Richtsnoer inzake aspecten van de toepassing van artikel 8, leden 1 en 3, van Verordening (EG) nr. 141/2000: beoordeling van de vergelijkbaarheid van geneesmiddelen ten opzichte van toegelaten weesgeneesmiddelen die marktexclusiviteit genieten en toepassing van afwijkingen van marktexclusiviteit

(2008/C 242/08)

1.   INLEIDING

In artikel 8, lid 5, van Verordening (EG) nr. 141/2000 is bepaald dat de Commissie gedetailleerde richtsnoeren over de toepassing van dat artikel moet opstellen. Met dit richtsnoer betreffende de toepassing van artikel 8, leden 1 en 3, wordt ten dele aan die eis voldaan.

Dit richtsnoer moet worden gelezen in samenhang met:

Wanneer voor een weesgeneesmiddel via de gecentraliseerde procedure of in alle lidstaten een vergunning voor het in de handel brengen is verleend, wordt volgens artikel 8, lid 1, van Verordening (EG) nr. 141/2000 door de Gemeenschap en de lidstaten gedurende een periode van tien jaar geen andere aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen in behandeling genomen, noch een vergunning voor het in de handel brengen verleend noch gevolg gegeven aan een verzoek tot uitbreiding van een bestaande vergunning voor het in de handel brengen voor een vergelijkbaar geneesmiddel voor dezelfde therapeutische indicatie (de zogeheten tienjarige marktexclusiviteit) (2). Hierna wordt met „vergunningaanvraag” zowel een „aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen” als een „verzoek tot uitbreiding van een vergunning voor het in de handel brengen” bedoeld.

Ten aanzien van artikel 8, lid 1, geeft dit richtsnoer antwoord op de volgende vragen:

In artikel 8, lid 3, van Verordening (EG) nr. 141/2000 worden drie soorten afwijkingen van de marktexclusiviteit van artikel 8, lid 1, van die verordening beschreven: a) de oorspronkelijke vergunninghouder geeft toestemming; b) de oorspronkelijke vergunninghouder is niet in staat voldoende hoeveelheden te leveren; c) het tweede geneesmiddel is veiliger, werkzamer of anderszins klinisch superieur.

Ten aanzien van artikel 8, lid 3, van Verordening (EG) nr. 141/2000 geeft dit richtsnoer antwoord op de volgende vraag:

2.   ALGEMENE BEGINSELEN VOOR DE BEOORDELING VAN DE VERGELIJKBAARHEID (OOK WEL „GELIJKWAARDIGHEID” GENOEMD)

Artikel 3 van Verordening (EG) nr. 847/2000 bevat de volgende definities:

Op grond van de definities in artikel 3 van Verordening (EG) nr. 847/2000 moet bij de beoordeling van de vergelijkbaarheid van twee geneesmiddelen uit hoofde van artikel 8 van Verordening (EG) nr. 141/2000 worden gekeken naar de hoofdkenmerken qua molecuulstructuur, het werkingsmechanisme en de therapeutische indicatie. Als bij de beoordeling van een of meer van deze criteria grote verschillen blijken te bestaan, worden de geneesmiddelen niet vergelijkbaar geacht. Hieronder worden de drie criteria nader toegelicht.

De internationale generieke benaming (INN) kan al aanwijzingen over de vergelijkbaarheid van de molecuulstructuur en het werkingsmechanisme geven. In de INN-nomenclatuur kan de verwantschap van farmacologisch verwante stoffen blijken uit een gemeenschappelijk suffix of een gemeenschappelijke substam.

2.1.   Dezelfde hoofdkenmerken qua molecuulstructuur

Bij de beoordeling van de molecuulstructuur van de werkzame stof moeten de volgende algemene overwegingen een rol spelen (hoewel voor macromoleculen, en met name complexe biologische geneesmiddelen, niet alle overwegingen relevant hoeven te zijn).

De aanvrager moet de voorgestelde molecuulstructuur als volgt aantonen:

Als een deel van deze informatie niet wordt verstrekt of niet beschikbaar is, moet dit worden gemotiveerd.

De hoofdkenmerken van de molecuulstructuur van het geneesmiddel moeten op basis van bewijzen worden beschreven en met die van het toegelaten weesgeneesmiddel worden vergeleken. Er zij op gewezen dat bepaalde waargenomen verschillen in structuur die in de kristallijne fase van het molecuul (d.w.z. op basis van röntgengegevens) belangrijk kunnen lijken, in feite voor de beoordeling van vergelijkbaarheid niet van belang zijn omdat de biologische werking van moleculen in een oplossing plaatsvindt.

Bij het meten van de structurele vergelijkbaarheid van moleculen kan gebruik worden gemaakt van computerprogramma's; veel programma's bieden de mogelijkheid te zoeken naar overeenkomsten, om gemeenschappelijke of vergelijkbare kenmerken van de moleculaire architectuur (twee- of driedimensionaal) op te sporen.

2.2.   Hetzelfde werkingsmechanisme

Het werkingsmechanisme van een werkzame stof is de functionele beschrijving van de interactie van de stof met een farmacologisch doelwit die een farmacodynamisch effect teweegbrengt. Als het werkingsmechanisme niet geheel bekend is, moet de aanvrager aantonen dat de twee werkzame stoffen niet volgens dezelfde mechanismen werken.

Twee werkzame stoffen worden alleen geacht hetzelfde werkingsmechanisme te hebben als zij beide hetzelfde farmacologische doelwit en farmacodynamische effect hebben.

Factoren die voor het werkingsmechanisme niet van belang zijn, zijn verschillen tussen twee stoffen in de:

Een prodrug wordt geacht hetzelfde werkingsmechanisme te hebben als de werkzame metaboliet ervan.

Een farmacologisch doelwit is gewoonlijk een receptor, enzym, kanaal, drager of intracellulair bindingsproces.

Het farmacodynamische effect is de werking van de werkzame stof op het lichaam (bv. bradycardie). Voor de beoordeling van de vergelijkbaarheid van het tweede geneesmiddel met een toegelaten weesgeneesmiddel is het farmacodynamische effect dat voor het werkingsmechanisme van belang is, het primaire farmacodynamische effect van de werkzame stof, dat de therapeutische indicatie bepaalt.

Twee stoffen met hetzelfde farmacologische doelwit kunnen, afhankelijk van de locatie van het doelwit of afhankelijk van het feit of het doelwit geactiveerd of geïnhibeerd wordt, een verschillend farmacodynamisch effect teweegbrengen.

Twee werkzame stoffen met hetzelfde farmacodynamische effect kunnen op verschillende farmacologische doelwitten inwerken. Wanneer twee werkzame stoffen op meerdere doelwitten inwerken (waaronder subtypes van dezelfde receptor) en ten minste een gemeenschappelijk doelwit hebben, moet worden beoordeeld of de gemeenschappelijke doelwitten de primaire farmacodynamische effecten verklaren die de therapeutische indicatie bepalen (5).

2.3.   Dezelfde therapeutische indicatie

De therapeutische indicatie van een weesgeneesmiddel wordt bepaald door de vergunning voor het in de handel brengen en moet binnen het (mogelijk ruimere) bereik van de in de aanwijzing van het weesgeneesmiddel genoemde aandoening vallen (zie punt C.1 van de mededeling van de Commissie).

Als voor een weesgeneesmiddel een vergunning voor het in de handel brengen is verleend voor een indicatie die een ondergroep van de in de aanwijzing genoemde aandoening is, moet in de vergunningaanvraag voor een tweede geneesmiddel voor een andere therapeutische indicatie, en dus voor een andere ondergroep van dezelfde in de aanwijzing genoemde aandoening, worden aangetoond dat het verschil tussen de twee ondergroepen klinisch zinvol is. Als de doelpopulaties van de twee, volgens de tweede aanvrager verschillende therapeutische indicaties elkaar overlappen, moet hij aan de autoriteit een schatting geven van de mate van overlapping. De mate van overlapping is voor de autoriteit een belangrijk criterium om te beoordelen of er daadwerkelijk sprake is van twee verschillende therapeutische indicaties.

3.   PROCEDURE VOOR DE BEOORDELING VAN DE VERGELIJKBAARHEID EN VOOR DE TOEPASSING VAN DE AFWIJKINGEN IN ARTIKEL 8, LID 3

3.1.   Bevoegde autoriteit

Ingevolge artikel 8, lid 1, van Verordening (EG) nr. 141/2000 mogen de Gemeenschap en de lidstaten gedurende een periode van tien jaar geen vergunningaanvraag in behandeling nemen voor een geneesmiddel (hierna ook „tweede geneesmiddel” genoemd) dat vergelijkbaar is met een toegelaten weesgeneesmiddel (hierna ook „eerste geneesmiddel” genoemd).

De bevoegde autoriteit die de vergelijkbaarheid moet beoordelen, en eventueel ook moet beoordelen of aan de criteria voor een van de afwijkingen in artikel 8, lid 3, wordt voldaan („de bevoegde beoordelingsinstantie”), moet worden bepaald aan de hand van de vergunningsprocedure van het tweede geneesmiddel. Dit geneesmiddel kan hetzij volgens een nationale (niet-weesgeneesmiddelen (6)), hetzij volgens de gecentraliseerde procedure (weesgeneesmiddelen en niet-weesgeneesmiddelen) worden toegelaten.

Wanneer de vergunningaanvraag voor het tweede, met een toegelaten weesgeneesmiddel te vergelijken geneesmiddel volgens de gecentraliseerde procedure verloopt, is het Bureau de bevoegde beoordelingsinstantie.

Wanneer de vergunningaanvraag volgens de nationale, gedecentraliseerde of wederzijdse-erkenningsprocedure verloopt, is/zijn de betrokken nationale bevoegde autoriteit(en) de bevoegde beoordelingsinstantie(s).

3.2.   Validering

De indiener van een vergunningaanvraag voor een („tweede”) geneesmiddel dat mogelijk vergelijkbaar is met een toegelaten weesgeneesmiddel („eerste geneesmiddel”) moet behoorlijke documentatie betreffende zijn standpunt over de vergelijkbaarheid met het eerste geneesmiddel verstrekken en in voorkomend geval motiveren waarom een van de afwijkingen in artikel 8, lid 3, van toepassing is (zie punt 3.3 „Door de aanvrager te verstrekken informatie” en punt 3.4 „Vaststelling van de relevante geneesmiddelen voor de vergelijkbaarheidscontrole”).

Als deze documentatie of motivatie in de aanvraag voor het tweede geneesmiddel is opgenomen, wordt de aanvraag door de bevoegde beoordelingsinstantie gevalideerd. De aanvragers moeten zich realiseren dat de validering alleen een formele controle omvat (op aanwezigheid van alle vereiste documenten) en niets zegt over de uitkomst van de inhoudelijke beoordeling van de aanvraag.

Als de aanvraag een generiek geneesmiddel betreft, wordt ervan uitgegaan dat het geneesmiddel vergelijkbaar is. De aanvraag kan daarom niet voor afloop van de marktexclusiviteitsperiode worden gevalideerd, tenzij gemotiveerd wordt waarom een van de afwijkingen in artikel 8, lid 3, van toepassing is.

3.3.   Door de aanvrager te verstrekken informatie

In module 1.7 van de vergunningaanvraag moet informatie over de mogelijke vergelijkbaarheid worden gegeven en eventueel worden gemotiveerd waarom een van de afwijkingen in artikel 8, lid 3, van Verordening (EG) nr. 141/2000 van toepassing is.

3.3.1.   Vergelijkbaarheid

In module 1.7.1 moet een rapport over de vergelijkbaarheid worden opgenomen, waarin het geneesmiddel met toegelaten weesmiddelen wordt vergeleken in het licht van de gelijkwaardigheid zoals gedefinieerd in artikel 3, lid 3, van Verordening (EG) nr. 847/2000 en wordt geconcludeerd of het al dan niet vergelijkbaar is aan de hand van de volgende drie vergelijkbaarheidscriteria:

Aan de toelichting van de eerste twee criteria moet bijzondere aandacht worden besteed. Als de aanvrager beweert dat de twee geneesmiddelen niet vergelijkbaar zijn, moet hij dit met argumenten onderbouwen.

3.3.2.   Afwijkingen

Om te onderbouwen dat een van de afwijkingen in artikel 8, lid 3, onder a), b) en c), van dezelfde verordening van toepassing is, moet in module 1.7.2, voor zover van toepassing, de volgende informatie worden gegeven:

3.3.2.1.   Artikel 8, lid 3, onder a)

Als de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van het oorspronkelijke weesgeneesmiddel toestemming heeft gegeven aan de tweede aanvrager:

Een ondertekende brief van die vergunninghouder waaruit blijkt dat hij de tweede aanvrager overeenkomstig artikel 8, lid 3, onder a), van Verordening (EG) nr. 141/2000 toestemming geeft om een vergunningaanvraag in te dienen.

3.3.2.2.   Artikel 8, lid 3, onder b)

Als de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van het oorspronkelijke weesgeneesmiddel niet in staat is het geneesmiddel in voldoende hoeveelheden te leveren:

Een rapport waarin wordt aangegeven waarom de levering van het toegelaten weesgeneesmiddel overeenkomstig artikel 8, lid 3, onder b), van Verordening (EG) nr. 141/2000 onvoldoende wordt geacht.

In het rapport moet het leveringsprobleem in detail worden beschreven en worden uitgelegd waarom niet wordt voorzien in de behoeften van patiënten met de desbetreffende indicatie. Alle beweringen moeten met kwalitatieve en kwantitatieve verwijzingen worden onderbouwd.

3.3.2.3.   Artikel 8, lid 3, onder c)

Als de tweede aanvrager in zijn aanvraag kan aantonen dat het tweede geneesmiddel, hoewel vergelijkbaar met het weesgeneesmiddel waarvoor reeds een vergunning is verleend, veiliger, werkzamer of anderszins klinisch superieur is:

Een kritisch rapport waarin wordt gemotiveerd waarom het tweede geneesmiddel overeenkomstig artikel 8, lid 3, onder c), van Verordening (EG) nr. 141/2000 klinisch superieur aan het toegelaten weesgeneesmiddel wordt geacht.

In het rapport moeten beide geneesmiddelen worden vergeleken in het licht van de klinische superioriteit, zoals gedefinieerd in artikel 3, lid 3, onder d), van Verordening (EG) nr. 847/2000, waarbij met name wordt verwezen naar:

3.4.   Vaststelling van de relevante geneesmiddelen voor de vergelijkbaarheidscontrole

Voor alle vergunningaanvragen moet de bevoegde beoordelingsinstantie controleren met welke toegelaten weesgeneesmiddelen rekening moet worden gehouden bij de beoordeling van de mogelijke vergelijkbaarheid. Deze controle moet in eerste instantie voor de validering van de aanvraag worden verricht.

Als een bevoegde beoordelingsinstantie voor de validering vaststelt dat de aanvrager een mogelijk vergelijkbaarheidsvraagstuk buiten beschouwing heeft gelaten, verzoekt de instantie hem zijn aanvraag aan te vullen met informatie over de vergelijkbaarheid en, in voorkomend geval, over een van de afwijkingen in artikel 8, lid 3. De aanvraag wordt pas gevalideerd nadat de aanvrager hetzij een rapport heeft ingediend waarin wordt gemotiveerd dat de geneesmiddelen niet vergelijkbaar zijn, hetzij informatie heeft ingediend waaruit blijkt dat een van de afwijkingen in artikel 8, lid 3, van toepassing is (zie punt 3.3 „Door de aanvrager te verstrekken informatie”).

Omdat het na de validering van een aanvraag geruime tijd kan duren voordat advies wordt uitgebracht of een vergunning voor het in de handel brengen wordt verleend, moet de bevoegde beoordelingsinstantie voor de verlening of wijziging van de vergunning nogmaals een controle op mogelijk vergelijkbare weesgeneesmiddelen uitvoeren. In de tussentijd kunnen immers nieuwe weesgeneesmiddelen voor dezelfde aandoening zijn toegelaten.

Bij de gecentraliseerde procedure zal het Bureau zijn controle op mogelijk vergelijkbare weesgeneesmiddelen herhalen voordat het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) een gunstig advies uitbrengt. Wanneer nieuwe mogelijk vergelijkbare weesgeneesmiddelen worden gevonden, wordt de aanvrager gevraagd nadere relevante documentatie over de vergelijkbaarheid te verstrekken (en zo nodig documentatie over de toepasselijkheid van een van de afwijkingen in artikel 8, lid 3). De procedurele termijnen worden opgeschort totdat deze documentatie is verstrekt.

Als bij de Europese Commissie tijdens de voorbereiding van een besluit over een vergunning voor het in de handel brengen een nieuw geval van mogelijke vergelijkbaarheid aan het licht komt, kan zij het CHMP-advies voor nadere beoordeling naar het Bureau terugzenden.

3.5.   Procedure voor de beoordeling van de vergelijkbaarheid en voor de toepassing van de afwijking op basis van klinische superioriteit

Na de vaststelling van de relevante geneesmiddelen voor de vergelijkbaarheidscontrole start de bevoegde beoordelingsinstantie de procedure voor de beoordeling van de vergelijkbaarheid en, als zij concludeert dat de geneesmiddelen vergelijkbaar zijn, de procedure om te beoordelen of een van de afwijkingen in artikel 8, lid 3, van toepassing is.

De bevoegde beoordelingsinstantie moet de beoordeling van de vergelijkbaarheid, en zo nodig van de toepasselijkheid van de afwijking op basis van klinische superioriteit, parallel verrichten met de beoordeling van de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel.

Als de bevoegde beoordelingsinstantie pas tijdens de beoordeling van de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid vaststelt dat het geneesmiddel dat wordt beoordeeld vergelijkbaar is met een toegelaten weesgeneesmiddel, verzoekt zij de aanvrager op dat moment een motivering te verstrekken waaruit blijkt dat een van de afwijkingen in artikel 8, lid 3, van toepassing is.

3.5.1.   Gecentraliseerde procedure

Het CHMP-advies over de vergelijkbaarheid, en in voorkomend geval over de klinische superioriteit, maakt deel uit van het algemene advies over de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid. Wanneer de klinische superioriteit wordt beoordeeld, wordt in het Europees openbaar beoordelingsrapport de grondslag van de klinische superioriteit aangegeven.

Heroverweging van het CHMP-advies

Nadat het CHMP zijn beoordeling van de vergelijkbaarheid, en eventueel van de toepasselijkheid van de afwijking voor klinische superioriteit heeft voltooid, kan de aanvrager overeenkomstig de beginselen in artikel 9, lid 2, van Verordening (EG) nr. 726/2004 vragen om heroverweging van het CHMP-advies.

Wetenschappelijk advies of technische bijstand betreffende vergelijkbaarheid en klinische superioriteit

Aanvragers die een geneesmiddel willen ontwikkelen dat vergelijkbaar zou kunnen zijn met een weesgeneesmiddel, kunnen het CHMP om wetenschappelijk advies (of technische bijstand) vragen. In het verzoek moet de aanvrager zijn standpunt over de vergelijkbaarheid documenteren en zo nodig motiveren waarom een van de afwijkingen van toepassing is.

Aanvragers die gebruik willen maken van de afwijking wegens klinische superioriteit, wordt aangeraden gebruik te maken van de mogelijkheid om wetenschappelijk advies of technische bijstand te vragen in verband met de geschiktheid van de voorgenomen studie(s) om de klinische superioriteit aan te tonen.

3.5.2.   Nationale, gedecentraliseerde en wederzijdse-erkenningsprocedures

Bij nationale, gedecentraliseerde of wederzijdse-erkenningsprocedures wordt de nationale bevoegde beoordelingsinstantie sterk aangeraden het Bureau op de hoogte te brengen zodra een geval van mogelijke vergelijkbaarheid met een toegelaten weesgeneesmiddel wordt vastgesteld. Met het oog op de consistentie van de beoordeling van de vergelijkbaarheid en de klinische superioriteit in de hele Gemeenschap, is het raadzaam dat het CHMP van het Bureau en de nationale autoriteit met elkaar overleggen.

In alle gevallen moet het Bureau worden geïnformeerd over de conclusies van de nationale autoriteit inzake de vergelijkbaarheid en de eventuele klinische superioriteit.

3.6.   Procedure voor de toepassing van de afwijking op basis van de onmogelijkheid voldoende hoeveelheden te leveren

Voor de afwijking in artikel 8, lid 3, onder b), van Verordening (EG) nr. 141/2000 (de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van het oorspronkelijke weesgeneesmiddel is niet in staat het geneesmiddel in voldoende hoeveelheden te leveren) moet de aanvrager van de vergunning voor het tweede geneesmiddel aan de bevoegde beoordelingsinstantie een rapport verstrekken waaruit blijkt dat deze afwijking van toepassing is (zie punt 3.3 „Door de aanvrager te verstrekken informatie”).

De bevoegde beoordelingsinstantie moet het rapport van de aanvrager voor commentaar naar de (andere) lidstaten zenden. Bovendien moet deze instantie contact opnemen met de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van het oorspronkelijke geneesmiddel en hem uitnodigen schriftelijk commentaar te geven. De bevoegde beoordelingsinstantie moet een standpunt uitbrengen over de toepasselijkheid van de afwijking, waarin rekening wordt gehouden met het rapport van de aanvrager en de opmerkingen van de lidstaten en de vergunninghouder. Als de toepasselijkheid van de afwijking in het kader van de gecentraliseerde procedure wordt beoordeeld, maakt dit standpunt deel uit van het CHMP-advies.

3.7.   Parallelle beoordeling van twee aanvragen voor dezelfde aandoening waarvoor een weesgeneesmiddel is aangewezen

3.7.1.   Gecentraliseerde procedure

Wanneer er twee parallelle vergunningsprocedures voor mogelijk vergelijkbare weesgeneesmiddelen lopen en het Bureau de vergunningaanvragen tegelijkertijd heeft ontvangen, kunnen de volgende situaties zich voordoen:

In het zeer uitzonderlijke geval waarin de vergunningaanvragen voor dezelfde indicatie waarvoor een weesgeneesmiddel is aangewezen op hetzelfde moment zijn ontvangen en de vergunningsprocedures, overeenkomstig de desbetreffende bepalingen van de geneesmiddelenwetgeving, parallel blijven verlopen, is geen advies over de vergelijkbaarheid van de twee geneesmiddelen noodzakelijk.

Wanneer daarentegen de vergunningsprocedures voor deze gelijktijdige vergunningaanvragen op grond van het individuele onderzoek van elke aanvraag niet parallel blijven verlopen, is wel een advies over de vergelijkbaarheid noodzakelijk. Zodra voor een van de als weesgeneesmiddel aangewezen geneesmiddelen een vergunning voor het in de handel brengen wordt verleend, wordt de aanvrager van het andere (tweede) geneesmiddel geïnformeerd dat een vergunning voor een mogelijk vergelijkbaar weesgeneesmiddel is verleend. Deze aanvrager wordt gevraagd om een rapport over de vergelijkbaarheid en eventueel een motivering waarom een van de afwijkingen in artikel 8, lid 3, van toepassing is.

3.7.2.   Nationale, gedecentraliseerde en wederzijdse-erkenningsprocedures

Wanneer de Europese Commissie de vergunningaanvraag voor een geneesmiddel dat als weesgeneesmiddel is aangewezen beoordeelt, maar nog geen vergunning heeft verleend, kan een parallelle beoordeling van een mogelijk vergelijkbaar (niet-wees (7)) geneesmiddel door een nationale autoriteit plaatsvinden. Aangezien er nog geen toegelaten weesgeneesmiddel is, kan de vergunning voor het in de handel brengen in dat geval worden verleend (zonder advies over de vergelijkbaarheid).

(1)  PB C 178 van 29.7.2003, blz. 2.

(2)  Verordening (EG) nr. 1901/2006 van het Europees Parlement en de Raad van 12 december 2006 betreffende geneesmiddelen voor pediatrisch gebruik en tot wijziging van Verordening (EEG) nr. 1768/92, Richtlijn 2001/20/EG, Richtlijn 2001/83/EG en Verordening (EG) nr. 726/2004 (PB L 378 van 27.12.2006, blz. 1) bepaalt dat de in artikel 8, lid 1, van Verordening (EG) nr. 141/2000 bedoelde periode van tien jaar voor geneesmiddelen die als weesgeneesmiddelen zijn aangewezen, wordt verlengd tot twaalf jaar als aan bepaalde criteria van de pediatrische verordening wordt voldaan (zie artikel 37 van die verordening).

(3)  IUPAC: International Union of Pure and Applied Chemistry.

(4)  CAS: Chemical Abstracts Service, een onderdeel van de American Chemical Society.

(5)  Bijvoorbeeld: atenolol en propranolol worden geacht hetzelfde werkingsmechanisme te hebben ten aanzien van hun indicatie voor verhoogde bloeddruk, hoewel zij op β1- en β2-receptorniveau een verschillende selectiviteit en potentie hebben. Anderzijds worden bijvoorbeeld carvedilol en metoprolol niet geacht hetzelfde werkingsmechanisme te hebben: hoewel zij dezelfde b-receptorblokkering teweegbrengen, verschillen hun werkingsmechanismen voor de behandeling van ernstige congestieve hartinsufficiëntie doordat carvedilol bovendien een a-receptorblokkerende werking heeft.

(6)  Sinds 20 november 2005 mogen weesgeneesmiddelen uitsluitend via de gecentraliseerde vergunningsprocedure worden toegelaten (artikel 3, lid 1, van Verordening (EG) nr. 726/2004). Voor een tweede geneesmiddel kan daarom alleen een nationale vergunning worden verleend als het geen weesgeneesmiddel betreft.

(7)  Zie punt 3.1: sinds 20 november 2005 mogen weesgeneesmiddelen uitsluitend via de gecentraliseerde toelatingsprocedure worden toegelaten.