EG) nr. 726/2004 van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Geneesmiddelenbureau (6) (hierna „Verordening (EG) nr. 726/2004” genoemd) zijn niet van toepassing op geneesmiddelen voor onderzoek (gvo's) en geneesmiddelen die in het kader van een klinische proef worden gebruikt maar niet onder de definitie van een gvo vallen (7) (niet-gvo's) (8).

12.

Hieruit volgt dat:

13.

De verantwoordelijkheden van opdrachtgevers en onderzoekers met betrekking tot veiligheidsrapportage worden dus uitsluitend bepaald door Richtlijn 2001/20/EG.

14.

De onderzoeker moet:

15.

De opdrachtgever moet:

16.

De opdrachtgever moet voortdurend de verwachte baten en risico's van de klinische proef afwegen (9), wat betekent dat de veiligheid van de gvo's continu moet worden beoordeeld.

17.

De opdrachtgever moet voorzien in systemen en schriftelijke standaardwerkprocedures om in alle fasen (documentatie, gegevensvergaring, validatie, beoordeling, archivering, rapportage en follow-up) te kunnen waarborgen dat aan de nodige kwaliteitsnormen wordt voldaan.

18.

Voor klinische proeven met geneesmiddelen voor onderzoek voor geavanceerde therapie worden specifieke richtsnoeren gegeven in het document Detailed guidelines on good clinical practice specific to advanced therapy medicinal products  (10).

19.

Bij overdracht van taken blijven de opdrachtgever en de onderzoeker de eindverantwoordelijkheid dragen voor de uitvoering van de klinische proef conform de toepasselijke wetgeving.

20.

Artikel 16, lid 1, van Richtlijn 2001/20/EG luidt als volgt:

„De onderzoeker rapporteert alle ernstige ongewenste voorvallen onmiddellijk aan de opdrachtgever, behalve wanneer het gaat om ernstige ongewenste voorvallen waarover volgens het protocol of het onderzoekersdossier geen onmiddellijke rapportage is vereist. De onmiddellijke rapportage wordt gevolgd door gedetailleerde schriftelijke rapporten. In het eerste rapport en in de latere rapporten worden de proefpersonen aangeduid met een codenummer.”

21.

Doel van deze verplichting is ervoor te zorgen dat de opdrachtgever over de nodige informatie beschikt om te allen tijde de baten-risicoverhouding van de klinische proef te kunnen beoordelen overeenkomstig artikel 3, lid 2, onder a), van Richtlijn 2001/20/EG.

22.

In artikel 2, onder m), van Richtlijn 2001/20/EG wordt een „ongewenst voorval” gedefinieerd als:

„een schadelijk verschijnsel bij een patiënt of een proefpersoon bij een klinisch onderzoek aan wie een geneesmiddel wordt toegediend, dat niet noodzakelijk met die behandeling verband houdt”.

23.

Een ongewenst voorval kan dus elk ongunstig en onbedoeld teken (bijvoorbeeld ook een abnormale laboratoriumwaarde), elk symptoom of elke ziekte zijn dat/die tijdelijk met het gebruik van een geneesmiddel gepaard gaat, ongeacht of het teken, het symptoom of de ziekte met het geneesmiddel in verband wordt gebracht (11).

24.

In artikel 2, onder o), van Richtlijn 2001/20/EG wordt een „ernstig ongewenst voorval” gedefinieerd als:

„een ongewenst voorval (dat), ongeacht de dosis, dodelijk is, levensgevaar oplevert voor de proefpersoon, opname in een ziekenhuis of verlenging van de opname noodzakelijk maakt, blijvende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid veroorzaakt dan wel zich uit in een aangeboren afwijking of misvorming”.

25.

Deze kenmerken/gevolgen moeten worden beoordeeld op het moment van het voorval. Zo verwijst bijvoorbeeld een levensgevaarlijk voorval naar een voorval waarbij de proefpersoon ten tijde van het voorval dreigde te overlijden, niet naar een voorval dat hypothetisch tot de dood had kunnen leiden als het ernstiger was geweest.

26.

Sommige medische voorvallen kunnen de proefpersoon in gevaar brengen of een ingreep noodzakelijk maken om een van bovengenoemde kenmerken/gevolgen te voorkomen. Dergelijke voorvallen (hierna „belangrijke medische voorvallen” genoemd) moeten ook worden beschouwd als „ernstig” in de zin van de definitie.

27.

Er is een medisch en wetenschappelijk oordeel nodig om uit te maken of een voorval „ernstig” is in het licht van deze criteria (12).

28.

De onderzoeker moet alle ernstige ongewenste voorvallen onmiddellijk aan de opdrachtgever rapporteren, behalve wanneer het gaat om ernstige ongewenste voorvallen waarover volgens het protocol of het onderzoekersdossier geen onmiddellijke rapportage is vereist (13).

29.

De onmiddellijke rapportage moet de opdrachtgever in staat stellen de juiste maatregelen te nemen om potentiële nieuwe risico's in een klinische proef aan te pakken. Daarom moet de onderzoeker het eerste rapport op zeer korte termijn beschikbaar stellen, in elk geval uiterlijk 24 uur nadat hij van het ernstige ongewenste voorval kennis heeft gekregen.

30.

Het vervolgrapport moet de opdrachtgever in staat stellen uit te maken of het ernstige ongewenste voorval een herbeoordeling van de baten-risicoverhouding van de klinische proef noodzakelijk maakt, tenzij de nodige informatie daartoe al beschikbaar was en verstrekt in het eerste rapport.

31.

Wanneer geen onmiddellijke rapportage is vereist (zie punt 4.3 hierboven), moet de onderzoeker binnen de gepaste termijn rapporteren, rekening houdend met de specifieke kenmerken van de proef of het ernstige ongewenste voorval, alsook met eventuele aanwijzingen in het protocol of het onderzoekersdossier (14).

32.

De onderzoeker moet aan de opdrachtgever alle ernstige ongewenste voorvallen met betrekking tot door hem in de klinische proef behandelde proefpersonen rapporteren. Na beëindiging van de proef hoeft de onderzoeker de proefpersonen niet actief op ongewenste voorvallen te controleren, tenzij anders bepaald in het protocol (15).

33.

Ernstige ongewenste voorvallen die zich na de behandeling van de proefpersoon bij die persoon voordoen, moeten aan de opdrachtgever worden gerapporteerd als de onderzoeker zich ervan bewust wordt (16).

34.

Artikel 16, lid 2, van Richtlijn 2001/20/EG luidt als volgt:

„Ongewenste voorvallen en/of abnormale laboratoriumwaarden die volgens het protocol voor de veiligheidsbeoordeling van cruciaal belang zijn, worden volgens de rapportageverplichtingen en binnen de in het protocol vermelde termijn aan de opdrachtgever gerapporteerd.”

35.

Voor de definitie van „ongewenst voorval” wordt verwezen naar punt 4.2.1.

36.

Artikel 16, lid 4, eerste zin, van Richtlijn 2001/20/EG luidt als volgt:

„De opdrachtgever houdt gedetailleerde registers bij van alle ongewenste voorvallen die hem door de onderzoeker of onderzoekers worden gerapporteerd.”

37.

Artikel 17, lid 1, onder a), b) en d), van Richtlijn 2001/20/EG luidt als volgt:

„De opdrachtgever zorgt ervoor dat alle relevante informatie over vermoedens van onverwachte ernstige bijwerkingen die tot de dood van een proefpersoon hebben geleid of kunnen leiden, wordt geregistreerd en zo spoedig mogelijk wordt gerapporteerd aan de bevoegde instanties van alle betrokken lidstaten, alsmede aan de ethische commissie, in elk geval uiterlijk zeven dagen nadat de opdrachtgever van het geval kennis heeft gekregen, en dat relevante informatie over de nasleep daarvan vervolgens binnen nog eens acht dagen wordt meegedeeld.

Alle vermoedens van andere onverwachte ernstige bijwerkingen worden zo spoedig mogelijk aan de betrokken bevoegde instanties, alsmede aan de betrokken ethische commissie gerapporteerd, maar uiterlijk binnen 15 dagen nadat de opdrachtgever er voor het eerst van op de hoogte is gesteld. […]

De opdrachtgever informeert ook de andere onderzoekers.”

38.

Artikel 17, lid 3, onder a), van Richtlijn 2001/20/EG luidt als volgt:

„Elke lidstaat zorgt ervoor, dat alle vermoedens van onverwachte ernstige bijwerkingen van een geneesmiddel voor onderzoek waarvan hij in kennis is gesteld, onverwijld worden opgeslagen in een Europese databank die overeenkomstig artikel 11, lid 1, uitsluitend toegankelijk is voor de bevoegde autoriteiten van de lidstaten, voor het Bureau en voor de Commissie.”

39.

De „Europese databank” waarvan sprake in artikel 17 van Richtlijn 2001/20/EG is de Eudravigilance-module voor klinische proeven (Eudravigilance Clinical Trials Module — EVCTM) (17).

40.

De verplichte rapportage aan de nationale bevoegde instanties (rechtstreeks of onrechtstreeks via EVCTM, zie punt 7.4) heeft tot doel de nationale bevoegde instanties te informeren over SUSAR's en informatie te verzamelen over het veiligheidsprofiel van een gvo. Dit stelt de desbetreffende nationale bevoegde instantie vervolgens in staat:

41.

De verplichte rapportage aan de ethische commissie (zie punt 7.5) heeft tot doel de ethische commissie te informeren over SUSAR's die zich op het grondgebied van de betrokken lidstaat hebben voorgedaan.

42.

De informatieplicht ten aanzien van de onderzoekers (zie punt 7.10) heeft tot doel de onderzoekers te informeren over veiligheidsproblemen op grond van de vastgestelde SUSAR's.

43.

In artikel 2, onder n), van Richtlijn 2001/20/EG wordt een „bijwerking” gedefinieerd als:

„een schadelijke en niet gewenste reactie op een geneesmiddel voor onderzoek, ongeacht de toegediende dosis”.

44.

Onder deze definitie vallen ook medicatiefouten en vormen van gebruik waarin het protocol niet voorziet, zoals verkeerd gebruik en misbruik van het geneesmiddel.

45.

De definitie impliceert een redelijke mogelijkheid van een causaal verband tussen het voorval en het gvo. Dit betekent dat er feiten (bewijzen) of argumenten zijn die een causaal verband suggereren.

46.

Een schadelijke en niet gewenste reactie op een niet-gvo die niet voortvloeit uit een mogelijke wisselwerking met een gvo, is per definitie geen SUSAR (zie ook punt 7.6). Punt 7.11.3 beschrijft wat in dergelijk geval kan worden gedaan.

47.

Wat het criterium „ernstig” betreft, wordt verwezen naar punt 4.2.2.

48.

In artikel 2, onder p), van Richtlijn 2001/20/EG wordt een „onverwachte bijwerking” gedefinieerd als:

„een bijwerking waarvan de aard en de ernst niet overeenkomen met de informatie over het product (zoals het onderzoekersdossier voor een geneesmiddel voor onderzoek waarvoor geen vergunning is afgegeven of in het geval van een geneesmiddel waarvoor een marktvergunning is afgegeven, de in de bijsluiter vervatte samenvatting van de kenmerken van het product)”.

49.

De term „ernst” wordt hier gebruikt om de intensiteit van een specifiek voorval te beschrijven en mag niet worden verward met de term „ernstig” (18).

50.

Wanneer een rapport belangrijke informatie over de specificiteit, frequentie of ernst van een bekende en reeds gedocumenteerde ernstige bijwerking toevoegt, wordt dit beschouwd als een onverwacht voorval (19).

51.

De vraag of een bijwerking als een onverwachte bijwerking moet worden beschouwd, wordt bepaald door de opdrachtgever in de referentiegegevens over de veiligheid (RGV). Hij moet dit doen op basis van reeds waargenomen voorvallen, niet op grond van wat op basis van de farmacologische eigenschappen van een geneesmiddel kan worden verwacht (20).

52.

De RGV zijn opgenomen in de samenvatting van de productkenmerken of in het onderzoekersdossier (21). In de begeleidende brief die samen met de aanvraag bij de nationale bevoegde instantie wordt ingediend, moet naar de RGV worden verwezen (22).

53.

Indien de RGV in het onderzoekersdossier zijn opgenomen, moet het onderzoekersdossier daartoe een duidelijk te herkennen rubriek bevatten. In die rubriek moet ook informatie worden gegeven over de frequentie en de aard van de bijwerkingen.

54.

Indien voor het gvo in meerdere betrokken lidstaten een handelsvergunning is verleend met verschillende samenvattingen van de productkenmerken, moet de opdrachtgever de meest geschikte samenvatting van de productkenmerken kiezen als RGV met het oog op de veiligheid van de proefpersonen (23).

55.

De RGV kunnen in de loop van een klinische proef veranderen. Gewoonlijk gaat het daarbij om substantiële wijzigingen (24). Voor het rapporteren van SUSAR's moet de RGV-versie worden gebruikt die geldt op het moment waarop het SUSAR zich voordoet (25). Een wijziging in de RGV is dus van invloed op het aantal bijwerkingen dat als SUSAR moet worden gerapporteerd. Voor de RGV-versie die moet worden gebruikt voor het jaarlijkse rapport betreffende de veiligheid, zie punt 8.

56.

De opdrachtgever moet alle bijwerkingen rapporteren die zowel:

57.

Het is gewoonlijk de rapporterende onderzoeker die uitmaakt of een voorval ernstig is (zie punt 4.2.2).

58.

Het is gewoonlijk de onderzoeker die beoordeelt of er een redelijke mogelijkheid van een causaal verband bestaat.

59.

Heeft de rapporterende onderzoeker geen informatie over causaliteit verstrekt, dan moet de opdrachtgever hem of haar raadplegen en ertoe aanzetten hierover advies uit te brengen. De opdrachtgever mag de causaliteitsbeoordeling van de onderzoeker niet afzwakken. Indien de opdrachtgever het met de causaliteitsbeoordeling van de onderzoeker niet eens is, moeten zowel het standpunt van de onderzoeker als dat van de opdrachtgever in het rapport worden weergegeven.

60.

Het is gewoonlijk de opdrachtgever die afweegt of een bijwerking onverwacht is.

61.

De vraag of een ernstige bijwerking onverwacht is, wordt beoordeeld aan de hand van de RGV (zie punt 7.2.3.2).

62.

Indien de rapporterende onderzoeker in dit verband informatie heeft verstrekt, dient de opdrachtgever daar rekening mee te houden.

63.

SUSAR's moeten aan de nationale bevoegde instantie van de betrokken lidstaat worden gerapporteerd.

64.

Bovendien moeten de rapporten in EVCTM worden ingevoerd.

65.

Om de werkstromen te vereenvoudigen en dubbele invoer in EVCTM te vermijden, zullen in de toekomst alle SUSAR's via EVCTM aan de nationale bevoegde instantie moeten worden gerapporteerd. Daarom wordt EVCTM momenteel uitgebreid met nieuwe functies (zie punt 9.3). Zodra die nieuwe functies beschikbaar zijn, wordt een „definitieve regeling” (zie punt 7.4.3) van toepassing. Tot dan, d.w.z. tijdens de overgangsperiode, geldt een „overgangsregeling” (zie punt 7.4.2).

66.

De Commissie, het Europees Geneesmiddelenbureau („het Bureau”) en de nationale bevoegde instanties zullen gezamenlijk vaststellen wanneer de definitieve regeling is bereikt, waarna de Commissie dit openbaar zal maken.

67.

Voor het rapporteren aan de nationale bevoegde instantie wordt een onderscheid gemaakt tussen rechtstreekse en onrechtstreekse rapportage:

68.

De overgangsregeling (zie punt 7.4.1) voor de rapportage van SUSAR's aan de nationale bevoegde instanties luidt als volgt:

69.

De opdrachtgever van een klinische proef die in ten minste één lidstaat wordt uitgevoerd, moet de volgende SUSAR's rapporteren:

70.

In de overgangsregeling gelden de volgende rapportagevoorschriften:

71.

De rapportage van SUSAR's aan de nationale bevoegde instantie begint bij de toelating van de klinische proef door die instantie (30) en eindigt met de afronding van de behandeling van alle proefpersonen die in de betrokken lidstaat zijn ingeschreven.

72.

De lidstaat waar het SUSAR zich heeft voorgedaan, moet ervoor zorgen dat de SUSAR's die overeenkomstig onderhavig punt aan deze lidstaat worden gerapporteerd, in EVCTM worden ingevoerd. Daartoe kan de lidstaat:

73.

Indien het SUSAR zich in een derde land heeft voorgedaan en de klinische proef ook in de EU wordt uitgevoerd, moet de opdrachtgever onrechtstreeks via EVCTM rapporteren of een lidstaat kiezen waar de nationale bevoegde instantie de invoer in EVCTM doet en waar de nationale bevoegde instantie de klinische proef heeft toegelaten.

74.

Indien de klinische proef uitsluitend in een derde land wordt uitgevoerd en het SUSAR aan de nationale bevoegde instantie van een lidstaat wordt gerapporteerd (zie punt 7.4.2.1, tweede bullet), moet de opdrachtgever onrechtstreeks via EVCTM rapporteren of een lidstaat kiezen waar de nationale bevoegde instantie de invoer in EVCTM doet en waar de nationale bevoegde instantie de klinische proef heeft toegelaten die in de EU wordt uitgevoerd.

75.

SUSAR's die na het einde van de proef (31) worden vastgesteld, moeten eveneens worden gerapporteerd. Dit moet gebeuren via onrechtstreekse rapportage via EVCTM.

76.

De definitieve regeling (zie punt 7.4.1) voor de rapportage van SUSAR's luidt als volgt:

77.

De opdrachtgever van een klinische proef die in ten minste één lidstaat wordt uitgevoerd, moet de volgende SUSAR's rapporteren:

78.

SUSAR's die overeenkomstig punt 7.4.3.1 moeten worden gerapporteerd, worden onrechtstreeks via EVCTM aan de nationale bevoegde instanties van alle betrokken lidstaten gerapporteerd.

79.

Het kan gebeuren dat opdrachtgevers niet over de nodige middelen of ervaring voor onrechtstreekse rapportage beschikken. In dat geval mag de opdrachtgever:

80.

SUSAR's die na het einde van de proef (34) worden vastgesteld, moeten eveneens worden gerapporteerd. Dit moet gebeuren via onrechtstreekse rapportage via EVCTM.

81.

Ethische commissies hebben geen toegang tot EVCTM (35).

82.

Opdrachtgevers moeten aan de ethische commissie die overeenkomstig artikel 7 van Richtlijn 2001/20/EG het „ene enkele oordeel” geeft, alle SUSAR's rapporteren die in de desbetreffende klinische proef optreden, indien deze zich op het grondgebied van die lidstaat voordoen.

83.

Er wordt aanbevolen dat de ethische commissie en de nationale bevoegde instantie waar nodig nauw contact met elkaar onderhouden over onderwerpen die verband houden met de veiligheid van de proefpersonen.

84.

In de punten 7.4 en 7.5 worden de te rapporteren SUSAR's volledig opgesomd. Hoeven bijgevolg door de opdrachtgever niet als SUSAR's te worden gerapporteerd:

85.

Deze gevallen worden aangepakt via een andere rapportage dan die voor SUSAR's en via vervolgmaatregelen (zie de punten 7.11.3 en 7.11.4).

86.

De geneesmiddelenbewakingsvoorschriften zijn ook in deze gevallen niet van toepassing (zie punt 2).

87.

De opdrachtgever moet alle „relevante” informatie rapporteren, d.w.z. de informatie die nodig is om:

88.

Er is een medisch en wetenschappelijk oordeel nodig om uit te maken welke informatie relevant is.

89.

Met name nieuwe administratieve informatie die van invloed kan zijn op de manier waarop een geval wordt beheerd, moet als „relevant” worden beschouwd. Een voorbeeld is informatie die mogelijke dubbelmeldingen kan helpen opsporen (bv. de opdrachtgever krijgt kennis van nieuwe identificatiegegevens die misschien al bij eerdere meldingen zijn gebruikt).

90.

Het kan gebeuren dat een voorval dat aanvankelijk als SUSAR is gerapporteerd, geen SUSAR blijkt te zijn, bijvoorbeeld omdat het niet ernstig of onverwacht is of omdat een causaal verband ontbreekt (hierna „lagere inschaling” genoemd). Lagere inschalingen moeten als relevante informatie worden beschouwd.

91.

Voorbeelden van niet-relevante informatie zijn kleine datawijzigingen of correcties van tikfouten in de vorige versie.

92.

Voor de toepassing van de voorschriften voor rapportage van relevante informatie binnen de termijnen, geldt het volgende:

93.

Voor de versnelde eerste rapportage (dag 0 = Di 0) begint de klok te lopen zodra de opdrachtgever de informatie voor de minimale rapportagecriteria heeft ontvangen (37).

94.

Voor SUSAR's die tot de dood van een proefpersoon hebben geleid of kunnen leiden, moet de opdrachtgever ten minste de minimale informatie zo spoedig mogelijk rapporteren en in elk geval uiterlijk zeven dagen nadat hij van het geval kennis heeft gekregen.

95.

Indien het eerste rapport onvolledig is, bijvoorbeeld omdat de opdrachtgever niet alle informatie/de volledige beoordeling binnen zeven dagen heeft verstrekt, moet de opdrachtgever binnen nog eens acht dagen een vervolledigd rapport op basis van de initiële informatie indienen. In een dergelijk geval mag de ontvangstdatum voor het eerste rapport niet worden gewijzigd (38).

96.

Indien de opdrachtgever over een reeds gerapporteerd geval belangrijke nieuwe informatie ontvangt, wordt de klok opnieuw op dag nul gezet, namelijk de datum van ontvangst van de nieuwe informatie. Deze informatie moet binnen 15 dagen in de vorm van een vervolgrapport worden gerapporteerd (39).

97.

De minimale informatie omvat ten minste:

98.

Daarnaast moet met het oog op een correcte elektronische verwerking van het rapport de volgende administratieve informatie worden verstrekt:

99.

Voor de indeling en structuur van de informatie, zie punt 7.9.

100.

SUSAR's die niet tot de dood van een proefpersoon hebben geleid of kunnen leiden, moeten binnen 15 dagen worden gerapporteerd.

101.

Het kan gebeuren dat een SUSAR tot de dood van een proefpersoon leidt of kan leiden, terwijl het SUSAR aanvankelijk niet zo was ingeschat. Het niet-dodelijke of niet-levensbedreigende SUSAR moet zo spoedig mogelijk en uiterlijk binnen 15 dagen worden gerapporteerd. Het vervolgrapport over het dodelijke of levensbedreigende karakter van het SUSAR moet zo spoedig mogelijk worden ingediend en uiterlijk binnen zeven dagen nadat de opdrachtgever te weten kwam dat de bijwerking tot de dood van een proefpersoon heeft geleid of kan leiden. Zie punt 7.7.2 voor het vervolgrapport.

102.

Indien blijkt dat een SUSAR dat aanvankelijk niet als dodelijk of levensbedreigend was ingeschat, tot de dood van een proefpersoon heeft geleid of kan leiden terwijl het eerste rapport nog niet is ingediend, moet een gecombineerd rapport worden aangemaakt.

103.

Voor meer informatie over de onrechtstreekse rapportage van veiligheidsrapporten over individuele gevallen (ICSR's) via EVCTM, wordt verwezen naar de volgende documenten:

104.

Voorts dient te worden benadrukt dat:

105.

Wat initialen of namen van personen betreft, indien deze door de afzender gekend zijn maar niet kunnen worden meegedeeld vanwege voorschriften inzake de bescherming van persoonsgegevens, moet dit in het rapport worden aangegeven (58).

106.

De informatie moet op dezelfde manier worden gestructureerd als voor onrechtstreekse rapportage, zodat de nationale bevoegde instantie de gegevens in EVCTM kan invoeren.

107.

Dit geldt ook voor de in punt 7.4.2 beschreven overgangsregeling.

108.

Artikel 17, lid 1, onder d), van Richtlijn 2001/20/EG bepaalt dat de opdrachtgever ook de andere onderzoekers moet informeren.

109.

De informatie moet beknopt en bruikbaar zijn. Daarom moet, voor zover haalbaar, de informatie over SUSAR's regelmatig in een lijst van SUSAR's worden verzameld naarmate de aard van het onderzoeksproject/de klinische ontwikkeling en de hoeveelheid SUSAR's dit toelaten. Deze lijst moet vergezeld gaan van een beknopte samenvatting van de evolutie in het veiligheidsprofiel van het gvo.

110.

Wat geblindeerde behandelingstoewijzing betreft, zie punt 7.11.1.

111.

Als algemene regel geldt dat alleen SUSAR's waarbij de behandelingskeuze voor de betrokken proefpersoon onthuld is, door de opdrachtgever aan de nationale bevoegde instantie (rechtstreeks dan wel onrechtstreeks via EVCTM, zie punt 7.4) en aan de ethische commissie (zie punt 7.5) mogen worden gerapporteerd.

112.

Onderzoekers (zie punt 7.10) mogen alleen geblindeerde informatie ontvangen tenzij om veiligheidsredenen opheffing van de blindering noodzakelijk wordt geacht (60).

113.

De onderzoeker mag tijdens de klinische proef de behandelingstoewijzing alleen onthullen indien dit zinvol is voor de veiligheid van de proefpersoon.

114.

De opdrachtgever mag, wanneer een voorval een SUSAR kan zijn, de blindering alleen opheffen voor de desbetreffende proefpersoon. De blindering moet worden gehandhaafd voor de personen die verantwoordelijk zijn voor de uitvoering van het lopende onderzoek (zoals directeurs, controleurs, onderzoekers) en voor degenen die instaan voor de analyse van de gegevens en de interpretatie van de resultaten op het einde van het onderzoek (bijvoorbeeld biometriepersoneel). Ongeblindeerde informatie mag alleen toegankelijk zijn voor degenen die betrokken moeten worden bij de veiligheidsrapportage aan de nationale bevoegde instanties (rechtstreeks dan wel onrechtstreeks via EVCTM), de ethische commissies en de veiligheidscontrolecomités (61), of voor personen die tijdens de proef veiligheidsevaluaties uitvoeren.

115.

Echter, bij proeven met ziekten met een hoog ziekte- of sterftecijfer, waarbij ook SUSAR's als uitkomstmaat voor werkzaamheid kunnen worden genomen, of wanneer mortaliteit of een ander „ernstig” resultaat (dat als een SUSAR kan worden gerapporteerd) de uitkomstmaat voor werkzaamheid in een klinische proef is, kan de integriteit van de klinische proef in het gedrang komen indien de blindering systematisch wordt opgeheven. In dergelijke situaties moet de opdrachtgever tijdens de toelatingsprocedure overeenstemming bereiken over welke ernstige voorvallen als ziektegerelateerd zullen worden beschouwd en niet aan systematische opheffing van de blindering en versnelde rapportage (62) zullen worden onderworpen.

116.

Opdrachtgevers worden sterk aangemoedigd voor dergelijke proeven een onafhankelijk veiligheidscontrolecomité aan te stellen, dat de veiligheidsgegevens van de lopende proef regelmatig beoordeelt en indien nodig de opdrachtgever aanbeveelt de proef voort te zetten, te wijzigen of te beëindigen. De samenstelling en de werking van het veiligheidscontrolecomité moeten in het protocol worden beschreven.

117.

Indien na opheffing van de blindering het voorval een SUSAR blijkt te zijn (bijvoorbeeld door het onverwachte karakter ervan), gelden in alle gevallen de rapportagevoorschriften voor SUSAR's (zie punten hierboven). Voor gevallen waarin het SUSAR pas na het einde van de proef aan het licht komt, zie punt 7.4.

118.

Vergelijkingsmiddelen en placebo's zijn gvo's (63). Derhalve gelden voor SUSAR's die met een vergelijkingsmiddel in verband worden gebracht, dezelfde rapportagevoorschriften als voor het geteste gvo. Voorvallen die met een placebo worden geassocieerd, zullen gewoonlijk niet aan de criteria van een SUSAR en dus ook niet aan die voor versnelde rapportage voldoen. Wordt een SUSAR echter met een placebo in verband gebracht (bv. een reactie op een excipiëns of een onzuiverheid), moet de opdrachtgever dit rapporteren (64).

119.

Een ernstige bijwerking die niet met een gvo maar met een niet-gvo verband houdt, is geen SUSAR en moet niet als dusdanig worden gerapporteerd (zie punt 7.2.1).

120.

Hoewel de geneesmiddelenbewakingsvoorschriften van Richtlijn 2001/83/EG en Verordening (EG) nr. 726/2004 niet gelden voor bijwerkingen van gvo's of niet-gvo's (zie punt 2), worden onderzoekers en opdrachtgevers, wanneer het niet-gvo een toegelaten geneesmiddel is, sterk aangemoedigd vermoedens van bijwerkingen van het niet-gvo aan de nationale bevoegde instanties en aan de houder van de handelsvergunning te rapporteren.

121.

Tijdens een klinische proef kunnen zich voorvallen voordoen die niet binnen de definitie van een SUSAR vallen en dus niet aan de rapportagevoorschriften voor SUSAR's onderworpen zijn, ook al zijn zij van belang voor de veiligheid van de proefpersonen. Voorbeelden (65) zijn:

122.

Dergelijke voorvallen/waarnemingen hoeven niet als SUSAR te worden gerapporteerd maar kunnen andere maatregelen vergen, zoals:

123.

Bovendien wordt aanbevolen dat de opdrachtgever de nationale bevoegde instantie en de ethische commissie op de hoogte brengt van veiligheidsproblemen die een wezenlijke verandering in de huidige baten-risicobeoordeling van een gvo meebrengen, ook al valt dit niet onder de bovengenoemde maatregelen.

124.

Artikel 17, lid 2, van Richtlijn 2001/20/EG luidt als volgt:

„Tijdens de gehele duur van de klinische proef verstrekt de opdrachtgever de lidstaten op het grondgebied waarvan de klinische proef wordt uitgevoerd, alsmede de ethische commissie, eenmaal per jaar een lijst van alle vermoedens van ernstige bijwerkingen die zich in die periode hebben voorgedaan en een rapport betreffende de veiligheid van de proefpersonen.”

125.

Het rapport wordt gericht aan de bevoegde nationale instantie en de ethische commissie van de betrokken lidstaat.

126.

Het rapport dient aan de nationale bevoegde instantie en de ethische commissie alleen te worden verstrekt indien in de betrokken lidstaat nog steeds proefpersonen worden behandeld (66).

127.

Voor meer informatie over jaarlijkse rapporten betreffende de veiligheid, waaronder de regels voor de opheffing van blindering, wordt verwezen naar het richtsnoerdocument ICH Topic E2F — Development Safety Update Report  (67) (DSUR, hierna „richtsnoernota ICH E2F” genoemd). De International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) heeft model-DSUR's gepubliceerd. In deze model-DSUR's wordt rekening gehouden met de verschillen in kennis van een geneesmiddel naargelang de opdrachtgever eigenaar is van de handelsvergunning of niet (68).

128.

In een bijlage bij het rapport moeten de RGV worden verstrekt die bij het begin van de rapportageperiode van kracht waren (zie punt 7.2.3.2; zie ook de punten 2.6. en 3.20 van richtsnoernota ICH E2F).

129.

De RGV die bij het begin van de rapportageperiode van kracht waren, dienen als RGV voor die rapportageperiode (69).

130.

Indien zich tijdens de rapportageperiode belangrijke wijzigingen in de RGV voordoen, moeten deze in het jaarlijkse rapport betreffende de veiligheid worden vermeld (70)  (71). Bovendien moet in dat geval, naast de RGV die bij het begin van de rapportageperiode van kracht waren (zie hierboven), ook de herziene versie van de RGV als bijlage bij het rapport worden gevoegd (72). Ondanks wijzigingen in de RGV dienen de RGV die bij het begin van de rapportageperiode van kracht waren, als RGV voor die rapportageperiode (73).

131.

EVCTM vervult de volgende doelstellingen:

132.

De gegevens in EVCTM zijn uitsluitend toegankelijk voor de nationale bevoegde instanties, het Bureau en de Commissie (74).

133.

EVCTM werkt met keuzelijsten, vervolgkeuzemenu's en woordenboeken of automatisch gegenereerde codes of tekst. Niet alle woordenboeken zullen in alle officiële talen beschikbaar zijn. Mogelijk zullen ze aanvankelijk alleen in het Engels bestaan. Vertalingen zullen alleen worden gebruikt wanneer deze door de makers van de woordenboeken beschikbaar worden gesteld, volledig zijn en betrekking hebben op de huidige versie van het woordenboek.

134.

De basisfuncties van EVCTM maken het mogelijk:

135.

Na de overgangsregeling (punt 7.4.1) zal EVCTM extra functies met betrekking tot EudraCT bevatten, waardoor nationale bevoegde instanties:

136.

Meer details over de technische vereisten en het implementatieplan voor de extra functies zullen in een afzonderlijk document worden bekendgemaakt.